CN1968683A - 包含两亲性淀粉的药用组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及控制释放或持续释放固体药用组合物，涉及在制造这种组合物中使用的药用赋形剂且涉及产生这种组合物和赋形剂的方法。控制释放或持续释放赋形剂包括控制释放的包含两亲性淀粉的赋形剂。

Description

包含两亲性淀粉的药用组合物
本发明涉及控制释放或持续释放固体药用组合物，涉及在制造这种组合物中使用的药用赋形剂且涉及产生这种组合物和赋形剂的方法。
设计控制释放或持续释放药用组合物使在在一段延长的时期内或给药后延迟一段时间将结合的药用活性剂释放进入生理环境。
对于任何特定的药用活性剂，既有效又不引起显著的或有毒副作用的血浆水平范围称为药物的治疗窗或治疗范围。给予患者单次剂量的活性剂后不久，其血浆浓度将达峰值，然后由于药物代谢及自患者体内消除而非常迅速衰退。但是如果以随时间推移释放药物而设计的控制释放或持续释放组合物给药，药物的血浆浓度可长时间维持在高且稳定的值上。通过调整药物自组合物释放速度，其血浆浓度也可保持在狭窄的范围内。因此，控制释放或持续释放组合物使给药间隔延长且其使用降低了药物血浆浓度超出治疗窗的危险。通过使用持续释放或控制释放组合物可达到的延长给药间隔使给药频率一天一次或两次，从而提高患者依从性。
相当长时期以来就已知持续释放组合物或控制释放组合物，其中活性剂结合进控制其释放入生理环境的基质内。例如，1962年美国专利第3,065,143号公开了以羟丙基甲基纤维素为例说明的包含纤维素衍生物的持续释放片剂，1975年在英国专利第1405088号中提出了包括水溶性羟基烷基纤维素及高级脂肪醇的持续释放制剂。1998年欧洲专利申请号0251459提出了固体控制释放药用组合物，包含水溶性聚葡萄糖或环糊精基质及高级脂肪醇或聚亚烷基二醇。此文件还公开了其中聚葡萄糖或环糊精被纤维素衍生物取代的组合物。
已知适于为持续释放药用组合物提供基质的其它材料包括，以商品名EUDRAGIT销售的丙烯酸脂聚合物，聚乙醇酸、聚乳酸及乙醇酸与乳酸的共聚物。在欧洲专利申请号0580428、美国专利第4,954,298号和第5,061,492号中公开通常以可注射或可植入的组合物类型使用后者。
在其它体系中，通过使用应用于含有活性剂的核心的限制释放速率包衣而得到持续释放或控制释放的药用活性剂。在欧洲专利申请号0147780中描述了一个这种体系，其中含有活性剂的核心用聚乙烯醇薄膜包衣，当此装置在胃肠道内时活性剂穿过包衣而逐渐释放。
因此，很清楚，有多种方法来控制活性剂自剂型释放。其中分散有活性剂的基质自身是释放速率控制因素，普遍认为基质不能由在体内生理条件下降解的物质单独形成。一旦赋形剂在生理条件下降解，赋形剂基质的这种不受控制的降解将导致活性剂的“倾倒”(″dumping″)，大多数剂量迅速释放。根据传统观点，为避免这种不受控制的剂量倾倒，除了降解组分外，赋形剂或基质必须包括至少一种另外的组分。这种添加的组分必需控制活性剂的释放及通常控制降解组分的降解或分散。
事实上，当已知的控制释放或持续释放组合物包括在生理条件下降解的组分时，通常采取多种方法降低最重要(first)组分的破坏，以在可降解赋形剂周围包衣的形式，或以另一种赋形剂组分的形式，通常通过与可降解组分交联阻止或至少减慢降解，从而尽可能长时间保护作为基质一部分的降解赋形剂组分。
需要提供一种简单、便宜的且安全的释放速率控制赋形剂，自其中释放不受在给药与活性剂的递送或释放之间不断变化的生理条件所影响。
除了活性剂自控制释放或持续释放组合物释放的速率外，本发明致力于提供一种既适于运输宽吸收窗又适于运输窄吸收窗的活性剂的赋形剂。活性剂的吸收窗是有力且有效吸收活性剂的那部分胃肠道。吸收窗在活性剂之间差别非常大。一些活性剂在整个小肠均良好吸收，例如盐酸普萘洛尔和加兰他敏。相反，其他活性剂只在小肠的特定部分适当的吸收。例如环丙沙星的主要吸收部位是上消化道直到空肠。
因此，确实需要控制活性剂自剂型的释放以使最大程度吸收。这就意味着优选适于保证活性剂主要在其吸收最好的那部分胃肠道中释放的赋形剂。这样就降低了活性剂的浪费，因此提高了给定量的活性剂达到的有效量。
根据本发明的第一方面，提供了一种控制释放或持续释放的赋形剂，包含作为延迟释放速率组分的两亲性淀粉。
在本发明另一个方面中，提供了控制释放或持续释放的药用组合物，包含本发明第一方面中的赋形剂及活性剂。优选的，活性剂均匀分散在整个控制释放或持续释放赋形剂中。
令人惊奇的发现可使用这些两亲性淀粉形成控制释放或持续释放赋形剂，提供既具亲水性又具亲脂性(两亲性)的独特的基质。
使用在生理条件下降解的两亲性淀粉得到令人惊奇的效果。完全出乎意料的是该赋形剂不是简单的象人们基于以前技术中知识预期的″倾倒″活性剂的剂量。事实上，持续释放和控制释放赋形剂技术领域中技术人员没有考虑到两亲性淀粉适于控制分散在其中的活性剂的释放。只考虑两亲性淀粉被淀粉酶破坏，而不考虑其修饰形式，就意味着技术人员认为两亲性淀粉不能控制活性剂的释放。
为形成释放速率控制基质使用两亲性淀粉作为释放速率控制组分具有优点，即其不需要依赖两种或多种组分间的相互作用。这种相互作用依赖于包含在生理条件下降解的组分的赋形剂，实际上控制赋形剂破坏的是这些相互作用。不希望依赖于这些相互作用，尤其是考虑到摄取后赋形剂暴露于其中的不断变化的生理条件。这种不断变化的生理条件可影响复合赋形剂的组分间相互作用且因而影响活性剂的释放。
两亲性淀粉是一种具有极性、水溶性基团和非极性、不溶基团的改性淀粉。原料是一种易于自玉米得到的蜡状淀粉浆等。然后用取代的环酐例如取代的琥珀酸酐或戊二酸酐处理该淀粉浆。然后洗涤且干燥所得既具有亲水性又具有疏水性(两亲性)的产物。
本发明中优选使用的两亲性淀粉是烯基琥珀酸淀粉(alkenylsuccinate starch)。通过用烯基琥珀酸酐在控制的pH条件下处理淀粉产生化学改性淀粉。在一个优选的实施方案中，使用正辛烯基琥珀酸酐(n-OSA)制备两亲性淀粉。所得淀粉也称为OSA淀粉。对这些淀粉衍生物的取代度为大约3％。OSA淀粉也具有良好压缩性及同样使片剂硬度良好，使其适于制备药用压制片剂。
下列显示辛烯基琥珀酸淀粉的制备。
烯基琥珀酸淀粉对于消费者来说是安全的且作为乳化剂和稳定剂用于食品和化妆品工业中。这些衍生物已经在色拉调味汁、蛋糕、咖啡增白剂、乳膏剂(creamers)和饮料中使用，且在香料乳剂中作为包胶囊剂使用。
根据本发明，两亲性淀粉优选烯基琥珀酸淀粉，且更优选辛烯基琥珀酸衍生物。Cerestar，SA以商品名C*EmTex及National StarchCompany作为胶囊剂、纯Gum and N-Creamer销售这些衍生物。Cerestar制造的C*EmTex 12638产品是一种预胶化的、稳定的蜡状玉米淀粉且通常称为辛烯基琥珀酸淀粉钠(starch sodium octenylsuccinate)的烯基琥珀酸淀粉。这种淀粉在调味品、香肠、处理的乳酪和咖啡增白剂中作为乳化剂使用。根据本发明在组合物中使用的烯基琥珀酸淀粉和赋形剂也可使用长链脂肪酸合成，实例包括C1618烯基琥珀酸酐、十二碳烯基琥珀酸酐、异丁基琥珀酸酐、异十八碳烯基琥珀酸酐、正癸烯基琥珀酸酐、正十二碳烯基琥珀酸酐、正十六碳烯基琥珀酸酐、正十八碳烯基琥珀酸酐、正辛烯基琥珀酸酐、正十四碳烯基琥珀酸酐、壬烯基琥珀酸酐、辛烯基二琥珀酸及支链丁烯基琥珀酸酐。
根据本发明优选使用的两亲性淀粉是正辛烯基琥珀酸淀粉。
根据本发明的第一个方面，该两亲性淀粉是赋形剂中主要的释放速率控制剂。优选的，赋形剂不包括任何其它传统释放速率控制剂。具体而言，该赋形剂不包括为传统持续释放赋形剂组分的黄原胶。同样，本发明赋形剂优选不包括多糖。在进一步的实施方案中，本发明赋形剂不包括能够与两亲性淀粉交联的物质。
通过淀粉酶水解催化降解摄取的两亲性淀粉。淀粉酶通过切断葡萄糖亚基之间的键而破坏天然存在的，例如在粮食中存在的淀粉。虽然本发明中使用的淀粉已进行改性，但是淀粉酶仍能发挥作用且降解它。
淀粉酶存在于唾液中且当在口中咀嚼食物时起作用而破坏淀粉。另外胰腺分泌淀粉酶且当食物离开胃进入小肠时降解淀粉。
在进食状态(fed-state)时，即摄取食物不久后，胃就包含食物并且一些淀粉酶在咀嚼后伴随着食物进入胃。在这种状态下，胃中淀粉酶有低水平的活性，尽管这种活性被存在的抑制酶活性的胃酸所抑制。在禁食状态(fasted-state)时，即当胃中很少或没有食物时，胃中淀粉酶活性可忽略不计。在此状态胃中存在很少或没有淀粉酶。
当患者吞咽片剂、胶囊或其它剂型时，就一起咽下非常少量的唾液。咀嚼食物通常激发分泌唾液进入口腔，然后唾液与食物一起吞咽且与食物一起进入胃。因此，如果当患者在禁食状态时吞咽药物剂型，同时吞咽的唾液可忽略不计。更有甚者，胃中很少或没有淀粉酶且因此药物剂型不会真正暴露到淀粉酶直至其到达小肠。
通过酶活性降低剂或酶抑制剂可阻止，至少暂时阻止淀粉酶降解淀粉。优选的酶抑制剂是淀粉酶抑制剂。低的pH抑制淀粉酶活性。因此根据本发明实施方案，该组合物包括酶活性降低剂例如柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、乳酸、抗坏血酸、磷酸二氢钠、磷酸二氢钾等。或者，该组合物可包括酶抑制剂例如抗坏血酸、阿卡波糖、菜豆胺(phaseolamine)、淀粉酶抑肽(tendaminstat)、麦芽糖、麦芽三糖和野艽霉素。
但是，重要的是要注意用作酶活性降低剂的酸并不与所有的可分散在本发明赋形剂内的活性剂相容。已经发现一些活性剂在酸存在下不会长期稳定。这就意味着包括酸的组合物中不能包括这种活性剂。下面给出了这种“酸-敏感的”(″acid-sensitive″)活性剂的实例，且它们包括加巴喷丁和加兰他敏。
如上文所提到的，本发明的另一方面是胃保留(gastric-retained)控制释放赋形剂的制剂。令人惊奇的，本发明中所述的赋形剂和组合物具有在含水溶液(aqueous fluids)中飘浮的性质。因此这种赋形剂和组合物适于携带及配送具有主要在胃肠道上部的吸收窗的活性剂。使用这种胃保留或液体动力平衡递药系统来保留药物剂型在胃中更长时间，因而提高在小肠上部或起始部分中药物剂型的保留时间，在此部位优选吸收许多具有狭窄吸收窗的活性剂。下列药物具有狭窄吸收窗且其在胃肠道上部吸收最好：环丙沙星、加巴喷丁、雷尼替丁、头孢克洛、阿昔洛韦、环孢霉素、贝那普利、硫酸亚铁和头孢氨苄。
这些活性剂可用或不用酶活性降低剂(例如柠檬酸)制备以减少淀粉酶对赋形剂基质的破坏。如果活性剂仅自小肠上部吸收，则组合物优选不包括酶活性降低剂。
根据本发明的赋形剂的浮性良好。但是可通过添加气体发生剂提高浮性。气体发生剂与胃含水内容物反应而产生气体，优选二氧化碳。气体进入(gets entrapped in)基质且使药物剂型飘浮。气体发生剂的实例包括碳酸盐例如碳酸钠、碳酸氢钠、碳酸钙、甘氨酸碳酸钠、碳酸氢钾，亚硫酸盐例如亚硫酸钠、焦亚硫酸钠等。这些气体发生剂与酸反应释放气体。这种酸可为胃中存在的酸。或者如上所述，酸可包括在组合物中。适于作为泡腾气体发生偶(couple)部分包合的酸包括柠檬酸、苹果酸、富马酸、酒石酸等，及其盐。
如上面提及的，一些活性剂在酸存在下不会长期稳定，因此这种活性剂不能在包括酸的赋形剂中给予。在这种情况下，为提高浮性赋形剂仍可包括与胃中酸反应的气体发生剂。
如果给予的活性剂为(a)在包括酸的组合物中不稳定且(b)优选在上消化道吸收，则这种活性剂优选在不包括酸但是包括与胃中酸反应产生气体且提高剂型浮性的气体发生剂的赋形剂中给予。
如果给予的活性剂为(a)在包括酸的赋形剂中稳定且(b)优选在上消化道吸收，则这种活性剂可在包括酸和与酸反应产生气体且提高剂型浮性的气体发生剂的赋形剂中给予。或者，这种活性剂可在包括与胃中酸反应的气体发生剂的无酸赋形剂中给予。
如果活性剂具有宽吸收窗，那么药物剂型的胃保留并非如此重要，且可省略气体发生剂而不显著损害吸收。然而可需要保留包括作为淀粉酶抑制剂的酸，条件是其与所述活性剂相容。具有宽吸收窗及在整个胃肠道均吸收的活性剂的实例包括：普萘洛尔、地尔硫、硝苯地平、假麻黄碱、双氯芬酸、美托洛尔、加兰他敏、氯苯那敏和麻黄碱。这些活性剂优选与酶活性降低剂制备，从而阻止在淀粉酶存在下迅速释放活性剂。
如果活性剂具有宽吸收窗但是在包括酸的赋形剂中不稳定，吸收可通过使用包含低比例的活性剂和高比例的两亲性淀粉的组合物而达到最佳。在这种组合物中，增加两亲性淀粉的比例就意味着酶必须降解更多的赋形剂才释放分散在其中的活性剂。在这种实施方案中，仍优选活性剂均匀的分散在赋形剂中。两亲性淀粉的降解时间更长，因此活性剂更缓慢的释放。
这种赋形剂适于加兰他敏给药。
本发明进一步提供了进一步包含疏水性物质，连同释放延迟性两亲性淀粉的控制释放或持续释放的赋形剂及组合物。脂性或油性组分的包合物减慢了淀粉分子的水合作用，因而提高了粘度，从而减少了对淀粉基质的侵蚀而达到更好的释放延迟效果。
本发明的赋形剂和组合物中可包括的多种类型的疏水性材料的实例包括脂性或油性材料，例如植物油特别是氢化植物油。氢化油包括根据美国药典规范的类型1和类型2油类，最优选的几种是氢化棉子油、氢化蓖麻油、氢化棕榈油和氢化大豆油。本发明中可采用的其它疏水性物质的实例包括硬脂富马酸钠(sodium steatylfumarate)、硬脂酸钙、硬脂酸镁、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、中链甘油酯、矿物油和/或硬脂醇。
可考虑将大多数油性或脂性组分包括于本发明的赋形剂和组合物中。根据本发明存在的油性或脂性组分可最高达烯基琥珀酸淀粉含量的30％、35％、40％、45％或50％。
含有油性或脂性物质的常规组合物通常面临降低基质的侵蚀的缺点，导致药物更长的扩散程长且造成更慢的末端释放速率。这就意味着使用包括疏水组分的组合物不可能获得接近零级释放。
本发明的共处理物质不会遇到这种问题且显示活性成份几乎恒定释放。这种效果归因于存在的具有侵蚀性质的两亲性淀粉。因此两亲性淀粉与疏水性材料的组合可用作配制多种药物的控制释放组合物的赋形剂。存在的淀粉可高达组合物总重量的75％、70％、65％、60％、55％或50％。
本发明前述方面的实施方案的显著优点是其可包括超过50％，且优选的超过60％、70％或80％的活性剂或药物。
可需要另外防护胃中淀粉酶及其它化学药物从而微调活性剂自本发明的赋形剂或组合物释放。在一个实施方案中，该组合物可具有肠溶包衣，其保护此赋形剂及活性剂直至包衣自身被破坏，优选在胃肠道预定部分被破坏。已经熟知且广泛使用了这种类型的包衣。适于这种包衣的材料的实例包括聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、纤维素或纤维素衍生物，或聚合的不饱和脂肪酸或其衍生物。
本发明的赋形剂的显著优点是其可压缩，因而可在与活性剂的简单混合物中采用而通过直接压制或如果需要通过湿法制粒或干法制粒制备持续释放片剂。可以干燥或自由流动粉末或颗粒的形式提供本发明赋形剂组合物的事实使其特别适于通过直接压制技术来制备片剂。使用本发明的组合物制成的片剂依赖于其精确配制可具有与控制释放或持续释放组合物有关的所有优点。
本发明的固体药用组合物可制成片剂、挤出物、小药丸、粉剂(例如用于鼻内给药或吸入给药)、颗粒剂及栓剂(直肠用和阴道用)。本发明的药用组合物优选以口服给药的片剂的形式，包括口含片和舌下含片。本发明组合物最优选的形式是用作食入的片剂且能够长时间的释放活性剂进入胃肠道。
本发明的组合物和赋形剂优选可充分压缩，使其可与活性剂简单混合制成持续释放或控制释放的片剂。可考虑通过直接压制活性剂与赋形剂的混合物，或通过压制通过湿法制粒或干法制粒制备赋形剂和活性剂的颗粒而制备这种片剂。接着可给片剂包衣。
该片剂可包括另外的常规天然的药用赋形剂，包括例如适当的润滑剂和助流剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂、增量剂、充填剂、防腐剂和稳定剂。
可充填本发明组合物制造胶囊剂，包含包括两亲性淀粉的赋形剂及任何其它适当的赋形剂组分和活性剂。
适于在本发明的赋形剂和组合物中使用的粘合剂包括微晶纤维素、明胶、聚乙烯吡咯烷酮(polyvinyl pyrrollidone)、阿拉伯胶、海藻酸、瓜尔胶、羟丙基甲基纤维素、蔗糖和聚氧化乙烯。
根据本发明烯基琥珀酸淀粉也可用作粘合剂和粒化剂(granulating agent)。
润滑剂和助流剂包括滑石粉、硬脂酸镁、硬脂酸钙、硬脂酸、硬脂酸锌、甘油二十二烷酸酯、硬脂富马酸钠和二氧化硅。
优选的，本发明的赋形剂和组合物中使用的充填剂和增量剂包括磷酸二钙、微晶纤维素、淀粉、硫酸钙、乳糖、白陶土、甘露醇、氯化钠、碳酸钙、葡聚糖结合剂、糊精、右旋糖、山梨醇和蔗糖。
如前面建议的，本发明组合物最优选的形式是用作食入的片剂且能够长时间的释放活性剂进入胃肠道。优选配置这种片剂使在每日一次给药的时间内释放其有效负荷。这个期间将随活性剂的性质而变化。例如，在每24小时中几个小时，其对于某些活性剂的血清浓度下降到给定阈值以下可以是有利的(实例包括硝酸盐血管扩张剂单硝酸异山梨酯和硝酸异山梨酯)，对于比其它更短时间内释放的药物也是有利的。
优选的组合物包含超过50％，且优选超过按重量计60％、70％或80％的活性剂。优选的，活性剂分散在整个赋形剂中随着赋形剂降解或分解慢慢释放。
本发明中适当的药物种类包括抗酸药、消炎药、冠动脉血管舒张剂(coronary dilators)、脑血管舒张剂(cerebral dilators)、末梢血管扩张药、抗感染药、拟精神药物、抗躁狂药、中枢神经兴奋药、抗组织胺药、缓泻药、解充血药、维生素、胃肠道镇静药、止泻剂、抗心绞痛药、血管扩张剂、抗心律不齐药、抗高血压药、血管收缩药和偏头痛治疗药、抗凝剂、抗血拴药、镇痛药、解热药、安眠药、镇静药、止吐药、止恶心药、抗惊厥剂、神经肌肉药物、升血糖药和降血糖药、甲状腺剂和抗甲状腺制剂，利尿剂、解痉药、子宫松弛药、矿物及营养添加剂、抗肥胖药、组织代谢药物、红细胞生成药、止喘药、支气管扩张剂、祛痰剂、镇咳药、粘液溶解药、影响钙化和骨质周转药(drugs affecting calcification and bone turnover)以及抗尿酸血症药(anti-uricemic drugs)。
可结合进本发明组合物的特定的药物或活性剂包括胃肠道镇静药例如甲氧氯普胺、溴丙胺太林，抗酸药例如三硅酸铝、氢氧化铝、雷尼替丁和西咪替丁，消炎药例如保泰松、吲哚美辛、萘普生、布洛芬、氟比洛芬、双氯芬酸、地塞米松、泼尼松和泼尼松龙，冠动脉血管舒张剂例如硝酸甘油、硝酸异山梨酯及硝酸戊四醇酯，末梢血管扩张药和脑血管舒张剂例如soloctidilum、长春胺、草酸萘呋胺酯、甲磺酸双氢麦角碱、环扁桃酯、罂粟碱和烟酸，抗感染物质例如硬脂酸红霉素、头孢氨苄、萘啶酸、盐酸四环素、氨苄西林、氟氯西林钠、扁桃酸乌洛托品和马尿酸乌洛托品，神经阻滞剂例如氟西泮、地西泮、替马西泮、阿米替林(amitryptyline)、多塞平、碳酸锂、硫酸锂、氯丙嗪、硫利达嗪、三氟拉嗪、氟奋乃静、胡椒噻嗪(piperothiazine)、氟哌啶醇、盐酸麦普替林、丙米嗪和去甲基丙咪嗪(desmethylimipramine)，中枢神经兴奋剂例如哌甲酯、麻黄碱、肾上腺素、异丙肾上腺素、硫酸苯丙胺和盐酸苯丙胺，抗组织胺药例如苯海拉明、二苯拉林、氯苯那敏和溴苯那敏，止泻药例如双醋苯啶和氢氧化镁，缓泻药、丁二酸二辛酯磺酸钠，营养补充药例如抗坏血酸、α生育酚、硫胺和吡哆醇，解痉药例如双环胺和地芬诺酯，影响心率的药物例如维拉帕米、硝苯地平、地尔硫、普鲁卡因胺、双异丙吡胺、溴苄胺甲苯磺酸盐、硫酸奎尼丁和奎尼丁葡萄糖酸盐，在治疗高血压中使用的药物例如盐酸普萘洛尔、硫酸胍乙啶、甲基多巴、盐酸心得平、卡托普利和肼屈嗪，在治疗偏头痛中使用的药物例如麦角胺，影响血凝固性的药物例如ε-氨基己酸和硫酸鱼精蛋白，止痛药物例如阿司匹林、扑热息痛、磷酸可待因、硫酸可待因、氧可酮、酒石酸二氢可待因、氧可二酮(oxycodeinone)、吗啡、海洛因、纳布啡、酒石酸环丁甲二羟吗喃、盐酸喷他佐辛、环佐辛、哌替啶、丁丙诺啡、东莨菪碱和甲芬那酸，抗癫痫药例如苯妥英钠和丙戊酸钠，神经肌肉药物例如硝苯呋海因钠，在治疗糖尿病中使用的物质例如甲苯磺丁脲，木瓜凝乳蛋白酶(disbenase)高血糖素和胰岛素，在治疗甲状腺机能障碍中使用的药物例如三碘甲腺原氨酸、甲状腺素和丙硫氧嘧啶，利尿剂例如呋塞米、氯噻酮、氢氯噻嗪、螺内酯和氨苯蝶啶，子宫松弛药利托君，食欲抑制剂例如盐酸芬氟拉明、芬特明和盐酸安非拉酮，止喘药和支气管扩张药例如氨茶碱、茶碱、沙丁胺醇、硫酸间羟异丙肾上腺素、硫酸特布他林，祛痰药例如愈创甘油醚，镇咳药例如右美沙芬和那可丁，粘痰溶解药例如羧甲司坦(carbocisteme)，防腐剂例如西吡氯铵、短杆菌素和氯己定，解充血药例如苯丙醇胺和伪麻黄碱，催眠药例如氯醛比林和硝西泮，止恶心药例如茶氯酸异丙嗪，生血药例如硫酸亚铁、叶酸和葡萄糖酸钙，尿酸排泄剂例如苯磺唑酮、别嘌呤醇(allopurinol)和丙磺舒，影响钙化的药物例如双膦酸盐例如1-羟基-亚乙基-1，1-二膦酸(etidronate)、氨羟二磷酸二钠、阿伦膦酸盐、residronate、teludronate、氯膦酸盐和alondronate，及抗阿尔茨海默病药物例如乙酰胆碱抑制剂例如多奈哌齐(donezepil)、利伐斯的明、他克林和加兰他敏。
待选结合进本发明组合物的更多的药物或活性剂包括但不限于H2受体拮抗剂、抗生素、镇痛药、心血管药物、肽类或蛋白质类、激素、抗偏头痛药、抗凝血药、止吐药、抗高血压药、麻醉药拮抗药、螯合剂、抗心绞痛药、化疗药、镇静药、抗肿瘤药、前列腺素、抗利尿剂等。典型药物包括但不限于尼扎替丁、西咪替丁、雷尼替丁、法莫替丁、罗沙替丁、依汀替丁(etinidine)、鲁匹替丁、nifentidine、nipentone、sulfotidine、妥伐替丁、唑替丁、红霉素(erythomycin)、青霉素、氨苄青霉素、罗红霉素、克拉霉素、欧车前子(psylium)、环丙沙星、茶碱、硝苯地平、泼尼松、泼尼松龙、酮洛芬、扑热息痛、布洛芬、右布洛芬赖氨酸盐、氟比洛芬、萘普生、可待因、吗啡、双氯芬酸钠、阿司匹林、咖啡因、伪麻黄碱、苯丙醇胺、苯海拉明、氯苯那敏、右美沙芬、小檗碱、洛哌丁胺、甲芬那酸、氟芬那酸、阿司咪唑、特非那定、certirizine、苯妥英、guafenesin、N-乙酰普鲁卡因胺HCl，其药学上可接受的盐及其衍生物。其它药物包括抗生素例如克拉霉素、阿莫西林、红霉素、氨苄青霉素、青霉素、头孢菌素类例如头孢氨苄，其药学上可接受的盐及其衍生物，扑热息痛及NSAIDS例如布洛芬、吲哚美辛、阿司匹林、双氯芬酸及其药学上可接受的盐。
最优选的活性剂为加巴喷丁、加兰他敏、托吡酯、氧可酮、氧吗啡酮、氢吗啡酮和哌醋甲酯。
根据本发明药用组合物和赋形剂均可包括水溶性离子通道剂(channelling agent)。选择后者促进水自生理环境渗透进组合物(或自赋形剂形成的药用组合物)，或者促进活性剂自组合物(或自赋形剂形成的药用组合物)释放进生理环境。适当的离子通道剂包括无机盐例如氯化钠，糖例如右旋糖、蔗糖、甘露醇、木糖醇和乳糖，及水溶性聚合物例如聚乙烯吡咯酮和聚乙烯二醇。
本发明延展到一种通过采用本发明赋形剂，或通过本发明的上述讨论的方法制备的组合物。这种方法可涉及将组合物包衣从而提供最终剂型的最终步骤。这种包衣可具常规性质，例如其可包含聚乙烯醇、聚丙烯酸酯、聚甲基丙烯酸酯、或纤维素或纤维素衍生物，或其可自聚合的不饱和脂肪酸或在本发明前面所述方面中采用的天然成分衍生物形成。优选包衣是连续的且可耐受胃酸的渗透。
包括包衣的本发明的任何方面或实施方案的优点是其避免了特别引起具有高油含量片剂问题的食物的影响。
根据本发明可用许多方法将该组合物制备为剂型。首先，将活性剂和赋形剂例如烯基琥珀酸淀粉连同润滑剂和任选的稀释剂干混，且直接压制成片剂或将干粉末混合物装填入胶囊壳(capsuleshell)而达到活性剂的控制释放或持续释放。为获得与干混合物相比流动性更好的颗粒，这种烯基淀粉也可通过用醇溶剂或含水醇溶剂粒化处理。
在第二个实施方案中，烯基琥珀酸淀粉和活性剂的掺混粉料用水溶剂、醇溶剂或含水醇溶剂湿法制粒(wet-granulated)且在80℃以下干燥。然后将这种干燥颗粒与润滑剂和任选的稀释剂混合且压制成片剂或装填入胶囊。令人惊讶的是使用湿制粒法制成的片剂显示比通过如上述加入干粉末制成的片剂更好的释放控制。颗粒的流动性也得到提高。
在第三个实施方案中，烯基琥珀酸淀粉为干混的或与油性或脂性物质共处理(co-processed)而形成一种包含两亲性淀粉和疏水性组分的赋形剂。这种共处理物质与干混合物相比显示提高了颗粒的流动性质。可通过颗粒与水溶剂、醇溶剂或含水醇溶剂完成这种共处理过程。这种共处理也可在活性剂存在下完成。
下列实施例仅仅提供用来举例说明本发明的各个方面且帮助其理解。不应以任何限制本发明的范围的方式来解释。
实施例涵盖了所有4种如USFDA′s生物药剂学分类系统(BCS)所述的分子。
实施例1
本实施例说明了含有吲哚美辛(第2类药物，高渗透性，低溶解度)作为活性剂及辛烯基琥珀酸淀粉钠作为释放控制剂的控制释放组合物。在表1中说明了该组合物。
表1
  成份   mg/片
  吲哚美辛   50
  辛烯基琥珀酸淀粉钠   397.50
  (C*Emtex 12638，Cerestar，UK提供)
  硬脂酸钙   2.5
此方法包括下列步骤：
1.通过850微米筛孔筛选吲哚美辛和辛烯基琥珀酸淀粉钠。
2.通过355微米筛孔筛选硬脂酸钙。
3.混合步骤1和步骤2的粉末。
4.使用11mm圆形工具(round tooling)压制片剂。
在USP-I仪器中检测该片剂溶出度，吊篮速度为(basket speed)为100rpm及采用的介质为900ml的磷酸盐缓冲液pH6.8。表2中显示溶出度结果。
表2
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   5
  2   13
  4   30
  6   46
  8   61
  10   81
  12   95
实施例2
本实施例说明了含有加巴喷丁(第3类药物，低渗透性，高溶解度)作为活性分子及辛烯基琥珀酸淀粉钠作为释放控制剂的控制释放组合物。直接压制片剂。在表3中说明了该组合物。
表3
 成分   mg/片
 加巴喷丁   149.17
 辛烯基琥珀酸淀粉钠(C*Emtex 12638)   298.33
  Emcocel 90M   50
  硬脂酸钙   2.5
此方法包括下列步骤：
1.通过850微米筛孔筛选加巴喷丁、辛烯基琥珀酸淀粉钠和Emcocel。
2.通过355微米筛孔筛选硬脂酸钙。
3.步骤1和步骤2的粉末混合在一起。
4.使用11mm圆形凹面冲头压制片剂。
使用如实施例1中所述方法检测该片剂溶出度。表4中显示溶出度结果。
表4
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1.0   30
  2.0   47
  4.0   71
  6.0   92
  8.0   100
实施例3
本实施例说明了通过使用辛烯基琥珀酸淀粉钠及与Sterotex-K(氢化大豆油和氢化蓖麻油)的组合作为释放控制剂制造的加巴喷丁的控制释放制剂。表5中显示了该组合物的组成。在这些实例中加巴喷丁用辛烯基琥珀酸淀粉钠制粒从而提高其流动和压缩性质。
表5
成分   制剂A(mg/片)   制剂B(mg/片)
加巴喷丁   225   225
辛烯基琥珀酸淀粉钠(C*Emtex 12638)   225   180
Sterotex-K(Abitec Corp，USA提供)   _   45
Emcocel 90M   47.5   47.5
硬脂酸钙   2.5   2.5
此方法包括下列步骤：
1.加巴喷丁用辛烯基琥珀酸淀粉钠糊(在异丙醇∶水，25∶75中占9％(重量比))制粒。
2.通过850微米筛孔筛选颗粒且在60℃下在托盘干燥器中干燥。
3.通过850微米筛孔筛选颗粒外(Extragranular)辛烯基琥珀酸淀粉钠、Sterotex K和Emcocel 90M且硬脂酸钙通过250微米筛孔。
4.步骤2和步骤3的粉末混合在一起。
5.使用11mm圆形凹面冲头压制片剂。
使用如实施例1中所述方法检测该片剂溶出度且在表6中记录溶出度结果。
表6
  时间(小时)   药物溶出百分率
 制剂A   制剂B
  1  33   25
  2  55   40
  4  90   58
  6  96   73
  8  _   83
  10  _   92
实施例4
本实施例说明了使用将加巴喷丁和辛烯基琥珀酸淀粉钠与含有水和异丙醇的溶剂系统混合的湿制粒法制备的加巴喷丁的控制释放片剂。表7显示了该组合物的组成。
表7
 成分   mg/片
 加巴喷丁   250
 辛烯基琥珀酸淀粉钠(C*Emtex 12638)   197.5
 Emcocel 90M   50
 硬脂酸钙   2.5
此方法包括下列步骤：
1.称量加巴喷丁和辛烯基琥珀酸淀粉钠且混合在一起。
2.混合物用水∶异丙醇混合物(60∶40)制粒。
3.60℃下托盘干燥颗粒30分钟。
4.颗粒通过850微米筛孔且与硬脂酸钙(通过250微米筛孔)混合。
5.使用11mm圆形标准凹面冲头压制片剂。
使用如实施例1中所述方法检测该片剂溶出度。表8中显示溶出度结果。
表8
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   27
  2   42
  4   65
  6   82
  8   95
  10   98
实施例5
本实施例说明使用辛烯基琥珀酸淀粉钠作为释放控制剂的基于胶囊剂的控制释放制剂。表9中显示了该组合物的组成。
表9
  成分  mg/片
  吲哚美辛  50
  辛烯基琥珀酸淀粉钠  310
此方法包括下列步骤：
1.吲哚美辛和辛烯基琥珀酸淀粉钠通过850微米筛孔且混合在一起。
2.将混合物充填入′0′号明胶胶囊。目标充填重量为360mg。
使用USP仪器2检测胶囊溶出度，桨叶高度(paddle height)为4.5cm，使用金属篮(basket)为沉降篮(sinkers)且使用900ml的pH6.8磷酸盐缓冲液为溶出介质。表10中记录了溶出试验结果。
表10
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   18
  2   36
  4   66
  6   96
  8   105
实施例6
本实施例说明了加巴喷丁的流体动力学平衡片剂。表11中显示了该组合物的组成。
表11
  成分   mg/片
  加巴喷丁   250
  辛烯基琥珀酸淀粉钠   197.5
  碳酸钙   200
  硬脂酸钙   2.5
此方法包括下列步骤：
1.加巴喷丁和辛烯基琥珀酸淀粉钠通过850微米筛孔且混合在一起。
2.步骤1的粉末使用60∶40比例的异丙醇、水混合物制粒。
3.60℃下托盘干燥颗粒30分钟。
4.干燥颗粒通过850微米筛孔。
5.将碳酸钙和硬脂酸钙(通过355微米筛孔)混合到步骤4的颗粒中且使用11mm圆形、标准凹面冲头压制片剂。
使用USP 1型溶出仪器检测片剂的溶出度，使用900ml的0.1NHCl作为溶出介质。吊篮速度为100rpm。表12中显示了此结果。
表12
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   23
  2   37
  4   56
  6   71
  8   85
  10   89
  12   91
使用USP-2仪器检测片剂浮性，桨叶速度25rpm，使用900ml 0.1N HCl作为介质。片剂在30分钟内达到浮性且此后仍然漂浮在介质顶部。
实施例7
本实施例说明了通过两种不同方法制备控制释放加巴喷丁片剂(a)通过将辛烯基琥珀酸淀粉钠与药物混合在一起(b)及直接压制药物和辛烯基琥珀酸淀粉钠。两种方法均具有类似的组成。表13中显示该组合物的组成。
表13
  成分  mg/片
  加巴喷丁  300
  辛烯基琥珀酸淀粉钠  393
  硬脂酸钙  7
方法(a)包括步骤：
1.加巴喷丁和辛烯基琥珀酸淀粉钠通过850微米筛孔。
2.步骤1的粉末使用60∶40比例的异丙醇、水混合物制粒。
3.60℃下托盘干燥器中干燥颗粒。
4.干燥颗粒通过850微米筛孔且和硬脂酸钙(通过250微米筛孔)混合。
5.使用11mm圆形、标准凹面冲头压制片剂。
方法(b)包括步骤：
1.加巴喷丁和辛烯基琥珀酸淀粉钠通过850微米筛孔。
2.硬脂酸钙通过250微米筛孔。
3.将步骤1和2的粉末混合在一起。
4.使用11mm圆形、标准凹面冲头压制片剂。
表14中显示了溶出度结果。
表14
  时间(小时)   药物溶出百分率
 方法A   方法B
  1  22   35
  2  33   40
  4  51   64
  6  65   80
  8  77   93
  10  84   101
  12  87   _
实施例8
本实施例说明了包含辛烯基琥珀酸淀粉钠和sterotex-NF(AbitecCorp.USA提供)的赋形剂制剂。
此方法包括下列步骤：
1.辛烯基琥珀酸淀粉钠和sterotex-NF以80和60的比例混合在一起。
2.步骤1的粉末使用90∶10比例的异丙醇、水混合物制粒。
3.60℃下干燥颗粒30分钟。
4.干燥颗粒通过850微米筛孔。
实施例9
本实施例说明了使用实施例8的赋形剂制备加巴喷丁的控制释放片剂。表15显示该组合物的组成。
表15
 成分  mg/片
 加巴喷丁  300
 实施例8的赋形剂  393
 硬脂酸钙  7
如实施例7中所述压制片剂。表16中记录了溶出实验的结果。
表16
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   27
  2   38
  4   51
  6   62
  8   71
  10   78
  12   82
实施例10
本实施例说明了通过湿制粒法制备以辛烯基琥珀酸淀粉钠的加工为基础的赋形剂。发现该加工可以提高颗粒的流动性质及其压缩性质。
此方法包括下列步骤：
1.辛烯基琥珀酸淀粉钠通过850微米筛孔。
2.粉末使用90∶10比例的异丙醇、水混合物制粒。
3.60℃下托盘干燥颗粒且通过850微米筛孔筛选从而获得赋形剂。
实施例11
本实施例说明了使用实施例10的赋形剂制备加巴喷丁的控制释放片剂。表17显示了该组合物的组成。
表17
  成分   mg/片
  加巴喷丁   300
  实施例10的赋形剂   393
  硬脂酸钙   7
此方法包括下列步骤：
1.加巴喷丁和赋形剂通过850微米的筛孔。
2.硬脂酸钙通过355微米筛孔。
3.将步骤1和步骤2的粉末混合在一起。
4.使用11mm工具压制片剂。
如实施例1所述进行溶出实验，表18中记录了其结果。
表18
  时间(小时)   药物溶解百分率
  1   26
  2   39
  4   60
  6   77
  8   90
  10   91
实施例12
本实施例说明了使用辛烯基琥珀酸淀粉钠作为释放阻滞剂的盐酸普萘洛尔(第1类药，高溶解度及高渗透性)的持续释放片剂。表19中显示了该组合物的组成。
表19
  成分   mg/片
  盐酸普萘洛尔   120
  辛烯基琥珀酸淀粉钠(颗粒内)   240
  辛烯基琥珀酸淀粉钠(颗粒外)   85
  硬脂酸钙   5
此方法包括下列步骤：
1.盐酸普萘洛尔和辛烯基琥珀酸淀粉钠(颗粒内)通过850微米筛孔且混合在一起。
2.粉末使用20∶80比例的水和异丙醇的混合物制粒。
3.60℃下托盘干燥器中干燥颗粒。
4.将干燥颗粒与颗粒外淀粉和硬脂酸钙混合，通过350微米筛孔且混合在一起。
5.使用11mm圆形冲头压制片剂。
使用USP-1仪器检测片剂溶出度，吊篮速度为100rpm且使用900ml的0.1N HCl作为溶出介质。表20中记录了结果。
表20
  时间(小时)   药物溶解百分率
  1   19
  2   33
  4   57
  6   82
  10   88
实施例13
本实施例说明了使用实施例8的赋形剂的盐酸普萘洛尔的持续释放片剂。表21显示了该组合物的组成。
表21
 成分   mg/片
 盐酸普萘洛尔   120
 实施例8的赋形剂   375
 硬脂酸钙   5
此方法包括下列步骤：
1.盐酸普萘洛尔和赋形剂通过850微米筛孔且混合在一起。
2.硬脂酸钙通过355微米筛孔且与步骤1粉末混合。
3.使用11mm圆形冲头压制片剂。
如实施例12所述检测片剂溶出度。表22中记录了结果。
表22
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   23
  2   33
  4   50
  6   67
  10   92
实施例14
本实施例说明了使用辛烯基琥珀酸淀粉钠和Sterotex-NF的混合物的普萘洛尔的持续释放制剂。表23中显示了该组合物的组成。
表23
  成分  mg/片
  盐酸普萘洛尔  120
  辛烯基琥珀酸淀粉钠  240
  Sterotex NF  85
  硬脂酸钙  5
此方法包括下列步骤：
1.盐酸普萘洛尔和辛烯基琥珀酸淀粉钠通过850微米筛孔且混合在一起。
2.粉末使用20∶80比例的水和异丙醇的溶剂混合物制粒。
3.60℃下托盘干燥器中干燥颗粒。
4.干燥颗粒与sterotex NF和硬脂酸钙(通过355微米筛孔筛选)混合。
5.使用11mm圆形冲头压制片剂。
如实施例12所述检测所得片剂溶出度且在表24中记录了实验结果。
表24
  时间(小时)   药物溶解百分率
  1   19
  2   29
  4   46
  6   60
  10   79
  12   86
实施例15
本实施例说明了第4类药，卡维地洛(低溶解度且低渗透性)的持续释放片剂。表25中显示了该组合物的组成。
表25
  成分  mg/片
  卡维地洛  50
  辛烯基琥珀酸淀粉钠  150
  Emcocel 90M  196
  硬脂酸钙  4
此方法包括下列步骤：
1.辛烯基琥珀酸淀粉钠、卡维地洛和Emcocel 90M通过850微米筛孔。
2.硬脂酸钙通过250微米筛孔。
3.混合步骤1和步骤2的粉末且使用11mm冲头压制片剂。
使用含有1％十二烷基硫酸钠在0.1N HCl中的介质检测片剂溶出度，使用USP 1仪器，吊篮速度100rpm。表26中记录了实验结果。
表26
  时间(小时)   药物溶出百分率
  0.5   4
  1   6
  2   10
  4   18
  6   25
  8   33
实施例16
本实施例说明了使用辛烯基琥珀酸淀粉钠和Sterotex NF作为释放阻滞剂的加巴喷丁的两种600mg持续释放片剂。表27中说明了该组合物的组成。
表27
  成分      mg/片
 制剂A   制剂B
  加巴喷丁  600   600
  辛烯基琥珀酸淀粉钠  200   292.5
  Emcocel 90M  25   _
  Sterotex NF  80   67.5
  PVP K25  35   35
  硬脂酸镁  5   5
此方法包括下列步骤：
1.加巴喷丁通过850微米筛孔筛选且用PVP溶液(在乙醇中重量占15％)制粒。
2.45℃下托盘干燥器中干燥颗粒而达到占重量1％-2％的干燥损失。
3.辛烯基琥珀酸淀粉钠、Emcocel 90M、Sterotex NF和硬脂酸镁通过355微米筛孔筛选且与步骤1的颗粒混合。
4.使用19×9mm，胶囊成形冲头压制片剂。
使用USP-2仪器，桨叶速度50rpm且使用磷酸盐缓冲液pH6.8，900ml作为溶出介质检测片剂溶出度。表28中记录了这些实验结果。
表28
  时间(小时)   药物溶出百分率
 制剂A   制剂B
  1  25   18
  2  41   31
  3  56   43
  4  68   52
  5  76   65
  6  91   75
  7  _   83
实施例17
本实施例说明了一种使用辛烯基琥珀酸淀粉钠和Sterotex NF作为释放阻滞剂的900mg控制释放加巴喷丁制剂。表29中显示了该组合物的组成。
表29
  成分   mg/片
  加巴喷丁   900
  PVP K25   52.5
  辛烯基琥珀酸淀粉钠   300
  Sterotex NF   120
  Emcocel 90M   37.5
  硬脂酸镁   7.5
此方法包括下列步骤：
1.加巴喷丁通过850微米筛孔筛选且用PVP溶液(在乙醇中重量占15％)制粒。
2.45℃下托盘干燥器中干燥颗粒。
3.干燥颗粒经850微米筛孔过筛且与颗粒外材料(通过355微米筛孔的辛烯基琥珀酸淀粉钠、Sterotex、Emcocel和硬脂酸镁)混合。
4.使用21×10mm椭圆形冲头压制片剂。
使用USP-2仪器检测片剂溶出度，桨叶速度50rpm且使用磷酸盐缓冲液pH6.8，900ml作为溶出介质。表30中记录了溶出实验结果。
表30
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   18
  2   32
  3   44
  4   57
  5   67
  6   76
  7   87
实施例18
本实施例说明了一种使用辛烯基琥珀酸淀粉钠和Sterotex NF作为释放阻滞剂的900mg控制释放加巴喷丁制剂。表31中显示了该组合物的组成。
表31
  成分   mg/片
  加巴喷丁   900
  PVP K25   52.5
  辛烯基琥珀酸淀粉钠   175
  Sterotex NF   90
  Emcocel 90M   36.5
  硬脂酸镁   6.0
此方法包括下列步骤：
1.加巴喷丁通过850微米筛孔筛选且用PVP溶液(在乙醇中重量占15％)制粒。
2.45℃下托盘干燥器中干燥颗粒。
3.干燥颗粒经850微米筛孔过筛且与颗粒外物质(通过355微米筛孔的辛烯基琥珀酸淀粉钠、Sterotex、Emcocel和硬脂酸镁)混合。
4.使用21×10mm椭圆形冲头压制片剂。
使用USP-2仪器检测片剂溶出度，桨叶速度50rpm且使用900ml0.06N HCl作为溶出介质。表32中记录了溶出实验结果。
表32
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   27
  2   48
  3   67
  4   80
  6   94
实施例19
本实施例说明了一种使用辛烯基琥珀酸淀粉钠和Sterotex NF作为释放阻滞剂的900mg控制释放加巴喷丁制剂。表33中记录了该组合物的组成。
表33
  成分   mg/片
  加巴喷丁   900
  PVP K25   52.5
  辛烯基琥珀酸淀粉钠   253
  Sterotex NF   200
  Emcocel 90M   37.5
  硬脂酸镁   7.0
此方法包括下列步骤：
1.加巴喷丁通过850微米筛孔筛选且用PVP溶液(在乙醇中重量占15％)制粒。
2.45℃下托盘干燥器中干燥颗粒。
3.干燥颗粒经850微米筛孔过筛且与颗粒外物质(通过355微米筛孔的辛烯基琥珀酸淀粉钠、Sterotex、Emcocel和硬脂酸镁)混合。
4.使用21×10mm椭圆形冲头压制片剂。
使用USP-2仪器检测片剂溶出度，桨叶速度50rpm且使用900ml0.06N HCl作为溶出介质。表34中记录了溶出实验结果。
表34
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   20
  2   35
  4   61
  6   79
  8   91
  10   96
实施例20
本实施例表明了使用辛烯基琥珀酸淀粉钠作为释放阻滞剂的加兰他敏的持续释放片剂。表35中显示了该组合物。
表35
  成分   mg/片
  氢溴酸加兰他敏(相当于24mg基药)   31
  辛烯基琥珀酸淀粉钠   319
  PVP K25   24
  Emcocel 90M   52
  Cab-O-Sil   2
  硬脂富马酸钠   2
此方法包括下列步骤：
1.称量加兰他敏和辛烯基琥珀酸淀粉钠且通过355微米筛孔筛选及充分混合。
2.步骤1的粉末用20％PVP的乙醇和水(70∶30)的混合物的溶液制粒。
3.60℃下干燥颗粒而达到2.5％-3.5％的干燥损失(LOD)。
4.干燥颗粒与Emcocel、Cab-o-Sil和硬脂富马酸钠(通过355微米筛孔筛选)混合。
5.使用11mm、圆形冲头压制片剂。
使用USP-2仪器检测片剂溶出度，桨叶速度50rpm且在起始的2小时使用0.06N HCl作为溶出介质，然后的2-6小时更换为含有淀粉酶(216mg/lit)的6.8Ph磷酸盐缓冲液。表36中记录了溶出结果。
表36
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   23
  2   40
  4   68
  6   102
实施例21
本实施例说明了使用辛烯基琥珀酸淀粉钠作为释放阻滞剂的加兰他敏的持续释放片剂。表37中显示了该组合物。
表37
  成分   mg/片
  氢溴酸加兰他敏(相当于24mg基药)   31
  辛烯基琥珀酸淀粉钠   569
  PVP-K-25   28.4
  Cab-O-Sil   3.1
  硬脂富马酸钠   3.1
此方法包括下列步骤：
1.称量加兰他敏和辛烯基琥珀酸淀粉钠且通过355微米筛孔筛选及充分混合。
2.步骤1的粉末用20％PVP的乙醇和水(70∶30)的混合物的溶液制粒。
3.60℃下干燥颗粒而达到2.5％-3.5％的干燥损失(LOD)。
4.干燥颗粒与Emcocel、Cab-o-Sil和硬脂富马酸钠(通过355微米筛孔筛选)混合。
5.使用18×8.6mm，胶囊成形冲头压制片剂。
使用USP-2仪器检测片剂溶出度，桨叶速度50rpm且在起始的2小时使用0.06N HCl作为溶出介质，然后的2-6小时更换为含有淀粉酶(216mg/lit)的6.8Ph磷酸盐缓冲液。表38中记录了溶出结果。
表38
  时间(小时)   药物溶出百分率
  1   19
  2   32
  4   52
  6   65
  8   78
  10   93
实施例22
本实施例说明了一种使用辛烯基琥珀酸淀粉钠和Sterotex NF作为释放阻滞剂且柠檬酸作为酶活性降低剂的500mg控制释放环丙沙星制剂。表39中显示了该组合物的组成。
表39
  成分  mg/片
  盐酸环丙沙星  500
  柠檬酸  50
  辛烯基琥珀酸淀粉钠  300
  Sterotex NF  40
  Emcocel 90M  45
  硬脂酸镁  9-
此方法包括下列步骤：
1.环丙沙星、柠檬酸、辛烯基琥珀酸淀粉钠和sterotex NF通过850微米筛孔且混合。
2.步骤1粉末使用21mm圆形冲头压制。
3.压制片(slugs)通过22目筛以获得颗粒。
4.颗粒与emcocel 90M和硬脂酸镁混合。
5.使用21×10mm椭圆形冲头压制片剂。
实施例23
本实施例说明了一种使用辛烯基琥珀酸淀粉钠和Sterotex NF作为释放阻滞剂且柠檬酸作为酶活性降低剂的120mg控制释放普萘洛尔制剂。表40中显示了该组合物的组成。
表40
  成分   mg/片
  盐酸普萘洛尔   120
  柠檬酸   60
  辛烯基琥珀酸淀粉钠   250
  Sterotex NF   60
  Emcocel 90M   25
  硬脂酸镁   6.0
此方法包括下列步骤：
1.盐酸普萘洛尔、柠檬酸和辛烯基琥珀酸淀粉钠通过850微米筛孔且用PVP溶液(在乙醇中占重量15％)制粒。
2.45℃下托盘干燥器中干燥颗粒。
3.干燥颗粒通过850微米筛孔筛选且与颗粒外材料-Emcocel和硬脂酸镁混合。
4.使用11mm圆形冲头压制片剂。

Claims (44)

1.一种控制释放或持续释放固体药用赋形剂，包含控制释放的包含两亲性淀粉的赋形剂。
2.权利要求1要求保护的赋形剂，其中两亲性淀粉为烷基、烯基、芳烷基或芳烯基琥珀酸或戊二酸淀粉。
3.前述权利要求中任一项要求保护的赋形剂，其中两亲性淀粉为或包括C6-C16烯基琥珀酸淀粉。
4.权利要求3要求保护的赋形剂，其中C6-C16烯基琥珀酸淀粉为正辛烯基琥珀酸淀粉或辛烯基琥珀酸淀粉钠。
5.前述权利要求中任一项要求保护的赋形剂，进一步包含至少一种油性或脂性组分。
6.权利要求5要求保护的赋形剂，其中油性或脂性组分为或包括脂肪酸、其衍生物或盐、矿物油、植物油或蜡。
7.权利要求6要求保护的赋形剂，其中植物油为氢化植物油。
8.权利要求7要求保护的赋形剂，其中氢化植物油为或包括氢化棉子油、氢化蓖麻油、氢化棕榈油和/或氢化大豆油。
9.权利要求5要求保护的赋形剂，其中脂性或油性组分为或包括硬脂富马酸钠、硬脂酸钙、硬脂酸镁、单油酸甘油酯、单硬脂酸甘油酯、棕榈酰硬脂酰甘油酯、中链甘油酯、矿物油和/或硬脂醇。
10.权利要求5-9中任一项要求保护的赋形剂，其中至少一种油性或脂性组分以相当于两亲性淀粉量的最高达40％的量存在于赋形剂中。
11.前述权利要求中任一项要求保护的赋形剂，以自由流动粉状或颗粒状形式存在。
12.前述权利要求中任一项要求保护的赋形剂，用于制备控制释放或持续释放固体药用组合物。
13.权利要求12要求保护的赋形剂，其压缩性足以通过直接压制或通过压制由赋形剂形成的颗粒制备片剂。
14.一种控制释放或持续释放固体药用组合物，包含药用活性剂和前述权利要求中任一项要求保护的赋形剂。
15.权利要求14要求保护的组合物，其中该组合物包含按重量计至少50％的活性剂。
16.权利要求15要求保护的组合物，其中该组合物包含按重量计至少60％、70％或80％的活性剂。
17.权利要求14-16中任一项要求保护的组合物，其中该组合物包含酶活性降低剂或酶抑制剂。
18.权利要求17要求保护的组合物，其中酶抑制剂为淀粉酶抑制剂。
19.权利要求17或18要求保护的组合物，其中该组合物包括酸。
20.权利要求19要求保护的组合物，其中酸为柠檬酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸、乳酸和/或抗坏血酸。
21权利要求17或18要求保护的组合物，其中该组合物包括抗坏血酸、阿卡波糖、菜豆胺、淀粉酶抑肽、麦芽糖、麦芽三糖和/或野艽霉素。
22.权利要求14-21中任一项要求保护的组合物，进一步包含与酸反应产生气体的气体发生剂。
23.权利要求22要求保护的组合物，其中气体发生剂为碳酸氢钠或碳酸钙。
24.权利要求14-23中任一项要求保护的组合物，其中药用活性剂为抗癫痫药、止喘药、抗溃疡药、镇痛药、抗高血压药、抗生素、抗精神病药物、抗癌药、抗毒蕈碱药、利尿药、抗偏头痛药、抗病毒药、抗炎药、镇静剂、抗糖尿病药、抗抑郁药、抗组织胺药、抗阿尔茨海默病药或降脂药。
25.权利要求24要求保护的组合物，其中活性剂为加巴喷丁、加兰他敏、托吡酯、氧可酮、氧吗啡酮、氢吗啡酮或哌醋甲酯。
26权利要求14-25中任一项要求保护的组合物，其中存在的药用活性剂的量的范围为5-1200mg。
27.权利要求14-26中任一项要求保护的组合物，其中两亲性淀粉占组合物重量的约2％、5％、7％或10％至约80％、85％、90％、95％或99％。
28.权利要求14-27中任一项要求保护的组合物，包含占组合物重量约2％、5％、7％或10％至40％、45％、50％、55％或60％，优选占组合物重量约5％-20％的量的油性或脂性组分。
29.权利要求14-28中任一项要求保护的组合物，其中该组合物为片剂、硬明胶胶囊、挤出物、小药丸、粉剂、颗粒剂或栓剂的形式。
30.权利要求29中要求保护的组合物，其中该组合物为摄入胃肠道的片剂的形式。
31.权利要求14-30中任一项要求保护的组合物，进一步包含润滑剂、粘合剂、崩解剂、着色剂、调味剂、防腐剂、稳定剂、助流剂、充填剂和/或增量剂。
32.权利要求14-31中任一项要求保护的组合物，包有包衣剂的薄膜包衣。
33.权利要求32中要求保护的组合物，其中包衣基本上是完整的。
34.权利要求32或33中要求保护的组合物，其中包衣包含聚乙烯醇、聚丙烯酸脂、聚甲基丙烯酸酯、纤维素或纤维素衍生物。
35.一种制备控制释放或持续释放固体药用组合物的方法，包括使用权利要求1-13中任一项要求保护的赋形剂。
36.权利要求35要求保护的方法，其中控制释放或持续释放固体药用组合物为权利要求14-34中任一项要求保护的控制释放或持续释放固体药用组合物。
37.权利要求35或36中要求保护的方法，包括直接压制包含赋形剂的混合物，从而形成控制释放或持续释放固体药用片剂。
38.权利要求35或36中要求保护的方法，包括制成包含赋形剂的颗粒并压制所述颗粒，从而形成控制释放或持续释放固体药用片剂。
39.权利要求35-38中任一项要求保护的方法，进一步包括给片剂包衣的步骤。
40.一种药用组合物，通过权利要求35-39中任一项要求保护的方法制备。
41.一种控制释放或持续释放的加巴喷丁制剂，包含2％、5％、7％或10％至75％、80％、85％、90％或95％的辛烯基琥珀酸淀粉钠。
42.权利要求41要求保护的制剂，包含药用有效量的加巴喷丁，占组合物重量约5％、7％、10％或15％至70％、75％、80％或85％的辛烯基琥珀酸淀粉钠及约5％、7％、10％或15％至30％、35％、40％、45％或50％的油性或脂性组分。
43.一种控制释放或持续释放的加兰他敏制剂，包含2％、5％、7％或10％至75％、80％、85％、90％或95％的辛烯基琥珀酸淀粉钠。
44.权利要求43要求保护的制剂，包含药用有效量的加兰他敏及约65％、70％、75％、80％或85％的辛烯基琥珀酸淀粉钠。
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