CN104693191A - 一种共结晶i及其制备方法和应用 - Google Patents

一种共结晶i及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN104693191A
CN104693191A CN201310666337.1A CN201310666337A CN104693191A CN 104693191 A CN104693191 A CN 104693191A CN 201310666337 A CN201310666337 A CN 201310666337A CN 104693191 A CN104693191 A CN 104693191A
Authority
CN
China
Prior art keywords
cocrystallization
proline
cocrystal
injection
present
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
CN201310666337.1A
Other languages
English (en)
Inventor
赵桂龙
王玉丽
谢亚非
刘钰强
韩书文
吴疆
刘鹏
徐为人
汤立达
邹美香
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Original Assignee
Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd filed Critical Tianjin Institute of Pharmaceutical Research Co Ltd
Priority to CN201310666337.1A priority Critical patent/CN104693191A/zh
Publication of CN104693191A publication Critical patent/CN104693191A/zh
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本发明属于医药技术领域，公开了一种含有脱氧葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物和L-脯氨酸的共结晶I，具体涉及一种4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯和L-脯氨酸的共结晶，以及该共结晶的制备方法和应用。该共结晶X-射线衍射特征吸收峰(2θ)值为：5.08、6.12、9.70、10.56、15.44、16.48、18.44、19.00、19.34、19.90、21.50、22.52、23.14、24.28、26.62、27.60；2θ测量误差为±0.2。该晶型具有外观状态稳定、能进一步提高该化合物的纯度、保存稳定等特点，具备直接供应原料药的特点。

Description

一种共结晶I及其制备方法和应用
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种含有脱氧葡萄糖结构的苯基C-葡萄糖苷衍生物和L-脯氨酸的共结晶，具体涉及一种4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯和L-脯氨酸的共结晶I，以及该共结晶的制备方法和应用。
背景技术
本发明人已就4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯(为描述方便，以下简称为CD-6)作为Na+-葡萄糖共转运子2（或称为2型钠葡萄糖共转运子，sodium-dependent glucose cotransporter2，缩写为SGLT2）抑制剂提交了发明专利申请(CN201310213608.8)。该化合物可用于制备治疗糖尿病的药物组合物，其化学结构式如下：
在研究过程中，本发明人发现，制备上述化合物CD-6的最后步骤的后期是从溶液中通过蒸干溶剂而分离得到产品，其形态为介于白色泡沫和白色固体之间的一种固态物质，且该状态在各批次之间波动不定，难以保持恒定的外观状态，不适合直接作为原料药使用。同时，由于该化合物往往呈现出一定的泡沫特性，从而加大了进一步提纯的难度，给制备高纯度的原料药带来了一定困难。
发明内容
因此，本发明的目的在于克服上述缺陷，提供了CD-6和L-脯氨酸的共结晶I，该共结晶I具有稳定的外观状态，有助于进一步提高CD-6的纯度，并且提高了保存稳定性，可以稳定地供给制备原料药，并且还提供了该晶型的制备方法和应用。
该共结晶I的化学结构式如下：
本发明提供了一种4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯(CD-6)和L-脯氨酸的共结晶I，以2θ角度表示的X-射线粉末衍射(PXRD,Powder X-ray Diffraction)在5.08、6.12、9.70、10.56、15.44、16.48、18.44、19.00、19.34、19.90、21.50、22.52、23.14、24.28、26.62、27.60°附近处具有衍射峰。
根据本发明的共结晶I，其中，其X-射线粉末衍射在晶面间距d值为17.38、14.43、9.11、8.37、5.73、5.37、4.81、4.67、4.59、4.46、4.13、3.94、3.84、3.66、3.35、的位置附近处具有衍射峰。优选地，所述晶面间距d值与2θ角度之间可以具有如下对应关系，如表1所示。
表1晶面间距d值与2θ之间对应关系
根据本发明的共结晶I，其中，其差热分析（DTA，Differential ThermalAnalysis）图谱在95℃处具有放热峰，在136℃、166℃和191℃处有吸热峰。
根据本发明的共结晶I，其中，其X-射线粉末衍射图谱如附图2所示。
本发明还提供了制备上述共结晶I的方法，该方法包括：将L-脯氨酸和水溶于乙醇，得到含有L-脯氨酸的混合溶液，然后在搅拌下向所述混合溶液加入4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯的乙醇溶液，继续搅拌析晶，抽滤收集结晶，然后干燥，得到共结晶I。
根据本发明的方法，其中，在所述含有L-脯氨酸的混合溶液中，L-脯氨酸与水的质量体积比(g/ml)为4:0～4，优选为4:3～3.5；L-脯氨酸与乙醇的质量体积比(g/ml)为4:30～60，优选为4:33～40；优选地，在所述4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯的乙醇溶液中，4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯与乙醇的质量体积比(g/ml)为1:15～25，优选为1:20；更优选地，所述4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯与所述L-脯氨酸的摩尔比(/g)为1:0.8～2，优选为1:1.2。
优选地，上述操作均可在室温下进行，例如在室温下搅拌析晶等。该室温例如为25～35℃，可以为25～27℃，可优选为25℃。
优选地，使用真空油泵进行干燥操作，干燥时间为4～8小时，优选为5小时。
本发明还提供了一种药物组合物，所述药物组合物包含有效量的本发明的共结晶I和一种或多种药学上可接受的辅料。所述药学上可接受的辅料可以是保持药物剂型的基质或辅料，通过根据不同的药剂来选用或组合物使用，可选择性地包括载体、赋形剂、稀释剂、填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、助流剂、泡腾剂、矫味剂、防腐剂、包衣材料等。赋形剂包括例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精、环糊精衍生物中的一种或几种的组合物。填充剂包括例如乳糖、蔗糖、糊精、淀粉、预胶化淀粉、甘露醇、山梨醇、磷酸氢钙、硫酸钙、碳酸钙、微晶纤维素的一种或几种的组合物。粘合剂包括例如蔗糖、淀粉、聚维酮、羧甲基纤维素钠、羟丙甲纤维素、羟丙纤维素、甲基纤维素、聚乙二醇、药用乙醇、水的一种或几种的组合物。崩解剂包括例如淀粉、交联聚微酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲纤维素钠、泡腾崩解剂的一种或几种的组合物。
根据本发明的药物组合物，其中，所述药物组合物可以为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。优选地，所述固体口服制剂包括分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊或颗粒剂；所述液体口服制剂包括口服溶液剂；所述注射剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液或小输液。
本发明还提供了本发明的共结晶I或按照本发明的方法制备的共结晶I在制备用于治疗糖尿病的药物组合物中的用途。本发明人已发现CD-6具有SGLT2酶的抑制作用，可作为有效成分用于制备糖尿病方面的治疗药物。并且通过体外对人源化SGLT2的抑制和大鼠尿糖排泄模型验证证实，本发明的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I具有较高的SGLT2酶抑制活性。
本发明所述的CD-6的共结晶I在相当宽的剂量范围内是有效的。例如每天服用的剂量约在1mg～300mg/人范围内，分为一次或数次给药。实际服用本发明所述的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I的剂量可由医生根据有关的情况来决定。这些情况包括：被治疗者的身体状态、给药途径、年龄、体重、对药物的个体反应，症状的严重程度等。
与通过直接蒸干溶液等方式制得的介于泡沫状和正常固体之间的CD-6样品相比，本发明所制备的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I在批次间具有良好的外观稳定性(是白色固体，而非具有一定程度的泡沫状特征)和重现性，并且纯度进一步提高。例如，本发明人通过试验发现，该共结晶I在连续制备10批的批次范围内，其外观是稳定的，均是正常的白色固体，且经过PXRD和DTA分析每批均是稳定的共结晶I。另外，各批经过HPLC分析，共结晶I的纯度为99.50%～99.60%，均显著高于CD-6原料的纯度99.04%，且杂质个数比原料少（原料有7个杂质，所有批次的共结晶I均稳定在3个杂质）。同时，各批次经1H NMR测试发现共结晶I中的CD-6与L-脯氨酸的摩尔比例均能稳定地保持为1:1。
此外，本发明的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I还具有良好的保存稳定性。例如，本发明人通过实验验证，该共结晶I在为期两周的对光、热、水蒸气的稳定性实验中，其杂质没有明显增加，且共结晶I中的CD-6与L-脯氨酸的摩尔比例均能稳定地保持为1:1，因而具有良好的贮存稳定性。
基于上述特性，本发明的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I能够作为CD-6原料药的稳定供给源，更适于工业化生产。
附图说明
以下，结合附图来详细说明本发明的实施方案，其中：
图1示出了实施例1中制得的共结晶I的差热分析(DTA)图谱；
图2示出了实施例1中制得的共结晶I的PXRD图谱；
图3示出了实施例1中制得的共结晶I的1H NMR图谱；
图4示出了用于制备共结晶I的L-脯氨酸的差热分析(DTA)图谱；
图5示出了用于制备共结晶I的L-脯氨酸的PXRD图谱。
图6示出了用于制备共结晶I的CD-6原料的差热分析(DTA)图谱；
图7示出了用于制备共结晶I的CD-6原料的PXRD图谱。
具体实施方式
下面通过具体的实施例进一步说明本发明，但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于以任何形式限制本发明。
本部分对本发明试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性的描述。虽然为实现本发明目的所使用的许多材料和操作方法是本领域公知的，但是本发明仍然在此作尽可能详细描述。本领域技术人员清楚，在上下文中，如果未特别说明，本发明所用材料和操作方法是本领域公知的。
结合以下实施例，本发明对共结晶I的测定条件如下：
X-射线粉末衍射（PXRD）条件：
仪器：日本理学D/Max-2500型18kW
衍射仪：多晶粉末衍射仪
靶：Cu-Kα辐射，2θ=3～50°
管压：40KV
管流：100mA
扫描速度：8℃/min
晶体石墨单色器
DS/SS=1°
RS：0.3mm
差热分析（DTA）条件：
仪器：日本理学PTC-10A TG-DTA分析仪
升温速率：10℃/min
扫描温度范围：0～300℃
参比物：Al2O3
样品量：5.0mg的待测共结晶I
高效液相色谱（HPLC）条件：
色谱柱：C18，150mm×4.6mm，5um
流动相：甲醇：水：乙酸=70：30：0.25
波长：230nm
流速：0.8ml/min
进样量：10uL
柱温：35℃
仪器：普析通用L6液相色谱仪
日立L-7250自动进样器
普析通用LC Win色谱工作站
核磁共振（NMR）条件：
仪器：Bruker公司AV400型核磁共振仪
溶剂：DMSO-d6
实施例1
本实施例用于说明本发明CD-6和L-脯氨酸的共结晶I及其制备过程。制备CD-6作为原料。可以参照以下反应路线：
具体制备过程可以为：
一只2L的干燥圆底烧瓶中加入36.1g(0.1mol)化合物I-1和600mL干燥的THF，加入磁子，氮气吹扫后用橡胶软塞封口。烧瓶置于液氮-乙醇体系中冷却至-78℃，启动电磁搅拌。慢慢用注射器滴加62.5mL(0.1mmol)1.6M的正丁基锂，滴加完毕后在该温度下继续搅拌半小时，而后通过注射器慢慢滴加43.3g(10mmol)II溶于200mL干燥的THF制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在该温度下继续搅拌1小时。在冰水浴冷却下，通过滴液漏斗慢慢滴加28.8g(0.3mol)甲磺酸溶于200mL甲醇制成的溶液，滴加完毕后室温下搅拌过夜。反应混合物倾倒到4000mL冰水中，搅拌，用饱和NaHCO3溶液调节pH=4-6，500mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，稀盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，残余物即为III的粗品。该粗品不用纯化，直接用于下一步反应。
上述制备的化合物III的粗品在2L的圆底烧瓶中溶于500mL干燥的二氯甲烷中，加入23.3g(0.2mol)Et3SiH，在-30℃冷却下搅拌。通过滴液漏斗慢慢滴加14.2g(0.1mmol)三氟化硼乙醚溶于50mL干燥的二氯甲烷制成的溶液。滴加完毕后，反应混合物在-30℃下继续搅拌1小时而后逐渐升温至室温，并在室温下继续搅拌5小时，TLC显示反应完成。往反应化合物中小心加入200mL饱和碳酸氢钠溶液，继续搅拌半小时后倾倒到2000mL冰水中，搅拌，500mL×3的二氯甲烷萃取。合并有机相，稀盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，残余物柱层析纯化，得到IV的纯品，白色泡沫状固体，1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ7.26-7.37(m,14H),7.13-7.20(m,4H),6.93-6.98(m,5H),6.63(d,1H,J=3.6Hz),4.88-4.94(m,2H),4.70(d,1H,J=10.8Hz),4.37(d,1H,J=10.4Hz),4.21(d,1H,J=9.6Hz),4.16(d,1H,J=12.0Hz),4.09(d,1H,J=12.0Hz),3.90(d,1H,J=10.4Hz),3.76(t,1H,J=9.0Hz),3.53-3.60(m,2H),3.32(t,1H,J=9.0Hz),2.33(s,3H),1.34(d,3H,J=6.0Hz).
34.9g(50mmol)化合物IV溶于200mL干燥的苯甲醚中，-10℃冷却下搅拌，慢慢加入33.3g(0.25mol)无水AlCl3，加完后慢慢升到室温，再搅拌1小时，TLC显示反应完成。反应混合物稍冷后倾倒到2000mL冰水中，搅拌，500mL×3的乙酸乙酯萃取。合并有机相，稀盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，在旋转蒸发仪上蒸干，残余物经过短柱层析纯化后所得的白色固体，干燥即为CD-6。该白色固体具有一定的泡沫性质。1H NMR(DMSO-d6,400MHz),δ7.56-7.60(m,2H),7.26(d,1H,J=3.6Hz),7.17-7.21(m,3H),7.10-7.12(m,2H),6.78(d,1H,J=3.6Hz),4.92(d,1H,J=5.2Hz),4.86(d,1H,J=4.0Hz),4.68(d,1H,J=5.2Hz),4.14(d,1H,J=16.0Hz),4.09(d,1H,J=16.0Hz),3.96(d,1H,J=9.2Hz),3.14-3.31(m,3H),2.90-2.95(m,1H),2.25(s,3H),1.15(d,3H,J=6.0Hz);13C NMR(DMSO-d6,100MHz),δ162.54,160.12,143.57,140.19,138.23,137.37,134.85,130.47,129.64,128.85,126.94,126.86,126.31,126.05,123.34,115.93,115.72,81.32,78.16,75.71,75.59,74.81,33.35,18.75,18.23.上述具有一定泡沫性的CD-6从乙酸乙酯/石油醚中重结晶，得到一纯度进一步提升的样品，其DTA图谱如图6所示，PXRD图谱如图7所示。
L-脯氨酸的DTA图谱和PXRD图谱分别如图4、图5所示。
取1.00g(2.33mmol)按照上述方法制得的化合物CD-6，在微热下溶于20mL无水乙醇中，得到CD-6的乙醇溶液。另外，向50mL的圆底烧瓶中加入0.32g(2.80mmol)L-脯氨酸、0.5mL水和5mL无水乙醇，室温下搅拌，得到澄清的混合溶液。将上述CD-6的乙醇溶液在搅拌下慢慢加入到含有L-脯氨酸的所述混合溶液中，得到澄清的溶液。将该溶液在室温下继续搅拌过夜。得到一白色晶浆状体系。抽滤收集结晶，并在真空油泵上30℃下干燥5小时，得到白色固体0.83g。
该白色固体产品(共结晶I)的差热分析(DTA)图谱和X-射线衍射(PXRD)图谱分别如图1和图2所示，其1H NMR图谱如图3所示，可确定本实施例制得的白色固体为本发明的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I。
实施例2
本实施例用于说明本发明CD-6和L-脯氨酸的共结晶I及其制备过程。
按照实施例1中相同的方法制备化合物CD-6作为原料。
取1.00g(2.33mmol)按照上述方法制得的化合物CD-6，在微热下溶于15mL无水乙醇中，得到CD-6的乙醇溶液。另外，向50mL的圆底烧瓶中加入0.54g(4.66mmol)L-脯氨酸、0.14mL水和4mL无水乙醇，室温下搅拌，得到澄清的混合溶液。将上述CD-6的乙醇溶液在搅拌下慢慢加入到含有L-脯氨酸的所述混合溶液中，得到澄清的溶液。将该溶液在室温下继续搅拌过夜。得到一白色晶浆状体系。抽滤收集结晶，并在真空油泵上30℃下干燥5小时，得到白色固体0.86g。
通过DTA和PXRD确定该白色固体为CD-6和L-脯氨酸的共结晶I。
实施例3
本实施例用于说明本发明CD-6和L-脯氨酸的共结晶I及其制备过程。
取1.00g(2.33mmol)按照上述方法制得的化合物CD-6，在微热下溶于25mL无水乙醇中，得到CD-6的乙醇溶液。另外，向50mL的圆底烧瓶中加入0.21g(1.86mmol)L-脯氨酸、0.21mL水和3.2mL无水乙醇，室温下搅拌，得到澄清的混合溶液。将上述CD-6的乙醇溶液在搅拌下慢慢加入到含有L-脯氨酸的所述混合溶液中，得到澄清的溶液。将该溶液在室温下继续搅拌过夜。得到一白色晶浆状体系。抽滤收集结晶，并在真空油泵上30℃下干燥5小时，得到白色固体0.81g。
通过DTA和PXRD确定该白色固体为CD-6和L-脯氨酸的共结晶I。
实施例4
本实施例用于说明本发明CD-6和L-脯氨酸的共结晶I及其制备过程。
取1.00g(2.33mmol)按照上述方法制得的化合物CD-6，在微热下溶于20mL无水乙醇中，得到CD-6的乙醇溶液。另外，向50mL的圆底烧瓶中加入0.32g(2.80mmol)L-脯氨酸和5mL无水乙醇，室温下搅拌，得到澄清的混合溶液。将上述CD-6的乙醇溶液在搅拌下慢慢加入到含有L-脯氨酸的所述混合溶液中，得到澄清的溶液。将该溶液在室温下继续搅拌过夜。得到一白色晶浆状体系。抽滤收集结晶，并在真空油泵上30℃下干燥5小时，得到白色固体0.82g。
通过DTA和PXRD确定该白色固体为CD-6和L-脯氨酸的共结晶I。
实施例5
本实施例用于说明含有本发明的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I的片剂的制备。
将实施例1制得的样品共结晶I、预胶化淀粉和微晶纤维素过筛，以处方量充分混合，加入含有处方量聚乙烯吡咯烷酮的溶液，混合，制软材，过筛，制湿颗粒，于40～50℃干燥；然后将羧甲基淀粉钠盐、硬脂酸镁和滑石粉预先过筛，以处方量加入到上述干燥后的颗粒中，压片，即得含有CD-6和L-脯氨酸的共结晶I的片剂。
实施例6
按照文献（Meng,W.et al,J.Med.Chem.,2008,51,1145-1149）记载的方法测定实施例1制得的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I对SGLT2和SGLT1抑制的IC50值。测定结果如下表2所示：
表2CD-6和L-脯氨酸的共结晶I对SGLT2和SGLT1抑制的IC50值
根据上表中IC50值的测定结果可知，CD-6和L-脯氨酸的共结晶I为强选择性的SGLT2抑制剂。
实施例7
采用HPLC测定实施例1制得的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I的纯度，其纯度为99.55%。而用于制备共结晶I的CD-6原料测得纯度为99.04%。由此可知共结晶I的纯度明显提高，更适合用于药品的批量生产。
实施例8
将实施例1制得的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I与作为对比的CD-6原料进行影响因素试验，分别在光照(自然太阳光，平均约为8000Lx)、高温(45℃)和高湿(30℃下的30%相对湿度)的条件下放置两周(14天)，与第0天比较外观、杂质个数及杂质量(以HPLC测定)。试验结果分别见表3～5。
表3光照稳定性试验数据
表4高温稳定性试验数据
表5高湿稳定性试验数据
由表3～5可知，在为期两周的光照、高温、高湿条件下的稳定性试验中，本发明共结晶I的外观未发生可见的变化，晶型保持稳定，同时通过HPLC测定，其杂质数和杂质总量也未明显增加，因而与CD-6原料相比，共结晶I具有更好的贮存稳定性，可以作为CD-6原料药的稳定来源。
实施例10
通过大鼠尿糖排泄模型测定CD-6和L-脯氨酸的共结晶I对SGLT2的抑制能力。
正常SD大鼠高脂高糖喂养一个月后，用链佐霉素小剂量多次腹腔注射造模（2型糖尿病模型），测定造模前后血糖含量。造模成功后将造模大鼠按照24小时尿糖量和体重随机分组(8只/组)，分别为一组空白组（给予等体积0.5%CMC钠溶液）和待测化合物组（8mg/kg）。各组大鼠实验前禁食16小时。灌胃给予实验大鼠实施例1制得的CD-6和L-脯氨酸的共结晶I0.5h后，再灌胃给予葡萄糖(2g/kg)。收集给药后0～12h时间段的尿液，用葡萄糖氧化酶法测定各时间段的尿糖值。实验测得共结晶I在该实验中能诱导产生842mg尿糖/200g体重，说明共结晶I具有较强的尿糖排出能力。
尽管本发明已进行了一定程度的描述，明显地，在不脱离本发明的精神和范围的条件下，可进行各个条件的适当变化。可以理解，本发明不限于所述实施方案，而归于权利要求的范围，其包括所述每个因素的等同替换。

Claims (9)

1.一种共结晶I，其特征在于：该共结晶为4-(6-脱氧-β-D-吡喃葡萄糖基)-2-[5-(4-氟苯基)噻吩-2-甲基]-1-甲基苯(CD-6)与L-脯氨酸形成的共结晶，该共结晶X-射线衍射特征吸收峰(2θ)值为：5.08、6.12、9.70、10.56、15.44、16.48、18.44、19.00、19.34、19.90、21.50、22.52、23.14、24.28、26.62、27.60；2θ测量误差为±0.2；
2.如权利要求1所述的共结晶I，其特征在于：所述X-射线粉末衍射具有下表所列的特征吸收：
3.如权利要求1或2所述的共结晶I，其特征在于：所述共结晶X-射线粉末衍射图如说明书附图2所示。
4.如权利要求1或2所述的共结晶I，其特征在于：其差热扫描图谱在95℃处具有放热峰，在136℃、166℃和191℃处有吸热峰。
5.一种制备权利要求1-2任一项所述的共结晶I的方法，其特征在于：将L-脯氨酸和水溶于乙醇，搅拌下加入化合物CD-6的乙醇溶液，搅拌析晶，抽滤、干燥，即得到共结晶I。
6.一种药物组合物，其特征在于：包含权利要求1-2中任一项所述的共结晶I作为有效成分，以及适当的载体或赋形剂。
7.权利要求6所述的药物组合物，其中，所述的组合物为固体口服制剂、液体口服制剂或注射剂。
8.权利要求7所述固体及液体口服制剂包括：分散片、肠溶片、咀嚼片、口崩片、胶囊、颗粒剂、口服溶液剂，所述注射剂制剂包括注射用水针、注射用冻干粉针、大输液、小输液。
9.权利要求1-2任一项所述的共结晶I在制备治疗糖尿病药物方面的应用。
CN201310666337.1A 2013-12-09 2013-12-09 一种共结晶i及其制备方法和应用 Pending CN104693191A (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310666337.1A CN104693191A (zh) 2013-12-09 2013-12-09 一种共结晶i及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN201310666337.1A CN104693191A (zh) 2013-12-09 2013-12-09 一种共结晶i及其制备方法和应用

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CN104693191A true CN104693191A (zh) 2015-06-10

Family

ID=53340784

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN201310666337.1A Pending CN104693191A (zh) 2013-12-09 2013-12-09 一种共结晶i及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN104693191A (zh)

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060009400A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20120289694A1 (en) * 2011-05-09 2012-11-15 Minh Nguyen L-proline and citric acid co-crystals of (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol
US20130237487A1 (en) * 2011-10-31 2013-09-12 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystalline and non-crystalline forms of sglt2 inhibitors

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20060009400A1 (en) * 2004-07-06 2006-01-12 Boehringer Ingelheim International Gmbh D-xylopyranosyl-substituted phenyl derivatives, medicaments containing such compounds, their use and process for their manufacture
US20120289694A1 (en) * 2011-05-09 2012-11-15 Minh Nguyen L-proline and citric acid co-crystals of (2s,3r,4r,5s,6r)-2-(3-((5-(4-fluorophenyl)thiophen-2-yl)methyl)-4-methylphenyl)-6-(hydroxymethyl)tetrahydro-2h-pyran-3,4,5-triol
US20130237487A1 (en) * 2011-10-31 2013-09-12 Scinopharm Taiwan, Ltd. Crystalline and non-crystalline forms of sglt2 inhibitors

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU2011209004B2 (en) Phenyl C-glucoside derivatives, preparation methods and uses thereof
CN110054624B (zh) 盐酸小檗碱与咖啡酸共晶物及制备方法和其组合物与用途
CN101948485B (zh) 富马酸替诺福韦酯α晶型及其制备方法和应用
CN112142679A (zh) 一种吉非替尼与香草酸共晶甲醇溶剂合物及其制备方法
CN104109124A (zh) 卡博替尼·0.5苹果酸盐的晶体
CN104045615B (zh) (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型a及其制备方法和应用
CN101597272B (zh) 艾拉莫德的钾盐化合物,其制备方法和药物应用
CN105801568A (zh) 阿法替尼一马来酸盐晶型及其制备方法和药物组合物
CN105001195A (zh) R(+)-硫辛酸-l-赖氨酸盐的新晶型及其制备方法
CN104693192A (zh) 一种化合物的晶型a及其制备方法和应用
JP2017534635A (ja) レバプラザン塩酸塩の結晶多形及びその調製方法
AU2021106179A4 (en) New crystalline form of epalrestat as well as preparation method and application thereof
CN104610208B (zh) (1s)‑1,6‑二脱氧‑1‑[4‑甲氧基‑3‑(反式‑4‑正丙基环己基)甲基苯基]‑d‑吡喃葡萄糖的晶型a及其制备方法和应用
CN104045614B (zh) (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖的晶型c及其制备方法和应用
CN104693191A (zh) 一种共结晶i及其制备方法和应用
CN102675378A (zh) 一类含环丙烷结构的c-葡萄糖苷衍生物、其制备方法和用途
CN104693190B (zh) 一种化合物的晶型b及其制备方法和应用
CN104045613B (zh) (1s)-1-[4-氯-3-(4-乙氧基苄基)苯基]-1,6-二脱氧-d-葡萄糖和l-脯氨酸的共结晶i及其制备方法和应用
CN104230932A (zh) 苦参碱衍生物及其制备方法与应用
CN103724359B (zh) 一种无定形头孢替坦酸及由其制备头孢替坦二钠的方法和含有该头孢替坦二钠的药物组合物
CN103819446B (zh) 1,3,6,7-四甲氧基山酮的晶型及其药物组合物、制备方法与应用
JP5589097B2 (ja) ダサチニブ多結晶体、並びにその調製方法及び薬物組成物
CN105399725A (zh) 曲格列汀化合物其盐、晶体、药物组合物和用途
TW202333739A (zh) 二肽基肽酶1抑制劑多晶型物及其製備方法和用途
WO2009152684A1 (zh) 一种右佐匹克隆结晶及其组合物、其制备方法和应用

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication
WD01 Invention patent application deemed withdrawn after publication

Application publication date: 20150610