CN104045614B - (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型c及其制备方法和应用 - Google Patents

(1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型c及其制备方法和应用 Download PDF

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Abstract

本发明提供了一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的晶型C，其特征在于，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.44、5.50、6.96、8.76、10.38、11.52、12.94、14.00、14.92、15.24、17.14、17.64、18.28、19.04、19.62、20.58、21.54、22.68、23.62、23.98、26.10、29.68附近处具有衍射峰。还提供了该晶型C的制备方法，及其在用于制备治疗糖尿病的药物组合物中的应用。

Description

(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的晶型C及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及一种含有脱氧葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物的晶型，具体涉及一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的晶型，以及该晶型的制备方法和应用。
背景技术
本发明人已就(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖（为描述方便，以下简称为I-D1-6）作为Na+-葡萄糖共转运子2（或称为2型钠葡萄糖共转运子，sodium-dependentglucosecotransporter2，缩写为SGLT2）抑制剂提交了发明专利申请。该化合物可用于制备治疗糖尿病的药物组合物，其化学结构式如下：
在研究过程中，本发明人发现，制备上述化合物I-D1-6的最后步骤的后期是从溶液中通过蒸干溶剂而分离得到产品，其形态为介于白色泡沫和白色固体之间的一种固态物质，且该状态在各批次之间波动不定，难以保持恒定的外观状态，不适合直接作为原料药使用。同时，由于该化合物往往呈现出一定的泡沫特性，从而加大了进一步提纯的难度，给制备高纯度的原料药带来了一定困难。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服上述缺陷，提供了I-D1-6的一种晶型C，该晶型具有稳定的外观状态，有助于进一步提高I-D1-6的纯度，并且提高了保存稳定性，可以稳定地供给制备原料药，并且还提供了该晶型的制备方法和应用。
本发明提供了一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖（I-D1-6）的晶型C，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射（PXRD，PowderX-rayDiffraction）在3.44、5.50、6.96、8.76、10.38、11.52、12.94、14.00、14.92、15.24、17.14、17.64、18.28、19.04、19.62、20.58、21.54、22.68、23.62、23.98、26.10、29.68附近处具有衍射峰。
根据本发明的晶型C，其中，其X-射线粉末衍射在晶面间距d值为25.66、16.05、12.69、10.09、8.52、7.68、6.84、6.32、5.93、5.81、5.17、5.02、4.85、4.66、4.52、4.31、4.12、3.92、3.76、3.71、3.41、的位置附近处具有衍射峰。优选地，所述晶面间距d值与2θ角度之间可以具有如下对应关系：
根据本发明的晶型C，其中，其差热分析（DTA，DifferentialThermalAnalysis）图谱可以在142℃处具有吸热峰。
根据本发明的晶型C，其中，其X-射线粉末衍射图谱基本上如图2所示。
本发明还提供了制备上述晶型C的方法，该方法包括：将(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖溶于乙酸酯类溶剂中，随后可加热该乙酸酯类溶剂，或者该乙酸酯类溶剂本身是热的，缓慢加入烷类溶剂或醚类溶剂，在搅拌下析晶，抽滤收集结晶，然后干燥，得到晶型C。
根据本发明的方法，其中，所述乙酸酯类溶剂的温度为40～60℃，优选为50℃。优选地，在搅拌下自然降温至室温并析晶。所述室温例如为25～35℃，可以为25～27℃，可优选为25℃。更优选地，所述乙酸酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，所述烷类溶剂选自石油醚、正己烷和环己烷中的一种或多种，所述醚类溶剂为乙醚。
根据本发明的方法，其中，所述(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖与乙酸酯类溶剂的质量体积比（g/ml）为3:14～16，优选为3:15。优选地，所述(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖与烷类溶剂或醚类溶剂的质量体积比（g/ml）为3:14～16，优选为3:15。
优选地，使用真空油泵进行干燥操作，干燥时间为4～8小时，优选为5小时。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明的晶型C和一种或多种药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以是保持药物剂型的基质或辅料，通过根据不同的药剂来选用或组合物使用，可选择性地包括载体、赋形剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。赋形剂包括例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种的组合物。填充剂包括例如乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物。粘合剂包括例如蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物。崩解剂包括例如淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
根据本发明的药物组合物，其中，所述药物组合物可以为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。优选地，所述固体口服制剂包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂包括口服溶液剂；所述注射剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
本发明还提供了晶型C或按照本发明的方法制备的晶型C在制备用于治疗糖尿病的药物组合物中的用途。本发明人已发现I-D1-6具有SGLT2酶的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。并且通过体外对人源化SGLT2的抑制和大鼠尿糖排泄模型验证证实，本发明的晶型C具有较高的SGLT2酶抑制活性。
本发明所述的I-D1-6的晶型C在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg～200mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明所述的I-D1-6的晶型C的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
与通过直接蒸干溶液等方式制得的介于泡沫状和正常固体之间的I-D1-6样品相比，本发明所制备的I-D1-6晶型C在批次间具有良好的外观稳定性（是白色固体，而非具有一定程度的泡沫状特征）和重现性，并且纯度进一步提高。例如，本发明人通过试验发现，该晶型C在连续制备15批的批次范围内，其外观是稳定的，均是正常的白色固体，且经过PXRD和DTA分析每批均是稳定的晶型C。另外，各批经过HPLC分析，晶型C的纯度为99.71%～99.81%，均显著高于I-D1-6原料的纯度99.20%。
此外，本发明的晶型C还具有良好的保存稳定性。例如，本发明人通过实验验证，该晶型C在为期两周的对光、热、水蒸气的稳定性实验中，其杂质没有明显增加，因而具有良好的贮存稳定性。
基于上述特性，本发明的晶型C能够作为I-D1-6原料药的稳定供给源，更适于工业化生产。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了实施例1中制得的晶型C的差热分析（DTA）图谱；
图2示出了实施例1中制得的晶型C的PXRD图谱。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
结合以下实施例，本发明对晶型C的测定条件如下：
X-射线粉末衍射（PXRD）条件：
仪器：日本理学D/Max-2500型18kW
衍射仪：多晶粉末衍射仪
靶：Cu-Kα辐射，，2θ=3～50°
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8℃/min
晶体石墨单色器
DS/SS=1°
RS：0.3mm
差热分析（DTA）条件：
仪器：日本理学PTC-10ATG-DTA分析仪
升温速率：10°C/min
扫描温度范围：0～300°C
参比物：Al2O3
样品量：5.8mg的待测晶型C
高效液相色谱（HPLC）条件：
色谱柱：C18，150mm×4.6mm，5um
流动相：甲醇：水：乙酸=70：30：0.25
波长：230nm
流速：0.8ml/min
进样量：10uL
柱温：35℃
仪器：
普析通用L6液相色谱仪
日立L-7250自动进样器
普析通用LCWin色谱工作站
实施例1
本实施例用于说明本发明I-D1-6的晶型C及其制备过程。
制备I-D1-6作为原料。可以参照以下反应流程：
具体制备过程可以为：
将40.9g(100mmol)上式化合物1溶于300mL干燥的DMF中，冰水浴冷却下搅拌，加入27.2g(400mmol)咪唑，而后在15分钟内慢慢滴加16.6g(110mmol)TBDMSCl(叔丁基二甲基氯化硅)。加完后，反应化合物在室温下继续搅拌3小时。反应混合物用1500mL二氯甲烷稀释，用500mL×3的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过硅胶柱层析，得到纯品2，为白色泡沫状固体。
将41.9g(80mmol)化合物2溶于300mL吡啶中，冰水浴冷却下搅拌。慢慢滴加150mL醋酸酐，而后再加入1gDMAP(4-二甲氨基吡啶)。加完后，反应混合物在室温下继续搅拌过夜。反应混合物倾倒到2000mL冰水中，搅拌，用500mL×3二氯甲烷萃取。合并有机相，依次用500mL5%的稀盐酸和1000mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过硅胶柱层析，得到纯品3，为白色固体，熔点101-102°C。
将39.0g(60mmol)化合物3溶于500mL90%的醋酸水溶液中，在45°C下搅拌5小时，而后倾倒到2000mL冰水中，用饱和NaHCO3溶液调节至pH=7-8。用500mL×3二氯甲烷萃取。合并有机相，用1000mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过硅胶柱层析，得到纯品4，为白色固体，熔点120-121°C。
将126.9g(500mmol)碘溶解到500mL干燥的二氯甲烷中，冰水浴冷却下搅拌，慢慢加入131.1g(500mmol)三苯基膦，加完后反应化合物继续搅拌10分钟。再慢慢加入136.2g(2mol)咪唑，加完后继续搅拌一小时。往上述所得体系中加入26.7g(50mmol)化合物5，加完后反应化合物室温下搅拌过夜。反应混合物用2000mL二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过硅胶柱层析，得到纯品5，为白色固体，熔点141-142°C。
将19.3g(30mmol)化合物5、29.1g(100mmol)n-Bu3SnH和4.9g(30mmol)AIBN溶解到200mL干燥的苯中，在氮气气氛下升温回流3小时。反应混合物冷却后用1000mL二氯甲烷稀释，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥。过滤除去干燥剂，滤液在旋转蒸发仪上蒸去溶剂，得到的残余物经过硅胶柱层析，得到纯品6，为白色泡沫状固体。
将100mL干燥的无水甲醇中加入0.5g金属钠，室温氮气保护下搅拌，直到金属钠消失。而后加入5.2g(10mmol)化合物6，室温下继续搅拌3小时。往反应体系中加入5g强酸性阳离子交换树脂，室温下搅拌过夜，直到反应混合物pH=7。抽滤除去树脂，滤液在旋转蒸发仪上蒸干，得到的残余物在真空油泵上进一步干燥，得到产物I-D1-6，为白色泡沫状固体。
取3.00g上述方法制得的产品I-D1-6置于50mL的圆底烧瓶中，加入乙酸乙酯15mL，搅拌，用50°C的热水加热，得到澄清的溶液。也可以将乙酸乙酯加热至50℃，然后再加入到圆底烧瓶中，将I-D1-6搅拌溶解。然后向圆底烧瓶内慢慢滴加15mL的乙醚，滴加完毕后，撤去加热源（如热水），自然降温下搅拌过夜，得到一白色晶浆状体系。抽滤收集结晶，并在真空油泵上30°C下干燥5小时，得到本发明I-D1-6的白色固体2.1g，回收率为70%。
该I-D1-6晶型C的差热分析（DTA）图谱和X-射线衍射（PXRD）图谱分别如图1和图2所示，可确定本实施例制得的I-D1-6晶型为晶型C。
实施例2
本实施例用于说明本发明I-D1-6的晶型C及其制备过程。
按照实施例1中相同的方法制备化合物I-D1-6作为原料。
取3.00g上述制得的产品I-D1-6置于50mL的圆底烧瓶中，加入乙酸甲酯14mL，搅拌，用40°C的热水加热，得到一个澄清的溶液。也可以将乙酸甲酯加热至40℃，然后再加入到圆底烧瓶中，将I-D1-6搅拌溶解。然后向圆底烧瓶内慢慢滴加28mL石油醚，滴加完毕后，撤去加热源（如热水），自然降温下搅拌过夜，得到一白色晶浆状体系。抽滤收集结晶，并在真空油泵上30°C下干燥4小时，得到本发明I-D1-6白色固体1.80g，回收率为60%。
通过DTA和PXRD确定该白色固体为I-D1-6的晶型C。其DTA图谱在142°C附近具有吸收峰。
实施例3
本实施例用于说明本发明I-D1-6的晶型C及其制备过程。
按照实施例1中相同的方法制备化合物I-D1-6作为原料。
取2.00g上述制得的产品I-D1-6置于50mL的圆底烧瓶中，加入乙酸异丙酯16mL，搅拌，用60°C的热水加热，得到一个澄清的溶液。也可以将乙酸异丙酯加热至60℃，然后再加入到圆底烧瓶中，将I-D1-6搅拌溶解。然后向圆底烧瓶内慢慢滴加16mL正己烷，滴加完毕后，撤去加热源（如热水），自然降温下搅拌过夜，得到一白色晶浆状体系。抽滤收集结晶，并在真空油泵上30°C下干燥8小时，得到本发明I-D1-6白色固体2.55g，回收率为85%。
通过DTA和PXRD确定该白色固体为I-D1-6的晶型C。其DTA图谱在142°C附近具有吸收峰。
实施例4
本实施例用于说明含有本发明的I-D1-6晶型C的片剂的制备。
将实施例1制得的样品晶型C、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，以处方量充分混合，加入含有处方量聚乙烯吡咯烷酮的溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于50～60℃干燥；然后将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，以处方量加入到上述干燥后的颗粒中，压片，即得含有I-D1-6晶型C的片剂。
试验例1
按照文献（Meng,W.etal,J.Med.Chem.,2008,51,1145-1149）记载的方法测定实施例1制得的I-D1-6的晶型C对SGLT2和SGLT1抑制的IC50值。测定结果如下表1所示：
表1I-D1-6的晶型C对SGLT2和SGLT1抑制的IC50值
根据上表中IC50值的测定结果可知，I-D1-6的晶型C为强选择性的SGLT2抑制剂。
试验例2
采用HPLC测定实施例1制得的晶型C的纯度，其纯度为99.72%，共有3个小的杂质峰（分别为0.19%、0.05%和0.04%）。而用于制备晶型C的I-D1-6原料测得纯度为99.11%，共有7个小的杂质峰（与晶型C中对应的杂质分别为0.32%、0.08%和0.19%，另有4个多余杂质0.11%、0.10%、0.03%和0.06%）。由此可知晶型C的纯度明显提高，更适合用于药品的批量生产。
试验例3
将实施例1制得的I-D1-6晶型C与作为对比的I-D1-6原料进行影响因素试验，分别在光照（自然太阳光，平均约为80000Lx）、高温（60℃）和高湿（30℃下的100%相对湿度）的条件下放置两周（14天），与第0天比较外观、杂质个数及杂质量（以HPLC测定）。试验结果分别见表2～4。
表2光照稳定性试验数据
表3高温稳定性试验数据
表4高湿稳定性试验数据
由表2～4可知，在为期两周的光照、高温、高湿条件下的稳定性试验中，本发明晶型C的外观未发生可见的变化，晶型保持稳定，同时通过HPLC测定，其杂质数和杂质总量也未明显增加，因而与I-D1-6原料相比，晶型C具有更好的贮存稳定性，可以作为I-D1-6原料药的稳定来源。
试验例4
通过大鼠尿糖排泄模型测定I-D1-6晶型C对SGLT2的抑制能力。
正常SD大鼠高脂高糖喂养一个月后，用链佐霉素小剂量多次腹腔注射造模（2型糖尿病模型），测定造模前后血糖含量。造模成功后将造模大鼠按照24小时尿糖量和体重随机分组(8只/组)，分别为一组空白组（给予等体积0.5%CMC钠溶液）和待测化合物组（6mg/kg）。各组大鼠实验前禁食16小时。灌胃给予实验大鼠实施例1制得的I-D1-6晶型C0.5h后，再灌胃给予葡萄糖(2g/kg)。收集给药后0～12h时间段的尿液，用葡萄糖氧化酶法测定各时间段的尿糖值。实验测得晶型C在该实验中能诱导产生833mg尿糖/200g体重，说明晶型C具有较强的尿糖排出能力。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (16)

1.一种(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的晶型C，其特征在于，使用Cu-Kα辐射以2θ角度表示的X-射线粉末衍射在3.44、5.50、6.96、8.76、10.38、11.52、12.94、14.00、14.92、15.24、17.14、17.64、18.28、19.04、19.62、20.58、21.54、22.68、23.62、23.98、26.10、29.68处具有衍射峰。
2.根据权利要求1所述的晶型C，其特征在于，其差热分析图谱在142℃处具有吸热峰。
3.根据权利要求1或2所述的晶型C，其特征在于，其X-射线粉末衍射图谱如图2所示。
4.制备权利要求1至3中任一项所述的(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖的晶型C的方法，其特征在于，该方法包括：将(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖溶于乙酸酯类溶剂中，缓慢加入烷类溶剂或醚类溶剂，在搅拌下析晶，抽滤收集结晶，然后干燥，得到晶型C。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述乙酸酯类溶剂的温度为40～60℃。
6.根据权利要求5所述的方法，其特征在于，所述乙酸酯类溶剂的温度为50℃。
7.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，在搅拌下自然降温至室温并析晶。
8.根据权利要求4所述的方法，其特征在于，所述乙酸酯类溶剂选自乙酸乙酯、乙酸甲酯和乙酸异丙酯中的一种或多种，所述烷类溶剂选自正己烷、环己烷和石油醚中的一种或多种，所述醚类溶剂为乙醚。
9.根据权利要求4～8中任一项所述的方法，其特征在于，所述(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖与乙酸酯类溶剂的质量体积比为3:14～16。
10.根据权利要求9所述的方法，其特征在于，所述(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖与乙酸酯类溶剂的质量体积比为3:15。
11.根据权利要求4～8中任一项所述的方法，其特征在于，所述(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖与烷类溶剂或醚类溶剂的质量体积比为3:14～16。
12.根据权利要求11所述的方法，其特征在于，所述(1S)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-D-葡萄糖与烷类溶剂或醚类溶剂的质量体积比为为3:15。
13.一种药物组合物，其特征在于，所述药物组合物包含有效量的权利要求1～3任一项所述的晶型C和一种或多种药学上可接受的辅料。
14.根据权利要求13所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述固体口服制剂选自分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂为口服溶液剂；所述注射剂选自注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
16.权利要求1至3中任一项所述的晶型C或按照权利要求4至12中任一项所述的方法制备的晶型C在制备用于治疗糖尿病的药物组合物中的用途。
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