CN104059049A - 具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物及其制备方法和应用 - Google Patents
具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物及其制备方法和应用 Download PDFInfo
- Publication number
- CN104059049A CN104059049A CN201310571889.4A CN201310571889A CN104059049A CN 104059049 A CN104059049 A CN 104059049A CN 201310571889 A CN201310571889 A CN 201310571889A CN 104059049 A CN104059049 A CN 104059049A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- preparation
- phenyl
- optically active
- aromatic aldehyde
- amine
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/02—Seven-membered rings
- C07D321/10—Seven-membered rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D321/00—Heterocyclic compounds containing rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D317/00 - C07D319/00
- C07D321/12—Eight-membered rings
Abstract
本发明涉及一种具有光学活性的苯并二氧杂环及其制备方法和应用,重氮化合物、邻位取代芳醛、芳胺和水在醋酸铑,手性磷酸和碱催化下,实现四组分反应合成得到产物。本发明原料价廉易得,同时构建三个手性碳,制备路线短,操作安全简单,反应条件温和,具有高原子经济性,高选择性,能方便地获得多取代苯并二氧杂环衍生化合物,提供多样性的化合物骨架,可应用于新药筛选和制药工艺。
Description
技术领域
本发明属于药物合成化学技术领域,涉及一种具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物的制备方法。
背景技术
具有光学活性的二氧杂环衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构。现有技术中,例如,首都医科大学的彭师奇教授通过实验证明,二氧杂环化合物具有良好的抗炎性(Bioorg.Med.Chem.2006141339-1347),其合成方法是通过天然氨基酸通过多步制备得到。俄罗斯Roman S.Pavelyev教授证明含硫的二氧杂环化合物具有良好的抗真菌活性(Mendeleev Commun.,2012,22,127-128),且具有光学活性的二氧杂环活性优于消旋体。但是上述两者合成方法都繁琐,或者通过臭氧氧化引入取代基,具有较大的操作危险性。因此,需要发展一种便捷且安全有效的方法来合成多取代的二氧杂环化合物尤其是具有光学活性的二氧杂环化合物,该化合物可以提供多样性的化合物骨架,对新药筛选和制药工艺具有非常重要的意义。
发明内容
本发明提出一种如式(I)所示的具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物,其结构如下,
其中,Ar1为苯基或带有取代基团的苯基;Ar2为带有取代基团的苯基;R为氢、卤素、甲氧基、或叔丁基;n为0或1。
具有光学活性的二氧杂环衍生物是一类具有特殊药用化合物的重要骨架结构。现有技术中,例如,首都医科大学的彭师奇教授通过实验证明,二氧杂环化合物具有良好的抗炎性(Bioorg.Med.Chem.2006141339-1347),其合成方法是通过天然氨基酸通过多步制备得到。俄罗斯Roman S.Pavelyev教授证明含硫的二氧杂环化合物具有良好的抗真菌活性(Mendeleev Commun.,2012,22,127-128),且具有光学活性的二氧杂环活性优于消旋体。但是上述两者合成方法都繁琐,或者通过臭氧氧化引入取代基,具有较大的操作危险性。本发 明的优势在于原料价廉易得、制备路线短、操作简单的制备具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物的合成方法。
本发明提出一种原料价廉易得、制备路线短、操作简单的制备如式(I)所示的具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物的合成方法。以重氮化合物、邻位取代芳醛、芳胺,水为原料,以醋酸铑、手性磷酸和碱为催化剂,以有机溶剂为溶剂,分子筛为吸水剂,在室温下经过四组分串联反应,得到所述一系列光学活性苯并二氧杂环衍生物。
本发明制备方法中,重氮化合物、邻位取代芳醛、芳胺和水在醋酸铑和手性磷酸催化下,实现四组分反应合成所述具有光学活性的取代苯并二氧杂环衍生物;
其中,Ar1为苯基或带有取代基团的苯基;Ar2为带有取代基团的苯基;R为氢、卤素、甲氧基、或叔丁基;n为0或1;
所述制备方法的反应式为:
其中,Ar1为苯基或带有取代基团的苯基;Ar2为带有取代基团的苯基;R为氢、卤素、甲氧基、或叔丁基;n为0或1。
本发明中,所述邻位取代芳醛:芳胺:苯基重氮酸酯:醋酸铑:手性磷酸的摩尔比为1.0:(1.0-2.0):(1.0-2.0):(0.01-0.02):(0.05-0.1):(1.0-2.0)。
本发明中,所述邻位取代芳醛:芳胺:苯基重氮酸酯:醋酸铑:手性磷酸=1.0:1.2:1.5:0.01:0.05。
本发明中,所述重氮化合物是苯基重氮酸酯。所述苯基重氮酸酯包括重氮苯基乙酸甲酯,间溴苯基重氮乙酸甲酯,对溴苯基重氮乙酸甲酯,对氯苯基重氮乙酸甲酯,对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯,或对甲基苯基重氮乙酸甲酯。
本发明中,所述邻位取代芳醛为:
其中,R为对甲氧基、对溴、对氯、对氟、对叔丁基、邻甲氧基;n为0或1。
本发明中,所述邻位取代芳醛(邻位取代基的芳香醛)可以由取代水杨醛和丙炔酸甲酯制备得到(请参阅Angew.Chem.Int.Ed.,2010,49,8379-8383,n=0)或由取代水杨醛和1-溴代巴豆酸甲酯制备得到(请参阅Synthesis,1995,1311-1314,n=1)。
本发明中,所述芳胺是对溴苯基胺,间溴苯基胺,对氯苯基胺,间氯苯基胺,3,4-二氯苯基胺,3,4-二氟苯基胺,3,5-二氟苯基胺,3-氟-4-溴苯基胺。
本发明中,所述手性磷酸如式(III)所示,包括R型和S型;
其中,Ar为三苯基硅基,苯基,对甲苯基,对甲氧苯基,对氟苯基,3,5-二氟苯基,对三氟甲苯基,3,5-二三氟苯基或9-菲基。
本发明制备方法包括:将邻位取代芳醛、芳胺、羧酸铑、吸水剂、有机溶剂加入反应瓶中混合搅拌,其中,有机溶剂的加入量为10-30ml/mmol邻位取代基的芳香醛;接着,将重氮化合物溶解于有机溶剂中得到重氮溶液,其中,用于溶解重氮化合物的有机溶剂的量为25-30ml/mmol;然后在室温下通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中,搅拌过滤得到粗产品;再加碱,旋蒸去除溶剂得到粗产品;经柱层析,得到具光学活性的苯并二氧杂环衍生物。
其中,所述碱是氢氧化钾,氢氧化钠,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯。
其中,所述有机溶剂是氯代烷烃,甲苯或二甲苯。
本发明制备方法中所用的有机溶剂和制备邻位取代芳香醛的原料水杨醛与丙炔酸甲酯,1-溴代巴豆酸甲酯,氮甲基吗啉,重氮原料芳基乙酸甲酯、叠氮化合物,乙酸乙酯,乙醇均可市场购得。甲苯在使用前经氢化钙脱水处理,其他有机溶剂在反应前和柱层析时均预先作纯化或蒸馏处理。
本发明还提出了如式(I)所示的具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性中的应用。实验结果表明本发明式(I)具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物可作为蛋白酪氨酸磷酸酶活性的抑制剂应用于医药领域中。
本发明优点及有益效果包括:本发明的所用的原料重氮化合物、邻位取代芳香醛、芳胺 和水,有机溶剂价廉易得,合成成本低廉,大大提高了原料利用率。本发明同时构建三个手性碳,合成路线简单,一步构建目标产物。本发明具有原子经济性,高选择性,高收率等,符合绿色化学的要求。本发明能简单快捷地合成具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物,有利于进一步衍生,从而提供多样性的化合物骨架,对新药筛选和制药工艺具有非常重要意义。
传统的制备具有光学活性的二氧杂环的合成方法是多步骤合成法,以天然氨基酸为起始原料(Bioorg.Med.Chem.2006141339-1347),或者以含烯基二氧杂环为原料臭氧化衍生制备(Mendeleev Commun.,2012,22,127-128)。这些制备具有光学活性的二氧杂环的方法成本高,产率低,操作繁琐。本发明通过在温和条件下,通过多组分反应以及串联反应,快速构建了多取代苯并二氧七元环或八元环。
具体实施方式
结合以下具体实施例,对本发明作进一步的详细说明,本发明的保护内容不局限于以下实施例。在不背离发明构思的精神和范围下,本领域技术人员能够想到的变化和优点都被包括在本发明中,并且以所附的权利要求书为保护范围。实施本发明的过程、条件、试剂、实验方法等,除以下专门提及的内容之外,均为本领域的普遍知识和公知常识,本发明没有特别限制内容。
本发明制备方法一步同时构建了四个手性碳制备具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物,其合成路线是:先按摩尔比称取邻位取代基的芳香醛:芳胺:苯基重氮酸酯:羧酸铑:手性磷酸=1.0:1.2:1.5:0.01:0.05,将邻位取代基的芳香醛,芳胺,羧酸铑,手性磷酸和有机溶剂加入反应瓶中,吸水剂分子筛500-1000mg/mmol醛,有机溶剂的加入量为10-30ml/mmol醛;接着,将重氮化合物苯基重氮酸酯溶解于有机溶剂中得到重氮溶液,用于溶解重氮化合物的有机溶剂的量为10-30ml/mmol;然后在室温下混合搅拌2小时。然后通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中,1小时滴加完毕,继续搅拌2小时,过滤,得到粗产品。再加入碱,碱的投料量为1.0mmol/mmol醛,在室温下搅拌过夜,40℃-50℃旋蒸去除溶剂,得到粗产品;将粗产品用体积比为乙酸乙酯:石油醚=1:10~1:5溶液进行柱层析,得到有光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品。
通过上述制备方法合成的本发明具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物,包括式(I-1)、式(I-2),
制备路线为:
其中,Ar1为苯基或带有取代基团的苯基;Ar2为带有取代基团的苯基;R为氢、卤素、甲氧基、或叔丁基;n为0或1。
实施例1
芳香醛1:
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(1.00mg,0.002mmol),手性磷酸A(8.6mg,0.01mmol)对溴苯胺(0.30mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到具有光学活性的苯并二氧杂环衍生
3.49(s,3H),3.10(qd,J=15.3,4.4Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.79,168.26,156.22,144.30,136.60,130.87,130.62,129.67,128.40,127.45,127.37,124.41,123.41,120.44,114.49,108.38,99.31,83.36,61.74,51.63,50.95,40.42.
实施例2
芳香醛1:
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(1.00mg,0.002mmol),手性磷酸B(5.0mg,0.01mmol)对溴苯胺(0.30mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2A。收率48%,dr值大于95:5,ee为78%。
实施例3
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取对甲基苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2B。收率46%,dr值大于95:5,ee为90%。
15.4,5.5Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.84,168.27,156.25,143.92,136.67,130.87,129.78,128.38,127.77,127.44,127.36,124.44,123.40,121.38,120.44,114.11,99.34,83.44,62.08,51.62,50.94,40.46.
实施例4
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取对氯苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2C。收率42%,dr值大于95:5,ee为90%。
2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.75,168.27,156.23,146.40,136.51,133.57,130.85,129.61,128.88,128.42,127.46,127.39,124.40,123.47,120.47,116.58,112.49,111.04,99.29,98.94,83.35,61.49,51.66,50.97,40.41.
实施例5
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷, 在室温下搅拌2小时。称取对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2D。收率52%,dr值大于95:5,ee为91%。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.64,168.22,156.19,144.81,136.42,131.43,130.81,129.38,129.31,128.59,127.51,127.49,124.35,123.55,120.55,119.21,113.97,112.41,99.34,83.28,61.85,51.69,50.98,40.39.
实施例6
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取间溴苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2E。收率53%,dr值大于95:5,ee为94%。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.72,168.24,162.08,156.15,149.56,137.19,136.55,133.02,130.83,129.56,128.47,127.47,127.40,124.85,124.35,123.48,121.91,120.45,117.48,116.20,116.02,115.20,108.45,107.57,101.86,101.65,101.21,99.32,98.93,83.33,62.77,51.67,50.97,40.40.
实施例7
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取邻甲氧基苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2F。收率43%,dr值大于95:5,ee为93%。
5.5Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.63,168.21,156.23,136.43,132.05,130.81,129.41,128.59,127.52,124.36,123.56,120.55,110.04,100.58,100.32,99.35,83.28,61.82,51.68,50.96,40.40.
实施例8
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对氯苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2G。收率41%,dr值大于95:5,ee为88%。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.64,168.22,156.19,144.81,136.42,131.43,130.81,129.38,129.31,128.59,127.51,127.49,124.35,123.55,120.55,119.21,113.97,112.41,99.34,83.28,61.85,51.69,50.98,40.39.
实施例9
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),间氯苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2H。收率43%,dr值大于95:5,ee为95%。
133.73,130.89,130.64,129.78,128.36,128.18,124.36,123.36,120.45,114.55,108.37,99.32,83.32,61.70,51.56,50.92,40.47,20.02.
实施例10
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),3,4-二氯苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯
(d,J=8.3Hz,1H),7.26-7.15(m,3H),7.10(m,1H),7.00(m,3H),6.87(d,J=7.9Hz,1H),6.33(d,J=8.7Hz,2H),5.52(dd,J=6.0,5.0Hz,1H),5.18(d,J=10.6Hz,1H),4.79(d,J=10.8Hz,1H),3.73(s,3H),3.51(s,3H),3.09(qd,J=15.4,5.5Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.53,168.16,156.19,144.15,135.33,133.42,130.85,130.75,129.41,128.55,127.63,125.96,123.51,120.49,114.60,108.75,99.32,83.12,61.89,51.76,50.97,40.41.
实施例11
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),3,4-二氟苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取对溴苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2J。收率47%,dr值大于95:5,ee为96%。
130.86,130.75,130.60,129.38,128.56,126.28,123.52,121.67,120.49,114.62,108.78,99.32,83.16,61.84,51.77,50.97,40.41.
实施例12
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),3,5-二氟苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2K。 收率46%,dr值大于95:5,ee为98%。
130.87,130.71,130.51,129.37,128.94,128.56,127.96,123.55,122.83,121.70,120.48,114.71,108.79,99.36,83.02,62.19,51.84,51.01,40.41.
实施例13
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),3-氟-4-溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2Q。收率38%,dr值大于95:5,ee为95%。
131.12,130.45,128.49,127.61,127.49,125.60,123.25,119.93,114.20,110.15,107.80,98.17,81.80,59.93,54.63,51.32,50.92,40.61.
实施14
芳香醛1
称取芳香醛1(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2M。收率47%,dr值大于95:5,ee为76%。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.78,168.34,154.89,149.97,144.30,136.70,130.65,127.44,127.36,124.41,120.94,116.56,114.55,112.41,108.42,99.52,83.43,61.78,54.61,51.66,50.94,40.35.
实施例15
芳香醛2
称取芳香醛2(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2N。收率42%,
2N表征为:1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J=7.5Hz,2H),7.33-7.14(m,5H),7.00(d,J=7.7Hz,2H),6.92(d,J=8.9Hz,2H),6.70(d,J=7.4Hz,1H),6.34(d,J=7.7Hz,2H),5.54(t,J=4.9Hz,1H),5.25(d,J=11.2Hz,1H),4.88(d,J=11.0Hz,1H),3.73(s,3H),3.71(s,3H),3.51(s,3H),3.14(qd,J=14.3,5.1Hz,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.81,168.10,150.50,145.23,144.26,136.65,131.10,130.58,127.44,127.36,124.44,123.55,122.40,114.53,111.00,108.32,99.97,83.29,61.53,54.87,51.61,51.01.40.88.
实施例16
芳香醛3
称取芳香醛3(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品20。收率51%,dr值大于95:5,ee为96%。
131.51,130.78,130.39,128.61,128.31,127.52,124.28,121.83,114.44,108.76,99.54,83.38,61.48,51.83,51.01,40.22.
实施例17
芳香醛4
称取芳香醛4(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2P。收率53%,dr值大于95:5,ee为95%。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.54,168.13,155.29,143.89,136.18,133.28,131.95,131.30,130.79,127.52,124.27,122.26,116.30,114.40,108.75,99.49,83.37,61.41,51.84,51.02,40.22.
实施例18
芳香醛5
称取芳香醛5(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2L。收率42%,dr值大于95:5,ee为97%。
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.61,168.31,153.96,145.91,144.38,136.67,130.50,128.68,128.37,127.42,127.34,124.92,124.56,119.60,114.47,108.19,99.16,83.28,61.68,51.45,50.92,40.43,33.22,30.34.
实施例19
芳香醛6
称取芳香醛6(0.20mmol),醋酸铑(0.002mmol),对溴苯胺(0.30mmol),手性磷酸A(0.01mmol),分子筛(100mg)将它们放入小试管反应器,加入重蒸的2.0ml二氯甲烷,在室温下搅拌2小时。称取苯基重氮乙酸甲酯(0.30mmol)溶于1.0ml重蒸的二氯甲烷中,并通过蠕动泵1小时注入反应体系中,注入完毕后继续搅拌2小时,过滤,向滤液加入1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.2mmol),室温下搅拌过夜,再通过柱层析(洗脱剂:石油醚:乙酸乙酯=1:20~1:5)分离出得到光学活性的苯并二氧杂环衍生物纯品2R。收率50%,dr值大于95:5,ee为89%。
3.54(s,3H),3.25-2.92(m,2H).
13C NMR(101MHz,CDCl3)δ168.57,168.15,154.77,143.93,136.22,131.52,130.79,130.39,128.63,128.32,127.52,124.28,121.83,114.45,108.77,99.54,83.40,61.51,51.83,51.01,40.23.
实施例20本发明具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物对蛋白酪氨酸磷酸酶活性的抑制
生物活性测试筛选模型:
名称:PTP1B
别名:PTPN1
英文全称:protein tyrosine phosphatase1B
中文全称:蛋白酪氨酸磷酸酶PTP1B
简介:PTP1B是第一个被鉴定的蛋白酪氨酸磷酸酯酶(protein tyrosine phosphatase),通过PTP1B剔除的老鼠实验表明,PTP1B通过对胰岛素受体的脱磷酰化,进而在调节胰岛素敏感性和脂肪代谢过程中起着非常重要的作用。因而,选择性的、高活性的PTP1B抑制剂在糖尿病和肥胖症的治疗中有重要的价值。
筛选方法:
Protocol id:25
Protocol name:PTP1B activity assay,absorbance
仪器:
VERSAmax(Molecular Devices,USA).
材料:PTP1B,本实验室应用大肠杆菌表达系统得到GST融合蛋白
底物,pnPP.
过程:采用光吸收检测法,在96孔或384孔平底透明微孔板中检测酶活性。底物pNPP经PTP1B水解得到的游离产物在405nm处有很强的光吸收。通过酶标仪监测405nm处光吸收强度的变化,计算得到反应初速度。实验中采用的对照化合物为Na3V04。
样品处理:样品用DMSO溶解,低温保存,DMSO在最终体系中的浓度控制在不影响检测活性的范围之内。
数据处理及结果说明:
初筛选择单浓度条件下,例如20μg/mi,对样品的活性进行测试。对于在一定条件下表现出活性的样品,例如抑制率%Inhibition大于50,测试活性剂量依赖关系,即IC50/EC50值,通过样品活性对样品浓度进行非线性拟和得到,计算所用软件为Graphpad Prism4,拟合所使用的模型为sigmoidaldose-response(varible slope),对于大多数抑制剂筛选模型,将拟合曲线底部和顶部设定为0和100。一般情况下,每个样品在测试中均设置复孔(n≥2),在结果中以标准偏差(Standard Deviation,SD)或者标准误差(Standard Error,SE)表示。有活性的结果均在活性列以*加以标注。每次测试均有已报道的化合物作为参照。
参照化合物对蛋白酪氨酸磷酸酶活性的抑制,见下表1。
表1
本发明具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物对蛋白酪氨酸磷酸酶活性的抑制,见下表3。
表3
ID | 样品编号 | Protocolid | 浓度 | 类型 | 单位 | 结果 | 误差 | 备注 |
1 | 2A | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 5.31 | 1.62 | |
2 | 2B | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 1.29 | 0.51 | |
3 | 2C | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 6.01 | 1.28 | |
4 | 2D | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 3.72 | 1.30 | |
5 | 2E | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 6.56 | 1.31 | |
6 | 2F | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 5.31 | 1.14 | |
7 | 2G | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 10.32 | 1.61 | |
8 | 2H | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 3.51 | 1.16 | |
9 | 2I | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 2.81 | 1.01 | |
10 | 2J | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 1.02 | 0.18 | |
11 | 2K | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 1.76 | 0.63 | |
12 | 2L | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 2.20 | 0.21 | |
13 | 2M | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 9.01 | 1.21 | |
14 | 2N | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 1.18 | 0.21 | |
15 | 2O | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 4.26 | 1.81 | |
16 | 2P | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 10.91 | 1.31 | |
17 | 2Q | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 1.41 | 0.51 | |
18 | 2R | 25 | 20μg/mL | IC50 | μg/mL | 8.41 | 1.31 |
以上表明,与参照化合物对比,本发明光学活性的苯并二氧杂环2A~2R均表现出显著良好的对PTP1B的抑制,可作为有效的组蛋白酪氨酸磷酸酯酶抑制剂应用于医药领域。
Claims (10)
1.如式(I)所示的具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物,其特征在于,其结构如式(I)所示,
其中,Ar1为苯基或带有取代基团的苯基;Ar2为带有取代基团的苯基;R为氢、卤素、甲氧基、或叔丁基;n为0或1。
2.如式(I)所示的具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物的制备方法,其特征在于,重氮化合物、邻位取代芳醛、芳胺和水在醋酸铑和手性磷酸催化下,再通过加入碱发生分子内关环,实现四组分反应合成所述具有光学活性的取代苯并二氧杂环衍生物;
所述制备方法的反应式为:
其中,Ar1为苯基或带有取代基团的苯基;Ar2为带有取代基团的苯基;R为氢、卤素、甲氧基、或叔丁基;n为0或1。
3.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述邻位取代芳醛:芳胺:苯基重氮酸酯:醋酸铑:手性磷酸:碱的摩尔比为1.0:(1.0-2.0):(1.0-2.0):(0.01-0.02):(0.05-0.1):(1.0-2.0)。
4.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述重氮化合物是重氮苯基乙酸甲酯,间溴苯基重氮乙酸甲酯,对溴苯基重氮乙酸甲酯,对氯苯基重氮乙酸甲酯,对甲氧基苯基重氮乙酸甲酯,对甲基苯基重氮乙酸甲酯。
5.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述邻位取代芳醛为:
其中,R为对甲氧基、对溴、对氯、对氟、对叔丁基、邻甲氧基;n为0或1。
6.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述芳胺是对溴苯基胺,间溴苯基胺,对氯氯苯基胺,间氯苯基胺,3,4-二氯苯基胺,3,4-二氟苯基胺,3,5-二氟苯基胺,3-氟-4-溴苯基胺。
7.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述手性磷酸如式(III)所示,包括R型和S型;
其中,Ar为三苯基硅基,苯基,对甲苯基,对甲氧苯基,对氟苯基,3,5-二氟苯基,对三氟甲苯基,3,5-二三氟苯基或9-菲基。
8.如权利要求2所述的制备方法,其特征在于,所述方法包括:将邻位取代芳醛、芳胺、羧酸铑、吸水剂、有机溶剂加入反应瓶中混合搅拌,其中,有机溶剂的加入量为10-30ml/mmol邻位取代基的芳香醛;接着,将重氮化合物溶解于有机溶剂中得到重氮溶液,其中,用于溶解重氮化合物的有机溶剂的量为10-30ml/mmol;然后在室温下通过蠕动泵将重氮溶液滴加到反应瓶中,搅拌过滤得到粗产品;将粗产品溶解在有机溶剂中,再加碱,室温下搅拌过夜,旋蒸去除溶剂得到粗产品;经柱层析,得到具光学活性的苯并二氧杂环衍生物。
9.如权利要求8所述的制备方法,其特征在于,所述碱是氢氧化钾,氢氧化钠,1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯;所述有机溶剂是氯代烷烃,甲苯或二甲苯。
10.如式(1)所示的具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物在抑制蛋白酪氨酸磷酸酶活性中的应用。
Priority Applications (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310571889.4A CN104059049A (zh) | 2013-03-21 | 2013-11-15 | 具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物及其制备方法和应用 |
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
CN201310092814 | 2013-03-21 | ||
CN201310092814.8 | 2013-03-21 | ||
CN201310571889.4A CN104059049A (zh) | 2013-03-21 | 2013-11-15 | 具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物及其制备方法和应用 |
Publications (1)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CN104059049A true CN104059049A (zh) | 2014-09-24 |
Family
ID=51547017
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CN201310571889.4A Pending CN104059049A (zh) | 2013-03-21 | 2013-11-15 | 具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物及其制备方法和应用 |
Country Status (1)
Country | Link |
---|---|
CN (1) | CN104059049A (zh) |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106588926A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-04-26 | 华东师范大学 | 一种2,7‑二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物及其合成方法和应用 |
CN110218214A (zh) * | 2018-03-02 | 2019-09-10 | 华东师范大学 | 一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物及其合成方法和应用 |
CN112441981A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-03-05 | 平顶山学院 | 1,2,5-多取代咪唑类衍生物及其合成方法和应用 |
Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005044814A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | BENZO [b][1,4] DIOXEPINE DERIVATIVES |
WO2007127505A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-11-08 | Smithkline Beecham Corporation | Use of sulfonamide derivatives in the treatment of disorders of the metabolism and the nervous system |
WO2008144982A1 (fr) * | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Composés constitués d'un cycle de 7 chaînons et son utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement du diabète et d'un syndrome métabolique |
CN103249410A (zh) * | 2010-10-07 | 2013-08-14 | 韩国海洋研究院 | 预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物和食品组合物 |
-
2013
- 2013-11-15 CN CN201310571889.4A patent/CN104059049A/zh active Pending
Patent Citations (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO2005044814A1 (en) * | 2003-11-07 | 2005-05-19 | F. Hoffmann-La Roche Ag | BENZO [b][1,4] DIOXEPINE DERIVATIVES |
WO2007127505A2 (en) * | 2006-01-20 | 2007-11-08 | Smithkline Beecham Corporation | Use of sulfonamide derivatives in the treatment of disorders of the metabolism and the nervous system |
WO2008144982A1 (fr) * | 2007-05-29 | 2008-12-04 | Shanghai Institute Of Materia Medica, Chinese Academy Of Sciences | Composés constitués d'un cycle de 7 chaînons et son utilisation pharmaceutique pour la prévention et le traitement du diabète et d'un syndrome métabolique |
CN103249410A (zh) * | 2010-10-07 | 2013-08-14 | 韩国海洋研究院 | 预防或治疗糖尿病或肥胖症的药物组合物和食品组合物 |
Cited By (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN106588926A (zh) * | 2016-12-28 | 2017-04-26 | 华东师范大学 | 一种2,7‑二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物及其合成方法和应用 |
CN106588926B (zh) * | 2016-12-28 | 2018-10-09 | 华东师范大学 | 一种2,7-二氮杂[3,2,1]二环辛烷及其衍生物及其合成方法和应用 |
CN110218214A (zh) * | 2018-03-02 | 2019-09-10 | 华东师范大学 | 一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物及其合成方法和应用 |
CN110218214B (zh) * | 2018-03-02 | 2021-12-24 | 华东师范大学 | 一种苯并[3,3,1]氧杂桥环缩酮衍生物及其合成方法和应用 |
CN112441981A (zh) * | 2020-12-08 | 2021-03-05 | 平顶山学院 | 1,2,5-多取代咪唑类衍生物及其合成方法和应用 |
CN112441981B (zh) * | 2020-12-08 | 2021-12-03 | 平顶山学院 | 1,2,5-多取代咪唑类衍生物及其合成方法和应用 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
Zhu et al. | Modern approaches for asymmetric construction of carbon–fluorine quaternary stereogenic centers: synthetic challenges and pharmaceutical needs | |
Wang et al. | Switchable Access to Different Spirocyclopentane Oxindoles by N‐Heterocyclic Carbene Catalyzed Reactions of Isatin‐Derived Enals and N‐Sulfonyl Ketimines | |
Allen et al. | Enantioselective N-alkylation of indoles via an intermolecular aza-Wacker-type reaction | |
Li et al. | Enantioselective Synthesis of Hemiaminals via Pd-Catalyzed C–N Coupling with Chiral Bisphosphine Mono-oxides | |
Bie et al. | Enantioselective N-heterocyclic carbene-catalyzed kinetic resolution of anilides | |
Chen et al. | Organocatalytic direct asymmetric aldol reactions of 3-isothiocyanato oxindoles to ketones: stereocontrolled synthesis of spirooxindoles bearing highly congested contiguous tetrasubstituted stereocenters | |
Cohen et al. | Catalytic dynamic kinetic resolutions with N-heterocyclic carbenes: asymmetric synthesis of highly substituted β-lactones | |
Limanto et al. | Dynamic kinetic resolution: asymmetric transfer hydrogenation of α-alkyl-substituted β-ketoamides | |
Liu et al. | Asymmetric Aza-Mannich Addition of Oxazolones to N-Tosyl Aldimines: Synthesis of Chiral α-Disubstituted α, β-Diamino Acids | |
Guang et al. | Acetylphosphonate as a surrogate of acetate or acetamide in organocatalyzed enantioselective aldol reactions | |
Lu et al. | Sequence of intramolecular carbonylation and asymmetric hydrogenation reactions: Highly regio-and enantioselective synthesis of medium ring tricyclic lactams | |
Jia et al. | Catalytic Asymmetric Decarboxylative Mannich Reaction of Malonic Acid Half Esters with Cyclic Aldimines: Access to Chiral β-Amino Esters and Chroman-4-amines | |
Song et al. | Diastereomeric aziridine carbinol catalyzed enantioselective arylation reaction: toward the asymmetric synthesis of both enantiomers of chiral 3-aryl phthalide | |
Tang et al. | Isocyanide-based multicomponent bicyclization with substituted allenoate and isatin: synthesis of unusual spirooxindole containing [5.5]-fused heterocycle | |
Xia et al. | Catalytic ugi-type condensation of α-isocyanoacetamide and chiral cyclic imine: Access to asymmetric construction of several heterocycles | |
Loh et al. | Aldol reaction under solvent-free conditions: highly stereoselective synthesis of 1, 3-amino alcohols | |
Shi et al. | Chiral Bifunctional Organocatalysts in Asymmetric Aza-Morita− Baylis− Hillman Reactions of Ethyl (Arylimino) acetates with Methyl Vinyl Ketone and Ethyl Vinyl Ketone | |
Zhu et al. | α-Oxo-γ-butyrolactam, N-containing pronucleophile in organocatalytic one-pot assembly of butyrolactam-fused indoloquinolizidines | |
Liu et al. | Synthesis of Highly Functionalized Chiral 3, 3′-Disubstituted Oxindoles via an Organocatalytic Enantioselective Michael Addition of Nitroalkanes to Indolylidenecyanoacetates | |
Li et al. | Mutually Complementary Metal‐and Organocatalysis with Collective Synthesis: Asymmetric Conjugate Addition of 1, 3‐Carbonyl Compounds to Nitroenynes and Further Reactions of the Products | |
Crotti et al. | Enantioselective synthesis of trifluoromethyl α, β-unsaturated δ-lactones via vinylogous aldol-lactonization cascade | |
CN104059049A (zh) | 具有光学活性的苯并二氧杂环衍生物及其制备方法和应用 | |
Duquette et al. | Probing trends in enantioinduction via substrate design: Palladium-catalyzed decarboxylative allylic alkylation of α-enaminones | |
Chaudhari et al. | Asymmetric Synthesis of Spirocyclopentane Oxindoles Containing Four Consecutive Stereocenters and Quaternary α-Nitro Esters via Organocatalytic Enantioselective Michael–Michael Cascade Reactions | |
Espinosa et al. | Catalytic Asymmetric Formal [3+ 2] Cycloaddition of 2‐Isocyanatomalonate Esters and Unsaturated Imines: Synthesis of Highly Substituted Chiral γ‐Lactams |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
C06 | Publication | ||
PB01 | Publication | ||
C10 | Entry into substantive examination | ||
SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
C02 | Deemed withdrawal of patent application after publication (patent law 2001) | ||
WD01 | Invention patent application deemed withdrawn after publication |
Application publication date: 20140924 |