CN101597271A - 艾拉莫德的衍生物,其制备方法和药物应用 - Google Patents

Abstract

本发明涉及艾拉莫德衍生化合物，具体涉及艾拉莫德的钠盐及其水合物、溶剂化物。艾拉莫德钠及其水合物、溶剂化物水溶性远远优于艾拉莫德，而且，其粉末流动性和稳定性也比艾拉莫德有优异的改善。这类化合物可以用于制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎、强直性脊柱炎、缓解肌肉或软组织的损伤而引起的疼痛和缓解关节疼痛等疾病的药物。进一步，本发明还提供了艾拉莫德衍生物的制备方法，以及艾拉莫德衍生物在药物中的应用(药物组合物、药物组合物制备、用途)等。

Description

艾拉莫德的衍生物，其制备方法和药物应用

技术领域

本发明属于药物技术领域，涉及艾拉莫德的衍生化合物、及其制备方法和它在药物中的应用。

背景技术

艾拉莫德(Iguratimod，T-614)，化学名称为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺，英文名：N-[3-(formylamino)-4-oxo-6-phenoxy-4H-1-benzopyran-7-yl]-methanesulfonamide，分子结构式如下：

分子式C₁₇H₁₄N₂O₆S，分子量374.4。

艾拉莫德是一种新的选择性抑制环氧化酶-2的非甾体抗炎药，具有解热镇痛、抗关节炎、免疫调节作用，对治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎具有优异的疗效，也可以缓解肌肉、软组织的损伤而引起的疼痛及关节疼痛等，它不仅能选择性抑制环氧化酶-2，而且能调节T-细胞，可抑制细胞因子(包括白介素-1，6，8)的产生和抑制淋巴细胞的增生，具有自身免疫调节作用，疗效确切，副作用小，起效迅速，且对其它药物治疗无效的患者有效。

日本特开2001-240540的特许公报公开了艾拉莫德的化合物结构、制法和用途；中国专利申请公开号CN1931159A公开了一种微粉化的艾拉莫德及其制备方法，以期望通过使艾拉莫德微粒化来改善它的口服制剂溶出度和生物利用度；中国专利申请公开号CN1944420A公开了一种艾拉莫德的结晶形态及其组合物；中国专利申请公开号CN101095671A公开了一种艾拉莫德口服双层控释制剂；中国专利申请公开号CN1531925A公开了一种制备古拉替莫(艾拉莫德)固体制剂的工艺及其固体制剂；中国专利申请公开号CN1462748A提供了艾拉莫德的一种制备方法；中国专利申请公开号CN1451373A提供了涉及艾拉莫德片剂及其制备方法。

艾拉莫德作为新型高效的非甾体抗炎药物也存在不足：一是艾拉莫德难溶于水，当口服给药时，因为药物在水中的难不溶性，导致含有艾拉莫德的制剂组合物中，其活性成份在水中不易湿润和不扩散，用常规的制剂辅料和分散系统制备的口服剂型在胃肠液中易于结晶或沉淀析出而不能溶出，极大地影响了药物的溶出和吸收利用，存在不利因素；二是艾拉莫德化合物的质轻、易产生静电作用，导致艾拉莫德化合物(原料药)会聚集成棉絮状，缺乏脆性，难于粉碎，流动性很差，在制剂制备中难以和药用辅料混合均匀，对艾拉莫德的制剂制备和质量的提高带来很大困难，也不利于工业大生产的需要；三是艾拉莫德的稳定性较差，会发生降解作用，这会给药物制剂的储存和质量安全性带来隐患。

为了生产药物制剂，常常有利地采用含有酸基或碱基的特定盐形式的药物活性化合物，它们具有例如更好的溶解性、更好的溶出和吸收行为、更好的稳定性或通常更好的性能曲线。使用特定盐，还可对活性化合物或药物制剂的制备有利，或者对符合药物监管当局的要求有利。

因此，在不改变艾拉莫德化合物的药理性质的前提下，改善艾拉莫德的水溶解性、流动性、易于粉碎性、稳定性等是十分重要的和有意义的。

发明内容

发明人经过实验发现，艾拉莫德的磺酰胺基团上的氢元素具电离倾向，易于与碱性物质成盐，这给提高艾拉莫德化合物的水溶性带来可能。然而，在考虑改善水溶解性时，也要考虑到不能改变和破坏艾拉莫德的药理作用，而且要对人体安全无毒，还要考虑到所成盐化合物应当具有良好的稳定性，以方便于艾拉莫德的衍生物盐作为药物活性成分应用于药物制剂。

基于以上考虑和要求，本发明人通过实验和筛选，得到艾拉莫德的衍生物，取得了满意的效果。

本发明提供了艾拉莫德的衍生物、其水合物和溶剂化物，及其制备方法和它们在药物中的应用。

本发明提供了一种具有通式(I)的化合物、其水合物及溶剂化物：

式中M是碱金属、碱土金属或铵，例如钠、铵、镁、钙等，即M＝Na，NH₄，1/2Mg或者1/2Ca。特别地，优选M为Na或NH₄，即艾拉莫德的钠盐、艾拉莫德的铵盐。

其中，艾拉莫德钠的结构式如下：

化学名称为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺钠盐；

艾拉莫德铵的结构式如下：

化学名称为N-[3-(甲酰胺基)-4-氧-6-苯氧基-4H-1-苯并吡喃-7-基]-甲烷磺酰胺铵盐；

艾拉莫德镁的结构式如下：

艾拉莫德钙的结构式如下：

但是，也应当理解，本发明所述的艾拉莫德的衍生物，对于它的各种固体或溶解的盐来说，在哪种情况下，上述表示的分子结构式都不能被理解为它显示了金属离子或铵离子和有机阴离子的实际相对排列。金属离子或铵离子还可位于相对阴离子中的原子的另一个位置，例如它可以是与磺酰胺上的氮原子直接配位的。因此，本发明提供式(II)所示的艾拉莫德衍生物

式中M是碱金属、碱土金属或铵离子，例如钠、镁、钙、铵等，即M＝Na，1/2Mg，1/2Ca，或者NH₄。特别地，优选M为Na或NH₄。

式(I)和式(II)在化学结构式表示上是完全一致的。例如艾拉莫德钠、艾拉莫德铵可分别以下式表示：

优选的是，艾拉莫德的钠盐，其分子式C₁₇H₁₃N₂O₆SNa，及其水合物、溶剂化物。

本发明艾拉莫德的衍生化合物是一种固体化合物，在制备过程中，为保持特有结构形态，可能会含有一定量的水分子或溶剂分子，因此，本发明还包括上述艾拉莫德衍生物的水合物或溶剂化物。

例如，艾拉莫德钠或艾拉莫德铵的半水合物、一水合物、一倍半水合物、二水合物、二倍半水合物、三水合物、三倍半水合物、四水合物、四倍半水合物、五水合物、五倍半水合物、六水合物、六倍半水合物、七水合物、七倍半水合物、八水合物、八倍半水合物、九水合物、九倍半水合物、十水合物，等等；

又例如，艾拉莫德钠或艾拉莫德铵的乙醇化物、甲醇化物、丙酮溶剂化物、乙腈溶剂化物，所述溶剂化物包括每分子艾拉莫德衍生物含有半分子、一分子、1.5分子、2分子、2.5分子、3分子、3.5分子、4分子、4.5分子、5分子、5.5分子、6分子、6.5分子、7分子、7.5分子、8分子、8.5分子、9分子、9.5分子或10分子的溶剂分子，等等。

应当说明，上述罗列的诸多艾拉莫德衍生物的水合物或溶剂化物，只是本发明艾拉莫德衍生物在结晶或纯化过程中可能发生的情况，它们中的任何一种水合物或溶剂化物，仅仅是本发明艾拉莫德衍生物物质的存在形式，所含有的结晶水或结晶溶剂通常是可控制或去除的，例如通过加热灼伤或煅烧使结晶水或结晶溶剂脱除，因此，上述罗列的诸多艾拉莫德衍生物的水合物或溶剂化物仍然属于本发明的技术方案内容和专利保护范围的内容。

本发明所述的艾拉莫德衍生物由艾拉莫德进一步反应制得，对于艾拉莫德的制备方法，国内外文献报导了多种合成方法路线，可采取以4-氯-3一硝基苯甲醚为起始原料，经亲核取代、还原、甲磺酰化、盖特曼-科赫反应、酰化、水解、环化等7步反应制得艾拉莫德，合成路线如下：

本发明提供一种制备上述艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶剂化物的方法，包括使艾拉莫德与能提供所期望的碱金属阳离子或铵离子的适宜的碱化合物在适合的溶剂中反应，并进一步除去反应溶剂，使所期望的盐沉淀析出，并进一步对沉淀物进行干燥。

在上述制备中，“能提供所期望的碱金属阳离子的适宜碱化合物”是氢氧化钠(NaOH)、烷基醇钠(NaOR)，优选甲醇钠或/和乙醇钠、氢化钠(NaH)、烷基胺钠(NaNR)，其中R为C₁-C₄烷基，提供铵离子的适宜碱化合物是氢氧化铵或氨水；所采用适合的溶剂是水、乙醇、甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、正丙醇、异丙醇、二噁烷、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或它们任意两种或多种溶剂的混合物，为了使反应充分而完全，反应液系统的pH值应呈碱性，优选所采用的溶剂是水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们任意两种或多种溶剂的混合物。

此外，单独的溶剂或两种、多种溶剂的混合物的量可以选择使得起始化合物，即艾拉莫德和所期望的碱离子的适宜碱化合物，是溶解的，但该量也可以选择使得一种或两种起始化合物仅部分溶解并存在悬浮液。包含在第一种起始化合物的溶液或悬浮液中、以及包含在第二种起始化合物的溶液或悬浮液中的各种溶剂的比例是可以变化的。对于艾拉莫德与碱化合物在其中进行反应的溶剂混合物的制备来说，其中含有水或醇是优选。

因为艾拉莫德与上述提供碱离子的适宜碱是等摩尔量(或等摩尔离子电荷量)反应的，在通常情况下，为了使艾拉莫德充分反应、提高收率和降低成本等方面考虑，在投料反应时，应当使提供碱金属阳离子的适宜碱的摩尔数等于或大于艾拉莫德的摩尔数。

艾拉莫德和所期望的碱离子的适宜碱化合物在适合溶剂中的反应可以在宽温度范围内进行，优选在约-10℃至约100℃的温度下进行。当在通常大气压下操作时，特别优选在从约-10℃至所用溶剂或溶剂混合物的沸点的温度(回流温度)下进行。特别优选在从约-10℃至约90℃的温度下进行，更特别优选在从约0℃至约85℃，尤其是从约5℃至约75℃的温度下进行。在制备本发明的钠盐时，通常有益的是确立许多连续的温度或温度范围，例如一开始通过加热至较高的温度使艾拉莫德形成溶液，然后加入所期望的钠离子的适宜碱化合物，即碱性钠化合物，之后进一步降低温度以使钠盐分离。盐的形成(反应、析出或沉淀)同样可以在宽范围的压力下进行，例如它可以在大气压下进行，也可在更低的压力下进行，例如在真空中同时通过蒸馏除去溶剂，或者在更高的压力下进行，例如如果打算加热至溶剂沸点以上温度的话，优选在从约1大气压至约5大气压力下进行。

本发明艾拉莫德衍生物的制备可以在常规设备中进行。大规模生产时，优选在常规搅拌器中分批操作进行，例如在玻璃或搪瓷容器或不锈钢容器中。可以一开始加入艾拉莫德然后加入能提供碱离子的适宜碱化合物，或者可以一开始加入能提供碱离子的适宜碱化合物，然后加入艾拉莫德，或者两种起始化合物也可以同时计量加入到反应容器中。物质的加入可以一份或分成多份进行，或者可以连续计量加入，艾拉莫德衍生物分离之前混合物有利的在确定的条件下搅拌一些时间，如几分钟，几小时，几十小时等。

后处理优选通过利用过滤或离心分离所得固体的艾拉莫德衍生物来进行，艾拉莫德衍生物可以从艾拉莫德与碱化合物在其中进行反应的溶剂或溶剂混合物分离。不过，根据反应进行的条件，为了获得高收率和高纯度，也可有利地在分离艾拉莫德衍生物之前首先将混合物冷却到相对低的温度，例如冷却到室温、约0℃或0℃以下，和/或在大气压下或在真空中通过蒸馏除去部份溶剂和/或加入一种或多种另外的溶剂，例如艾拉莫德衍生物在其中相对不溶的醇或醚或酮。分离的艾拉莫德的金属盐可照常洗涤和干燥，如果需要，也可通过重结晶进一步纯化。

具体的，在制备艾拉莫德钠中，提供碱金属阳离子的碱，即：碱性钠化合物，是氢氧化钠、乙醇钠或甲醇钠，适合的反应溶剂是水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇或它们任意两种或三种的混合物，为了使反应充分而完全，反应液系统的pH值应呈碱性，适宜的是反应液系统的pH≥8.5，如pH＝8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5或14，等等；

在制备艾拉莫德铵中，提供碱金属阳离子的碱是氢氧化铵或氨水，适合的反应溶剂是水、乙醇、甲醇、异丙醇或它们任意两种或三种的混合物，为了使反应充分而完全，反应液系统的pH值应呈碱性，适宜的是反应液系统的pH≥8.5，如pH＝8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5或14，等等；

在上述制备中，艾拉莫德与碱化合物(氢氧化钠、乙醇钠或甲醇钠；氢氧化铵或氨水中的氨)是以等摩尔的量反应，为了使艾拉莫德与碱化合物反应充分、完全，碱化合物的投料摩尔量应当等于或大于艾拉莫德的摩尔量；进一步将反应体系中的溶剂除去，例如通过旋转蒸发仪蒸除、降温沉淀后过滤、冷冻干燥、加入反溶剂(如丙酮或乙醚)使沉淀后过滤或这几种方法的组合，除去反应体系中的溶剂，得到固体物，并对得到的固体物进行纯化(如重结晶或/和洗涤)，干燥所得固体物，即得本发明艾拉莫德衍生物；在反应时，优选艾拉莫德与碱化合物溶解在反应溶剂中呈澄明溶液，这样会使反应充分、完全和易于操作。

视需要，上述制备过程中可以在反应液体系中加入活性炭，进行脱色处理后再将活性炭过滤除去。

或者，必须的，发明人在实际制备中发现，艾拉莫德与碱化合物溶解在反应溶剂中时，常常会产生色素而发生显色反应，这可能是反应体系有不明物产生，会导致生成的艾拉莫德的衍生物呈褐色或土黄色的固体，为了消除显色变化，艾拉莫德与碱化合物溶解在反应溶剂中时，应当加入活性炭进行脱色，以保证生成的艾拉莫德的衍生物呈白色或类白色，通常的，活性炭的加入量为0.1～2.5％(W/V)，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭即得澄明反应液，进一步将反应体系中的溶剂除去，例如通过旋转蒸发仪蒸除、降温沉淀后过滤、冷冻干燥、加入反溶剂(如丙酮或乙醚)使沉淀后过滤或这几种方法的组合，除去反应体系中的溶剂，得到固体物，并对得到的固体物进行纯化(如重结晶或/和洗涤)，干燥所得固体物，即得本发明艾拉莫德衍生物。当然，上述脱色过程中，活性炭的加入量为可以任选的如下范围0.15～2％(W/V)、0.2～1.5％(W/V)、0.25～1％(W/V)、0.3～0.5％(W/V)、0.1～1％(W/V)、0.15～2％(W/V)或0.2～2.5％(W/V)，等等；室温或加热搅拌10～50分钟、15～55分钟、20～50分钟、25～45分钟、30～40分钟、35～45分钟、20～40分钟或30～50分钟，等等。

上述制备中，干燥的方法包括加热烘干、减压或真空干燥、冷冻干燥或它们的组合。

应当理解，冷冻干燥是一种成熟的、常规的干燥方法，冷冻干燥主要有两个步骤，即冷冻过程和干燥过程，是将溶质溶解于水或其它适合的溶剂中，使其在低温下冷冻凝固，再将其由凝固态直接升华除去溶剂而得到干燥体，具有易操控、物质损失少、不破坏物质结构、不产生杂质等优点。在冷冻过程中，冷却速度是可以控制的，冷却速度快，可抑制溶质形成晶体的过程，反之亦然，因此，通常干燥后的溶质会处于非结晶状态，控制冷冻过程中冷却的速度，也有可能产生结晶体或微晶体或它们的混合物。

根据本发明制备艾拉莫德钠、其水合物或溶剂化物的技术方案，优选是艾拉莫德与氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠、氢化钠反应。

本发明艾拉莫德衍生物(优选钠盐或铵盐)、其水合物或其溶剂化物是一种固体化合物，它的固体形态，可以是晶体(单晶型、多晶型)、非晶体形态、也可以是晶体和非晶体的混合物或无定形体，等等；还应当理解，艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶剂化物的晶体和非晶体形态是可以相互转化的，例如可以将非晶体的艾拉莫德金属盐或其水合物溶于乙醇的水溶液中，使其结晶析出而得到艾拉莫德金属盐或其水合物的晶体形态的化合物，又例如将晶体形态的艾拉莫德金属盐或其水合物溶于水中快速冷冻，进行冷冻干燥即可得到非晶体形态的艾拉莫德金属盐或其水合物。也应当理解，艾拉莫德钠的水合物也是可以相互转化的，例如将艾拉莫德钠的水合物减压加热至120℃使结晶水离散而得到不带结晶水的艾拉莫德钠盐，又例如将不带结晶水的艾拉莫德钠溶于水中，用含有水的溶剂进行结晶或重结晶处理，可得到艾拉莫德金属盐的水合物。但无论是晶体、非晶体或晶体和非晶体的混合物，都具有本发明艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶剂化物的分子结构式。

具体的，本发明还提供了艾拉莫德钠、其水合物或其溶剂化物的制备方法：

将艾拉莫德与所述的碱性钠化合物加入到溶剂中，在25℃至溶剂的回流温度条件下使艾拉莫德和碱性钠化合物溶解，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，在室温或低于室温条件下使所成盐析晶，抽滤，用丙酮、乙醚、乙醇或异丙醇洗涤后抽干，干燥即得本发明所述的艾拉莫德钠、其水合物或其溶剂化物；

在上述制备中，所述碱性钠化合物选自氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种或几种，视需要可以通过降低结晶温度或/和蒸除部分溶剂以加速结晶的形成，在投料反应量计算上，艾拉莫德与碱性钠化合物以等摩尔或接近等摩尔的量配比，例如艾拉莫德与碱性钠化合物以摩尔数配比范围为1∶(1～1.2)的投料反应量计，即每1摩尔的艾拉莫德与1～1.2摩尔的碱性钠化合物的投料量配比，优选艾拉莫德与碱性钠化合物以摩尔数配比范围为1∶(1～1.1)或1∶(1～1.05)的投料反应量计，优选艾拉莫德与碱性钠化合物以摩尔数配比范围为1∶1的投料反应量计。

具体的，将艾拉莫德和氢氧化钠加入适量纯化水中，于10～90℃下使艾拉莫德和氢氧化钠溶解，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，视需要降低温度或/和蒸除部分纯化水使充分析晶，抽滤，用乙醇、丙酮、乙醚或异丙醇洗涤后抽干，干燥即得本发明艾拉莫德钠或其水合物，所述纯化水包括蒸馏水、去离子水、注射用水等。

具体的，将艾拉莫德和氢氧化钠加入适量纯化水中，于10～90℃下使艾拉莫德和氢氧化钠完全溶解，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，将反应液降温并冷冻干燥，即得本发明艾拉莫德的钠盐或其水合物。

具体的，将艾拉莫德和碱性钠化合物加入到适量的水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或它们任意两种的混合溶剂中，于10℃至溶剂的回流温度条件下使艾拉莫德和碱性钠化合物溶解，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，视需要降低温度或/和蒸除部分反应溶剂使充分析晶，抽滤，用乙醇、丙酮、乙醚或异丙醇洗涤后抽干，干燥即得本发明艾拉莫德的钠盐、其水合物或其溶剂化物，所述碱性钠化合物选自氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠。

具体的，将艾拉莫德和碱性钠化合物加入到适量丙酮和水或丙酮和乙醇的混合溶剂中，于10℃至溶剂回流温度下，使艾拉莫德和碱性钠化合物溶解，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，视需要降低温度或/和蒸除部分反应溶剂使充分析晶，抽滤，用丙酮、乙醚、异丙醇或乙醇洗涤后抽干，干燥即得本发明艾拉莫德的钠盐、其水合物或其溶剂化物。丙酮和水或丙酮和乙醇的体积比为任选的，也可以分别用丙酮将艾拉莫德溶解，用水或乙醇将碱性钠化合物溶解，再将两种溶液混合，以达到在丙酮和水或丙酮和乙醇的混合溶剂中反应的目的。

特别的，发明人发现，艾拉莫德与碱性钠化合物在水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们任意两种或多种溶剂的混合物中进行反应，是易于反应和进行操作的，并且得到的艾拉莫德钠易于干燥、溶剂残留量少、固体粉末均一性好，因此，本发明提供了下式所示的艾拉莫德衍生物、其水合物或其剂化物：

其特征在于它由艾拉莫德与碱性钠化合物在适合的溶剂中反应，视需要，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭量，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，进一步除去反应溶剂，并进行干燥而制备得到，其中：

碱性钠化合物选自氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠或烷基胺钠；所采用的溶剂是水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们任意两种或多种溶剂的混合物。

本发明提供的艾拉莫德钠、艾拉莫德铵、艾拉莫德钙、艾拉莫德镁或其水合物、其剂化物，它们作为活性成份用于治疗时，一般不直接给予患者单纯的艾拉莫德的上述衍生物，通常都是以含有可药用载体的药物组合物的形式出现，因此，本发明还提供了相应的药物组合物和制备方法。

可以通过任意合适的途径给药本发明所述的艾拉莫德的衍生物、其水合物或其溶剂化物，但通常通过口服、透皮吸收或注射途径给药。为了进行这类应用，一般以含有可药用载体的药物组合物形式使用本发明所述的艾拉莫德的衍生物，不过，该组合物的确切形式自然取决于给药形式。

进一步的，本发明还提供了一种含有上述艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶剂化物的药物组合物，以及含有一种或多种药学上可接受的载体，其中本发明艾拉莫德的衍生物，优选的是艾拉莫德钠、其水合物或其溶剂化物的含量为1～100mg，例如1mg、2mg、3mg、5mg、8mg、10mg、12mg、15mg、18mg、20mg、25mg、30mg、35mg、40mg、45mg、50mg、55mg、60mg、70mg、80mg、90mg、100mg。

进一步的，本发明艾拉莫德的衍生物、其水合物或其剂化物通常不以单纯的化学品给患者使用，而是将其加工成患者易于接受的组合物(制剂)形式，故本发明还提供了艾拉莫德的衍生物、其水合物或其剂化物为活性成份(原料药)在药物组合物(制剂)中的应用。以本发明艾拉莫德的衍生物、其水合物或其剂化物为活性成份(原料药)，以及含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，包括口服制剂、透皮吸收剂、注射制剂、非口服的液体制剂，等等，口服制剂如：口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂等等；透皮吸收剂如：透皮吸收的乳膏、凝胶、乳液、乳胶剂、贴剂等；注射剂如：注射用粉针剂和注射液，等等；又如滴眼液、滴鼻液、滴耳液等等。也可以是以上各种剂型的速释、缓释、控释等剂型，例如口服的分散片、缓释片、咀嚼片、缓释胶囊、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片、泡腾颗粒，等等。特别地，按本领域已知方法制备，优选用于制备药剂学上使用的片剂(包括分散片、缓释片、咀嚼片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)等；透皮吸收的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂等，以满足临床使用上的各种需要。

应当理解，对于口服或注射剂，按照本领域熟知的方法，药用载体是保持药物剂型的基质或辅料，通常根据不同的药剂来选用或组合使用，可选择性的包括赋形剂或稀释剂，例如微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉、淀粉、糊精、磷酸钙、蔗糖、右旋糖酐、泊洛沙姆、甘露醇、山梨醇、葡萄糖、果糖、水、聚乙二醇、丙二醇、甘油、环糊精及其衍生物，等等；还可包括粘合剂，例如聚维酮(聚乙烯吡咯烷酮)、甲基纤维素、羟甲基纤维素、羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羟乙基纤维素、明胶、瓜耳胶、黄原胶，等等；还包括润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸、滑石粉、硬脂基富马酸钠、月桂基硫酸钠，等等；还可包括崩解剂，例如羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素、羧甲基纤维素钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、交联羧甲基淀粉钠、预胶化淀粉，等等；还包括表面活性剂，例如十二烷基硫酸钠、聚山梨酯-80，等等；还可包括pH值调节剂或缓冲剂，例如磷酸盐缓冲液、柠檬酸、柠檬酸钠、醋酸盐缓冲液、稀盐酸、碳酸钠、氢氧化钠，等等；还可包括防腐剂，例如苯甲酸钠、山梨酸钾、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸丙酯，等等；还可包括稳定剂和抗氧剂，例如依地酸钙钠、亚硫酸钠、维生素C，等等；还可包括口味调节剂，例如麦芽糖醇、果糖、蔗糖、糖精钠、桔子香精、草莓香精，等等；另外还可包括其它常规的、恰当的添加剂。还应当理解，当剂型是片剂或胶囊剂时，可以是膜包衣的。用于膜包衣的材料，包括适合的包衣剂，例如羟丙甲基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲基纤维素邻苯二甲酸酯，等等；还可包含增塑剂，例如聚乙二醇、柠檬酸三乙酯，等等；还包括适宜的增溶剂，如聚山梨醇酯-80；还可包含适宜的色素，如二氧化钛、各种氧化铁、桃红色色素，等等。

对于透皮吸收的凝胶剂，含有作为活性成分的本发明艾拉莫德的衍生物、其水合物或其剂化物和凝胶基质。其中凝胶基质选自卡波姆、壳聚糖、硫糖铝、聚乙烯吡咯烷酮、丙二醇、乙醇、甘油、聚乙二醇、聚乙烯醇、甲基纤维素、乙基纤维素、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙甲纤维素、羧甲基纤维素钠、泊洛沙姆、明胶、海藻酸钠中的一种或多种以任何比例混合的混合物。凝胶剂可进一步含有透皮促进剂(如：月桂氮卓酮、丙二醇、乙醇、薄荷醇、薄荷油、桉叶油、冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物)、保湿剂(水、甘油、丙二醇、聚乙二醇、山梨醇、麦芽糖醇中一种或多种以任何比例混合的混合物)、pH调节剂(如三乙醇胺、二乙醇胺、氨基丁三醇、乙二胺、二乙胺、月桂胺、氨水溶液、碳酸氢钠、氢氧化钠、盐酸、磷酸盐、枸橼酸及其盐)、增溶剂(如吐温系列、司盘系列、十二烷基硫酸钠、聚氧乙烯氢化蓖麻油、平平加、二甲亚砜)、防腐剂与抗氧剂(如乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基羟基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物)、稳定剂(如乙二胺四乙酸二钠盐、乙二胺四乙酸二钙钠盐或二乙酸胺五乙酸)，等等。

对于透皮吸收的软膏剂，软膏基质包括油脂性基质和水溶性基质，其中油脂性基质优选为硬脂酸、单硬脂酸甘油酯、聚氧乙烯单硬脂酸酯、石蜡、液体石蜡、凡士林(包括白凡士林、黄凡士林)、羊毛脂、十六醇、十八醇(又称作硬脂醇)、司盘系列(如司盘-60、司盘-40、司盘-85、司盘-20等)、蜂蜡、植物油脂(如蓖麻油、大豆油、玉米油、葵花籽油等)中的一种或多种以任何比例混合的混合物；其中水溶性基质优选为甘油、丙二醇、山梨醇、聚乙二醇系列(聚乙二醇300、聚乙二醇400、聚乙二醇1000、聚乙二醇1500、聚乙二醇3000、聚乙二醇4000、聚乙二醇8000等)、吐温系列(如吐温-80、吐温-60、吐温-40等)、十二烷基硫酸钠、尿素、平平加(如平平加O、平平加A等)、乙醇、二甲亚砜中的一种或多种以任何比例混合的混合物。软膏剂中，还可以含有适量的防腐剂与抗氧剂，防腐剂与抗氧剂为乙醇、氯甲酚、硫柳汞、山梨酸、山梨酸钾、苯甲酸、苯甲酸钠、三氯叔丁醇、苯扎氯铵、苯扎溴铵、尼泊金甲酯、尼泊金乙酯、尼泊金丙酯、亚硫酸盐、半胱胺酸、维生素C、维生素E、二叔丁基羟基甲苯中一种或多种以任何比例混合的混合物；软膏剂中，还可以含有适量的透皮促进剂，透皮促进剂选自月桂氮卓酮(Azone)、丙二醇、乙醇、薄荷醇、桉叶油、薄荷油、冰片、异丙醇、尿素、油酸中的一种或多种以任何比例混合的混合物；软膏剂中，视需要还可以含有保湿剂、增稠剂等。

应当理解，上述“可选择性的包括”是指即可以视需要选择使用，也可以不使用。

如上所述的药物组合物，含有一种或一种以上药学上可接受的药用载体，配制成经任何适当途径给药的形式，可制备药剂学上可以接受的任何药物剂型，本发明所述的艾拉莫德的衍生物是其中的活性物质，药物组合物中还可以包含其它具有药学活性的物质，形成一种复方的药物组合物，来联合治疗。

如上所述的药物组合物的制备方法，该方法包括将艾拉莫德衍生物、其水合物或其剂化物与药学上可接受的药用载体充分混合制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是片剂(包括分散片、缓释片、肠溶片、泡腾片、口腔崩解片、异型片等)、胶囊剂(包括胃溶、肠溶、缓释胶囊)、颗粒剂、口服溶液剂、注射剂(包括注射用粉针剂和注射液)；透皮吸收的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂等。

通常状况下，本发明艾拉莫德的衍生物(优选艾拉莫德的钠盐、其水合物或其剂化物)与药学上可接受的药用载体是以粉末状态存在的，将其充分混合对于药品制剂的质量稳定有着十分重要的作用，为了防止活性成份形成聚集，在制备固体制剂时，不能通过简单的混合方法将活性成份与药用载体制成内容物均匀良好的制剂，例如通过分级混合或较长时间的分散混合使得艾拉莫德的衍生物与药用载体充分混合均匀。或者通过固体分散体技术将艾拉莫德的衍生物与聚乙烯吡咯烷酮、聚乙二醇、泊洛沙姆等药用载体制成固体分散体，以达到充分混合的目的。

附图说明：

本发明提供的有关附图如下：

图1是艾拉莫德钠盐化合物的核磁共振氢谱图¹H NMR(600MHz，DMSO-d₆)；

图2是艾拉莫德钠盐化合物的核磁共振碳谱图¹³C NMR(300MHz，DMSO-d₆)；

图3是艾拉莫德钠盐化合物的红外吸收光谱图IR(cm^-1，KBr压片)。

本发明艾拉莫德的衍生物的优点或特点：

1.本发明艾拉莫德的钠盐衍生物、其水合物或其剂化物，所选用的碱性盐基配体---钠离子是安全的，对人体没有额外的副作用，并且本发明艾拉莫德的钠盐性质稳定，不易分解，易于保存和作为原料药使用。

2.本发明艾拉莫德的钠盐、其水合物或其剂化物，没有改变艾拉莫德的药作用，但形成钠盐对改善艾拉莫德的水溶性有良好的促进作用。经初步测定比对，艾拉莫德、艾拉莫德钠水溶解特性(常温常压)比较如下表1：

表1

由表1可以看出，本发明艾拉莫德衍生物水溶性远远大于艾拉莫德，表现出其优秀的水溶性。

3.本发明艾拉莫德钠的优异的水溶性对于它在制剂中的溶出具有良好的促进作用，尤其对于口服制剂，具有重要意义。

应当理解的，口服的药剂需要经过胃肠道的吸收才能进入人体血液以达到抗病毒的作用，口服吸收的好坏，直接影响着药物的治疗效果。按照药剂学的概念，生物利用度(Bioavailability)指药物被吸收进入血液循环的利用程度和利用速度。相比艾拉莫德，本发明艾拉莫德钠具有优异的水溶解性，对于以它为活性成份的口服药物制剂在吸收进入血液循环的程度与速度方面，具有重要的促进作用和意义。药剂进入胃肠后的吸收过程，分两个阶段，即崩解分散和胃肠壁吸收两个阶段，首先需要在胃液或肠液中崩解分散开，然后再接触并附着于胃肠壁进行吸收而进入血液，这两个阶段都会影响药物的吸收利用和药效的发挥，将艾拉莫德制备为水溶性良好衍生物形式，药物溶出速度显著加快，大大提高了它在胃液或肠液中崩解分散的程度和分散速度，则药物活性成份与胃肠壁的接触更充分，附着于胃肠壁吸收而进入血液的活性成份也更加充分，这对于药效成份艾拉莫德钠的生物利用度的提高具有重要意义；还有，艾拉莫德钠的快速吸收，对于快速起效，达到抗炎止痛的药里作用。

以下面的实验来说明本发明艾拉莫德钠在制剂中溶出的优点，实验如下。

实验方法：制剂模型的选择，乳糖和预胶化淀粉是口服制剂中最常用药用辅料，因此以淀粉(50％)和预胶化淀粉(49％)为药用赋形剂，硬脂酸镁为润滑剂(1％)，分别以含量为25mg的艾拉莫德、艾拉莫德钠作为活性成份。

样品制备：以水为润湿剂进行等同的湿法制粒、整粒、干燥，压片，分别得到艾拉莫德、艾拉莫德钠的片剂，以这两种片剂为研究模型来测试其中活性物质的溶出状况。

溶出度含量测定方法：取测试样品，照溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录X C第三法)，以磷酸盐缓冲液(pH7.5)为溶出介质，转速为每分钟50转，依法操作，经25分钟时，取溶液10ml滤过，取续滤液作为供试品溶液；另取艾拉莫德对照品约适量，精密称定，以磷酸盐缓冲液(pH7.5)稀释成10μg/ml溶液，作为对照品溶液。以HPLC法测定，检测波长250～263nm。限度为标示量的85％，应符合规定。

样品的溶出度(累积)测定结果及相对标准偏差(RSD)见下表。

表2溶出度(累积)结果(n＝10)

以上表2测定结果表明，艾拉莫德钠在25分钟时的溶出度良好，且十分显著地优于艾拉莫德模型样品的溶出度。显示出本发明艾拉莫德的钠在制剂溶出方面优良的性能。

4.粉末堆积密度、粉末流动性等性能比较

常规的，原料药粉末的流动性对于口服固体制剂的制备过程(如制粒、灌装、压片等制备程序)非常重要，原料药粉末的流动性直接影响到药物制剂或组合物中有效成分的均匀度和质量的均一性。堆积密度大、流动性好的原料药粉末，对于口服固体制剂的制备是非常有利的。

本发明艾拉莫德钠化合物，不易产生静电，粉末的流动性好，与艾拉莫德相比，在粉末堆积密度、粉末流动性等性能方面具有明显的优点。可见，把艾拉莫德制为本发明的衍生物化合物，可以很好的解决艾拉莫德化合物质轻、易产生静电作用而聚集成团、流动性差等缺点，对于药物制剂的制备带来很大的方便。

通过比较发现，中国专利申请公开号CN1931159A公开的微粉化的艾拉莫德及其制备方法，它通过用溶剂法溶解后加水析出的方法来制备细粉料，但是粉末堆积密度很小，仍然质轻、粉末呈轻飘态，流动性依然较差，并且该制备方法的成本也比较高，也会带来溶剂残留。

而本发明艾拉莫德钠的粉末堆积密度较大，经测定，在粒度为80目时，艾拉莫德钠的粉末堆积密度是艾拉莫德粉末堆积密度的7倍以上，粉末呈沙粒态，流动性极好。

5.易于粉碎性的比较

中国专利申请公开号CN1931159A公开的微粉化的艾拉莫德及其制备方法，它通过用溶剂法溶解后加水析出的方法来制备细粉料，它通过用溶剂法溶解后加水析出的方法来制备细粉料，仍然不理想，虽然该方法得到的艾拉莫德粉末粒径能够在50微米以下，但是该制备方法的成本高，并且会带来溶剂残留。

药物制备中，最常规、最经济的的粉碎方法是机械固体粉碎方法。采用KH-100型医药粉碎机分别对艾拉莫德和本发明艾拉莫德钠进行相同条件下的常规粉碎，对得到的粉末进行50目、80目、100目、200目过筛，计算过筛粉料量的百分率，得到以下数据：

表3艾拉莫德和艾拉莫德钠粉末的过筛百分率

由上表可以看出，在相同条件下的常规粉碎，艾拉莫德钠粉末在50目、80目、100目、200目的过筛百分率均远大于艾拉莫德粉末，因此艾拉莫德钠粉末脆性大、易于粉碎，可以简便、经济的得到微粉化的粉末，显示出艾拉莫德钠在易于粉碎性方面的优异性。

6.可逆还原试验

分别取一定量的本发明艾拉莫德钠化合物溶于适量蒸馏水中，用0.1mol/L的盐酸调节使溶液pH≤4，会有白色沉淀生成，过滤收集固体物，蒸馏水洗涤后烘干，经检验，固体物为艾拉莫德。由此可见，本发明的艾拉莫德钠改变了艾拉莫德的理化性能，并没有改变和破坏艾拉莫德的药理作用。

7.稳定性试验

分别取一定量的本发明艾拉莫德钠，按《中国药典》2005版二部中有关稳定性的试验方法，观察到本发明艾拉莫德钠具有良好的稳定性，符合药用要求。

本发明人在研究艾拉莫德的稳定性时，通过破坏性试验发现，艾拉莫德的稳定性较差，艾拉莫德尤其在在酸性条件下性质不稳定，有关杂质含量会较大程度的增加，会产生产生较多的降解产物，但在碱性条件下则相对稳定。艾拉莫德钠是通过化学反应生成的碱性物质，从热稳定性试验所产生的有关物质分析，发明人惊喜地发现，艾拉莫德钠的热稳定性比艾拉莫德显著提高，实验如下：

采用HPLC方法测定艾拉莫德或其钠的有关物质。方法：采用W.S C18柱，3.9mm×15cm(5μm)；以甲醇-0.1％磷酸(42∶58)作为流动相；流速1.0ml/min；检测波长250～263nm。进样量10μl。理论塔板数按艾拉莫德计算应不低于4000。

分别取艾拉莫德钠和艾拉莫德置称量瓶中，摊成＜5mm薄层，置于45℃恒温箱中放置10天，分别于5、10天取样检测，并将结果与0天比较，结果见表4。

表4高温试验结果

测定结果表明，艾拉莫德钠和艾拉莫德高温45℃放置10天，各考察项中，吸湿性无明显变化；含量有所下降，艾拉莫德的含量下降程度大于艾拉莫德钠；有关物质中总杂质含量有所增加，艾拉莫德的总杂质含量远远大于艾拉莫德钠的总杂质含量，艾拉莫德的总杂质含量是艾拉莫德钠的总杂质含量2倍以上。可以看出，艾拉莫德钠的稳定性比艾拉莫德显著提高。

8.本发明艾拉莫德的衍生物对大鼠关节炎模型的治疗作用试验

类风湿关节炎是以滑膜增生性炎症为病理表现的自身免疫性疾病。关节滑膜成纤维样细胞是类风湿关节炎滑膜中的重要成分，具有异常增殖的特性，可分泌多种炎症因子和生长因子，促进类风湿关节炎滑膜炎发生和发展。抑制滑膜组织的增殖，可成为控制类风湿关节炎病情的一种有效途径。

模型试验：采用胶原诱导性关节炎(collagen-induced arthritis，CIA)建立大鼠关节炎模型，在诱导建立模型过程中即给予大鼠喂食本发明艾拉莫德钠，并建立空白组、对照组进行观察，周期为两个月。试验结果表明，喂食本发明艾拉莫德钠的动物组在足部肿胀、关节变形外观检测，以及足部病变关节滑膜增生、炎性细胞侵润等病理性切片检测方面，与对照组相比，病变轻微，均具有显著差异(p＜0.05)，显示出本发明艾拉莫德钠在治疗骨关节疾病、骨炎症方面具有良好的作用。

9.图谱分析：对本发明艾拉莫德的钠和艾拉莫德的进行核磁共振氢谱图(溶剂DMSO-d₆)分析，发现艾拉莫德的氢谱在约10.1位置处有1H的吸收峰，经分析为艾拉莫德结构中-NHSO₂-基团中氢元素的吸收峰，而本发明艾拉莫德钠的氢谱图在此位置附近无吸收峰，可以确定为形成本发明艾拉莫德钠盐时被阳离子钠取代所致，完全符合本发明艾拉莫德钠盐的结构。

进一步的，基于本发明艾拉莫德钠的上述优点或特点，本发明所述的艾拉莫德钠盐或铵盐及其组合物，在以下方面的应用：

(1)在制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎的药物中的应用；

(2)在制备缓解肌肉和软组织的损伤而引起的疼痛、缓解关节疼痛等疾病的药物中的应用。

也可应用于以下疼痛或症状：痛经、牙痛、创伤痛、神经痛(如坐骨神经痛、三叉神经痛)、手术后痛、癌性疼痛；急性扭伤或软组织挫伤；骨折疼痛、扭伤疼痛；感冒发热以及其引起的全身疼痛；肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎。

具体实施方式

在本发明的实施过程中，本领域普通技术人员在不脱离本发明的范围和精神实质的基础上产生的各种实施方案和修饰是显而易见的并且是容易进行的。通过下面的实施例来对本发明本发明艾拉莫德的衍生物、其水合物或其溶剂化物，及其制备方法和它在药物中的应用做进一步具体说明，但并不表示实施例对本发明的限制。

实施例1.艾拉莫德钠及其制备

方法一.分别取艾拉莫德1g(约2.67mmol)和107mg氢氧化钠(约2.67mmol)加入350ml无水乙醇中，加热回流使完全溶解后，加入300mg活性炭搅拌脱色，过滤除去活性炭，将滤液置旋转蒸发仪旋干，丙酮洗2至3次，抽率，干燥，得到艾拉莫德钠。

¹HNMR(DMSO-d₆)δ：9.72(1H，s)，9.08(1H，s)，8.31(1H，d)，7.32(2H，t)，7.26(1H，s)，7.23(1H，s)，7.03(1H，t)，6.89(2H，d)，2.62(3H，s)。

¹³CNMR(DMSO-d₆)δ：39.64，103.37，110.19，112.89，117.21，121.88，122.39，129.48，143.54，146.56，151.29，154.33，158.08，160.24，169.19。

IR(cm^-1，KBr压片)：3576，3430，3340，3067，3020，2932，2855，2751，2654，2397，2308，2014，1668，1626，1595，1540，1459，1402，1366，1289，1241，1212，1158，1103，991，915，855，789，751，680，631，533。

分子式C₁₇H₁₃N₂O₆SNa，元素分析结果：

％理论值C：51.52  H：3.31  N：7.07

％实测值C：51.59  H：3.35  N：7.01。

方法二.取艾拉莫德1g(约2.67mmol)加入80ml蒸馏水搅拌，调成悬浮液状态，另将108mg氢氧化钠(约2.7mmol)在4ml蒸馏水中的溶液滴加到上述艾拉莫德的悬浮液中并搅拌，全部加入氢氧化钠溶液后继续搅拌使艾拉莫德完全溶解呈澄明溶液，加入110mg活性炭搅拌脱色，过滤除去活性炭，滤液可经以下方法处理得到艾拉莫德钠、其水合物：

(1)将滤液用旋转蒸发仪旋干除去水溶剂，得到固体粉末，用丙酮漂洗1～2次，干燥，即得艾拉莫德钠、其水合物。

(2)将滤液置冷冻干燥器中进行冷冻干燥处理，干燥得到艾拉莫德钠，其中冻干过程如下：

	工序	升温速率	时间(h)	温度(℃)
					1	预冻		5	由室温冷冻至-40℃
2	保温		1	-35℃
					3	抽真空		1	-35℃
4	升温	6℃/小时	5	升温至-5℃
					5	升温		1.5	-5℃升温至0℃
6	升温		1.5	0℃升温至10℃
					7	升温		2	10℃升温至26℃

8

保温

4

26℃

(3)将滤液用旋转蒸发仪旋干除去一半水溶剂，加入丙酮后搅拌均匀，置冰箱过夜，抽率，丙酮洗涤后，干燥，得到艾拉莫德钠、其水合物。

上述制得的艾拉莫德钠经元素分析与理论值一致。

实施例2.艾拉莫德钠及其制备

方法一.取艾拉莫德1g(约2.67mmol)加入300ml无水乙醇，加热回流溶解后，再加入108mg氢氧化钠(约2.7mmol)在10ml无水乙醇中形成的溶液，80℃搅拌混合、反应，视需可加入适量活性炭，搅拌保温脱色并滤除活性炭，将滤液用旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到固体物用冷乙醇或乙醚反复洗涤或漂洗，除去洗涤溶剂，干燥，即得艾拉莫德钠。

方法二.取艾拉莫德1g(约2.67mmol)加入300ml无水乙醇，加热回流溶解后，再加入184mg乙醇钠(约2.7mmol)在13ml乙醇中形成的溶液，常温搅拌混合、反应，加入0.15％(W/V)的活性炭量，35～60℃加热搅拌30分钟，过滤脱除活性炭，将滤液用旋转蒸发仪旋干除去三分之二溶剂后，冷却静置，过滤，得到固体物用丙酮或冷乙醇冲洗2次，干燥，即得艾拉莫德钠。

方法三.取艾拉莫德1g(约2.67mmol)加入150ml丙酮加热回流溶解后，滴加108mg氢氧化钠(约2.7mmol)在2ml蒸馏水中形成的溶液，完全加入后，保温搅拌混合、反应，降至室温，抽滤，滤饼用丙酮洗2～4次，干燥，即得艾拉莫德钠、其水合物。

方法四.取艾拉莫德1g(约2.67mmol)加入150ml丙酮加热回流溶解后，滴加107mg氢氧化钠(约2.67mmol)在10ml无水乙醇中形成的溶液，55℃搅拌混合、反应，降至室温，过滤，所得固体用100ml蒸馏水加热溶解，加入适量活性炭，保温搅拌脱色并滤除活性炭，将滤液用旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到固体物用丙酮或乙醚反复洗涤或漂洗，除去洗涤溶剂，干燥，即得艾拉莫德钠、其水合物。

方法五.取艾拉莫德1g(约2.67mmol)加入150ml丙酮加热回流溶解后，滴加107mg氢氧化钠(约2.67mmol)在12ml无水乙醇中形成的溶液，55℃搅拌混合、反应，搅拌下逐渐降至室温，抽滤，滤饼用丙酮洗2～4次，干燥，即得艾拉莫德钠。

方法六.取艾拉莫德1g(约2.67mmol)加入200ml乙腈，加热回流溶解后，再加入107mg氢氧化钠(约2.67mmol)在10ml无水乙醇中形成的溶液，70℃搅拌混合、反应，视需可加入适量活性炭，搅拌保温脱色并滤除活性炭，将滤液用旋转蒸发仪旋干除去溶剂，得到固体物用冷乙醇或乙醚反复洗涤或漂洗，除去洗涤溶剂，干燥，即得艾拉莫德钠。

上述制备的艾拉莫德钠经核磁共振氢谱、碳谱、红外吸收图谱分析，与实施例1均保持一致。

实施例3.艾拉莫德铵及其制备

取艾拉莫德1g(约2.67mmol)加入的90ml纯化水中，搅拌成混悬液，通入氨气并搅拌，使艾拉莫德全部溶解，并保持反应液pH大于10，加入150mg活性炭，搅拌脱色后，滤除活性炭，滤液置旋转蒸发仪旋干溶剂，得到固体粉末，用丙酮洗1～2次，干燥，即得艾拉莫德铵、其水合物。

实施例4.分别以艾拉莫德钠、艾拉莫德铵作为主药成份，采用适宜的制剂辅料处方和工艺，制成口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂；外用的凝胶剂、乳胶剂、贴剂；注射使用的注射液、注射用粉针剂等，每单位制剂含有的活性成份(折合为艾拉莫德计)为5～50mg，优选为5mg、10mg、12.5mg、20mg、25mg、30mg、50mg。

实施例5.含有艾拉莫德衍生物的片剂或胶囊剂

制备方法：(1)将原、辅料粉碎分别过80～100筛，并将预胶化淀粉、甘露醇和微晶纤维素混匀，加入艾拉莫德衍生物(钠盐或铵盐)，等量分级混合均匀，备用。

(2)将十二烷基硫酸钠溶于适量蒸馏水中，取(1)制备的混合粉料湿法制软材，30目筛制粒，55℃干燥2小时。

(3)取上述颗粒，加入处方量的交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁，20目筛整粒。压制成1000片，控制压力3.5～4kg，即得片剂；或者将颗粒灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶型)中，即得胶囊剂或肠溶胶囊剂，每片或每粒胶囊(每单位制剂)含艾拉莫德衍生物(钠盐或铵盐)分别为25mg、10mg、15mg、20mg。

制备方法二(干法制粒)：上述处方中的预胶化淀粉、甘露醇、微晶纤维素粉碎，过100目筛，在85℃经减压干燥12小时以上至恒重，在干燥条件(干燥器里)冷却至室温，称取处方量艾拉莫德衍生物和十二烷基硫酸钠与上述干燥辅料，混合均匀后干法制粒(用干法制粒机)，再加入羧甲基淀粉钠和硬脂酸镁，混合均匀后压制为1000片，即得片剂，供口服使用。或将上述颗粒粉末灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶型)中，即得胶囊剂或肠溶胶囊剂，每片或每粒胶囊(每单位制剂)含艾拉莫德衍生物(钠盐或铵盐)分别为25mg、10mg、15mg、20mg。

实施例6.艾拉莫德钠的片剂或胶囊剂及其制备

处方组成：艾拉莫德30g，甘露醇70g，预胶化淀粉50g，低取代羟丙基纤维素25g，氢氧化钠3.2g，聚维酮5g，硬脂酸镁2g。

制备方法：(1)将艾拉莫德和甘露醇混合均匀，用40％的乙醇水溶液溶解氢氧化钠3.2g后，以该氢氧化钠的乙醇水溶液对艾拉莫德和甘露醇混合粉末湿法制软材，30目筛制粒，烘干，备用。此制备过程中会使艾拉莫德反应生成艾拉莫德钠。

(2)将上述颗粒与预胶化淀粉、低取代羟丙基纤维素、聚维酮和硬脂酸镁混合均匀，整粒，压制成1000片；或者将颗粒粉末灌装入1000粒空心胶囊(胃溶或肠溶型)中，即得片剂或胶囊剂。

实施例7.艾拉莫德钠凝胶剂及其制备

处方：艾拉莫德钠0.2g，甲基纤维素1.7g，尼泊金乙酯0.03g，丙二醇4g，加纯化水至100g。

制备：取甲基纤维素均匀撒于50ml纯化水表面，使其自然溶胀后，搅拌均匀，另取艾拉莫德钠在丙二醇中研磨并溶散于其中，加入甲基纤维素溶液，搅匀，再加入尼泊金乙酯在适量水中的溶液，搅拌均匀，加水至100g，搅匀，得艾拉莫德钠凝胶剂，分装为5小瓶，每瓶装凝胶剂20g，即得每瓶(每单位制剂)含艾拉莫德钠为40mg。供皮肤涂抹，透皮吸收外用。

实施例8.艾拉莫德钠乳胶剂及其制备

处方：艾拉莫德钠0.25g，硬脂酸5g，平平加0.5g，十六醇2g，液状石蜡4g，月桂氮卓酮1.5g，冰片0.5g，卡波姆(940)1g，尼泊金乙酯1g，乙醇3mL，甘油10g，纯化水加至100g。

制备：卡波姆(940)分散在适量纯化水中自然溶胀48～72h，待卡波姆(940)完全溶胀，溶液呈透明状凝胶后备用。另取冰片溶于无水乙醇中，备用。将艾拉莫德赖钠溶于适量纯化水中，加热至80℃左右。另将硬脂酸、平平加、十六醇、液状石蜡、尼泊金乙酯、甘油等加热至80℃，过滤，与艾拉莫德钠溶液合并，在乳化机中搅拌3h以上，待温度降至70℃左右，加入予热至60℃的卡波姆940凝胶，继续搅拌，待温度降至50℃左右，再加入月桂氮革酮、冰片溶液等，待搅拌至冷凝后，分装成每管20g，封口即可。供皮肤涂抹，透皮吸收外用。

实施例9.注射用艾拉莫德钠粉针剂及其制备

艾拉莫德钠               10g

甘露醇                   100g

磷酸二氢钠               适量

注射用水                 加至1300ml

取处方量的艾拉莫德钠、甘露醇加1000ml注射用水溶解，加磷酸二氢钠水溶液调节pH为8.5～9，加注射用水至1300ml，以微孔滤膜过滤除菌，在百级条件下进行无菌灌装至1000支西林瓶中，检查装量后加入胶塞，留孔，将玻瓶送入已消毒的冻干箱内进行冻干燥：预冻5小时，温度下降至-35℃，第一次升华8小时，温度上升至-5℃；第二次升华7小时，温度上升至25℃，真空压盖或充氮气压盖后取出，压铝盖贴签即得成品，每瓶冻干粉针含艾拉莫德钠10mg。

实施例10.

实施例1至实施例9任意一项所述的艾拉莫德衍生物(钠盐或铵盐)、其水合物或其溶剂化物及其制剂(或组合物)，在以下方面的应用：(1)在制备治疗风湿性关节炎、类风湿性关节炎、骨关节炎和强直性脊柱炎方面的应用；(2)在制备缓解肌肉和软组织的损伤而引起的疼痛、缓解关节疼痛等疾病方面的应用；(3)在制备治疗痛经、牙痛、创伤痛、神经痛(如坐骨神经痛、三叉神经痛)、手术后痛、癌性疼痛；急性扭伤或软组织挫伤；骨折疼痛、扭伤疼痛；感冒发热以及其引起的全身疼痛；肩周炎、滑囊炎、肌腱炎及腱鞘炎等疾病或症状方面的应用。

Claims (10)

1.下式所示的艾拉莫德衍生物、其水合物或其剂化物：

2.一种制备权利要求1所述的艾拉莫德衍生物、其水合物或其剂化物的方法，它包括使艾拉莫德与碱性钠化合物在适合的溶剂中反应，进一步除去反应溶剂，并进行干燥，其中：

碱性钠化合物选自氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠或烷基胺钠；

所采用的反应溶剂是水、乙醇、甲醇、丙酮、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈、正丙醇、异丙醇、二噁烷、乙二醇、N-甲基吡咯烷酮、二甲亚砜或它们任意两种或多种溶剂的混合物，优选所采用的溶剂是水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们任意两种或多种溶剂的混合物。

3.一种制备权利要求1所述的艾拉莫德衍生物、其水合物或其剂化物的方法，它包括：

使艾拉莫德与氢氧化钠、乙醇钠或甲醇钠在反应溶剂中混合反应，其中反应溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇或它们任意两种或三种的混合物，并且反应液系统的pH≥8.5(如pH＝8.5、9、9.5、10、10.5、11、11.5、12、12.5、13、13.5或14)。

4.根据权利要求2或3所述的艾拉莫德衍生物、其水合物或其剂化物的制备方法，其中艾拉莫德与碱性钠化合物的投料反应量以摩尔数配比范围为1∶(1～1.2)，并且艾拉莫德和碱性钠化合物是溶解在反应溶剂中的。

5.根据权利要求2或3所述的艾拉莫德衍生物的制备方法，其中通过旋转蒸发仪蒸除、降温沉淀后过滤、冷冻干燥或加入反溶剂使沉淀后过滤的方法除去反应体系中的溶剂，得到固体物，并对得到的固体物进行纯化，干燥，即得艾拉莫德衍生物、其水合物或其剂化物。

6.一种制备权利要求1所述的艾拉莫德钠、其水合物或其剂化物的方法，它包括：

将艾拉莫德与碱性钠化合物加入到溶剂中，在25℃至溶剂的回流温度条件下使艾拉莫德和碱性钠化合物溶解，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，在室温或低于室温条件下使所成盐析晶，抽滤，用丙酮、乙醚、乙醇或异丙醇洗涤后抽干，干燥，即得艾拉莫德钠、其水合物或其溶剂化物，其中所述碱性钠化合物选自氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠，所述溶剂选自水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、二氯甲烷、二氯乙烷、乙腈中的一种或几种；或者

将艾拉莫德和氢氧化钠加入适量纯化水中，于10～90℃下使艾拉莫德和氢氧化钠溶解，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，视需要降低温度或/和蒸除部分纯化水使充分析晶，抽滤，用乙醇、丙酮、乙醚或异丙醇洗涤后抽干，干燥，即得艾拉莫德钠或其水合物，所述纯化水包括蒸馏水、去离子水、注射用水等；或者

将艾拉莫德和氢氧化钠加入适量纯化水中，于10～90℃下使艾拉莫德和氢氧化钠完全溶解，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，将反应液降温并冷冻干燥，即得艾拉莫德的钠盐或其水合物；或者

将艾拉莫德和碱性钠化合物加入到适量的水、甲醇、乙醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、四氢呋喃、二氯甲烷或它们任意两种的混合溶剂中，于10℃至溶剂的回流温度条件下使艾拉莫德和碱性钠化合物溶解，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，视需要降低温度或/和蒸除部分反应溶剂使充分析晶，抽滤，用乙醇、丙酮、乙醚或异丙醇洗涤后抽干，干燥，即得艾拉莫德的钠盐、其水合物或其溶剂化物，所述碱性钠化合物选自氢氧化钠、甲醇钠、乙醇钠或氢化钠；或者

将艾拉莫德和碱性钠化合物加入到适量丙酮和水或丙酮和乙醇的混合溶剂中，于10℃至溶剂回流温度下，使艾拉莫德和碱性钠化合物溶解，加入0.1～2.5％(W/V)的活性炭，室温或加热搅拌10～60分钟，过滤脱除活性炭，视需要降低温度或/和蒸除部分反应溶剂使充分析晶，抽滤，用丙酮、乙醚、异丙醇或乙醇洗涤后抽干，干燥，即得艾拉莫德的钠盐、其水合物或其溶剂化物。

7.一种药物组合物，含有权利要求1所述的艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶剂化物和药学上可接受的药用载体，其中艾拉莫德的衍生物、其水合物或其溶剂化物的含量为1～100mg。

8.权利要求7所述的药物组合物，其药物剂型包括：

口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂；

透皮吸收的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂；

注射用粉针剂和注射液。

9.一种制备权利要求7或8所述的药物组合物的方法，该方法包括将艾拉莫德衍生物、其水合物或其溶剂化物与药学上可接受的药用载体充分混合，制成药剂学上可接受的任何药物剂型，优选的药物剂型是口服的片剂、胶囊剂、颗粒剂、口服溶液剂、粉末剂、丸剂、舌下含服剂；透皮吸收的软膏剂、凝胶剂、乳液剂、乳胶剂、贴剂；注射用粉针剂和注射液。

10.下式所示的艾拉莫德衍生物、其水合物或其剂化物：

其特征在于它由艾拉莫德与碱性钠化合物在适合的溶剂中反应，进一步除去反应溶剂，并进行干燥而制备得到，其中：

碱性钠化合物选自氢氧化钠、乙醇钠、甲醇钠、氢化钠或烷基胺钠；

所采用的溶剂是水、乙醇、甲醇、丙酮、异丙醇、乙腈、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或它们任意两种或多种溶剂的混合物。

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