WO2026014385A1 - 学習済みモデル、算出装置、算出方法、算出プログラムおよび非一時的記憶媒体 - Google Patents

学習済みモデル、算出装置、算出方法、算出プログラムおよび非一時的記憶媒体

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WO2026014385A1
WO2026014385A1 PCT/JP2025/024222 JP2025024222W WO2026014385A1 WO 2026014385 A1 WO2026014385 A1 WO 2026014385A1 JP 2025024222 W JP2025024222 W JP 2025024222W WO 2026014385 A1 WO2026014385 A1 WO 2026014385A1
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WO
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concentration
calculation
culture
model
unit
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Application number
PCT/JP2025/024222
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English (en)
French (fr)
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基樹 入倉
宗和 神田
秀紀 佐藤
一巌 田畑
隆寛 石神
秀斗 三宅
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Chiyoda Corp
Original Assignee
Chiyoda Corp
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Publication date
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Pending legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/34—Measuring or testing with condition measuring or sensing means, e.g. colony counters
    • G—PHYSICS
    • G16—INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR SPECIFIC APPLICATION FIELDS
    • G16B—BIOINFORMATICS, i.e. INFORMATION AND COMMUNICATION TECHNOLOGY [ICT] SPECIALLY ADAPTED FOR GENETIC OR PROTEIN-RELATED DATA PROCESSING IN COMPUTATIONAL MOLECULAR BIOLOGY
    • G16B40/00—ICT specially adapted for biostatistics; ICT specially adapted for bioinformatics-related machine learning or data mining, e.g. knowledge discovery or pattern finding
    • G16B40/20—Supervised data analysis

Definitions

  • This disclosure relates to a trained model, a calculation device, a calculation method, a calculation program, and a non-transitory storage medium.
  • concentrations related to the culture e.g., cell concentration, substrate concentration, product concentration, by-product concentration, inhibitory product concentration, etc.; hereinafter, also referred to as relevant concentrations
  • concentrations related to the culture are calculated using, for example, a biochemical reaction model (physical model).
  • Patent Document 1 discloses a technology that estimates the quality and properties of a target substance produced in a culture process in real time and provides feedback to culture control. With the technology disclosed in Patent Document 1, after individual control values are input, the quality and properties of the target substance in the culture tank are estimated using those control values and a statistical numerical calculation model, and the control target value is corrected if the quality and properties fall below a preset reference value.
  • the purpose of this disclosure is to provide a trained model, calculation device, calculation method, calculation program, and non-transitory storage medium that can accurately calculate culture-related concentrations using a biochemical reaction model.
  • a trained model having the following configuration is provided.
  • a trained model that has been trained using culture conditions when culturing cells in a culture vessel as explanatory variables and parameters of a physical model used when calculating relevant concentrations related to the culture conditions as objective variables.
  • culture conditions can be input into a trained model to obtain the parameters of the physical model output as the objective variables.
  • parameters optimized according to the culture conditions can be obtained, and culture-related concentrations can be calculated with high accuracy using these parameters and the physical model (biochemical reaction model).
  • a calculation device comprising a culture condition input unit, a parameter acquisition unit, and a first concentration calculation unit, wherein the culture condition input unit inputs a first culture condition as the explanatory variable to the trained model described in [1], the parameter acquisition unit acquires a first parameter output from the trained model as the objective variable when the first culture condition is input to the trained model, and the first concentration calculation unit calculates a first related concentration related to the first culture condition based on the acquired first parameter and the physical model.
  • the calculation device further comprising a first setting unit, a second setting unit, and a second concentration calculation unit, wherein the first setting unit sets, in a calculation model, an equation related to the first related concentration and taking into account advection or diffusion between a first region in the culture vessel and a second region adjacent to the first region; the second setting unit sets, in the calculation model, a concentration change equation that uses the first parameter and shows a change over time of the first related concentration in the first region; and the second concentration calculation unit calculates, based on the set calculation model, a second related concentration in the first region that is related to the first culture condition.
  • the calculation device further comprising an actual measurement value acquisition unit, a parameter calculation unit, and a learning unit, wherein the actual measurement value acquisition unit acquires an actual measurement value of a relevant concentration related to the first culture condition in the first region, the parameter calculation unit calculates parameters of the physical model so as to reduce a difference between the acquired actual measurement value and the second relevant concentration, and the learning unit uses the calculated parameters and the first culture condition as learning data to train the trained model.
  • a calculation method having a culture condition input step, a parameter acquisition step, and a first concentration calculation step, wherein in the culture condition input step, a first culture condition is input as the explanatory variable to the trained model described in [1], in the parameter acquisition step, when the first culture condition is input to the trained model, a first parameter output from the trained model as the objective variable is acquired, and in the first concentration calculation step, a first related concentration related to the first culture condition is calculated based on the acquired first parameter and the physical model.
  • a calculation program that causes a processor to execute the calculation method described in [6].
  • a computer-readable non-transitory storage medium storing a calculation program for causing a processor to execute the calculation method described in [6].
  • concentrations related to culture can be calculated with high accuracy using a biochemical reaction model.
  • FIG. 2 is a block diagram illustrating a hardware configuration of a calculation device according to the present embodiment.
  • FIG. 2 is a block diagram illustrating an example of the functional configuration of a control unit included in the calculation device according to the present embodiment.
  • FIG. 2 is a diagram showing an example of the configuration of a culture vessel according to the present embodiment.
  • FIG. 2 is a diagram showing a plurality of regions into which the contents contained in the culture vessel in this embodiment are divided.
  • 10 is a flowchart illustrating an example of a learning data preparation process according to the present embodiment.
  • 10 is a flowchart illustrating an example of a learning process according to the present embodiment.
  • 10 is a flowchart illustrating an example of a first concentration calculation process in the present embodiment.
  • FIG. 10 is a flowchart illustrating an example of a second concentration calculation process in the present embodiment.
  • 10 is a flowchart illustrating an example of a re-learning process according to the present embodiment.
  • FIG. 10 is a block diagram showing a modified example of the functional configuration of the control unit included in the calculation device according to the present embodiment.
  • FIG. 1 is a block diagram showing the hardware configuration of a calculation device 10 in this embodiment.
  • the calculation device 10 calculates relevant concentrations related to the culture conditions when culturing cells in a culture vessel.
  • the cells are not limited to, for example, bacterial cells, but also include cells extracted from animals and plants, and single-celled organisms (microorganisms).
  • relevant concentrations include, for example, cell concentration, substrate concentration, product concentration, by-product concentration, and inhibitor product concentration.
  • relevant concentrations may also be the dissolved oxygen concentration, dissolved carbon dioxide concentration, and dissolved hydrogen ion concentration contained in the culture medium.
  • the culture vessels are used as culture tanks to supply oxygen to microorganisms or animal cells in a liquid or to degas carbon dioxide and other gases, and are used in fields such as petrochemistry, chemistry, pharmaceuticals, and life sciences.
  • concentrations related to the culture are calculated using, for example, a biochemical reaction model.
  • concentrations related to the culture are calculated using, for example, a biochemical reaction model.
  • the parameters are then used to calculate the relevant concentrations for multiple different culture conditions.
  • even slight changes in the culture conditions can change the optimal parameters, making it difficult to accurately calculate the relevant concentrations using this method.
  • the calculation device 10 in this embodiment is configured to accurately calculate relevant concentrations related to culture using a biochemical reaction model, and moreover, to reduce the cost required to accurately calculate these relevant concentrations.
  • the calculation device 10 is configured to include a control unit 11, a memory unit 12, a communication unit 13, an operation input unit 14, and a display unit 15.
  • the control unit 11 is, for example, a CPU (Central Processing Unit), microprocessor, DSP (Digital Signal Processor), etc., and controls the overall operation of the calculation device 10.
  • CPU Central Processing Unit
  • microprocessor microprocessor
  • DSP Digital Signal Processor
  • a portion of the memory unit 12 is composed of, for example, RAM (Random Access Memory) or DRAM (Dynamic Random Access Memory), and is used as a work area when the control unit 11 executes processes based on various programs.
  • RAM Random Access Memory
  • DRAM Dynamic Random Access Memory
  • part of the storage unit 12 is, for example, non-volatile memory such as ROM (Read Only Memory) or an HDD (Hard Disk Drive), and stores various data and programs used in the processing of the control unit 11.
  • the storage unit 12 can hold a database including one or more tables for recording various information, processing results, etc.
  • the programs stored in the memory unit 12 include, for example, an OS (Operating System) for implementing the basic functions of the calculation device 10, drivers for controlling various hardware, programs for implementing various functions, and the like, including a program that functions as the "calculation program" of the present disclosure.
  • This calculation program executes the characteristic processing of this embodiment, namely, a series of algorithms that predict physical model parameters from input culture conditions and use them to calculate relevant concentrations, as well as the construction and update of trained models.
  • This calculation program may be stored and provided on a computer-readable non-transitory storage medium such as a CD-ROM, DVD, or semiconductor memory, and the memory unit 12 of the calculation device 10 can function as an example of such a non-transitory storage medium.
  • the control unit 11 reads and executes the calculation program from this storage medium to implement the "calculation method" of the present disclosure.
  • the communication unit 13 is, for example, a NIC (Network Interface Controller) and has the function of connecting to a communication line (not shown). Instead of or in addition to a NIC, the communication unit 13 may have the function of connecting to a wireless LAN (Local Area Network), a function of connecting to a wireless WAN (Wide Area Network), a function that enables short-range wireless communication such as Bluetooth (registered trademark), and infrared communication.
  • the calculation device 10 is connected via a communication line to external devices (not shown), such as a database server storing experimental data, a control system that controls the culture process, other analysis systems, or cloud-based computing resources, and can send and receive various data to and from external devices.
  • the operation input unit 14 is composed of a keyboard, mouse, etc., and accepts input of various operations by the user of the computing device 10.
  • the display unit 15 is, for example, a liquid crystal display device, and displays various images.
  • control unit 11 memory unit 12, communication unit 13, operation input unit 14, and display unit 15 are electrically connected to one another via a system bus 16. Therefore, the control unit 11 can access the memory unit 12, display images on the display unit 15, grasp the operation status of the user on the operation input unit 14, and access various communication networks and external devices via the communication unit 13.
  • FIG. 2 is a block diagram showing an example of the functional configuration of the control unit 11 provided in the calculation device 10 in this embodiment.
  • control unit 11 has, as its functional configuration, an actual measurement value acquisition unit 11a, a parameter calculation unit 11b, a learning unit 11c, a culture condition input unit 11d, a parameter acquisition unit 11e, a first concentration calculation unit 11f, a first setting unit 11g, a second setting unit 11h, and a second concentration calculation unit 11i.
  • control unit 11 generally has various functions in addition to those described above, but here we will only explain the functions that are characteristic of the calculation device 10 of this embodiment, and will not illustrate or explain other known functions, etc.
  • the actual measurement value acquisition unit 11a acquires actual measurement values of relevant concentrations related to the culture conditions when culturing cells in a culture vessel (e.g., cell concentration, substrate concentration, product concentration, by-product concentration, inhibitory product concentration, dissolved oxygen concentration, dissolved carbon dioxide concentration, dissolved hydrogen ion concentration, etc.).
  • relevant concentrations related to the culture conditions e.g., cell concentration, substrate concentration, product concentration, by-product concentration, inhibitory product concentration, dissolved oxygen concentration, dissolved carbon dioxide concentration, dissolved hydrogen ion concentration, etc.
  • FIG. 3 is a diagram showing an example of the configuration of a culture vessel 20 in this embodiment.
  • the culture vessel 20 contains contents 21 (e.g., culture solution) and is equipped with an aeration sparger 23 that blows (aerates) gas 22 (e.g., oxygen) into the contents 21, and agitator blades 24 (agitators) that rotate in the direction of rotation shown in the figure to apply an external force to the contents 21 in the culture vessel 20, thereby efficiently agitating the contents 21 and the gas 22.
  • contents 21 e.g., culture solution
  • an aeration sparger 23 that blows (aerates) gas 22 (e.g., oxygen) into the contents 21, and agitator blades 24 (agitators) that rotate in the direction of rotation shown in the figure to apply an external force to the contents 21 in the culture vessel 20, thereby efficiently agitating the contents 21 and the gas 22.
  • gas 22 e.g., oxygen
  • the actual measurement value acquisition unit 11a acquires actual measured values of relevant concentrations related to the culture conditions when cells are cultured in the culture vessel 20 for one or more of the multiple regions (multiple positions) obtained by dividing the contents 21 contained in the culture vessel 20, by measuring the relevant concentrations in the culture vessel 20 during actual operation.
  • the culture conditions include data related to the shape of the agitator, data related to the shape of the aeration sparger 23, data related to the shape of the culture vessel 20, operating conditions in the culture vessel 20 (e.g., operating conditions of the aeration impeller 24, aeration conditions of the aeration sparger 23), physical properties, composition, chemical properties, biochemical properties, or concentration of the contents 21 contained in the culture vessel 20, the elapsed time since the start of culture, information on the cells being cultured (omics information), and culture conditions in the culture step performed on the contents 21 prior to the current culture step (operating conditions, medium composition, culture time in the pre-culture step).
  • operating conditions in the culture vessel 20 e.g., operating conditions of the aeration impeller 24, aeration conditions of the aeration sparger 23
  • physical properties, composition, chemical properties, biochemical properties, or concentration of the contents 21 contained in the culture vessel 20 e.g., information on the cells being cultured (omics information)
  • Data relating to the shape of the agitator includes, for example, data relating to the shape of the agitator blades 24 that make up the agitator, such as the type of agitator blades 24, the agitator blade diameter, and the number of agitator blades, which are set according to the shape of the agitator blades 24 (paddle (inclined/not inclined), disc turbine (inclined/not inclined), propeller, anchor, etc.).
  • the data relating to the shape of the agitator blades 24 includes data with a numerical label attached to each type of shape, or includes data quantified by assigning a first numerical value (e.g., 1) to the area occupied by the agitator blades 24 in three-dimensional space and a second numerical value (e.g., 0) to the area not occupied by the agitator blades 24 in three-dimensional space.
  • the shape data of the agitator blades 24 quantified using the first and second numerical values can be expressed as a single numerical value, for example, by taking the average value and standard deviation over the entire device (culture vessel 20).
  • a first numerical value e.g., 1
  • a second numerical value e.g., 0
  • agitator blade 24 by assigning a numerical label to each type of agitator blade 24 shape (paddle (inclined/not inclined), disk turbine (inclined/not inclined), propeller, anchor, etc.) and further expressing the presence or absence of the agitator blade 24 occupying three-dimensional space using a numerical value, the shape of the agitator blade 24 can be more precisely expressed as numerical data.
  • Data regarding the shape of the aeration sparger 23 provided within the culture vessel 20 includes, for example, the type of aeration sparger 23, which is set according to the sparger shape (ring-shaped, cylindrical, circular), the aeration sparger diameter, the aeration sparger hole diameter, and the number of aeration sparger holes.
  • the data regarding the shape of the aeration sparger 23 includes data in which a numerical label is assigned for each type of shape, or includes quantified data in which a first numerical value (e.g., 1) is assigned to the area occupied by the sparger in three-dimensional space and a second numerical value (e.g., 0) is assigned to the area not occupied by the sparger in three-dimensional space.
  • Data regarding the shape of the culture vessel 20 is data regarding the shape of the vessel itself that contains the contents 21.
  • Data regarding the vessel shape includes, for example, the type of vessel shape (cylindrical, rectangular, etc.), the vessel dimensions (inner diameter (if cylindrical), width (if rectangular), height, etc.), and the presence or absence of baffles (if a stirring vessel).
  • Data relating to the physical properties, composition, chemical properties, biochemical properties, or concentrations of the contents 21 includes, for example, the physical properties, composition, chemical properties, and biochemical properties specific to the materials contained in the contents 21, the initial values of the physical properties of the entire contents within the culture vessel 20, and the initial values of the concentrations of each material contained in the contents 21.
  • the physical properties inherent to the material contained in contents 21 include, for example, the density, viscosity, elasticity, non-Newtonianity, etc. inherent to the material.
  • the composition inherent to the material contained in contents 21 includes, for example, the elements that make up the material and their contents, the ions dissolved in the material and their contents, the presence or absence of surfactants, the sugar content, the amino acid content, the vitamin content, the inorganic salt content, the lipid component content, and the trace metal content.
  • the chemical properties inherent to the material contained in contents 21 include, for example, the reaction activity, activation energy, reaction rate, reaction rate constant, etc. in the chemical reaction of the material.
  • the biochemical properties inherent to the material contained in contents 21 include, for example, the presence or absence of mycelium formation (if the material is a cell line), the doubling time, and the growth factors contained (if the material is a culture medium).
  • the materials contained in contents 21 are, for example, a culture medium/culture solution and cells.
  • the physical properties, composition, chemical characteristics, biochemical characteristics, or concentrations inherent to the materials contained in contents 21 include the fluid physical properties of the culture medium/culture solution (density, viscosity, non-Newtonianity, etc.), the culture medium composition (presence or absence of surfactants, type of growth factor, concentration of sugars contained in the culture medium, concentration of amino acids contained in the culture medium, concentration of vitamins contained in the culture medium, concentration of inorganic salts contained in the culture medium, concentration of lipid components contained in the culture medium, concentration of trace metals contained in the culture medium, etc.), and the type of cell line/strain (mass, viscosity, elasticity, size, shape, presence or absence of mycelium formation, doubling time, etc.).
  • the physical properties, composition, chemical characteristics, and biochemical characteristics inherent to the materials contained in the contents are parameters that do not change even after the device containing the contents is operated, or are parameters whose values under operating conditions such as temperature and pressure are known.
  • the initial values of the physical properties of the entire contents in the culture vessel 20 include, for example, the temperature, osmotic pressure, oxidation-reduction potential (ORP), and pH of the contents at the start of operation of the culture tank (culture vessel 20).
  • the initial values of the concentrations of each material contained in the contents 21 include, for example, the seeding amount and cell concentration at the start of operation of the culture tank (culture vessel 20).
  • the actual measurement value acquisition unit 11a may also acquire other data such as gas superficial velocity, aeration rate, turbulent energy dissipation rate, gas holdup, bubble diameter, dissolved oxygen (DO) control method (upper and lower limits, etc.), agitator rotation speed, culture medium input/output conditions, shear stress, and culture medium feed rate/perfusion rate (in the case of fed-batch culture/perfusion culture).
  • Gas superficial velocity is a set value calculated from the aeration rate and vessel diameter entered by the user.
  • the aeration rate, rotation speed, dissolved oxygen control method, and fed-batch rate/perfusion rate (culture medium input/output conditions) are set using values entered by the user.
  • the turbulent energy dissipation rate is a value theoretically calculated from P/V (agitation power), or the in-apparatus mean value + standard deviation value obtained using a multi-point measurement method in a CFD simulation or experiment.
  • the gas holdup is a value calculated from the liquid level difference with/without aeration, or the in-apparatus mean value + standard deviation value obtained using a multi-point measurement method in a CFD simulation or experiment.
  • the bubble diameter is a value measured using photographic images, etc., or the in-apparatus mean value + standard deviation value obtained using a multi-point measurement method in a CFD simulation or experiment.
  • the shear stress is set using a value entered by the user, or the in-apparatus mean value + standard deviation value obtained using a multi-point measurement method in a CFD simulation or experiment.
  • Culture conditions may include information about the cells being cultured (so-called omics information).
  • Cellular information includes information about intracellular substances or cellular activity, and may be, for example, the genome (gene information), transcriptome (mRNA information), proteome (protein information), metabolome (metabolite information), interactome (information about interactions between biomolecules), cellome (information about the transmission of substances and information within and between cells), etc.
  • Culture conditions may include individual pieces of information such as the genome, or may include the results of analyzing omics information including the genome, transcriptome, proteome, metabolome, interactome, and cellome.
  • such cell information may constitute one of the culture conditions as information indicating mutations or genetic modifications that have occurred in the target cells.
  • the actual measurement value acquisition unit 11a may acquire the actual measurement value of the relevant concentration by measuring the relevant concentration related to the culture conditions once under the same culture conditions for one or more of the multiple regions into which the contents 21 are divided, or may acquire the actual measurement value of the relevant concentration by measuring the relevant concentration multiple times.
  • FIG. 4 is a diagram showing multiple regions into which the contents 21 contained in the culture vessel 20 in this embodiment are divided. As shown in FIG. 4, the contents 21 are divided into 36 regions, including, for example, regions 21A, 21B, 21C, 21D, and 21E. Note that the contents 21 contained in the culture vessel 20 may be divided into fewer than 36 regions or more than 36 regions.
  • the parameter calculation unit 11b calculates the parameters of the biochemical reaction model (corresponding to the "physical model” in this disclosure) used to calculate the relevant concentrations related to the culture conditions by optimization calculation so that the actual measured values of the relevant concentrations acquired by the actual measured value acquisition unit 11a can be calculated.
  • the substrate concentration may include the concentration of the limiting substrate.
  • the substrate concentration may also include the concentration of cofactors such as inorganic salts.
  • the model expressed by the following equation (4) is used.
  • P is the product concentration [g product/l]
  • ⁇ is a constant representing the link between product production and cell growth [g product/l/(1/h)]
  • ⁇ is a constant representing the link between product production and cell concentration X [g product/l/(g cell/l)].
  • ⁇ i is a constant representing the link between inhibitory product production and cell growth [g product/l/(1/h)]
  • ⁇ i is a constant representing the link between inhibitory product production and cell concentration X [g product/l/(g cell/l)].
  • the parameter calculation unit 11b calculates the affinity constant Ks, the death rate constant kd, the growth yield YG, the maintenance constant m, and the constants ⁇ and ⁇ as parameters of the biochemical reaction model (parameters in one or more of the multiple regions into which the contents 21 contained in the culture vessel 20 are divided) by optimization calculation so that the actual measured values of the related concentrations acquired by the actual measured value acquisition unit 11a can be calculated in the above-mentioned biochemical reaction model.
  • a model expressed by the following equation (6) is used.
  • DO is the dissolved oxygen concentration
  • X is the cell concentration
  • ⁇ DO is a constant representing the linkage between cell growth and oxygen increase/decrease
  • ⁇ DO is a constant representing the linkage between oxygen increase/decrease and cell concentration.
  • DCO 2 dissolved carbon dioxide concentration
  • C H+ dissolved hydrogen ion concentration
  • the parameter calculation unit 11b calculates constants ⁇ DO and ⁇ DO by optimization calculation as parameters of the biochemical reaction model (parameters in one or more regions among the multiple regions into which the contents 21 contained in the culture vessel 20 are divided) so that the actual measured values of the relevant concentrations acquired by the actual measured value acquisition unit 11a can be calculated in the above-mentioned biochemical reaction model.
  • biochemical reaction model used to calculate the relevant concentrations is not limited to the above example.
  • the biochemical reaction model may be, for example, an enzyme reaction model, or a more detailed model that includes multiple metabolic pathways and metabolic reactions.
  • optimization algorithms include least squares and weighted least squares, gradient descent search, Newton's method (Newton-Raphson method), Gauss-Newton method, Levenberg-Marquardt method, genetic algorithm, ant colony optimization (ACO), simulated annealing (SA), memetic algorithm (MA), evolutionary computing, evolutionary strategy, and evolutionary programming.
  • the parameter calculation unit 11b stores, as learning data, data indicating pairs of the calculated parameters of the biochemical reaction model and the culture conditions corresponding to the actual measured values of the relevant concentrations used to calculate the parameters by optimization calculation (the culture conditions in the culture vessel 20 when the actual measured values were measured) in the memory unit 12.
  • data indicating multiple pairs of parameters of the biochemical reaction model and the culture conditions corresponding to the actual measured values of the relevant concentrations is stored in the memory unit 12 as learning data.
  • the learning unit 11c When the culture conditions used when culturing cells in the culture vessel 20 are input as explanatory variables (input data), the learning unit 11c performs machine learning of a learning model that outputs, as objective variables, parameters of a biochemical reaction model (parameters for one or more of the multiple regions into which the contents 21 contained in the culture vessel 20 are divided) used to calculate relevant concentrations related to the culture conditions, using the learning data (teacher data) stored in the memory unit 12 by the parameter calculation unit 11b. In other words, the learning unit 11c inputs the learning data into the learning model, and generates a trained model by having the learning model train (so-called supervised learning) the correlation between the input data (culture conditions) and output data (parameters of the biochemical reaction model) that make up the training data. The learning unit 11c stores the generated trained model in the memory unit 12.
  • the trained model may be, for example, a CNN (Convolutional Neural Network).
  • the machine learning learning algorithm may be, for example, deep learning.
  • the trained model is described as a CNN, but the trained model is not limited to a CNN and may be trained using any learning algorithm, such as a neural network other than a CNN, an SVM (Support Vector Machine), a Bayesian network, or a regression tree.
  • the culture condition input unit 11d retrieves the trained model generated by the learning unit 11c from the memory unit 12 and inputs the first culture conditions (new culture conditions) as explanatory variables into the trained model.
  • the first culture conditions are, for example, a value indicating shape information related to the shape of the agitator blades 24 (e.g., a1), a value indicating shape information related to the shape of the aeration sparger 23 (e.g., b1), a value indicating the culture medium composition (e.g., c1), a value indicating the viscosity of the culture medium (e.g., d1), a value indicating the initial bacterial cell concentration (e.g., e1), and a value indicating the elapsed time from the start of culture (e.g., f1).
  • the operation input unit 14 accepts an operation to input the first culture conditions from the user of the calculation device 10 and outputs the input first culture conditions to the culture condition input unit 11d.
  • the parameter acquisition unit 11e acquires the first parameters (parameters optimized in one or more of the multiple regions into which the contents 21 contained in the culture vessel 20 are divided) output from the trained model as the objective variables.
  • the first concentration calculation unit 11f calculates first related concentrations (cell concentration, substrate concentration, product concentration, inhibitory product concentration, dissolved oxygen concentration, dissolved carbon dioxide concentration, and dissolved hydrogen ion concentration in one or more regions obtained by dividing the contents 21 contained in the culture vessel 20) related to the first culture condition input by the culture condition input unit 11d, based on the first parameters acquired by the parameter acquisition unit 11e and the biochemical reaction model represented by the above formulas (1) to (5). Specifically, the first concentration calculation unit 11f inputs the first parameters into the biochemical reaction model represented by the above formulas (1) to (5) and performs calculations to determine the cell concentration X, substrate concentration S, product concentration P, and inhibitory product concentration Pi that satisfy the above formulas (1) to (5).
  • the first concentration calculation unit 11f displays the calculated first related concentration on the display unit 15.
  • the user can ascertain the cell concentration, substrate concentration, product concentration, inhibitory product concentration, dissolved oxygen concentration, dissolved carbon dioxide concentration, and dissolved hydrogen ion concentration in one or more of the multiple regions into which the contents 21 contained in the culture vessel 20 are divided, which are related to the first culture conditions, during actual operation of the culture vessel 20.
  • indices related to the culture may be calculated based on the related concentrations calculated by the first concentration calculation unit 11f.
  • examples of other indices include oxygen partial pressure, carbon dioxide partial pressure, pH, redox potential, osmotic pressure, cell weight, and cell viability.
  • the oxygen partial pressure, carbon dioxide partial pressure, and pH are calculated based on the dissolved oxygen concentration, dissolved carbon dioxide concentration, and dissolved hydrogen ion concentration calculated by the first concentration calculation unit 11f, respectively.
  • the redox potential is calculated based on the substrate concentration and product concentration calculated by the first concentration calculation unit 11f.
  • the cell viability is calculated based on the cell concentration calculated by the first concentration calculation unit 11f.
  • the first setting unit 11g sets, in a calculation model (e.g., a CFD (Computational Fluid Dynamics) model), an advection-diffusion equation that is related to the first related concentration (e.g., cell concentration) calculated by the first concentration calculation unit 11f and that takes into account, for example, the advection and diffusion of cells between a first region (e.g., region 21A shown in FIG. 4) in the culture vessel 20 and a second region adjacent to the first region (e.g., regions 21B, 21C, and 21D shown in FIG. 4).
  • a calculation model e.g., a CFD (Computational Fluid Dynamics) model
  • an advection-diffusion equation that is related to the first related concentration (e.g., cell concentration) calculated by the first concentration calculation unit 11f and that takes into account, for example, the advection and diffusion of cells between a first region (e.g., region 21A shown in FIG. 4) in the culture vessel 20 and
  • an increase or decrease in the number of cells in region 21A occurs not only due to cell proliferation within region 21A, but also due to the advection and diffusion of cells between adjacent regions 21B, 21C, and 21D.
  • An advection-diffusion equation that considers the advection and diffusion of cells between adjacent regions and quantifies the increase or decrease in the number of cells is expressed, for example, by the following equation (7).
  • the first term on the left side represents the change in cell concentration due to cell proliferation
  • the second term on the left side is the advection term (c 21A : advection velocity)
  • the right side is the diffusion term (D 21A : diffusion coefficient).
  • the advection-diffusion equation is not limited to equation (7), and other models representing advection and diffusion may be used. Furthermore, an equation representing only advection or only diffusion may be used as the advection-diffusion equation.
  • the first setting unit 11g sets, in the calculation model, an advection-diffusion equation that is related to the first related concentration (e.g., substrate concentration) calculated by the first concentration calculation unit 11f and that takes into account, for example, the advection and diffusion of a substrate between a first region (e.g., region 21A shown in FIG. 4) in the culture vessel 20 and a second region adjacent to the first region (e.g., regions 21B, 21C, and 21D shown in FIG. 4).
  • the first setting unit 11g sets, in the calculation model, an initial value of the first related concentration (e.g., substrate concentration).
  • the first setting unit 11g sets, in the calculation model, an advection-diffusion equation that is related to the first related concentration (e.g., product concentration) calculated by the first concentration calculation unit 11f and that takes into account, for example, the advection and diffusion of the product between a first region (e.g., region 21A shown in FIG. 4) in the culture vessel 20 and a second region adjacent to the first region (e.g., regions 21B, 21C, and 21D shown in FIG. 4).
  • the first setting unit 11g sets, in the calculation model, an initial value of the first related concentration (e.g., product concentration).
  • the second setting unit 11h uses the first parameters acquired by the parameter acquisition unit 11e, and sets a concentration change equation (biochemical reaction equation) showing the change over time of the first related concentration in the first region (for example, region 21A shown in Figure 4) in the calculation model.
  • concentration change equation showing the change over time of the cell concentration as the first related concentration is expressed, for example, by the following equation (8).
  • concentration change equation showing the change over time of the substrate concentration as the first related concentration is expressed, for example, by the following equation (9).
  • the concentration change equation showing the change over time of the product concentration as the first related concentration is expressed, for example, by the following equation (10).
  • the concentration change equations are not limited to these equations. If the parameter acquisition unit 11e acquires first parameters at multiple times (for example, time t1, time t2), the second setting unit 11h sets the calculation model in the CFD calculation (simulation) performed by the second concentration calculation unit 11i so that the first parameters change at those multiple times to the first parameters acquired corresponding to each time.
  • the second setting unit 11h may use the first parameter acquired by the parameter acquisition unit 11e from the trained model for the multiple regions (all regions) in the concentration change equation.
  • the second setting unit 11h may appropriately use the two first parameters acquired by the parameter acquisition unit 11e from the trained model for the region close to the two regions in the concentration change equation, while for the region not close to the two regions, the second setting unit 11h may weight the region based on the distance from the two regions and use a parameter calculated from the two first parameters as the first parameter in the concentration change equation.
  • the second concentration calculation unit 11i performs CFD calculations based on the calculation model set by the first setting unit 11g and the second setting unit 11h, and calculates a second related concentration (e.g., related concentration at each time from the start of culture at time t0 to the end of culture at time tf) related to the first culture condition in the first region (e.g., region 21A shown in FIG. 4).
  • a second related concentration e.g., related concentration at each time from the start of culture at time t0 to the end of culture at time tf
  • the second concentration calculation unit 11i calculates the changes over time in the cell concentration, substrate concentration, and product concentration (concentration distribution within the culture vessel 20) in each of the multiple regions divided into the contents 21 contained in the culture vessel 20 by solving, through calculation, the related concentrations (cell concentration, substrate concentration, and product concentration) that satisfy both the advection-diffusion equation set by the first setting unit 11g and the concentration change equation set by the second setting unit 11h.
  • the second concentration calculation unit 11i displays the calculated second related concentration on the display unit 15.
  • the user can grasp the distribution of each related concentration (cell concentration, substrate concentration, and product concentration) within the culture vessel 20 as the CFD calculation result at the desired time during actual operation of the culture vessel 20.
  • the actual measurement value acquisition unit 11a acquires actual measurement values of relevant concentrations (e.g., cell concentration, substrate concentration, and product concentration) related to the first culture condition when culturing cells in the culture vessel 20 for a first region (e.g., region 21A shown in Figure 4) among multiple regions into which the contents 21 contained in the culture vessel 20 are divided, by measuring the relevant concentrations in the culture vessel 20 during actual operation.
  • relevant concentrations e.g., cell concentration, substrate concentration, and product concentration
  • the parameter calculation unit 11b calculates, by optimization calculation, the parameters of the biochemical reaction model used when calculating the relevant concentration related to the culture conditions so as to reduce the difference between the actual measurement value acquired by the actual measurement value acquisition unit 11a and the second relevant concentration calculated by the second concentration calculation unit 11i.
  • the parameter calculation unit 11b stores, as learning data, data indicating a pair of the parameters of the biochemical reaction model calculated by the optimization calculation and the first culture conditions (culture conditions in the culture vessel 20 when the actual measured values were measured) corresponding to the actual measured values of the second related concentrations used to calculate the parameters in the memory unit 12.
  • the learning unit 11c performs machine learning (relearning) of the trained model stored in the memory unit 12 using training data (teacher data) stored in the memory unit 12 by the parameter calculation unit 11b. That is, the learning unit 11c inputs the training data into the trained model, and generates a new trained model by having the training model perform machine learning (so-called supervised learning) on the correlation between the input data (first culture conditions) and output data (parameters of the biochemical reaction model) that make up the training data. This makes it possible to obtain more optimal parameters for the biochemical reaction model output from the trained model, and ultimately makes it possible to more accurately calculate concentrations related to culture using the biochemical reaction model.
  • the learning unit 11c stores the newly generated trained model in the memory unit 12.
  • the parameters of the biochemical reaction model calculated by the parameter calculation unit 11b using the actual measurement value may be applied to a region other than the one region, and machine learning (relearning) of the learned model corresponding to the different region may be performed.
  • the multiple actual measurement values acquired by the actual measurement value acquisition unit 11a correspond to all of the regions obtained by dividing the content 21, the parameters of the biochemical reaction model calculated by the parameter calculation unit 11b using the actual measurement value may be applied to each of the regions, and machine learning (relearning) of the learned model corresponding to all of the regions may be performed.
  • the parameter calculation unit 11b may calculate parameters common to all regions by optimization calculation so that the difference between the actual measurement value and the second related concentration is uniformly small for all regions, or so that weights are set for each region so that the difference between the actual measurement value and the second related concentration is small, or may calculate parameters corresponding to each of the regions by optimization calculation.
  • FIG. 5 is a flowchart showing an example of the learning data preparation process performed by the calculation device 10 in this embodiment.
  • the actual measurement value acquisition unit 11a acquires actual measurement values of relevant concentrations (e.g., cell concentration, substrate concentration, product concentration, by-product concentration, inhibitor product concentration, etc.) related to the culture conditions when culturing cells in the culture vessel 20 (step S100).
  • relevant concentrations e.g., cell concentration, substrate concentration, product concentration, by-product concentration, inhibitor product concentration, etc.
  • the parameter calculation unit 11b calculates the parameters of the biochemical reaction model used to calculate the relevant concentrations related to the culture conditions by optimization calculation so that the actual measured values of the relevant concentrations obtained in step S100 are calculated (step S110).
  • the parameter calculation unit 11b stores, as learning data, data indicating pairs of the parameters of the biochemical reaction model calculated in step S110 and the culture conditions corresponding to the actual measured values of the relevant concentrations used to calculate the parameters by optimization calculation (the culture conditions in the culture vessel 20 when the actual measured values were measured) in the storage unit 12 (step S120). Completion of the processing of step S120 causes the calculation device 10 to terminate the learning data preparation process shown in FIG. 5.
  • FIG. 6 is a flowchart showing an example of the learning process performed by the calculation device 10 in this embodiment, following the learning data preparation process shown in FIG. 5.
  • the learning unit 11c performs machine learning of a learning model that outputs, as objective variables, parameters of a biochemical reaction model used to calculate relevant concentrations related to the culture conditions, using the learning data (teacher data) stored in the memory unit 12 in step S120 of Figure 5 (step S200).
  • the learning unit 11c stores the trained model for which machine learning was performed in step S200 in the storage unit 12 (step S210). Upon completion of the processing in step S210, the computing device 10 ends the learning process shown in FIG. 6.
  • FIG. 7 is a flowchart showing an example of a first concentration calculation process (corresponding to the "calculation method" of the present disclosure) performed by the calculation device 10 in this embodiment, following the learning process shown in FIG. 6.
  • the culture condition input unit 11d inputs the first culture conditions (new culture conditions) as explanatory variables into the trained model stored in the memory unit 12 in step S210 of FIG. 6 (step S300).
  • the parameter acquisition unit 11e acquires the first parameter output as the objective variable from the trained model to which the first culture conditions were input in step S300 (step S310).
  • the first concentration calculation unit 11f calculates a first related concentration associated with the first culture conditions input in step S300 based on the first parameters acquired in step S310 and the biochemical reaction model (step S320). Upon completion of the processing of step S320, the calculation device 10 ends the first concentration calculation processing shown in FIG. 7.
  • FIG. 8 is a flowchart showing an example of the second concentration calculation process performed by the calculation device 10 following the first concentration calculation process shown in FIG. 7 in this embodiment.
  • the first setting unit 11g sets, in the calculation model, an advection-diffusion equation that is related to the first related concentration calculated by the first concentration calculation unit 11f and that takes into account advection and diffusion between a first region (e.g., region 21A shown in FIG. 4) in the culture vessel 20 and a second region adjacent to the first region (e.g., regions 21B, 21C, and 21D shown in FIG. 4) (step S400).
  • a first region e.g., region 21A shown in FIG. 4
  • a second region adjacent to the first region e.g., regions 21B, 21C, and 21D shown in FIG. 4
  • the second setting unit 11h uses the first parameters acquired in step S310 of FIG. 7 to set a concentration change equation showing the change over time of the first related concentration in the first region (e.g., region 21A shown in FIG. 4) in the incubation container 20 as a calculation model (step S410).
  • the second concentration calculation unit 11i performs CFD calculations based on the calculation model set in steps S400 and S410, and calculates a second related concentration (e.g., the related concentration at each time from the start of culture at time t0 to the end of culture at time tf) related to the first culture condition in a first region (e.g., region 21A shown in FIG. 4) in the culture vessel 20 (step S420).
  • a second related concentration e.g., the related concentration at each time from the start of culture at time t0 to the end of culture at time tf
  • the calculation device 10 ends the second concentration calculation process shown in FIG. 8.
  • FIG. 9 is a flowchart showing an example of the relearning process performed by the calculation device 10 in this embodiment, following the second concentration calculation process shown in FIG. 8.
  • the actual measurement value acquisition unit 11a acquires the actual measurement value of a related concentration associated with a first culture condition when culturing cells in the culture vessel 20 for a first region (e.g., region 21A shown in FIG. 4) among multiple regions into which the contents 21 contained in the culture vessel 20 are divided, by measuring the related concentration in the culture vessel 20 during actual operation (step S500).
  • a first region e.g., region 21A shown in FIG. 4
  • the parameter calculation unit 11b calculates, by optimization calculation, the parameters of the biochemical reaction model used when calculating the relevant concentration related to the culture conditions so as to reduce the difference between the actual measurement value acquired in step S500 and the second relevant concentration calculated in step S420 of FIG. 8 (step S510).
  • the parameter calculation unit 11b stores, as learning data, data indicating a pair of the parameters of the biochemical reaction model calculated in step S510 and the first culture conditions corresponding to the actual measured values of the second related concentrations used to calculate the parameters in the memory unit 12 (step S520).
  • the learning unit 11c performs machine learning (relearning) of the trained model stored in the memory unit 12 in step S210 of FIG. 6 using the training data (teacher data) stored in the memory unit 12 in step S520 (step S530).
  • the learning unit 11c stores the trained model that was machine-learned in step S530 in the storage unit 12 (step S540). Upon completion of the processing in step S540, the computing device 10 ends the re-learning process shown in FIG. 9.
  • the trained model is trained using the culture conditions used when culturing cells in the culture vessel 20 as explanatory variables and the parameters of the biochemical reaction model (physical model) used when calculating the relevant concentration related to the culture conditions as objective variables.
  • the calculation device 10 includes a culture condition input unit 11d, a parameter acquisition unit 11e, and a first concentration calculation unit 11f.
  • the culture condition input unit 11d inputs the first culture conditions as explanatory variables to the trained model.
  • the parameter acquisition unit 11e acquires the first parameters output from the trained model as objective variables.
  • the first concentration calculation unit 11f calculates the first relevant concentration related to the first culture condition based on the acquired first parameters and the biochemical reaction model.
  • the first culture conditions (explanatory variables) can be input into the trained model to obtain the first parameters of the biochemical reaction model output as the objective variables.
  • the first parameters optimized under the first culture conditions can be obtained, and the first related concentration associated with the first culture conditions can be accurately calculated using the first parameters and the biochemical reaction model. Furthermore, there is no need to obtain actual measured values of the related concentrations under the changed culture conditions and optimize the parameters used in the biochemical reaction model each time the culture conditions change, preventing an increase in the costs required to accurately calculate the related concentrations.
  • the calculation device 10 further includes a first setting unit 11g, a second setting unit 11h, and a second concentration calculation unit 11i.
  • the first setting unit 11g sets, in the calculation model, an advection-diffusion equation that is related to the first related concentration and that takes into account advection and diffusion between a first region in the culture vessel 20 and a second region adjacent to the first region.
  • the second setting unit 11h uses first parameters acquired by inputting the first culture conditions into the learned model to set, in the calculation model, a concentration change equation that indicates changes in the first related concentration over time in the first region.
  • the second concentration calculation unit 11i calculates, in the first region, a second related concentration that is related to the first culture condition, based on the set calculation model. This embodiment configured in this manner can accurately calculate, in the first region, a second related concentration that is related to the first culture condition and that takes into account advection and diffusion between the first region and the adjacent second region.
  • the calculation device 10 further includes an actual measurement value acquisition unit 11a, a parameter calculation unit 11b, and a learning unit 11c.
  • the actual measurement value acquisition unit 11a acquires actual measurements of relevant concentrations related to the first culture conditions in the first region.
  • the parameter calculation unit 11b calculates parameters of a biochemical reaction model (physical model) so that the difference between the acquired actual measurements and the second relevant concentrations is small.
  • the learning unit 11c uses the calculated parameters and the first culture conditions as training data to train the trained model.
  • parameters of the biochemical reaction model are calculated so that the difference between the actual measurements of the relevant concentrations under the first culture conditions and the second relevant concentrations calculated taking into account advection and diffusion between adjacent regions is small, and the trained model is retrained using the parameters as training data. Therefore, when the first culture conditions are input into the trained model, a first parameter that is more optimized for the first culture conditions can be obtained from the biochemical reaction model to the extent that re-learning based on the second related concentration has been performed. Therefore, the first related concentration associated with the first culture conditions can be calculated more accurately using the first parameter and the biochemical reaction model.
  • a trained model (hereinafter referred to as the "first trained model") in which culture conditions are used as explanatory variables and parameters of a biochemical reaction model (physical model) are used as objective variables, and a calculation device 10 that calculates related concentrations using parameters output from this first trained model in the physical model, have been described.
  • the calculation device 10 of the present disclosure can also be configured to include a "second trained model” in addition to this.
  • This second trained model is a model trained using second culture conditions related to the first culture conditions as explanatory variables and the related concentration itself as the objective variable.
  • the "relationship" between the first culture conditions and the second culture conditions includes various aspects, such as a situation in which the first culture conditions are various conditions related to the main culture process and the second culture conditions are various conditions related to the pre-culture process and some conditions related to the main culture process (partial commonality), a situation in which the first culture conditions are various conditions related to the main culture process and various conditions related to the pre-culture process and the second culture conditions are various conditions related to the pre-culture process (inclusive relationship), or a situation in which the first culture conditions are only various conditions related to the main culture process and the second culture conditions are only various conditions related to the pre-culture process (exclusive relationship).
  • the second trained model can be a model trained by machine learning using training data in which the culture conditions in the pre-culture process (e.g., medium composition, operating conditions, apparatus shape, etc.) are explanatory variables and the related concentration in the subsequent main culture process is the objective variable.
  • the training data for the second trained model may further include some of the culture conditions in the main culture process (e.g., initial medium composition, initial operating conditions, device shape, etc.).
  • the step of constructing the second trained model first includes a training data preparation step of creating a training dataset that directly links the culture conditions in the pre-culture step as described above with the corresponding actual measured values or highly accurate estimated values of the relevant concentrations in the main culture step.
  • the training unit 11c uses this prepared training data as training data to perform machine learning of a training model with the culture conditions in the pre-culture step as explanatory variables and the relevant concentrations as target variables, thereby generating a second trained model and storing it in the memory unit 12.
  • the training data preparation step and training step can be performed independently of, in parallel with, or sequentially with the process of constructing the first trained model (for example, the process described in Figures 5 and 6).
  • the first trained model uses first culture conditions as explanatory variables, including the culture conditions of the main culture process (e.g., device shape, physical properties of the contents, operating conditions (initial operating conditions and operating conditions changed after operation has started)).
  • the relationship between the first culture conditions used as explanatory variables by the first trained model and the second culture conditions used as explanatory variables by the second trained model can take various forms, such as a partially common relationship (pattern 1), a relationship in which one is included in the other (pattern 2), or a mutually exclusive relationship (pattern 3), as described above.
  • one aspect of the model construction method disclosed herein may include the following stepwise steps.
  • the corresponding culture conditions (second culture conditions) are input into the constructed second trained model, and the relevant concentration (third relevant concentration) is obtained as output and utilized.
  • the second culture condition input unit 11j (see FIG. 10) inputs the second culture conditions into the second trained model
  • the third relevant concentration acquisition unit 11k acquires the third relevant concentration from the second trained model.
  • This third relevant concentration can be utilized as an early concentration estimation result.
  • a first trained model is constructed that uses more culture conditions as explanatory variables and the parameters of a biochemical reaction model as target variables, and this is combined with a physical model to form a hybrid model.
  • this hybrid model is used to obtain parameters (first parameters) of a physical model based on the input culture conditions (first culture conditions), and the relevant concentration (first relevant concentration, or a second relevant concentration further using CFD, etc.) is calculated from the first parameters and the physical model (e.g., the processes shown in Figures 7 and 8).
  • the constructed second trained model can be retrained using, as new training data, the input/output data of a subsequently constructed or improved hybrid model (a combination of the first trained model and the physical model), i.e., the set of culture conditions input to the hybrid model and the relevant concentrations estimated thereby (update step of the second trained model).
  • a subsequently constructed or improved hybrid model a combination of the first trained model and the physical model
  • the set of culture conditions input to the hybrid model and the relevant concentrations estimated thereby update step of the second trained model.
  • this update step first, specified culture conditions are input to the hybrid model, and the corresponding estimated values of the relevant concentrations are obtained.
  • a set of the input culture conditions and the relevant concentration estimates obtained by the hybrid model is prepared as new training data.
  • the learning unit 11c performs retraining (machine learning) of the second trained model using this new training data.
  • This re-learning process can be achieved, for example, by using estimated values from the hybrid model as part of the training data instead of actual measured values in the framework of the re-learning process shown in Figure 9 and running the process on the second trained model.
  • This construction method which combines a second trained model with a hybrid model, is particularly effective when the culture process undergoes multiple scale-ups. Specifically, the advantages of this method are utilized when the culture conditions and culture results of one or more pre-culture steps preceding the final main culture step have a significant impact on estimating the relevant concentration in the final main culture step.
  • attempting to build a single, advanced model using comprehensive training data covering all culture conditions and culture results across multiple culture steps at different scales not only requires a huge amount of experimental data, but also significantly complicates the task of adjusting the trained model's parameters, resulting in a long time required to complete the model.
  • a second trained model is quickly constructed using the culture conditions of the pre-culture step (and, if necessary, some initial conditions of the main culture step) as explanatory variables and the relevant concentration in the main culture step as the target variable, and used for initial predictions (corresponding to the first construction step and first estimation step described above).
  • initial predictions corresponding to the first construction step and first estimation step described above.
  • the second trained model does not necessarily need to be retrained using the input and output data of the hybrid model. For example, if sufficient prediction accuracy for practical use is achieved using only the second trained model, which uses the culture conditions of the pre-culture process as explanatory variables and the relevant concentrations of the main culture process as objective variables, it may be possible to omit retraining using the hybrid model data (the update step of the second trained model described above).
  • the second trained model can also be designed so that the second culture conditions used as its explanatory variables further include some data related to the main culture process (such as initial conditions).
  • initial conditions such as the initial operating conditions and initial medium composition of the main culture process as explanatory variables of the second trained model.

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Abstract

生物化学反応モデルを用いて培養に関連する濃度を精度良く算出することが可能な学習済みモデル、算出装置、算出方法、算出プログラムおよび非一時的記憶媒体を提供する。学習済みモデルは、培養容器内で細胞を培養する際における培養条件を説明変数とし、培養条件に関連する関連濃度を算出する際に用いられる物理モデルのパラメータを目的変数として学習されている。算出装置は、培養条件入力部と、パラメータ取得部と、第１濃度算出部とを備える。培養条件入力部は、学習済みモデルに説明変数として第１培養条件を入力する。パラメータ取得部は、学習済みモデルに第１培養条件が入力された場合、学習済みモデルから目的変数として出力された第１パラメータを取得する。第１濃度算出部は、取得された第１パラメータと、物理モデルとに基づいて、第１培養条件に関連する第１関連濃度を算出する。

Description

学習済みモデル、算出装置、算出方法、算出プログラムおよび非一時的記憶媒体
　本開示は、学習済みモデル、算出装置、算出方法、算出プログラムおよび非一時的記憶媒体に関する。
　従来、培養容器（例えば、培養槽）内で細胞を培養する培養条件下において、当該培養に関連する濃度（例えば細胞濃度、基質濃度、生成物濃度、副生成物濃度、阻害生成物濃度等、以下、関連濃度とも言う）については、例えば生物化学反応モデル（物理モデル）を用いて算出される。
　生物化学反応モデルを用いて関連濃度を精度良く算出するためには、その算出前の段階において、関連濃度の実測値を用いたパラメータフィッティング（最適化計算）により、生物化学反応モデルで用いられるパラメータ（モデル定数）を最適化しておく必要がある。
　そして、一度フィッティングしたパラメータは、複数の異なる培養条件について濃度算出のために用いられていた。しかし、培養条件が少しでも異なると、最適なパラメータも変化し得るため、この方法では正確な関連濃度を算出するのが難しかった。
　なお、特許文献１には、培養工程で生産される目的物質の品質性状をリアルタイムに推定し、培養制御にフィードバックする技術が開示されている。特許文献１に開示されている技術では、個別の制御値が入力された後、当該制御値と統計的数値演算モデルとを用いて培養槽内における目的物質の品質性状を推定し、当該品質性状が予め設定した基準値を下回る場合に制御目標値を修正している。
特開２０１９－１１０７６７号公報
　本開示の目的は、生物化学反応モデルを用いて培養に関連する濃度を精度良く算出することが可能な学習済みモデル、算出装置、算出方法、算出プログラムおよび非一時的記憶媒体を提供することである。
　本開示によれば、以下の構成の学習済みモデルが提供される。
　［１］学習済みモデルであって、培養容器内で細胞を培養する際における培養条件を説明変数とし、前記培養条件に関連する関連濃度を算出する際に用いられる物理モデルのパラメータを目的変数として学習された学習済みモデル。
　本開示によれば、培養条件（説明変数）を学習済みモデルに入力して、目的変数として出力された物理モデルのパラメータを取得できる、すなわち、培養条件に応じて最適化されたパラメータを取得できるので、当該パラメータと物理モデル（生物化学反応モデル）とを用いて培養に関連する濃度を精度良く算出することができる。
　以下、本開示の種々の実施形態を例示する。以下に示す実施形態は互いに組み合わせ可能である。
［２］培養条件入力部と、パラメータ取得部と、第１濃度算出部とを備える算出装置であって、前記培養条件入力部は、［１］に記載の学習済みモデルに前記説明変数として第１培養条件を入力し、前記パラメータ取得部は、前記学習済みモデルに前記第１培養条件が入力された場合、前記学習済みモデルから前記目的変数として出力された第１パラメータを取得し、前記第１濃度算出部は、取得された前記第１パラメータと、前記物理モデルとに基づいて、前記第１培養条件に関連する第１関連濃度を算出する、算出装置。
［３］［２］に記載の算出装置であって、第１設定部と第２設定部と第２濃度算出部とをさらに備え、前記第１設定部は、前記第１関連濃度に関連し、かつ、前記培養容器内の第１領域と前記第１領域と隣接する第２領域との間における移流または拡散を考慮した方程式を算出モデルに設定し、前記第２設定部は、前記第１パラメータが用いられ、前記第１領域における前記第１関連濃度の経時変化を示す濃度変化式を、前記算出モデルに設定し、前記第２濃度算出部は、設定された前記算出モデルに基づいて、前記第１領域において前記第１培養条件に関連する第２関連濃度を算出する、算出装置。
［４］［３］に記載の算出装置であって、実測値取得部とパラメータ算出部と学習部とをさらに備え、前記実測値取得部は、前記第１領域において、前記第１培養条件に関連する関連濃度の実測値を取得し、前記パラメータ算出部は、取得された前記実測値と前記第２関連濃度との差が小さくなるように、前記物理モデルのパラメータを算出し、前記学習部は、算出されたパラメータと前記第１培養条件とを学習用データとして用いて、前記学習済みモデルを学習する、算出装置。
［５］［２］に記載の算出装置であって、第２の学習済みモデルと第２培養条件入力部と第３関連濃度取得部とをさらに備え、前記第２の学習済みモデルは、前記第１培養条件に関連する第２培養条件を説明変数とし、前記関連濃度を目的変数として学習され、前記第２培養条件入力部は、前記第２の学習済みモデルに前記説明変数として前記第２培養条件を入力し、前記第３関連濃度取得部は、前記第２の学習済みモデルから前記関連濃度として出力された第３関連濃度を取得する、算出装置。
［６］培養条件入力ステップと、パラメータ取得ステップと、第１濃度算出ステップとを有する算出方法であって、前記培養条件入力ステップでは、［１］に記載の学習済みモデルに前記説明変数として第１培養条件を入力し、前記パラメータ取得ステップでは、前記学習済みモデルに前記第１培養条件が入力された場合、前記学習済みモデルから前記目的変数として出力された第１パラメータを取得し、前記第１濃度算出ステップでは、取得された前記第１パラメータと、前記物理モデルとに基づいて、前記第１培養条件に関連する第１関連濃度を算出する、算出方法。
［７］プロセッサに、［６］に記載の前記算出方法を実行させる、算出プログラム。
［８］プロセッサに、［６］に記載の前記算出方法を実行させるための算出プログラムを記憶したコンピュータ読み取り可能な非一時的記憶媒体。
　本開示によれば、生物化学反応モデルを用いて培養に関連する濃度を精度良く算出することができる。
本実施形態における算出装置のハードウェア構成を示すブロック図である。 本実施形態における算出装置が備える制御部の機能構成例を示すブロック図である。 本実施形態における培養容器の構成例を示す図である。 本実施形態における培養容器に収容される内容物を分割した複数の領域を示す図である。 本実施形態における学習用データ準備処理の一例を示すフローチャートである。 本実施形態における学習処理の一例を示すフローチャートである。 本実施形態における第１濃度算出処理の一例を示すフローチャートである。 本実施形態における第２濃度算出処理の一例を示すフローチャートである。 本実施形態における再学習処理の一例を示すフローチャートである。 本実施形態における算出装置が備える制御部の機能構成の変形例を示すブロック図である。
　添付図面を参照して、本開示の実施形態について説明する。なお、各図において、同一の符号を付したものは、同一または同様の構成を有する。
　図１は、本実施形態における算出装置１０のハードウェア構成を示すブロック図である。算出装置１０は、培養容器内で細胞を培養する際における培養条件に関連する関連濃度を算出する。ここで、細胞には例えば、細菌等の菌体に限らず、動物や植物から取り出された細胞、および単細胞生物（微生物）が含まれる。また、関連濃度は例えば、細胞濃度、基質濃度、生産物濃度、副生成物濃度、阻害生成物濃度などである。また、関連濃度は、培養液に含まれる溶存酸素濃度、溶存二酸化炭素濃度、溶存水素イオン濃度であっても良い。
　なお、培養容器は、液中の微生物や動物細胞等に酸素等を供給または二酸化炭素等を脱気して培養する培養槽として使用され、石油化学・化学、医薬品・ライフサイエンス分野等で適用される。
　次に、本実施形態において算出装置１０が解決する問題について説明する。すなわち、従来、培養容器内で細胞を培養する培養条件下において、当該培養に関連する濃度（関連濃度）については、例えば生物化学反応モデルを用いて算出される。生物化学反応モデルを用いて関連濃度を精度良く算出するためには、その算出前の段階において、関連濃度の実測値を用いたパラメータフィッティング（最適化計算）により、生物化学反応モデルで用いられるパラメータ（モデル定数）を最適化しておく必要がある。そして、一度フィッティングしたパラメータは、複数の異なる培養条件について関連濃度を算出するために用いられていた。しかし、培養条件が少しでも異なると、最適なパラメータも変化し得るため、この方法では正確な関連濃度を算出するのが難しいという問題があった。
　上記問題に対して、培養条件が変化する度に、変化後の培養条件における関連濃度の実測値を取得し、生物化学反応モデルに用いられるパラメータを最適化することが考えられる。しかしながら、この場合、関連濃度を精度良く算出するために必要なコストが増大する。
　そこで、本実施形態において算出装置１０は、上記問題を解決することを目的として、生物化学反応モデルを用いて培養に関連する関連濃度を精度良く算出する、さらに言えば、当該関連濃度を精度良く算出するために必要なコストを低減することが可能に構成されている。図１に示すように、算出装置１０は、制御部１１、記憶部１２、通信部１３、操作入力部１４および表示部１５を備えて構成される。
　制御部１１は、例えば、ＣＰＵ（Ｃｅｎｔｒａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｉｎｇ　Ｕｎｉｔ）、マイクロプロセッサ、ＤＳＰ（Ｄｉｇｉｔａｌ　Ｓｉｇｎａｌ　Ｐｒｏｃｅｓｓｏｒ）等であり、算出装置１０の全体の動作を制御する。
　記憶部１２の一部は、例えば、ＲＡＭ（Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）やＤＲＡＭ（Ｄｙｎａｍｉｃ　Ｒａｎｄｏｍ　Ａｃｃｅｓｓ　Ｍｅｍｏｒｙ）等で構成されており、制御部１１による各種プログラムに基づく処理の実行時のワークエリア等として用いられる。
　また、記憶部１２の一部は、例えば、ＲＯＭ（Ｒｅａｄ　Ｏｎｌｙ　Ｍｅｍｏｒｙ）等の不揮発性メモリまたはＨＤＤ（Ｈａｒｄ　Ｄｉｓｋ　Ｄｒｉｖｅ）であり、各種データおよび制御部１１の処理に利用されるプログラム等を保存する。記憶部１２は、各種情報および処理結果等を記録しておくための１以上のテーブル等を含むデータベースを保持することが可能である。
　記憶部１２に記憶されるプログラムは、例えば、算出装置１０の基本的な機能を実現するためのＯＳ（Ｏｐｅｒａｔｉｎｇ　Ｓｙｓｔｅｍ）、各種ハードウェアを制御するためのドライバ、各種機能を実現するためのプログラム等であって、本開示の「算出プログラム」として機能するプログラムを含む。この算出プログラムが、本実施形態における特徴的な処理、すなわち、入力された培養条件から物理モデルのパラメータを予測し、それを用いて関連濃度を算出する一連のアルゴリズムや、学習済みモデルの構築・更新処理などを実行する。この算出プログラムは、ＣＤ－ＲＯＭ、ＤＶＤ、半導体メモリ等のコンピュータ読み取り可能な非一時的記憶媒体に記憶されて提供されてもよく、算出装置１０の記憶部１２は、そのような非一時的記憶媒体の一例として機能し得る。制御部１１（プロセッサ）は、この記憶媒体から算出プログラムを読み出し実行することで、本開示の「算出方法」を実現する。
　通信部１３は、例えばＮＩＣ（Ｎｅｔｗｏｒｋ　Ｉｎｔｅｒｆａｃｅ　Ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｒ）であり、通信回線（図示しない）に接続する機能を有する。なお、通信部１３は、ＮＩＣに代えて、またはＮＩＣと共に、無線ＬＡＮ（Ｌｏｃａｌ　Ａｒｅａ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）に接続する機能、無線ＷＡＮ（Ｗｉｄｅ　Ａｒｅａ　Ｎｅｔｗｏｒｋ）に接続する機能、例えばＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）等の近距離の無線通信、および赤外線通信等を可能とする機能を有しても良い。算出装置１０は、通信回線を介して外部装置（図示しない）、例えば、実験データが蓄積されているデータベースサーバ、培養プロセスを制御する制御システム、他の解析システム、あるいはクラウド上の計算リソースなどと接続され、外部装置等との間で各種データの送受信を行うことができる。これにより、例えば、他のデータベースから新たな培養データを自動的に取得して学習用データに追加したり、算出された関連濃度や予測結果を他のシステムに送信して活用したりすることが可能となる。また、算出プログラムや学習済みモデルがネットワークを介してダウンロードされ、記憶部１２に格納される形態も考えられる。
　操作入力部１４は、キーボードおよびマウス等で構成され、算出装置１０を使用するユーザによる各種操作の入力を受け付ける。
　表示部１５は、例えば液晶ディスプレイ装置等であり、各種画像を表示する。
　制御部１１、記憶部１２、通信部１３、操作入力部１４および表示部１５は、システムバス１６を介して相互に電気的に接続されている。したがって、制御部１１は、記憶部１２へのアクセス、表示部１５に対する画像の表示、ユーザによる操作入力部１４に対する操作状態の把握、および通信部１３を介した各種通信網や外部装置へのアクセス等を行うことができる。
　図２は、本実施形態における算出装置１０が備える制御部１１の機能構成例を示すブロック図である。
　図２に示すように、制御部１１は、機能構成として、実測値取得部１１ａ、パラメータ算出部１１ｂ、学習部１１ｃ、培養条件入力部１１ｄ、パラメータ取得部１１ｅ、第１濃度算出部１１ｆ、第１設定部１１ｇ、第２設定部１１ｈおよび第２濃度算出部１１ｉを備える。なお、一般的に制御部１１は、上記以外にも種々の機能を有しているが、ここでは、本実施形態における算出装置１０において特徴的な機能のみを説明することとし、その他の既知の機能等については図示および説明を省略する。
　実測値取得部１１ａは、培養容器内で細胞を培養する際における培養条件に関連する関連濃度（例えば、細胞濃度、基質濃度、生産物濃度、副生成物濃度、阻害生成物濃度、溶存酸素濃度、溶存二酸化炭素濃度、溶存水素イオン濃度など）の実測値を取得する。
　図３は、本実施形態における培養容器２０の構成例を示す図である。図３に示すように、培養容器２０内には、内容物２１（例えば、培養液）が収容され、内容物２１中に気体２２（例えば、酸素）を吹き込む(通気する)通気用スパージャー２３と、図中の回転方向に回転することによって培養容器２０内の内容物２１に外力を加えて内容物２１と気体２２との攪拌を効率的に行う攪拌翼２４（攪拌機）とが設けられている。
　本実施形態では、実測値取得部１１ａは、培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域（複数の位置）のうちの１つ以上の領域について、培養容器２０内で細胞を培養する際における培養条件に関連する関連濃度を実運転中の培養容器２０において測定することによって当該関連濃度の実測値を取得する。ここで、培養条件は、攪拌機の形状に関するデータ、通気用スパージャー２３の形状に関するデータ、培養容器２０の形状に関するデータ、培養容器２０における運転条件（例えば、攪拌翼２４の運転条件、通気用スパージャー２３の通気条件）、培養容器２０に収容される内容物２１の物性，組成，化学的特性、生化学的特性、または濃度、培養開始からの経過時間、培養される細胞の情報（オミックス情報）、および、内容物２１について今回の培養工程の前に行われた培養工程における培養条件（前培養工程における運転条件，培地組成，培養時間）などである。
　攪拌機の形状に関するデータとしては例えば、攪拌機を構成する攪拌翼２４の形状に関するデータであり、攪拌翼２４の形状（パドル（傾斜あり／傾斜なし）、ディスクタービン（傾斜あり／傾斜なし）、プロぺラ、アンカー等）に応じて設定される攪拌翼２４の種類、攪拌翼径、攪拌翼数が挙げられる。攪拌翼２４の形状に関するデータは、形状の種類ごとに数値ラベルが付されたデータを含むか、または、攪拌翼２４が３次元空間内において占有する領域に第１の数値（例えば１）が付与され、攪拌翼２４が３次元空間内において占有しない領域に第２の数値（例えば０）が付与されることにより数値化されたデータを含む。第１の数値および第２の数値によって数値化された攪拌翼２４の形状データは、例えば、装置（培養容器２０）内全体での平均値と標準偏差をとることにより、１つの数値として表され得る。また、攪拌翼２４の形状の種類ごとに数値ラベルを付す方法と、攪拌翼２４が３次元空間内において占有する領域に第１の数値（例えば１）を付与し、攪拌翼が３次元空間内において占有しない領域に第２の数値（例えば０）を付与することにより数値化する方法とを組み合わせても良い。この場合、攪拌翼２４の形状の種類（パドル（傾斜あり／傾斜なし）、ディスクタービン（傾斜あり／傾斜なし）、プロペラ、アンカー等）ごとに数値ラベルを付し、さらに攪拌翼２４の３次元空間内における占有の有無を数値により表現することで、より精密に攪拌翼２４の形状を数値データとして表現することができる。
　培養容器２０内に設けられる通気用スパージャー２３の形状に関するデータとしては例えば、スパージャーの形状（リング形、筒形、円形）に応じて設定される通気用スパージャー２３の種類、通気用スパージャー径、通気用スパージャー孔径、通気用スパージャー孔数が挙げられる。通気用スパージャー２３の形状に関するデータは、形状の種類ごとに数値ラベルが付されたデータを含むか、または、スパージャーが３次元空間内において占有する領域に第１の数値（例えば１）が付与され、スパージャーが３次元空間内において占有しない領域に第２の数値（例えば０）が付与されることにより数値化されたデータを含む。
　培養容器２０の形状に関するデータは、内容物２１を収容する容器自体の形状に関するデータである。容器の形状に関するデータとしては、例えば、容器の形状の種類（円筒型、矩形型など）、容器の寸法（内径（円筒の場合）、幅（矩形の場合）、高さなど）、バッフルの有無（攪拌槽の場合）などを含む。
　内容物２１に関する物性、組成、化学的特性、生化学的特性、または濃度に関するデータとしては例えば、内容物２１に含まれる材料固有の物性、組成、化学的特性、および生化学的特性と、培養容器２０内での内容物全体の物性の初期値、および内容物２１が含有する各材料の濃度の初期値とを含む。
　内容物２１に含まれる材料固有の物性は、例えば、材料固有の密度、粘性、弾性、非ニュートン性などを含む。内容物２１に含まれる材料固有の組成は、例えば、材料を構成する元素およびその含有量、材料に溶解しているイオンおよびその含有量、界面活性剤の有無、糖類の含有量、アミノ酸類の含有量、ビタミン類の含有量、無機塩類の含有量、脂質成分の含有量、微量金属類の含有量などを含む。内容物２１に含まれる材料固有の化学的特性は、例えば、材料の化学反応における反応活性、活性化エネルギー、反応速度、反応速度定数などを含む。内容物２１に含まれる材料固有の生化学的特性は、例えば、（材料が細胞株である場合）菌糸形成の有無、倍化時間、（材料が培養液である場合）含有する成長因子を含む。内容物２１に含まれる材料は、例えば、培地／培養液と細胞とであり、その場合、内容物２１に含まれる材料固有の物性、組成、化学的特性、生化学的特性、または濃度として、培地／培養液の流体物性（密度、粘度、非ニュートン性など）、培地組成（界面活性剤の有無、成長因子の種類、培地に含有される糖類の濃度、培地に含有されるアミノ酸類の濃度、培地に含有されるビタミン類の濃度、培地に含有される無機塩類の濃度、培地に含有される脂質成分の濃度、培地に含有される微量金属類の濃度など）、細胞株／菌株の種類（質量、粘性、弾性、大きさ、形状、菌糸形成の有無、倍化時間など）を含む。内容物に含まれる材料固有の物性、組成、化学的特性、および生化学的特性は、内容物を含む装置の運転後も変化しないパラメータであるか、温度や圧力等の運転条件においてとる値が既知であるパラメータである。
　培養容器２０内での内容物全体の物性の初期値は、例えば、培養槽（培養容器２０）の運転開始時の内容物の温度、浸透圧、酸化還元電位（ＯＲＰ：Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ－Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌ）、ｐＨを含む。内容物２１が含有する各材料の濃度の初期値は、例えば、培養槽（培養容器２０）の運転開始時の播種量、細胞濃度などを含む。
　実測値取得部１１ａは、他にも、ガス空塔速度、通気量、乱流エネルギー散逸率、ガスホールドアップ、気泡径、溶存酸素（ＤＯ）の制御方法(上限下限値等)、攪拌機の回転数、培養液投入／排出条件、せん断応力、培養液の流加量／灌流量(流加培養／灌流培養の場合)を取得しても良い。
　ガス空塔速度は、ユーザにより入力された通気量および槽径から計算される設定値である。通気量、回転数、溶存酸素の制御方法および流加量／灌流量（培養液投入／排出条件）は、ユーザにより入力された値で設定される。乱流エネルギー散逸率は、Ｐ／Ｖ（攪拌動力）から理論的に計算される値や、ＣＦＤシミュレーションまたは実験における多点計測手法から求められる装置内平均値＋標準偏差の値である。ガスホールドアップは、通気あり／通気なし時の液位差より計算される値や、ＣＦＤシミュレーションまたは実験における多点計測手法から求められる装置内平均値＋標準偏差の値である。気泡径は、撮影画像等により測定される値や、ＣＦＤシミュレーションまたは実験における多点計測手法から求められる装置内平均値＋標準偏差の値である。せん断応力は、ユーザにより入力された値で設定されたり、ＣＦＤシミュレーションまたは実験における多点計測手法から求められる装置内平均値＋標準偏差の値で設定されたりする。
　培養条件は、培養される細胞の情報（いわゆる、オミックス情報）を含んでも良い。細胞の情報は、細胞内物質の情報または細胞活動の情報を含み、例えば、ゲノム（遺伝子情報）、トランスクリプトーム（ｍＲＮＡの情報）、プロテオーム（タンパク質情報）、メタボローム（代謝物情報）、インタラクト―ム（生体分子の相互作用に関する情報）、セローム（細胞内および細胞間の物質および情報の伝達に関する情報）等であり得る。培養条件として、ゲノム等の個々の情報が含まれても良いし、ゲノム、トランスクリプトーム、プロテオーム、メタボローム、インタラクト―ム、およびセロームを含むオミックス情報を解析した結果が含まれても良い。また、これらの細胞の情報は、対象の細胞について発生した突然変異や遺伝子改変などを意味する情報として培養条件の一つを構成しても良い。
　なお、実測値取得部１１ａは、内容物２１を分割した複数の領域のうちの１つ以上の領域について、同一の培養条件において、当該培養条件に関連する関連濃度を１回測定することによって当該関連濃度の実測値を取得しても良いし、当該関連濃度を複数回測定することによって当該関連濃度の実測値を取得しても良い。
　図４は、本実施形態における培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域を示す図である。図４に示すように、内容物２１は、例えば領域２１Ａ，２１Ｂ，２１Ｃ，２１Ｄ，２１Ｅを含む３６個の領域に分割されている。なお、培養容器２０に収容される内容物２１は、３６個未満、または３６個より多い領域に分割されても良い。
　パラメータ算出部１１ｂは、培養条件に関連する関連濃度を算出する際に用いられる生物化学反応モデル（本開示の「物理モデル」に相当）において、実測値取得部１１ａにより取得された関連濃度の実測値が算出されるように当該生物化学反応モデルのパラメータを最適化計算によって算出する。
　生物化学反応モデルとしては例えば、関連濃度としての細胞濃度（生存細胞濃度）に関し、以下の式（１），（２）により表されるモデルが用いられる。ここで、Ｘは細胞濃度［ｇ　ｃｅｌｌ／ｌ］であり、μは比増殖速度［１／ｈ＝ｇ　ｃｅｌｌ／ｌ／ｈ／（ｇ　ｃｅｌｌ／ｌ）］であり、μｍａｘは最大比増殖速度［１／ｈ］であり、Ｋｓは親和定数［ｇ　ｓｕｂｓｔａｔｅ／ｌ］であり、ｋｄは死滅速度定数［１／ｈ］である。
　また、関連濃度としての基質濃度に関して、以下の式（３）により表されるモデルが用いられる。ここで、Ｓは基質濃度［ｇ　ｓｕｂｓｔａｔｅ／ｌ］であり、ＹＧは増殖収率［ｇ　ｃｅｌｌ／ｇ　ｓｕｂｓｔａｔｅ］であり、ｍは維持定数［ｇ　ｓｕｂｓｔａｔｅ／ｌ／ｈ／（ｇ　ｃｅｌｌ／ｌ）］である。なお、基質濃度は、制限基質の濃度を含んでも良い。また、基質濃度は、無機塩類などの補因子の濃度を含んでも良い。
　また、関連濃度としての生産物濃度に関して、以下の式（４）により表されるモデルが用いられる。ここで、Ｐは生産物濃度［ｇ　ｐｒｏｄｕｃｔ／ｌ］であり、αは生産物の生成と細胞の増殖との連動性を表す定数［ｇ　ｐｒｏｄｕｃｔ／ｌ／（１／ｈ）］であり、βは生産物の生成と細胞濃度Ｘとの連動性を表す定数［ｇ　ｐｒｏｄｕｃｔ／ｌ／（ｇ　ｃｅｌｌ／ｌ）］である。
　また、関連濃度としての阻害生産物濃度に関して、以下の式（５）により表されるモデルが用いられる。ここで、Ｐｉは阻害生産物濃度［ｇ　ｐｒｏｄｕｃｔ／ｌ］であり、αｉは阻害生産物の生成と細胞の増殖との連動性を表す定数［ｇ　ｐｒｏｄｕｃｔ／ｌ／（１／ｈ）］であり、βｉは阻害生産物の生成と細胞濃度Ｘとの連動性を表す定数［ｇ　ｐｒｏｄｕｃｔ／ｌ／（ｇ　ｃｅｌｌ／ｌ）］である。
　パラメータ算出部１１ｂは、上述の生物化学反応モデルにおいて、実測値取得部１１ａにより取得された関連濃度の実測値が算出されるように当該生物化学反応モデルのパラメータ（培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のうちの１つ以上の領域におけるパラメータ）として、親和定数Ｋｓ、死滅速度定数ｋｄ、増殖収率ＹＧ、維持定数ｍ、および定数α，βを最適化計算によって算出する。
　また、関連濃度としての溶存酸素濃度に関して、以下の式（６）により表されるモデルが用いられる。ここで、ＤＯは溶存酸素濃度であり、Ｘは細胞濃度であり、αＤＯは細胞の増殖と酸素の増減との連動性を表す定数であり、βＤＯは酸素の増減と細胞濃度との連動性を表す定数である。なお、溶存二酸化炭素濃度（ＤＣＯ２）および溶存水素イオン濃度（ＣＨ＋）についても、式（６）と同様に、細胞の増殖と酸素の増減との連動性を表す項と、酸素の増減と細胞濃度との連動性を表す項からなる式で表される。
　パラメータ算出部１１ｂは、上述の生物化学反応モデルにおいて、実測値取得部１１ａにより取得された関連濃度の実測値が算出されるように当該生物化学反応モデルのパラメータ（培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のうちの１つ以上の領域におけるパラメータ）として、定数αＤＯおよびβＤＯを最適化計算によって算出する。
　もっとも、関連濃度を算出する生物化学反応モデルは、上記の例に限定されない。生化学反応モデルは、例えば、酵素反応モデルであっても良いし、より詳細に複数の代謝経路と代謝反応とを含むモデルであっても良い。
　なお、最適化計算のアルゴリズムとしては、例えば、最小二乗法および重み付き最小二乗法、最急降下法（Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｄｅｓｃｅｎｔ）探索法、ニュートン法（ニュートン・ラフソン法）、ガウス・ニュートン法、レーベンバーグ・マルカート（Ｌｅｖｅｎｂｅｒｇ－Ｍａｒｑｕａｒｄｔ）法、遺伝的アルゴリズム（Ｇｅｎｅｔｉｃ　Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ）、アントコロニー最適化（Ａｎｔ　Ｃｏｌｏｎｙ　Ｏｐｔｉｍｉｚａｔｉｏｎ；ＡＣＯ）、焼きなまし法（Ｓｉｍｕｌａｔｅｄ　Ａｎｎｅａｌｉｎｇ；ＳＡ）、メメティックアルゴリズム（Ｍｅｍｅｔｉｃ　Ａｌｇｏｒｉｔｈｍ；ＭＡ）、進化演算法、進化戦略（Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ　Ｓｔｒａｔｅｇｙ）法、進化的プログラミング（Ｅｖｏｌｕｔｉｏｎａｒｙ　Ｐｒｏｇｒａｍｍｉｎｇ）などが挙げられる。
　パラメータ算出部１１ｂは、算出された生物化学反応モデルのパラメータと、当該パラメータを最適化計算によって算出するために用いられた関連濃度の実測値に対応する培養条件（当該実測値が測定された際の培養容器２０における培養条件）との組を示すデータを、学習用データとして記憶部１２に記憶させる。本実施形態では、生物化学反応モデルのパラメータと、関連濃度の実測値に対応する培養条件との複数の組を示すデータを、学習用データとして記憶部１２に記憶させる。
　学習部１１ｃは、培養容器２０内で細胞を培養する際における培養条件を説明変数（入力データ）として入力した場合、培養条件に関連する関連濃度を算出する際に用いられる生物化学反応モデルのパラメータ（培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のうちの１つ以上の領域におけるパラメータ）を目的変数として出力する学習モデルの機械学習を、パラメータ算出部１１ｂにより記憶部１２に記憶された学習用データ（教師データ）を用いて実施する。すなわち、学習部１１ｃは、学習モデルに学習用データを入力することで、学習用データを構成する入力データ（培養条件）と出力データ（生物化学反応モデルのパラメータ）との相関関係を学習モデルに機械学習（いわゆる教師あり学習）させることで学習済みモデルを生成する。学習部１１ｃは、生成した学習済みモデルを記憶部１２に記憶させる。
　なお、学習済みモデルには、例えば、ＣＮＮ（Ｃｏｎｖｏｌｕｔｉｏｎａｌ　Ｎｅｕｒａｌ　Ｎｅｔｗｏｒｋ：畳み込みニューラルネットワーク）等が用いられる。そして、機械学習の学習アルゴリズムには、例えば、ディープラーニング等が用いられる。本実施形態では、学習済みモデルがＣＮＮであるものとして説明するが、学習済みモデルはＣＮＮに限定されず、ＣＮＮ以外のニューラルネットワーク、ＳＶＭ（Ｓｕｐｐｏｒｔ　Ｖｅｃｔｏｒ　Ｍａｃｈｉｎｅ）、ベイジアンネットワーク、または回帰木等の任意の学習アルゴリズムで学習されたものであっても良い。
　培養条件入力部１１ｄは、学習部１１ｃにより生成された学習済みモデルを記憶部１２から取得し、その学習済みモデルに説明変数として第１培養条件（新たな培養条件）を入力する。第１培養条件は、例えば、攪拌翼２４の形状に関する形状情報を示す値（例えば、ａ１）、通気用スパージャー２３の形状に関する形状情報を示す値（例えば、ｂ１）、培地組成を示す値（例えば、ｃ１）、培地の粘度を示す値（例えば、ｄ１）、初期菌体濃度を示す値（例えば、ｅ１）、培養開始からの経過時間を示す値（例えば、ｆ１）である。なお、操作入力部１４は、算出装置１０を使用するユーザから、第１培養条件を入力する操作を受け付け、入力された第１培養条件を培養条件入力部１１ｄに出力する。
　パラメータ取得部１１ｅは、培養条件入力部１１ｄにより学習済みモデルに第１培養条件が入力された場合、学習済みモデルから目的変数として出力された第１パラメータ（培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のうちの１つ以上の領域において、最適化されたパラメータ）を取得する。
　第１濃度算出部１１ｆは、パラメータ取得部１１ｅにより取得された第１パラメータと、上記式（１）～（５）により表される生物化学反応モデルとに基づいて、具体的には、第１パラメータを上記式（１）～（５）により表される生物化学反応モデルに入力し、上記式（１）～（５）を満たす細胞濃度Ｘ、基質濃度Ｓ、生産物濃度Ｐおよび阻害生産物濃度Ｐｉをそれぞれ求める演算を行うことによって、培養条件入力部１１ｄにより入力された第１培養条件に関連する第１関連濃度（培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のうちの１つ以上の領域における細胞濃度、基質濃度、生産物濃度、阻害生産物濃度、溶存酸素濃度、溶存二酸化炭素濃度、溶存水素イオン濃度）を算出する。
　第１濃度算出部１１ｆは、算出した第１関連濃度を表示部１５に表示させる。ユーザは、表示部１５に表示された第１関連濃度を参照することにより、実際の培養容器２０の運転時において、第１培養条件に関連し、培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のうちの1つ以上の領域における細胞濃度、基質濃度、生産物濃度、阻害生産物濃度、溶存酸素濃度、溶存二酸化炭素濃度、溶存水素イオン濃度を把握することができる。
　第１濃度算出部１１ｆにより算出された関連濃度に基づき、培養に関する他の指標が算出されても良い。他の指標としては、例えば、酸素分圧、二酸化炭素分圧、ｐＨ、酸化還元電位、浸透圧、細胞重量、細胞生存率などが含まれる。例えば、酸素分圧、二酸化炭素分圧、ｐＨは、それぞれ、第１濃度算出部１１ｆにより算出された溶存酸素濃度、溶存二酸化炭素濃度、および溶存水素イオン濃度に基づき算出される。酸化還元電位は、第１濃度算出部１１ｆにより算出された基質濃度および生成物濃度に基づき算出される。細胞生存率は、第１濃度算出部１１ｆにより算出された細胞濃度に基づき算出される。
　第１設定部１１ｇは、第１濃度算出部１１ｆにより算出された第１関連濃度（例えば、細胞濃度）に関連し、かつ、培養容器２０内の第１領域（例えば、図４に示す領域２１Ａ）と第１領域と隣接する第２領域（例えば、図４に示す領域２１Ｂ，２１Ｃ，２１Ｄ）との間における例えば細胞の移流および拡散を考慮した移流拡散方程式を算出モデル（例えば、ＣＦＤ（Ｃｏｍｐｕｔａｔｉｏｎａｌ　Ｆｌｕｉｄ　Ｄｙｎａｍｉｃｓ：数値流体解析）モデル）に設定する。なお、第１設定部１１ｇは、移流拡散方程式を算出モデルに設定する際、第１関連濃度（例えば、細胞濃度）の初期値を算出モデルに設定する。
　図４に示すように、領域２１Ａにおいては、領域２１Ａ内の細胞の増殖に限らず、隣接する領域２１Ｂ，２１Ｃ，２１Ｄとの間における細胞の移流および拡散により領域２１Ａ内の細胞の増減が発生する。このように隣接する領域との間における細胞の移流および拡散を考慮し、細胞の増減を定量化する移流拡散方程式は例えば、以下の式（７）により表される。式（７）において、左辺第１項は細胞の増殖による細胞濃度の変化を表し、左辺第２項は移流項（ｃ２１Ａ：移流速度）であり、右辺は拡散項（Ｄ２１Ａ：拡散係数）である。もっとも、移流拡散方程式は式（７）に限定されず、他の移流および拡散を示すモデルが用いられても良い。また、移流拡散方程式として、移流のみを表す方程式、または拡散のみを表す方程式が用いられても良い。
　また、第１設定部１１ｇは、第１濃度算出部１１ｆにより算出された第１関連濃度（例えば、基質濃度）に関連し、かつ、培養容器２０内の第１領域（例えば、図４に示す領域２１Ａ）と第１領域と隣接する第２領域（例えば、図４に示す領域２１Ｂ，２１Ｃ，２１Ｄ）との間における例えば基質の移流および拡散を考慮した移流拡散方程式を算出モデルに設定する。なお、第１設定部１１ｇは、移流拡散方程式を算出モデルに設定する際、第１関連濃度（例えば、基質濃度）の初期値を算出モデルに設定する。
　また、第１設定部１１ｇは、第１濃度算出部１１ｆにより算出された第１関連濃度（例えば、生産物濃度）に関連し、かつ、培養容器２０内の第１領域（例えば、図４に示す領域２１Ａ）と第１領域と隣接する第２領域（例えば、図４に示す領域２１Ｂ，２１Ｃ，２１Ｄ）との間における例えば生産物の移流および拡散を考慮した移流拡散方程式を算出モデルに設定する。なお、第１設定部１１ｇは、移流拡散方程式を算出モデルに設定する際、第１関連濃度（例えば、生産物濃度）の初期値を算出モデルに設定する。
　第２設定部１１ｈは、学習済みモデルに第１培養条件が入力された場合にパラメータ取得部１１ｅにより取得された第１パラメータが用いられ、第１領域（例えば、図４に示す領域２１Ａ）における第１関連濃度の経時変化を示す濃度変化式（生物化学反応式）を算出モデルに設定する。第１関連濃度としての細胞濃度の経時変化を示す濃度変化式は例えば、以下の式（８）により表される。また、第１関連濃度としての基質濃度の経時変化を示す濃度変化式は例えば、以下の式（９）により表される。また、第１関連濃度としての生産物濃度の経時変化を示す濃度変化式は例えば、以下の式（１０）により表される。もっとも、上述した生物化学反応モデル同様、濃度変化式はこれらの式に限定されない。なお、パラメータ取得部１１ｅにより複数の時刻（例えば、時刻ｔ１、時刻ｔ２）の第１パラメータが取得されている場合、第２設定部１１ｈは、第２濃度算出部１１ｉにより実施されるＣＦＤ計算（シミュレーション）において、当該複数の時刻に、それぞれの時刻に対応して取得された第１パラメータに変化するように算出モデルの設定を行う。
　なお、第２設定部１１ｈは、培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のうち１つの領域に対応する学習済みモデルのみが存在する場合、当該複数の領域（全ての領域）について、当該学習済みモデルからパラメータ取得部１１ｅにより取得された第１パラメータを濃度変化式に用いても良い。また、第２設定部１１ｈは、培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のうち２つの領域に対応する２つの学習済みモデルが存在する場合、当該２つの領域に近い領域については、当該学習済みモデルからパラメータ取得部１１ｅにより取得された２つの第１パラメータを濃度変化式に適宜用いる一方、当該２つの領域に近くない領域については、当該２つの領域からの距離に基づく重み付けを行って当該２つの第１パラメータから求めたパラメータを第１パラメータとして濃度変化式に用いても良い。
　第２濃度算出部１１ｉは、第１設定部１１ｇおよび第２設定部１１ｈにより設定された算出モデルに基づいて、ＣＦＤ計算を実施し、第１領域（例えば、図４に示す領域２１Ａ）において第１培養条件に関連する第２関連濃度（例えば、時刻ｔ０の培養開始から時刻ｔｆの培養終了までの各時刻における関連濃度）を算出する。つまり、第２濃度算出部１１ｉは、第１設定部１１ｇにより設定された移流拡散方程式と第２設定部１１ｈにより設定された濃度変化式との両方を満たす関連濃度（細胞濃度、基質濃度および生産物濃度）を計算によって解くことによって、培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のそれぞれにおける細胞濃度、基質濃度および生産物濃度（培養容器２０内の濃度分布）の経時変化を算出する。
　第２濃度算出部１１ｉは、算出した第２関連濃度を表示部１５に表示させる。ユーザは、表示部１５に表示された第２関連濃度を参照することにより、実際の培養容器２０の運転時において、所望の時刻におけるＣＦＤ計算結果として、培養容器２０内の各関連濃度（細胞濃度、基質濃度および生産物濃度）の分布を把握することができる。
　実測値取得部１１ａは、培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のうち第１領域（例えば、図４に示す領域２１Ａ）について、培養容器２０内で細胞を培養する際における第１培養条件に関連する関連濃度（例えば、細胞濃度、基質濃度および生産物濃度）を実運転中の培養容器２０において測定することによって当該関連濃度の実測値を取得する。
　パラメータ算出部１１ｂは、実測値取得部１１ａにより取得された実測値と、第２濃度算出部１１ｉにより算出された第２関連濃度との差が小さくなるように、培養条件に関連する関連濃度を算出する際に用いられる生物化学反応モデルのパラメータを最適化計算によって算出する。
　パラメータ算出部１１ｂは、最適化計算によって算出された生物化学反応モデルのパラメータと、当該パラメータを算出するために用いられた第２関連濃度の実測値に対応する第１培養条件（当該実測値が測定された際の培養容器２０における培養条件）との組を示すデータを、学習用データとして記憶部１２に記憶させる。
　学習部１１ｃは、記憶部１２に記憶されている学習済みモデルの機械学習（再学習）を、パラメータ算出部１１ｂにより記憶部１２に記憶された学習用データ（教師データ）を用いて実施する。すなわち、学習部１１ｃは、学習済みモデルに学習用データを入力することで、学習用データを構成する入力データ（第１培養条件）と出力データ（生物化学反応モデルのパラメータ）との相関関係を学習モデルに機械学習（いわゆる教師あり学習）させることで学習済みモデルを新たに生成する。これにより、学習済みモデルから出力される生物化学反応モデルのパラメータをより最適なパラメータとして取得することができ、ひいては、生物化学反応モデルを用いて培養に関連する濃度をより精度良く算出することができる。学習部１１ｃは、新たに生成した学習済みモデルを記憶部１２に記憶させる。
　なお、実測値取得部１１ａにより取得された実測値が、内容物２１を分割した複数の領域のうち１つの領域のみに対応する場合、当該実測値を用いてパラメータ算出部１１ｂにより算出された生物化学反応モデルのパラメータを当該１つの領域と異なる領域に適用し、当該異なる領域に対応する学習済みモデルの機械学習（再学習）を実施しても良い。また、実測値取得部１１ａにより取得された複数の実測値が、内容物２１を分割した全ての領域にそれぞれ対応する場合、当該実測値を用いてパラメータ算出部１１ｂにより算出された生物化学反応モデルのパラメータを当該全ての領域のそれぞれに適用し、当該全ての領域に対応する学習済みモデルの機械学習（再学習）を実施しても良い。この場合、パラメータ算出部１１ｂは、全ての領域について満遍なく実測値と第２関連濃度との差が小さくなるように、または、領域毎に重みを設定して実測値と第２関連濃度との差が小さくなるように、全ての領域に共通のパラメータを最適化計算によって算出しても良いし、全ての領域のそれぞれに対応するパラメータを最適化計算によって算出しても良い。
　図５は、本実施形態において、算出装置１０が行う学習用データ準備処理の一例を示すフローチャートである。
　まず、実測値取得部１１ａは、培養容器２０内で細胞を培養する際における培養条件に関連する関連濃度（例えば、細胞濃度、基質濃度、生産物濃度、副生成物濃度、阻害生成物濃度など）の実測値を取得する（ステップＳ１００）。
　次に、パラメータ算出部１１ｂは、培養条件に関連する関連濃度を算出する際に用いられる生物化学反応モデルにおいて、ステップＳ１００において取得された関連濃度の実測値が算出されるように当該生物化学反応モデルのパラメータを最適化計算によって算出する（ステップＳ１１０）。
　最後に、パラメータ算出部１１ｂは、ステップＳ１１０において算出された生物化学反応モデルのパラメータと、当該パラメータを最適化計算によって算出するために用いられた関連濃度の実測値に対応する培養条件（当該実測値が測定された際の培養容器２０における培養条件）との組を示すデータを、学習用データとして記憶部１２に記憶させる（ステップＳ１２０）。ステップＳ１２０の処理が完了することによって、算出装置１０は、図５に示す学習用データ準備処理を終了する。
　図６は、本実施形態において、図５に示す学習用データ準備処理に引き続いて、算出装置１０が行う学習処理の一例を示すフローチャートである。
　まず、学習部１１ｃは、培養容器２０内で細胞を培養する際における培養条件を説明変数として入力した場合、培養条件に関連する関連濃度を算出する際に用いられる生物化学反応モデルのパラメータを目的変数として出力する学習モデルの機械学習を、図５のステップＳ１２０において記憶部１２に記憶された学習用データ（教師データ）を用いて実施する（ステップＳ２００）。
　次に、学習部１１ｃは、ステップＳ２００において機械学習が実施された学習済みモデルを記憶部１２に記憶させる（ステップＳ２１０）。ステップＳ２１０の処理が完了することによって、算出装置１０は、図６に示す学習処理を終了する。
　図７は、本実施形態において、図６に示す学習処理に引き続いて、算出装置１０が行う第１濃度算出処理（本開示の「算出方法」に対応）の一例を示すフローチャートである。
　まず、培養条件入力部１１ｄは、図６のステップＳ２１０において記憶部１２に記憶された学習済みモデルに説明変数として第１培養条件（新たな培養条件）を入力する（ステップＳ３００）。
　次に、パラメータ取得部１１ｅは、ステップＳ３００において第１培養条件が入力された学習済みモデルから目的変数として出力された第１パラメータを取得する（ステップＳ３１０）。
　最後に、第１濃度算出部１１ｆは、ステップＳ３１０において取得された第１パラメータと生物化学反応モデルとに基づいて、ステップＳ３００において入力された第１培養条件に関連する第１関連濃度を算出する（ステップＳ３２０）。ステップＳ３２０の処理が完了することによって、算出装置１０は、図７に示す第１濃度算出処理を終了する。
　図８は、本実施形態において、図７に示す第１濃度算出処理に引き続いて、算出装置１０が行う第２濃度算出処理の一例を示すフローチャートである。
　まず、第１設定部１１ｇは、第１濃度算出部１１ｆにより算出された第１関連濃度に関連し、かつ、培養容器２０内の第１領域（例えば、図４に示す領域２１Ａ）と第１領域と隣接する第２領域（例えば、図４に示す領域２１Ｂ，２１Ｃ，２１Ｄ）との間における移流および拡散を考慮した移流拡散方程式を算出モデルに設定する（ステップＳ４００）。
　次に、第２設定部１１ｈは、図７のステップＳ３１０において取得された第１パラメータが用いられ、培養容器２０内の第１領域（例えば、図４に示す領域２１Ａ）における第１関連濃度の経時変化を示す濃度変化式を算出モデルに設定する（ステップＳ４１０）。
　最後に、第２濃度算出部１１ｉは、ステップＳ４００，Ｓ４１０において設定された算出モデルに基づいて、ＣＦＤ計算を実施し、培養容器２０内の第１領域（例えば、図４に示す領域２１Ａ）において第１培養条件に関連する第２関連濃度（例えば、時刻ｔ０の培養開始から時刻ｔｆの培養終了までの各時刻における関連濃度）を算出する（ステップＳ４２０）。ステップＳ４２０の処理が完了することによって、算出装置１０は、図８に示す第２濃度算出処理を終了する。
　図９は、本実施形態において、図８に示す第２濃度算出処理に引き続いて、算出装置１０が行う再学習処理の一例を示すフローチャートである。
　まず、実測値取得部１１ａは、培養容器２０に収容される内容物２１を分割した複数の領域のうち第１領域（例えば、図４に示す領域２１Ａ）について、培養容器２０内で細胞を培養する際における第１培養条件に関連する関連濃度を実運転中の培養容器２０において測定することによって当該関連濃度の実測値を取得する（ステップＳ５００）。
　次に、パラメータ算出部１１ｂは、ステップＳ５００において取得された実測値と、図８のステップＳ４２０において算出された第２関連濃度との差が小さくなるように、培養条件に関連する関連濃度を算出する際に用いられる生物化学反応モデルのパラメータを最適化計算によって算出する（ステップＳ５１０）。
　次に、パラメータ算出部１１ｂは、ステップＳ５１０において算出された生物化学反応モデルのパラメータと、当該パラメータを算出するために用いられた第２関連濃度の実測値に対応する第１培養条件との組を示すデータを、学習用データとして記憶部１２に記憶させる（ステップＳ５２０）。
　学習部１１ｃは、図６のステップＳ２１０において記憶部１２に記憶された学習済みモデルの機械学習（再学習）を、ステップＳ５２０において記憶部１２に記憶された学習用データ（教師データ）を用いて実施する（ステップＳ５３０）。
　最後に、学習部１１ｃは、ステップＳ５３０において機械学習が実施された学習済みモデルを記憶部１２に記憶させる（ステップＳ５４０）。ステップＳ５４０の処理が完了することによって、算出装置１０は、図９に示す再学習処理を終了する。
　以上詳しく説明したように、本実施形態では、学習済みモデルは、培養容器２０内で細胞を培養する際における培養条件を説明変数とし、培養条件に関連する関連濃度を算出する際に用いられる生物化学反応モデル（物理モデル）のパラメータを目的変数として学習されている。そして、算出装置１０は、培養条件入力部１１ｄと、パラメータ取得部１１ｅと、第１濃度算出部１１ｆとを備える。培養条件入力部１１ｄは、学習済みモデルに説明変数として第１培養条件を入力する。パラメータ取得部１１ｅは、学習済みモデルに第１培養条件が入力された場合、学習済みモデルから目的変数として出力された第１パラメータを取得する。第１濃度算出部１１ｆは、取得された第１パラメータと、生物化学反応モデルとに基づいて、第１培養条件に関連する第１関連濃度を算出する。
　このように構成した本実施形態によれば、第１培養条件（説明変数）を学習済みモデルに入力して、目的変数として出力された生物化学反応モデルの第１パラメータを取得できる、すなわち、第１培養条件において最適化された第１パラメータを取得できるので、当該第１パラメータと生物化学反応モデルとを用いて、第１培養条件に関連する第１関連濃度を精度良く算出することができる。さらに言えば、培養条件が変化する度に、変化後の培養条件における関連濃度の実測値を取得し、生物化学反応モデルに用いられるパラメータを最適化する必要もなくなり、関連濃度を精度良く算出するために必要なコストの増大を防止することができる。
　また、本実施形態では、算出装置１０は、第１設定部１１ｇと第２設定部１１ｈと第２濃度算出部１１ｉとをさらに備える。第１設定部１１ｇは、第１関連濃度に関連し、かつ、培養容器２０内の第１領域と第１領域と隣接する第２領域との間における移流および拡散を考慮した移流拡散方程式を算出モデルに設定する。第２設定部１１ｈは、第１培養条件を学習済みモデルに入力して取得された第１パラメータが用いられ、第１領域における第１関連濃度の経時変化を示す濃度変化式を算出モデルに設定する。第２濃度算出部１１ｉは、設定された算出モデルに基づいて、第１領域において第１培養条件に関連する第２関連濃度を算出する。このように構成した本実施形態によれば、第１領域において、第１培養条件に関連し、かつ、隣接する第２領域との間における移流および拡散を考慮した第２関連濃度を精度良く算出することができる。
　また、本実施形態では、算出装置１０は、実測値取得部１１ａとパラメータ算出部１１ｂと学習部１１ｃとをさらに備える。実測値取得部１１ａは、第１領域において、第１培養条件に関連する関連濃度の実測値を取得する。パラメータ算出部１１ｂは、取得された実測値と第２関連濃度との差が小さくなるように、生物化学反応モデル（物理モデル）のパラメータを算出する。学習部１１ｃは、算出されたパラメータと第１培養条件とを学習用データとして用いて、学習済みモデルを学習する。このように構成した本実施形態によれば、第１培養条件において、関連濃度の実測値と、隣接する領域との間における移流および拡散を考慮して算出された第２関連濃度との差が小さくなるように、生物化学反応モデルのパラメータが算出され、そのパラメータを学習用データとして用いて、学習済みモデルが再学習される。そのため、第２関連濃度に基づく再学習が実施されている分だけ、第１培養条件を学習済みモデルに入力した場合に、当該第１培養条件においてより最適化された第１パラメータを生物化学反応モデルから取得できるので、当該第１パラメータと生物化学反応モデルとを用いて、第１培養条件に関連する第１関連濃度をより精度良く算出することができる。
　なお、上記実施形態では、培養条件を説明変数とし、生化学反応モデル（物理モデル）のパラメータを目的変数とする学習済みモデル（以下、「第１の学習済みモデル」と称する）と、この第１の学習済みモデルから出力されたパラメータを物理モデルに用いて関連濃度を算出する算出装置１０について説明した。本開示の算出装置１０は、これに加えて、さらに「第２の学習済みモデル」を備える構成とすることも可能である。
　この第２の学習済みモデルは、第１培養条件に関連する第２培養条件を説明変数とし、関連濃度そのものを目的変数として学習されたモデルである。ここで、第１培養条件と第２培養条件との「関連」には様々な態様が含まれ、例えば、第１培養条件が本培養工程に関する各種条件で第２培養条件が前培養工程に関する各種条件と本培養工程に関する一部の条件である態様（一部共通）、第１培養条件が本培養工程に関する各種条件と前培養工程に関する各種条件で第２培養条件が前培養工程に関する各種条件である態様（包含関係）、または、第１培養条件が本培養工程に関する各種条件のみで第２培養条件が前培養工程に関する各種条件のみである態様（排他的関係）などが挙げられる。具体例として、第２の学習済みモデルは、前培養工程における培養条件（例えば、培地組成、運転条件、装置形状など）を説明変数とし、それに続く本培養工程における関連濃度を目的変数とする学習データを用いて機械学習されたモデルとすることができる。この場合、第２の学習済みモデルの学習データには、本培養工程における一部の培養条件（例えば、初期培地組成、初期運転条件、装置形状など）をさらに含めることもできる。
　第２の学習済みモデルを構築するステップは、まず、上記のような前培養工程における培養条件と、それに対応する本培養工程における関連濃度の実測値または高精度な推定値とを直接紐付けた学習用データセットを作成する学習用データ準備ステップを含む。次いで、学習部１１ｃが、この準備された学習用データを教師データとして用い、前培養工程における培養条件を説明変数とし関連濃度を目的変数とする学習モデルの機械学習を実行する学習ステップによって、第２の学習済みモデルが生成され、記憶部１２に記憶される。この学習用データ準備ステップおよび学習ステップは、第１の学習済みモデルの構築プロセス（例えば図５および図６で説明されるプロセス）とは独立して、または並行して、あるいは逐次的に行われ得る。
　このように第２の学習済みモデルを備える構成において、第１の学習済みモデルは、説明変数として、本培養工程の培養条件（例えば、装置形状、内容物の物性、運転条件（初期運転条件および運転開始後に変更される運転条件））などを含む第１培養条件を用いる。第１の学習済みモデルが説明変数とする第１培養条件と、第２の学習済みモデルが説明変数とする第２培養条件との関係は、上述したように、一部が共通する関係（パターン１）、一方が他方に包含される関係（パターン２）、または互いに排他的な関係（パターン３）など、様々な態様をとりうる。
　このように、第１の学習済みモデルと物理モデルとを組み合わせた構成（一種の「ハイブリッドモデル」と言える）に、さらに第２の学習済みモデルを付加することにより、関連濃度を推定するためのモデル全体の構築を迅速に行うことが可能となる。なぜなら、あらゆる培養条件を網羅的に考慮して精度の高いハイブリッドモデル（第１の学習済みモデルと物理モデルの組み合わせ）を構築しようとすると、膨大な量の学習データが必要となるからである。しかしながら、実用上は、十分な学習データがまだ収集できていない開発の初期段階であっても、関連濃度を早期に推定したいという要求が存在する場合がある。
　このような状況において、本開示におけるモデル構築方法の一態様は、以下の段階的なステップを含み得る。まず第１の構築ステップとして、比較的少ない種類の培養条件から直接的に関連濃度を予測する第２の学習済みモデルを先行して構築する。そして第１の推定ステップとして、構築された第２の学習済みモデルに、対応する培養条件（第２培養条件）を入力し、関連濃度（第３関連濃度）を出力として取得し、これを利用する。具体的には、第２培養条件入力部１１ｊ（図１０を参照）が第２培養条件を第２の学習済みモデルに入力し、第３関連濃度取得部１１ｋ（図１０を参照）が第２の学習済みモデルから第３関連濃度を取得する。この第３関連濃度は、早期の濃度推定結果として利用され得る。次に、第２の構築ステップとして、より多くの培養条件を説明変数とし生物化学反応モデルのパラメータを目的変数とする第１の学習済みモデルを構築し、これを物理モデルと組み合わせたハイブリッドモデルを形成する。そして第２の推定ステップとして、このハイブリッドモデルを用い、入力された培養条件（第１培養条件）に基づいて物理モデルのパラメータ（第１パラメータ）を取得し、当該第１パラメータと物理モデルとから関連濃度（第１関連濃度、またはさらにＣＦＤ等を用いた第２関連濃度）を算出する（例えば、図７および図８に示される処理）。この段階的なモデル構築方法および算出方法のアプローチを採ることにより、早期の濃度推定ニーズに第１の推定ステップで応えつつ、データ収集やモデル開発の進展に合わせて第２の推定ステップによる、より精度の高い、あるいは詳細な関連濃度推定へと移行または補完することが可能となる。
　また、本開示におけるモデル構築方法の別の態様、または上記態様に続く更新ステップとして、構築済みの第２の学習済みモデルは、その後構築または改良されたハイブリッドモデル（第１の学習済みモデルと物理モデルの組み合わせ）の入出力データ、すなわち、ハイブリッドモデルに入力された培養条件と、それによって推定された関連濃度のセットを新たな学習データとして用いて、再学習させることもできる（第２の学習済みモデルの更新ステップ）。この更新ステップでは、まず、ハイブリッドモデルに対して所定の培養条件を入力し、それに対応する関連濃度の推定値を取得する。次に、この入力された培養条件とハイブリッドモデルによる関連濃度推定値との組を新たな学習用データとして準備する。そして、学習部１１ｃが、この新たな学習用データを用いて第２の学習済みモデルの再学習（機械学習）を実行する。これにより、ハイブリッドモデルで得られた新たな知見を第２の学習済みモデルにフィードバックし、その予測精度を向上させたり、適用範囲を拡大したりすることが可能となる。この再学習処理は、例えば図９に示した再学習処理の枠組みにおいて、実測値の代わりにハイブリッドモデルによる推定値を教師データの一部として用い、第２の学習済みモデルを対象として実行することで実現することができる。
　このような、第２の学習済みモデルとハイブリッドモデルとを組み合わせる構築手法は、特に、培養プロセスが複数回のスケールアップを経て行われるような場合に有効である。具体的には、最終的な本培養工程における関連濃度を推定する際に、その前段階である一つまたは複数の前培養工程における培養条件や、そこでの培養結果が無視できない影響を与える場合に、この手法の利点が活かされる。通常、スケールが異なる複数の培養工程にまたがる全ての培養条件および培養結果を網羅的に学習データとして単一の高度なモデルを構築しようとすると、膨大な量の実験データが必要となるだけでなく、学習済みモデルのパラメータ調整作業も著しく複雑化し、結果としてモデル完成までに長時間を要してしまう。そこで、まず前培養工程の培養条件（および、必要に応じて本培養工程の一部の初期条件など）を説明変数とし、本培養工程の関連濃度を目的変数とする第２の学習済みモデルを迅速に構築して初期的な予測に活用する（前述の第１の構築ステップおよび第１の推定ステップに相当）。並行して、より詳細なハイブリッドモデルの構築を進める（前述の第２の構築ステップに相当）ことで、本培養工程の関連濃度を推定するモデルを、早期にかつ効率的に構築することが可能となる。
　なお、第２の学習済みモデルは、必ずしもハイブリッドモデルの入出力データを用いて再学習を行う必要はない。例えば、前培養工程の培養条件を説明変数とし、本培養工程の関連濃度を目的変数とする第２の学習済みモデル単独で、実用上十分な予測精度が得られている場合には、ハイブリッドモデルのデータを用いた再学習（前述の第２の学習済みモデルの更新ステップ）を省略することも考えられる。
　また、既述の通り、第２の学習済みモデルは、その説明変数として用いる第２培養条件に、本培養工程に関する一部のデータ（例えば初期条件など）をさらに含むように設計することも可能である。例えば、第２の学習済みモデルの説明変数に、本培養工程の初期運転条件や初期培地組成といった初期条件を含めることが考えられる。
　また、上記実施形態では、何れも本開示を実施するにあたっての具体化の一例を示したものに過ぎず、これらによって本開示の技術的範囲が限定的に解釈されてはならない。すなわち、本開示はその要旨、またはその主要な特徴から逸脱することなく、様々な形で実施することができる。
１０：算出装置、１１：制御部、１１ａ：実測値取得部、１１ｂ：パラメータ算出部、１１ｃ：学習部、１１ｄ：培養条件入力部、１１ｅ：パラメータ取得部、１１ｆ：第１濃度算出部、１１ｇ：第１設定部、１１ｈ：第２設定部、１１ｉ：第２濃度算出部、１１ｊ：第２培養条件入力部、１１ｋ：第３関連濃度取得部、１２：記憶部、１３：通信部、１４：操作入力部、１５：表示部、１６：システムバス、２０：培養容器、２１：培養液、２１Ａ，２１Ｂ，２１Ｃ，２１Ｄ：領域、２２：気体、２３：通気用スパージャー、２４：攪拌翼

Claims (8)

  1. 　学習済みモデルであって、
    　培養容器内で細胞を培養する際における培養条件を説明変数とし、
    　前記培養条件に関連する関連濃度を算出する際に用いられる物理モデルのパラメータを目的変数として学習された学習済みモデル。
  2. 　培養条件入力部と、パラメータ取得部と、第１濃度算出部とを備える算出装置であって、
    　前記培養条件入力部は、請求項１に記載の学習済みモデルに前記説明変数として第１培養条件を入力し、
    　前記パラメータ取得部は、前記学習済みモデルに前記第１培養条件が入力された場合、前記学習済みモデルから前記目的変数として出力された第１パラメータを取得し、
    　前記第１濃度算出部は、取得された前記第１パラメータと、前記物理モデルとに基づいて、前記第１培養条件に関連する第１関連濃度を算出する、
    　算出装置。
  3. 　請求項２に記載の算出装置であって、
    　第１設定部と第２設定部と第２濃度算出部とをさらに備え、
    　前記第１設定部は、前記第１関連濃度に関連し、かつ、前記培養容器内の第１領域と前記第１領域と隣接する第２領域との間における移流または拡散を考慮した方程式を算出モデルに設定し、
    　前記第２設定部は、前記第１パラメータが用いられ、前記第１領域における前記第１関連濃度の経時変化を示す濃度変化式を、前記算出モデルに設定し、
    　前記第２濃度算出部は、設定された前記算出モデルに基づいて、前記第１領域において前記第１培養条件に関連する第２関連濃度を算出する、
    　算出装置。
  4. 　請求項３に記載の算出装置であって、
    　実測値取得部とパラメータ算出部と学習部とをさらに備え、
    　前記実測値取得部は、前記第１領域において、前記第１培養条件に関連する関連濃度の実測値を取得し、
    　前記パラメータ算出部は、取得された前記実測値と前記第２関連濃度との差が小さくなるように、前記物理モデルのパラメータを算出し、
    　前記学習部は、算出されたパラメータと前記第１培養条件とを学習用データとして用いて、前記学習済みモデルを学習する、
    　算出装置。
  5. 　請求項２に記載の算出装置であって、
    　第２の学習済みモデルと第２培養条件入力部と第３関連濃度取得部とをさらに備え、
    　前記第２の学習済みモデルは、前記第１培養条件に関連する第２培養条件を説明変数とし、前記関連濃度を目的変数として学習され、
    　前記第２培養条件入力部は、前記第２の学習済みモデルに前記説明変数として前記第２培養条件を入力し、
    　前記第３関連濃度取得部は、前記第２の学習済みモデルから前記関連濃度として出力された第３関連濃度を取得する、
    　算出装置。
  6. 　培養条件入力ステップと、パラメータ取得ステップと、第１濃度算出ステップとを有する算出方法であって、
    　前記培養条件入力ステップでは、請求項１に記載の学習済みモデルに前記説明変数として第１培養条件を入力し、
    　前記パラメータ取得ステップでは、前記学習済みモデルに前記第１培養条件が入力された場合、前記学習済みモデルから前記目的変数として出力された第１パラメータを取得し、
    　前記第１濃度算出ステップでは、取得された前記第１パラメータと、前記物理モデルとに基づいて、前記第１培養条件に関連する第１関連濃度を算出する、
    　算出方法。
  7. 　プロセッサに、請求項６に記載の前記算出方法を実行させる、算出プログラム。
  8. 　プロセッサに、請求項６に記載の前記算出方法を実行させるための算出プログラムを記憶したコンピュータ読み取り可能な非一時的記憶媒体。
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