CN100439357C - 苯并[b][1,4]二氧杂环庚三烯衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及式(I)的化合物，其中B、X、Y、Z、R1和R2如说明书中定义，以及它们的可药用盐。本发明还涉及含有这种化合物的药物组合物，它们的制备方法和用于治疗和/或预防由ACCβ抑制剂调节的疾病的用途。

Description

苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯衍生物
本发明涉及式I的新型苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯衍生物
其中
B是-C≡C-或-CHR3-O-；
R3是H或C1-3-烷基；
X、Y和Z是C-R4或N，并且X、Y和Z中至少一个是C-R4；
R4是H或C1-7-烷基；
R1和R2彼此独立地选自
H，
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
-COOR5或-COR5，其中R5是H或C1-7-烷基，
-OR6，其中R6是H，C1-7-烷基，-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-杂环基，-(CH2)n-CN或-(CH2)n-OR7，并且R7是H或C1-7-烷基，其中m是0、1、2或3并且n是1、2或3；
-SR8，其中R8是H，C1-7-烷基，-(CH2)m-环烷基或-(CH2)m-杂环基，其中m是0、1、2或3；
-CONR9R10，其中R9和R10是H，C1-7-烷基，或者其中NR9R10可以形成含有3～7个原子的环，所述的环任选含有一个或多个另外的N或O原子，
和含有1～4个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环被H或C1-7-烷基取代；
或者R1和R2可以和它们所连的碳原子一起形成含有3～7个原子的环，所述的环任选含有一个或多个N或O原子；
以及它们的可药用盐。
已经发现式I化合物可以用作人乙酰辅酶A羧化酶(ACC)的抑制剂，并且还刺激肝和肌肉中的脂肪酸氧化，这使得它们适合用作用于诸如糖尿病、肥胖和血脂异常(dyslipidemia)的疾病的药物。
乙酰辅酶A羧化酶(ACCs，EC 6.4.1.2)催化丙二酰-辅酶A(CoA)的形成并且调节脂肪酸的生物合成和氧化(A.W.Alberts，P.R.Vagelos，TheEnzymes，P.D.Boyer编辑，Academic Press，New York，1972，Vol.6，37-82)。哺乳动物中有两种ACC同工型。ACC1或ACCα是胞液酶，并且其丙二酰-CoA的产生是长链脂肪酸生物合成中的关键步骤。与之相比，ACC2或ACCβ是一种线粒体酶，其丙二酰-CoA产物通过有效抑制线粒体酶肉碱棕榈酰转移酶I而调节脂肪酸的氧化，所述的线粒体酶肉碱棕榈酰转移酶I将长链酰基-CoA从胞液转运到线粒体用于氧化(J.D.McGarry和N.F.Brown，Eur.J.Biochem.1997，244，1)。缺乏ACC2的小鼠具有比正常速率高的脂肪酸氧化速率以及体脂肪和体重减小速率(L.Abu-Elheiga，M.M.Matzuk，K.A.H.Abo-Hashema，S.J.Wakil，Science 2001，291，2613-2616)。
已经公设，ACCβ调节线粒体脂肪酸氧化(Ruderman等，Am.J.Physiol.276，E1-E18，1999)，并且ACCβ以经被联系到各种疾病(Abu-Elheiga等，Science 291，2613-2616，2001)。ACC抑制剂似乎适合用作药物，特别是用于治疗和/或预防与ACCβ有关的疾病的药物。此外，它们可以用于治疗和/或预防与脂肪酸氧化速率减小有关的疾病，例如肥胖、血脂异常和糖尿病。
一个可能的应用涉及肝中脂肪酸氧化水平低是问题的代谢疾病，例如血液中的高脂肪酸水平，血液中的高甘油三酯(TG)水平，脂蛋白分布紊乱形式的血脂异常，极低密度脂蛋白(VLDL)、低密度脂蛋白(LDL)和高密度脂蛋白(HDL)失调，肝的VLDL-结合的TG的过度生产，以及与上述代谢异常有关的血管疾病，包括动脉粥样硬化、高血压和心血管并发症。
因此，可以使用ACCβ抑制剂作为用于其中骨骼肌中脂肪酸氧化水平低是问题的代谢并发症的药物，例如肌肉中高的TG水平，肌肉中活性脂肪酸酯如长链脂肪酰基-CoA、肉毒碱-CoA和二酰甘油(DAG)的升高的水平，肌肉由于高TG或肌肉中活性脂肪酸酯的升高的水平而对胰岛素作用低敏感或不敏感，作为胰岛素敏感度下降的结果的受损的葡萄糖耐受性，低胰岛素敏感度进展造成的高胰岛素血症和胰岛素抵抗力，胰岛素抵抗力的进一步后果如高血糖水平(高血糖)和非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM，2型糖尿病)的发生，由高血糖引起的进一步后果，例如肾病、神经病、视网膜病和失明形式的糖尿病性微脉管疾病。
ACCβ抑制剂还可用作用于据认为增加脂肪酸氧化是有益的内科适应症如肥胖综合症，例如内源性脂类(脂肪)的过度贮藏，由低脂类利用和碳水化合物贮藏持续损耗导致的受损的食欲和食物消耗控制，碳水化合物贮藏的补救，碳水化合物供应需求的下降，食欲的抑制，具有减小的脂肪氧化的基因或行为倾向的所有人的长期体重控制和维持。
上述疾病中，式(I)化合物作为用于以下病症的药物的用途被认为是特别感兴趣的：通过提高肌肉和肝中线粒体脂肪酸氧化和外周(肌肉)组织能量消耗的净增加而用于肥胖，通过减小(再平衡)人肝的极低密度脂蛋白-结合的甘油三酯(VLDL-TGs)的输出而用于血脂异常，以及通过降低外周组织的高TG水平和降低高活性脂肪酸酯如酰基-CoA、肉毒碱-CoA、二酰甘油(DAG)的升高的浓度而用于胰岛素抵抗力和II型糖尿病。
因此，本发明的一个目的是提供必须具有上述标准的化合物。已经发现本发明的式(I)化合物具有成为高选择性ACCβ抑制剂的潜力。本发明的目的还在于制造式(I)化合物的方法，以及式(I)化合物在控制或预防由ACCβ抑制剂介导的疾病中的用途和用于制造相应药物的用途。
除非另外指出，如下所述的定义是用于说明和限定此处用于描述本发明的各种术语的含义和范围。
单独或和其它基团组合的术语“低级烷基”或“C1-7-烷基”是指1到7个碳原子、优选1到4个碳原子的支链或直链一价烷基。该术语进一步示例为诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、叔丁基的基团，以及此处具体示例的基团。
术语“卤素”是指氟、氯、溴和碘。
术语“烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是烷基。术语“低级烷氧基”或“C1-7-烷氧基”是指基团R′-O-，其中R′是低级烷基。低级烷氧基的实例为，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基和己氧基。优选的是此处具体示例的低级烷氧基。
术语“环烷基”或“C3-7-环烷基”表示含有3到7个碳原子的饱和碳环基，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。
″杂环基″是指由1个或多个环、优选1～2个环组成的饱和杂环基团，每个环有3～8个原子；并且结合1、2或3个环杂原子(选自N、O或S(O)0-2)，该杂环基可以任选被卤素、CF3、低级烷基和/或低级烷氧基单取代或多取代，特别是单取代或二取代。杂环基的实例为环氧乙烷基、吗啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、四氢吡喃基、硫代吗啉基或奎宁环基。优选的是此处具体示例的杂环基。
术语“含有1～4个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环被H或C1-7-烷基取代”是指可以含有1、2、3或4个选自氮、氧和/或硫的原子的芳族5元或6元环，例如包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、三唑基、噁二唑基、四唑基、噁三唑基、五唑基和它们的二氢衍生物。杂芳基任选被C1-7-烷基取代。优选的是此处具体示例的杂芳基。
术语“保护基”是指例如酰基、烷氧羰基、芳氧羰基、甲硅烷基或亚胺-衍生物的基团，这些基团用于临时封闭官能团的反应性。公知的保护基为，例如可用于保护羧基的低级烷基-、β-三甲代甲硅烷基乙基-和β-三氯乙基-酯。
术语“可药用盐”包括式(1)化合物和可药用碱的盐，如碱金属盐，例如Na-和K-盐，碱土金属盐，例如Ca-和Mg-盐，以及铵或取代铵盐，例如三甲基铵盐。术语“可药用盐”同样涉及这样的盐。
还可以将式(I)化合物溶剂化，例如水合。溶剂化可以在制造过程中实现，或者可以作为例如初始的无水式(I)化合物吸湿性的结果而发生(水合反应)。术语可药用盐也包括可药用溶剂化物。
术语“可药用酯”是指可在体内水解的含有可用羧基的式(I)化合物的酯。更具体地，除了氢或低级烷基外，基团R1和/或R2是基团COOR5，可以将R5有效地进一步衍生成任何可药用的易水解部分。
具体而言，本发明涉及式(I)化合物
Figure C20048003256300141
其中
B是-C≡C-或-CHR3-O-；
R3是H或C1-3-烷基；
X、Y和Z是C-R4或N，并且X、Y和Z中至少一个是C-R4；
R4是H或C1-7-烷基；
R1和R2彼此独立地选自
H，
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
-COOR5或-COR5，其中R5是H或C1-7-烷基，
-OR6，其中R6是H，C1-7-烷基，-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-杂环基，-(CH2)n-CN或-(CH2)n-OR7，并且R7是H或C1-7-烷基，其中m是0、1、2或3并且n是1、2或3；
-SR8，其中R8是H，C1-7-烷基，-(CH2)m-环烷基或-(CH2)m-杂环基，其中m是0、1、2或3；
-CONR9R10，其中R9和R10是H，C1-7-烷基，或者其中NR9R10可以形成含有3～7个原子的环，所述的环任选含有一个或多个另外的N或O原子，
和含有1～4个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环被H或C1-7-烷基取代；
或者R1和R2可以和它们所连的碳原子一起形成含有3～7个原子的环，所述的环任选含有一个或多个N或O原子；
以及它们的可药用盐。
优选的本发明的式(I)化合物是式(I)化合物，其中R1或R2中的一个是氢。
进一步优选的是式(I)化合物，其中R1或R2选自
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
-COOR5，其中R5是C1-7-烷基，
-OR6，其中R6是H，C1-7-烷基，-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-杂环基，-(CH2)n-CN或-(CH2)n-OR7，并且R7是H或C1-7-烷基，其中m是0、1、2或3并且n是1、2或3；
-SR8，其中R8是C1-7-烷基；
-CONR9R10，其中R9和R10是H，C1-7-烷基，或者其中NR9R10可以形成含有3～7个原子的环，所述的环任选含有一个或多个另外的N或O原子，
和含有1～4个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环被H或C1-7-烷基取代。
特别优选的是式(I)化合物，其中R1或R2选自
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
-COOR5，其中R5是H或C1-7-烷基，
-OR6，其中R6是H，C1-7-烷基，-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-杂环基，-(CH2)n-CN或-(CH2)n-OR7，并且R7是H或C1-7-烷基，其中m是0、1、2或3并且n是1、2或3；和
-SR8，其中R8是C1-7-烷基。
更优选的是根据本发明的那些式(I)化合物，其中R1或R2是-COOR5，并且R5是H或C1-7-烷基。
此外，优选这样的式(I)化合物，其中R1或R2选自C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，-OR6，其中R6是H，C1-7-烷基，-(CH2)m-环烷基，-(CH2)m-杂环基，-(CH2)n-CN或-(CH2)n-OR7，并且R7是H或C1-7-烷基，其中m是0、1、2或3并且n是1、2或3；和-SR8，其中R8是C1-7-烷基。
还优选的是这样的式(I)化合物，其中R1或R2是含有1～4个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环被H或C1-7-烷基取代。
还优选根据本发明的式(I)化合物，其中R1和R2与它们所连的碳原子一起形成含有3～7个原子的环，所述的环任选含有一个或多个N或O原子。
进一步优选的是具有下式的式(I)化合物
其中
X、Y、Z、R1和R2如权利要求1所定义；和
它们的可药用盐和/或酯。
特别优选的是那些式(I-A)化合物，其中X、Y和Z是-CR4并且R4是氢。
这样的化合物的实例如下：
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯；
3-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯；
3，3-二甲基-7-(4-甲硫基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯酚；
7-(4-乙氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
2-[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯基]-5-甲基-[1，3，4]噁二唑；
7-(4-环丙基甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
3，3-二甲基-7-(4-丙氧基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；和
3，3-二甲基-7-(4-环氧乙烷基甲氧基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯。
还优选的是式(I-A)化合物，其中X、Y或Z中的一个是N，另一个是-CR4，并且R4是氢。
其实例是以下的化合物：
6-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-烟酸乙酯；和
5-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸乙酯。
此外，还优选具有下式的式(I)化合物
Figure C20048003256300171
其中
X、Y、Z、R1、R2和R3如权利要求1所定义；和
它们的可药用盐和/或酯。
特别优选的是式(I-B)化合物，其中X、Y和Z是-CR4，并且R4是氢。
这样的化合物的实例如下：
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基甲氧基)-苯甲酸乙酯；和
7-(3-乙氧基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯。
此外，以下化合物是本发明优选化合物的实例：
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯；
3-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯；
3，3-二甲基-7-(4-甲硫基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
1-[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯基]-乙酮；
7-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯酚；
7-(4-乙氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮；
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺；
6-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-烟酸乙酯；
7-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
2-[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯基]-5-甲基-[1，3，4]噁二唑；
5-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸乙酯；
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基甲氧基)-苯甲酸乙酯；
7-(4-环丙基甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基乙炔基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯氧基]-乙腈；
3，3-二甲基-7-(4-丙氧基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
3，3-二甲基-7-(4-环氧乙烷基甲氧基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-(4-异丙基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
3，3-二甲基-7-(4-甲硫基-苯氧基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-(3-乙氧基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-(4-乙基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；和
5-[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯基]-2-甲基-2H-四唑。
此外，式(I)化合物的可药用盐也组成本发明的优选实施方案。
应当理解，可以将本发明通式I化合物在官能团处衍生，得到能够在体内转化回母体化合物的衍生物。能够在体内产生通式(I)母体化合物的生理可接受且易代谢的衍生物也在本发明的范围内。
本发明另一个方面是用于制造如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括
a)将式II化合物
Figure C20048003256300201
与式III的芳基卤化物或杂芳基卤化物
Figure C20048003256300202
其中Hal是溴或碘，并且X、Y、Z、R1和R2如此前所定义，进行反应，以获得式I-A的化合物
Figure C20048003256300211
其中X、Y、Z、R1和R2如此前所定义，或者，备选地，
b)将式IV化合物
Figure C20048003256300212
与式V的炔
Figure C20048003256300213
其中X、Y、Z、R1和R2如此前所定义，进行反应，以获得式I-A的化合物
Figure C20048003256300214
其中X、Y、Z、R1和R2如此前所定义，或者，备选地，
c)将式VI化合物
Figure C20048003256300221
其中R3是H或C1-3-烷基，与式VII化合物
Figure C20048003256300222
其中X、Y、Z、R1和R2如此前所定义，进行反应
以获得式I-B化合物
Figure C20048003256300223
其中X、Y、Z、R1、R2和R3如此前所定义。
如上所述，本发明的式(I)化合物可以用作治疗和/或预防与ACCβ和/或脂肪酸氧化有关的疾病的药物，例如糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态(procoagulant state)和血脂异常。作为治疗和/或预防糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖和血脂异常的药物的用途是优选的。
因此，本发明还涉及包含如上定义的化合物和可药用载体和/或辅料的药物组合物。
此外，本发明涉及如上定义的化合物，这些化合物用作治疗活性物质，特别是用作治疗和/或预防由ACCβ抑制剂调节的疾病的治疗活性物质。这样的疾病的实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；肥胖和血脂异常。
在另一实施方案中，本发明涉及治疗和/或预防由ACCβ抑制剂调节的疾病的方法，该方法包括将式(I)化合物向人或动物给药。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；肥胖和血脂异常。优选的如上定义的方法是用于治疗和/或预防糖尿病，更优选非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖或血脂异常的方法。
本发明还涉及如上定义的化合物用于治疗和/或预防由ACCβ抑制剂调节的疾病的用途。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；肥胖和血脂异常。在优选实施方案中，本发明涉及如上定义的用途，其中所述的疾病是糖尿病，优选非胰岛素依赖性糖尿病，肥胖或血脂异常。
另外，本发明涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗和/或预防由ACCβ抑制剂调节的疾病。这样的疾病的优选实例为糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病；提高的脂质和胆甾醇水平，特别是低HDL-胆甾醇、高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平；动脉粥样硬化疾病；代谢综合征(综合征X)；升高的血压；内皮功能紊乱；促凝血状态；肥胖和血脂异常。这样的药物包含如上定义的化合物。
可以用以下给出的方法、实施例中给出的方法或者类似方法，制备式(I)化合物。各个反应步骤的合适的反应条件是本领域技术人员已知的。原料或者是可商购的，或者是可以通过下面所给方法、文中或实施例中所引参考文献中所述的方法，或者通过本领域已知的方法制备。
式(I)化合物，其中B是-C≡C-(乙炔衍生物)是通过合适的芳基碘化物或溴化物与三甲代甲硅烷基乙炔的Sonogashira交叉偶合反应，接着是TMS去保护和第二次Sonogashira反应而制备的(交叉偶合步骤的一般条件：[PdCl2(PPh3)2]，CuI，iPr2NH，THF，加热)。
关键的芳基碘化物(5)的合成示于方案1中。
7-碘-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(5)是通过在CH2Cl2中三氟乙酸银存在下，3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(4)的碘化反应而获得的。3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(4)是按照M.Klaus，P.Mohr，E.Weiss，Eur.Pat.Appl.EP 0 350846 A2(1990)中所述的方法制备的。
方案1
Figure C20048003256300241
大多数实例是从预先的炔属中间体(6)制备的，所述的炔属中间体(6)从碘化物(5)，通过与三甲代甲硅烷基乙炔交叉偶合，然后在THF/MeOH中用K2CO3断裂TMS部分而获得(方案2)。在第二Sonogashira交叉偶合反应中，(6)与合适的类型(7)的芳基卤化物或杂芳基卤化物反应，获得式(I-A)化合物。
方案2
Figure C20048003256300251
备选地，可以通过颠倒偶合步骤以类似的方式制备式(I)化合物(方案3)。式(9)化合物是用类似于T.Iijima，Y.Endo，M.Tsuji，E.Kawachi，H.Kagechika，K.Shudo，Chem.Pharm.Bull.1999，47，3，398-404中所述的方法制备的。
用作原料的芳基卤化物或杂芳基卤化物(例如8和11)是可商购的或者可以用以下方法制备。
类型(12)的酰胺是从4-碘苯甲酰氯(11)与相应的胺在CH2Cl2和Et3N中的反应获得的。
方案3
Figure C20048003256300261
溴化物(16)是从4-溴苯甲酰溴(15)在回流乙醇中获得的(参见方案4)。
方案4
Figure C20048003256300262
1，3，4-噁二唑(19)是从4-碘苯甲酸(17)和乙酰肼(18)在磷酰氯(POCl3)中于100℃反应获得的(参见方案5)。
方案5
Figure C20048003256300271
吡啶(22)是从5-溴-2-甲基-吡啶(20)分两步获得的，首先如G.M.Sanders，M.van Dijk和H.C.van der Plas，Heterocycles 1981，15，213-223中所述的将其氧化成5-溴-2-吡啶羧酸(21)，并且用SOCl2氯化，然后与EtOH反应(参见方案6)。
方案6
Figure C20048003256300272
4-碘苄腈(23)与叠氮化钠的反应得到四唑(24)，可以将其甲基化获得25/26的混合物。这两种区域异构体很容易通过快速色谱分离(参见方案7)。
方案7
本发明的式(I)化合物，其中R1是-OR5，并且R5是C1-7-烷基、-(CH2)n-环烷基、-(CH2)n-杂环基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-OR6，并且R6是H或C1-6-烷基，可以通过相应的酚(27)的烷基化反应获得(参见方案8)。
方案8
Figure C20048003256300282
式(I)化合物，其中B是-CH2O-(苄基醚衍生物)，是通过醇(31)在Mitzunobu条件下的烷基化反应制备的(参见方案9)。酯(30)是从3，4-二羟基苯甲酸乙酯按照类似于合成(4)的程序(M.Klaus，P.Mohr，E.Weiss，Eur.Pat.Appl.EP 0 350 846 A2)而获得的。用DIBAL-H还原(30)得到醇(31)。
方案9
Figure C20048003256300291
应当理解，本发明的通式(I)化合物可以在官能团处衍生，提供在体内能够转化回母体化合物的衍生物。
以下试验是为了测定式(I)化合物的活性而进行的：
制备和表征人ACCβ酶，其在ACC活性试验和用于抑制研究的用途
用以下方法进行全长人肌肉型ACCβcDNA的克隆和在HEK293细胞(ATCC，#CRL-1573)中的表达。将ACCβcDNA通过聚合酶链反应(PCR)扩增，并且使用标准的重组DNA技术克隆。PCR反应是采用the ExpandLong Template PCR System(Roche Molecular Biochemicals，#1 681 8340)并且以0.5ng来自人骨骼肌的cDNA作为模板进行的。用于PCR扩增的引物是基于从人肝cDNA库中分离出的人ACCβcDNA的公布序列(Abul-Elheiga等，J.Biol Chem.272，10669-10677，1997)设计的。正向引物ACCB1的序列为5’-TTACGCGTGCTAGCCACCATGGTCTTGCTTCTTTGTCTATC-3’；其包括用于亚克隆的NheI限制切割位点和ATG起始密码子前的Kozak翻译启动共同序列。反向引物ACCB8的序列为5’-TTCTCGAGTCAGGTGGAGGCCGGGCTGTC-3’；其包括终止密码子和用于亚克隆的XhoI限制切割位点。将约7.4kb的扩增DNA片断克隆到哺乳动物表达载体中。分离得到的质粒，使用标准的脂类转染方法在人胚肾293细胞(HEK293)中分别转染pRF33A、B、C、D和E。在含有0.4mg/ml毛地黄皂苷的溶菌缓冲液中制备转染细胞的细胞提取物，并且使用如下所述的放射ACC活性试验测定酶活性。质粒pRF33D活性最高，因而选择用于大量转染HEK293细胞和酶纯化。
由于ACC酶活性在粗的细胞溶解产物中非常低，通过单个阴离子交换色谱步骤富集HEK293细胞中表达的ACCβ酶。将细胞溶解产物上5mlEcono Pac High Q柱(Bio-Rad，#732-0027)。结合的蛋白用在50mM Tris-HCl，pH 7.5，1mM DTT，5％甘油中的0～1M NaCl梯度洗脱。收集具有高ACCβ酶活性的部分，并且在-20℃储存。
在100μl的总体积中，其中含有50mM HEPES-KOH，pH 7.5，10mMK-柠檬酸盐，10mM MgSO4，1mM ATP，0.1mM DTT，2％ DMSO，0.1mg/ml不含脂肪酸的BSA，0.2mM乙酰基-CoA，2mM KHCO3，0.2mM[14C]NaHCO3(50-60mCi/mmol)和细胞溶解产物或纯化ACCβ酶，进行标准ACCβ酶试验。将反应物在37℃温育45分钟，并且加入50μl的2N HCl中止反应。将中止的反应物在50℃温育过夜以蒸发未结合的[14C]NaHCO3。在加入20μl的Microscint 20(Canberra Packard，#6013621)后，将[14C]-标记的丙二酰-CoA反应产物在TopCount NXT微板闪烁计数器(Canberra Packard)上通过液体闪烁计数进行定量。
ACCβ活性的抑制是在饱和底物浓度下用两倍测试化合物的稀释系列液(浓度范围跨越至少2个对数单位)测定的。IC50值用GraFit软件(ErithacusSoftware Ltd.)计算。
本发明优选化合物的IC50值为5nM～100μM，优选1～1000nM。
下表显示了一些选择的本发明化合物的测量值。
 ACCβIC<sub>50</sub>(μmol/l)
  实施例5  42.2
  实施例7  1.44
  实施例9  15.1
  实施例13  5.41
  实施例14  11.2
  实施例15  3.11
  实施例21  0.01
  实施例23  0.25
可以将式(I)化合物和它们的可药用盐和酯用作药物，例如以药物制剂形式用于经肠的、肠胃外或局部给药。它们可以这样给药，例如经口给药，其形式如片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液、乳剂或悬浮剂；直肠给药，如以栓剂形式；肠胃外给药，如以注射液或输液形式；或者局部给药，如以软膏剂、乳膏剂或油形式。
药物制剂的制备可以是用本领域技术人员熟悉的方式进行的，将所述的式(I)化合物和它们的可药用盐和酯和合适的、无毒的、惰性的、治疗相容的固体或液体载体材料以及如果需要，与普通的药物辅料一起制成盖伦氏给药形式。
合适的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，可以使用例如乳糖、玉米淀粉或其衍生物、滑石、硬脂酸或其盐作为用于片剂、包衣片剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的载体材料。软明胶胶囊的合适载体材料为，例如植物油、蜡、脂肪以及半固体和液体多元醇(但是，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情况下不需要载体)。制造溶液或糖浆的合适载体材料为，例如水、多元醇、蔗糖，转化糖等。注射液的合适载体材料为，例如水，醇类，多元醇，甘油和植物油。栓剂的合适载体材料为，例如天然或硬化油、蜡、脂肪和半液体或液体多元醇。局部制剂的合适载体材料为甘油酯类、半合成和合成甘油酯类、氢化油、液态蜡、液体石蜡、液态脂肪醇、甾醇、聚乙二醇和纤维素衍生物。
可考虑使用常用的稳定剂、防腐剂、湿润剂和乳化剂、稠度改善剂、增香剂、用于改变渗透压的盐、缓冲物质、增溶剂、着色剂以及掩蔽剂和抗氧化剂作为药物辅料。
根据所要控制的疾病、患者的年龄和个体状况以及给药方式，式(I)化合物的剂量可以在宽的限度内变化，当然，在每个具体病例中将和个体需求相适合。对于成年患者，可考虑的每日剂量为约1mg到约1000mg，特别是约1mg到约100mg。根据剂量，将日剂量分成几个剂量单位给药是方便的。
药物制剂通常包含约0.1-500mg、优选0.5-100mg的式(I)化合物。
如下实施例起到更详细地说明本发明的作用，而不是以任何方式限制其范围。
实施例
实施例1
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲 酸乙酯
a)3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(4)
按照M.Klaus，P.Mohr，E.Weiss，Eur.Pat.Appl.EP 0 350 846 A2(1990)中所述的方法制备标题化合物。
b)7-碘-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(5)
制备3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(4)(726mg)的CH2Cl2(40ml)溶液，随后加入三氟乙酸银(1.13g)和碘(1.06g)。立即观察到碘化银沉淀。将混合物搅拌16h，然后通过硅藻土填料过滤。有机层用饱和Na2O3S2水溶液(2x50ml)和水(2x50ml)洗涤。水层再用CH2Cl2(50ml)萃取一次。在干燥(MgSO4)后，蒸发溶剂，得到浅黄色油状的7-碘-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(5)，MS(ESI)304.1(M)+。
c)(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-三甲基-硅烷(6b)
在Ar下向[PdCl2(PPh3)2](1.73g)和碘化铜(I)(845mg)的混合物中加入脱气的7-碘-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(7)(15.0g)的二异丙胺(225ml)和THF(225ml)溶液。加入三甲代甲硅烷基乙炔(7.27g)，将混合物在57℃搅拌过夜。在加入AcOEt(1L)并且通过硅藻土填料过滤后，将溶液用1N HCl水溶液(3x1L)和盐水(2x1L)洗涤。将有机层用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂，得到棕色油状的(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-三甲基-硅烷(6b)。
d)7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)
将获自步骤c)的所有材料溶解在THF(200ml)中，并且加入MeOH(1L)和K2CO3(3.98g)。将混合物在RT搅拌1h，用Et2O(1.2L)稀释并且用H2O(2x500ml)萃取。Na2SO4干燥后，蒸发溶剂，得到8.7g暗棕色油状的7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)，MS(ESI)202.2(M·)+。
e)4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯
向Ar下的7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(1.0g)、4-溴苯甲酸乙酯(1.13g)、[PdCl2(PPh3)2](174mg)和碘化铜(I)(94mg)的混合物中加入二异丙胺(20ml)和THF(20ml)的脱气溶液。将反应混合物在57℃搅拌过夜。在加入AcOEt(100ml)并且通过硅藻土填料过滤后，将溶液用1N HCl水溶液(3x50ml)和H2O(3x50ml)洗涤。有机层用MgSO4干燥，并且蒸发溶剂。粗产物用快速色谱(硅胶，庚烷/AcOEt 9∶1)接着是制备型HPLC纯化。获得756mg 4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯白色固体，MS(ESI)350.2(M·)+。
实施例2
3，3-二甲基-7-(4-甲硫基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚 三烯
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和溴硫代茴香醚制备标题化合物。MS(ESI)324.2(M·)+。
实施例3
1-[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯 基]-乙酮
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和1-(4-碘-苯基)-乙酮制备标题化合物。MS(ESI)320.2(M·)+。
实施例4
7-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚 三烯
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和1-碘-4-甲氧基-苯制备标题化合物。MS(ESI)308.2(M·)+。
实施例5
7-(3-甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚 三烯
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和1-碘-3-甲氧基-苯制备标题化合物。MS(ESI)308.2(M·)+。
实施例6
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯酚
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和4-碘-苯酚制备棕色固体状的标题化合物。MS(ESI)293.1(M-H)-。
实施例7
7-(4-乙氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚 三烯
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和1-乙氧基-4-碘-苯制备标题化合物。MS(ESI)322.2(M·)+。
实施例8
7-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯-5-基乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并 [b][1，4]二氧杂环庚三烯
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和5-碘-苯并[1，3]间二氧杂环戊烯制备标题化合物。MS(ESI)322.2(M·)+。
实施例9
7-(2，3-二氢-苯并呋喃-5-基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二 氧杂环庚三烯
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和5-碘-2，3-二氢-苯并呋喃制备标题化合物。MS(ESI)320.1(M·)+。
实施例10
6-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-烟酸 乙酯
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和6-氯-烟酸乙酯制备标题化合物。MS(ESI)352.4(M+H)+。
实施例11
7-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂 环庚三烯
a)1-溴-4-乙氧基甲基-苯(16)
将1.00g 4-溴苄基溴的20ml EtOH溶液在回流下搅拌5h。蒸发溶剂，获得766mg黄色油状的1-溴-4-乙氧基甲基-苯，MS(ESI)216.1(M+H)+。
b)7-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和1-溴-4-乙氧基甲基-苯(16)获得标题化合物，为白色固体。MS(ESI)336.2(M·)+。
实施例12
2-[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯 基]-5-甲基-[1，3，4]噁二唑
a)2-(4-碘-苯基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑(19)
将4-碘苯甲酸(1.0g)和乙酰肼(329mg)在POCl3(4ml)中的混合物于80℃搅拌过夜，然后在100℃再搅拌一天。加入AcOEt(50ml)，并且将混合物用H2O(50ml)、饱和Na2CO3水溶液(50ml)和H2O(50ml)洗涤。Na2SO4干燥后，蒸发溶剂，产物用快速色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH/25％NH4OH水溶液90∶9∶1)纯化，得到368mg 2-(4-碘-苯基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑(19)，为带黄色的固体，MS(ESI)287.0(M+H)+。
b)2-[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯基]-5-甲基-[1，3，4]噁二唑
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和2-(4-碘-苯基)-5-甲基-[1，3，4]噁二唑获得标题化合物，为白色固体。MS(ESI)360.1(M·)+。
实施例13
5-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-吡啶- 2-羧酸乙酯
a)5-溴-吡啶-2-羧酸乙酯(22)
将按照G.M.Sanders，M.van Dijk和H.C.van der Plas，Heterocycles1981，15，213-223制备的1.17g 5-溴-2-吡啶羧酸(21)置于SOCl2(6ml)中，并且将混合物在回流下加热2h。在SOCl2蒸发后，将残余物在回流下用甲苯(3ml)和无水EtOH(6ml)处理。加入饱和Na2CO3水溶液将pH调节到8，产物用Et2O萃取。将有机层用多份H2O洗涤至中性pH，Na2SO4干燥并且蒸发溶剂，获得377mg 5-溴-吡啶-2-羧酸乙酯(22)，为白色粉末，MS(ESI)232.0(M+H)+。
备选地，可以如R.J.Chambers，A.Marfat，Synthetic Communications1997，27(3)，515-521所述的制备5-溴-吡啶-2-羧酸乙酯(22)。
b)5-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸乙酯
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和5-溴-吡啶-2-羧酸乙酯(22)制备胶状标题化合物。MS(ESI)351.1(M·)+。
实施例14
5-[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯 基]-2-甲基-2H-四唑
a)5-(4-碘-苯基)-1H-四唑(24)
将4-碘苄腈(2.0g)、叠氮化钠(624mg)和氯化铵(514mg)在DMF中的混合物在100℃搅拌22h。蒸发DMF，将残余物悬浮在H2O中，并且用浓HCl水溶液处理。过滤收集固体材料，用1N HCl水溶液和H2O洗涤并且高真空下干燥，得到2.32g 5-(4-碘-苯基)-1H-四唑(24)，为白色粉末，MS(ESI)270.9(M-H)-。
b)5-(4-碘-苯基)-2-甲基-1H-四唑(25)
将5-(4-碘-苯基)-1H-四唑(24)(500mg)和溴化铵(1.18g)在1N NaOH水溶液(10ml)和CH2Cl2(10ml)中的混合物用碘甲烷处理，并且在RT剧烈搅拌26h。分离有机层，用1N NaOH水溶液、NH4Cl水溶液和盐水洗涤。在MgSO4干燥后，蒸发溶剂，产物用快速色谱(硅胶，庚烷/CH2Cl21∶1至纯CH2Cl2)纯化，得到387mg 5-(4-碘-苯基)-2-甲基-2H-四唑(25)，为结晶白色固体，MS(ESI)286.0(M·)+。并且获得105mg 5-(4-碘-苯基)-1-甲基-1H-四唑(26)副产物，为结晶灰白色粉末，MS(ESI)286.0(M·)+。
c)5-[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯基]-2-甲基-2H-四唑
类似于实施例1，从7-乙炔基-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(6)(实施例1d)和5-(4-碘-苯基)-2-甲基-2H-四唑(25)制备标题化合物，为白色粉末。MS(ESI)361.2(M+H)+。
实施例15
3-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲 酸乙酯(10)
a)3-乙炔基-苯甲酸乙酯(9)
类似于T.Iijima，Y.Endo，M.Tsuji，E.Kawachi，H.Kagechika，K.Shudo，Chem.Pharm.Bull.1999，47，3，398-404的方法制备标题化合物。
b)7-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯
向N2下的3-乙炔基-苯甲酸乙酯(9)(50mg)、7-碘-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(5)(87mg)(实施例1b)、[PdCl2(PPh3)2](10mg)和碘化铜(I)(5.5mg)的混合物中加入THF(2.5ml)和二异丙胺(2.5ml)的脱气混合物。在RT下搅拌5.5h后，加入己烷(15ml)，将混合物用1N HCl水溶液(2x15ml)、H2O(15ml)和盐水(15ml)洗涤。在MgSO4干燥后，蒸发溶剂，产物用快速色谱(硅胶，己烷/1％AcOEt)纯化，得到55mg无色胶状的3-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯(10)，MS(ESI)350.2(M·)+。
实施例16
[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯 基]-吗啉-4-基-甲酮
a)(4-碘-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
将4-碘苯甲酰氯(500mg)、吗啉(163mg)和三乙胺(380mg)在CH2Cl2(20ml)中的混合物搅拌2h，然后用H2O(20ml)和盐水(20ml)洗涤。将有机层用MgSO4干燥，蒸发溶剂，获得482mg(4-碘-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，为带黄色的半固体，MS(ESI)318.0(M+H)+。
b)吗啉-4-基-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-甲酮
向Ar下的(4-碘-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(273mg)、三甲代甲硅烷基乙炔(169mg)、[PdCl2(PPh3)2](30mg)和碘化铜(I)(15mg)的混合物中加入THF(4.5ml)和二异丙胺(4.5ml)的脱气混合物。在57℃和收集(work up)水的条件下搅拌过夜后，处将有机层用Na2SO4干燥，蒸发溶剂。快速色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH/25％NH4OH 97∶3∶0.3)得到247mg吗啉-4-基-(4-三甲基硅烷基乙炔基-苯基)-甲酮，为浅棕色固体。1H-NMR(300MHz)：0.26(s，3H)；3.32-3.91(br，8H)；7.34(d，J＝6.5，2H)；7.51(d，J＝6.5，2H)。
c)(4-乙炔基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮
将步骤b)获得的材料在RT下用在MeOH(30ml)THF(6ml)混合物中的K2CO3处理1h。将反应混合物倒在Et2O(60ml)上，并且用H2O(2x60ml)洗涤。在Na2SO4干燥后，蒸发溶剂，得到110mg(4-乙炔基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮，1H-NMR(300MHz)：3.15(s，1H)；3.33-3.94(br，8H)；7.37(d，J＝6.6，2H)；7.53(d，J＝6.6，2H)。
d)[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯基]-吗啉-4-基-甲酮
类似于3-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯(10)，从(4-乙炔基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮和7-碘-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(5)制备黄色粘稠油状标题化合物，MS(ESI)392.3(M+H)+。
实施例17
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-N，N- 二甲基-苯甲酰胺
a)4-碘-N，N-二甲基-苯甲酰胺
类似于实施例16a，从4-碘苯甲酰氯、N，N-二甲基胺和三乙胺在CH2Cl2中制备带黄色的油状标题化合物，MS(ESI)276.0(M+H)+。
b)N，N-二甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酰胺
向Ar下的4-碘-N，N-二甲基-苯甲酰胺(237mg)、三甲代甲硅烷基乙炔(169mg)、[PdCl2(PPh3)2](30mg)和碘化铜(I)(15mg)的混合物中加入THF(4.5ml)和二异丙胺(4.5ml)的脱气混合物。在57℃搅拌过夜并收集水层，有机层用Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂。快速色谱(硅胶，CH2Cl2/MeOH/25％NH4OH 97∶3∶0.3)得到棕色油状N，N-二甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酰胺，1H-NMR(300MHz)：0.25(s，3H)；2.96(s，3H)；3.10(s，3H)；7.35(d，J＝8.5，2H)；7.49(d，J＝8.5，2H)。
c)4-乙炔基-N，N-二甲基-苯甲酰胺
类似于(4-乙炔基-苯基)-吗啉-4-基-甲酮(实施例16c)，从N，N-二甲基-4-三甲基硅烷基乙炔基-苯甲酰胺制备标题化合物。1H-NMR(300MHz)：3.15(s，1H)；3.33-3.94(br，8H)；7.37(d，J＝6.6，2H)；7.53(d，J＝6.6，2H)。
d)4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-N，N-二甲基-苯甲酰胺
类似于3-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯(10)，从4-乙炔基-N，N-二甲基-苯甲酰胺和7-碘-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯(5)制备浅棕色固体标题化合物，MS(ESI)699.4(100，[2M+H]+)，350.4(15，[M+H]+)。
实施例18
7-(4-环丙基甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧 杂环庚三烯
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯酚(实施例6)烷基化的通用程序：
将4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯酚(实施例6)(100mg)溶解在2ml DMF中，加入K2CO3(141mg)、KI(59mg)和1.25当量的烷基溴。将混合物在80℃搅拌22h。在冷却到RT后，加入H2O，并且用3份AcOEt萃取产物。合并的有机层用更多的H2O和盐水洗涤，并且用Na2SO4干燥。蒸发溶剂得到产物。
通过用环丙基甲基溴烷基化，获得带褐色的固体7-(4-环丙基甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯，MS(ESI)349.4(M+H)+。
实施例19
7-[4-(2-甲氧基-乙氧基)-苯基乙炔基]-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4] 二氧杂环庚三烯
按照实施例18所述的通用程序，通过4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯酚(实施例6)与2-甲氧基乙基溴的烷基化反应制备带褐色的固体标题化合物，MS(ESI)353.3(M+H)+。
实施例20
[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯氧 基]-乙腈
按照实施例18所述的通用程序，通过4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯酚(实施例6)与2-溴乙腈的烷基化反应获得带褐色的固体标题化合物，MS(ESI)334.3(M+H)+。
实施例21
3，3-二甲基-7-(4-丙氧基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚 三烯
按照实施例18所述的通用程序，通过4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯酚(实施例6)与正丙基溴的烷基化反应获得带褐色的固体标题化合物，MS(ESI)337.4(M+H)+。
实施例22
3，3-二甲基-7-(4-环氧乙烷基甲氧基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4] 二氧杂环庚三烯
按照实施例18所述的通用程序，通过4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯酚(实施例6)与表溴醇的烷基化反应获得带褐色的固体标题化合物，MS(ESI)351.4(M+H)+。
实施例23
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基甲氧基)-苯甲 酸乙酯
a)2，2-二甲基-1，3-丙二醇(propanediole)二甲苯磺酸酯(2)
按照R.Bird，G.Griffiths，G.F.Griffiths，C.J.M.Stirling，J.Chem.Soc.Perkin Trans.2 1982，579中所述的方法或者按照M.Klaus，P.Mohr，E.Weiss，Eur.Pat.Appl.EP 0 350 846 A2(1990)制备标题化合物。
b)3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-羧酸乙酯(30)
将乙基-3，4-二羟基苯甲酸酯(20.0g)溶解在DMF(300ml)中，并且将溶液加热到40℃。在加入K2CO3后，在相同温度下将混合物搅拌1h，然后加入2，2-二甲基-1，3-丙二醇二甲苯磺酸酯(49.9g)的DMF(240ml)溶液。将混合物在140℃搅拌5h，然后倾倒在冰上，产物用Et2O萃取。将有机层用H2O洗涤，MgSO4干燥并且蒸发溶剂。蒸馏(126℃，0.5毫巴)得到19.8g无色液体3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-羧酸乙酯(30)，MS(ESI)250.1(M·)+。
c)(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-甲醇(31)
将3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-羧酸乙酯(30)(9.00g)溶解在THF(150ml)中，并且缓慢加入1.5M氢化二异丁基铝的甲苯(120ml)溶液。将得到的反应混合物在RT搅拌1h，然后冷却到-30℃并且小心加入H2O(120ml)。在让温度升到RT后，加入20％HCl水溶液(100ml)。收集醚层，用H2O洗涤，Na2SO4干燥，并且蒸发溶剂。经过快速色谱(硅胶，己烷/AcOEt 4∶1)得到7.25g(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-甲醇(31)，MS(ESI)208.1(M·)+。
d)4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基甲氧基)-苯甲酸乙酯
向(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-甲醇(31)(100mg)、聚合物结合的PPh3(412mg，～3mmol/g在聚苯乙烯上)和乙基-4-羟基苯甲酸酯在CH2Cl2(4ml)中的混合物中加入二-叔丁基偶氮二羧酸酯(111mg)。将混合物震荡1h，然后滤出聚合物并且蒸发溶剂。经过快速色谱得到74mg无色油状的4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基甲氧基)-苯甲酸乙酯，MS(ESI)357.2(M+H)+。
实施例24
7-(4-异丙基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚 三烯
以类似于实施例23中所述的方法，从(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-甲醇(31)和4-异丙基苯酚制备7-(4-异丙基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯。MS(ESI)344.4(M+NH4)+。
实施例25
3，3-二甲基-7-(4-甲硫基-苯氧基甲基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚 三烯
按照实施例23中所述的方法，从(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-甲醇(31)和4-(甲硫基)苯酚制备标题化合物。MS(ESI)331.3(M+H)+。
实施例26
7-(3-乙氧基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚 三烯
按照实施例23中所述的方法，从(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-甲醇(31)和3-乙氧基苯酚制备标题化合物。MS(ESI)346.2(M+NH4)+。
实施例27
7-(4-乙基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三 烯
按照实施例23中所述的方法，从(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-甲醇(31)和4-乙基苯酚获得7-(4-乙基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯。MS(ESI)346.2(M+NH4)+。
实施例28
7-(4-甲氧基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚 三烯
按照实施例23中所述的方法，从(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基)-甲醇(31)和4-甲氧基苯酚制备标题化合物。MS(ESI)332.3(M+NH4)+。
实施例A
可以按照常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂：
成分                     每片
核：
式(I)化合物              10.0mg    200.0mg
微晶纤维素               23.5mg    43.5mg
含水乳糖                 60.0mg    70.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30      12.5mg    15.0mg
淀粉羟乙酸钠             12.5mg    17.0mg
硬脂酸镁                 1.5mg     4.5mg
(核重)                   120.0mg   350.0mg
薄膜包衣：
羟丙基甲基纤维素         3.5mg     7.0mg
聚乙二醇6000             0.8mg     1.6mg
滑石                     1.3mg     2.6mg
氧化铁(Iron oxyde)(黄)   0.8mg     1.6mg
二氧化钛                 0.8mg     1.6mg
将活性成分过筛并与微晶纤维素混合，并且该混合物用聚乙烯基吡咯烷酮水溶液造粒。将所述颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压缩，得到分别重120或350mg的核。将所述核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。
实施例B
可以按照常规方式制造含有如下成分的胶囊剂：
成分                         每个胶囊
式(I)化合物                  25.0mg
乳糖                         150.0mg
玉米淀粉                     20.0mg
滑石                         5.0mg
将所述组分过筛并混合，然后装入2号胶囊中。
实施例C
注射液可以具有如下组成：
式(I)化合物                  3.0mg
明胶                         150.0mg
苯酚                         4.7mg
碳酸钠                       使最终pH为7
注射液用水                   补足1.0ml
实施例D
可以按照常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊：
胶囊内容物
式(I)化合物                  5.0mg
黄蜡                         8.0mg
氢化大豆油                   8.0mg
部分氢化的植物油            34.0mg
大豆油                      110.0mg
胶囊内容物重量              165.0mg
明胶胶囊
明胶                        75.0mg
甘油85％                    32.0mg
Karion 83                   8.0mg(干物质)
二氧化钛                    0.4mg
氧化铁黄                    1.1mg
将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并将该混合物装入合适大小的软明胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。
实施例E
可以按照常规方式制造含有如下成分的小药囊：
式(I)化合物                 50.0mg
乳糖，细粉                  1015.0mg
微晶纤维素(AVICEL PH 102)   1400.0mg
羧甲基纤维素钠              14.0mg
聚乙烯基吡咯烷酮K30         10.0mg
硬脂酸镁                    10.0mg
香味添加剂                  1.0mg
将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯基吡咯烷酮和水的混合液将其造粒。将所述颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。

Claims (24)

1.式(I)化合物
Figure C2004800325630002C1
其中
B是-C≡C-或-CHR3-O-；
R3是H或C1-3-烷基；
X、Y和Z是C-R4或N，并且X、Y和Z中至少一个是C-R4；
R4是H或C1-7-烷基；
R1和R2彼此独立地选自
H，
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
-COOR5或-COR5，其中R5是H或C1-7-烷基，
-OR6，其中R6是H、C1-7-烷基、-(CH2)m-C3-7环烷基、-(CH2)m-杂环基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-OR7，并且R7是H或C1-7-烷基，其中
m是0、1、2或3并且n是1、2或3；
-SR8，其中R8是H、C1-7-烷基、-(CH2)m-C3-7环烷基或-(CH2)m-杂环基，
其中m是0、1、2或3；
-CONR9R10，其中R9和R10是H、C1-7-烷基，或者其中NR9R10形成含有3～7个原子的环，所述的环任选含有一个或多个另外的N或O原子，
和含有1～4个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环是未取代的或被C1-7-烷基取代；
或者R1和R2可以和它们所连的碳原子一起形成含有3～7个原子的环，所述的环任选含有一个或多个N或O原子；
其中“杂环基”是指由1～2个环组成的饱和杂环基团，每个环有3～8个
原子，并且结合1、2或3个选自N、O或S(O)0-2的环杂原子，
或它们的可药用盐。
2.根据权利要求1的式(I)化合物或它们的可药用盐，其中R1或R2中的一个是氢。
3.根据权利要求1的式(I)化合物或它们的可药用盐，其中R1或R2选自
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
-COOR5，其中R5是C1-7-烷基，
-OR6，其中R6是H、C1-7-烷基、-(CH2)m-C3-7环烷基、-(CH2)m-杂环基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-OR7，并且R7是H或C1-7-烷基，其中
m是0、1、2或3并且n是1、2或3；
-SR8，其中R8是C1-7-烷基；
-CONR9R10，其中R9和R10是H、C1-7-烷基，或者其中NR9R10形成含有3～7个原子的环，所述的环任选含有一个或多个另外的N或O原子，
和含有1～4个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环是未取代的或被C1-7-烷基取代，
其中“杂环基”如权利要求1所定义。
4.根据权利要求1的式(I)化合物或它们的可药用盐，其中R1或R2选自
C1-7-烷基，
C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
-COOR5，其中R5是H或C1-7-烷基，
-OR6，其中R6是H、C1-7-烷基、-(CH2)m-C3-7环烷基、-(CH2)m-杂环基、-(CH2)n-CN或-(CH2)n-OR7，并且R7是H或C1-7-烷基，其中
m是0、1、2或3并且n是1、2或3；和
-SR8，其中R8是C1-7-烷基，
其中“杂环基”如权利要求1所定义。
5.根据权利要求1的式(I)化合物或它们的可药用盐，其中R1或R2是-COOR5，并且R5是H或C1-7-烷基。
6.根据权利要求1的式(I)化合物或它们的可药用盐，其中R1或R2选自C1-7-烷氧基-C1-7-烷基，
-OR6，其中R6是H、C1-7-烷基、-(CH2)m-C3-7环烷基、-(CH2)m-杂环基、
-(CH2)n-CN或-(CH2)n-OR7，并且R7是H或C1-7-烷基，其中
m是0、1、2或3并且n是1、2或3；和
-SR8，其中R8是C1-7-烷基，
其中“杂环基”如权利要求1所定义。
7.根据权利要求1的式(I)化合物或它们的可药用盐，其中R1或R2是含有1～4个选自N、O或S的杂原子的5元杂芳环，该杂芳环是未取代的或被C1-7-烷基取代。
8.根据权利要求1的式(I)化合物或它们的可药用盐，其中R1和R2与它们所连的碳原子一起形成含有3～7个原子的环，所述的环任选含有一个或多个N或O原子。
9.根据权利要求1的式(I)化合物，其具有下式
Figure C2004800325630004C1
其中
X、Y、Z、R1和R2如权利要求1所定义；或
它们的可药用盐。
10.根据权利要求9的式(I)化合物或它们的可药用盐，其中X、Y和Z是-CR4并且R4是氢。
11.根据权利要求9或10的式(I)化合物或它们的可药用盐，其选自4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯；
3-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯甲酸乙酯；
3，3-二甲基-7-(4-甲硫基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-(4-甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯酚；
7-(4-乙氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
7-(4-乙氧基甲基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
2-[4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-苯基]-5-甲基-[1，3，4]噁二唑；
7-(4-环丙基甲氧基-苯基乙炔基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；
3，3-二甲基-7-(4-丙氧基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯；和
3，3-二甲基-7-(4-环氧乙烷基甲氧基-苯基乙炔基)-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯。
12.根据权利要求9的式(I)化合物或它们的可药用盐，其中X、Y或Z中的一个是N，其它是-CR4，并且R4是氢。
13.根据权利要求9或12的式(I)化合物或它们的可药用盐，其选自
6-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-烟酸乙酯；和
5-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基乙炔基)-吡啶-2-羧酸乙酯。
14.根据权利要求1的式(I)化合物，其具有下式
Figure C2004800325630006C1
其中
X、Y、Z、R1、R2和R3如权利要求1所定义；或
它们的可药用盐。
15.根据权利要求14的式(I)化合物或它们的可药用盐，其中X、Y和Z是-CR4并且R4是氢。
16.根据权利要求14或15的式(I)化合物或它们的可药用盐，其选自
4-(3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯-7-基甲氧基)-苯甲酸乙酯；和
7-(3-乙氧基-苯氧基甲基)-3，3-二甲基-3，4-二氢-2H-苯并[b][1，4]二氧杂环庚三烯。
17.一种用于制造根据权利要求1的化合物的方法，该方法包括：
当权利要求1式(I)中的B为-C≡C-时，采用下面的方案a)或b)：
a)将式II化合物
Figure C2004800325630006C2
与式III的芳基卤化物或杂芳基卤化物
Figure C2004800325630006C3
其中Hal是溴化物或碘化物，并且X、Y、Z、R1和R2如权利要求1所定义，进行反应，以获得式I-A化合物
其中X、Y、Z、R1和R2如权利要求1所定义，或者，
b)将式IV化合物
Figure C2004800325630007C2
与式V的炔
Figure C2004800325630007C3
其中X、Y、Z、R1和R2如权利要求1所定义，进行反应，以获得式I-A的化合物
Figure C2004800325630007C4
其中X、Y、Z、R1和R2如权利要求1所定义；
而当权利要求1中式(I)中的B为-CHR3-O-时，采用下面的方案c)：
c)将式VI化合物
Figure C2004800325630008C1
其中R3是H或C1-3-烷基，与式VII化合物
Figure C2004800325630008C2
其中X、Y、Z、R1和R2如权利要求1所定义，进行反应，以获得式I-B化合物
Figure C2004800325630008C3
其中X、Y、Z、R1、R2和R3如权利要求1所定义。
18.药物组合物，其包含根据权利要求1到16中任何一项的化合物以及药学可接受的载体和/或辅料。
19.用于治疗和/或预防由ACCβ抑制剂调节的疾病的根据权利要求18的药物组合物。
20.根据权利要求1到16中任何一项的化合物用于制备用于治疗和/或预防由ACCβ抑制剂调节的疾病的药物的用途。
21.根据权利要求20的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，提高的脂质和胆甾醇水平，动脉粥样硬化疾病，代谢综合征，升高的血压，内皮功能紊乱，促凝血状态、肥胖或血脂异常。
22.根据权利要求21的用途，其中提高的脂质和胆甾醇水平为低HDL-胆甾醇，高LDL-胆甾醇或高甘油三酯水平。
23.根据权利要求21的用途，其中所述药物用于治疗和/或预防糖尿病，肥胖或血脂异常。
24.根据权利要求23的用途，其中所述糖尿病为非胰岛素依赖性糖尿病。
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