CN111825547B - 一种芳基丙酸类化合物的盐及其制药用途 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种式Ⅰ化合物的碱加成盐、盐的晶型、制备方法，以及包含这些盐的药物组合物、制剂形式和制药用途。式Ⅰ化合物是一种属于芳基丙酸类的药学活性物质，以其为基础制备了新颖的盐型及其结晶形式，在水溶解性、溶出度、稳定性方面均好于式Ⅰ化合物。这些盐型及其结晶形式具有给药剂量小、药物起效快以及可以减小毒副作用和提高生物利用度等优点。含有式Ⅰ化合物的碱加成盐的药物组合物在制备镇痛、解热、消炎药物中具有广泛用途和广阔前景。

Description

一种芳基丙酸类化合物的盐及其制药用途

技术领域

本发明涉及药物化学领域，具体涉及式Ⅰ化合物(S)-2-(4-(((1R，2S)-2-羟基环戊基)甲基)苯基)丙酸的碱加成盐、盐的晶型和制备方法，以及这些盐的药物组合物在制备解热、镇痛、消炎的药物中的用途。

背景技术

洛索洛芬钠，化学名2-[4-(2-氧代环戊烷-1-基甲基)苯基]丙酸钠二水合物，英文名Loxoprofen Sodium，分子式C₁₅H₁₇O₃Na·2H₂O，分子量304.32，CAS号80382-23-6。洛索洛芬钠为芳基丙酸类非甾体消炎药，通过抑制环氧合酶，阻碍前列腺素合成。口服洛索洛芬钠时，以前体形式被消化道吸收，胃粘膜刺激作用弱，入血后迅速转变为活性代谢产物，即式Ⅰ化合物，结构如下所示，

发挥镇痛、抗炎及解热作用。洛索洛芬钠镇痛效果是吲哚美辛的20倍，小鼠爪角叉菜胶水肿实验显示消炎效果是吲哚美辛的2倍。洛索洛芬钠具有强效、持久的镇痛、消炎、解热作用。与临床上同类药物相比，其药效特点是：更强(临床效果好)、更快(口服30分钟血浆浓度即达峰值)、更安全(副作用小)。洛索洛芬钠适应症广，广泛用于类风湿性关节炎、腰痛、肩周炎、颈肩腕综合症等的抗炎镇痛、手术、外伤后及拔牙后的镇痛消炎和急性上呼吸道炎症的解热镇痛等。目前临床上使用剂型包括片剂、颗粒剂、胶囊剂、外用贴剂。

洛索洛芬钠原研厂家为日本第一三共制药，1986年7月在日本上市。原料药是洛索洛芬钠二水合物。1984年第一三共制药实验室针对洛索洛芬钠研究发表了期刊文献J.Med.Chem.1984,27,212～216。首次涉及到洛索洛芬钠二水合物晶型的制法，将洛索洛芬与氢氧化钠溶液在乙醇中制得到洛索洛芬钠，除溶剂获得固体，乙酸乙酯重结晶得洛索洛芬钠二水合物，熔点为194～198℃。

关于洛索洛芬活性代谢物即式Ⅰ化合物的合成方法，Hyodo等人在“ORGANICLETTERS，2009(11)：1103～1106”中报道了通过活性有机铜中间体构建手性洛索洛芬骨架的方法，条件苛刻，收率低，在伯醇氧化为羧基时反应时间长达92h，不适合工业化生产要求。

CN201610435178是以席夫碱为中间体的路线，将2-[对(溴甲基)苯基]丙酸拆分、甲酯化，再与由环己酮和手性助剂制得的席夫碱缩合，最后水解得目标物。

文献“TetrahedronAsymmetry,2011,22:1125～1132”报道的路线包含手性胺的缩合、还原、柱层析、酶促乙酰反应、柱层析以及脱除酰胺而得到目标物。

单一化学分子可形成各式的盐或晶型。洛索洛芬钠的原研厂家、仿制药厂家报道过不同晶型的洛索洛芬钠晶型。同一药物分子的不同盐或者不同的晶型，由于分子空间结构和相互作用力不同，具有不同物理性质。不同晶型有不同溶解度，在胃肠体液中溶解速率不同，间接影响血药浓度及药效。因此，拥有合适溶解性能的药物的盐或晶型，比溶解较慢的盐或晶型具有更好治疗效果。

现有技术和文献中均未涉及到洛索洛芬活性代谢物在制备相关药物以及临床应用方面的报道。我们在药物开发阶段发现，洛索洛芬活性代谢物外观为白色或类白色固体，纯水中溶解度小，溶于偏碱性的水溶液。其理化稳定性差，在高温、高湿、冷白荧光灯和紫外灯条件下有变粘、变黄的趋势，固体间易吸湿粘结，给制备固体制剂造成困难。因此十分有必要进一步优化洛索洛芬活性物即式Ⅰ化合物的成药性，比如尝试开发其适宜的盐型及制剂形式，以获得在临床上更加安全有效、质量可控的镇痛消炎解热类的药物。

发明内容

本发明的第一目的在于提供一种式Ⅰ化合物的碱加成盐，以克服现有技术中式Ⅰ化合物具有的水溶性小、理化稳定性差、易吸湿发粘、流动性差等缺陷。新盐型具有良好的理化性质，方便在制剂工艺中的顺利操作，以获得品质优良的制剂形式，丰富洛索洛芬活性代谢物在制备解热、镇痛、消炎药物中的用途。

本发明提供一种式Ⅰ化合物的盐，是式Ⅰ化合物和碱基反应所形成的碱加成盐；其中，式Ⅰ化合物化学名是(S)-2-(4-(((1R，2S)-2-羟基环戊基)甲基)苯基)丙酸，结构如下所示，

所述碱基选自由碱金属、烷基胺、杂环胺、碱性氨基酸、氨基糖构成的组；所述碱金属包括钠、钾、镁、钙；所述烷基胺包括二乙胺、三乙胺、乙二胺、2-二乙氨基乙醇、N，N-二甲基乙醇胺、氨丁三醇、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、胆碱、三甲基甘氨酸；所述杂环胺包括哌嗪、吡咯烷、吗啉、1-(2-羟乙基)-吡咯烷、4-(2-羟乙基)-吗啉、1-(2-羟乙基)哌啶；所述碱性氨基酸包括精氨酸、赖氨酸；所述氨基糖包括葡萄糖胺、N-甲基葡萄糖胺、N-乙基葡萄糖胺；上述盐包括结晶形式和无定形。

优选地，本发明中，所述盐选自如下结构式显示的盐，所述盐可以结晶形式，也可以是无定形，包括：

式II所示的式Ⅰ化合物钠盐；

式III所示的式Ⅰ化合物二乙胺盐；

式IV所示的式Ⅰ化合物氨丁三醇盐；

式V所示的式Ⅰ化合物乙醇胺盐；

式VI所示的式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐；

式VII所示的式Ⅰ化合物L-精氨酸盐；

式VIII所示的式Ⅰ化合物三乙醇胺盐；

式IX所示的式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐；

式X所示的式Ⅰ化合物1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐；

式XI所示的式Ⅰ化合物镁盐；

式XII所示的式Ⅰ化合物钙盐；

式XIII所示的式Ⅰ化合物叔丁胺盐；

式XIV所示的式Ⅰ化合物哌嗪盐：

优选地，所述的盐为式V所示的式Ⅰ化合物乙醇胺盐。

优选地，所述的盐为式IV所示的式Ⅰ化合物氨丁三醇盐。

优选地，所述的盐为式III所示的式Ⅰ化合物二乙胺盐。

本发明的第二个目的是提供了本发明中所得式Ⅰ化合物的盐的晶型。

本发明获得了式Ⅰ化合物钠盐晶型A，其使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为8.1°±0.2°、9.4±0.2°、12.9±0.2°、16.3±0.2°、16.8±0.2°、17.5°±0.2°、18.8°±0.2°、19.7°±0.2°、21.7°±0.2°、24.1°±0.2°、24.8°±0.2°、27.9°±0.2°位置有特征衍射峰，具有基本上如附图4所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在大约69.6℃和181.6℃的位置有吸热峰，如附图5所示。

本发明获得了式Ⅰ化合物二乙胺盐晶型A，其使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为9.6°±0.2°、10.6±0.2°、11.6±0.2°、12.7±0.2°、14.1±0.2°、16.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、22.1±0.2°、24.6±0.2°、25.7±0.2°位置有特征衍射峰；具有基本上如附图6所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在大约61℃和87℃的位置有吸热峰，如附图7所示。

本发明获得了式Ⅰ化合物乙醇胺盐晶型A，其使用Cu-Ka辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.1°±0.2°、7.9±0.2°、9.8±0.2°、14.4±0.2°、16.4±0.2°、17.1°±0.2°、18.4°±0.2°、20.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.5°±0.2°、24.2°±0.2°、27.8°±0.2°位置对应有特征衍射峰；且具有基本上如附图8所示的使用Cu-Ka辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在大约111.3℃的位置有吸热峰，如附图9所示。

本发明获得了式Ⅰ化合物三乙醇胺盐晶型A，其使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为7.9°±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5°±0.2°、18.4°±0.2°、20.0°±0.2°、20.6°±0.2°、23.7°±0.2°位置有特征衍射峰；具有基本上如附图10所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在大约134.7℃的位置有吸热峰，如附图11所示。

本发明获得了式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐晶型A，其使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为7.7°±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、17.8±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、25.1°±0.2°位置有特征衍射峰；具有基本上如附图12所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在大约99.6℃的位置有吸热峰，如附图13所示。

本发明获得了氨丁三醇盐晶型A，使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为4.7°±0.2°、9.4±0.2°、9.8±0.2°、12.6±0.2°、16.6±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.4°±0.2°、23.7°±0.2°位置有特征衍射峰；具有基本上如附图14所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在大约108.5℃的位置有吸热峰，如附图15所示；还具有基本上如附图16所示的IR图谱。

本发明获得了氨丁三醇盐晶型B，使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为6.25°±0.2°、8.77°±0.2°、17.24°±0.2°、17.97°±0.2°、19.57°±0.2°、20.56°±0.2°位置有特征衍射峰。

进一步地，氨丁三醇盐晶型B，具有基本上如附图17所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在大约112.6℃的位置有吸热峰，如附图18所示；还具有基本上如附图19所示的IR图谱。

本发明的第三个目的是提供了制备式Ⅰ化合物各种碱加成盐(包括结晶形式和无定形形式)的方法。总的方法描述，包括如下步骤：

(a)使式Ⅰ化合物与碱基在良溶剂的存在下混合；

(b)将所述混合物在常温下或者加热条件下溶解；

(c)选如下三种方式之一操作：

将步骤b所得混合物冷却，析出所述盐；

或者，将步骤b所得混合物，直接或脱除部分溶剂后，与不良溶剂混合，在常温下或冷却下析出所述盐；

或者，将步骤b所得混合物，脱除溶剂，与不良溶剂混合，在常温下或冷却下析出所述盐；

(d)将所得的沉淀或固体分离，常规方式干燥，即得。

根据各种盐型的碱基不同，具体方法描述如下：

a)式Ⅰ化合物钠盐晶型A的制备方法包括：(1)将式Ⅰ化合物和碱性钠化合物溶解于醇类溶剂，反应结束后，加入酯类溶剂或酮类溶剂，缓慢降温冷却，析出；(2)分离所得产物；(3)可选地，将所得产物干燥；

或者，

b)所述式Ⅰ化合物二乙胺盐晶型A的制备方法包括：(1)将式Ⅰ化合物和二乙胺溶解于醇类溶剂，反应结束后，加入酯类溶剂或酮类溶剂，缓慢降温冷却，析出；(2)分离所得产物；(3)可选地，将所得产物干燥；

或者，

c)所述式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐无定形α的制备方法包括：(1)将式Ⅰ化合物和L-赖氨酸溶解于醇类溶剂，反应结束后，减压脱除溶剂，加入酯类溶剂，快速降温冷却至-20～-10℃，析出；(2)分离所得产物；(3)可选地，将所得产物干燥；

或者，

d)所述式Ⅰ化合物L-精氨酸盐无定形α的制备方法包括：(1)将式Ⅰ化合物和L-精氨酸溶解于醇类溶剂，反应结束后，减压脱除溶剂，加入酯类溶剂，快速降温冷却至-20～-10℃，析出；(2)分离所得产物；(3)可选地，将所得产物干燥；

或者，

e)所述式Ⅰ化合物三乙醇胺盐晶型A的制备方法包括：(1)将式Ⅰ化合物和三乙醇胺溶解于醇类溶剂，反应结束后，加入醚类溶剂，缓慢降温冷却，析出；(2)分离所得产物；(3)可选地，将所得产物干燥；

或者，

f)所述式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐晶型A的制备方法包括：(1)将式Ⅰ化合物和N-甲基葡萄糖胺盐溶解于醇类溶剂，反应结束后，减压脱除溶剂，加入醚类溶剂，缓慢降温冷却，析出；(2)分离所得产物；(3)可选地，将所得产物干燥；

或者，

g)所述式Ⅰ化合物1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐无定形α的制备方法包括：(1)将式Ⅰ化合物和1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐溶解于醇类溶剂，反应结束后，减压脱除溶剂，加入烷烃溶剂，快速降温冷却至-20～-10℃，析出；(2)分离所得产物；(3)可选地，将所得产物干燥；

或者，

h)所述式Ⅰ化合物镁盐无定形α的制备方法包括：(1)将式Ⅰ化合物钠盐溶解于水中，再加入水溶性镁盐，析出；(2)分离所得产物；(3)可选地，将所得产物干燥；

或者，

i)所述式Ⅰ化合物钙盐无定形α的制备方法包括：(1)将式Ⅰ化合物溶解于醇类溶剂中；(2)将乙酸钙溶解于水中；(3)将乙酸钙水溶液加入式Ⅰ化合物的醇溶液中，析出；(4)分离所得产物；(5)可选地，将所得产物干燥；

其中，上述步骤中，所述“碱性钠化合物”选自氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠，优选氢氧化钠；所述酮类溶剂选自丙酮、丁酮、戊酮、甲基异丙基酮中的一种或几种，优选丙酮；所述醇类溶剂选自乙醇、正丙醇、异丙醇、正丁醇、仲丁醇、异丁醇、叔丁醇中的一种或几种；优选乙醇；所述酯类溶剂选自甲酸乙酯、甲酸丙酯、甲酸丁酯、乙酸甲酯、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、乙酸异丁酯中的一种或几种，优选乙酸乙酯；所述醚类溶剂选自异丙醚、正丁醚、甲基叔丁基醚中的一种或几种，优选甲基叔丁基醚；所述烷烃溶剂选自石油醚、正己烷、环己烷、甲基环己烷、正庚烷、异辛烷中的一种或几种，优选正己烷；所述水溶性镁盐选自氯化镁、溴化镁、硫酸镁、硝酸镁、磷酸镁、甲酸镁、乙酸镁中的一种或几种，优选氯化镁。

进一步地，式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型A的制备方法为：将式Ⅰ化合物和等当量的氨丁三醇在甲醇或乙醇中30～60℃反应，反应结束后，减压浓缩脱除溶剂，加入乙酸乙酯，在45～60℃保温搅拌，待全部固化后，搅拌下降温至-20～10℃，过滤，收集所得产物，30～50℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型A。

进一步地，式Ⅰ化合物氨丁三醇盐无定型α的制备方法为：将式Ⅰ化合物和等当量的氨丁三醇在甲醇或乙醇中30～60℃反应，反应结束后，保温下加入乙酸乙酯，快速置于-20～-10℃的冷却浴中，搅拌，抽滤，滤饼加入到正己烷中搅拌，过滤，收集所得产物，30～50℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物氨丁三醇盐无定形α。

进一步地，式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B的制备方法为：将式Ⅰ化合物和等当量的氨丁三醇在甲醇或乙醇中30～60℃反应，反应结束后，加入乙酸乙酯和活性炭，在45～60℃保温搅拌，过滤，滤液中加入乙酸乙酯，逐步降温至0～5℃，保温搅拌，过滤，滤饼用正己烷在0～10℃打浆，抽滤，滤饼在30～50℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B。

进一步地，一种制备式Ⅰ化合物乙醇胺盐晶型A的方法为，将式Ⅰ化合物和等当量的乙醇胺在甲醇或乙醇中30～60℃反应，反应结束后，加入乙酸乙酯，逐步降温至0～5℃，保温搅拌，过滤，滤饼在30～50℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物乙醇胺盐晶型A。

本领域技术人员可通过常规手段适当调整、改变和优化上述制备方法。例如在制备式Ⅰ化合物的盐的无定形时，将该盐的水溶液利用冷冻真空干燥机通过真空冷冻干燥的方式获得产物。

本发明的第四个目的是提供了一种药物组合物，其包含治疗有效量的式Ⅰ化合物的盐和药用辅料，其中所述盐选自：钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、二乙胺盐、乙二胺盐、哌嗪盐、1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、氨丁三醇盐、胆碱盐、乙醇胺盐、三甲基甘氨酸盐、三乙醇胺盐、葡甲胺盐、葡糖胺盐、叔丁胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐。

本发明的药物组合物根据本领域现有技术可以制备。在需要时，可选择合适的辅料将活性成分与之结合，进而制成可作为人用药使用的适当施用形式或剂量形式。

本发明的药物组合物可以单位剂量形式给药，给药途径可为肠道或非肠道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔、口腔粘膜、皮肤、腹膜或直肠等。本发明的药物组合物可以制成普通制剂、也可以是缓释制剂、控释制剂、靶向制剂及各种微粒给药系统。所述药物组合物为临床上或药学上可接受的任一剂型。

本发明的药物组合物的给药途径可以为注射给药。注射途径包括静脉注射、肌肉注射、皮下注射、皮内注射和穴位注射等。

当用于肠胃外给药时，可制成注射剂。注射剂系指药物制成的供注入体内的溶液、乳液或混悬液及供临用前配制或稀释成溶液或混悬液的粉末或浓溶液的无菌制剂，注射剂可分为注射液、注射用无菌粉末与注射用浓溶液。注射液系指药物制成的供注射入体内用的无菌溶液型注射液、乳液型注射液或混悬型注射液，可用于肌内注射、静脉注射、静脉滴注等。注射用无菌粉末系指药物制成的供临用前用适宜的无菌溶液配制成澄清溶液或均匀混悬液的无菌粉末或无菌块状物，可用适宜的注射用溶剂配制后注射，也可用静脉输液配制后静脉滴注；无菌粉末用溶媒结晶法、喷雾干燥法或冷冻干燥法等制得。注射用浓溶液系指药物制成的供临用前稀释供静脉滴注用的无菌浓溶液。为了将给药单元制成本发明的组合物制成注射用制剂，如溶液剂、混悬剂溶液剂、乳剂、冻干粉针剂，这种制剂可以是含水或非水的，可含一种或多种药效学上可接受的载体、稀释剂、粘合剂、润滑剂、防腐剂、表面活性剂或分散剂。

制成注射剂时，可采用现有制药领域中的常规方法生产，可选用水性溶剂或非水性溶剂。最常用的水性溶剂为注射用水，也可用0.9％氯化钠溶液或其他适宜的水溶液；常用的非水性溶剂为植物油，主要为供注射用大豆油，其他还有乙醇、丙二醇、聚乙二醇等的水溶液。配制注射剂时，可以不加入附加剂，也可根据药物的性质加入适宜的附加剂，如渗透压调节剂、pH值调节剂、增溶剂、填充剂、抗氧剂、抑菌剂、乳化剂、助悬剂等。常用的渗透压调节剂包括氯化钠、葡萄糖、氯化钾、氯化镁、氯化钙、山梨醇等，优选氯化钠或葡萄糖；常用的pH值调节剂包括醋酸-醋酸钠、乳酸、枸橼酸-枸橼酸钠、碳酸氢钠-碳酸钠等；常用的增溶剂包括聚山梨酯80、丙二醇、卵磷脂、聚氧乙烯蓖麻油等；常用的冻干填充剂包括乳糖、甘露醇、山梨醇、右旋糖酐等；常用的抗氧剂有亚硫酸钠、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠等；常用抑菌剂为三氯叔丁醇等。注射剂常用容器有玻璃安瓿、玻璃瓶、塑料安瓿、塑料瓶等。

当用于口服时，可制成常规的固体制剂，如片剂、胶囊剂、丸剂、颗粒剂等；也可制成口服液体制剂，如口服溶液剂、口服混悬剂、糖浆剂等。片剂系指药物与适宜的辅料混匀压制而成的圆片状或异形片状的固体制剂，以口服普通片为主，另有含片、舌下片、口腔贴片、咀嚼片、分散片、可溶片、泡腾片、缓释片、控释片与肠溶片等。还可以将片剂进一步制成包衣片，例如糖包衣片、薄膜包衣片、肠溶包衣片，或双层片和多层片。胶囊剂系指药物或加有辅料充填于空心胶囊或密封于软质囊材中的固体制剂，依据其溶解与释放特性，可分为硬胶囊(通称为胶囊)、软胶囊(胶丸)、缓释胶囊、控释胶囊和肠溶胶囊等。丸剂系指药物与适宜的料均匀混合，以适当方法制成的球状或类球状固体制剂，包括滴丸、糖丸、小丸等。颗粒剂系指药物与适宜的辅料制成具有一定粒度的干燥颗粒状制剂，可分为可溶颗粒(通称为颗粒)、混悬颗粒、泡腾颗粒、肠溶颗粒、缓释颗粒和控释颗粒等。口服溶液剂系指药物溶解于适宜溶剂中制成供口服的澄清液体制剂。口服混悬剂系指难溶性固体药物，分散在液体介质中，制成供口服的混悬液体制剂，也包括干混悬剂或浓混悬液。糖浆剂系指含有药物的浓蔗糖水溶液。

制成口服制剂时，可以加入适宜的填充剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂等。常用填充剂包括淀粉、磷酸钙、硫酸钙二水物、糊精、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、甘露醇、乳糖、甘露醇、蔗糖、氯化钠、葡萄糖、碳酸钙、微晶纤维素、硅酸铝等；常用粘合剂包括羧甲基纤维素钠、聚维酮K30、羟丙基纤维素、淀粉浆、甲基纤维素、乙基纤维素、羟丙甲纤维素、胶化淀粉、阿拉伯胶浆、明胶浆、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇等；常用崩解剂包括干淀粉、交联聚维酮、交联羧甲基纤维素钠、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、海藻酸盐、琼脂粉、褐藻淀粉、碳酸氢钠与枸概酸、碳酸钙、聚氧乙烯山梨糖醇脂肪酸酯、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等；常用润滑剂包括、滑石粉、十二烷基硫酸钠、微粉硅胶、二氧化硅、玉米淀粉、硬脂酸盐、硼酸、液体石蜡、聚乙二醇等。此外，根据制剂需要，还可以选择性地加入崩解抑制剂，例如蔗糖、三硬脂酸甘油酯、可可脂、氢化油等；吸收促进剂，例如季铵盐、十二烷基硫酸钠等。

为了将给药单元制成丸剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子如下：稀释剂与吸收剂，如葡萄糖、乳糖、淀粉、可可脂、氢化植物油、聚乙烯吡咯烷酮、高岭土、滑石粉等；粘合剂，如阿拉伯胶、黄著胶、明胶、乙醇、蜂蜜、液糖、米糊或面糊等；崩解剂，如琼脂粉、干燥淀粉、海藻酸盐、十二烷基磺酸钠、甲基纤维素、乙基纤维素等。

为了将给药单元制成栓剂，可以广泛使用本领域公知的各种载体。关于载体的例子如下：如聚乙二醇、卵磷脂、可可脂、高级醇、高级醇的酯、明胶、半合成甘油酯等。

为了将给药单元制成胶囊，将有效成分与上述的各种载体混合，并将由此得到的混合物置于硬的明胶胶囊或软胶囊中。也可将有效成分制成微囊剂，混悬于水性介质中形成混悬剂，亦可装入硬胶囊中或制成注射剂应用。

此外，如需要也可以向药物制剂中添加着色剂、防腐剂、香料、矫味剂、甜味剂或其它材料。

本发明提供的药物组合物的制剂形式包括：片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、干混悬剂、冻干粉针剂、注射液、混悬液、混悬滴剂、糖浆液、口服溶液、滴眼剂、滴鼻剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂、巴布剂、栓剂、喷雾剂、吸入剂或植入剂。

其中，片剂除了普通片，还包括缓释片、双释片、肠溶片；胶囊包括硬胶囊、软胶囊、缓释胶囊、肠溶胶囊。

优选地，本发明所述的药物组合物，包含治疗有效量的式Ⅰ化合物的盐和药用辅料，其中，所述盐选自钠盐、钾盐、镁盐、钙盐、二乙胺盐、乙二胺盐、哌嗪盐、1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、氨丁三醇盐、胆碱盐、乙醇胺盐、三甲基甘氨酸盐、三乙醇胺盐、葡甲胺盐、葡糖胺盐、叔丁胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐；且该药物组合物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、干混悬剂、冻干粉针剂、注射液、混悬液、注射乳剂、混悬滴剂、糖浆剂、口服溶液、滴眼剂、滴鼻剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂、巴布剂、凝胶贴膏、凝胶膏、栓剂、喷雾剂、吸入剂或植入剂。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自钠盐、二乙胺盐、氨丁三醇盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、N-甲基葡萄糖胺盐、1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐，其制剂形式为固体制剂，选自片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂中的一种。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自氨丁三醇盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、N-甲基葡萄糖胺盐；其制剂形式选自注射液、冻干粉针、混悬液、注射乳剂中的一种。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐是氨丁三醇盐、L-精氨酸盐、赖氨酸盐，制剂形式为注射液，其中，注射液中活性成分式Ⅰ化合物重量百分含量为0.02％至6.79％。

该注射液中除了主药外，至少含有下列注射级辅料中的一种：渗透压调节剂、pH调节剂、稳定剂；其中渗透压调节剂选自氯化钠或葡萄糖，pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、稀盐酸溶液、氨丁三醇、L-精氨酸、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液中的一种或几种。

进一步优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐是氨丁三醇盐，制剂形式为注射液，且该注射液中除了主药外，还含有氯化钠作为渗透压调节剂，氨丁三醇作为pH调节剂。

进一步优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐是L-精氨酸盐，制剂形式为注射液，且该注射液中除了主药外，还含有氯化钠作为渗透压调节剂，L-精氨酸作为pH调节剂。

进一步优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐是L-赖氨酸盐，制剂形式为注射液，且该注射液中除了主药外，还含有氯化钠作为渗透压调节剂，pH调节剂选自L-精氨酸、氢氧化钠、稀盐酸溶液中的一种或几种。

优选地，本发明所述的药物组合物，可用于外用制剂，例如，所述盐选自氨丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙胺盐、三乙醇胺盐、1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐；其制剂形式为贴剂、巴布剂、凝胶剂、凝胶贴膏、乳膏、软膏。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自氨丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙胺盐；其制剂形式为软膏剂；软膏剂包括：主药、白凡士林，以及如下辅料中的一种或几种：液体石蜡、硬化油、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、防腐剂、透皮吸收促进剂、芳香剂；其中，硬化油优选氢化花生油或氢化蓖麻油；防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中一种或几种；透皮吸收促进剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、L-薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、尿素、冰片中的一种或几种；且以上辅料的种类和用量在软膏剂制备以及药学可接受的常规范围内。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自氨丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙胺盐；其制剂形式为乳膏剂；乳膏剂包含主药、油相基质、水、乳化剂，以及如下辅料中的一种或几种：保湿剂、促透剂、防腐剂、增稠剂；其中，油相基质选自白凡士林、液体石蜡、硬化油、羊毛脂、单硬脂酸甘油酯、硬脂酸、十六醇、十八醇中一种或几种；乳化剂优选为吐温、司盘、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚、聚氧乙烯壬基苯醚、十六十八醇、聚乙二醇甘油酯中一种或几种；保湿剂选自丙二醇、甘油、山梨醇、聚乙二醇中一种或几种；促透剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、L-薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯、氮酮、己二酸二异丙酯、月桂氮卓酮、椰油酰基辛酰癸酸酯中一种或几种；防腐剂选自羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中一种或几种；增稠剂选自增稠剂为黄原胶、卡波姆、羧甲基纤维素钠中一种或几种；且以上辅料的种类和用量在乳膏剂制备及药学可接受的常规范围内。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自钠盐、氨丁三醇盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、N-甲基葡萄糖胺盐，其制剂形式为喷雾剂，该喷雾剂中除了主药外，还含有羟丙甲纤维素、1,3-丁二醇、柠檬酸水合物、对羟基苯甲酸甲酯、L-薄荷醇、乙醇；且以上辅料种类和用量在喷雾剂制备以及药学可接受的常规范围内。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自钠盐、氨丁三醇盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、N-甲基葡萄糖胺盐，其制剂形式为颗粒剂，该颗粒剂中除了主药外，还包括如下辅料中的一种或几种：乳糖、羟丙基纤维素、硬脂酸镁、氧化铁、调味剂、粘合抑制剂；其中调味剂优选为富马酸、D-甘露糖醇；粘合抑制剂选自滑石粉、含水二氧化硅、轻质无水硅酸中的一种或几种；且以上辅料种类和用量在颗粒剂制备以及药学可接受的常规范围内。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自钠盐、氨丁三醇盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、N-甲基葡萄糖胺盐，其制剂形式为片剂，该颗粒剂中除了主药外，还包括如下辅料中的一种或几种：乳糖水合物、羟丙基纤维素、玉米淀粉、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、氧化铁、聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、轻质无水二氧化硅酸、硅酸铝镁、滑石粉、轻质无水二氧化硅、聚山梨醇酯；且以上辅料种类和用量在片剂制备以及药学可接受的常规范围内。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自钠盐、氨丁三醇盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、N-甲基葡萄糖胺盐，其制剂形式为吸入剂，该吸入剂中除了主药外，还包括如下辅料中的一种或几种：乳糖、羟丙基纤维素、玉米淀粉、结晶纤维素、低取代羟丙基纤维素、硬脂酸镁、氧化铁、聚维酮、预胶化淀粉、羧甲基淀粉钠、交联聚维酮、轻质无水二氧化硅酸、硅酸铝镁、滑石粉、轻质无水二氧化硅、聚山梨醇酯；且以上辅料种类和用量在吸入剂制备以及药学可接受的常规范围内，将上述主药和辅料通过喷雾冷冻干燥处理得到干粉吸入剂。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自钠盐、氨丁三醇盐、L-精氨酸盐、L-赖氨酸盐、N-甲基葡萄糖胺盐，其制剂形式为植入剂，该植入剂是通过将将此药物活性成分包裹到由一定比例组成的可生物降解且具有生物相容性的高分子材料载体中制备而成，所述高分子载体材料选自聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)、聚羟丁酸(PHB)、聚羟基丁酸戊酸酯(PHBV)、聚癸酸(PDA)、聚乳酸—聚乙二醇其中的一种或其混合物，优选聚丙交酯(PLA)、聚乙交酯(PGA)、聚丙交酯—乙交酯(PLGA)、聚己内酯(PCL)中的一种或其混合物，以上辅料种类和用量在吸入剂制备以及药学可接受的常规范围内。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自氨丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙胺盐；其制剂形式为水性凝胶剂，包括主药、凝胶基质、溶剂，以及如下辅料中的一种或几种：中和剂、香料、促透剂、防腐剂、抗氧剂、交联剂、保湿剂；

或者，所述盐选自氨丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙胺盐；其制剂形式为乳胶型凝胶剂(乳胶剂)，包括主药、凝胶基质、油性基质、乳化剂、溶剂，以及如下辅料中的一种或几种：中和剂、香料、促透剂、防腐剂、抗氧剂、交联剂、保湿剂；

其中，在所述的水性凝胶剂或乳胶型凝胶剂中，凝胶基质选自羧乙烯基聚合物优选卡波姆、羟丙甲纤维素、透明质酸钠、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素中的一种或几种；溶剂选自水、乙醇、异丙醇、碳酸丙烯酯中的一种或几种；中和剂选自三乙醇胺、二异丙醇胺、浓氨溶液、二乙胺、氢氧化钠中的一种或几种；保湿剂选自甘油、1，3-丁二醇、丙二醇、聚乙二醇300、聚乙二醇400、山梨醇中的一种或几种；香料选自橙花油、桔子香精、香蕉香精、薄荷油、薰衣草油中的一种或几种；促透剂选自N-甲基-2-吡咯烷酮、己二酸二异丙酯、聚乙二醇单乙醚、椰油酰基辛酰癸酸酯、水溶性氮酮、L-薄荷醇、月桂氮卓酮、辛基癸基肉豆蔻酸酯、肉豆蔻酸异丙酯中的一种或几种；防腐剂选自苯甲酸钠、苯甲醇、对羟基苯甲酸丁酯、羟苯甲酯、羟苯乙酯、羟苯丙酯中的一种或几种；抗氧剂选自二丁基羟基甲苯、亚硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、没食子酸丙酯、DL-α-生育酚中的一种或几种；乳化剂选自聚氧乙烯(35)蓖麻子油、聚氧乙烯(20)十六烷基十八烷基醚、十六十八醇、油醇、吐温、司盘、聚氧乙烯聚氧丙烯十六烷基醚、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种；交联剂选自依地酸二钠、乳酸、枸橼酸、柠檬酸、酒石酸中的一种或几种；油性基质选自液体石蜡、矿物油、蓖麻油、椰子油中的一种或几种；且以上辅料的种类和用量在凝胶剂制备以及药学可接受的常规范围内。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自钠盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙胺盐；其制剂形式为贴剂；该贴剂为压敏胶型的贴剂，该贴剂含有背衬、含药膏体层和防粘膜；压敏胶的材料选自乙烯/丙烯酸酯共聚物、聚异丁烯、聚戊二烯、聚丙烯酸酯、硅酮共聚物、苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SIS)、乙烯-丁二烯-苯乙烯三嵌段共聚物(SBS)、氢化SBS(SEBS)、聚氨酯；并且该贴剂含有背衬、含药膏体层和防粘膜，其中含药膏体层含有苯乙烯-异戊二烯-苯乙烯嵌段共聚物、增粘性树脂、增塑剂和主药；其中，各辅料种类和用量相互配合，能满足制备贴剂基本要求。此外，在上述贴剂中，含药膏体层还可以添加溶解促透剂、抗氧剂、填充剂、增粘剂及其他药学上可接受的赋形剂；其中，增粘性树脂脂选自环族饱和烃树脂、氢化松香甘油酯、萜烯树脂中的一种或几种；增塑剂选自液体石蜡、硬化油中的一种或几种；增粘剂选自聚丁烯、聚异丁烯中的一种或几种；溶解促透剂选自L-薄荷醇、异硬脂酸、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、中链脂肪酸甘油三酯、肉豆蔻酸异丙酯、月桂氮卓酮、氮酮中的一种或几种；抗氧剂选自丁基羟基苗香醚、二丁基羟基甲苯、没食子酸丙酯、叔丁基对苯二酚中的一种或几种，优选二丁基羟基甲苯；填充剂选自二氧化钛、二氧化硅、高岭土中的一种或几种；所述背衬是无纺布或纺织布，并优选为无纺布；所述背衬的基质材料选自聚酯、棉、聚酰胺、聚烯烃、聚氨酯、丝、麻中的一种或几种，优选为聚烯烃或聚酯；所述聚烯烃选自聚乙烯、聚丙烯、聚氯乙烯中的一种或几种，更优选为聚丙烯；所述聚酯选自聚对苯二甲酸乙二醇酯，或聚对苯二甲酸丁二醇酯，并优选为聚对苯二甲酸乙二醇酯；所述防粘膜材料选自聚乙烯、聚丙烯、乙酸乙烯酯与乙烯聚合物、聚氯乙烯中的一种或几种，更优选为在防粘膜表层经过硅胶等处理；且以上辅料的种类和用量在贴剂制备以及药学可接受的常规范围内。

优选地，本发明所述的药物组合物，所述盐选自钠盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、二乙胺盐；其制剂形式为巴布剂，又称为凝胶贴膏；该巴布剂含有背衬、含药膏体层和防粘膜；其中，含药膏体层包括保湿剂、亲水骨架材料、交联剂、pH调节剂、表面活性剂、填充剂、增粘剂、溶解促透剂、防腐剂、纯化水；保湿剂选自甘油、丙二醇、D-山梨醇溶液、聚乙二醇300中的一种或几种；亲水骨架材料选自部分中和的聚丙烯酸钠、聚丙烯酸钠、聚丙烯酸、羧甲基纤维素钠、聚乙烯醇(部分皂化)、羧乙烯基聚合物(卡波姆)、甲基纤维素中的一种或几种；交联剂选自氢氧化铝干燥凝胶，乙二胺四乙酸钠水合物中的一种或几种；pH调节剂选自酒石酸、柠檬酸、苹果酸中的一种，更优选酒石酸；表面活性剂选自聚氧乙烯氢化蓖麻油、聚山梨酯80、脱水山梨糖醇倍半油酸酯、聚氧乙烯壬基苯醚、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯烷基醚、十六十八醇、聚乙二醇甘油酯中的一种或几种；填充剂二氧化钛、轻质无水硅酸、滑石粉、高岭土中的一种或几种；增粘剂丙烯酸甲酯/丙烯酸-2-乙基己基共聚乳液、明胶中的一种或几种；溶解促透剂选自L-薄荷醇、肉豆蔻酸异丙酯、异硬脂酸、聚乙二醇、N-甲基-2-吡咯烷酮、中链脂肪酸甘油三酯、月桂氮卓酮、氮酮中的一种或几种；防腐剂选自对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸乙酯中的一种或几种；且以上辅料的种类和用量在贴剂制备以及药学可接受的常规范围内。

本发明提供的式Ⅰ化合物的盐属于非甾体抗炎药，通过抑制前列腺素的生物合成而发挥解热、镇痛、抗炎作用。因此，本发明的第五个目的是提供了一种将本发明所述的式Ⅰ化合物的盐，或药物组合物在制备用于预防或治疗镇痛、消炎、解热的药物的用途。

进一步地，该制药用途也可如下描述：式Ⅰ化合物钠盐、式Ⅰ化合物二乙胺盐、式Ⅰ化合物氨丁三醇盐、式Ⅰ化合物L-精氨酸盐、式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐、式Ⅰ化合物1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐在制备用于预防或治疗镇痛、消炎、解热的固体制剂的用途，所述固体制剂选自片剂、胶囊、颗粒剂、干混悬剂。

进一步地，该制药用途也可如下描述：式Ⅰ化合物氨丁三醇盐、式Ⅰ化合物L-精氨酸盐、式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐，以及式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐在制备用于预防或治疗镇痛、消炎、解热的注射剂的用途，所述注射剂选自注射液、冻干粉针、混悬液、注射乳剂中的一种。

进一步地，该制药用途也可如下描述：式Ⅰ化合物钠盐、式Ⅰ化合物氨丁三醇盐、式Ⅰ化合物乙醇胺盐、式Ⅰ化合物二乙胺盐、式Ⅰ化合物三乙醇胺以及式Ⅰ化合物1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐在制备用于预防或治疗镇痛、消炎、解热的外用制剂的用途，所述外用半固体制剂选自软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、凝胶贴膏、贴剂、巴布剂中的一种。

本发明提供的式Ⅰ化合物的盐可用于消炎，可用于治疗的炎症为非感染性炎症包括创伤、手术或拔牙后炎症、慢性类风湿性关节炎、骨性关节炎、腰痛症、肩关节周围炎、颈肩腕综合征、牙周炎、眼部炎症性疾病。

本发明提供的式Ⅰ化合物的盐可用于解热。

本发明提供的式Ⅰ化合物的盐可用于镇痛，可用于对症治疗轻度至中度的急性痛，例如肌肉骨骼痛、痛经和牙痛；可用于治疗中度疼痛，及作为阿片类镇痛剂的辅助剂应用于中度至重度疼痛。

本发明取得了如下有益的技术效果和进步：

本发明首次报道了式Ⅰ化合物的盐及其晶型，该固体形态具有良好的物理化学特性，易于制备成相应制剂，在制备用于解热、镇痛、消炎药物中具有重要用途。

1)水溶性大幅提高：式Ⅰ化合物游离酸本身的水溶性小，成盐后的溶解度大幅提高，提高至大约60～100倍，十分方便制备均一的液体制剂，如注射液，同时，在制备其固体制剂时提高了药物的溶出度和溶出速率，进而提高吸收和生物利用度。

2)式Ⅰ化合物游离酸本身的理化性质不好，在高温、高湿、冷白荧光灯和紫外灯条件下有变粘、变黄的趋势，使得固体间易吸湿粘结，给制备固体制剂造成困难。然而，式Ⅰ化合物的盐，绝大多数在高温、高湿、强光照射下，理化性质稳定，颜色始终为白色或类白色，无变色现象。DVS结果表明，大多数的新盐型在高湿条件下引湿性降低，稳定性提高。

3)式Ⅰ化合物游离酸的固体形态常常呈呈絮状，难以粉碎，难以满足固体制剂的含量均一性，无法满足制剂大生产要求。成盐后获得了有益的制剂加工特性，流动性提高，便于制备固体制剂。

4)用式Ⅰ化合物的盐制成固体制剂，溶出度、溶出速率较游离酸有很大提高，增加了生物利用度。动物药效试验表明，本发明所述盐相对游离酸药效有所提高。

5)制备了一系列药学可接受的盐，其制备方法操作简单，结晶过程容易控制，重现性好，且各盐型具有改良的理化特性，其包括但不限于溶解度、溶出速率、光稳定性、低引湿性、高温高湿稳定性、改善的流动性和抗黏性，方便大生产制备均一稳定的制剂，同时间接地降低了物料存储和质控成本，具有经济价值。

6)本发明所述的盐，适合制备注射剂、口服固体制剂、外用的半固体制剂。特别指出的是，针对式Ⅰ化合物的盐可直接地快速起效，无需经口服吸收进入肝脏再转化为活性代谢物起效，避免了首过效应，适合的注射剂型包括注射液、冻干粉针。此外，本品新盐型适合制成外用制剂，包括软膏或乳膏、贴剂、巴布剂或贴膏剂。上述盐型具备优良的理化稳定性，良好的动物药效和临床前安全性试验评价结果。

附图说明

图1是式Ⅰ化合物的氢谱。

图2是式Ⅰ化合物的质谱。

图3是式Ⅰ化合物的二维NOESY谱。

图4是式Ⅰ化合物钠盐晶型A的PXRD图谱。

图5是式Ⅰ化合物钠盐晶型A的DSC图谱。

图6是式Ⅰ化合物二乙胺盐晶型A的PXRD图谱。

图7是式Ⅰ化合物二乙胺盐晶型A的DSC图谱。

图8是式Ⅰ化合物乙醇胺盐晶型A的PXRD图谱。

图9是式Ⅰ化合物乙醇胺盐晶型A的DSC图谱。

图10是式Ⅰ化合物三乙醇胺盐晶型A的PXRD图谱。

图11是式Ⅰ化合物三乙醇胺盐晶型A的DSC图谱。

图12是式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐晶型A的PXRD图谱。

图13是式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐晶型A的DSC图谱。

图14是式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型A的PXRD图谱。

图15是式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型A的DSC图谱。

图16是式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型A的IR图谱。

图17是式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B的PXRD图谱。

图18是式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B的DSC图谱。

图19是式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B的IR图谱。

图20是式Ⅰ化合物氨丁三醇盐无定形态α的PXRD图谱。

图21是式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B长期试验6个月后测得的PXRD图谱。

图22是式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B加速试验6个月后测得的PXRD图谱。

备注：PXRD是指粉末X射线衍射。DSC是指差示扫描量热法。IR是指红外光谱法。

具体实施方式

为了使本公开的上述目的、特征和优点能够更加明显易懂，下面结合附图和具体实施例对本公开的具体实施方式做详细的说明。

在下面的描述中阐述了很多具体细节以便于充分理解本公开，但是本公开还可以采用其他不同于在此描述的其它方式来实施，本领域技术人员可以在不违背本公开内涵的情况下做类似推广，因此本公开不受下面公开的具体实施例的限制。

实施例1式Ⅰ化合物的制备

式Ⅰ化合物的制备方法是参考文献“Tetrahedron Asymmetry,2011,22:1125～1132”和“Synlett 2000,6,862～864”所得。本领域普通技术人员通过常规合成方法可以获得该化合物。所得式Ⅰ化合物的质谱参加附图2，数据为m/z＝247.13，[M-H]^-。氢谱参见附图1，二维核磁NOESY谱参见附图3。用以确证式Ⅰ化合物的立体构型。元素分析C₁₅H₂₀O₃(％)Calcd：C 72.56，H 8.15；Found：C 72.63，H 8.19。式Ⅰ化合物的熔点经测定为87～88℃。

实施例2式Ⅰ化合物钠盐的制备

式Ⅰ化合物钠盐晶型A的制备

称取式Ⅰ化合物2.48g(10mmol)、氢氧化钠0.4g(10mmol)，加入乙醇15ml，控制温度35℃，搅拌溶解，反应结束后，保温条件下缓慢滴加乙酸乙酯直至浊点出现，降至常温，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐晶型A。

式Ⅰ化合物钠盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物2g(8mmol)、甲醇钠0.43g(8mmol)，加入甲醇20ml，控制温度50℃，搅拌溶解，反应结束后，减压脱除溶剂，加入正己烷40ml，常温搅拌6～8h，过滤，收集所得产物，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐无定形α。

实施例3式Ⅰ化合物钠盐的制备

式Ⅰ化合物钠盐晶型A的制备

称取式Ⅰ化合物2.97g(12mmol)、乙醇钠0.82g(12mmol)，加入乙醇20ml，控制温度35℃，搅拌溶解，反应结束后，保温条件下减压浓缩至原体积50％，缓慢滴加甲基叔丁基醚直至浊点出现，温度降至0～5℃，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐晶型A。

式Ⅰ化合物钠盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物3.72g(15mmol)、乙醇钠1g(15mmol)，加入异丙醇40ml，控制温度30℃，搅拌溶解，反应结束后，减压脱除溶剂，加入正庚烷60ml，常温搅拌6～8h，过滤，收集所得产物，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐无定形α。

实施例4式Ⅰ化合物二乙胺盐的制备

式Ⅰ化合物二乙胺盐晶型A的制备

称取式Ⅰ化合物2g(8mmol)、二乙胺0.58g(8mmol)，加入乙醇16ml，控制温度35℃，搅拌溶解，反应结束后，保温条件下缓慢滴加甲基叔丁基醚直至浊点出现，温度降至5～10℃，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物二乙胺盐晶型A。

式Ⅰ化合物二乙胺盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物2.7g(10.8mmol)、二乙胺0.8g(10.8mmol)，加入甲基异丙基酮30ml，控制温度30℃，搅拌溶解，反应结束后，减压脱除溶剂，加入正庚烷60ml，常温搅拌6～8h，过滤，收集所得产物，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐无定形α。

实施例5式Ⅰ化合物二乙胺盐的制备

式Ⅰ化合物二乙胺盐晶型A的制备

称取式Ⅰ化合物4g(16mmol)、二乙胺1.1g(16mmol)，加入无水丙酮16ml，控制温度50℃，搅拌溶解，反应结束后，保温条件下缓慢滴加乙酸乙酯直至浊点出现，温度降至-5～0℃，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物二乙胺盐晶型A。

式Ⅰ化合物二乙胺盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物5.4g(16.2mmol)、二乙胺1.6g(16.2mmol)，加入乙醇30ml，控制温度30℃，搅拌溶解，反应结束后，减压脱除溶剂，加入正己烷60ml，常温搅拌6～8h，过滤，收集所得产物，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐无定形α。

实施例6式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型A的制备

称取式Ⅰ化合物2g(8mmol)、氨丁三醇1g(8mmol)，加入无水乙醇10ml，控制温度45℃，搅拌溶解，反应结束后，减压浓缩脱除溶剂，加入乙酸乙酯25～30ml，保温条件下搅拌，待全部固化后，降温至0～5℃，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型A。

实施例7式Ⅰ化合物氨丁三醇盐无定型α的制备

称取式Ⅰ化合物2.7g(10.8mmol)、氨丁三醇1.3g(10.8mmol)，加入无水乙醇30ml，控制温度45～55℃，搅拌溶解，反应结束后，保温下加入乙酸乙酯30ml，快速置于-20～-10℃的冷却浴中，搅拌0.5～1h，抽滤，固体加入到正己烷中搅拌0.5h，过滤，收集所得产物，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐无定形α。

实施例8式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B的制备

称取式Ⅰ化合物4.9g(19.7mmol)、氨丁三醇2.4g(19.7mmol)，加入无水乙醇19.6ml，控制温度45～50℃搅拌溶解，反应0.5h，加入乙酸乙酯9.8ml和少量活性炭，在45～60℃保温搅拌0.5h，过滤，滤液中加入乙酸乙酯29.4ml，逐步降温至0～5℃，保温搅拌3.5～4h，过滤，滤饼用正己烷在0～10℃打浆1.5～2h，抽滤，滤饼在45～50℃真空干燥10～12h，即得式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B。

实施例9式Ⅰ化合物乙醇胺盐的制备

式Ⅰ化合物乙醇胺盐晶型A的制备

称取式Ⅰ化合物3.72g(15mmol)、乙醇胺0.91g(15mmol)，加入无水乙醇20ml，控制温度45℃，搅拌溶解，反应结束后，保温条件下缓慢滴加乙酸乙酯60ml，将温度降至0～5℃，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物乙醇胺盐晶型A。

式Ⅰ化合物乙醇胺无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物1.7g(7mmol)、乙醇胺0.43g(7mmol)，加入无水乙醇40ml，控制温度35℃，搅拌溶解，反应结束后，减压脱除溶剂，加入纯化水10ml，过滤，滤液置于冷冻真空干燥机中进行冻干，即得式Ⅰ化合物乙醇胺盐无定形α。

实施例10式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐和L-精氨酸盐制备

式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物3.22g(13mmol)、L-赖氨酸1.9g(13mmol)，加入无水甲醇30ml，控制温度40℃，搅拌溶解，反应结束后，保温条件下减压浓缩至原体积50％，缓慢滴加乙酸异丁酯直至浊点出现，温度降至5～10℃，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐无定形α。

式Ⅰ化合物L-精氨酸盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物3.22g(13mmol)、L-精氨酸2.2g(13mmol)，加入无水乙醇30ml，控制温度40℃，搅拌溶解，反应结束后，保温条件下减压浓缩至原体积50％，缓慢滴加甲基叔丁基醚直至浊点出现，温度降至5～10℃，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物L-精氨酸盐无定形α。

实施例11式Ⅰ化合物三乙醇胺盐的制备

式Ⅰ化合物三乙醇胺盐晶型A的制备

称取式Ⅰ化合物4g(16mmol)、三乙醇胺2.38g(16mmol)，加入无水异丙醇30ml，控制温度50℃，搅拌溶解，反应结束后，保温条件下缓慢滴加甲基叔丁基醚直至浊点出现，温度降至-5～0℃，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物三乙醇胺晶型A。

式Ⅰ化合物三乙醇胺盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物2.72g(11mmol)、三乙醇胺1.64g(11mmol)，加入丙酮25ml，控制温度30℃，搅拌溶解，反应结束后，减压脱除溶剂，加入正庚烷50ml，常温搅拌6～8h，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐无定形α。

实施例12式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐的制备

式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐晶型A的制备

称取式Ⅰ化合物2.23g(9mmol)、N-甲基葡萄糖胺1.75g(9mmol)，加入乙醇20ml，控制温度30℃，搅拌溶解，反应结束后，减压脱除溶剂，加入异丙醚45ml，常温搅拌6～8h，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐晶型A。

实施例13式Ⅰ化合物1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐的制备

式Ⅰ化合物1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物2.72g(11mmol)、1-(2-羟乙基)-吡咯烷1.26g(11mmol)，加入乙醇15ml和丙酮15ml的混合溶剂，控制温度30℃，搅拌溶解，反应结束后，减压脱除溶剂，加入甲基叔丁基醚50ml，常温搅拌6～8h，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐无定形α。

实施例14式Ⅰ化合物镁盐的制备

式Ⅰ化合物镁盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物钠盐2.7g(10mmol)溶于8ml水中，滴加0.47g氯化镁(5mmol)在4ml水的溶液，收集所得沉淀固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物镁盐无定形α。

实施例15式Ⅰ化合物钙盐的制备

式Ⅰ化合物钙盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物2.48g(10mmol)溶于乙醇7ml中，滴加0.8g乙酸钙(5mmol)在4ml水的溶液，收集所得沉淀固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钙盐无定形α。

实施例16式Ⅰ化合物叔丁胺盐的制备

式Ⅰ化合物叔丁胺盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物2.72g(11mmol)、叔丁胺0.8g(11mmol)，加入乙醇20ml，控制温度35℃，搅拌溶解，反应结束后，减压脱除溶剂，加入正庚烷40ml，常温搅拌6～8h，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物叔丁胺盐无定形α。

实施例17式Ⅰ化合物哌嗪盐的制备

式Ⅰ化合物哌嗪盐无定形α的制备

称取式Ⅰ化合物2.97g(12mmol)、哌嗪1.03g(12mmol)，加入丙酮25ml，控制温度30℃，搅拌溶解，反应结束后，减压脱除溶剂，加入正己烷50ml，常温搅拌6～8h，过滤，收集固体，45℃减压干燥，即得式Ⅰ化合物钠盐无定形α。

试验例1式Ⅰ化合物盐的水中溶解度

称取式Ⅰ化合物游离酸、式Ⅰ化合物钠盐、二乙胺盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐、三乙醇胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐、镁盐、钙盐、叔丁胺盐各20mg，用中国药典2015版凡例溶解度测试方法，将样品分别加入适量25℃水中，每隔5分钟强力振摇30秒，观察30分钟内溶解情况；至无目视可见的溶质颗粒时，即视为完全溶解。极易溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂不到1ml中溶解；易溶系指溶质1g(ml)能在溶剂1～不到10ml中溶解；溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂10～不到30ml中溶解；略溶系指溶质1g(ml)能在溶剂30～不到10Oml中溶解；微溶系指溶质lg(ml)能在溶剂100～不到1000ml中溶解；极微溶解系指溶质1g(ml)能在溶剂1000～不到10000ml中溶解；几乎不溶或不溶系指溶质1g(ml)在溶剂10000ml中不能完全溶解。结果如下：

名称	溶解度(以游离酸计)	药典溶解性
			游离酸	约1.00mg/mL	微溶
钠盐	大于92.78mg/mL	易溶
			二乙胺盐	大于78.02mg/mL	易溶
氨丁三醇盐	大于67.88mg/mL	易溶
			乙醇胺盐	大于81.06mg/mL	易溶
L-赖氨酸盐	大于63.57mg/mL	易溶
			L-精氨酸盐	大于59.53mg/mL	易溶
三乙醇胺盐	大于63.09mg/mL	易溶
			N-甲基葡萄糖胺盐	大于56.55mg/mL	易溶
1-(2-羟乙基)-吡咯烷盐	大于69.00mg/mL	易溶
			镁盐	大于96.72mg/mL	易溶
钙盐	大于93.82mg/mL	易溶
			叔丁胺盐	大于78.02mg/mL	易溶

由上可知，将洛索洛芬活性代谢物(即游离酸)制备新的盐型后，溶解度提高了大约60～100倍，该理化性质的提高，有助于制备溶液型制剂，也有助于提高口服制剂的溶出速率、调节外用制剂的渗透速率。

实施例18式Ⅰ化合物钠盐注射液的制备

主药 10g

氯化钠 8g

注射用水至 1000ml；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药及氯化钠溶解后搅拌均匀，用氢氧化钠和/或盐酸溶液，调节pH至6.9，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例19式Ⅰ化合物L-精氨酸盐注射液的制备

主药 10g

氯化钠 8g

注射用水至 1000ml

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药及氯化钠溶解后搅拌均匀，用精氨酸溶液调节pH至7.2，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例20式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐注射液的制备

主药 10g

氯化钠 7.5g

焦亚硫酸钠 1.5g

注射用水至 1000ml；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、焦亚硫酸钠、氯化钠溶解后搅拌均匀，用精氨酸溶液调节pH至7.1，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例21式Ⅰ化合物氨丁三醇盐注射液的制备

主药 10g

氯化钠 7g

注射用水至 1000ml；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、氯化钠溶解后搅拌均匀，用氨丁三醇溶液调节pH至7.4，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例22式Ⅰ化合物氨丁三醇盐注射液的制备

主药 0.2g

氯化钠 6g

注射用水至 1000ml；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、氯化钠溶解后搅拌均匀，用氨丁三醇溶液调节pH至7.4，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于输液瓶或输液袋中，封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例23式Ⅰ化合物氨丁三醇盐注射液的制备

主药 67.9g

氯化钠 9g

注射用水至 1000ml；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、氯化钠溶解后搅拌均匀，用氨丁三醇溶液调节pH至7.4，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例24式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐注射液

主药 10g

氯化钠 7.5g

焦亚硫酸钠 2g

注射用水至 1000ml；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取主药、焦亚硫酸钠及氯化钠溶解后搅拌均匀，用氢氧化钠和/或盐酸溶液调节pH至7.3，定容至最终体积；使用孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

实施例25式Ⅰ化合物氨丁三醇片剂的制备

主药 30g

微晶纤维素 40g

乳糖 40g

羧甲基淀粉钠 6g

羟丙基纤维素 8g

硬脂酸镁 2g

制备方法：原辅料过80目筛备用，称取主药、微晶纤维素、乳糖、羟丙基纤维素，加入到高速混合制粒机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，总混，旋转压片机压片，即得。

实施例26式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐胶囊剂的制备

主药 30g

微晶纤维素 45g

预胶化淀粉 20g

聚维酮K30 5g

羧甲基淀粉钠 8g

硬脂酸镁 2g

制备方法：原辅料过80目筛备用，称取处方量主药、微晶纤维素、预胶化淀粉、聚维酮K30，加入到高速混合制剂机中，低速搅拌混合均匀，加入适量纯化水，低速搅拌，高速切割制粒，湿颗粒60℃干燥3h，24目筛整粒，加入处方量羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，总混，胶囊灌装机填充胶囊。

实施例27式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐的冻干粉针剂

主药 10g

甘露醇 100g

氯化钠 8g

注射用水 1L

制备方法：1)将主药、甘露醇、氯化钠混合加入60℃注射用水，搅拌至完全溶解；2)将溶液在无菌的环境下进行超滤，然后进行无菌分装，得分装后的溶液；3)将灌装好的半成品进行冷冻干燥，冻干曲线工艺参数：全速降温至-40℃，保温4h；真空度降至10Pa以下，开启加热，升温至-15℃，保温8h；0℃，保温3h，升温至25℃，保温10h；冻干结束，充氮，真空压塞，封铝盖后，即得。

实施例28式Ⅰ化合物钙盐的颗粒剂

主药 30g

乳糖 50g

淀粉 35g

二氧化硅 8g

聚维酮K30 9g

硬脂酸镁 1g

制备方法：将主药及辅料分别粉碎过80目筛，按照处方量称取主药、乳糖、淀粉、二氧化硅混匀，另取聚维酮K30溶于适量乙醇，以该溶液制软材，制粒，干燥并整粒，加入硬脂酸镁，混匀，装袋，制成颗粒剂。

实施例29式Ⅰ化合物氨丁三醇盐的软胶囊剂

主药 5g

PEG400 200g

乙醇 10g

制备方法：主药和乙醇混合溶解后加入PEG400置胶体磨混匀，制得软胶囊内容物，以明胶：甘油：水＝l：0.5:0.8为囊材，采用模压法制备软胶囊，软胶囊经冷风固化、干燥，用适当的溶剂洗涤、干燥，制得该软胶囊剂。

实施例30式Ⅰ化合物L-精氨酸盐的口服溶液

主药 50g

香蕉香精 5g

阿司帕坦 25g

苯甲酸钠 5g

枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液 适量

纯化水加至 5000ml；

制备方法：取纯化水3500ml，按处方量加入主药，搅拌溶解，加入处方量的阿司帕坦、香精和苯甲酸钠，使溶解，用枸橼酸/枸橼酸钠溶液调节pH为6.5～7.5，加纯化水至总量，中间体检测，检验合格后，微孔滤膜过滤，分装于口服液瓶中，即得。

实施例31式Ⅰ化合物L-赖氨酸盐的糖浆剂

主药 50g

桔子香精 5g

羟苯甲酯 2.5g

羟苯丙酯 2.5g

纯化水 适量

枸橼酸/枸橼酸钠缓冲液 适量

单糖浆加至 5000ml；

制备方法：取纯化水2000ml，按处方量加入赖氨酸盐搅拌溶解，再加入羟苯甲酯、羟苯丙酯，使溶解，再加入香精，用枸橼酸/枸橼酸钠溶液调节pH为5～6，加纯化水2500ml，过滤，加入单糖浆至全量，中间体检测合格后，分装于口服液瓶中，即得。

实施例32式Ⅰ化合物L-精氨酸盐的缓释胶囊

主药 50g

乳糖 100g

1％十二烷基硫酸钠水溶液适量

乙基纤维素 30g

羟丙基纤维素 4g

硬脂酸镁 4g

乙醇 适量

制备方法：主药经粉碎过100目筛，与已过筛的乳糖混合均匀，加入质量体积百分数为1％的十二烷基硫酸钠水溶液制粒，过20目筛，40℃干燥，过20目筛整粒，得胶囊内容物；将胶囊内容物充填至胶囊壳中，得其速释胶囊；称取乙基纤维素、羟丙基纤维素加入乙醇中搅拌至完全溶解，加入硬脂酸镁搅拌均匀，得缓释包衣液，备用；将所得其速释胶囊加入包衣锅中，预热至37℃左右，喷入之前制备的缓释包衣液进行包衣，包衣增重至以乙基纤维素计为10％，即得。

实施例33式Ⅰ化合物氨丁三醇盐的缓释片

主药 50g

羟丙甲纤维素K4M 75g

羟丙甲纤维素K100 55g

微晶纤维素 20g

乳糖 50g

硬脂酸 15g

微粉硅胶 15g

聚维酮K30乙醇液 适量

硬脂酸镁 5g

制备方法：按照处方量称取主药、羟丙甲纤维素K4M、羟丙甲纤维素K100、微晶纤维素、乳糖、硬脂酸、微粉硅胶混合均匀；用8％聚维酮K30乙醇液制备软材，过24目筛制得湿颗粒，40℃烘干，过24目筛整粒，加入硬脂酸镁，混匀，将以上制备好的颗粒置于旋转压片机中，压片，即得式Ⅰ化合物氨丁三醇盐的普通单层缓释片。

实施例34式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐的干混悬剂

主药 2.5g

丙烯酸树脂IV号 85g

阿拉伯胶 1g

乳糖 2g

吐温80 2g

柠檬酸钠 3g

橙子香精：1g

制备方法：按处方量将主药、丙烯酸树脂IV号、阿拉伯胶、乳糖、吐温80、柠檬酸钠、橙子香精分别粉碎，过60目筛，备用；将主药和丙烯酸树脂IV号溶于乙醇中，得均一溶液，进行喷雾干燥，喷雾干燥结束后维持10min进行二次干燥，即得主药的高分子载体固体分散体；将所得干燥颗粒物与过筛后的阿拉伯胶、乳糖、吐温80、柠檬酸钠、橙子香精混匀，即得适合儿童用的掩味干混悬剂。

实施例35式Ⅰ化合物钠盐的口服混悬液

主药 1g

预胶化淀粉 2.5g

山梨醇 1g

甘油 4g

果糖 20g

枸橼酸 0.1g

苯甲酸钠 0.1g

吐温80 0.1g

桔子香精 0.5g

黄原胶 0.1g

微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物 1g

纯化水 至全量；

制备方法：称取微晶纤维素-羧甲基纤维素钠复合物加入约25％处方量热纯化水(60～80℃)中，均质20min；称取黄原胶与甘油，混匀，再加入约15％处方量纯化水，磁力搅拌使溶胀；称取预胶化淀粉，加入15％处方量纯化水中，搅拌5分钟，使分散均匀；分别称取果糖、山梨醇、枸橼酸、苯甲酸钠、香精，加入约25％处方量纯化水中，均质使溶解；将以上溶液混合搅拌均匀，适量纯化水洗瓶，加入，搅拌均质。称取吐温80，加入约15％处方量纯化水中，使溶解，再加入主药式Ⅰ化合物钠盐，搅匀，再均质2min后加入之前混合物中，搅拌均匀，加剩余纯化水定容至100％，均质5～30min，混合均匀，静置除气泡，灌装，即得。

需要说明的是，在制剂实施例的处方中，主药和辅料各组分的选择和用量，仅作为举例说明。本领域技术人员可以根据治疗剂量、规格大小和给药特点等信息进行常规方式的调整、替换和变化，所作调整、替换和变化的基本依据是根据主药和辅料的类别以及物理化学特性的相似程度。这些也应属于本发明设计思想的范畴之内。

另外，在本发明的制剂实施例中主药用量以式Ⅰ化合物的重量计。

试验例2式Ⅰ化合物盐的稳定性研究

将式Ⅰ化合物的盐与式Ⅰ化合物游离酸进行影响因素试验、加速稳定性试验，方法参见中国药典2015版。

第一、影响因素试验：

1)高温试验：取式Ⅰ化合物盐和式Ⅰ化合物游离酸，在60℃下放置10天，于第10天取样，测定各项指标与0时样品比较，结果见下表。

2)高湿试验：取式Ⅰ化合物盐和式Ⅰ化合物游离酸，在RH75％下放置10天，于第10天取样，测定各项指标与0天样品比较，结果见下表。

3)强光照射试验：取式Ⅰ化合物盐和式Ⅰ化合物游离酸，在照度为(4500±500)Lux条件下放置10天，于第10天取样，测定各项指标与0时样品比较，结果见下表。

结果表明，式Ⅰ化合物各种盐型固体，包括结晶态和无定形态，在影响因素实验条件下，其稳定性均表现良好。

第二、加速稳定性试验

取式Ⅰ化合物盐和式Ⅰ化合物游离酸，在恒温恒湿箱中进行6个月加速稳定性试验。条件是：40℃/75％相对湿度(RH)，分别于1、2、3、6个月取样，用高效液相法进行纯度和杂质检验和加速稳定性后的PXRD表征，结果如下。

结果表明，式Ⅰ化合物成盐固体在加速实验条件下的稳定性良好，与式Ⅰ化合物游离酸相比，稳定性有较大幅度的提高。

试验例3式Ⅰ化合物盐的片剂溶出度考察

在主药含量、辅料种类及用量和制备工艺一致条件下，采用式Ⅰ化合物游离酸和各种式Ⅰ化合物的盐分别制成普通片。具体地，将主药过筛后与微晶纤维素、二氧化硅、交联聚维酮混合均匀，湿法制粒，最后加硬脂酸镁压片，即得。每个试验素片含有活性成分式Ⅰ化合物30mg。

溶出试验操作参考中国药典2015版溶出实验方法，桨法转速50转，介质温度37±0.5℃，测定方法紫外-可见分光光度法，计算方法外标法。对照溶液配制方法是取干燥至恒重的对照品适量，精密称定，用溶出介质稀释至适当浓度进行检测。

每种主药制成包含6片的1组，水为溶出介质，分别于5、10、15、30、45、60min取溶液适量并补液，滤过，精密量取滤液适量。根据吸光度来计算溶出度，结果如下。

结果表明，式Ⅰ化合物成盐后在普通片溶出速率明显更快，特别是精氨酸、赖氨酸、氨丁三醇、N-甲基葡萄糖胺所成的盐溶出速率尤其显得增速明显，溶出速率的提高可能与该盐本身溶解度、多晶型或无定形等多种因素有关。

试验例4式Ⅰ化合物盐的引湿性研究

称取式Ⅰ化合物游离酸、实施例中制备的钠盐、二乙胺盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐、三乙醇胺盐各约20mg，采用动态水分吸附(DVS)仪测试其引湿性。测试晶体在80％相对湿度的增重，气氛为氮气，相对湿度范围0～80％RH，温度25℃。引湿性特征与引湿性增重的界定如下，潮解是指吸收足量水分形成液体；极具引湿性是指引湿增重不小于15％；有引湿性是指引湿增重小于15％但不小于2％：略有引湿性是指引湿增重小于2％但不小于0.2％；无或几乎无引湿性是指引湿增重小于0.2％。

结果表明，式Ⅰ化合物做成不同的盐后，大部分化合物的引湿性得到改善，少数化合物的结构为几乎无引湿性。碱基选择的不同会给盐型物的引湿性带来不同影响。同一种盐的不同晶型具有不同的引湿性。引湿前后晶型基本不变。这表明上述式Ⅰ化合物的盐大部分在高湿度条件下具有良好的表观稳定性。与式Ⅰ化合物本身游离酸相比，本发明的新盐型尤其是氨丁三醇盐B、赖氨酸盐A、精氨酸盐A，在引湿性方面有所改良。

试验例5式Ⅰ化合物盐的表观油水分配系数的确定

理想的药物应该具有一定的水溶性以利于其在生物体的体液中转运；同时又应该具有一定的脂溶性，有利于其扩散并通过生物膜。所以不论药物的性质如何、给药途径如何，药物应该同时具备一定的水溶性和脂溶性才能被机体吸收。正辛醇/水分配系数在预测药物定量结构和吸收上具有重要意义。表观油水分配系数与化合物的水溶性、透膜性、体内ADME过程以及化合物与受体的亲和力均存在密切的关系,在化合物透过生物膜的过程中具有关键作用。

称取适量样品于50ml容量瓶中，用正辛醇饱和的水溶解定容。量取上述溶液适量置于20mL容量瓶中，用正辛醇饱和的纯化水稀释至刻度，摇匀。分别量取5mL萃取前样品溶液于20ml容量瓶中，再向容量瓶中加入5mL水饱和正辛醇，摇匀，盖紧瓶盖。将容量瓶放入恒温培养振荡器中，温度保持在(25℃±0.2℃)振荡24h。停止振荡器，静置，取水层(下层)，在3000rpm下离心后进样检测。

试验样品是洛索洛芬活性代谢物，即“游离酸”。另代表性选取了“游离酸”所制备的氨丁三醇盐，钠盐，乙醇胺盐。

盐型	批号	表观油水分配系数
			洛索洛芬活性代谢物	15111301	0.77
氨丁三醇晶型B	19041701	-0.39
			钠盐晶型A	19041701	2.10
乙醇胺盐晶型A	19012901	1.47

试验例6盐型晶体的流动性研究(休止角的考察)

将减振台器放到仪器中央的定位孔中，再放上接料盘和休止角试样台。将仪器前门关上，准备好试样，将定时器调到3分钟左右，开振动筛盖，打开仪器，用小勺在加料口缓缓加料，物料通过筛网、出料口洒落到试样台上，形成锥体。当试样落满试样台并呈对称的网锥体后，停止加料，关闭仪器，将测角器置于试样托盘左侧并靠近料堆，与圆锥形料堆的斜面平齐，测定。

名称	休止角(度)
		游离酸	65
钠盐	44
		二乙胺盐	49
氨丁三醇盐	38
		乙醇胺盐	36
L-赖氨酸盐	35
		L-精氨酸盐	42
三乙醇胺盐	40

结果表明，式Ⅰ化合物所成盐，相比于游离酸，有优良的流动性，可改善不同药物粉末混合的均匀性，方便与制剂加工成符合质量要求的固体制剂。

试验例7-1式Ⅰ化合物盐在制剂过程中的稳定性考察

称取适量晶体态的钠盐、二乙胺盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐，三乙醇胺盐，每份样品均分为两份，一份加入5ml无水乙醇，另一份加入5ml乙醇-水4:1(v/v)混合溶剂形成悬浊液，室温下搅拌，经过24h，离心取样进行粉末X射线衍射检测。

结果表明，试验后的二乙胺盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐，经PXRD检测晶型，图谱数据没有改变。这表明以上盐型在制剂过程特别是湿法制粒工艺过程中，晶型能够保持稳定。

试验例7-2氨丁三醇盐在加速试验和长期试验的晶型稳定性

将氨丁三醇盐晶型B分别称取适量，放置长期稳定性和加速稳定性试验，到6个月时间点后，通过粉末X射线衍射的检测，考察氨丁三醇盐晶型B在0天，长期6个月，加速6个月的晶型稳定性。结果，三者衍射图谱在出峰位置，相对强度等方面基本一致，表明该晶型具有较好的放置稳定性。该氨丁三醇盐批号18081801在0天，长期6个月，加速6个月的PXRD图谱依次参见附图17、21、22。

试验例8式Ⅰ化合物盐的药效学实验

取适量式Ⅰ化合物游离酸和式Ⅰ化合物的钠盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐，和洛索洛芬钠，配置成1mg/ml的水溶液，对实验小鼠进行尾静脉给药。式Ⅰ化合物由于水溶性小，需额外加入吐温80作为增溶剂。对比药物是布洛芬和洛索洛芬钠。

(一)醋酸扭体

给各组小鼠尾静脉给药15分钟，腹腔注射0.6％冰乙酸，计算每只小鼠15分钟内的扭体反应次数。小鼠扭体反应表现为腹部内凹、躯干与后肢伸张、臀部翘起等一系列行为。结果以扭体反应抑制率表示。扭体反应抑制率＝(模型组平均扭体反应次数-试验组平均扭体反应次数)/(模型组平均扭体反应次数)*100％；结果如下。

(二)炎性疼痛

给每只大鼠右后足依次注射白陶土溶液以及1％角叉菜胶0.1ml，按摩使均匀分散。以首次致炎时间算，致炎3h后测定炎症足基础痛阀，测试后尾静脉给药，20min后再次测定炎症足给药后痛阀。连续测定两次，取平均值。结果用痛阀提高百分率表示。痛阀提高百分率＝(给药后平均痛阀-给药前平均痛阀)/(给药前平均痛阀)*100％；结果如下。

试验例9式Ⅰ化合物盐的溶血试验、过敏性试验和血管刺激性试验

将式Ⅰ化合物盐：钠盐、二乙胺盐、乙醇胺盐、L-赖氨酸盐、L-精氨酸盐、三乙醇胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐，使用注射用水配置成10mg/ml浓度注射液。

溶血试验：将各盐的注射液0.5ml加入到2％兔红细胞悬液中，连续观察6h，各管均未出现溶血现象。

过敏性试验：将各盐的注射液对豚鼠的耳缘静脉进行致敏反应的测试，经两次激发给药后，均未观察到和搜，蜷缩，竖毛，呼吸困难，死亡等致敏现象，表明各个盐的注射液对受试动物无致敏作用。

血管刺激性试验：针对家兔耳缘静脉试验使用各个盐的注射液，其病理组织学结果表明：耳部正常结构存在，轻度水肿，耳静脉管壁完好，未见坏死，管腔内血液充盈，未见血栓，血管内皮细胞完好无脱落，相比于溶媒组的耳静脉病理形态学改变相似，未见显著血管刺激性反应。

试验例10注射液实施例的对比试验

采用吐温80作为增溶剂将难溶性的式Ⅰ化合物进行溶解，辅以氯化钠，调节pH值7.2，制备成如下所示的“注射液对比例”。

游离酸 10g

氯化钠 7.3g

吐温80 1.0g

注射用水至 1000ml；

制备方法：在配制容器中加处方量80％的注射用水，称取游离酸，氯化钠，吐温80溶解后搅拌均匀，调节pH至7.2左右，定容至最终体积；使孔径为0.22μm除菌过滤器过滤，过滤后的溶液分装于安瓿瓶中封口，在121℃下热压灭菌20min，即得。

(1)低温存放实验

将各个样品在低温2～4℃下保存30天，结果如下。

样品	目测现象	澄明度
			实施例18	澄明液体，无析出	合格
实施例19	澄明液体，无析出	合格
			实施例20	澄明液体，无析出	合格
实施例21	澄明液体，无析出	合格
			实施例24	澄明液体，无析出	合格
注射液对比例	烟雾状沉淀	不合格

(2)强光照射试验

在药物光照试验仪下，强度5000Lux，温度25±2℃，放置10天，杂质情况如下。

(3)高温灭菌试验

灭菌条件流通蒸汽热压121℃灭菌15min，杂质情况如下。

(4)低温冻融试验

取实施例18～21和24注射液分别在2～8℃条件下放置2天，再在40℃条件下放置2天，如此循环3次后检测样品的有关性能指标。

样品	pH值	最大单杂(％)	含量(％)	不溶性微粒
					实施例18	6.9	0.21	99.74	合格
实施例19	7.2	0.18	99.79	合格
					实施例20	7.1	0.19	99.75	合格
实施例21	7.4	0.10	99.87	合格
					实施例24	7.3	0.18	99.78	合格
注射液对比例	6.6	0.30	96.2	不合格

(5)临床配伍试验

我们将实施例的注射液各取适当体积，用0.9％生理盐水和5％葡萄糖水溶液进行稀释，分别于2h、4h、8h、12h、24h目测上述稀释溶液的外观形状，溶液仍为澄明液体，无可见异物。但是对比实施例的注射液里面存在助溶剂吐温80，经大量稀释后，助溶效果变差，使药物析出，有烟雾状固体沉淀。

我们代表性地选取氨丁三醇盐晶型B制备所得注射液样品，分别与常用临床稀释剂氯化钠注射液(0.9％)及葡萄糖注射液(5％)进行24h稀释剂配伍考察。

(6)股四头肌刺微性试验

我们以实施例21的注射液为代表，制成浓度10mg/mL，在各只家兔的两腿股四头肌处注射1mL。注射完毕48h处死家兔，取出股四头肌，纵向切开，观察注射部位肌肉的刺激反应，按“注射剂刺激反应评分标准”换算相应的反应级。注射剂肌肉刺激试验反应评分标准如下。当反应级为0时，刺激反应是给药部位无明显变化；当反应级为1时，刺激反应是给药部位轻度充血，其范围在0.5×1cm以下；当反应级为2时，刺激反应是给药部位中度充血，其范围在0.5×1cm以上；当反应级为3时，刺激反应是给药部位重度充血，伴有肌肉变性；当反应级为4时，刺激反应是出现肌肉坏死，有褐色变性；当反应级为5时，刺激反应出现广泛性坏死。结果表明：家兔股四头肌注射浓度为10mg/mL式Ⅰ化合物盐1mL后48h，家兔股四头肌均未见明显刺激反应，四块股四头肌反应级均为0。表明注射浓度为10mg/mL式Ⅰ化合物盐1mL局部刺激试验符合规定。上述结果表明上述盐的注射液经肌注给药时初步判断基本无肌肉刺激性。

(7)新西兰兔的血管刺激性试验

我们以实施例21的注射液为代表。取5只新西兰兔(3雌2雄)，采用自身对照。供试品组左耳给供试品，右耳给等量的0.9％氯化钠注射液，通过每天1次，连续7天微量注射泵静脉注射，观察左右耳的刺激反应来考察氨丁三醇盐注射液的血管刺激情况。病理检查结果显示，在给药期各例兔耳左侧血管管壁完整，各层组织正常，兔耳血管内皮细胞未见变性坏死，管腔内未见血栓，管周无出血和炎细胞浸润。右侧血管管壁完整，各层组织正常，兔耳血管内皮细胞未见变性、坏死，管腔内未见血栓，管周无出血和炎细胞浸润。恢复期，各例兔耳左侧血管管壁完整，各层组织正常，兔耳血管内皮细胞无肿胀、坏死、脱落，管腔内无血栓形成，管周无充血、水肿、出血和炎细胞浸润。右侧血管管壁完整，各层组织正常，兔耳血管内皮细胞无肿胀、坏死、脱落，管腔内无血栓形成，管周无充血、水肿、出血和炎细胞浸润。因此，该盐注射液对兔耳缘静脉无刺激作用。

虽然，上文中已经用一般性说明、具体实施例和试验例，对本发明作了详尽的描述，但在本发明基础上，可以对之作一些修改或改进，这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此，在不偏离本发明精神的基础上所做的这些修改或改进，均属于本发明要求保护的范围。

Claims (19)

1.一种式Ⅰ化合物的盐，其特征在于，是式Ⅰ化合物和碱基反应所形成的碱加成盐；其中，式Ⅰ化合物化学名是（S）-2-（4-（（（1R，2S）-2-羟基环戊基）甲基）苯基）丙酸，结构如下所示，

；

所述盐选自如下形式，所述盐为结晶形式或无定形：

式III所示的式Ⅰ化合物二乙胺盐；

式

所示的式Ⅰ化合物氨丁三醇盐；

式

所示的式Ⅰ化合物乙醇胺盐；

式

所示的式Ⅰ化合物三乙醇胺盐；

式

所示的式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐；

式

所示的式Ⅰ化合物1-（2-羟乙基）-吡咯烷盐：

。

2.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物二乙胺盐晶型A，其使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为9.6°±0.2°、10.6±0.2°、11.6±0.2°、12.7±0.2°、14.1±0.2°、16.2°±0.2°、19.5°±0.2°、20.0±0.2°、21.2±0.2°、22.1±0.2°、24.6±0.2°、25.7±0.2°位置有特征衍射峰。

3.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物二乙胺盐晶型A，具有基本上如附图6所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在61℃和87℃的位置有吸热峰。

4.根据权利要求2所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物乙醇胺盐晶型A，其使用Cu-Ka辐射的X-射线粉末衍射图谱在2θ值为6.1°±0.2°、7.9±0.2°、9.8±0.2°、14.4±0.2°、16.4±0.2°、17.1°±0.2°、18.4°±0.2°、20.7°±0.2°、21.6°±0.2°、22.5°±0.2°、24.2°±0.2°、27.8°±0.2°位置对应有特征衍射峰。

5.根据权利要求4所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物乙醇胺盐晶型A，具有基本上如附图8所示的使用Cu-Ka辐射的X-射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在111.3℃的位置有吸热峰。

6.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物三乙醇胺盐晶型A，其使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为7.9°±0.2°、9.5±0.2°、11.2±0.2°、13.5±0.2°、16.1±0.2°、16.5°±0.2°、18.4°±0.2°、20.0°±0.2°、20.6°±0.2°、23.7°±0.2°位置有特征衍射峰。

7.根据权利要求6所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物三乙醇胺盐晶型A，具有基本上如附图10所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在134.7℃的位置有吸热峰。

8.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐晶型A，其使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为7.7°±0.2°、13.6±0.2°、15.2±0.2°、16.6±0.2°、17.8±0.2°、21.5°±0.2°、22.3°±0.2°、25.1°±0.2°位置有特征衍射峰。

9.根据权利要求8所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物N-甲基葡萄糖胺盐晶型A，具有基本上如附图12所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在99.6℃的位置有吸热峰。

10.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型A，使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为4.7°±0.2°、9.4±0.2°、9.8±0.2°、12.6±0.2°、16.6±0.2°、17.3°±0.2°、18.6°±0.2°、19.6°±0.2°、20.4°±0.2°、21.1°±0.2°、23.4°±0.2°、23.7°±0.2°位置有特征衍射峰。

11.根据权利要求10所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型A，具有基本上如附图14所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在108.5℃的位置有吸热峰。

12.根据权利要求1所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B，使用Cu-Ka辐射的X射线粉末衍射图谱在2θ值为6.25°±0.2°、8.77°±0.2°、17.24°±0.2°、17.97°±0.2°、19.57°±0.2°、20.56°±0.2°位置有特征衍射峰。

13.根据权利要求12所述的盐，其特征在于，式Ⅰ化合物氨丁三醇盐晶型B，具有基本上如附图17所示的X射线粉末衍射图谱所代表的特征；DSC图谱中在112.6℃的位置有吸热峰。

14.一种药物组合物，包含治疗有效量的权利要求1～13任一项所述的式Ⅰ化合物的盐，以及药用辅料；其中所述盐选自：二乙胺盐、氨丁三醇盐、乙醇胺盐、三乙醇胺盐、N-甲基葡萄糖胺盐、1-（2-羟乙基）-吡咯烷盐；所述药物组合物的制剂形式包括片剂、胶囊剂、颗粒剂、散剂、干混悬剂、冻干粉针剂、注射液、混悬液、注射乳剂、混悬滴剂、糖浆剂、口服溶液、滴眼剂、滴鼻剂、软膏剂、乳膏剂、凝胶剂、贴剂、巴布剂、凝胶贴膏、凝胶膏、栓剂、喷雾剂、吸入剂、植入剂。

15.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述盐选自氨丁三醇盐、N-甲基葡萄糖胺盐；其制剂形式选自注射液、冻干粉针、混悬液、注射乳剂中的一种。

16.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述制剂形式为注射液，其中，注射液中活性成分式Ⅰ化合物的盐重量百分含量为0.02%至6.79%。

17.根据权利要求16所述的药物组合物，其特征在于，所述注射液至少含有下列注射级辅料中的一种：渗透压调节剂、pH调节剂、稳定剂；其中渗透压调节剂选自氯化钠或葡萄糖，pH调节剂选自氢氧化钠、碳酸氢钠、碳酸钠、稀盐酸溶液、氨丁三醇、L-精氨酸、磷酸盐缓冲液、柠檬酸盐缓冲液中的一种或几种。

18.根据权利要求14所述的药物组合物，其特征在于，所述盐是氨丁三醇盐，制剂形式为注射液，且该注射液中除了主药外，还含有氯化钠作为渗透压调节剂，氨丁三醇作为pH调节剂。

19.权利要求1～13中任一项所述的式Ⅰ化合物的盐或者权利要求14～18中任一项所述的药物组合物在制备用于预防或治疗镇痛、消炎、解热的药物的用途。

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