CN1527706A - 含特比萘芬的药物组合物及其应用 - Google Patents

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Abstract

含特比萘芬的口服药物组合物以及可高剂量给药、而同时减小例如与高剂量给药有关的作用的方法，例如采用包衣片或多颗粒制剂，例如小片或小丸，例如装入胶囊中。

Description

含特比萘芬的药物组合物及其应用
本发明涉及特比萘芬的药物组合物、尤其涉及用于口服给药的固体剂型，以及它们的应用、特别是在间歇治疗真菌感染、尤其是甲癣中的应用。
特比萘芬可从例如EP-A-24587中是已知。它属于烯丙胺类抗真菌药，可以以商标LamisilR商业上购得。特比萘芬对大多数真菌感染局部和口服给药时均有效。特比萘芬尤其对侵入皮肤死组织或其附件如角质层、指甲和毛发的接触传染性真菌——皮真菌有效。
特比萘芬可以是游离碱形式或者例如是可药用盐的形式，例如盐酸盐、乳酸盐、抗坏血酸盐或苹果酸盐，例如L-(+)-苹果酸氢盐的形式。优选为盐酸加成盐的形式。可通过常规方法由游离碱制备得到酸加成盐的形式，反之亦然。
指甲真菌在甲床上生长，被坚硬的外指甲覆盖。如此，一旦指甲下面被感染，指甲本身将提供给真菌一个供其生长的保护环境。这些真菌可能使指甲变得难看，并且使足部护理严重复杂化，对患者的综合生活质量和幸福造成有害的影响，损害患者的工作能力。如果置之不理，真菌会永久地使趾甲变形，并且导致行走时的疼痛。另外，这些真菌会使皮肤出现裂纹，受到细菌感染。患有糖尿病例如糖尿病足综合征的人可能会出现由这些感染引起的严重并发症，包括与原发性疾病有关的并发症，例如最终导致生命危险或需要截肢的坏疽。其它高危病人亚组包括感染人免疫性缺陷病毒(HIV)的患者、患有获得性免疫功能丧失综合征(AIDS)的患者以及患有其它类型免疫抑制的患者(如移植接受者和长期接受皮质类固醇治疗的患者)。
老年人群中甲癣患者有增加的趋势(60岁时达到30％)。一般涉及的微生物有小孢子菌属、发癣菌属如红色毛癣菌或须癣毛癣菌、以及表皮癣菌属如絮状表皮癣菌。根据所涉及的身体部位，就实际情况来讨论这些感染。通过证明病损处刮下的碎屑中存在有致病菌、或者通过镜检或培养物来确诊。医学中认为，甲癣是难以诊断和控制的，尤其在老人中更是如此。
特比萘芬尤其对因皮真菌引起的趾甲和指甲甲癣(如甲癣)有效。实际上，特比萘芬开辟了对发癣菌属引起的指癣的治疗。例如默克手册[1987]中声明，应当阻止用以前使用的标准灰黄霉素来治疗趾甲，因为它需要1至2年的治疗，并且经常复发且不可能全愈。
特比萘芬用于治疗甲癣和其它用途时，通常以含125mg或250mg特比萘芬(相当于碱的量)的速释片形式每天一次给药。用标准体外溶出实验如pH3时浆法测得，以商标LamisilR出售的该片30分钟内释放特比萘芬至少达80％。这是速释形式的一个实例。用特比萘芬治疗需要12个星期(以下称之为“首疗程”)。从健康指甲的生长、推出并替换含碎屑和死亡真菌的、患病和不雅观的指甲可观察到临床效果的进展。生长出全新的趾甲大约需要10个月。
虽然通常认为特比萘芬与任何处方药一样安全，但是已经报道了与其使用有关的副作用。如 医师桌边参考(physicians’desk reference)中描述的，已经记录了大量的副作用，例如头疼、胃肠道症状(包括腹泻、消化不良、腹痛、恶心和肠胃气胀)、肝检测异常如酶异常、皮肤病学症状如搔痒、荨麻疹和皮疹，以及味觉障碍如味觉丧失。这些副作用通常是轻微和短暂的。其它副作用包括异质肝胆管功能紊乱征兆(如胆汁郁积肝炎)、严重的皮肤反应如Stevens-Johnson综合征、嗜中性白细胞减少症和血小板减少症。其它副作用还包括视觉障碍如眼睛晶状体和视网膜的病变以及包括过敏症、疲劳、呕吐、关节痛、肌痛和脱发在内的变态反应。特比萘芬是一种强效CYP2D6抑制剂，并且当与该异形的底物如去甲替林、地昔帕明、奋乃静、美托洛尔、恩卡尼和普洛帕酮同时给药时，会引起临床上显著的相互作用。以下任何和所有这些副作用均称之为“副作用”。
特比萘芬的各种药动学和生物药剂学性质是已知的。它吸收良好。单剂量给药特比萘芬250mg后，2小时内血浆药物浓度达峰值(Cmax)，约为1μg/ml。24小时的曲线下面积(以下称之为AUC)约为4.56μg.小时/ml。当特比萘芬于进餐时给药时，AUC适当增加。肾衰病人(如肌酐清除率达50ml/min)或肝硬化病人的特比萘芬清除率约下降50％。当稳态(例如多天给药后谷和峰恒定)时，与单剂量给药时相比，特比萘芬血药浓度的峰值(Cmax)升高25％，AUC增加2.5倍。这与特比萘芬约36个小时的有效半衰期是一致的。
在例如J.Faergemann等人， Acta Derm.Venereol.(Stockh.) 77(1997)74-76和早期文献中已经公开了特比萘芬的药动学和吸收特性。几乎没有公开稳态时的药动学和稳态治疗停止后的药动学。虽然发现在较低的胃肠道部分有较低的吸收，然而并不准确地知道特比萘芬吸收的主要部位，也没有临床验证了的药动学模式与效应之间的相关性。
另外，尽管特比萘芬对抗真菌治疗作出了非常巨大的贡献，然而报道中出现的不想要的副作用已经成为其较广泛口服使用或应用的阻碍。在特比萘芬口服给药时遇到的特定困难已经不可避免地限制了特比萘芬在治疗相对不严重或不危险的病情如足癣中的应用。
虽然已经提出了各种局部和口服给药的药物组合物，但是人们仍然需要有一种商业上能接受的、对病人、尤其是对儿童和老人方便且能接受的特比萘芬口服制剂。特比萘芬口服药物组合物的制剂中一个特定的困难是它具有令人不快的如苦味，和/或在游离碱形式时较低的物理完整性。此外，一些患者可能会出现味觉障碍或味觉丧失。
现已出人意料地发现，特比萘芬即使在高剂量下也具有有利的药动学模式。因此，它可以以较高的、间歇使用的每日剂量给药，而没有例如对肝产生不利作用，并且给药时间比以前治疗真菌感染(如甲癣或真菌窦炎)所需的给药时间短，以较少的药物总剂量产生了预料不到的相同或提高的治疗效果，由此使药物总剂量低于以前已知的、如持续治疗的药物总剂量，例如减少约30％。因此，本发明可减少在达到有效治疗所需的整个疗程中用特比萘芬治疗的时间和总剂量，从而减少了接触特比萘芬的时间，并且提高了综合安全性。
另外，它能将接受特比萘芬治疗的个体受试者和接受相同治疗的患者群体的每日剂量需求更准确地标准化和最优化。通过更准确地标准化个体患者的治疗方案，可减少对特定患者群体的剂量参数和监测需要，从而显著减少了治疗费用。此外，因为特比萘芬的抗菌活性不仅是抑菌而且是杀菌的，所以它可间歇使用，并且给药的持续时间短，然而仍然是可治愈的，如此，一旦治愈真菌，则大大避免了预防性重复治疗的需要，并且效力增强而没有相应的副作用。
特比萘芬有利的药动学模式例如在短期内高剂量的耐受性研究中表现出来。这在例如标准耐受性研究或药动学研究中证明，其中速释形式如片剂中的特比萘芬以比平常高的剂量给药，即beagle犬的耐受性研究以口服(p.o.)进行。测定药动学参数(毒理动力学)，如tmax、Cmax、Cmax/剂量和AUC。还监测了以下参数：丙氨酸转氨酶、白蛋白、碱性磷酸酶、天冬氨酸氨基转移酶、钙、氯化物、总胆固醇、肌酸激酶、肌氨酸酐、葡萄糖、无机磷、镁、钾、钠、总胆红素、总蛋白、甘油三酯和尿素、以及γ谷氨酰胺转移酶(GGT)。发现对雄性狗以平均剂量为12.0±0.3mg/kg特比萘芬(相当于碱的量)单剂量口服给予特比萘芬盐酸盐(125mg，相当于碱的量)的一种标准片后，tmax，Cmax，Cmax/剂量的测量值分别为：1小时；199±85ng/ml；以及16.6±7.2(ng/ml)(mg/kg)。
另外，目前在广泛的计算机模型研究中出人意料地确定，例如在甲癣治疗中，如给予特比萘芬350mg/天(相当于碱的量)共3个循环，每个循环包括14天给药、14天不给药的间歇，所得到的指甲中的药物浓度落在甲癣治疗中分别用125mg/天(已知效能较低)和250mg/天(已知效能较高)连续每天治疗共12个星期所得到的浓度之间(见下图)。由此可得出结论：上述方案中的治疗或其变通方式预期对患者产生效力。
Figure A0281410400091
该模型基于下述原则进行：
a)根据连续治疗中已知的群体药动学参数[J.Nedelman等人，J.Clin.Pharmacol. 36(1996)452-456；J.Nedelman等人， Biopharm.Drug Dispos. 18(1997)127-138；以及J.Nedelman等人， Eur.J.Drug Metab.Pharmacokinet. 22(1997)179-184]模拟特比萘芬多剂量口服给药后的血药浓度。该模型有中心室(快平衡(浅))和周边室(慢平衡(深))。药物进入中心室被描述为零级吸收过程。如通常一样，假定消除在中心室进行；和
b)在观察到的指甲浓度[J.Faergemann等人， Acta Derm.Venereol. 73(1993)305-309]与模型估计的深周边室药量之间建立线性关系。从而深周边室的药量可适用于预测指甲中特比萘芬的浓度。
因此，本发明提供了一种在短期内给予较高剂量的特比萘芬来治疗真菌感染的新方法，优选以循环的方式给药，从而减少了吸收的药物总剂量，并且此外，还可能发明一种相应的、可在短期内递送高剂量药物的口服盖仑制剂(其通常不易于设计)，例如适当的包衣制剂系统和/或多颗粒制剂系统。
因此，在一个实施方案中，本发明提供了一种新的、可解决付或显著减少迄今为止在本领域所遇到的特比萘芬治疗方面的困难的特比萘芬给药方案的方法。具体而言，它使具有如下性质的药物组合物的应用成为可能，即该组合物能递送足够高浓度的特比萘芬，从而便于每日口服给药一次，而同时就减少的副作用而言，安全性和耐受性得以提高。具体而言，在该实施方案的一个方面，本发明提供了一种对需要特比萘芬治疗的患者给予特比萘芬的方法，包括对患者以间歇循环的方式给予特比萘芬，其中特比萘芬给药的时间超过循环的1/3，以下简称为“本发明的方法”。
例如，在循环中周期性给药的特比萘芬可每天或以少于每天的频率给药，优选每天，例如每天一次。特比萘芬的给药时间优选为多于1/3至2/3个循环，优选约1/2个循环。一个循环可例如为约10至约50天。优选一个循环为28天或一个历月。优选特比萘芬在28天或1个月的循环中的连续14天、即占约半个循环的14天时间内每天给药一次，优选3或4个循环，尤其是3个循环。优选口服给药。
可以理解的是，特比萘芬的有效给药仅仅在循环的一部分(占1/3)的时间内进行。准确选择循环的持续时间，特别是28天或一个历月，主要是考虑到方便，例如患者的性别。
如果希望，特比萘芬可每两天或每三天给药。循环的总数最好为两个或更多，优选2至5个，例如4个，特别是3个。与方便使用的每日剂量相比，优选增加特比萘芬的间歇剂量，为每天约300mg至约700mg特比萘芬(相当于碱的量)，优选为每天约300mg至约450mg，尤其是每天350mg。特比萘芬在本发明的方法中的剂量下的安全性是出人意料的。特别优选的是下述方法：在三个为期各28天或一个月的循环中，在每个循环的连续14天内每天一次对需要特比萘芬治疗的患者口服给予350mg/天的特比萘芬(相当于碱的量)，使药物总剂量(14.7g)与现有的剂量/剂量方案(12星期，250mg/天；21g)相比减少30％。
在该实施方案的另一个方面，本发明提供了特比萘芬作为活性成分在生产用于本发明的方法的药物中的用途。
为了方便，该药物(例如胶囊形式或储存在瓶中)可包装在有使用说明、例如有用于上述新剂量方案方法的使用说明的适当盒子中。例如，包装可以是有3或4套、各28个含175mg特比萘芬(相当于碱的量)的胶囊，以及在3或4个连续28天或一个月的前2个星期、连续14天每天给予2个胶囊的说明的盒子。
在该实施方案的另一方面，本发明提供了含有多个特比萘芬组合物的剂型包装，其中在本发明的方法或应用中特比萘芬组合物被安排给药，例如以非连续的方式，例如如果方便的话，还可有使用说明，优选套包(calendar pack)，为了改善依从性，可选还含有具有相似外观的安慰剂组合物，该安慰剂组合物在每个循环中不给予特比萘芬的时间内给药。
优选甲癣的治疗期为3或4个循环、尤其是3个循环。该治疗期为迄今治疗这种慢性感染最短的治疗期。令人惊奇的是，本发明的方法中的特比萘芬至少与首治疗一样有效，而表现出的副作用比预计的少。
上述周期性治疗最好与使用例如含特比萘芬(如含1％重量)的乳膏的局部给药一起联合使用。
虽然以前已设想过用特比萘芬进行脉冲式治疗，然而它们或者产生负性效果(A.Tosti等人，J.Am.Acad.Dermat.34[1996]595-600)，并且/或者所提出的脉冲与本发明相比，在较短的时间内具有更低的初剂量和更多的重复(DE 100’17′996-Al)。
上述新的周期性特比萘芬剂量方案方法可用常规的盖仑制剂进行，例如未包衣的速释或缓释片(参见下文中实施例A和B)。
因此，在另一实施方案中，本发明还提供了一种新的特比萘芬盖仑制剂，该制剂可在例如本发明的方法中方便地给药，并且使特别受欢迎的、包衣和/或多颗粒形式的、高每日药物剂量的递送系统成为可能，从而使药动学变异小且副作用少。
当标准125mg速释片与多颗粒系统(实施例4中的包衣小片)中相当剂量的特比萘芬比较时，这符合在对狗的研究中未预料到的、甚至较低的药动学变异的发现；已经发现在多颗粒系统中速释片的较低变异甚至更小：如上所述，虽然在特比萘芬平均剂量为12.0±0.3mg/kg(相当于碱的量)时，标准片对雄性beagle狗单剂量口服给药后，tmax、Cmax、Cmax/剂量以及AUC的平均测定值分别为1小时；199±85ng/ml；16.6±7.2(ng/ml)/(mg/kg)和526±71ng.小时/ml；在接受相同剂量特比萘芬的包衣小片的狗中，得到的值分别为0.75小时、246±48ng/ml、20.5±4.3(ng/ml)/(mg/kg)以及644土161ng.小时/ml。
由此，由两种盖仑制剂得到相似的平均AUC[644±161与526±171ng.小时/ml]和相似的Cmax[246±48与199±85ng/ml]，而不是多颗粒系统v.标准片的非常低的Cmax的患者个体间差异[Cmax的标准差±48与±85ng/ml]。此外，多颗粒和标准片的中值tmax分别为0.75和1小时，多颗粒剂型的单值在0.5至1小时之间，而标准片为0.5至2小时。
使用同样的狗个体和交叉试验方案得到两种制剂的药动学参数，因此可排除可能的时间和动物之间差异的影响。在给药后48小时采集含抗凝剂EDTA的血浆，将血样液-液萃取后，用带UV检测的HPLC进行生物分析(于224nm处检测)。该生物分析法的最低检测限为1.00ng/ml血样。狗在给药前禁食，同一只狗在两次给药之间的洗脱期为1个星期，给药后6小时或6小时以上可进食。
在其它实施方案的一个方面，本发明还提供了一种新的、口服给药的特比萘芬固体制剂，该制剂适合于减小例如与高剂量负荷有关的效应，可以是包衣和/或多颗粒(例如其包括有较低副作用/副反应的包衣片)和/或多种易分散的颗粒，该颗粒如可重现性的并且主要是食物依赖性的递送通过胃肠道，并且提供了药物可重现性溶出的高的表面积，如胶囊中任意包衣小片或小丸，下文简称为“本发明的组合物”。
间歇给药可减少给药总剂量，但涉及给予较高的每日剂量；因此，增加了短暂副作用的可能性，即
-全身水平，所得的高血浆浓度(AUC、Cmax)增加了与药动学变异有关的副作用的风险或增加了例如中枢引起的味觉障碍的风险；和
-局部水平，例如对特比萘芬苦味的感知和/或局部引起的味觉障碍的风险增加。
上述第一个担心目前已经发现可通过多颗粒系统顺利地解决，第二个担心可用适当包衣解决，因此，可将这两个方面有利地结合。
特比萘芬给药后，味觉障碍或味觉丧失是一种相对较少且可逆的副作用；然而在停止治疗后，个别病例的副作用持续较长时间，例如长于12个星期。药物引起的味觉障碍可分为味觉倒错(味觉缺失)、味觉灵敏度降低(味觉减退)以及完全失去味觉(失味症)。另外，还可影响到嗅觉(嗅觉减退或嗅觉丧失)。除了不受欢迎外，这些变化还会影响食欲，从而减轻体重。已经报道了很多会引起味觉障碍或味觉丧失的药物，包括抗真菌药灰黄霉素和两性霉素B。在它们的病理学中涉及AT1受体。特比萘芬在少数患者中也引起味觉障碍，因此，在奥地利、德国、荷兰及英国进行的、其中平均13.2个星期的时间内每天给予患者250mg LamisilR(特比萘芬)的大规模售后监督研究中，口服给药期间有186个病例出现味觉障碍，为总数的0.72％，其中0.37％(97名患者)出现初期味觉缺失(味觉倒错)，0.32％(84名患者)为失味症(味觉完全丧失)。所有患者在停止治疗后完全恢复。
在涉及959 LamisilR和安慰剂治疗的患者的7个另外的研究中(4个为安慰剂对照，3个为剂量持续时间研究)，报告味觉障碍的频率在安慰剂对照的研究中为给予LamisilR患者的3.2％，在剂量持续时间研究中为给予LamisilR患者的1.2％，安慰剂患者中为0.6％。3名患者出现失味症，其它患者出现不同的味觉缺失：盐、金属味、温和的味道和苦味。所有患者均完全恢复，恢复期平均为10.2个星期。味觉障碍虽然令人讨厌，但没有1例所报道的味觉障碍被认为是有害的。
很少病例的味觉障碍持续长于12个星期，所报道的停药后最长时间为2.5年。
因此，虽然特比萘芬给药后味觉障碍较少且无害，但是它们仍然是令人不愉快的，并且因此，到目前仍然有对使通过特比萘芬治疗真菌感染、而同时消除或减轻与味觉有关的副作用的新方法的、未满足的需求。本发明解决了这一问题，提供了一种新的方法。
本发明的组合物可用于在胃内释放活性物质特比萘芬；例如，在37℃、pH3.0的0.04M柠檬酸盐缓冲液中，特比萘芬从组合物中释放，并且在30分钟内溶解至少50％，例如至少70％，优选至少80％。
多颗粒系统中颗粒成分的粒径范围为约0.5mm至约4mm。它们不是微粒(通常粒径至多约为0.5mm)，包括如片、小丸或小片。片、小丸或小片可填充入胶囊(如硬明胶囊壳)或者装入袋中。典型地，一次给药可包括许多小丸或小片以得到想要的每日特比萘芬总剂量。
颗粒优选为小片或小丸，即它们可制备成易于给高剂量活性物质的形式。术语“小片”指未包衣时总重量为约3mg至约10mg的小片，例如约4至约7mg，例如约6mg。小片可具有本领域技术人员所知道的任意片形，例如球形，例如球径为约0.5至约4mm，例如1至4mm或2至4mm；或者柱形，例如上下有凸面的柱形，例如柱形的直径和高彼此独立地为约0.5至4mm，例如1至3mm；或者它们可以是双凸的圆形小片，例如其高和直径几乎相等，为约0.5至约4mm，例如1.5至4mm，优选1.8至2.3mm。
小片可以是未包衣或者有一层或多层包衣。
小片的一种变形可以是未包衣的，在其它变形中，可以仅用羟丙基甲基纤维素(HPMC)包衣，例如以商标PharmacoatR 603可得的HPMC603(见H.P.Fiedler， loc.cit.下同，1172页)。在其它变形中，包衣包括掩味材料，例如聚丙烯酸酯，优选EudragitR如EudragitR-E、EudragitR-RD 100或-RS/RL(见 Handbook of Pharmaceutical Excipients， loc.cit.下同，362页)，尤其是EudragitR-E。在其它变形中，它们可有第三层包衣，例如用HPMC或聚乙二醇(PEG)包衣来减小小片与例如胶囊之间的其它任何相互作用。在其它变形中，包衣可不使用增塑剂如癸二酸二丁酯，或者增塑剂可以是脂肪酸如硬脂酸，例如硬脂酸NF(National Formulary，USP)。在其它变形中，它们可以未装入胶囊中。在其它变形中，成胶囊材料中的明胶可被任何硬胶囊材料替换，例如HPMC或淀粉。
如上所给出的对小片的相似考虑作细节上的修改可用于小丸；优选小丸的直径为约0.5至约2mm。
本发明的组合物可按照能最佳递送的方式制备，例如是未包衣或优选适当包衣的。因此，本发明还提供了包衣的特比萘芬口服固体制剂，例如糖衣丸或包衣的片、小丸或小片。另外还提供了多颗粒的特比萘芬口服固体制剂，例如可选为包衣的小片或小丸，例如装入胶囊中。另外还提供了一种新的特比萘芬口服固体包衣制剂和/或多颗粒剂型，其具有掩味的性质和/或能防止味觉障碍或味觉丧失以及相关的副作用如食欲降低和体重减轻。
适合于本发明的组合物的包衣材料包括：
i)可药用的纤维素衍生物，如乙基纤维素(EC)、羟丙基纤维素(HPC)、羟丙基甲基纤维素(HPMC)、羟丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯(HPMCP)或邻苯二甲酸醋酸纤维素(CAP)；
ii)聚丙烯酸酯，特别是聚甲基丙烯酸酯，优选：
a)由选自甲基丙烯酸、甲基丙烯酸酯、丙烯酸和丙烯酸酯的单体形成的共聚物；
b)由选自甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯和甲基丙烯酸甲酯的单体形成的共聚物；或
c)由选自丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化三甲基铵基乙基甲基丙烯酸酯的单体形成的共聚物；
例如那些可从Rhm GmbH公司以商标EudragitR得到的包衣材料；
iii)聚苯二甲酸醋酸乙烯酯(PVAP)；
iv)聚乙烯醇；
v)聚乙烯吡咯烷酮(PVP)；
vi)糖，如蔗糖或葡萄糖，或者糖醇，如木糖醇或山梨糖醇；
vii)虫胶；和
viii)它们的混合物。
优选的纤维素衍生物i)例如是改良的纤维素，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，例如含约5至16％重量的羟丙基以及其2％w/w水溶液的粘度为约2.0至20cps(＝mPa.s)、优选约2.0至约6.0、如30cps的羟丙基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如USP 2910型，3cps)，可以如PharmacoatR 603得到。
特别优选的聚丙烯酸酯聚合物ii)为：
1)由选自甲基丙烯酸和甲基丙烯酸低级烷基酯的单体形成的1∶1的共聚物，例如由甲基丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯形成的1∶1共聚物，以商标EudragitR L可得，如EudragitR L100，以及甲基丙烯酸与丙烯酸乙酯的1∶1的共聚物，以商标EudragitRL 100-55可得；
2)由甲基丙烯酸丁酯、甲基丙烯酸(2-二甲氨基乙基)酯和甲基丙烯酸甲酯形成的1∶2∶1的共聚物，以商标EudragitR E可得；和
3)由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化三甲基铵基乙基甲基丙烯酸酯形成的1∶2∶0.2的共聚物，以商标EudragitR RL可得；或相应的1∶2∶0.1的共聚物，以商标EudragitR RS可得；或者由丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸甲酯和氯化三甲基铵基乙基甲基丙烯酸酯的1∶2∶0.2共聚物与羧甲基纤维素的联合，以商标EudragitR RD可得。
上述3)组中的聚丙烯酸酯通常含有阳离子型酯基团。该阳离子基团的实例包括二烷基氨基烷基基团，例如二甲基氨基烷基基团。特别优选的阳离子基团包括季铵基团，优选三(烷基)氨基烷基基团。该基团的实例为三甲基氨基乙基酯基团。聚丙烯酸酯可含有一些游离形式的羧酸基团或盐阴离子(如阴离子氯)来平衡阳离子基团。阳离子基团与中性基团的比例优选为1∶10至1∶50，例如1∶10至1∶30。
上述ii)组中的聚丙烯酸酯的平均分子量为约50′000至约500′000，例如约150′000。
优选包衣材料中含有HPMC、Eudragit或糖。已经发现聚丙烯酸酯ii)、尤其是EudragitR E特别适合用于对含游离碱和盐形式(如特比萘芬盐酸盐)的特比萘芬的固体剂型进行包衣，例如，因为含EudragitR E的包衣在口的中性pH环境中不易溶解，而仅仅在pH低于5时溶解，因此阻止了苦味的特比萘芬在到达胃部之前溶解。
上述定义的包衣材料可与包衣制剂中的其它常规辅料混合，例如滑石粉、硬脂酸镁或二氧化硅，例如合成的SyloidR型无定形硅酸(Grace)(如SyloidR 244 FP)或胶体二氧化硅，如AerosilR，如AerosilR 200，或者润湿剂，如十二烷基硫酸钠或上述的聚乙二醇或聚山梨醇。
包衣材料还可含有其它辅料，例如增塑剂如：枸橼酸三乙酯，如CitroflexR(例如来自于Morflex)；甘油三醋酸酯；各种邻苯二甲酸酯，例如邻苯二甲酸二乙酯或二丁酯；癸二酸二乙酯或二丁酯；脂肪酸或其混合物，例如月桂酸、肉豆蔻酸、棕榈酸或硬脂酸；醇，例如月桂醇或硬脂醇；混合的MyvacetR型甘油单酯或甘油二酯(Eastman)，例如MvvacetR9-40；上文中提到的聚乙二醇，例如分子量接近于6000至8000的聚乙二醇；泊洛沙姆型的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，如PluronicR(BASF)，或者SynperonicR(ICI)型的环氧乙烷/环氧丙烷嵌段共聚物，如熔点为约52℃、分子量为约6800至8975的PluronicR F68(泊洛沙姆188)或SynperonicR PE L44(泊洛沙姆124)；粉末脱膜剂，例如三硅酸镁；淀粉；或合成的SyloidR型无定形硅酸，例如SyloidR 244 FP。
在一个实施方案中，固体剂型可被一层、或者优选连续被两层或多层包衣包覆。在一个方面，固体剂型可被直接用于固体剂型上的第一层(例如保护性)包衣(例如含HPMC)包覆，并且被用于第一层包衣外的第二层(例如掩味)包衣包覆，例如含EudragitR、优选含EudragitR E或EudragitR RD100，或者乙基纤维素。
另一方面，固体剂型可含有其它包衣，例如用于上述包衣之一外部的抗粘材料层，如含有胶体二氧化硅如AerosilR，其可避免固体剂型之间相互粘连或者固体剂型与容器壁材料(如胶囊)粘连。
典型地，包衣材料i)至v)的总包衣重量范围为约0.5至约10mg/cm2(基于未包衣制剂的表面积计)，例如约1至约4mg/cm2，例如约为1.5mg/cm2。在特别优选的实施方案中，含350mg特比萘芬(相当于碱的量)的包衣片的包衣重量为约3至约14mg，含约6.5mg特比萘芬(相当于碱的量)的包衣小片的包衣重量为约0.5或1至约2mg。
典型地，包衣材料vi)至vii)的总包衣重量范围为片芯重量的约10至约200％，优选为片芯重量的约50至约100％。
特比萘芬碱的量为组合物总重量的约0.1至约95％，例如约20至约90％，优选约30至约80％，尤其是约50％至约60％。
固体剂型通常可含有崩解剂，例如当置于水性环境中时能加速固体剂型崩解的药用辅料，可包括例如以下辅料：
(i)天然淀粉，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉等；直接可压制的淀粉，例如Sta-rxR 1500；改良淀粉，例如羧甲基淀粉和淀粉羟乙酸钠，可作为PrimojelR得到；ExplotabR；ExplosolR；以及淀粉衍生物如直链淀粉；
(ii)交联聚乙烯吡咯烷酮，例如交联聚维酮，例如PolyplasdoneR XL和KollidonR CL；
(iii)海藻酸和海藻酸钠；
(iv)甲基丙烯酸/二乙烯基苯共聚物的盐，如AmberliteR IRP-88；和
(v)交联羧甲基纤维素钠，可作为如Ac-di-solR、PrimelloseR、PharmacelR XL、ExplocelR和NymcelR ZSX得到。
优选的崩解剂包括上述(i)和(ii)中的崩解剂，特别优选为StarxR、PrimojelR和PolyplasdoneR。
崩解剂的量为未包衣组合物总重量的约1至约50％，例如约5至约40％。
本发明另一方面提供了其中特比萘芬(相当于碱的量)与崩解剂的重量比为约1∶0.01至约1∶20、例如为约1∶0.05至约1∶5、优选为约1∶0.05至约1∶1的本发明的组合物。
本发明的组合物还可含有其它在剂型(如固体剂型)制备中常用的组分。这些组分除了别的之外还包括：粘合剂；填充剂和增塑剂；润滑剂，如硬脂酸镁；助流剂，如二氧化硅，例如特别以商标AerosilR可得的胶体二氧化硅(见H.P.Fiedler， loc.cit.下同，115页； Handbook of Pharmaceutical Excipients， loc.cit.下同，424页)。
适合的粘合剂包括下述：
(i)淀粉，例如马铃薯淀粉、小麦淀粉或玉米淀粉；
(ii)胶，例如黄蓍胶、阿拉伯胶或明胶；
(iii)微晶纤维素，例如商标为AvicelR、FiltrakR、HewetenR或PharmacellR的产品；
(iv)改良的纤维素，如羟丙基纤维素、羟乙基纤维素和羟丙基甲基纤维素，例如含约5至16％重量的羟丙基以及其2％w/w水溶液的粘度为约2.0至20cps(＝mPa.s)、优选约2.0至约6.0、如30cps的羟丙基纤维素，例如羟丙基甲基纤维素(HPMC)(例如USP 2910型，3cps)，可以如PharmacoatR 603得到；和
(v)聚乙烯吡咯烷酮，例如以PovidoneR、KollidonR或PlasdoneR可得。
特别优选的粘合剂为HPMC(PharmacoatR)。该粘合剂的量为未包衣组合物总重量的约0.5至约50％，例如约1至约40％，例如约1至约25％，例如约1至约15％，优选约1至约8％。
另一方面，本发明提供了其中特比萘芬(相当于碱的量)与粘合剂的重量比为约1∶0.01至约1∶10、例如约1∶0.01至约1∶1、优选约1∶0.01至约1∶0.1、尤其是约1∶0.04的本发明的组合物。
适合的填充剂和增塑剂包括因它们具有作为填充剂和增塑剂的有利性质而已知的辅料，包括：
(i)基本上不溶于水的辅料，如微晶纤维素(也可作为弱崩解剂)，例如AvicelR、PharmacelR、EmcocellR和VivapurlR，优选AvicelR(FMCCorp.)如AvicelR PH101、102、105型、或者RC 581或RC 591(Fiedler，loc.cit.下同，216页)。
(ii)基本上溶于水的辅料如可压糖，例如乳糖、蔗糖、直链淀粉、右旋糖、甘露醇和肌醇，优选乳糖；和
(iii)磷酸氢钙二水化物，如EmcompressR，或者无水磷酸氢钙，如FujicalinR。
如果存在的话，填充剂和增塑剂的量为未包衣组合物总量的约0.1至约50％，例如约1至40％，优选约5至30％。
本发明另一方面提供了其中特比萘芬(相当于碱的量)与填充剂或增塑剂的重量比为约1∶0.0 1至约1∶100、例如约1∶0.01至约1∶20、优选约1∶0.01至约1∶10、特别是约1∶0.1至约1∶5、更特别是约1∶0.2的本发明的组合物。
本发明的组合物最好可另外含有一种适当的缓冲组分，例如在水溶液中部分解离的酸加成盐，包括那些在水性介质(如口腔)中组合物崩解后，另外加入水(例如5至100ml)仍能维持pH为特比萘芬基本不溶时的pH，例如酸性范围内的pH，例如pH高于4，优选pH为约5至约6的缓冲组分。适合的缓冲物质的实例包括碱金属和碱土金属如钠、钾、镁和钙的碳酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、磷酸盐、邻苯二甲酸盐、酒石酸盐。优选的缓冲剂包括例如碳酸钙、柠檬酸三钠和碳酸氢钠。缓冲剂可单独或以任意适合的联合形式使用，以获得想要的pH，缓冲能力为约0.01至约1摩尔/升，优选为约0.01至约0.1摩尔/升。
特比萘芬(相当于碱的量)与缓冲组分的摩尔比为约1∶0.02至约1∶10，例如约1∶0.2至约1∶10，优选约1∶0.5至约1∶5，更优选约1∶0.5至约1∶2。
可以理解的是，本发明：
a)就崩解剂而言，包括i)至v)中单独或与i)至v)中其它组分联合使用的任何组分；
b)就粘合剂和填充剂或增塑剂而言，包括上述提到的单独或联合使用的任何粘合剂和填充剂或增塑剂；和
c)就缓冲剂而言，包括上述提到的单独或联合使用的任何缓冲剂。
该组合物最好还可含有例如为未包衣组合物总重量的约0.01至5％的一种或多种其它添加剂或组分，例如：甜味剂，如山梨醇、糖精、阿司帕甜、乙酰舒泛、或者糖如葡萄糖、果糖或蔗糖；矫味剂，例如巧克力矫味剂、可可矫味剂、香蕉矫味剂、草莓矫味剂或香草矫味剂等等。如果合适可使用甜食中常用的糖包衣或虫胶包衣的添加剂。
确定任意特定情况下的可行比例通常是在本领域技术人员的能力范围内的。上述所有指定的比例和相关重量范围可相应地被理解为仅仅表示优选或个别有创造能力的教导，而不是在本发明最广义范围内限制本发明。
本发明特别优选的组合物为其中包衣包括聚丙烯酸酯包衣(掩味)、优选EudragitR E或Eudragit RD 100R、尤其是EudragitR E的包衣小片和小丸，由此聚丙烯酸酯包衣和含特比萘芬的片芯可选被优选含有纤维素衍生物(如HPMC)的易溶解(保护性)包衣分隔开，并且此外可选被可防止小片或小丸相互粘连或与胶囊壳粘连的层(例如含有胶体二氧化硅如AerosilR 200)包衣；最特别优选的是实施例5、8、9和10中的组合物，优选实施例5和8中的组合物，特别是实施例8中的组合物。
在亚组中，(掩味)聚丙烯酸酯包衣和片芯被上述易溶解(保护性)包衣分隔开。
本发明另一方面还提供了制备如上定义的本发明的包衣组合物的方法，包括通过常规方法，例如 Remington′s Pharmaceutical Sciences，第18版，Ed．Alfonso R.Gennaro，Easton，PA：Mack(1990)和K.Bauer等人，
Figure A0281410400211
Arzneiformen(1988)，Wissensch.VG，Stutteartr(其内容此处引入)中描述的，将本发明的组合物相应未包衣的前体形式进行适合的包衣。例如包衣体系可在Accela Cota法的常规未开孔或开孔的包衣锅中使用，或者可使用埋管包衣法(submerged sword coating method)或流化床包衣法。
如此得到的本发明的组合物具有合意的味道，从而由于提高了其给药和消化的舒适性，对患者特别方便且易于接受。另外，本发明的组合物，优选是包衣形式的本发明的组合物，可能通过阻止特比萘芬与口腔中、特别是舌头上的味觉感受器相互作用，从而防止了味觉障碍或味觉丧失。
因此，本发明的组合物(最好是固体形式，例如是包衣片或包衣小丸或小片形式，或者是糖衣丸(即包有含糖和/或糖醇包衣的片)，优选为包衣片或包衣小片或小丸形式)本身即可给药，或者如果希望，例如在给药之前将包衣小丸或小片分散(但优选不是大量溶解)在少量(如一匙)液体或半液体中，例如水、牛奶、酸乳或果汁。
另外，本发明的组合物表现出令人惊奇的高的物理和化学稳定性，例如可稳定2至多年。可用常规方式来检测物理和化学稳定性，如该组合物例如在室温即25℃和/或在40℃下贮存后通过测定溶解、崩解时间和/或通过硬度测试来检测。该组合物的味道可在常规临床学研究中检测。
本发明多颗粒系统中的颗粒，例如小片或小丸，可按照常规方式包装，例如包装在小瓶中，或者可选装入有色胶襄中。该胶囊可分为例如两部分，每部分最好有不同的颜色。
本发明的组合物对已知的特比萘芬适应症是有效的，例如，对下述病征有效：由皮真菌引起的甲癣、真菌窦炎，头癣、皮肤真菌感染，可用于治疗体癣、股癣、脚癣、以及由念珠菌属如白色念珠菌引起的皮肤酵母菌感染、全身性真菌病、由抗吡咯菌株引起的真菌病，例如与14-α-甲基二甲基化酶抑制剂联合使用，或者用于治疗幽门螺旋杆菌引起的感染。
该组合物对治疗甲癣特别有效。
在该实施方案的另一方面，本发明提供了一种治疗人体真菌感染如甲癣的方法，包括给予需要该治疗的患者药物有效量的本发明的组合物。
另外本发明还提供了一种抑制或减轻特比萘芬给药后的味觉障碍或味觉丧失以及相关副作用的方法，包括给予易出现味觉障碍或味觉丧失的患者以本发明的组合物。
另外本发明还提供了本发明的组合物在生产用于治疗人体真菌感染、特别是甲癣的药物中的用途。
另外本发明还提供了本发明的组合物在生产用于抑制或减轻特比萘芬给药后的味觉障碍或味觉丧失以及相关副作用如食欲降低和体重减轻的药物中的用途。
另外本发明还提供了本发明的组合物在生产用于如上所述的本发明的方法的药物中的用途。
本发明的组合物的效力可在标准生物利用度试验或标准动物模型中观察，例如确定能给出与已知特比萘芬口服剂型如片剂进行有效治疗的血药浓度相当的特比萘芬血药浓度的剂量。典型剂量为每天约1mg/kg至约10mg/kg、例如约1.5mg/kg至约5mg/kg、或者例如约3至约4mg/kg体重的特比萘芬碱的量。合适的剂量当然可根据例如宿主和所治疗疾病的性质和严重程度而改变。然而，通常而言，以约1mg/kg至约10mg/kg动物体重的剂量每日治疗动物可得到令人满意的结果。建议对人的每日剂量为约10mg至约1000mg/天，最好是分开剂量，最多每天4次或每天一次。体重不超过20kg的儿童的优选剂量为约62.5mg，每天一次，体重为20至40kg的儿童为125mg，每天一次，体重超过40kg的儿童为约250mg，每天一次，成人为约250mg至约500mg，每天一次。
特比萘芬可以速释形式如片或胶囊给药，例如含有350mg活性物质碱的相当量的片剂，或者例如总共含350mg活性物质碱的相当量的含小片或小丸的一个或两个胶囊，或者以缓释形式给药。优选速释形式。
适合的缓释剂型在 Pharmazeutische Technologie，Thieme Verlag，斯图加特/纽约，第二版[1991]，Ed.H.Sucker，P.Fuchs，P.Spieser，例如370-390页中描述。其它系统例如在 Pharmaceutical Dosage Forms，Ed.Herbert A.Lieberman，Leon Lachman，Joseph B.Schwartz，第二版，Vol.3，Marcel Dekker和Remington， The Science and Practice of Pharmacy，Ed.Alfonso Gennaro，第19版[1995]中描述。可使用各种缓释系统。
用于本发明的组合物中的辅料是已知的，例如从现有的市售形式LamisilR、或者如H.P.Fiedler， ″Lexikon der Hilfsstoffe für Pharmazie， Kosmetik und angrenzende Gebiete″Editio Cantor Verlag Aulendorf，Aulendorf，4th revised and expanded Edition(1996)或 “Handbook of Pharmaceutical Excipients”，第二版，Ed.A.Wade和P.J.Weller(1994)，Joint Publication of American Pharmaceutical Association，华盛顿，USA以及Pharmaceutical Press，伦敦，英国中描述的，或者可从相关厂家的小册子中得到，其内容在此引入作为参考。
本发明的组合物中特比萘芬的量当然可以变化，例如根据其它成分的量而变化。然而，通常而言，特比萘芬为组合物总重量的10％至约80％。组合物优选以单位剂量混合，例如填充入胶囊壳，如软明胶或硬明胶囊壳中，或者通过压片或其它膜塑方法混合。因此，适合于每天一次或两次给药(例如取决于治疗的特定目的、治疗的阶段等)的单位剂量的特比萘芬组合物可适当地含有每日所需剂量的一半或全部。优选本发明的组合物每天一次给药。
如上所指出的，优选的本发明的治疗方法(以下称之为方法A)为其中在28天或一个月的循环中有一半时间如2个星期每天给予特比萘芬(350mg，相当于碱的量)，接着在剩下的约2个星期如14或16至17天中不给药的间歇循环。接着该循环重复3或4、优选3次。
本发明的组合物的药动学性质可用标准动物和人药理学(生物利用度)试验测定。
例如，标准药理学试验可在不抽烟的健康男性或女性志愿者中进行，年龄为18至45岁之间，体重为标准体重20％范围内。在本发明的方法中给药后1、2、4、8、16、32和72小时取血样，测定特比萘芬。可按照常规方法测定特比萘芬的血药浓度，例如HPLC或GLC分析技术。1个星期后根据标准副作用症状检查表判断安全性。
可用其它标准药理学试验，例如在三周期、公开标记的随机交叉研究中的生物利用度/食物影响的研究，来评价与标准特比萘芬速释片相比，本发明的组合物(如实施例5或8中的胶囊)的相对生物利用度，以及评价在对24名健康成人受试者单剂量给药后食物对本发明组合物的药动学的影响。该研究包括以下三种治疗：
-治疗A：禁食条件下给予单片250mg标准速释片；
-治疗B：禁食条件下给予实施例5中的350mg胶囊(2×175mg)；和
-治疗C：进食条件下给予实施例5中的350mg胶囊(2×175mg)。
在三个治疗期的每一个中，进行安全性评价，并且在特定时间点收集血样至给药后96小时，以测定i.a.特比萘芬的tmax、Cmax和AUC(曲线下面积)。
皮肤和指甲中药物浓度的药理学研究可根据上述标准药理学试验中给出的相同原则进行。例如在方法A中进行临床试验。
可按照上述标准药理学试验中的原则进行治疗的临床研究。例如，随机双盲阳性对照和安慰剂对照的研究可在镜检和培养物确诊趾甲患有甲癣的患者中进行。治疗优选按下述方式进行：用实施例5中的175mg胶囊进行本发明的方法中、3个各28天或一个月的循环的治疗以及进行12个星期的首治疗。在几百名患者中进行临床试验，以证明没有副作用。治疗效果可在25名、年龄超过12岁的患者中表现出来。通过对临床方面和生命体征的副作用报告来评价安全性。疗效用镜检、培养物方法和对体征和症状的肉眼观察来确定。在感染有上述真菌、特别是红色毛癣菌、须癣毛癣菌和絮状表皮癣菌的患者中观察到疗效。患者包括那些有易感因素如受损的血液循环、外周神经障碍、糖尿病、反复小创始引起的损害、以及限制性免疫缺陷如AIDS的患者。患者患有(i)末梢侧指甲下甲癣，从甲床开始向甲床和甲片发展，(ii)近端指甲下甲癣，其中真菌感染角质层和指甲上皮而到达甲片，被封入甲板中，(iii)综合性营养障碍甲癣，和(iv)表皮白甲癣。如果希望，可用常规方法评价血浆中特比萘芬的浓度。指甲中特比萘芬的浓度可通过光声光谱学和对指甲片的分析来估计，表明甲床中存在特比萘芬。
临床试验可在特定的患者亚组中进行，例如那些有肝肾功能受损的患者。肝功能障碍患者的标准临床化学参数的变化低于本发明的方法中的预期值。还发现任何这样的功能障碍都是短暂和功能性的。这表明本发明的组合物有良好的耐受性。
用于本发明的方法中的组合物对与已知特比萘芬速释片的适应症相同的适应症有效，例如真菌窦炎和甲癣。本发明的组合物的效力可在标准临床试验或标准动物模型中观察。
本发明的方法中的组合物就上述提到的副作用而言，能显著和出人意料地被耐受，引起的副作用比用标准250mg LamisilR速释片进行的首治疗预期的副作用少。从临床试验中可看出，本发明的组合物特别对老年患者(例如70岁和70岁以上)、肾衰(如肌酐清除率≥50ml/min)或肝硬化患者有效，并且引起的副作用比所给剂量预计的副作用出人意料地少。而且，在禁食和进食状态时AUC的变异低于预计值。
以下实施例解释本发明，但是不限制本发明。所有温度为摄氏度。使用以下缩写：
HPMC＝羟丙基甲基纤维素
MW＝分子量
PEG＝聚乙二醇
实施例A：未包衣速释片
按照与已知的LamisilR或其它特比萘芬片相似的方式制备该片(速释片)，含盐酸盐形式的特比萘芬350mg(相当于碱的量)。
该片具有与下文实施例1中的“片芯”相同的成分，并且是未包衣的。
对于在本发明的间歇循环中的应用，例如在每个循环的连续14天每天给药一次，每次1片(350mg)或2片(700mg)。
实施例B：未包衣缓释片
成分                            量(mg/片)
特比萘芬盐酸盐*                393.75mg
HPMC(MethocelR K100MP)         51.75mg
微晶纤维素                      101.25mg
胶体二氧化硅(Aerosil200R)      2.73mg
硬脂酸镁                        2.73mg
总量(每片)                      552.21mg
*相当于350mg特比萘芬碱
按常规方法制得该制剂。特比萘芬盐酸盐可用例如1/3羟丙基甲基纤维素预制成颗粒。
对于在本发明的间歇循环中的应用，例如在每个循环的连续14天每天给药一次，每次1片(350mg特比萘芬，相当于碱的量)或2片(700mg)。
实施例1：包衣片
按照常规方法，将一部分成分湿法制粒，干燥后与其它成分混合，压片，将所得片用含包衣成分的水分散液包衣，得到包衣片。所得片含以下成分：
成分            含量
    ％     mg/片
片芯：
特比萘芬盐酸盐* 72.1 393.75
HPMC(USP 2910型，3cps)     3.0     16.38
微晶纤维素     12.4     67.62
淀粉羟乙酸钠     11.5     62.79
胶体二氧化硅     0.5     2.73
硬脂酸镁     0.5     2.73
总量(未包衣片)     100.0     546.00
包衣：
Eudragit E PO R(粉末)     68.5     4.00
十二烷基硫酸钠     4.5     0.26
癸二酸二丁酯     9.1     0.53
硬脂酸镁     18.0     1.05
总量(每片的包衣)     100.0     5.84
总量(包衣片)     551.84
*相当于350mg特比萘芬碱
对于在本发明的间歇循环中的应用，例如在每个循环的连续14天中每天给药一次，每次1片(350mg)或2片(700mg)。
实施例2-4：包衣小片
按照常规方法，将一部分成分湿法制粒，干燥后与其它成分混合，压片，将所得片用含包衣成分的水分散液包衣，得到包衣小片。所得双凸圆形小片的直径约为2.0-2.1mm：
成分           实施例2           实施例3           实施例4
  占总重量％   mg/小片   占总重量％   mg/小片   占总重量％   mg/小片
片芯：
盐酸特比萘芬*   63.80   4.6875   64.17   4.6875   63.42   4.6875
HPMC 603(USP 2910型，3cps)   2.65   0.1950   2.67   0.1950   2.64   0.1950
微晶纤维素   10.96   0.8050   11.02   0.8050   10.89   0.8050
羧甲基淀粉钠   10.17   0.7475   10.23   0.7475   10.11   0.7475
胶体二氧化硅   0.44   0.0325   0.44   0.0325   0.44   0.0325
硬脂酸镁   0.89   0.0653   0.89   0.0653   0.88   0.0653
总量(未包衣小片)   6.5328   6.5328   6.5328
包衣1：
HPMC 603(USP 2910型，3cps)   2.14   0.1570   2.15   0.1570   2.26   0.1671
PEG(标示MW8000)   0.43   0.0314   0.43   0.0314   0.45   0.0334
硅酸(Syloid 244FP)   1.71   0.1256   1.72   0.1256   1.80   0.1331
包衣2：
Eudragit E POR(粉末) 4.27 0.3140 4.30 0.3140 4.52 0.3342
十二烷基硫酸钠   0.28   0.0206   0.28   0.0206   0.30   0.0220
癸二酸二丁酯   0.56   0.0413   0.57   0.0413   0.60   0.0440
  硬脂酸镁   1.12   0.0825     1.13   0.0825   1.19   0.0880
  包衣3：
  胶体二氧化硅   0.57   0.0417     -   -   0.49   0.0363
  总量(每小片的包衣)   0.8141   0.7724   0.8581
  总量(包衣小片)   100   7.3469     100   7.3052   100   7.3909
*相当于4.1667mg特比萘芬碱。
对于在本发明的间歇循环中的应用，例如在每个循环的连续14天中每天给药一次，每次84小片(350mg特比萘芬，相当于碱的量)。
实施例5：含抗粘层的双层包衣小片的硬明胶胶囊
a)小片：
按照常规方法，将一部分成分湿法制粒，干燥后与其它成分混合，压片，将所得片用含包衣成分的水分散液包衣，得到包衣小片。所得双凸圆形小片的直径约为2.0-2.1mm：
成分                        量(mg/小片)
内相
盐酸特比萘芬*              4.6875
HPMC 603(USP 2910型，3cps)  0.1950
微晶纤维素                  0.3325
羧甲基淀粉钠                0.5850
胶体二氧化硅(Aerosil 200R) 0.0325
外相：
微晶纤维素                  0.4275
羧甲基淀粉钠                0.1625
硬脂酸镁                    0.0653
包衣1(保护)
HPMC 603(USP 2910型，3cps)   0.10026
PEG(标示MW8000)              0.02004
胶体二氧化硅(Aerosil 200R)   0.07986
纯净水**                    2.03340
包衣2(掩味)
Eudragit E POR(粉末)        0.33420
十二烷基硫酸钠               0.02200
癸二酸二丁酯                 0.04400
硬脂酸镁                     0.08800
纯净水**                    1.60380
抗粘层：
胶体二氧化硅(Aerosil 200R)  0.03625
总量(包衣小片)               7.25741
*相当于特比萘芬碱4.1667mg
**制备过程中除去
b)胶囊：
按常规方法将上述a)中制得的包衣小片填充入任选有色的硬明胶囊壳中。
对于在本发明的间歇循环中的应用，例如在每个循环的连续14天中每天给药一次，每次一个含84片小片的胶囊(1×350mg)或者两个各含42片小片的胶囊(2×175mg)。
实施例6：含未包衣小片的硬明胶胶囊
制备小片，将其装入胶囊中，可用于如实施例5中描述的间歇循环，但是没有两层包衣和抗粘层(总重：6.5328mg/小片)。
实施例7：含单层包衣小片的硬明胶胶囊
制备小片，将其装入胶囊中，可用于如实施例5中描述的间歇循环，但是在包衣1中所用的胶体二氧化硅(Aerosil 200R)为0.02662mg而不是0.07986mg，并且没有包衣2和抗粘层(总重：6.6797mg/小片)。
实施例8：含减少保护层包衣的小片的硬明胶胶囊
制备小片，将其装入胶囊中，可用于如实施例5中描述的间歇循环，但是在包衣1中所用的胶体二氧化硅(Aerosil 200R)为0.02662mg而不是0.07986mg(总重：7.20417mg/小片)。
实施例9和10：含包有掩味层但没有保护层的小片的硬明胶胶囊
制备小片，将其装入胶囊中，可用于如实施例5中描述的间歇循环，除了所制备小片没有保护性包衣1(总重7.05725mg/小片)(实施例9)；其变通方式可以没有保护性包衣1，并且掩味包衣2中没有Eudragit ER、十二烷基硫酸钠和癸二酸二丁酯，具有以下成分：
实施例10                量(mg/小片)
包衣2(掩味)
硬脂酸镁                0.06684
Polysorbate 80R        0.06684
Eudragit RD 100R       0.33420
纯净水*                2.20572
总量(包衣小片)          7.03693
*制备过程中除去
实施例11：含增强保护性包衣的小片的硬明胶胶囊
制备小片，将其装入胶囊中，可用于如实施例5中描述的间歇循环，但是包衣1(保护性)中HPMC和PEG8000的量增加为三倍(分别为0.30078和0.06012mg/小片)，纯净水为6.10020mg(制备过程中除去)而不是2.03340mg(总量7.49801mg/小片)。
实施例12-14：含具有修饰包衣2的小片的硬明胶胶囊
制备小片，将其装入胶囊中，可用于如实施例5中描述的间歇循环，但是包衣1(保护性)中胶体二氧化硅(Aerosil 200R)的量减少(0.02662mg/小片而不是0.07986mg/小片)，并且包衣2(掩味)中使用以下成分：量(mg/小片)
成分              实施例12            实施例13         实施例14
包衣2(掩味)
Eudragit E POR(粉0.3342              0.3342           0.3342
末)
十二烷基硫酸钠    0.03342             无               无
癸二酸二丁酯      无                  无               0.01671
硬脂酸镁          0.11726             0.16710          0.16710
硬脂酸            0.04749             无               无
PEG8000R         无                  0.03342          0.03342
乙醇              无                  2.88749          2.87746
纯净水*          3.03360             1.92499          1.91831
总量(包衣小片)    7.24834             7.25069          7.26740
*制备过程中除去
实施例15和16：含具有修饰抗粘层的小片的硬明胶胶囊
制备小片，将其装入胶囊中，可用于如实施例5中描述的间歇循环，但是包衣1(保护性)中胶体二氧化硅(Aerosil 200R)的量为0.02662mg而不是0.07986mg，并且抗粘层中用以下成分替换了大部分(实施例15)或全部(实施例1 6)胶体二氧化硅：
成分                              量(mg/小片)
                            实施例15        实施例16
抗粘层：
HPMC 603R                  0.05013         无
PEG 8000R                  0.01002         0.07350
胶体二氧化硅(Aerosil 200R) 0.01331         无
纯净水*                    1.01670         0.66150
总量(包衣小片)              7.24138         7.24112
*制备过程中除去
实施例17：包衣小丸
按常规方法将小丸的成分湿法制粒、挤出湿颗粒、成球、干燥，并用含包衣成分的水分散液包衣，制备包衣小丸。所得小丸的粒径约为0.8-1.0mm，具有以下成分：
成分                    量(g/100g包衣小丸)
芯：
特比萘芬盐酸盐*        42.591
FujicalinR             31.517
微晶纤维素              8.518
羧甲基淀粉钠            2.555
纯净水**               46.850
包衣(掩味)：
Eudragit E POR(粉末)           8.518
十二烷基硫酸钠                  0.608
癸二酸二丁酯                    1.272
硬脂酸镁                        3.429
纯净水**                       41.485
抗粘层：
胶体二氧化硅(Aerosil 200R)     0.990
总量(包衣小丸)                  100.00
*相当于每100g包衣小丸含37.859mg特比萘芬碱
**制备过程中除去
对于在本发明的间歇循环中的应用，例如在每个循环的连续14天每天给药一次，每次924.5mg包衣小丸(350mg特比萘芬，相当于碱的量)。
实施例18：含包衣小丸的硬明胶胶囊
将如上述实施例17中得到的包衣小丸按常规方式填充入任选有色的硬明胶胶囊中。
对于在本发明的间歇循环中的应用，例如在每个循环的连续14天每天给药一次，每次两个各含462.25mg包衣小丸的胶囊(2×175mg特比萘芬，相当于碱的量)或者三个各含308.16mg小丸的胶囊(3×116.67mg特比萘芬，相当于碱的量)。

Claims (27)

1.一种用于口服给药的包衣和/或多颗粒的特比萘芬固体剂型。
2.根据权利要求1所述的剂型，其包括包衣片。
3.根据权利要求1所述的剂型，其是多颗粒的。
4.根据权利要求1所述的剂型，其包括任选包衣小片或小丸，优选装入胶囊中。
5.根据权利要求1所述的剂型，其用于在胃内释放活性物质特比萘芬。
6.根据权利要求5所述的剂型，其中在37℃、pH3.0的0.04M柠檬酸盐缓冲液中，特比萘芬在30分钟内释放和溶解至少达50％。
7.根据权利要求1所述的剂型，其具有掩味性质和/或能防止味觉障碍或味觉丧失以及相关的副作用。
8.根据权利要求1所述的剂型，其包括包衣小片或小丸，其中包衣包括聚丙烯酸酯包衣，由此聚丙烯酸酯包衣和含特比萘芬的片芯可选被易溶解的包衣分隔开，并且可选另外被抗粘层包衣。
9.根据权利要求8所述的剂型，其中聚丙烯酸酯为EudragitR E。
10.根据权利要求8所述的剂型，其中易溶解的包衣包括纤维素衍生物。
11.根据权利要求8所述的剂型，其中抗粘层包括胶体二氧化硅。
12.根据权利要求8所述的剂型，其为实施例8的装入硬明胶胶囊的小片。
13.一种制备权利要求1中所述的包衣剂型的方法，包括将其相应的未包衣的前体形式适当包衣。
14.权利要求1所述的剂型在生产用于治疗人体真菌感染、特别是甲癣的药物中的用途。
15.权利要求1所述的剂型在生产用于抑制或减轻特比萘芬给药后的味觉障碍或味觉丧失以及相关副作用的药物中的用途。
16.一种在特比萘芬给药后抑制或减轻味觉障碍或味觉丧失以及相关副作用的方法，该方法包括给予易于产生味觉障碍或味觉丧失的患者权利要求1中的剂型。
17.一种治疗真菌感染的方法，该方法包括给予需要该治疗的患者药用有效量的权利要求1中的剂型。
18.一种对需要特比萘芬治疗的患者给予特比萘芬的方法，该方法包括以间歇循环的方式给予患者特比萘芬，其中特比萘芬给药多于循环的1/3。
19.权利要求18所述的方法，其中特比萘芬给药约为循环的1/2。
20.权利要求18所述的方法，其中有3或4个循环。
21.权利要求18所述的方法，其中一个循环为28天或一个历月。
22.权利要求18所述的方法，其中特比萘芬在每个循环的连续14天每天一次口服给予350mg/天(相当于碱的量)，共三个28天或一个月的循环。
23.权利要求18所述的方法，其中患者为甲癣患者。
24.权利要求18至23中任一项所述的方法，其中特比萘芬以权利要求1中的剂型给药。
25.特比萘芬作为活性物质在生产用于权利要求18至23中任一项所述方法的药物中的用途。
26.权利要求1所述的剂型在生产用于权利要求18至23中任一项所述方法的药物中的用途。
27.一种包装盒，该包装盒包括在权利要求18至23中任一项所述的方法中给药的多个特比萘芬组合物，方便时有使用说明，例如套包。
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