CN106714669B - 可穿戴的血液灌流装置 - Google Patents

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Abstract

本技术涉及用于从患者受感染的血液除去毒素和病原体的方法和装置。特别地，装置被设计成是能由套件容易地组装而成的便携式的、可穿戴的、一次性的和独立的体外装置。在一个实施例中，本发明提供一种用于从感染毒素和/或病原体的个体的血液体外除去毒素和/或病原体的便携式和/或可穿戴的装置。

Description

可穿戴的血液灌流装置
相关申请的交叉引用
本申请要求2015年2月17日提交的美国临时专利申请No.62/117,108和2014年9月22日提交的美国临时专利申请No.62/053,706的优先权的权益，其教导为所有目的而通过引用被整体纳入本文。
背景技术
在抗药生物、无法医治的病毒爆发和已知的和未知的生物武器的急迫威胁下，需要新的对抗措施来用于家用和军用。尽管正进行重要研究来开发新的抗生素和疫苗，但却在其它潜在的对抗措施如广谱的体外治疗中投入了较少的努力。
能安全除去非常广谱的病原体和毒素的装置可用于众多不同类型的威胁。额外的优点包括快速的性能、降低的副作用和相关毒性的风险。然而，体外技术的潜在的缺点是装置对于部署或响应于重大灾难事件的可携带性、大规模储存和重要技术培训的需求。尽管药物可能不会受到这些限制，但药物输送和批准的过程非常慢并且如果药物不可得到的话，制药行业根本无法足够快速地响应于严重疫情。
本领域内需要一种高效独立的、可穿戴的体外装置，其能够从暴露的或被感染的患者的血流除去毒素和病原体。本发明的装置和方法满足这种需求并且还提供额外的优点。
发明内容
在一个实施例中，本发明提供一种用于从感染毒素和/或病原体的个体的血液体外除去毒素和/或病原体的便携式和/或可穿戴的装置。该便携式和/或可穿戴的装置包括筒体，该筒体包含吸附介质，其中，所述吸附介质是高表面积的固体基质，该固体基质在其表面上具有至少一种多糖吸附剂，所述至少一种多糖吸附剂具有对于毒素和/或病原体的结合亲和力或结合部位，从而当流过的血液与吸附介质接触时，毒素和/或病原体结合至所述至少一种多糖吸附剂上的结合部位并与血液分离。在某些实施例中，所述装置包括泵如旋转泵。在其它多个方面中，所述便携式和/或可穿戴的装置还包括电源，并且可选地包括电子控制模块。在一些方面，所述电源是可拆卸的。所述电子控制模块可以可选地是能拆卸的。
在另一实施例中，本发明提供一种便携式和/或可穿戴的体外血液灌流装置，该装置包括：
包含吸附介质的筒体，该筒体具有第一端板和第二端板；
用以允许血液流入该装置内的血液流入端口；以及
用以允许血液从该装置流出的血液流出端口，其中，血液流过第一端板经过所述吸附介质并自所述血液流出端口离开。
在又一实施例中，本发明提供一种减少和/或除去感染毒素和/或病原体的个体的血液中的毒素和/或病原体的体外方法。该体外方法包括：a)使来自个体的血液通过包含吸附介质的便携式或可穿戴的装置，其中，所述吸附介质和血液中的毒素和/或病原体形成附着复合体；b)将获得的血液从所述附着复合体分离以产生具有降低的含量的毒素和/或病原体的血液；以及c)将具有降低的含量的毒素和/或病原体的血液灌注或回流至个体中。
在一些方面，所述血液选自全血、血清和血浆。在多个优选方面中，所述血液是全血。在一些方面中，所述吸附介质是具有至少一种多糖吸附剂的具有高表面积的固体基质。在某些情况中，所述至少一种多糖吸附剂选自肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、唾液酸、含甘露糖序列的糖类、壳聚糖、和其组合。所述固体基质可包含多个刚性聚合物珠。所述刚性聚合物珠可选自聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯或乙烯和其它单体的共聚物、聚乙烯亚胺、聚丙烯和聚异丁烯。或者，所述固体基质可包含一种(个)或多种(个)中空纤维。在一些方面，本方法中所用的装置还包括泵。
在一些方面，所述便携式和/或可穿戴的装置是血袋。
在一些方面，通过执行本文所述的方法，血液中的毒素或病原体被减少约10％至约100％,例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。在一些方面，血液中的病原体减少了约10％至约100％，例如约10％、约15％、约20％、约25％、约30％、约35％、约40％、约45％、约50％、约55％、约60％、约65％、约70％、约75％、约80％、约85％、约90％、约95％或约100％。
在一些方面，毒素选自肉毒杆菌毒素、来自蓖麻的蓖麻毒素、产气荚膜梭菌的ε毒素、志贺毒素和其组合。在一些方面，所述病原体选自埃博拉病毒、马尔堡病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马秋波病毒、瓜纳瑞托病毒、查帕雷病毒、卢戈病毒(Lugo virus)、登革热病毒、加里斯病毒(Garis virus)、伊莱沙病毒、裂谷热病毒、基萨诺尔森林病病毒、黄热病病毒、汉城病毒、刚果出血热病毒、斯堪的那维亚流行性肾病病毒(Scandinavian nephropathiaepidemica virus)、汉坦病毒、天花病毒、炭疽杆菌、鼠疫耶尔森菌、和土拉热弗朗西丝菌，及其组合。在其它方面，病原体是埃博拉病毒、马尔堡病毒、拉沙病毒、登革热病毒、天花病毒、炭疽杆菌、鼠疫耶尔森菌、土拉热弗朗西丝菌和其组合。
在一些方面，所述至少一种多糖吸附剂选自肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、唾液酸、含甘露糖序列的糖类、壳聚糖，和其组合。所述固体基质可包括多种刚性聚合物珠。所述刚性聚合物珠可选自聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯或乙烯和其它单体的共聚物、聚乙烯亚胺、聚丙烯和聚异丁烯。或者，所述固体基质可包含一种或多种中空纤维或实心纤维。
本文还提供一种包括本文中描述的便携式和/或可穿戴的装置以及使用手册的套件。在一些方面，所述套件包括无菌生理盐水。所述套件还可包括抗凝血剂例如肝素，或药学上有效的治疗剂例如抗病毒药、抗菌药物或抗毒素药物。
当结合下述详细说明阅读时，这些和其它方面、目的和实施例将变得更加明显。
附图说明
图1是具有双腔导管的一体的
Figure BDA0001250672460000041
泵装置的示例性实施例的示意图；
图2是具有单独的动脉(供应)和静脉(回流)血液通路的一体的
Figure BDA0001250672460000042
泵装置的示例性实施例的示意图；
图3是不带外部泵的可穿戴的
Figure BDA0001250672460000043
泵装置的示例性实施例的示意图。血液流动通过动脉压与静脉压之间的压差驱动。
图4是具有单独的动脉和静脉血液通路的一体的
Figure BDA0001250672460000044
泵装置的示例性实施例的示意图。该装置具有远程电源和远程电子控制装置。
图5是具有双腔导管的一体的
Figure BDA0001250672460000045
泵装置的示例性实施例的示意图。该装置具有远程电源和远程电子控制装置。
图6是包含病原体和毒素吸附介质的过滤筒体的示例性实施例的示意图。该筒体可以是圆筒形的610、弧形/波形的620或砖形的630。
图7A-B示出了本发明的装置和不使用硬件或仪表的治疗。图7A示出了通过过滤器的血液采集。图7B示出了通过本发明的过滤器的净化血液的自体输血。
具体实施方式
本发明在某种程度上涉及一种用于从被感染的或污染的血液除去毒素和/或病原体的便携式和/或可穿戴的体外装置和方法。该方法包括使用结合至能从对象的血液分离的毒素和/或病原体的吸附介质。无毒素和/或病原体的血液能连续地或间歇地再灌注到对象中。
I.定义
如本文中所用，除非另有说明，否则下述术语具有属于它们的含义。
术语“体外治疗”是指在体外进行的医疗程序。在某些情况下，体外治疗包括其中从个体获取身体流体如血液以及在身体流体回流至个体之前向身体流体添加期望成分例如但不限于氧气、抗血凝剂、麻醉剂等。在其它情况下，体外治疗包括从身体或身体流体除去不期望的成分如自然存在的毒素或毒物。
术语“吸附介质”是指细胞、微生物、病毒、毒素、病原体、多肽、多核苷酸、化学分子、小分子、生物分子或其部分能附着至其表面的材料。
术语“附着复合体”是指至少两种分子的复合体，其中，第一种分子附着(例如链接、联接或结合)至基质的表面且第二种分子附着至第一种分子。
术语“高表面积”是指具有大的比表面积与体积比的特性。
术语“吸附剂”是指具有化合物、生物分子或附着(例如链接、联接或结合)至其上的材料的固体基质。在某些情况下，吸附剂自身是固体基质。在一个实施例中，吸附剂是具有结合至其上的多糖的聚合物树脂。
术语“刚性聚合物珠”是指由聚合物树脂制成的珠、颗粒、小球、球体、粒子、微囊体、球体、微球体、纳米球、微珠、纳米珠、微粒、纳米粒子等。
术语“糖类”是指包含碳、氢和氧原子的分子，并且通常具有实验式Cx(H2O)y，其中，x和y是不同的数。糖类的例子包括单糖、双糖、低聚糖和多糖。
术语“多糖”是指由通过糖苷键连接在一起的多个单糖单元构成的分子，并且具有实验式Cx(H2O)y，其中x在200至约3000之间。
术语“亲水性表面”包括这样的表面，即当该表面是平坦的时，具有小于90°的水接触角的表面。
在细菌的上下文中的术语“对硫酸乙酰肝素的低亲和力”是指细菌对于硫酸乙酰肝素的低结合亲和力。在某些方面中，结合亲和力利用标准试验确定，如用于硫酸乙酰肝素的酶联免疫吸附试验(ELISA)。在其它方面中，结合亲和力基于预测分析确定，例如通过病原体例如细菌表示的假定的硫酸乙酰肝素结合蛋白的分析。术语“对硫酸乙酰肝素无亲和力”是指对于硫酸乙酰肝素不具有结合亲和力或对于硫酸乙酰肝素的结合亲和力小于可检测到的亲和力。在某些情况下，对于硫酸乙酰肝素不具有亲和力包括对于硫酸乙酰肝素具有无法预测的结合亲和力。
II.具体实施方式的详细描述
在一个方面，可穿戴的血液灌流装置包含优化以获得最小压降的至少一种吸附介质，其中，动脉压用于跨吸附床移动全血并且回流至静脉供应。在某些方面中，血液泵与吸附装置串联放置以提供外部压力来增加跨和/或穿过吸附介质的血液流动。泵可以可选地整合到/一体结合到体外筒体中以降低尺寸和重量。整合到筒体中的泵如离心泵包括但不限于Flow Forward Medical的The Arteriovenous Fistula Eligibility(AFE)SystemTM或
Figure BDA0001250672460000061
的
Figure BDA0001250672460000063
Synergy口袋式循环辅助装置(
Figure BDA0001250672460000064
s
Figure BDA0001250672460000062
Synergy Pocket Circulatory Assist Device(CAD))。如果使用静脉-静脉血液通路，则输入流可利用所建立的方法控制以防止血管萎陷。
电源和计算机控制被可选地建立至该装置的泵组件中。在其它方面中，单独的、可穿戴的供电装置被使用，并且可选地，当连接至后面的装置时被再利用。为便携目的，电池或电源和计算机模块可在丢弃或焚烧之前从被整合到的装置上除去。对于具有一体/整合的旋转泵的筒体，血液供应和回流通过双腔针或双腔导管提供。单腔导管也被用于动脉供应和静脉回流或静脉供应和静脉回流。
在一些方面中，血液线路被预附接至包含吸附介质的筒体。该装置的存留体积可降至最低并且一定体积的无菌生理盐水可包含在该一体装置中用于循环注入并去气。附加的安全特征结构包括但不限于静脉回流气泡截获装置、压力传感器和网式过滤器。全身抗凝控制物也可被加入并且通过文丘里液体喷射来控制。
在另一实施例中，本发明提供一种便携式和/或可穿戴的体外血液灌流装置，该装置包括：
包含吸附介质的筒体，该筒体具有第一端板和第二端板；
用以允许血液流入该装置内的血液流入端口；以及
用以允许血液从该装置流出的血液流出端口，其中，血液流过第一端板经过所述吸附介质并自所述血液流出端口离开。
参见图1，示出了体外血液灌流装置100的一个实施例。装置100包括双腔导管或双腔针140、病原体和毒素吸附介质110(例如
Figure BDA0001250672460000071
Figure BDA0001250672460000072
亲和血液过滤器；ExThera Medical,Berkeley,CA)和在介质的顶端和底端处的多孔端板130和135，与可选的离心泵120流体连通的两个血液端口150和160。容纳离心泵的单元还可包含电池和控制该装置的电子器件。流入端口150和流出端口160与血液流动路径流体连通。典型地，血液进入该装置并且是被污染的并且之后以较少污染或净化状态离开该装置。
现转到图2，示出了具有动脉-静脉血液通路和病原体/毒素吸附介质210的一体式体外血液灌流装置200的一个实施例。装置200包括用于血液进入该装置的动脉导管240和用于无毒素和/或无病原体的血液离开该装置的静脉导管250。一旦进入该装置，血液便行进至离心泵220并通过多孔端板235并之后与筒体的病原体/毒素吸附介质210接触。血液之后经由第二多孔端板230并泵送并且经由静脉导管250流出而进入对象。应想到，该装置可根据需要应用在例如临床或医疗设施之外的领域中。
图3示出了不带外部泵的可穿戴的体外血液灌流装置300的一个实施例。经过装置300的血液流动通过动脉压与静脉压之间的压差驱动。血液经由动脉导管340进入该装置并且通至装置的底部并且之后经过多孔端板330并进而与吸附介质310接触。净化后的血液流动经过第二多孔端板320并且之后经由静脉导管350离开该筒体以再次进入该对象。在某些方面，这样的装置没有泵、电源或电子控制装置。
接下来，图4提供了具有双腔导管450和远程电源和电子器件430的可穿戴的体外血液灌流装置400的一个实施例。该装置包括双腔导管或双腔针450、离心泵420、吸附介质410和外部电池组和电子器件430。受感染或污染的血液经由导管端部和流入端口450进入装置400。血液通至离心泵，该离心泵由远程电池和电子器件430控制和供电。血液流动穿过多孔端板445并进而与吸附介质410接触。吸附介质从血液中除去毒素和病原体。处理过的血液之后流动穿过第二多孔端板440和流出端口470。血液离开该筒体并流动经过血液线路并经由双腔导管或双腔针450再次进入该对象。电池组和电子器件模块430可从该筒体和该泵装置拆卸并与未使用的筒体和泵装置组装。
参见图5，具有相应的动脉和静脉血液通路550、560和远程电源和电子器件模块530的一体的吸附和泵装置500的一个实施例。该装置包括动脉导管550、静脉导管560、血液线路、离心泵520、病原体和毒素吸附介质510、和外部电池组和电子器件530。受感染或污染的血液经由动脉导管进入并通过该血液线路进入该装置。离心泵520将血液递送通过多孔端板545并进而与吸附介质510接触。处理后的血液流动穿过该第二多孔端板540并且之后穿过该流出端口。无毒素和/或无病原体的血液经由静脉导管560再次进入该对象。包含吸附介质的筒体以及所述泵由与该吸附和泵装置分离的电池组和电子器件模块530控制。电池组和电子器件模块530可从该装置的其它部分拆卸并且与其它装置连用。
转到图6，其中示出了应用在图1-5中示出的可穿戴的体外血液灌流装置中的筒体的多个实施例。该筒体包含能从血液除去毒素和病原体的吸附介质并且在某些情况下包括泵。在一些实施例中，该筒体具有圆筒形形状610。在多个其它实施例中，该筒体具有有助于将该装置穿戴在腿或手臂上的弧形/波形形状620。在又一些其它方面，所述筒体具有砖形或长方体形状630，其可优化储存体积。
A.吸附介质
用于小分子毒素的吸附介质可以是微孔介质如活性炭或已被赋予血液相容性的尺寸排阻色谱树脂。用于病原体如病毒、细菌、真菌、或寄生虫的吸附介质优选地涂覆有至少一种亲和配体如肝素、硫酸乙酰肝素、甘露糖、右旋糖、其它糖类、抗体、和其它黏附素如噬菌素。通过包含肝素配体和其它非肝素亲和配体，该装置的血液相容性被极大改善并且广谱特性也被显著增强。
根据该装置的用途选择吸附介质。例如，特殊的介质用于除去相关病原体，包括但不限于病毒，例如埃博拉病毒、马尔堡病毒、拉沙病毒、胡宁病毒、马秋波病毒、瓜纳瑞托病毒、查帕雷病毒、卢戈病毒(Lugo virus)、登革热病毒、加里斯病毒(Garis virus)、伊莱沙病毒、裂谷热病毒、基萨诺尔森林病病毒、黄热病病毒、汉城病毒、刚果出血热病毒、斯堪的那维亚流行性肾病病毒(Scandinavian nephropathia epidemica virus)、汉坦病毒和天花病毒；细菌，例如炭疽杆菌、鼠疫耶尔森菌和土拉热弗朗西丝菌；或毒素，例如肉毒杆菌毒素、来自蓖麻的蓖麻毒素、产气荚膜梭菌的ε毒素和志贺毒素。结合至包含在一次性吸附床或筒体内的吸附介质的病原体或毒素可通过本文提供的装置除去。
各种材料、形状和组分可用作本发明中的吸附介质。所有合适的吸附基质提供高表面积同时促进将被吸附物递送至吸附部位，所述吸附部位(主要)通过强力对流或分散输送来结合它们。用于形成吸附介质的有用的基质包括无孔刚性珠、粒子或填料、网状泡沫、(例如由烧结的珠或粒子形成的)刚性整体床、具有织造或非织造织物的填充柱、具有纱线或实心或中空的介孔或微孔单丝纤维的填充柱、由平面膜或致密膜形成的螺旋缠绕式筒体、或介质如混合珠/织物筒体的组合。在一些实施例中，用于本发明的合适的基质是最初为介孔或微孔的但在吸附部位形成之前、期间或之后对表面进行处理时变成基本上无孔的那种。
一种有用的基质呈实心珠或粒子的形式。珠可由在遭受流量和压力下刚性足以抵抗变形或压缩的材料制成。在一些实施例中，足够的基质刚性是在水或生理盐水以典型的临床流量流动约一小时期间跨吸附床的压降不会显著增大。例如，合适的基质刚性是当以例如生理盐水的类似的流量测量时，相对于初始压降(例如在流动的第一分钟内测量的)在压降方面的增大<10-50％。
吸附剂基质珠可由众多不同的基本没有可滤取的杂质的生物相容性材料如天然或合成的聚合物或非聚合物材料包括玻璃、陶瓷和金属制成。一些示例性聚合物包括聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯或乙烯和其它单体的共聚物、聚乙烯亚胺、聚丙烯和聚异丁烯。有用的基质的例子包括无孔超高分子量聚乙烯(UHMWPE)。其它合适的珠是聚苯乙烯、高密度和低密度聚乙烯、二氧化硅、聚氨酯和壳聚糖。
用于制备这样的珠的方法是本领域内已知的。例如，合适的聚乙烯珠和其它聚烯烃珠在合成过程中直接生成。在某些情况下，所述珠被处理成需要的尺寸和形状。其它聚合物可能需要研磨或喷雾干燥和分类，或者以其它方式被处理以形成期望尺寸分布和形状的珠。
在一些方面，本发明的吸附介质提供表面以附着能结合细菌性病原体的多糖吸附剂。在一些实施例中，所述吸附介质包含具有高表面积并且在其表面上具有至少一个种多糖吸附剂的固体基质。
在其它多个方面中，本发明的吸附介质提供没有多糖吸附剂的亲水表面(“裸表面”)。在一些实施例中，所述吸附介质包含具有高表面积和亲水性阳离子表面的固体基质。在其它多个实施例中，吸附介质包含具有高表面积和亲水中性表面的固体基质。
所述固体基质是包括但不限于聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚砜、聚丙烯晴、聚碳酸酯、聚氨酯、二氧化硅、乳胶、玻璃、纤维素、交联琼脂糖、壳质、壳聚糖、交联右旋糖酐、交联海藻酸盐、硅、含氟聚合物和其它合成聚合物的材料。具有高表面积的固体基质可以是多个吸附剂单层、过滤器、膜、实心纤维、中空纤维、粒子、或珠。可选地，所述固体基质可以提供大表面积的其它形式或形状存在。
在某些情况下，所述固体基质是多个刚性聚合物珠如聚乙烯、聚苯乙烯、聚丙烯、聚砜、聚丙烯晴、聚碳酸酯、聚氨酯、二氧化硅、乳胶、玻璃、纤维素、交联琼脂糖、壳质、壳聚糖、交联右旋糖酐、交联海藻酸盐、硅、含氟聚合物和合成聚合物珠。优选地，所述刚性聚合物珠是聚乙烯珠。
固体基质的粒径可根据在试验中使用的测试样品的体积或其它参数选择。在一些实施例中，所述多个刚性聚合物珠中的每个珠的平均外径为约1μm至约1mm，例如1μm、2μm、3μm、4μm、5μm、6μm、7μm、8μm、9μm、10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、45μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、200μm、300μm、400μm、500μm、600μm、700μm、800μm、900μm或1mm。在多个其它实施例中，所述多个刚性聚合物珠中的每个珠的平均直径为约10μm至约200μm，例如10μm、15μm、20μm、25μm、30μm、35μm、45μm、55μm、60μm、65μm、70μm、75μm、80μm、85μm、90μm、95μm、100μm、105μm、110μm、115μm、120μm、125μm、130μm、135μm、140μm、145μm、150μm、155μm、160μm、165μm、170μm、175μm、180μm、185μm、190μm、195μm、200μm或更大。
在一些实施例中，有用的珠的粒径范围为直径是约100微米(μm)至500μm，或更大，例如直径为100μm、150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm、450μm、500μm或更大。珠的平均粒径可以是直径从约150μm至约450μm，例如直径为150μm、200μm、250μm、300μm、350μm、400μm或450μm。例如，平均直径为300μm的来自DSM Biomedical(Berkeley,CA)的聚乙烯珠适合用于本发明。
珠可通过化学或物理方法被烧结成整块多孔结构。聚乙烯珠可通过在筒体中将所述珠加热至它们的熔点以上或施加压力来烧结。得到的孔隙孔径从等尺寸的未烧结珠的填充床的孔隙孔径略微减小。这种减小可根据经验确定并且用于生成期望的最终孔隙孔径。
网状泡沫具有敞开的单元并且可由例如聚氨酯和聚乙烯制成。可通过控制制备方法来实现对孔径的控制。通常，网状泡沫可以是3至100个孔/英寸并且可具有≥66cm2/cm3的表面积。
在一些实施例中，所述基质是屏障膜，例如无孔膜。或者，可通过向孔填充基本无孔的材料例如聚合物而使微孔膜变为无孔的。所述膜呈片材形式或者实心或中空纤维可布置在壳体或容器中。
吸附介质可在容器如柱、筒体、管、离心管等或任何容器中，其中，血液的未被捕获在结合有多糖的吸附介质上的细胞可在不干扰附接至介质上的细菌性病原体的情况下被除去。
所述基质典型地提供成包装在壳体或容器如柱内，所述壳体或容器设计成将所述基质保持在容器内并且允许血液或血清在基质的表面上流动。所述基质可布置在容器中以使得被吸附物至基质的吸附侧的结合最大化。壳体或容器可具有为血液或血清提供大表面积的大孔表面结构。
柱或其它壳体形状可充填织造或非织造肝素化织物或肝素、硫酸乙酰肝素，或者可选的无肝素吸附部位可在壳体已填充基质介质之后例如通过共价结合、离子结合或其它化学或物理结合方式被附着。通过在编织或针织期间或在非织造纤网形成期间控制织物的纤维丹尼尔(纤度)和密度，可控制孔隙孔径。有用的非织造织物可呈毛毡、熔喷或静电纺纤网的形式，具有通过纤维缠结和/或相互交叉的纤维的粘附或凝聚被保持在一起的无规取向。有用的织造织物具有更多限制的和非随机化的结构。
柱可充填有纤维或由纤维制成的纱线。聚乙烯和其它纤维可被拉伸成薄的中空或实心单丝纤维或多股纱线，其可以与中空纤维膜安装在常规透析筒体或血液氧合器内相同的方式被充填在筒体中。在本发明中，原来的多孔中空纤维在将肝素或其它吸附剂结合至外表面和/或内表面之前、期间或之后被变为稠密的或无孔的。来自Royal DSM的Dyneema
Figure BDA0001250672460000121
是由超高分子量聚乙烯(UHMWPE)制成的高强度实心纤维。大力马线(Dyneema)可被肝素化并充填在筒体中以为细胞因子和病原体的去除提供高比表面积载体。
螺旋缠绕式筒体包含与可选的间隔材料紧紧缠绕在一起以防止相邻表面的接触的薄膜或膜。所述膜可由聚合物如聚氨酯、聚乙烯、聚丙烯、聚砜、聚碳酸酯、PET、PBT等制成。
如上所述，为了应用在本发明的方法中，用于体外血液过滤的各珠之间的通道或孔隙空间的尺寸应当被优化成防止筒体的入口和出口之间的高压降，以允许在高流动环境下血液细胞在各珠之间安全通过并且提供用于将多糖吸附剂结合至血液中的细胞因子或病原体的合适的孔隙面积。例如，在300微米的大致球形珠的密集的填充床中，合适的孔隙孔径是直径为约68微米。
制备吸附剂的各种不同方法和吸附剂本身在美国专利US 8,663,148；美国专利申请公布号US2009/0136586、US2010/0249689、US2011/0184377和US2012/0305482，以及2013年11月8日提交的美国临时专利申请号61/902,070和2014年4月24日提交的美国临时专利申请号61/984,013中公开，其全部内容为所有目的而通过引用被结合到本文中。
在一些实施例中，该装置的与血液接触的表面可被改性以改善或增强血液相容性。例如，所述表面可以可选地用端点连接的肝素或其它有活性的表面改性剂进行改性。
B.使用方法
本文提供的可穿戴的装置和方法可用于降低个体中的毒素和/或病原体的含量。该方法可包括从个体获得血液、使血液流动经过包含吸附剂介质的筒体、以及将流过的血液重新灌注至所述个体中。所述装置和使用所述装置的方法可减少个体的被感染或污染的血液中的毒素和/或病原体的数量。
在一些实施例中，抗凝血试剂已在血液进入装置之后被添加至血液。在其它多个实施例中，还可在流过的血液再次进入所述个体之前对所述流过的血液执行药物治疗例如抗病毒治疗。
所述装置可用于诸如非临床应用的领域中。例如，所述装置可通过在临床或医院之外单独穿戴。在一些实施例中，所述装置被应用在临床设备或医疗设备中。其可用作辅助治疗并可用于与药物治疗如抗病毒药物治疗相结合。
所述装置可以是一次性的或用于单次使用的。在某些情况下，所述装置包括预连接的血液线路、动脉和/或静脉导管、和包含吸附介质的筒体、以及可选的泵如一体/整合的旋转泵。外部电源(例如电池)和电子器件可连接至该装置。在某些实施例中，用于执行本文提供的方法的套件包括可穿戴的体外装置和可拆卸的外部电池和电子器件。使用手册可包括在该套件中。
III.实施例
提供下方实施例来阐述本发明但不限制本发明。
例1阐述了能从被感染的或怀疑感染上血液传播病原体的患者的血液除去病原体的可穿戴的体外装置的应用。
图1中所示的装置通过双腔导管或双腔针140被连接至患者的其中一条外周动脉。包含或怀疑包含病原体如病毒的血液经流入端口150流入该装置并行进至包含吸附介质110的筒体。被整合到该装置壳体中的离心泵或旋转泵或微型搏动泵120有助于血液运动穿过第一多孔端板135并进而与吸附介质接触。所述泵由电池120供电并由电子器件120控制，二者均装在该装置内。血液中的病原体通过结合至该介质和/或结合至附着在介质的固体基质的表面上的一种或多种多糖而变得被固定在吸附介质的表面上。血液流量被设定成使病原体在吸附介质上的固定最佳化。血液的不会结合至吸附介质的成分流过第二多孔端板130并经流出端口160离开该筒体。血液线路携带包含降低的含量的病原体的血液经由双腔导管或双腔针140返回至患者。
例2阐明了本发明的多种不同的实施例。
在某些情况下，用于体外亲和力的便携式和/或可穿戴的装置包含吸附介质，其从各种不同的血流感染的治疗中的全血快速且安全地除去病原体和毒素。其包括在表1中列出的耐药细菌、病毒和寄生虫。所述介质不引起与其接触的血液中的凝血或炎症反应，凝血或炎症反应是使用不同的结合部位来捕获有限范围的被吸附物的其它透析类装置普遍存在的问题。
所述吸附介质包括具有化学键合的肝素的永久表面层的聚乙烯小珠。其‘端点连接的肝素’表面(‘end-point-attached heparin’surface)是血液相容性极好的。它模仿健康血管的结合‘抗凝血酶Ⅲ’以防止流过它们的血液凝血的特性。肝素模仿在沿静脉和动脉的内皮细胞上存在的硫酸乙酰肝素(HS)的在入侵血流时结合与目标为HS的相同的病原体和毒素的性能。这将导致疾病的病原体从血液转移至本发明的一次性筒体的表面上。经过几小时的治疗之后，该装置将循环的病原体的浓度降低至不可检测到的水平，而不会生成在抗感染药物杀死循环的病原体时释放的毒副产物。
表1
Figure BDA0001250672460000151
已确认被结合至本发明的吸附介质的病原体和毒素在表1中列出。本文的方法和装置能有效对抗登革热和疝气(包括玫瑰花状的血红细胞)和众多其它的病原体和毒素。
在某些情况下，本发明的筒体被应用在透析类的治疗中，在该治疗过程中，血液透析机使血液连续不断地如此循环血液，即使血液离开患者、经过筒体并使血液回流至患者。典型的治疗时间是4小时，这取决于流量和血液中的病原体的初始浓度。目前的临床单位是血液透析机筒体的尺寸并且包含约160克的肝素官能化的吸附剂‘介质’。然而，最近的定量结合研究已表明这么多的吸附剂提供为除去血流感染期间存在的所有细菌、真菌或病毒所需的结合能力的高达600倍的结合能力。
在某些情况下，结合效率是每通过一次本发明的装置70％-99％。这使得快速降低血液中的病原体的浓度成为可能。在耐甲氧西林金黄色葡萄球菌(MRSA)菌血症中，例如血流浓度通常是10-1000CFU/mL，并且往往在100CFU/mL以下。一克肝素官能化的吸附介质具有足以结合5公升100CFU/mL的血液中存在的所有细菌的能力。
此外，由于吸附介质防止凝血并具有非常低血液流动阻力，其需要非常低的操作压差。在其它情况下，患者可在不用血液透析机的情况下治疗。
存在对血液透析机的应用的多种低成本的替代方案并且这些替代方案是本发明的一部分。这些例如包括：
小型可再利用的电池操作的泵被可选地整合到本装置中，需要具有双腔针的静脉通路；
利用血液压差从动脉至静脉的流动(可选地使用血管加压药)以形成经过本发明的过滤器的流动；以及
通过使用具有插入到血管中的吸附剂‘过滤器’的标准血袋经由单针静脉线路的治疗。(血压低可能需要血管加压药，尽管在采集期间的缓流借此补偿和更快速的再输注。)
一旦血袋充满(≥10分钟)，将其提高到患者上方，经由具有吸附剂‘过滤器’的标准血袋流回以进行第二次治疗。由于流动方向不会影响性能，单个单位的血液在回流至患者之前通过两次，导致病原体和毒素含量的显著降低。该过程可根据需要重复多次。使用低成本血袋和针装置无需任何硬件或仪器(静脉输液架或甚者两个钉子就足够了)并且大大降低了对医护人员的监视的需求。见图7A-B。
总之，在疾病像是登革热、疝气和出血热的治疗中实施本治疗的成本可通过缩小目前的(过大尺寸的)过滤器以及利用重力和/或血液压力来形成通过装置的流动而保持非常低。
由于肝素和其它原材料的批量购买以及较小过滤器自动化制造，本发明可以极低的成本输送，同时使感染登革热和疝气的数百万人群受益。
尽管前面已为清楚理解目的通过例证和例子相当详细地描述了本发明，但本领域技术人员将理解，在所附权利要求的范围内可作出某些改变和修改。此外，本文提供的各参考文献通过引用被整体结合至与当每个参考文献各自单独通过引用被结合的程度。

Claims (8)

1.用于从感染毒素和/或病原体的个体的血液体外除去毒素和/或病原体的不带有泵的便携式和/或可穿戴的装置，所述装置包括：
血袋，所述血袋具有直列插入的筒体，所述筒体包含吸附介质，其中，所述吸附介质是在其表面上具有至少一种多糖吸附剂的高表面积的固体基质，所述至少一种多糖吸附剂具有针对毒素和/或病原体的结合亲和力或结合部位，以使得当流动的血液与所述吸附介质接触时，所述毒素和/或病原体结合至所述至少一种多糖吸附剂上的结合部位并且从血液分离出；
经由单针静脉线路以允许血液流入所述筒体中的血液流入端口；
允许血液从所述筒体流出的血液流出端口，其中血液从患者流经所述吸附介质并流出所述血液流出端口，或者从所述血袋流经所述血液流出端口、流经所述筒体并经由所述单针静脉线路流回患者体内，而血液流经所述筒体的方向不影响性能；以及
其中，由于不具有泵，所以流经所述装置的血液由静脉压力和/或重力来驱动。
2.根据权利要求1所述的便携式和/或可穿戴的装置，其中，所述至少一种多糖吸附剂选自肝素、硫酸乙酰肝素、透明质酸、唾液酸、含甘露糖序列的糖类、壳聚糖、和其组合。
3.根据权利要求1所述的便携式和/或可穿戴的装置，其中，所述固体基质包含多个刚性聚合物珠。
4.根据权利要求3所述的便携式和/或可穿戴的装置，其中，所述刚性聚合物珠选自聚氨酯、聚甲基丙烯酸甲酯、聚乙烯或乙烯和其它单体的共聚物、聚乙烯亚胺、聚丙烯和聚异丁烯。
5.根据权利要求1所述的便携式和/或可穿戴的装置，其中，所述固体基质包含一种或多种中空纤维。
6.根据权利要求1所述的便携式和/或可穿戴的装置，其中，所述装置是可穿戴的。
7.一种包括根据权利要求1所述的装置和使用手册的套件。
8.根据权利要求7所述的套件，还包括无菌生理盐水。
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