CN1406126A - 新型缓释口服制剂 - Google Patents

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Abstract

本发明公开了能够以定时方式释放治疗有效剂量的活性剂，例如Rivastigmine的药物组合物。

Description

新型缓释口服制剂
本发明涉及一种控释口服药物组合物且更具体地说是涉及一种在给药时以定时方式释放活性剂的单位剂型。
可以配制控释制剂，同时要考虑到下列方面：
a)直到释放活性剂为止的时间(延滞时间或延缓时间)；
b)活性剂的释放速率(快或慢)；
c)活性剂释放的期限(长或短)。
在体外标准溶解试验中，例如，在水中或如果需要在体液，例如，人工胃液中可以观察到这些方面。
几乎还没有公开过有关准许以预定时间释放单一或重复剂量活性剂的可靠定时释放的制剂。存在对这类商业上可接受制剂的需求。
经过大量试验后，目前我们已经发现可以生产能够按照特定的时间，即，以延缓时间或延滞时间释放药物活性剂或活性剂混合物的药物组合物，例如，基本上与存在于胃肠环境中的离子浓度和类型，例如，氢离子和羟基离子无关，即，与pH、磷酸根离子无关，也与进入周围体液中的酶无关。
在一个方面中，本发明提供了一种药物组合物，它包括：含有第一种活性剂剂量的第一组分，其中在与水(或体液)接触时所述剂量的70-95％在3-4小时内释放；和含有第二种活性剂剂量、水溶性渗透诱导剂和水溶胀性赋形剂的第二组分，所述的第二组分带有透水(或体液)性包衣层，在透水应用中，该包衣层在一定的延缓时间后因可溶胀的赋形剂的溶胀而破裂并(按照预定时间)释放所述的活性剂(在下文中也称作本发明的药物组合物)。
本发明还提供了一种药物组合物，它包括：含有活性剂的第一组分，其中在第一组分中的所述活性剂的70-95％在水中在3-4小时内释放；和含有活性剂、水溶性渗透诱导剂和水溶胀性赋形剂的第二组分，所述的第二组分带有包衣层，在透过含水液体时，该包衣层在一定期限后因可溶胀的赋形剂的溶胀而破裂并以预定时间释放所述的活性剂。
所谓在“3-4小时内”指的是在3-4小时的期限结束时已经释放了规定剂量的活性剂，例如，＞80％或＞85％。
所述的活性剂可以是单一的活性剂或可以是一种混合物。该活性剂的第一种和第二种剂量可以相同或各剂量可以不同。优选活性剂是相同的。
在一个实施方案中，第二组分的包衣层是一种薄膜，例如，半透膜。可溶胀的赋形剂在有水或体液存在的情况下溶胀，其中所述的水或体液可透过包衣层并在第二组分内产生机械压力，由此使包衣层破碎或破裂和系统开放，例如，类似于盒盖。此外，可溶胀的赋形剂可以起将水吸入第二组分中的渗透剂的作用。包衣层的厚度是控制时间延缓的参数之一，而包衣层较厚可导致延缓时间更长。
显然术语“破裂”优选指的是破坏但也可以指快速(例如30分钟内或少于30分钟)溶解或消失或改变其特性以使活性剂溢出的任意薄膜系统。
在另一个方面中，本发明提供了一种控释制剂，例如，在延滞时间后释放活性剂剂量的第二组分，其中活性剂在摄取后6-12小时，例如，8小时释放。
可以给第二组分包两层薄膜衣。第一层膜直接与第二组分接触且优选是一种半透膜。第二层膜可以是一种半透性的(例如，使例如水或活性剂沿一个方向通过)或透过性的。在本实施方案中所用的薄膜可以比一层薄膜实施方案中所用的薄膜薄例如2-5倍。如果需要，这样的组成可以为这类具有良好释放第二种剂量活性剂特性的第二组分提供更长的延缓时间。它可以进一步产生某些优点，例如，减少所用包衣层的量。
所谓“第一组分”指的是当使所述的第一组分与水或体液接触时能够立即释放或以受控方式，例如，缓释方式释放第一种治疗有效剂量的活性剂的成分。
所谓“第二组分”指的是当使所述的第二组分与水或体液接触时能够立即释放或以受控方式，例如，缓释方式释放第二种治疗有效剂量的活性剂的成分。
所谓“半透膜”指的是适合于使水(或体液)透入含有活性剂的药芯的膜，所述的药芯包裹有所述的膜并可阻止溶解的活性剂溢出药芯。
除非另有说明，所谓“薄膜”、“薄膜包衣”或“膜”指的是施用在药芯成分，例如，第一或第二组分上的包衣层。
所谓“延缓时间或延滞时间”指的是组合物的给药与活性剂的有效剂量从第一或第二组分中释放之间的期限。
本领域技术人员可以理解通过改变下列条件可以获得不同的血浆分布，例如：
-第一和/或第二组分的组成，例如，赋形剂和/或活性剂的性质和用量；
-延缓时间；
-半透性和/或非半透性膜的类型；
-活性剂开始释放的速度和特性(例如快、慢、指数、对数、线性)，它可以取决于所述膜破裂的速度。
可以将本发明的组合物用于给予各种各样的活性剂。
例如，本发明的组合物既适合于水溶性也适合于不溶于水的固体药物活性组分，它们可以是无机或特别是有机活性物质且可以将本发明的组合物根据其适应症而用作B.Helwing(ModerneArzneimittel)1980所述的止痛药；解热药；抗风湿药；镇静药；安眠药；抗癫痫药；抑制剂和刺激剂；麻醉药；精神抑制止痛药；抗组胺药；抗高血压药；抗凝药；抗血栓形成药；精神病药物；精神抑制药；化疗剂，例如抗菌素、磺胺类、抗结核药(结核菌抑制药)或抗局部感染的化疗剂；利尿药、解痉药、心血管药，例如拟交感神经药、抗高血压药；心血管刺激剂，例如强心苷类和洋地黄类药物；非肠道糖治疗药；对中枢神经系统起作用的兴奋剂；老年病的药物；(纹状肌的)张力松解药；抗帕金森病药；细胞抑制剂；免疫抑制剂；补药和维生素类。
可以使用青霉素、四环素、金霉素、杆菌肽、制霉素、链霉素、新霉素、多链丝霉素、短杆菌肽、土霉素、氯霉素、红霉素、利福平、头孢唑啉、头孢西丁、头孢磺吡苄、头孢噻乙胺唑和头孢西丁作为抗菌素；且可以将作为化疗剂的磺胺二甲嘧啶、磺胺甲基嘧啶、磺胺甲二唑和磺胺异噁唑用作本发明中出现的固体活性组分。此外，例如可以使用水合氯醛、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥、可待因和二乙溴乙酰脲作为镇静药和安眠药；且可以使用洋地黄毒苷和地高辛作为强心苷类和洋地黄类；且可以将作为拟交感神经药的肾上腺素用作水溶性形式或不溶于水形式的固体活性物质。
特别地，可以将解热药、止痛药和抗风湿药用作本发明中出现的合适的水溶性形式或不溶于水形式的固体活性组分，例如异丙安替比林、氨基比林、阿司匹林(ASA)、安替比林、甲基烟胺比林、甲磺比林、硫安替比林、非那西丁、镇痛新、乳酰乙氧苯胺、对乙酰氨基酚、奎宁、氟芬那酸、甲灭酸、邻甲氯灭酸、甲氯灭酸、尼氟灭酸、氯胺烟酸、氟胺烟酸、布洛芬、噻芬甲酰布洛芬、酮基布洛芬、非诺洛芬、吡洛布洛芬、双氯酚酸钠、异丁苯乙酸、丙哚乙酸、萘普生、环洛芬、托耳米丁、氯苯吡咯酸、苯噻丙酸、噁丙嗪、氯苯噻唑乙酸、双苯噻酸、环氯茚酸、氯环苯乙酸、非诺洛芬、氟比洛芬、卡布洛芬、舒林酸、吲哚拉新、芬布芬、依托度酸、布替布芬。
更为有利的是，可以将精神药物用作本发明中出现的固体活性组分，例如水溶性形式或不溶于水形式的精神抑制药、抗抑郁药、抗抑郁药、thymerethical药和安定药，诸如甲硫哒嗪、丙咪嗪、去甲丙咪嗪、氯丙咪嗪、氧丙咪嗪、奥匹哌醇、阿米替林、去甲替林、利血平、丙嗪、氯丙嗪、三氟丙嗪、甲氧丙嗪、异丁嗪、双乙嗪、异丙嗪、氨丙嗪、甲哌啶嗪、哔哌吗嗪和麦普替林。
此外，可以将诸如氧烯洛尔和美多洛尔这样的抗高血压药用作本发明中的固体活性组分。
在一个优选的实施方案中，将本发明的组合物用于给予Rivastigmine(Exelon_)，它可用于治疗患有轻度至中等严重程度的阿尔茨海默型痴呆、也称作阿尔茨海默病的患者。
可以将Rivastigmine作为单位剂型，例如，快速释放胶囊中的酒石酸氢盐(hta)的形式给药，剂量为0.5mg-6mg，每天两次。
几乎还没有有关Rivastigmine在人体中的生物药物特性的详细公开报导。它可快速而完全地被吸收。我们已经发现它主要通过经酯酶，例如，乙酰胆碱酯酶和丁酰胆碱酯酶水解而代谢并具有1小时的血浆半衰期。它可以进行预先全身性和全身性代谢。目前我们已经发现可以生产具有有利特性，例如，较好耐受性的Rivastigmine缓释制剂。在禁食小猎犬中可以进行合适的试验。
根据本发明，可以使用Rivastigmine的游离碱或其药物上可接受的盐的形式。优选使用酒石酸氢盐(hta)。
本发明的组合物对每天必须服用一次以上，例如，按规定次数服用活性剂的患者要求，例如，制备每天一次的口服药物剂型，使得治疗简化。由于使用这类组合物，例如使用Rivastigmine，所以可以改善耐受性，且这可以使起始剂量较高而剂量滴定步骤减少。
在另一个方面中，本发明涉及一种含有Rivastigmine以便在口服给药的应用中仅在6小时后释放治疗有效剂量的Rivastigmine的药物组合物(下文也称作本发明的药物组合物)。
在另一个方面中，本发明涉及一种能够在给药时以口服给药时的不同间隔释放两次治疗有效剂量的Rivastigmine的药物组合物(下文也称作本发明的药物组合物)。
在本发明优选的药物组合物中，第一种治疗有效剂量的Rivastigmine在摄取3-4小时内释放且随后第二种治疗有效剂量的Rivastigmine在摄取后6-12小时，优选8-10小时内释放。
例如，通过任意常规方法可以生产第一组分以便提供所需的控释特性。可以制成固体剂型，例如，片剂(例如骨架片)、包衣颗粒(例如non-pareilles)或丸粒(例如包衣丸粒)。
在所述第一组分的一个实施方案中，将活性剂混入与水接触时形成凝胶物质的亲水性物质中，例如，该活性剂在例如控释片剂形式(例如骨架片)的第一组分中所含的比例为10-50重量％、例如15-45重量％。
可以使用通常用于片剂的亲水性胶凝物质且可以参见有关合适物质的大量文献，特别是参见Fiedler的“药物赋形剂手册(Lexicon derHilfstoffe)”第4版，ECV Aulendorf 1996和“药物赋形剂手册(Handbook of Pharmaceutical Excipients)”Wade和Weller编辑(1994)，将这些文献的内容引入本文作为参考。
可以用于第一组分的优选的亲水性胶凝物质包括一种或多种天然、部分或全部合成的阴离子型或优选是非离子型亲水性树胶；修饰的纤维素物质或蛋白质含水物质诸如，例如，阿拉伯树胶、黄蓍胶、刺槐豆胶、瓜耳胶、刺梧桐树胶、琼脂、peptin、角叉菜、可溶性和不溶性藻酸盐、甲基纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素钠、羧基聚亚甲基、明胶。优选的是包括甲基纤维素、羟丙基纤维素且特别是羟丙基甲基纤维素和羧甲基纤维素钠在内的纤维素。
可以用于第一组分的特别优选的亲水性胶凝物质包括高粘度亲水性可溶胀的物质，例如具有10,000-200,000mPa-s粘度范围、例如50,000-150,000mPa-s、例如100,000mPa-s的物质。可以使用的优选的可溶胀的物质是羟丙基甲基纤维素，例如，Methocel、例如K100M(在20℃下的100,000mPa-s/2％水溶液)，它的甲氧基的含量为例如15-30％、例如19-24％；而羟丙基的含量为例如5-15％、例如7-12％。可以如“药物赋形剂手册”Wade和Weller编辑(1994)中公开的方法来制备具有不同粘度的可溶胀的物质。
所述制剂中亲水性胶凝物质的重量份儿可以在10-50％、例如25-50％、优选40％。
所述第一组分可以包括3-20％、例如5-15％、例如6-13重量％的活性剂，例如Rivastigmine酒石酸盐(hta)。
还可以便利地将至少一种作为片剂稀释剂的其它可溶性或不溶性药物赋形剂混入第一组分，所述的药物赋形剂诸如硫酸钙、磷酸钙、乳糖、甘露糖醇、蔗糖。例如，可以混入的颗粒粉和/或细粉形式的微晶纤维素例如10-50％。例如，微晶纤维素细粉在第一组分中的含量在20-50重量％的范围、例如30-40重量％的范围且微晶纤维素颗粒粉在第一组分中的含量在10-40重量％的范围、例如20-30重量％的范围。
在第一组分中可以含有0.1-1重量％的至少一种助流剂，例如，分散的二氧化硅、滑石且在第一组分中还可以含有0.1-1重量％、优选0.5重量％的至少一种片剂润滑剂，例如，硬脂酸镁、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇。
例如，在这个具体的实施方案中，第一组分可以在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中具有下列活性剂(例如Rivastigmine)的释放特性：
   时间(分钟)              量(百分比)
      30                     28-35
      60                     40-55
      120                    58-75
      180                    70-90
      240                    80-95
      300                    88-98
      360                    ＞92
在第一组分的另一个实施方案中，可以将活性剂混入含有扩散包衣层的包衣颗粒中。采用这种包衣层可以使活性剂受控释放。可以使用方便用于包衣制剂的包衣助剂。这些包衣层中可以进一步包括粘合剂、润滑剂、助流剂、稳定剂、填充剂或稀释剂、表面活性剂等。特别可以提及的崩解剂是CMC-Ca、CMC-Na、交联PVP(交联聚烯吡酮、聚烯吡酮XL的聚烯吡酮)、藻酸、藻酸钠和瓜耳胶，最优选的是交联PVP、交联聚烯吡酮、交联CMC和Ac-Di-Sol。
作为可以用于这些包衣层中的粘合剂，特别可以提及的是多糖类，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉、玉米淀粉、羟丙基甲基纤维素，例如，注册商标为Avicel_、Filtrak_、Heweten_或Pharmacel_的已知产品。
可以用于第一组分的优选的药芯是惰性和水溶性的。一般直径约为0.5-1.5毫米。
例如，可以用于第一组分的包衣层中可以包括例如可用作薄膜的纤维素衍生物。可以使用普通的纤维素包衣层且参见有关合适的控制扩散物质的大量文献。
作为用于第一组分的优选的纤维素包衣层，可以使用含有乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素(下文称作HPMC)的包衣层。
乙基纤维素优选具有10,000-15,000,000、例如50,000-1,000,000、例如75,000-80,000道尔顿的分子量。优选被约2-3个乙氧基/单位糖所取代的纤维素。优选它具有44-51％的乙氧基含量。
实施例中所用的乙基纤维素优选是乙基纤维素N10 BrandAqualon_N10(商购自Dow Chemicals Company)。
羟丙基甲基纤维素优选具有1-10cps、例如2-8cps的粘度。优选它具有10,000-1,500,000道尔顿、例如100,000-1,000,000道尔顿、例如300,000-800,000道尔顿的分子量。优选被乙基和羟丙基取代的纤维素。
优选羟丙基甲基纤维素具有3cps或5cps的粘度。
颗粒可以含有扩散包衣层，它优选包括15∶1-1∶1、9∶1-1∶l、例如8∶1-2∶1、例如7∶1-3∶1比例的乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
颗粒可以含有优选包括羟丙基甲基纤维素的药物(活性剂)包衣层。药物包衣层可以含有约50-90重量％的所述活性剂(例如Rivastigmine)、例如50-80重量％的Rivastigmine。例如，药物的量占药芯的3-15％。
一般来说，药物包衣层与扩散包衣层之比为3∶1-1∶1。
如果需要，在扩散包衣层与药物包衣层之间可以存在一种保护性包衣层。它可以包括羟丙基甲基纤维素或乙基纤维素1。保护性包衣层/扩散包衣层之比可以为例如1∶1-1∶10、例如1∶2-1∶8。
在薄膜包衣层中可以含有例如10-70重量％的硅石。
例如，在这个具体的实施方案中，第一组分可以在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中具有一种或多种，例如，所有下列活性剂(例如Rivastigmine)的释放特性：
   时间(分钟)               量(百分比)
      30                      25-40
      60                      45-65
      120                     65-85
      180                     75-95
      240                     75-96
      300                     85-97
      360                     87-98
      420                     90-98
      480                     90-99
作为另一个实例，在这个具体的实施方案中，第一组分可以在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中具有下列活性剂(例如Rivastigmine)的释放特性：
   时间(分钟)               量(百分比)
      30                      5-25
      60                      25-45
      120                     50-70
      180                     65-80
      240                     70-90
        300                      75-95
        360                      80-90
        420                      85-95
        480                      85-95
在第一组分的另一个实施方案中，将活性剂混入丸粒、例如挤压的丸粒，可以如上所述用扩散包衣层给该丸粒包衣。该丸粒可以含有与颗粒相同形式的活性剂，例如，Rivastigmine。它可以进一步含有如上所述的粘合剂和如硫酸钙、磷酸钙、乳糖、甘露糖醇或蔗糖这样的稀释剂。
例如，在这个具体的实施方案中，第一组分可以在水或人工胃液(例如0.1N HCl)中具有一种或多种，例如，所有下列活性剂(例如Rivastigmine)的释放特性：
   时间(分钟)               量(百分比)
      30                      1-40
      60                      10-60
      120                     40-80
      180                     60-90
      240                     65-95
      300                     70-99
      360                     75-99
      420                     ＞80
它可以优选具有下列释放特性：
  时间(分钟)                量(百分比)
      30                      1-8
      60                      15-25
      120                     45-70
      180                     75-90
      240                     92-95
        300                       95-98
        360                       97-99
        420                       ＞99
本发明进一步涉及一种控释口服药物组合物，它包括治疗有效剂量的Rivastigmine和药物上可接受的赋形剂，例如，第一组分(下文也称作本发明的药物组合物)。
本发明进一步涉及一种控释口服药物组合物，它包括治疗有效剂量的Rivastigmine，其中在应用中50-95％、例如50-80％、60-90％、70-95％的Rivastigmine在3小时内释放在水或体液，例如，人工胃液中(下文也称作本发明的药物组合物)。
可以精确测定第二组分的延缓时间，例如：
通过药芯中水溶性赋形剂的类型和用量；
通过透水性和第二组分上包裹的薄膜的数目；
通过薄膜的机械强度，即，弹性和撕裂强度；
通过混入药芯的可溶胀的赋形剂的类型和用量。
用于第二组分的合适的包衣层可以是半透膜，它适于在应用中使水(在胃肠液应用中)透入药芯并阻止溶解的活性剂溢出药芯。
以可由膜的组成控制的速率使水通过半透膜吸入。透入药芯的水溶解至少部分活性剂。由此产生渗透压。该压力越大，则进入溶液的分子或离子越多，直到在正常情况下产生饱和溶液为止。
在一个实施方案中，在被水或体液透过时，可以由活性剂，例如，Rivastigmine自身产生渗透压，结果是它还可诱发可溶胀的赋形剂溶胀。然而，可以添加溶于水的载体以便产生必要的渗透压。以这种方式，可以达到用于诱导第二组分中起作用组分所必需的渗透压，以这样一种方式使得进入以便平衡渗透梯度的体液产生可溶胀的赋形剂(崩解剂)所需的溶胀且在一定的延缓时间后薄膜包衣层的破碎或破裂使得活性剂释放。通过在片剂药芯中添加水溶性载体或不添加它们，可以产生几乎是pH-非依赖性形式的第二组分，即，与氢离子或羟基离子的浓度无关和/或与其它离子诸如磷酸根离子，和例如食道中的酶无关。
用于薄膜层的合适的半透膜包括在文献中，例如在美国专利3 916899和3 977 404中所述的半透膜，它们适合于水(体液)通过而不适合于溶解的活性剂通过且由此适合于产生渗透作用。例如，可以使用人工生产的膜，它们由乙酸纤维素、三乙酸纤维素、乙酸琼脂、乙酸直链淀粉、乙酸乙基氨基甲酸纤维素、乙酸邻苯二甲酸纤维素、乙酸甲基氨基甲酸纤维素、乙酸琥珀酸纤维素、乙酸二甲氨基乙酸纤维素、乙酸乙基碳酸纤维素、乙酸氯乙酸纤维素、乙酸乙基草酸纤维素、乙酸甲磺酸纤维素、乙酸丁磺酸纤维素、纤维素醚、乙酸丙酸纤维素、乙酸二乙氨基乙酸纤维素、乙酸辛酸纤维素、乙酸月桂酸纤维素、甲基纤维素、乙酸-对甲苯磺酸纤维素、羟化乙烯乙酸乙基酯、乙酸丁酸纤维素和其它乙酸纤维素衍生物。其它合适的半透膜还有羟丙基甲基纤维素和聚环氧化物、烯化氧和烷基缩水甘油醚的共聚物、聚乙二醇类或聚乳酸衍生物及其另外的衍生物。此外，还可以使用，例如不溶于水的丙烯酸酯类的混合物，例如，丙烯酸乙酯与甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
一般来说，从文献中获悉且具有透水特性的所有半透膜都适合于生产用于第二组分的薄膜。
可以在流化床、包衣锅中用含有例如所需厚度的半透膜给例如片剂、例如压制的片剂、药芯颗粒或丸粒包衣或使用例如压片机进行包衣(干燥包衣片)。
例如，还可以使第二组分包含在含有活性剂，例如，Rivastigmine、可溶胀的赋形剂、可选择的水溶性载体和其它赋形剂诸如润滑剂和粉末形式的缓释剂的胶囊，例如，明胶胶囊中且用作为薄膜的半透膜给它包衣。
可以用作第二组分的第二种包衣层的合适的薄膜包括如文献中所述的可以透过或半透过水或体液的膜，例如，缓释膜。可以与第一种薄膜相同的方式施用此第二种薄膜包衣层。
用于第二组分的优选的第二种薄膜包衣层包括乙基纤维素，例如，Ethylcellulose Brand Aqualon_N10(商购自Dow ChemicalsConmpany)。例如，可以通过喷涂含有15∶1-1∶1、例如9∶1-1∶例如1、8∶1-2∶1、例如7∶1-3∶1重量比的乙基纤维素和HPMC 5cps溶液来施用它。
乙基纤维素优选具有10,000-15,000,000、例如50,000-1,000,000、例如75,000-80,000道尔顿的分子量。优选被约2-3个乙氧基/单位糖所取代的纤维素。优选它具有44-51％的乙氧基含量。
羟丙基甲基纤维素优选具有1-10cps、例如2-8cps、优选3cps-5cps的粘度。优选它具有10,000-1,500,000道尔顿、例如100,000-1,000,000道尔顿、例如300,000-800,000道尔顿的分子量。优选被乙基和羟丙基取代的纤维素。
在本发明的一个优选的实施方案中，施用在第二组分上的第一种薄膜与第二种薄膜之间的重量比为20∶1-1∶5、例如15∶1-1∶1、例如10∶1-2∶1。
在本发明的一个优选的实施方案中，用于第二组分的薄膜厚度在50-800微米(μm)的范围、例如100-600μm。对于具有一层薄膜的第二组分来说，优选的厚度在300-500μm的范围、例如350-400μm。对于具有两层薄膜的第二组分来说，优选的厚度在100-300μm的范围、例如150-200μm。
第二组分(不包括将破裂的薄膜包衣层)中赋形剂和活性剂的性质和用量可以与第一组分相同或不同。
用于第二组分的合适的可溶胀的赋形剂或崩解剂可以是在与含水液体接触时可快速溶胀的惰性物质，例如藻酸和衍生物；瓜耳-瓜耳；诸如微晶纤维素或微细纤维素、甲基纤维素、交联羧甲基纤维素、羧甲基淀粉、修饰淀粉、交联聚乙烯吡咯烷酮、胶体二氧化硅、含有环氧乙烷的高分子量聚合物、膨润土、V字胶、蒙脱石、柠檬干果、木聚糖这样的纤维素以及诸如胆酪胺这样的阳离子和阴离子型交换剂。
可用于在第二组分中产生或诱导溶胀过程中的渗透作用的另外的赋形剂是水溶性载体(诱导渗透作用的物质)，例如，不刺激胃或肠粘膜的物质，例如无机或有机盐诸如氯化钠、磷酸氢钠、硝酸钠和乙酸钠或诸如酒石酸、柠檬酸或琥珀酸这样的酸类以及糖类，特别是例如甘露糖醇、葡萄糖、果糖、乳糖和具有不同分子量的右旋糖化合物。载体用量的变化可以从所用Rivastigmine量的几分之一至许多倍。
可以用于第二组分的另一种可选择的赋形剂-润滑剂可以是例如硬脂酸镁、硅气凝胶、滑石、硬脂酸、氢化蓖麻油、聚乙二醇(PEG)。
用于第二组分的可选择的添加剂可以是例如抗氧化剂，例如α-生育酚或丁基化羟基甲苯(BHT)。
在用于第二组分的薄膜包衣层中的可选择的添加剂可以是，例如，色素诸如有色氧化铁或二氧化钛和/或调味剂，例如，增甜剂，例如，糖精、环己烷氨基磺酸钠或糖。
优选的第二组分包括，例如(重量％)：
        药芯Rivastigmine hta            0.5-25％氯化钠                      10-35％Avicel PH 102               5-25％PVPP-XL                     20-70％α-生育酚                   0.01-5％Aerosil 200                 1-15％硬脂酸镁                    0.1-5％第一包衣层乙酸纤维素                  1-20％HPMC                        0.1-1％第二包衣层 乙基纤维素                 0.5-10％HPMC                        0.1-2％
本发明进一步涉及一种包括用两层薄膜包衣的药芯的药物组合物，第一层内膜对于水或体液来说是直接施用在所述药芯上并含有乙酸纤维素，例如，乙酸纤维素E320或398-10的半透性薄膜，第二层外膜是可透过水或体液的含有乙基纤维素，例如，乙基纤维素N10的薄膜。
例如，包括活性剂，例如，Rivastigmine和赋形剂的上述药芯可以是通常在盖仑制剂中应用的压制的片剂、胶囊和药丸且可以通过公知的方法来生产。例如，通过将活性剂崩解剂和可选择的其它赋形剂诸如载体、润滑剂和如果需要还有所需的缓释赋形剂混合可以生产片剂。例如，使用公知用于制备例如圆形和棒形压片和药丸的压片机来生产压制的片剂和药丸且使用公知胶囊填充机来填充胶囊。
所用的缓释赋形剂可以是基本上不溶于水的赋形剂或其混合物，例如，脂类、特别是脂肪醇类；例如鲸蜡醇、十八烷醇和鲸蜡硬脂醇；甘油酯类，例如，单硬脂酸甘油酯或植物油的单、二和三甘油酯类的混合物；氢化油类诸如氢化蓖麻油或氢化棉子油；蜡类，例如蜂蜡或巴西棕榈蜡；固体烃类，例如石蜡或地蜡；脂肪酸类，例如硬脂酸；某些纤维素衍生物，例如乙基纤维素或乙酰基纤维素；诸如聚烯烃类这样的聚合物或共聚物，例如，聚乙烯、聚乙烯化合物，例如聚氯乙烯或聚乙酸乙烯酯以及乙烯基氯-乙酸乙烯酯共聚物和与巴豆酸的共聚物或丙烯酸酯类和甲基丙烯酸酯类的聚合物和共聚物，例如丙烯酸乙酯和甲基丙烯酸甲酯的共聚物。
本领域技术人员可以使用其它赋形剂而不是上述公开的那些赋形剂来获得所需的作用。参见本领域中特别是Fiedler的“Lexicon derHi1fstoffe”第4版，ECV Aulendorf 1996和“药物赋形剂手册”Wade和Weller编辑(1994)所提供的有关合适赋形剂的大量文献，将这些文献的内容引入本文作为参考。
正如本文开始已经描述的，通过用于第二组分的包衣层(薄膜)的组成和层的厚度、机械强度和弹性并选择性地通过溶胀或崩解剂的量和溶胀特性可以精确地控制将在不同时间间隔进行的释放。
本发明的第二组分(例如含有一层薄膜)在水中可以具有一种或多种，例如，所有下列释放特性：
     时间(分钟)               量(百分比)
        0                         0-1
        120                       0-1
        180                       0-1
        240                       0-85
        300                       0-97
        360                       ＞99.5
本发明的第二组分(例如含有两层薄膜)在水中可以具有一种或多种，例如，所有下列释放特性：
    时间(分钟)               量(百分比)
       0                        0-1
       120                      0-1
       180                      0-1
       240                      0-85
       300                      0-97
       360                      0-99.5
       420                      0-100
       480                      70-100
       540                      75-100
       600                      85-100
       660                      90-100
       720                      ＞50
破裂时间可以使在30分钟内释放的第二组分中的活性剂达到85％或85％以上，例如90％。
本发明的药物组合物优选包括总组合物重量0.5-25％、例如1-10％、例如2-5％的Rivastigmine。
本发明的药物组合物可用于其中混有的特定活性剂的公知适应症。
所给予的活性剂剂量和制剂的确切量将取决于许多因素，例如，所治疗的疾病、所需的治疗期限和活性剂的释放速率。
例如，所需活性剂的量及其释放速率可以根据公知的体外或体内技术来决定，从而确定特定活性剂浓度能够在血浆中以可接受水平维持治疗作用多长时间。
例如，就Rivastigmine而言，对70或75千克的哺乳动物、例如人和在标准动物模型中可以使用1mg-12mg活性剂/天的剂量范围。在标准动物试验和临床试验中可以观察到由本组合物产生的Rivastigmine的令人意外的增加的耐受性。
如果存在两种活性剂剂量，那么例如每天例如口服给予一次本发明的药物组合物；如果存在第二种活性剂剂量，那么例如每天例如口服给予两次本发明的药物组合物。
在另一个方面中，本发明提供了活性剂，例如，Rivastigmine和如上述所定义的赋形剂在制备用于通过每天一次口服给药治疗患有例如轻度至中等严重程度的阿尔茨海默型痴呆的患者的药剂中的用途。
在下列非限制性实施例中，更充分地阐述本发明。如果不另有说明，那么份数指的是重量份。给出的温度是摄氏温度。第一组分的制备
可以通过混合所述成分以常规方式来生产第一组分。下面是使其中含有的活性剂具有不同释放分布的特定形式的第一组分的实施例。实施例1：骨架片形式的第一组分
所得的混合物可以是粉末形式，可以在常规的压片机中以例如2000-16000lbs/sq.in的压力将其压制成片剂。A.颗粒的制备 组分
-Rivastigmine，例如其酒石酸氢盐；
-微晶纤维素，例如细粉；
-用于溶解药物物质的纯水。
将Rivastigmine酒石酸氢盐溶于总颗粒重量10-20％、例如16.3％的纯水并将该溶液搅拌至澄清为止。可以以例如150-200rpm、例如180rpm使用纵横搅拌器10-20分钟、例如15分钟。
例如，通过手工或安装有筛并具有例如1600微米筛宽和例如500微米筛径的振动筛将微晶纤维素细粉筛入例如Collette Gral_10高剪切混合器的容器中。
在混合器设定为I且切碎机设定为I的条件下，在高剪切混合器中将所述粉末与以0.5-1l/分钟、例如0.75l/分钟的速率加入的药物物质水溶液(成粒液体)一起进行湿法制粒。
用纯水冲洗溶解用容器(用于制备成粒液体)并以在混合器设定为I且切碎机设定为I的条件下以0.5-1l/分钟、例如0.75l/分钟的速率加入冲洗用液体。
然后将切碎机的设定增加至II并混合约1分钟。停止制粒并清洁Collette Gral_的容器壁。在混合器设定为I且切碎机设定为II的条件下将湿颗粒再混合1分钟。
接着通过例如将湿颗粒从高剪切混合器转入流化床干燥器的辊筒中并使入口气温为40-60℃、例如50℃来干燥湿颗粒，直到达到2.5-5.0％的LOD(密度损失)为止(相当于产物的温度约为31℃)。
接下来通过例如使干燥颗粒通过带有筛的振荡器(例如筛宽为800微米且筛径为320微米)进入自由落下混合器(例如Turbula_T10A)的容器中来破碎干燥颗粒。B.片剂混合物的制备 组分
-羟丙基甲基纤维素K100M；
-微晶纤维素，例如颗粒粉；
-高度分散的二氧化硅。
可以在塑料袋或自由落下混合器中用手工操作将微晶纤维素(MCC)颗粒粉、羟丙基甲基纤维素和高度分散的二氧化硅预混合2分钟。可以将二氧化硅分散入HPMC和MCC以便在接下来的过筛步骤中减少任何粉尘。
通过使预混合物通过筛(或振动筛)可以将预混合物过筛。所用的筛宽可以为例如800微米且筛径为320微米。
可以将干燥的预混合物转入自由落下混合器(例如Turbula_T10A)的容器中并与颗粒混合至达到100转、例如20rpm持续5分钟为止。
可以在塑料袋或自由落下混合器中用手工操作将硬脂酸镁与约10份的干燥的预混合物预混合约2分钟。可以将硬脂酸镁分散以便在接下来的过筛步骤后防止任何再附聚。
通过例如手工操作使预混合物通过筛(或振动筛)可以将预混合物过筛。所用的筛宽可以为例如800微米且筛径为320微米。
可以将硬脂酸镁预混合物转入例如装有剩余的预混合物的自由落下混合器(例如Turbula_T10A)的容器中并将全部片剂混合物混合至达到100转、例如20rpm持续5分钟为止。C.压片
通过在例如偏心单冲压片机(例如Comprex_)或转盘式压片机(例如Betapress_，Korsch_PH250)上使用例如6mm冲头(圆形、凸形、斜边)压制来制成片剂。
将可以通过上述公开方法制备的第一组分的非限制性实例列在下表中：
组合物号 1 2 3
Rivastigmine hta(mg) 7.2 7.2 7.2
微晶纤维素细粉(mg) 25.95 25.95 25.95
羟丙基甲基纤维素K100M(mg) 18.75 22.50 30.05
微晶纤维素颗粒粉(mg) 22.35 18.60 11.05
硬脂酸镁(mg) 0.375 0.375 0.375
高度分散的二氧化硅(mg) 0.375 0.375 0.375
总重 75mg 75mg 75mg
当溶于水时，1、2和3号组合物产生下列释放分布：组合物1：时间(分钟)    30    60    120    180    240    300   360   420   480药物释放(％)  29.3  42.6  60.5   73.3   82.6   89.4  93.5  96.4  97.8组合物2：时间(分钟)    30    60    120    180    240    300   360   420   480药物释放(％)  33    51.9  72.6   84.5   92.3   96.8  98.9  99.9  100组合物3：时间(分钟)    30    60    120    180    240    300   360   420   480药物释放(％)  32.1  46    64.3   77.6   85.5   91.7  95.1  97.2  97.8实施例2：包衣颗粒形式的第一组分
下文给出了薄膜溶液的制备方案。根据本方案获得的组合物的非限制性实例解释了本发明。A/组分：
将用于制备薄膜溶液的组分列在下表中：
成分 注释 供应商
Rivastigmine hta Rivastigmine酒石酸氢盐 Novartis
Non-pareilles 0.85-1.0mm的糖球体(USP) H.G.Werner
HPM-纤维素3 羟丙基甲基纤维素3cps Shin-Etsu Chemicals Co.Ltd.
乙基纤维素N10 乙基纤维素N10 Dow Chemicals Company
HPM-纤维素5 羟丙基甲基纤维素5cps Dow Chemicals Company
Aerosil 200 高度分散的二氧化硅 Degussa AG
硬脂酸镁 - FACI SRL
硬明胶胶囊 3号，帽+体：不透明的鲜黄色，CONISNAP 6浅凹形 Capsulgel N.V.
B/薄膜溶液的制备
将％表示为所制备的溶液重量％(qsp.用于1、2和3步骤的纯水)。1. HPMC水溶液(5％)的制备
将HPMC 3cps分散在不锈钢容器内的纯水中，同时用纵横搅拌器以500rpm搅拌约2分钟。以250rpm的速度将该溶液搅拌至澄清为止(30分钟)。使获得的溶液在不锈钢容器内静置12小时。2. Rivastigmine/HPMC薄膜水溶液的制备
将Rivastigmine hta(15-25％)溶于HPMC溶液(3-5％)，同时搅拌(Rivastigmine/HPMC溶液)。在不锈钢容器内(纵横搅拌器速度：250rpm)将该溶液搅拌至澄清为止(约15分钟)。然后，将二氧化硅(1-3％)分散在不锈钢容器内的Rivastigmine/HPMC溶液中，同时搅拌(纵横搅拌器速度：250rpm)。将获得的溶液搅拌约10分钟。如果需要，在加入剩余的溶液前可以使用研钵和研杵将二氧化硅分散在2份的Rivastigmine/HPMC溶液中。3. HPMC薄膜水溶液的制备
将二氧化硅(1.5-3％)分散在不锈钢容器内的HPMC-溶液3cps(3-7％)中，同时搅拌(纵横搅拌器速度：250rpm)。将获得的溶液搅拌约10分钟。如果需要，在加入剩余的溶液前可以使用研钵和研杵将二氧化硅分散在2份的Rivastigmine/HPMC-溶液中。4. 有机溶剂的制备
在约2分钟的过程中将94％(w/w)乙醇与丙酮在不锈钢容器内(纵横搅拌器速度：250rpm)的丙酮中混合(参见第5段中的比例)。5. 有机聚合物薄膜溶液的制备
将乙基纤维素N10(5-10％)和HPMC 5cps(0.5-2％)分散在不锈钢容器内的有机溶剂(丙酮(45-54％)和94％乙醇(35-45％))中，同时以纵横搅拌器速度搅拌约1分钟：以500rpm在不锈钢容器内搅拌约30分钟(速度：250rpm)，直到该溶液澄清为止。使溶液静置12小时。C./包衣层 1.水包衣层
通过带有硅管(内径为4.0mm)的蠕动泵的变化将流化床干燥器Glatt WST 5(批量大小：约1.5kg)调节至所需的入口气温(60℃)并将喷雾速率调节至15g/分钟(压力：2.5巴)。在符合气流喷雾的底座中心上带有双喷嘴(1.0-1.2mm直径)的沃斯特柱(6英寸)预温热至45℃。加入non-pareilles并将气门调节至缓慢流化non-pareilles进气量所需的气流(约为325m3/小时)。然后立即喷雾来自步骤A的Rivastigmine/HPMC溶液以便将非不锈钢容器non-pareilles的磨耗降到最低限度。产物温度约为45℃。
然后，用HPMC-溶液3cps(约25g)冲洗不锈钢容器和硅管。为了得到保护性包衣层，喷涂HPMC水溶液(冲洗液体-第一步；剩余的HPMC-溶液-第二步)。接着用纯水(约25g)冲洗不锈钢容器和硅管且然后喷涂冲洗用水。2.有机包衣层
通过带有硅管(内径为4.0mm)的蠕动泵的变化将流化床干燥器Glatt WST 5(批量大小：约1.5kg)调节至所需的入口气温(50℃)并将喷涂速率调节至25g/分钟(压力：2.5巴)。使用在符合气流喷雾的底座中心上带有双喷嘴(1.0-1.2mm直径)的沃斯特柱(6英寸)。喷雾有机溶剂以便从管道系统和喷嘴中除去剩余的纯水(以便防止管内的乙基纤维素(有机聚合物薄膜溶液)结晶)。产物温度约为40℃。
然后，喷雾有机聚合物薄膜溶液。用约50g的有机溶剂乙醇/丙酮冲洗不锈钢容器和硅管并喷雾冲洗用液体。在入口气温为50℃下干燥包衣的non-pareilles，直到产物温度增加2℃为止。
在Waldner盘式干燥器(入口气温：30℃)中用手工操作将包衣的non-pareilles干燥6小时以便从包衣层中除去任何有机溶剂的残余物并过筛(筛大小为1250mm且筛径为400mm)以便除去附聚物。3.填充胶囊混合物的制备：
用手工操作使硬脂酸镁过800mm筛宽和320mm筛径的筛。然后在自由落下混合器(Turbila 101)中以20rpm使过筛的硬脂酸镁与包衣的丸粒混合5分钟，即，100转。4.填充胶囊
在自动胶囊填充机(Zanasi LZ 5)上将填充胶囊的混合物填入空硬明胶胶囊壳体(CONI-SNAP 6浅凹形，3号)。标准填充重量如上所述。
工艺参数如下：
速度：3000HK/小时；
剂量进料器/活塞：
-尺寸：#4；
-高度：12-14mm；
真空：0.7巴；
进料斗：无D/EXELON MR BID 4.5 MG HKP组合物的制备
按照如上所述的方法制备组合物。将组分列在下表中：
    相            成分    重量(mg)   重量(mg)
药物物质/聚合物水溶液1.3(填充药物) Rivastigmine hta     7.20     7.20
羟丙基甲基纤维素3cps     1.50     1.50
高度分散的二氧化硅     0.75     0.75
纯水     28.50     28.50
聚合物水溶液1.3(保护性包衣层) 羟丙基甲基纤维素3cps     1.50     1.50
高度分散的二氧化硅     0.75     0.75
纯水     28.50     28.50
有机聚合物溶液2.3(扩散包衣层) 乙基纤维素N10     4.05     7.35
羟丙基甲基纤维素5cps     0.45     3.15
    94％(w/w)乙醇     16.20     37.80
    丙酮     24.30     56.70
15％HPMC-溶液210％聚合物溶液/有机溶剂(60％的丙酮、40％的94％(w/w)乙醇)3过量5％(喷雾时的损失)Exelon MR BID 4.5mg HKP胶囊的组合物总薄膜量(理论胶囊含量的％(＝150mg))           3.0扩散包衣层(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)90∶10  70∶30相            成分                    i)        ii)药芯           non-pareilles(安慰剂)   134.40    129.15包衣层1        Rivastigmine hta        7.20      7.20(填充药物)     羟丙基甲基纤维素3cps    1.50      1.50
           高度分散的二氧化硅      0.75      0.75包衣层2        羟丙基甲基纤维素3cps    1.50      1.50(保护性包衣层) 高度分散的二氧化硅      0.75      0.75包衣层3        乙基纤维素N10           4.05      7.35(扩散包衣层)   羟丙基甲基纤维素5cps    0.45      3.15润滑剂         硬脂酸镁                0.15      0.15总填充重量                             150.75    151.50胶囊           C0NISNAP 3号            49.00     49.00总计                                   199.5     200.50获得下列释放分布：时间    30    60    120    180    240    300    360   420    480(分钟)药物释放i)32.5  55.1  76.4   84.1   88.0   90.6   92.4  93.8   94.9(在0.1HCl中的％)
ii)15.5   36.3   61.2   72.9   79.7   83.4   86.5   89.1   90.6E/剂量强度：
对于所有剂量强度来说，使用相同的包衣non-pareilles(填充有相同的药物)。通过改变如下表中概括的胶囊填充重量来获得不同的剂量强度(1.5mg-9mg)。
    剂量强度 胶囊填充重量(约)     胶囊号
    1.5mg     50mg     4
    3.0mg     100mg     3
    4.5mg     150mg     3
    6.0mg     200mg     2
    9.0mg     300mg     2
对于6.0mg、3.0mg和1.5mg的剂量强度来说，可以加入安慰剂non-pareilles以便根据需要使胶囊的填充程度达到最佳化。实施例3：包衣丸粒形式的第一组分 A/组分：
-Rivastigmine酒石酸氢盐
-微晶纤维素Avicel_PH-101(FMC Corporation，Philadelphia，USA)
-200目乳糖(DMV，Vehgel，Netherlands)
-乙基纤维素N10(Dow Chemicals Company，USA)
-羟丙基甲基纤维素5cps(Dow Chemicals Company，USA)
-硬脂酸镁
-硬明胶胶囊：3号，帽+体：不透明的鲜黄色，CONISNAP_6浅凹形(Capsulgel N.V.)
在本方案的描述中或在段落G/下文中提供了所用组分的量。B/药物和薄膜溶液的制备
将下述1、2和3中的％表示为所制备的溶液的重量％：1.Rivastigmine水溶液的制备
将Rivastigmine溶于例如不锈钢容器内的水中，同时搅拌并在例如纵横搅拌器内以250rpm将该溶液搅拌约15分钟至澄清为止。水量约占如下所述制备的干燥药芯重量的39％。2.有机溶剂的制备
在不锈钢容器内(纵横搅拌器速度：250rpm)将94％(w/w)乙醇和丙酮混合(丙酮(60％)/94％乙醇(40％))约2分钟的过程。3.聚合物薄膜有机溶液的制备
将乙基纤维素N10(8％)和HPMC 5 cps(2％)分散于不锈钢容器内的有机溶剂(90％)中，同时在纵横搅拌器内搅拌约1分钟(速度：500rpm)。将该溶液在例如不锈钢容器内搅拌约30分钟至澄清为止(速度：250rpm)。使该溶液静置12小时。C/丸粒的制备
在Collette Gral_(10或25L)中装填乳糖和Avicel_并混合2分钟(搅拌棒-缓慢，切碎机-缓慢)。将Rivastigmine溶液加入到Collette Gral_内的用搅拌棒以缓慢速度搅拌的乳糖和Avicel_混合物中(切碎机一关)。在将药物溶液泵压入Collette Gral_后，再加入水至相同容器内用于冲洗。所添加的水量占药芯干重的18.5％。将这种添加的水泵压入来自上述用搅拌棒以缓慢速度搅拌的混合物中(切碎机一关)。
将来自上述的混合物在Collette Gral_中制粒约15分钟(搅拌棒-缓慢，切碎机一关)。使该机器以5分钟的间隔停止并刮擦容器壁。使切碎机以缓慢速度运转最后2-3分钟。将来自上述的湿物质团挤压成细条(参数：来自Gabler_的双螺杆挤压机，筛大小：1mm，螺旋速度50rpm，配药机位置：1.8，物质团的压力：10巴)。
使用3kg的装填量以一定的时间使挤压的物质团团成球状，即，制成丸粒(参数：来自Wyss Pharmex_的团球机，在团球机中的装填量：3kg，转速：870rpm，团球时间：6分钟)。
使湿丸粒干燥(参数：Aeromatic_流化床干燥器，入口气温：60℃，排气温度：47-49℃，干燥至LOD(干燥损失)为2.5-3.0％)。
用手工将干燥的丸粒过筛而除去附聚物。收集过筛的所有成分用于包衣(筛大小：1600微米)。D/包衣层 1.有机包衣层
通过带有硅管(内径为4.0mm)的蠕动泵的变化将流化床干燥器Glatt WST 5(批量大小：约1.5kg)调节至所述的入口气温(50℃-325m3/小时)并将喷射速率调节至25g/分钟(压力：2.5巴)。使用符合气流喷雾的底座中心上带有双喷嘴(1.0-1.2mm直径)的沃斯特柱(6英寸)。喷雾有机溶剂以便从管道系统和喷嘴中除去剩余的纯水(以便防止管内的乙基纤维素(有机聚合物薄膜溶液)结晶)。产物温度约为40℃。
然后，喷雾有机聚合物薄膜溶液。用约50g的有机溶剂乙醇/丙酮冲洗不锈钢容器和硅管并喷射冲洗用液体。在入口气温为50℃下后干燥包衣的丸粒，直到产物温度增加2℃为止。
在HW 15/2N型Waldner_盘式干燥器(入口气温：30℃)中用手工操作将包衣的丸粒干燥6小时以便从包衣层中除去任何有机溶剂的残余物且然后过筛(筛大小为1600微米且筛径为400微米)以便除去附聚物。E/填充胶囊混合物的制备：
使硬脂酸镁过800微米筛宽和320微米筛径的筛。然后在自由落下混合器(Turbila 101)中以20rpm使过筛的硬脂酸镁与包衣的丸粒混合5分钟，即，100转。F/填充胶囊
在自动胶囊填充机(Zanasi LZ 5)上将填充胶囊的混合物填入空硬明胶胶囊壳体(CONISNAP_6浅凹形，3号)。标准填充重量如上所述(工艺参数：速度：3000HK/小时，剂量进料器/活塞：尺寸#4且高度为12-14mm，真空：0.7巴，进料斗：无)。G/Exelon MR BID 4.5mg HKP组合物
按照如上所述的方法制备该组合物。总薄膜量(理论胶囊含量的％(＝150mg))           3.0扩散包衣层(乙基纤维素∶羟丙基甲基纤维素)80∶20相              成分                重量(mg)药芯             Rivastigmine hta     7.20
             200目乳糖            60.30
             微晶纤维素(Avicel_) 67.5扩散包衣层       乙基纤维素N10        3.24
             羟丙基甲基纤维素5cps 0.81润滑剂           硬脂酸镁             0.15总填充重量                            139.20胶囊             CONISNAP_3号        49.00总计                                  188.20获得下列释放分布：时间(分钟)30    60    120    180    240    300    360   420药物释放  4.2   21.9  57.8   84.8   94.5   97.9   99.4  99.9(在0.1 HCl中的％)H/剂量强度：
对于所有剂量强度来说，使用相同的丸粒(填充有相同的药物)。通过改变如下表中概括的胶囊填充重量来获得不同的剂量强度(1.5mg-9mg)。
    剂量强度 胶囊填充重量(约)     胶囊号
    1.5mg     46.4mg     4
    3.0mg     92.8mg     3
    4.5mg     139.2mg     3
    6.0mg     185.6mg     2
    9.0mg     278.4mg     2
对于6.0mg、3.0mg和1.5mg的剂量强度来说，可以加入安慰剂丸粒以便根据需要使胶囊的填充程度达到最佳化。第二组分的制备
例如，通过以常规方式混合成分以便获得如第一组分所述的包衣颗粒或丸粒且然后通过如上所述施用一层或多层薄膜包衣层可以生产第二组分。实施例4：包裹一层薄膜的骨架片形式的第二组分
用一种合适的薄膜给含有4.8mg Rivastigmine hta作为压制的药芯、例如压制的片中的Rivastigmine的第二组分包衣。当放入含水液体中时在预定时间后释放Rivastigmine的该系统可以如下进行生产：A.药芯的制备
如下制备5000个药芯团。将24g的Rivastigmine hta溶于1000g纯水。将400g的Polyplasdone(交联聚乙烯聚吡咯烷酮)和221g的氯化钠放入混合器-制粒机，例如，Diosana_中。将该混合物混合5分钟并向该体系中缓慢加入Rivastigmine hta溶液并用湿法制粒。然后使湿物质团过2毫米的筛并在60℃下使用流化床干燥器干燥。干燥后，使颗粒过1毫米的筛。将颗粒称重并在一种转鼓式混合器(Turbula_混合器)中与合适量的硅胶，例如，Aerosil 200_和微晶纤维素混合20分钟且如上所述压成各为178mg总重的药芯。可以使用仅带有1个冲头的压片机，例如，Kilian EKO_中的8mm凹形冲头(R＝12)。B.薄膜涂层的制备
使用流化床工艺、在气流中，例如，使用Glatt-wurster用组成如下的半透性薄膜(或膜)包裹4000个压制的药芯：含有32％乙酰基的乙酸纤维素       139.5g含有39.8％乙酰基的乙酸纤维素      145.5g羟丙基甲基纤维素素(HPMC)          15.0g二氯甲烷                          6750g甲醇                              750g
用上述含有溶于二氯甲烷和甲醇溶剂混合物的4％固体薄膜组分的有机涂层进行薄膜包衣(半透膜包衣)。然而，也可以使用诸如丙酮/乙醇/水这样的其它溶剂混合物替代二氯甲烷/甲醇。
用不同厚度，即，不同重量，例如用约55mg、70mg、80mg/药芯或80mg/药芯以上的薄膜层来包裹药芯以便获得例如3-4、5-6或7-8小时的延滞时间并在40℃下的流化床干燥器的气流中干燥48小时。C.细合物1/组分                       量/片(mg)聚烯吡酮-XL或交联聚烯吡酮     80.0胶体二氧化硅                  5.0氯化钠                        44.2Rivastigmine hta              4.8聚烯吡酮-XL或交联聚烯吡酮     20.0Avicel PH 102                 23.0硬脂酸镁                      1.0药芯重                        178.0乙酸纤维素E320                25.52乙酸纤维素398-10              26.74HPMC 603                      2.74总重                          233.02/组分                     量/片(mg)聚烯吡酮-XL或交联聚烯吡酮     80.0胶体二氧化硅                  5.0氯化钠                        44.2Rivastigmine hta              4.8聚烯吡酮-XL或交联聚烯吡酮     20.0Avicel PH 102                 23.0硬脂酸镁                      1.0药芯重                        178.0乙酸纤维素E320                32.48乙酸纤维素398-10              34.03HPMC 603                      3.49总重                          248.0D.Rivastigmine释放的测定：
将如上所述具有两种不同薄膜厚度的包薄膜衣片剂(用不同重量的薄膜包衣)放入装有37℃的200ml去离子(脱盐)水的烧杯中并测定两种片剂中薄膜(半透膜)破裂所需的时间。将数据列在表1和2中：表1：药物在水中的释放DR(％)，50rpm，薄膜厚度：55mg分钟    1号池    2号池    3号池   4号池    5号池    6号池0       0.0      0.0      0.0     0.0      0.0      0.0120     0.8      0.7      0.9     0.9      0.7      0.7150     0.7      0.8      0.7     0.7      0.6      0.7180     0.7      0.8      0.7     0.7      0.6      0.7  210    53.4    1.4     0.9     0.7     46.9    0.6240    64.0    64.4    67.0    0.7     57.5    0.7300    76.6    81.7    89.5    69.8    69.7    82.1360    83.1    92.2    94.5    77.7    78.4    86.8表2：药物在水中的释放DR(％)，50rpm，薄膜厚度：70mg分钟    1号池    2号池    3号池    4号池    5号池    6号池0        0.0      0.0      0.0      0.0      0.0      0.0240      0.6      0.4      0.3      0.3      0.3      0.2270      0.5      1.0      1.3      0.8      0.5      0.6300      45.6     0.3      42.9     46.8     0.5      2.2330      63.7     59.1     61.8     61.0     33.0     45.1360      72.7     71.2     69.8     70.1     51.2     56.0420      84.7     84.0     81.6     81.8     65.7     69.5实施例5：包两层薄膜衣的骨架片形式的第二组分 A.药芯的制备：
如下制备70,000个药芯团。将336g的Rivastigmine hta溶于约6400g纯水并将12g α-生育酚溶于约388g乙醇(就BHT而言，也可以制备类似的溶液)。将6938g的聚烯吡酮-XL、1660g的微晶纤维素、3094g的氯化钠(预先粉碎)和350g的胶体二氧化硅(Aerosil 200)过1600μm的筛并转入75L Collette Gral高剪切混合器中。在Collette Gral中，用搅拌棒以缓慢速度将干燥粉末混合1分钟而将切碎机关掉。此后，搅拌棒和切碎机以缓慢速度同时运转来缓慢加入α-生育酚溶液和Rivastigmine溶液。再加入纯水而形成颗粒。此后，用搅拌棒和切碎机以快速使Collette Gral运转2分钟。然后在入口气温约为70℃的流化床干燥器中使颗粒干燥，直到干燥损失达到低于4％为止。此后，在自由落下混合器中使干燥的颗粒过800μm的筛并与硬脂酸镁(预先过筛)混合5分钟。接着应用合适的压片机、使用10×5.2mm大小的长椭圆形刀具将该混合物压成178mg的片剂。B.薄膜包衣层：
首先制备两种薄膜的两种溶液。将499g的乙酸纤维素398-10、499g的乙酸纤维素320S和53g的3cps HPMC溶于70％丙酮、20％乙醇和10％纯水的溶剂混合物以便形成占7.5％(重量)固体成分的溶液。将441g的乙基纤维素N10和49g的5cps HPMC溶于60％丙酮和40％乙醇的溶剂混合物以便形成5％(重量)固体成分的溶液。可以另外制备不多于5％的溶液以补偿在包衣过程中由喷雾干燥造成的损失。在一种合适的多孔式包衣锅内通过首先喷雾乙酸纤维素溶液且然后喷雾乙基纤维素溶液来给上述制备的片剂包衣以达到薄膜重量。还可以使用诸如二氯甲烷/甲醇这样的其它溶剂系统。C.组合物
   组分                        量/片(mg)
  Rivastigmine hta    4.8                     4.8
  氯化钠              44.2                    44.2
  Avicel PH 102       23.712                  23.712
  PVPP-XL             99.11                   99.11
  α-生育酚           0.178                   0.178
  Aerosil 200         5.0                     5.0
  硬脂酸镁            1.0                     1.0
  药芯重              178.0                   178.0
  乙酸纤维素398-10    7.125                   7.125
  乙酸纤维素E320      7.125                   7.125
  HPMC 603            0.750                   0.750
  乙基纤维素N10       4.5                     6.3
  HPMC 5cps           0.5                     0.7总重              198               200
在另一种组合物中，可以用BHT(丁基化羟基甲苯)替代α-生育酚：组分                       量/片(mg)Rivastigmine hta            4.8氯化钠                      44.2Avicel PH 102               23.0PVPP-XL                     99.11BHT                         0.890Aerosil 200                 5.0硬脂酸镁                    1.0药芯重                      178.0乙酸纤维素398-10            9.5乙酸纤维素E320              9.5HPMC 603                    1.0乙基纤维素N10               2.7HPMC 5 cps                  0.3总重(mg)                    201D.Rivastigmine释放的测定： 表1：药物在水中的释放DR(％)，50rpm，长椭圆形片(近似大小： 10.25mm(毫米)×5.5mm×4.80-4.85mm)：分钟    1号池    2号池    3号池    4号池    5号池    6号池240      0.0      0.0      0.0      0.0      0.0      0.0300      0.0      0.0      0.0      0.0      0.0      0.0360      58.1     0.0      0.0      59.8     0.0      0.0420      89.6     62.4     58.9     83.4     0.0      60.6480      92.0     96.0     85.4     97.2     97.1     85.5540      99.0     97.9     95.2     100.9    95.8     97.6600      99.4     100.2    102.7    101.0    100.2    99.9660      100.4    100.9    103.0    102.3    102.1    102.5720      102.1    101.8    103.2    99.4     104.2    101.6表2：药物在水中的释放DR(％)，50rpm，圆形片(近似大小：8.57mm ×5.58毫米)：分钟    1号池    2号池    3号池    4号池    5号池    6号池240      0.0      0.0      0.0      0.0      0.0      0.0300      0.0      0.0      0.0      0.0      96.5     0.0360      92.5     0.0      0.0      0.0      99.4     0.0420      100.9    0.0      0.0      0.0      99.8     0.0480      101.6    89.5     0.0      0.0      100.3    0.0540      101.5    98.0     0.0      0.0      100.2    88.7600      100.9    100.1    94.4     0.0      99.4     97.0660      101.7    101.7    100.1    0.0      98.8     101.0720      102.1    100.7    101.8    76.2     99.2     102.1实施例5：胶囊的填充
在自动胶囊填充机(Zanasi_LZ 5)上将含有第一组分和第二组分(或如果需要是单独组分)混合物的填充胶囊的混合物填入空硬明胶胶囊壳体(CONISNAP_6浅凹形，3号)中。标准填充重量如上所述。工艺参数如下：
速度：3000HK/小时
剂量进料器/活塞
-尺寸：#4
-高度：12-14mm
真空：0.7巴
进料斗：无

Claims (31)

1.一种药物组合物，它包括：
含有第一种活性剂剂量的第一组分，其中在与水接触时所述剂量的70-95％在3-4小时内释放；和
含有第二种活性剂剂量、水溶性渗透诱导剂和水溶胀性赋形剂的第二组分，所述的第二组分带有透水性包衣层，它在与水接触的应用中在延迟后破裂并释放所述的活性剂。
2.一种根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述第二组分中的包衣层是半透膜。
3.一种根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述的第二组分在摄取后6-12小时释放有效剂量的活性剂。
4.一种根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述的第一组分包括纤维素衍生物包衣层。
5.一种根据权利要求4所述的药物组合物，其中所述的纤维素衍生物包衣层包括乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
6.一种根据权利要求1-3中任意一项所述的药物组合物，其中所述的第一组分在基质中包括所述的活性剂。
7.一种根据权利要求6所述的药物组合物，其中在所述第一组分中的所述活性剂在一种亲水性胶凝物质中。
8.一种根据权利要求7所述的药物组合物，其中所述的亲水性胶凝物质在第一组分中所含的比例为10-50重量％。
9.一种根据权利要求7或8所述的药物组合物，其中所述的亲水性胶凝物质包括具有100,000mPa-s粘度的羟丙基甲基纤维素。
10.一种根据权利要求1-9中任意一项所述的药物组合物，其中所述的第二组分在水中具有下列释放特性：
   时间(分钟)                    量(百分比)
      0                            0-1
      120                          0-1
         180                     0-1
         240                     0-75
         300                     0-95
         360                     ＞99
11.一种根据权利要求1-10中任意一项所述的药物组合物，其中所述的活性剂是Rivastigmine。
12.一种根据权利要求1-11中任意一项所述的药物组合物，它包括占总组合物0.5-25重量％的Rivastigmine作为活性剂。
13.一种根据权利要求1-12中任意一项所述的药物组合物，其中所述的第二组分包括第二种包衣层。
14.一种包括Rivastigmine以便在口服给药的应用中仅在6小时后释放治疗有效剂量的Rivastigmine的药物组合物。
15.一种能够在两次给药时以口服给药时的不同间隔释放治疗有效剂量的Rivastigmine的药物组合物。
16.一种包括Rivastigmine的口服控释药物片剂组合物。
17.一种包括Rivastigmine的在水中具有下列释放特性的药物组合物：
    时间(分钟)                 量(百分比)
       30                        1-40
       60                        10-60
       120                       40-80
       180                       60-90
       240                       65-95
       300                       70-99
       360                       75-99
       420                       ＞80
18.一种含有Rivastigmine的在水或人工胃液中具有下列释放特性的控释口服药物组合物：
    时间(分钟)               量(百分比)
         30                      1-8
         60                      15-25
         120                     45-70
         180                     75-90
         240                     92-95
         300                     95-98
         360                     97-99
         420                     ＞99
19.一种含有Rivastigmine的在水或人工胃液中具有下列释放特性的控释口服药物组合物：
    时间(分钟)               量(百分比)
       30                      5-25
       60                      25-45
       120                     50-70
       180                     65-80
       240                     70-90
       300                     75-95
       360                     80-90
       420                     85-95
       480                     85-95
20.一种含有Rivastigmine的在水或人工胃液中具有下列释放特性的控释口服药物组合物：
   时间(分钟)                量(百分比)
      30                       25-40
      60                       45-65
      120                      65-85
      180                      75-95
      240                      75-96
         300                     85-97
         360                     87-98
         420                     90-98
         480                     90-99
21.一种含有Rivastigmine的控释口服药物组合物，其中在应用中50-80％的所述Rivastigmine在3小时内释放在人工胃液中。
22.一种根据权利要求16-21中任意一项所述的组合物，它包括包衣颗粒。
23.一种根据权利要求16-22中任意一项所述的组合物，它包括包衣丸粒。
24.一种根据权利要求22或23所述的组合物，其中包衣层包括纤维素衍生物。
25.一种根据权利要求24所述的组合物，其中所述的纤维素衍生物包括乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素。
26.一种根据权利要求16或17所述的药物组合物，其中Rivastigmine在一种亲水性可溶胀的物质中。
27.一种根据权利要求26所述的药物组合物，其中所述的亲水性可溶胀的物质包括羟丙基甲基纤维素100,000cps。
28.一种包括Rivastigmine的在水或人工胃液中具有下列释放特性的口服控释药物片剂组合物：
    时间(分钟)               量(百分比)
       30                      28-35
       60                      40-55
       120                     58-75
       180                     70-90
       240                     80-95
       300                     88-98
       360                     ＞92
29.一种包括Rivastigmine的口服控释药物片剂组合物，其中在应用中60-90％的所述Rivastigmine在3小时内释放在人工胃液中。
30.如权利要求1-29中任意一项所定义的Rivastigmine和赋形剂在制备用于通过口服给药治疗患有轻度至中等严重程度的阿尔茨海默型痴呆患者的药剂中的用途。
31.一种药物组合物，它包括包两层薄膜衣的药芯，第一层内膜直接施用在所述药芯上且含有乙酸纤维素的对于水或体液来说是半透性的薄膜，第二层外膜是含有乙基纤维素的可透过水或体液的薄膜。
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