WO2026009986A1 - 化合物の製造方法及び化合物 - Google Patents

化合物の製造方法及び化合物

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WO2026009986A1
WO2026009986A1 PCT/JP2025/024406 JP2025024406W WO2026009986A1 WO 2026009986 A1 WO2026009986 A1 WO 2026009986A1 JP 2025024406 W JP2025024406 W JP 2025024406W WO 2026009986 A1 WO2026009986 A1 WO 2026009986A1
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group
general formula
substituent
represented
compound
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猛 和田
一樹 佐藤
隆一 犬竹
寛直 長谷川
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Tokyo University of Science
Nippon Shinyaku Co Ltd
Original Assignee
Tokyo University of Science
Nippon Shinyaku Co Ltd
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Publication date
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
    • C07F9/00—Compounds containing elements of Groups 5 or 15 of the Periodic Table
    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
    • C07F9/6558—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom containing at least two different or differently substituted hetero rings neither condensed among themselves nor condensed with a common carbocyclic ring or ring system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F9/02—Phosphorus compounds
    • C07F9/547—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom
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    • C07F9/6581—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms
    • C07F9/6584—Heterocyclic compounds, e.g. containing phosphorus as a ring hetero atom having phosphorus atoms, with or without nitrogen, oxygen, sulfur, selenium or tellurium atoms, as ring hetero atoms having phosphorus and nitrogen atoms with or without oxygen or sulfur atoms, as ring hetero atoms having one phosphorus atom as ring hetero atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H1/00—Processes for the preparation of sugar derivatives

Definitions

  • the present invention relates to a method for producing a compound and the compound. More specifically, the present invention relates to a method for producing a compound useful as a nucleic acid monomer, and to a compound useful as a starting material or intermediate for the production method.
  • the present invention aims to provide a method for producing a compound useful as a nucleic acid monomer, and a compound useful as a starting material or intermediate for the production method.
  • R 1 represents an aryl group having or without a substituent
  • R 2 to R 4 each independently represent a hydrogen atom, a halogenyl group, or an alkyl group having or without a substituent
  • R 3 and R 4 bond together to form a heterocycle having or without a substituent of 5 or more members
  • R 5 represents a protecting group for an amino group
  • Ar represents an aryl group having or without a substituent
  • Nu represents a group represented by the following general formula (5) or (6): (In general formula (5) or (6), R 11
  • a method for producing a compound comprising an oxidative halogenation step of oxidatively halogenating a compound represented by the following general formula (3) with a halogenating agent to obtain a compound represented by the following general formula (4):
  • R 1 represents an aryl group which may or may not have a substituent
  • R 2 to R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen group, or an alkyl group which may or may not have a substituent; or R 3 and R 4 bond together to form a 5-membered or greater heterocycle which may or may not have a substituent
  • R 5 represents a protecting group for an amino group
  • R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group which may or may not have a substituent, or an aryl group which may or may not have a substituent; or R 6 and R 7 bond together to form a heterocycle which may or may not have a substituent
  • Nu represents a group represented by the following general formula (5) or
  • ⁇ 4> A method for producing a compound according to ⁇ 1> or ⁇ 2>, wherein Ar is an aryl group with or without a substituent such that the pKa of the phenol compound represented by the formula ArOH is 6.4 to 7.7.
  • ⁇ 7> A method for producing the compound described in any one of ⁇ 1> to ⁇ 3>, in which the stereochemistry of the phosphorus atom is controlled.
  • the compound represented by the general formula (1) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the following general formula (11):
  • the compound represented by the general formula (2) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the following general formula (12):
  • the compound represented by the general formula (3) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the following general formula (13):
  • the compound represented by the general formula (4) is a morpholino nucleic acid monomer represented by the following general formula (14):
  • the method for producing the compound is a method for producing a morpholino nucleic acid monomer.
  • ⁇ 1> A method for producing the compound according to ⁇ 1>.
  • the compound represented by the general formula (2) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the following general formula (12):
  • the compound represented by the general formula (3) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the following general formula (13):
  • the compound represented by the general formula (4) is a morpholino nucleic acid monomer represented by the following general formula (14):
  • the method for producing the compound is a method for producing a morpholino nucleic acid monomer.
  • the compound represented by the general formula (3) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the following general formula (13):
  • the compound represented by the general formula (4) is a morpholino nucleic acid monomer represented by the following general formula (14):
  • the method for producing the compound is a method for producing a morpholino nucleic acid monomer.
  • ⁇ 3> A method for producing the compound according to ⁇ 3>. (In the general formula (13), R 1 to R 7 , R 21 and Bs are as defined above.) (In general formula (14), R 6 , R 7 , R 21 , X, and Bs are as defined above.)
  • ⁇ 12> A method for producing a compound according to ⁇ 9> or ⁇ 10>, wherein Ar is an aryl group with or without a substituent such that the pKa of the phenol compound represented by the formula ArOH is 6.4 to 7.7.
  • ⁇ 15> A method for producing the compound described in any one of ⁇ 9> to ⁇ 11>, in which the stereochemistry of the phosphorus atom is controlled.
  • R 1 represents an aryl group having or without a substituent
  • R 2 to R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogen group, or an alkyl group having or without a substituent
  • R 3 and R 4 bond together to form a heterocycle having five or more members having or without a substituent
  • Nu′ represents a group represented by the following general formula (5a) or (6a):
  • R 11a , R 12a , and R 14a independently represent a hydrogen atom, a halogenyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a group represented by the formula OR′ (wherein R′ represents a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group, or a substituted or unsubstituted alkyl group), an amino group, an azide group, or a cyano group; R 13b and R 15b bond together to form
  • R 1 represents an aryl group which may or may not have a substituent
  • R 2 to R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogenyl group, or an alkyl group which may or may not have a substituent
  • R 3 and R 4 bond together to form a 5- or more-membered heterocycle which may or may not have a substituent
  • R 5a represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group
  • Ar represents an aryl group which may or may not have a substituent
  • Nu′′ represents a group represented by the following general formula (5b) or (6a):
  • R 11a to R 15a independently represent a hydrogen atom, a halogenyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a group represented by the formula OR′ (wherein R′ represents a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group, or a
  • R 1 represents an aryl group which may or may not have a substituent
  • R 2 to R 4 independently represent a hydrogen atom, a halogenyl group, or an alkyl group which may or may not have a substituent
  • R 3 and R 4 bond together to form a 5-membered or greater heterocycle which may or may not have a substituent
  • R 5a represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group
  • R 6 and R 7 independently represent a hydrogen atom, an alkyl group which may or may not have a substituent, or an aryl group which may or may not have a substituent
  • R 6 and R 7 bond together to form a heterocycle which may or may not have a substituent
  • Nu′′ represents a group represented by the following general formula (5b) or (6a): (In general formula (5b) or (6a), R 11a to R 15a independently represent a hydrogen atom, a halogenyl
  • ⁇ 23> A compound according to any one of ⁇ 17> to ⁇ 19>, in which the stereochemistry of the phosphorus atom is controlled.
  • ⁇ 31> A compound according to any one of ⁇ 25> to ⁇ 27>, in which the stereochemistry of the phosphorus atom is controlled.
  • the present invention provides a method for producing a compound useful as a nucleic acid monomer, and a compound useful as a starting material or intermediate for the production method.
  • the present invention is not limited to the following embodiments.
  • the term "process” refers not only to an independent process, but also to processes that cannot be clearly distinguished from other processes as long as the intended purpose of the process is achieved.
  • the word "to” indicates a range that includes the numerical values before and after it as the minimum and maximum values, respectively.
  • the amount of each component in the composition means the total amount of those multiple substances present in the composition, unless otherwise specified.
  • the method for producing a compound according to the first embodiment includes the aryloxylation step, the amination step, and the oxidative halogenation step.
  • the method for producing a compound according to the second embodiment includes the amination step and the oxidative halogenation step.
  • the method for producing a compound according to the third embodiment includes the oxidative halogenation step. Any of these production methods can produce a compound useful as a nucleic acid monomer.
  • R1 represents an aryl group which may or may not have a substituent
  • R2 to R4 independently represent a hydrogen atom, a halogenyl group, or an alkyl group which may or may not have a substituent
  • R3 and R4 bond together to form a 5 or more membered heterocycle which may or may not have a substituent
  • Nu represents a monovalent group represented by the following general formula (5) or (6).
  • the compound represented by general formula (1) may be used alone or in combination of two or more types.
  • R1 examples include a phenyl group with or without a substituent, and a naphthyl group with or without a substituent.
  • substituent include a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, an imino group, and a halogenyl group.
  • alkoxy group examples include a C1 to C6 alkoxy group, and specific examples include a methoxy group and an ethoxy group.
  • the halogenyl group include a fluoro group, a chloro group, and a bromo group. In terms of ease of synthesis, reactivity, and the like, R1 is preferably a 4-methoxyphenyl group.
  • Examples of the halogenyl group represented by R 2 to R 4 include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, etc.
  • Examples of the alkyl group represented by R 2 to R 4 which may or may not have a substituent include a C1 to C6 alkyl group which may or may not have a substituent, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, etc.
  • R3 and R4 may bond to each other to form a 5- or more-membered heterocyclic ring, which may or may not have a substituent.
  • the number of members of the ring is preferably 5 to 10, more preferably 5 to 8, and even more preferably 5 to 7.
  • the substituent include an alkyl group, a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, an imino group, a halogen group, and the like, which may or may not have a substituent.
  • the alkyl group include a C1 to C6 alkyl group, and specific examples thereof include a methyl group and an ethyl group.
  • examples of the substituent include a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, an imino group, a halogen group, and the like.
  • examples of the alkoxy group include a C1 to C6 alkoxy group, and specific examples thereof include a methoxy group and an ethoxy group.
  • examples of the halogen group include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, and the like.
  • R 11 to R 15 independently represent a hydrogen atom, a halogenyl group, an alkyl group which may or may not have a substituent, a group represented by the formula OR (wherein R represents a hydroxyl-protecting group or an alkyl group which may or may not have a substituent), an amino group, an azide group, or a cyano group; alternatively, R 13 and R 14 , or R 13 and R 15 , are bonded to each other to form a 5-membered or greater ring which may or may not have a substituent and which may or may not have a heteroatom; R 21 represents a protecting group for an amino group; and Bs represents a nucleic acid base, which may or may not have a protecting group for the nucleic acid base.
  • Examples of the halogenyl group represented by R 11 to R 15 include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, etc.
  • Examples of the alkyl group represented by R 11 to R 15 which may or may not have a substituent, include a C1 to C6 alkyl group, which may or may not have a substituent, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, etc.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group represented by R include an acetyl group, a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl (Pac) group, a chloroacetyl group, a pivaloyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a benzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, a triphenylmethyl (Tr) group, a 4,4'-dimethoxytrityl (DMTr) group, a 4-methoxytrityl (MMTr) group, a 9-phenylxanthenyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trimethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a cyanomethoxymethyl group, a 2-(cyan
  • alkyl group represented by R which may or may not have a substituent
  • examples of the alkyl group represented by R include a C1 to C6 alkyl group, which may or may not have a substituent, and specific examples thereof include a methyl group, a methoxyethyl group, etc.
  • R 13 and R 14 , or R 13 and R 15 may be bonded to each other to form a 5- or greater-membered ring, which may or may not have a substituent and which may or may not have a heteroatom.
  • substituents include substituents bonded to atoms forming the ring, specifically alkyl groups, oxo groups ( ⁇ O), and the like, which may or may not have a substituent.
  • alkyl group include C1-C6 alkyl groups, specifically, methyl groups, ethyl groups, and the like.
  • the alkyl group has a substituent
  • substituents include halogenyl groups such as fluoro groups, chloro groups, and bromo groups, amino groups, and imino groups.
  • heteroatoms include oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms.
  • the ring is preferably 5 to 10-membered, more preferably 5 to 8-membered, and even more preferably 5 to 7-membered.
  • Examples of the monovalent group represented by general formula (5) include monovalent groups represented by the following general formula (5c):
  • d represents 0 or 1
  • R 16 and R 17 independently represent a hydrogen atom or an alkyl group, or R 16 and R 17 together with the adjacent carbon atom form a carbonyl group
  • J represents an oxygen atom or N-R 18 (wherein R 18 represents an alkyl group)
  • R 11 , R 14 , and Bs are as defined above.
  • Examples of the alkyl group represented by R 16 to R 18 include C1 to C6 alkyl groups, and specific examples include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, and an n-pentyl group.
  • monovalent group represented by general formula (5) examples include monovalent groups represented by the following formula: In the following formula, R and Bs are as defined above.
  • Examples of the amino-protecting group represented by R 21 include an acetyl group, a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl (Pac) group, a 4-tert-butylphenoxyacetyl group, a 4-isopropylphenoxyacetyl group, a chloroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a pivaloyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a benzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, a triphenylmethyl (Tr) group, a 4,4'-dimethoxytrityl (DMTr) group, a 4-methoxytrityl (MMTr) group, a 9-phenylxanthenyl group, a 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group
  • nucleobase represented by Bs examples include adenine, guanine, cytosine, 5-methylcytosine, thymine, uracil, 2-fluoroadenine, 2-chloroadenine, 5-fluorouracil, 5-fluorocytosine, and nucleobases selected from the group consisting of nucleobases represented by the following formula:
  • the type of protecting group is not particularly limited.
  • protecting groups include benzyl, benzoyl, 4-methoxybenzoyl, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, phenylacetyl, phenoxyacetyl (Pac), chloroacetyl, 4-tert-butylphenoxyacetyl, 4-isopropylphenoxyacetyl, (dimethylamino)methylene, amidyl-type protecting groups (e.g., dimethylformamidyl, diphenylformamidyl), cyanoethyl, trityl, 4-methoxytrityl, 4,4'-dimethoxytrityl (DMTr), and 4,4',4''-trimethoxytrityl.
  • DMTr 4,4',4''-trimethoxytrityl
  • nucleic acid bases having a protecting group examples include nucleic acid bases represented by the following formula:
  • the compound represented by general formula (1) can be produced, for example, by the method described in the Examples.
  • amino group protecting agent examples include phenyl isocyanate, which may or may not have a substituent.
  • substituent examples include a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, an imino group, a halogen group, and a nitro group.
  • alkoxy group examples include a C1 to C6 alkoxy group, specifically, a methoxy group and an ethoxy group.
  • halogen group examples include a fluoro group, a chloro group, and a bromo group.
  • 3,4-dichlorophenyl isocyanate is particularly preferred, as it facilitates the reaction to proceed completely and makes it easy to isolate the target product.
  • the amino group-protecting agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of amino group protecting agent used in this step is, for example, within the range of 1 to 100 times, and preferably within the range of 1 to 5 times, the molar ratio per mole of the compound represented by general formula (1) above.
  • Ar represents an aryl group which may or may not have a substituent.
  • Ar include a phenyl group which may or may not have a substituent, and a naphthyl group which may or may not have a substituent.
  • substituent include a hydroxyl group, an amino group, an alkoxy group, an imino group, a halogenyl group, a nitro group, etc.
  • alkoxy group include a C1 to C6 alkoxy group, and specific examples include a methoxy group and an ethoxy group.
  • the halogenyl group include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, etc.
  • Ar is preferably an aryl group with or without a substituent such that the pKa of the phenol compound represented by the formula ArOH is 6.4 to 7.7.
  • the pKa is preferably 6.6 to 7.5, and more preferably 6.8 to 7.4.
  • phenol compounds represented by the formula ArOH include 3-methyl-4-nitrophenol (7.33), 2-nitrophenol (7.23), 4-nitrophenol (7.15), 2,4,6-trifluorophenol (7.12), and 2,4,5-trichlorophenol (6.8) (the number in parentheses indicates the pKa of the compound in parentheses).
  • 4-nitrophenol is preferred.
  • the amount of the phenol compound represented by the formula ArOH used in this step is, for example, in a molar ratio ranging from 0.9 to 100 times, and preferably from 0.9 to 1.1 times, per mole of the compound represented by the general formula (1) above.
  • Examples of the amino-protecting group represented by R5 include a phenyl group, an acetyl group, a phenylacetyl group, a phenylcarbamoyl group, a chlorophenylcarbamoyl group, a dichlorophenylcarbamoyl group, a nitrophenylcarbamoyl group, a phenoxyacetyl (Pac) group, a 4-tert-butylphenoxyacetyl group, a 4-isopropylphenoxyacetyl group, a chloroacetyl group, a trifluoroacetyl group, a propionyl group, a butyryl group, an isobutyryl group, a pivaloyl group, a benzyl group, and a 4-methoxybenzyl group.
  • a phenyl group an acetyl group, a phenylacetyl group, a
  • benzoyl group 4-methoxybenzoyl group, triphenylmethyl (Tr) group, 4,4'-dimethoxytrityl (DMTr) group, 4-methoxytrityl (MMTr) group, 9-phenylxanthenyl group, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl group, t-butoxycarbonyl group, trimethylsilyl group, t-butyldimethylsilyl group, t-butyldiphenylsilyl group, cyanomethoxymethyl group, 2-(cyanoethoxy)ethyl group, cyanoethoxymethyl group, (dimethylamino)methyl group, etc.
  • phenylcarbamoyl group and dichlorophenylcarbamoyl group are preferred, and 3,4-dichlorophenylcarbamoyl group is particularly preferred.
  • an activator In the aryloxylation step, an activator may be used.
  • the activator include N-(cyanomethyl)pyrrolidinium triflate (hereinafter referred to as "CMPT") and N-(cyanomethyl)dimethylammonium triflate.
  • CMPT N-(cyanomethyl)pyrrolidinium triflate
  • the activator may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of activator used in this step is, for example, within the range of 1 to 100 times, and preferably 2 to 3 times, the molar ratio of 1 mole of the compound represented by general formula (1) above.
  • the solvent that can be used in this step is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction, and examples include nitrile solvents such as acetonitrile, propionitrile, and isobutyronitrile; dichloromethane; toluene; and mixed solvents of two or more of the above solvents.
  • the reaction time for this step is, for example, within the range of 0.1 to 10 hours, and preferably within the range of 0.1 to 0.5 hours.
  • the reaction temperature for this step is, for example, within the range of -78 to 30°C, and preferably within the range of -20 to 0°C.
  • R6 and R7 independently represent a hydrogen atom, a substituted or unsubstituted alkyl group, or a substituted or unsubstituted aryl group, or R6 and R7 may bond together to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring.
  • the substituted or unsubstituted alkyl group represented by R6 and R7 include substituted or unsubstituted C1 to C6 alkyl groups, specifically, for example, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, sec-butyl, tert-butyl, and n-pentyl groups.
  • Examples of the substituted or unsubstituted aryl group represented by R6 and R7 include substituted or unsubstituted phenyl groups, and substituted or unsubstituted naphthyl groups.
  • R6 and R7 may bond together to form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring.
  • the ring may have, for example, 5 or more members, preferably 5 to 10 members, more preferably 5 to 8 members, and even more preferably 5 to 7 members.
  • Examples of the substituent include alkyl groups, hydroxyl groups, amino groups, alkoxy groups, imino groups, and halogenyl groups, each of which may or may not have a substituent.
  • alkyl groups examples include C1 to C6 alkyl groups, and specific examples include methyl groups and ethyl groups.
  • substituents include hydroxyl groups, amino groups, alkoxy groups, imino groups, and halogenyl groups.
  • alkoxy groups include C1 to C6 alkoxy groups, and specific examples include methoxy groups and ethoxy groups.
  • halogenyl groups include fluoro groups, chloro groups, and bromo groups.
  • R6 and R7 are preferably methyl groups in terms of ease of synthesis, reactivity, and the like.
  • the amount of the amine compound represented by the formula HNR 6 R 7 used in this step is, for example, in a molar ratio within a range of 1 to 100 times, and preferably within a range of 5 to 20 times, per mole of the compound represented by the general formula (2).
  • the solvent that can be used in this step is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction, and examples include toluene, dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, and mixed solvents of two or more of the above solvents.
  • the reaction time for this step is, for example, within the range of 0.1 to 10 hours, and preferably within the range of 0.5 to 1 hour.
  • the reaction temperature for this step is, for example, within the range of -78 to 30°C, and preferably within the range of -20 to 0°C.
  • oxidative halogenation step In the oxidative halogenation step, the compound represented by the general formula (3) is oxidatively halogenated with a halogenating agent to obtain the compound represented by the general formula (4).
  • Halogenating Agent examples include carbon tetrachloride, carbon tetrabromide, iodine, N-chlorosuccinimide, N-bromosuccinimide, N-iodosuccinimide, etc.
  • the halogenating agents may be used alone or in combination of two or more.
  • the amount of halogenating agent used in this step is, for example, within the range of 1 to 100 times, and preferably within the range of 1 to 3 times, the molar ratio of 1 mole of the compound represented by general formula (3) above.
  • Examples of the halogenyl group represented by X include a fluoro group, a chloro group, and a bromo group.
  • the solvent that can be used in this step is not particularly limited as long as it is not involved in the reaction, and examples include toluene, dichloromethane, acetonitrile, tetrahydrofuran, and mixed solvents of two or more of the above solvents.
  • the reaction time for this step is, for example, within the range of 0.1 to 10 hours, and preferably within the range of 0.1 to 0.5 hours.
  • the reaction temperature for this step is, for example, within the range of -78 to 30°C, and preferably within the range of -20 to 0°C.
  • the compound represented by the general formula (1) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the general formula (11)
  • the compound represented by the general formula (2) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the general formula (12)
  • the compound represented by the general formula (3) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the general formula (13)
  • the compound represented by the general formula (4) is a morpholino nucleic acid monomer represented by the general formula (14),
  • the method for producing the above compound is a method for producing a morpholino nucleic acid monomer.
  • the compound represented by the general formula (2) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the general formula (12)
  • the compound represented by the general formula (3) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the general formula (13)
  • the compound represented by the general formula (4) is a morpholino nucleic acid monomer represented by the general formula (14)
  • the method for producing the above compound is a method for producing a morpholino nucleic acid monomer.
  • the compound represented by the general formula (3) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the general formula (13),
  • the compound represented by the general formula (4) is a morpholino nucleic acid monomer represented by the general formula (14),
  • the method for producing the above compound is a method for producing a morpholino nucleic acid monomer.
  • the compound according to the first embodiment is represented by the above general formula (1a).
  • R 1 to R 4 are as described above, and Nu' represents a monovalent group represented by the above general formula (5a) or (6a).
  • the compound according to the first embodiment is useful as a starting material in the method for producing the compound according to the first embodiment.
  • R 11a , R 12a , and R 14a independently represent a hydrogen atom, a halogenyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a group represented by the formula OR′ (wherein R′ represents a hydrogen atom, a hydroxyl-protecting group, or a substituted or unsubstituted alkyl group), an amino group, an azide group, or a cyano group; R 13b and R 15b bond together to form a 5-membered or greater ring which may or may not have a substituent and which may or may not have a hetero atom; R 21a represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group; and Bs is as defined above.
  • Examples of the halogenyl group represented by R 11a , R 12a , and R 14a include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, etc.
  • Examples of the alkyl group represented by R 11a , R 12a , and R 14a which may or may not have a substituent, include an alkyl group of C1 to C6, which may or may not have a substituent, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, etc.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group represented by R' include an acetyl group, a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl (Pac) group, a chloroacetyl group, a pivaloyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a benzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, a triphenylmethyl (Tr) group, a 4,4'-dimethoxytrityl (DMTr) group, a 4-methoxytrityl (MMTr) group, a 9-phenylxanthenyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trimethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, a triisopropylsilyl group, a cyanomethoxymethyl group, a 2-(
  • alkyl group represented by R' which may or may not have a substituent
  • examples of the alkyl group represented by R' include a C1 to C6 alkyl group, which may or may not have a substituent, and specific examples thereof include a methyl group, a methoxyethyl group, etc.
  • R 13b and R 15b bond together to form a 5-membered or greater ring, which may or may not have a substituent and which may or may not have a heteroatom.
  • substituents bonded to atoms forming the ring specifically alkyl groups, oxo groups ( ⁇ O), and the like, which may or may not have a substituent.
  • alkyl group include C1-C6 alkyl groups, specifically, methyl groups, ethyl groups, and the like.
  • examples of the substituent include halogenyl groups such as fluoro groups, chloro groups, and bromo groups, amino groups, and imino groups.
  • heteroatoms include oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms.
  • the ring is preferably 5 to 10-membered, more preferably 5 to 8-membered, and even more preferably 5 to 7-membered.
  • Examples of the monovalent group represented by general formula (5a) include the monovalent group represented by general formula (5c) above.
  • Specific examples of the monovalent group represented by general formula (5a) include the monovalent groups represented by the following formulas: In the following formulas, R' and Bs are as defined above.
  • the amino-protecting group represented by R 21a is as described above for the amino-protecting group represented by R 21 .
  • the compound according to the second embodiment is represented by the above general formula (2a).
  • R 1 to R 4 are as described above
  • R 5a represents a hydrogen atom or a protecting group for an amino group
  • Ar is as described above
  • Nu represents a monovalent group represented by the following general formula (5b) or (6a).
  • the compound according to the second embodiment is useful as an intermediate in the production method of the compound according to the first embodiment and as a starting material in the production method of the compound according to the second embodiment.
  • the amino-protecting group represented by R 5a is the same as the amino-protecting group represented by R 5 described above.
  • R 11a to R 15a independently represent a hydrogen atom, a halogenyl group, a substituted or unsubstituted alkyl group, a group represented by the formula OR′ (wherein R′ is as defined above), an amino group, an azide group, or a cyano group; alternatively, R 13a and R 14a , or R 13a and R 15a are bonded to each other to form a 5-membered or greater ring which may or may not have a substituent and which may or may not have a heteroatom; and R 21a and Bs are as defined above.
  • Examples of the halogenyl group represented by R 11a to R 15a include a fluoro group, a chloro group, a bromo group, etc.
  • Examples of the alkyl group represented by R 11a to R 15a which may or may not have a substituent, include a C1 to C6 alkyl group, which may or may not have a substituent, and specific examples thereof include a methyl group, an ethyl group, an n-propyl group, an i-propyl group, an n-butyl group, a sec-butyl group, a tert-butyl group, an n-pentyl group, etc.
  • Examples of the hydroxyl-protecting group represented by R' include an acetyl group, a phenylacetyl group, a phenoxyacetyl (Pac) group, a chloroacetyl group, a pivaloyl group, a benzyl group, a 4-methoxybenzyl group, a benzoyl group, a 4-methoxybenzoyl group, a triphenylmethyl (Tr) group, a 4,4'-dimethoxytrityl (DMTr) group, a 4-methoxytrityl (MMTr) group, a 9-phenylxanthenyl group, a t-butoxycarbonyl group, a trimethylsilyl group, a t-butyldimethylsilyl group, a t-butyldiphenylsilyl group, a cyanomethoxymethyl group, a 2-(cyanoethoxy)ethyl group,
  • Examples of the substituted or unsubstituted alkyl group represented by R' include a substituted or unsubstituted C1 to C6 alkyl group, and specific examples thereof include a methyl group, a methoxyethyl group, etc.
  • R 13a and R 14a , or R 13a and R 15a may bond to each other to form a 5-membered or greater ring, which may or may not have a substituent and which may or may not have a heteroatom.
  • substituents include substituents bonded to atoms forming the ring, specifically alkyl groups, oxo groups ( ⁇ O), and the like, which may or may not have a substituent.
  • alkyl group include C1-C6 alkyl groups, specifically, methyl groups, ethyl groups, and the like.
  • the alkyl group has a substituent
  • substituents include halogenyl groups such as fluoro groups, chloro groups, and bromo groups, amino groups, and imino groups.
  • heteroatoms include oxygen atoms, nitrogen atoms, and sulfur atoms.
  • the ring is preferably 5 to 10-membered, more preferably 5 to 8-membered, and even more preferably 5 to 7-membered.
  • examples of the monovalent group represented by general formula (5b) include the monovalent group represented by general formula (5c) above.
  • Specific examples of the monovalent group represented by general formula (5b) include the monovalent groups listed as specific examples of the monovalent group represented by general formula (5a) as well as monovalent groups represented by the following formula: In the following formula, R' and Bs are as defined above.
  • the compound according to the third embodiment is represented by the above general formula (3a).
  • R 1 to R 4 , R 5a , R 6 , R 7 , and Nu′′ are as defined above.
  • the compound according to the third embodiment is useful as an intermediate in the method for producing the compound according to the first embodiment, an intermediate in the method for producing the compound according to the second embodiment, and a starting material in the method for producing the compound according to the third embodiment.
  • the compound represented by the general formula (1a) above is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the general formula (11a) above.
  • the compound represented by the above general formula (2a) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the above general formula (12a).
  • the compound represented by the above general formula (3a) is a morpholino nucleic acid monomer derivative represented by the above general formula (13a).
  • the stereochemistry of the phosphorus atom is preferably controlled in the methods for producing the compounds according to the first to third embodiments and in the compounds according to the first to third embodiments.
  • Examples of compounds represented by the general formula (1) above in which the stereochemistry of the phosphorus atom is controlled include compounds represented by the following general formulas (101) and (102).
  • Examples of compounds represented by the general formula (2) above in which the stereochemistry of the phosphorus atom is controlled include compounds represented by the following general formulas (201) and (202).
  • Examples of compounds represented by the general formula (3) above in which the stereochemistry of the phosphorus atom is controlled include compounds represented by the following general formulas (301) and (302).
  • Examples of compounds represented by the general formula (4) above in which the stereochemistry of the phosphorus atom is controlled include compounds represented by the following general formulas (401) and (402).
  • R 1 to R 7 , Ar, and X are as defined above, and Nu′′′ represents a monovalent group represented by the following general formula (500) or (600).
  • R 11 to R 15 , R 21 and Bs are as defined above.
  • the stereochemical purity of the phosphorus atom is preferably 90:10 or more, more preferably 95:5 or more.
  • Examples of methods for evaluating the stereochemical purity of the phosphorus atom include 1H NMR, 31P NMR, and HPLC.
  • CHROMATOREX (NH-DM1020) as amino silica gel, and Fuji Silysia Chemical Ltd. diamino silica gel.
  • CHROMATOREX (DNH MB 100-75/200) was used, and the automated columns used were Yamazen Universal Premium Silica Gel 30 ⁇ m 60 ⁇ as neutral silica gel, Yamazen Universal Premium Amino 30 ⁇ m 60 ⁇ as amino silica gel, and Yamazen Universal Column Diol 40 ⁇ m 60 ⁇ as diol silica gel.
  • TLC thin layer chromatography
  • Silica gel 60 F 254 (Merck, No. 5715) were used as neutral silica gel
  • NH 2 Silica gel 60 F 254 plate-wako was used as amino silica gel. All reactions were carried out under an Ar atmosphere. Note that it is preferable to use diol silica gel for final purification, as this makes it easier to prevent the target product from decomposing during purification.
  • 5'-OH-N-trityl-morpholino thymidine (0.97 g, 2.0 mmol) was azeotropically dried three times with dry pyridine, twice with dry toluene, and twice with THF, followed by the addition of dry THF (4.0 mL) and TEA (1.94 mL, 14 mmol).
  • the mixed solvent was cooled to -78°C, and a 1.25 M L-1 THF solution (4.0 mL, 5.0 mmol) was added dropwise.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 90 minutes, and then CHCl 3 (300 mL) was added to quench the reaction.
  • N 6 -Benzoyl-5'-OH-N-trityl-morpholino adenosine (2.98 g, 5.0 mmol) was azeotropically dried three times with dry pyridine, twice with dry toluene, and twice with dry THF, followed by the addition of dry THF (10 mL) and TEA (4.86 mL, 35 mmol).
  • the mixed solvent was cooled to -78°C, and a 1.25 M L-1 THF solution (10 mL, 12.5 mmol) was added dropwise.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 3 hours, and then CHCl 3 (300 mL) was added to quench the reaction.
  • N 2 -Isobutylyl-O 6 -cyanoethyl-5'-OH-N-trityl-morpholino guanosine (0.98 g, 1.55 mmol) was azeotropically dried three times with dry pyridine, twice with dry toluene, and twice with dry THF, followed by the addition of dry THF (3.1 mL) and TEA (1.51 mL, 10.9 mmol). The mixed solvent was cooled to -78°C, and a 1.25 M THF solution of D-1 (3.1 mL, 3.88 mmol) was added dropwise.
  • N 4 -Benzoyl-5'-OH-N-trityl-morpholino cytidine (2.50 g, 4.37 mmol) was azeotropically dried three times with dry pyridine, twice with dry toluene, and twice with dry THF, followed by the addition of dry THF (20 mL) and TEA (4.50 mL, 32 mmol).
  • the mixed solvent was cooled to -78°C, and a 1.25 M THF solution (20 mL, 8.64 mmol) of D-1 was added dropwise.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 90 minutes, and then quenched by the addition of CHCl 3 (300 mL).
  • N 4 -Benzoyl-5'-OH-N-trityl-morpholino cytidine (2.50 g, 4.37 mmol) was azeotropically dried three times with dry pyridine, twice with dry toluene, and twice with dry THF, followed by the addition of dry THF (20 mL) and TEA (4.50 mL, 32 mmol).
  • the mixed solvent was cooled to -78°C, and a 1.25 M L-1 THF solution (20 mL, 8.64 mmol) was added dropwise.
  • the reaction solution was stirred at room temperature for 90 minutes, and then quenched by the addition of CHCl 3 (300 mL).
  • TMSNMe 2 N-(trimethylsilyl)dimethylamine
  • NHSNMe 2 2M THF solution of dimethylamine
  • N-chlorosuccinimide (hereinafter referred to as "NCS") (84 mg, 0.63 mmol) was added, followed by stirring at 0°C for 10 minutes.
  • EtOAc (20 mL) was added, followed by the addition of saturated aqueous NaHCO 3 solution (10 mL) and saturated aqueous Na 2 S 2 O 3 solution (10 mL) to quench the reaction.
  • the mixture was washed with saturated aqueous NaHCO3 (2 x 20 mL) and saturated brine (20 mL), and the organic layer was dried over anhydrous Na2SO4 , filtered, and the solvent was removed under reduced pressure.
  • reaction solution was cooled to -20°C, and TMSNMe2 (0.14 mL, 0.88 mmol) and a 2M NHMe2 THF solution (0.88 mL, 1.76 mmol) were added in that order, followed by stirring at -20°C for 1 hour. After the reaction, the solvent and volatile substances were removed by evaporation under reduced pressure, and CH2Cl2 (3.5 mL) was added. The reaction solution was cooled to 0°C, and NCS (0.060 g, 0.45 mmol) was added, followed by stirring at 0°C for 10 minutes.
  • reaction solution was cooled to -20°C, and TMSNMe 2 (0.14 mL, 0.88 mmol) and a 2M THF solution of NHMe 2 (0.88 mL, 1.76 mmol) were added in that order.
  • the mixture was stirred at -20°C for 1 hour.
  • the solvent and volatile substances were removed under reduced pressure, and CH2Cl2 (3.5 mL ) was added.
  • the reaction solution was cooled to 0°C, NCS (0.060 g, 0.45 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0 °C for 10 minutes.
  • the reaction solution was cooled to -20°C, and methyl trimethylsilyl dimethyl ketene acetal (MTDA) (90 ⁇ L, 0.44 mmol) and a 2 M THF solution of NHMe 2 (1.5 mL, 3.0 mmol) were added in that order.
  • MTDA methyl trimethylsilyl dimethyl ketene acetal
  • NHMe 2 1.5 mL, 3.0 mmol
  • Step 1 Preparation of N-(6-(2-cyanoethoxy)-9-((2R,6S)-6-((((1R,3S,3aR)-3-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxaphosphol 1-yl)oxy)methyl)-4-tritylmorpholin-2-yl)-9H-purin-2-yl)-2-phenoxyacetamide ((Rp)-2g-PAC)
  • N-(6-(2-cyanoethoxy)-9-((2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-4-tritylmorpholin-2-yl)-9H-purin-2-yl)-2-phenoxyacetamide (0.33 g, 0.48 mmol), which had been azeotropically distilled with pyridine and toluene, was suspended in 10 mL of dehydrated THF, and 1.41 mL of triethylamine was added, followed by cooling to ⁇ 78°C. The prepared phosphitylation reagent solution was added dropwise at ⁇ 78°C, and the temperature was then raised to room temperature.
  • Step 2 Preparation of ((2S,6R)-6-(6-(2-cyanoethoxy)-2-(2-phenoxyacetylamido)-9H-purin-9-yl)-4-tritylmorpholin-2-yl)methyl (R)-dimethylphosphoramidochloridate ((Rp)-3g-PAC)
  • Step 1 Preparation of N-(6-(2-cyanoethoxy)-9-((2R,6S)-6-((((1S,3R,3aS)-3-(4-methoxyphenyl)tetrahydro-1H,3H-pyrrolo[1,2-c][1,3,2]oxaphosphol 1-yl)oxy)methyl)-4-tritylmorpholin-2-yl)-9H-purin-2-yl)-2-phenoxyacetamide ((Sp)-2g-PAC)
  • N-(6-(2-cyanoethoxy)-9-((2R,6S)-6-(hydroxymethyl)-4-tritylmorpholin-2-yl)-9H-purin-2-yl)-2-phenoxyacetamide (1.74 g, 2.50 mmol), which had been azeotroped with pyridine and toluene, was suspended in 10 mL of dehydrated THF, and 2.44 mL of triethylamine was added, followed by cooling to -78°C. The prepared phosphitylation reagent solution was added dropwise at -78°C, and the temperature was then raised to room temperature.
  • Step 2 Preparation of ((2S,6R)-6-(6-(2-cyanoethoxy)-2-(2-phenoxyacetylamido)-9H-purin-9-yl)-4-tritylmorpholin-2-yl)methyl (S)-dimethylphosphoramidochloridate ((Sp)-3g-PAC)
  • reaction solution was cooled to -20°C, and TMSNMe 2 (0.24 mL, 1.5 mmol) and a 2M THF solution of NHMe 2 (1.5 mL, 3.0 mmol) were added in that order.
  • the mixture was stirred at -20°C for 1 hour.
  • CH 2 Cl 2 (6 mL) was added.
  • the reaction solution was cooled to 0°C, NCS (0.12 g, 0.89 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0°C for 10 minutes.
  • CH 2 Cl 2 (100 mL) was added, followed by the addition of saturated aqueous NaH 2 PO 4 solution (100 mL) to quench the reaction.
  • reaction solution was cooled to -20°C, and TMSNMe 2 (0.24 mL, 1.5 mmol) and a 2M THF solution of NHMe 2 (1.5 mL, 3.0 mmol) were added in that order.
  • the mixture was stirred at -20°C for 1 hour.
  • CH 2 Cl 2 (6 mL) was added.
  • the reaction solution was cooled to 0°C, NCS (0.12 g, 0.89 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0°C for 10 minutes.
  • CH 2 Cl 2 (100 mL) was added, followed by the addition of saturated aqueous NaH 2 PO 4 solution (100 mL) to quench the reaction.
  • reaction solution was cooled to -20°C, and TMSNMe 2 (0.16 mL, 1.0 mmol) and a 2M THF solution of NHMe 2 (1.0 mL, 2.0 mmol) were added in that order.
  • the mixture was stirred at -20°C for 1 hour.
  • CH 2 Cl 2 (4.0 mL) was added.
  • the reaction solution was cooled to 0°C, NCS (0.084 g, 0.62 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0°C for 10 minutes.
  • CH 2 Cl 2 (50 mL) was added, followed by the addition of saturated aqueous NaH 2 PO 4 solution (50 mL) to quench the reaction.
  • reaction solution was cooled to -20°C, and TMSNMe2 (0.16 mL, 1.0 mmol) and a 2M NHMe2 THF solution (1.0 mL, 2.0 mmol) were added in that order, followed by stirring at -20°C for 1 hour. After the reaction, the solvent and volatile substances were removed by evaporation under reduced pressure, and CH2Cl2 (4.0 mL) was added. The reaction solution was cooled to 0°C, and NCS (0.075 g, 0.56 mmol) was added, followed by stirring at 0°C for 10 minutes. CH2Cl2 (50 mL) was added, followed by the addition of saturated aqueous NaH2PO3 solution (50 mL) to quench the reaction.
  • reaction solution was cooled to -20°C, and TMSNMe2 (0.24 mL, 1.5 mmol) and a 2M NHMe2 THF solution (1.5 mL, 3.0 mmol) were added in that order, followed by stirring at -20°C for 1 hour. After the reaction, the solvent and volatile substances were removed by evaporation under reduced pressure, and CH2Cl2 (6.0 mL) was added. The reaction solution was cooled to 0°C, and NCS (0.13 g, 0.96 mmol) was added, followed by stirring at 0°C for 10 minutes. CH2Cl2 (50 mL) was added, followed by the addition of saturated aqueous NaH2PO3 solution (50 mL) to quench the reaction.
  • the reaction solution was cooled to -20°C, and MTDA (0.12 mL, 0.59 mmol) and a 2 M THF solution of NHMe 2 (2.0 mL, 4.0 mmol) were added in that order. The mixture was stirred at -20°C for 1 hour. After the reaction, the solvent and volatile substances were evaporated under reduced pressure, and CH 2 Cl 2 (4.0 mL) was added. The reaction solution was cooled to 0°C, NCS (0.084 g, 0.63 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0°C for 10 minutes. CH 2 Cl 2 (50 mL) was added, followed by the addition of saturated aqueous NaH 2 PO 3 solution (50 mL) to quench the reaction.
  • the reaction solution was cooled to -20°C, and MTDA (0.18 mL, 0.90 mmol) and a 2 M THF solution of NHMe 2 (0.18 mL, 0.90 mmol) were added in that order. The mixture was stirred at -20°C for 1 hour. After the reaction, the solvent and volatile substances were evaporated under reduced pressure, and CH2Cl2 (6.0 mL ) was added. The reaction solution was cooled to 0°C, NCS (122.4 mg, 0.91 mmol) was added, and the mixture was stirred at 0°C for 10 minutes. CH2Cl2 (50 mL) was added, followed by the addition of saturated aqueous NaH2PO3 solution (50 mL) to quench the reaction.

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Abstract

核酸モノマーとして有用な化合物の製造方法、及び、上記製造方法の出発物質又は中間体として有用な化合物を提供する。　本発明に係る化合物の製造方法は化合物（１）を、アミノ基保護剤の存在下、フェノール化合物ＡｒＯＨと反応させて、化合物（２）を得るアリールオキシ化工程と、化合物（２）をアミン化合物ＨＮＲ６Ｒ７と反応させて、化合物（３）を得るアミノ化工程と、化合物（３）をハロゲン化剤により酸化的ハロゲン化して、化合物（４）を得る酸化的ハロゲン化工程とを含む。式中、Ｒ１は置換基を有し又は有しないアリール基、Ｒ２～Ｒ４は水素原子等、Ｒ５はアミノ基の保護基、Ｒ６及びＲ７は水素原子等、Ａｒは置換基を有し又は有しないアリール基、Ｘはハロゲニル基、Ｎｕは１価の基（５）又は（６）、Ｒ１１～Ｒ１５は水素原子等、Ｒ２１はアミノ基の保護基、Ｂｓは保護基を有してもよい核酸塩基を表す。

Description

化合物の製造方法及び化合物
　本発明は、化合物の製造方法及び化合物に関する。より具体的には、本発明は、核酸モノマーとして有用な化合物の製造方法、及び、上記製造方法の出発物質又は中間体として有用な化合物に関する。
　標的核酸と相補的な塩基配列を有するアンチセンス分子は、標的核酸と相補的な二重鎖を形成し、標的核酸からのタンパク質生成を阻害することができる。標的核酸として疾病関連遺伝子を選択した場合には、アンチセンス分子は、疾病関連遺伝子に直接働きかけるため、遺伝子治療に有効な医薬として注目されている。
　アンチセンス分子（核酸オリゴマー）は、標的となるタンパク質の生成を効率よく阻害する観点から主として、細胞膜透過性、ヌクレアーゼ耐性、体内（例えば、ｐＨ７．４の環境下）での化学的安定性、及び特定の塩基配列とのみ安定な二重鎖を形成する性質を有することが求められる。アンチセンス分子としては、例えば、モルホリノ核酸が知られている。
　アンチセンス分子は、例えば、核酸モノマーを重合させることにより化学合成することができる。例えば、モルホリノ核酸は、モルホリノ核酸モノマーを重合させることにより化学合成することができる。核酸モノマーの製造方法としては、例えば、特許文献１に開示されたモルホリノ核酸モノマーの製造方法が挙げられる。
国際公開第２０２４／０１０８７０号
　本発明は、核酸モノマーとして有用な化合物の製造方法、及び、上記製造方法の出発物質又は中間体として有用な化合物を提供することを課題とする。
　上記課題を解決するための具体的な手段には、以下の実施態様が含まれる。
＜１＞　下記一般式（１）で表される化合物を、アミノ基保護剤の存在下、式ＡｒＯＨ（式中、Ａｒは、後述の通りである。）で表されるフェノール化合物と反応させて、下記一般式（２）で表される化合物を得るアリールオキシ化工程と、
　下記一般式（２）で表される化合物を式ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、後述の通りである。）で表されるアミン化合物と反応させて、下記一般式（３）で表される化合物を得るアミノ化工程と、
　下記一般式（３）で表される化合物をハロゲン化剤により酸化的ハロゲン化して、下記一般式（４）で表される化合物を得る酸化的ハロゲン化工程と
を含む化合物の製造方法。
（一般式（１）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｎｕは、下記一般式（５）又は（６）：
（一般式（５）又は（６）中、Ｒ１１～Ｒ１５は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ（式中、Ｒは、水酸基の保護基又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３及びＲ１４、若しくは、Ｒ１３及びＲ１５は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１は、アミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
で表される１価の基を表す。）
（一般式（２）中、Ｒ１～Ｒ４及びＮｕは、前述の通りであり、Ｒ５は、アミノ基の保護基を表し、Ａｒは、置換基を有し又は有しないアリール基を表す。）
（一般式（３）中、Ｒ１～Ｒ５及びＮｕは、前述の通りであり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、又は置換基を有し若しくは有しないアリール基を表し、又は、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない複素環を形成する。）
（一般式（４）中、Ｒ６、Ｒ７、及びＮｕは、前述の通りであり、Ｘは、ハロゲニル基を表す。）
＜２＞　下記一般式（２）で表される化合物を式ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、後述の通りである。）で表されるアミン化合物と反応させて、下記一般式（３）で表される化合物を得るアミノ化工程と、
　下記一般式（３）で表される化合物をハロゲン化剤により酸化的ハロゲン化して、下記一般式（４）で表される化合物を得る酸化的ハロゲン化工程と
を含む化合物の製造方法。
（一般式（２）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｒ５は、アミノ基の保護基を表し、Ａｒは、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｎｕは、下記一般式（５）又は（６）：
（一般式（５）又は（６）中、Ｒ１１～Ｒ１５は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ（式中、Ｒは、水酸基の保護基又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３及びＲ１４、若しくは、Ｒ１３及びＲ１５は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１は、アミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
で表される１価の基を表す。）
（一般式（３）中、Ｒ１～Ｒ５及びＮｕは、前述の通りであり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、又は置換基を有し若しくは有しないアリール基を表し、又は、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない複素環を形成する。）
（一般式（４）中、Ｒ６、Ｒ７、及びＮｕは、前述の通りであり、Ｘは、ハロゲニル基を表す。）
＜３＞　下記一般式（３）で表される化合物をハロゲン化剤により酸化的ハロゲン化して、下記一般式（４）で表される化合物を得る酸化的ハロゲン化工程を含む化合物の製造方法。
（一般式（３）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｒ５は、アミノ基の保護基を表し、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、又は置換基を有し若しくは有しないアリール基を表し、又は、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない複素環を形成し、Ｎｕは、下記一般式（５）又は（６）：
（一般式（５）又は（６）中、Ｒ１１～Ｒ１５は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ（式中、Ｒは、水酸基の保護基又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３及びＲ１４、若しくは、Ｒ１３及びＲ１５は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１は、アミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
で表される１価の基を表す。）
（一般式（４）中、Ｒ６、Ｒ７、及びＮｕは、前述の通りであり、Ｘは、ハロゲニル基を表す。）
＜４＞　Ａｒは、式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物のｐＫａが６．４～７．７となるような、置換基を有し又は有しないアリール基である、＜１＞又は＜２＞に記載の化合物の製造方法。
＜５＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜１＞～＜３＞のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
＜６＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜４＞に記載の化合物の製造方法。
＜７＞　リン原子の立体化学が制御されている、＜１＞～＜３＞のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
＜８＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜７＞に記載の化合物の製造方法。
＜９＞　前記一般式（１）で表される化合物は、下記一般式（１１）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　前記一般式（２）で表される化合物は、下記一般式（１２）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　前記一般式（３）で表される化合物は、下記一般式（１３）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　前記一般式（４）で表される化合物は、下記一般式（１４）で表されるモルホリノ核酸モノマーであり、
　前記化合物の製造方法は、モルホリノ核酸モノマーの製造方法である、
＜１＞に記載の化合物の製造方法。
（一般式（１１）中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ２１、及びＢｓは、前述の通りである。）
（一般式（１２）中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ２１、Ａｒ、及びＢｓは、前述の通りである。）
（一般式（１３）中、Ｒ１～Ｒ７、Ｒ２１、及びＢｓは、前述の通りである。）
（一般式（１４）中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ｘ、及びＢｓは、前述の通りである。）
＜１０＞　前記一般式（２）で表される化合物は、下記一般式（１２）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　前記一般式（３）で表される化合物は、下記一般式（１３）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　前記一般式（４）で表される化合物は、下記一般式（１４）で表されるモルホリノ核酸モノマーであり、
　前記化合物の製造方法は、モルホリノ核酸モノマーの製造方法である、
＜２＞に記載の化合物の製造方法。
（一般式（１２）中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ２１、Ａｒ、及びＢｓは、前述の通りである。）
（一般式（１３）中、Ｒ１～Ｒ７、Ｒ２１、及びＢｓは、前述の通りである。）
（一般式（１４）中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ｘ、及びＢｓは、前述の通りである。）
＜１１＞　前記一般式（３）で表される化合物は、下記一般式（１３）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　前記一般式（４）で表される化合物は、下記一般式（１４）で表されるモルホリノ核酸モノマーであり、
　前記化合物の製造方法は、モルホリノ核酸モノマーの製造方法である、
＜３＞に記載の化合物の製造方法。
（一般式（１３）中、Ｒ１～Ｒ７、Ｒ２１、及びＢｓは、前述の通りである。）
（一般式（１４）中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ｘ、及びＢｓは、前述の通りである。）
＜１２＞　Ａｒは、式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物のｐＫａが６．４～７．７となるような、置換基を有し又は有しないアリール基である、＜９＞又は＜１０＞に記載の化合物の製造方法。
＜１３＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜９＞～＜１１＞のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
＜１４＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜１２＞に記載の化合物の製造方法。
＜１５＞　リン原子の立体化学が制御されている、＜９＞～＜１１＞のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
＜１６＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜１５＞に記載の化合物の製造方法。
＜１７＞　下記一般式（１ａ）で表される化合物。
（一般式（１ａ）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｎｕ’は、下記一般式（５ａ）又は（６ａ）：
（一般式（５ａ）又は（６ａ）中、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１４ａは、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子、水酸基の保護基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、Ｒ１３ｂ及びＲ１５ｂは、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
で表される１価の基を表す。）
＜１８＞　下記一般式（２ａ）で表される化合物。
（一般式（２ａ）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｒ５ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ａｒは、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｎｕ’’は、下記一般式（５ｂ）又は（６ａ）：
（一般式（５ｂ）又は（６ａ）中、Ｒ１１ａ～Ｒ１５ａは、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子、水酸基の保護基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａ、若しくは、Ｒ１３ａ及びＲ１５ａは、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
で表される１価の基を表す。）
＜１９＞　下記一般式（３ａ）で表される化合物。
（一般式（３ａ）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｒ５ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、又は置換基を有し若しくは有しないアリール基を表し、又は、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない複素環を形成し、Ｎｕ’’は、下記一般式（５ｂ）又は（６ａ）：
（一般式（５ｂ）又は（６ａ）中、Ｒ１１ａ～Ｒ１５ａは、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子、水酸基の保護基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａ、若しくは、Ｒ１３ａ及びＲ１５ａは、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
で表される１価の基を表す。）
＜２０＞　Ａｒは、式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物のｐＫａが６．４～７．７となるような、置換基を有し又は有しないアリール基を表す、＜１８＞に記載の化合物。
＜２１＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜１７＞～＜１９＞のいずれか１項に記載の化合物。
＜２２＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜２０＞に記載の化合物。
＜２３＞　リン原子の立体化学が制御されている、＜１７＞～＜１９＞のいずれか１項に記載の化合物。
＜２４＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜２３＞に記載の化合物。
＜２５＞　前記一般式（１ａ）で表される化合物は、下記一般式（１１ａ）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体である、＜１７＞に記載の化合物。
（一般式（１１）中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ２１ａ、及びＢｓは、前述の通りである。）
＜２６＞　前記一般式（２ａ）で表される化合物は、下記一般式（１２ａ）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体である、＜１８＞に記載の化合物。
（一般式（１２ａ）中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ２１ａ、Ａｒ、及びＢｓは、前述の通りである。）
＜２７＞　前記一般式（３ａ）で表される化合物は、下記一般式（１３ａ）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体である、＜１９＞に記載の化合物。
（一般式（１３）中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１ａ、及びＢｓは、前述の通りである。）
＜２８＞　Ａｒは、式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物のｐＫａが６．４～７．７となるような、置換基を有し又は有しないアリール基を表す、＜２６＞に記載の化合物。
＜２９＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜２５＞～＜２７＞のいずれか１項に記載の化合物。
＜３０＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜２８＞に記載の化合物。
＜３１＞　リン原子の立体化学が制御されている、＜２５＞～＜２７＞のいずれか１項に記載の化合物。
＜３２＞　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、＜３１＞に記載の化合物。
　本発明によれば、核酸モノマーとして有用な化合物の製造方法、及び、上記製造方法の出発物質又は中間体として有用な化合物を提供することができる。
　以下、本発明の実施形態について説明する。なお、本発明は以下の実施形態に限定されない。本明細書において「工程」との語は、独立した工程だけではなく、他の工程と明確に区別できない場合であってもその工程の所期の目的が達成されれば、本用語に含まれる。また、本明細書において「～」は、その前後に記載される数値をそれぞれ最小値及び最大値として含む範囲を示すものとする。更に、本明細書において組成物中の各成分の量は、組成物中に各成分に該当する物質が複数存在する場合、特に断らない限り、組成物中に存在する当該複数の物質の合計量を意味する。
＜化合物の製造方法＞
　第１の実施形態に係る化合物の製造方法は、上記アリールオキシ化工程と、上記アミノ化工程と、上記酸化的ハロゲン化工程と、を含む。第２の実施形態に係る化合物の製造方法は、上記アミノ化工程と、上記酸化的ハロゲン化工程と、を含む。第３の実施形態に係る化合物の製造方法は、上記酸化的ハロゲン化工程を含む。これらの製造方法のいずれによっても、核酸モノマーとして有用な化合物を得ることができる。
［アリールオキシ化工程］
　上記アリールオキシ化工程では、上記一般式（１）で表される化合物を、アミノ基保護剤の存在下、式ＡｒＯＨ（式中、Ａｒは、後述の通りである。）で表されるフェノール化合物と反応させて、上記一般式（２）で表される化合物を得る。
（一般式（１）で表される化合物）
　一般式（１）で表される化合物において、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｎｕは、下記一般式（５）又は（６）で表される１価の基を表す。一般式（１）で表される化合物は、１種単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　Ｒ１としては、例えば、置換基を有し又は有しないフェニル基、置換基を有し又は有しないナフチル基等が挙げられる。前記置換基としては、例えば、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、イミノ基、ハロゲニル基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。前記ハロゲニル基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。Ｒ１は、合成の容易さ、反応性等の点で、４－メトキシフェニル基が好ましい。
　Ｒ２～Ｒ４が表すハロゲニル基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。Ｒ２～Ｒ４が表す置換基を有し若しくは有しないアルキル基としては、例えば、置換基を有し若しくは有しないＣ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基等が挙げられる。
　Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成してもよい。前記環の員数は、好ましくは５～１０員、より好ましくは５～８員、更により好ましくは５～７員である。前記置換基としては、例えば、置換基を有し又は有しないアルキル基、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、イミノ基、ハロゲニル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。該アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、イミノ基、ハロゲニル基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。前記ハロゲニル基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。
　一般式（５）又は（６）中、Ｒ１１～Ｒ１５は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ（式中、Ｒは、水酸基の保護基又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３及びＲ１４、若しくは、Ｒ１３及びＲ１５は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１は、アミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。
　Ｒ１１～Ｒ１５が表すハロゲニル基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。Ｒ１１～Ｒ１５が表す置換基を有し若しくは有しないアルキル基としては、例えば、置換基を有し若しくは有しないＣ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基等が挙げられる。Ｒが表す水酸基の保護基としては、例えば、アセチル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル（Ｐａｃ）基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、ベンゾイル基、４－メトキシベンゾイル基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基、４－メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）基、９－フェニルキサンテニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、シアノメトキシメチル基、２－（シアノエトキシ）エチル基、シアノエトキシメチル基等を挙げることができる。Ｒが表す置換基を有し若しくは有しないアルキル基としては、例えば、置換基を有し若しくは有しないＣ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、メトキシエチル基等を挙げることができる。
　Ｒ１３及びＲ１４、又は、Ｒ１３及びＲ１５は、互いに結合して、置換基を有し又は有せず、かつ、ヘテロ原子を有し又は有しない５員以上の環を形成してもよい。前記置換基としては、例えば、前記環を形成している原子に結合した置換基が挙げられ、具体的には、置換基を有し又は有しないアルキル基、オキソ基（＝Ｏ）等が挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。該アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等のハロゲニル基、アミノ基、イミノ基等が挙げられる。ヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が挙げられる。前記環の員数は、好ましくは５～１０員、より好ましくは５～８員、更により好ましくは５～７員である。
　Ｒ１３及びＲ１５が、互いに結合して、置換基を有し又は有せず、かつ、ヘテロ原子を有し又は有しない５員以上の環を形成する場合、一般式（５）で表される１価の基としては、例えば、下記一般式（５ｃ）で表される１価の基が挙げられる。
　上記一般式中、ｄは、０又は１を表し、Ｒ１６及びＲ１７は、独立に、水素原子又はアルキル基を表し、又は、Ｒ１６及びＲ１７は、隣接する炭素原子と一緒になって、カルボニル基を形成し、Ｊは、酸素原子又はＮ－Ｒ１８（式中、Ｒ１８は、アルキル基を表す。）を表し、Ｒ１１、Ｒ１４、及びＢｓは、前述の通りである。Ｒ１６～Ｒ１８が表すアルキル基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基等が挙げられる。
　一般式（５）で表される１価の基の具体例としては、下記式で表される１価の基が挙げられる。下記式中、Ｒ及びＢｓは、前述の通りである。
　Ｒ２１が表すアミノ基の保護基としては、例えば、アセチル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル（Ｐａｃ）基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシアセチル基、４－イソプロピルフェノキシアセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、ベンゾイル基、４－メトキシベンゾイル基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基、４－メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）基、９－フェニルキサンテニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、シアノメトキシメチル基、２－（シアノエトキシ）エチル基、シアノエトキシメチル基、（ジメチルアミノ）メチル基等が挙げられる。中でも、合成の容易さ、反応性等の点で、トリチル基が好ましい。
　Ｂｓが表す核酸塩基としては、例えば、アデニン、グアニン、シトシン、５－メチルシトシン、チミン、ウラシル、２－フルオロアデニン、２－クロロアデニン、５－フルオロウラシル、５－フルオロシトシン、及び下記式で表される核酸塩基からなる群より選ばれる核酸塩基が挙げられる。
　核酸塩基が保護基を有する場合、保護基の種類は特に限定されない。保護基としては、例えば、ベンジル基、ベンゾイル基、４－メトキシベンゾイル基、アセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル（Ｐａｃ）基、クロロアセチル基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシアセチル基、４－イソプロピルフェノキシアセチル基、（ジメチルアミノ）メチレン基、アミジル型の保護基（例えば、ジメチルホルムアミジル基、ジフェニルホルムアミジル基等）、シアノエチル基、トリチル基、４－メトキシトリチル基、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基、４，４’，４’’－トリメトキシトリチル基等を挙げることができる。
　保護基を有する核酸塩基としては、例えば、下記式で表される核酸塩基が挙げられる。
　一般式（１）で表される化合物は、例えば、実施例に記載の方法により製造することができる。
（アミノ基保護剤）
　上記アミノ基保護剤としては、例えば、置換基を有し又は有しないフェニルイソシアネート等が挙げられる。前記置換基としては、例えば、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、イミノ基、ハロゲニル基、ニトロ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。前記ハロゲニル基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。アミノ基保護剤としては、反応が完全に進行しやすくなり、目的物の単離が容易になる点で、３，４－ジクロロフェニルイソシアネートが特に好ましい。アミノ基保護剤は、１種単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本工程におけるアミノ基保護剤の使用量は、例えば、上記一般式（１）で表される化合物１モルに対して、モル比で１倍量～１００倍量の範囲内であり、好ましくは１倍量～５倍量の範囲内である。
（式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物）
　Ａｒは、置換基を有し又は有しないアリール基を表す。Ａｒとしては、例えば、置換基を有し又は有しないフェニル基、置換基を有し又は有しないナフチル基等が挙げられる。前記置換基としては、例えば、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、イミノ基、ハロゲニル基、ニトロ基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。前記ハロゲニル基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。
　Ａｒは、式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物のｐＫａが６．４～７．７となるような、置換基を有し又は有しないアリール基であることが好ましい。上記ｐＫａは、合成の容易さ、反応性等の点で、６．６～７．５であることが好ましく、６．８～７．４であることがより好ましい。式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物としては、例えば、３－メチル－４－ニトロフェノール（７．３３）、２－ニトロフェノール（７．２３）、４－ニトロフェノール（７．１５）、２，４，６－トリフルオロフェノール（７．１２）、２，４，５－トリクロロフェノール（６．８）等が挙げられ（括弧内の数値は、括弧を付した化合物のｐＫａを表す。）、合成の容易さ、反応性等の点で、４－ニトロフェノールが好ましい。
　本工程における式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物の使用量は、例えば、上記一般式（１）で表される化合物１モルに対して、モル比で０．９倍量～１００倍量の範囲内であり、好ましくは０．９倍量～１．１倍量の範囲内である。
（一般式（２）で表される化合物）
　一般式（２）で表される化合物において、Ｒ１～Ｒ４及びＮｕは、前述の通りであり、Ｒ５は、アミノ基の保護基を表し、Ａｒは、前述の通りである。一般式（２）で表される化合物は、１種単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　Ｒ５が表すアミノ基の保護基としては、例えば、フェニル基、アセチル基、フェニルアセチル基、フェニルカルバモイル基、クロロフェニルカルバモイル基、ジクロロフェニルカルバモイル基、ニトロフェニルカルバモイル基、フェノキシアセチル（Ｐａｃ）基、４－ｔｅｒｔ－ブチルフェノキシアセチル基、４－イソプロピルフェノキシアセチル基、クロロアセチル基、トリフルオロアセチル基、プロピオニル基、ブチリル基、イソブチリル基、ピバロイル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、ベンゾイル基、４－メトキシベンゾイル基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基、４－メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）基、９－フェニルキサンテニル基、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、シアノメトキシメチル基、２－（シアノエトキシ）エチル基、シアノエトキシメチル基、（ジメチルアミノ）メチル基等が挙げられる。中でも、合成の容易さ、反応性等の点で、フェニルカルバモイル基及びジクロロフェニルカルバモイル基が好ましく、３，４－ジクロロフェニルカルバモイル基が特に好ましい。
（活性化剤）
　上記アリールオキシ化工程では、活性化剤を用いてもよい。活性化剤としては、例えば、Ｎ－（シアノメチル）ピロリジニウムトリフラート（以下、「ＣＭＰＴ」という。）、Ｎ－（シアノメチル）ジメチルアンモニウムトリフラート等が挙げられる。活性化剤は、１種単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本工程における活性化剤の使用量は、例えば、上記一般式（１）で表される化合物１モルに対して、モル比で１倍量～１００倍量の範囲内であり、好ましくは２倍量～３倍量の範囲内である。
　本工程で使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されず、例えば、アセトニトリル、プロピオニトリル、イソブチロニトリル等のニトリル系溶媒；ジクロロメタン；トルエン；２種以上の前記溶媒の混合溶媒等を挙げることができる。
　本工程の反応時間は、例えば、０．１～１０時間の範囲内であり、好ましくは０．１～０．５時間の範囲内である。
　本工程の反応温度は、例えば、－７８～３０℃の範囲内であり、好ましくは－２０～０℃の範囲内である。
［アミノ化工程］
　上記アミノ化工程では、上記一般式（２）で表される化合物を式ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、後述の通りである。）で表されるアミン化合物と反応させて、上記一般式（３）で表される化合物を得る。上記アミン化合物は、アミノ化剤として作用する。
（式ＨＮＲ６Ｒ７で表されるアミン化合物）
　Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、又は置換基を有し若しくは有しないアリール基を表し、又は、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない複素環を形成する。Ｒ６及びＲ７が表す置換基を有し若しくは有しないアルキル基としては、例えば、置換基を有し若しくは有しないＣ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基等が挙げられる。Ｒ６及びＲ７が表す置換基を有し若しくは有しないアリール基としては、例えば、置換基を有し又は有しないフェニル基、置換基を有し又は有しないナフチル基等が挙げられる。Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない複素環を形成してもよい。前記環の員数は、例えば、５員以上であり、好ましくは５～１０員、より好ましくは５～８員、更により好ましくは５～７員である。前記置換基としては、例えば、置換基を有し又は有しないアルキル基、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、イミノ基、ハロゲニル基等が挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。該アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、水酸基、アミノ基、アルコキシ基、イミノ基、ハロゲニル基等が挙げられる。前記アルコキシ基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルコキシ基が挙げられ、具体的には、例えば、メトキシ基、エトキシ基等が挙げられる。前記ハロゲニル基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。Ｒ６及びＲ７は、合成の容易さ、反応性等の点で、メチル基が好ましい。
　本工程における式ＨＮＲ６Ｒ７で表されるアミン化合物の使用量は、例えば、上記一般式（２）で表される化合物１モルに対して、モル比で１倍量～１００倍量の範囲内であり、好ましくは５倍量～２０倍量の範囲内である。
（一般式（３）で表される化合物）
　一般式（３）で表される化合物において、Ｒ１～Ｒ７及びＮｕは、前述の通りである。一般式（３）で表される化合物は、１種単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本工程で使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されず、例えば、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２種以上の前記溶媒の混合溶媒等を挙げることができる。
　本工程の反応時間は、例えば、０．１～１０時間の範囲内であり、好ましくは０．５～１時間の範囲内である。
　本工程の反応温度は、例えば、－７８～３０℃の範囲内であり、好ましくは－２０～０℃の範囲内である。
［酸化的ハロゲン化工程］
　上記酸化的ハロゲン化工程では、上記一般式（３）で表される化合物をハロゲン化剤により酸化的ハロゲン化して、上記一般式（４）で表される化合物を得る。
（ハロゲン化剤）
　上記ハロゲン化剤としては、例えば、四塩化炭素、四臭化炭素、ヨウ素、Ｎ－クロロスクシンイミド、Ｎ－ブロモスクシンイミド、Ｎ－ヨードスクシンイミド等が挙げられる。ハロゲン化剤は、１種単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　本工程におけるハロゲン化剤の使用量は、例えば、上記一般式（３）で表される化合物１モルに対して、モル比で１倍量～１００倍量の範囲内であり、好ましくは１倍量～３倍量の範囲内である。
（一般式（４）で表される化合物）
　一般式（４）で表される化合物において、Ｒ６、Ｒ７、及びＮｕは、前述の通りであり、Ｘは、ハロゲニル基を表す。一般式（４）で表される化合物は、１種単独で用いても２種以上を組み合わせて用いてもよい。
　Ｘが表すハロゲニル基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。
　本工程で使用しうる溶媒としては、反応に関与しなければ特に限定されず、例えば、トルエン、ジクロロメタン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、２種以上の前記溶媒の混合溶媒等を挙げることができる。
　本工程の反応時間は、例えば、０．１～１０時間の範囲内であり、好ましくは０．１～０．５時間の範囲内である。
　本工程の反応温度は、例えば、－７８～３０℃の範囲内であり、好ましくは－２０～０℃の範囲内である。
　第１の実施形態に係る化合物の製造方法のより具体的な態様において、
　上記一般式（１）で表される化合物は、上記一般式（１１）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　上記一般式（２）で表される化合物は、上記一般式（１２）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　上記一般式（３）で表される化合物は、上記一般式（１３）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　上記一般式（４）で表される化合物は、上記一般式（１４）で表されるモルホリノ核酸モノマーであり、
　上記化合物の製造方法は、モルホリノ核酸モノマーの製造方法である。
　第２の実施形態に係る化合物の製造方法のより具体的な態様において、
　上記一般式（２）で表される化合物は、上記一般式（１２）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　上記一般式（３）で表される化合物は、上記一般式（１３）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　上記一般式（４）で表される化合物は、上記一般式（１４）で表されるモルホリノ核酸モノマーであり、
　上記化合物の製造方法は、モルホリノ核酸モノマーの製造方法である。
　第３の実施形態に係る化合物の製造方法のより具体的な態様において、
　上記一般式（３）で表される化合物は、上記一般式（１３）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
　上記一般式（４）で表される化合物は、上記一般式（１４）で表されるモルホリノ核酸モノマーであり、
　上記化合物の製造方法は、モルホリノ核酸モノマーの製造方法である。
＜化合物＞
　第１の実施形態に係る化合物は、上記一般式（１ａ）で表される。一般式（１ａ）で表される化合物において、Ｒ１～Ｒ４は、前述の通りであり、Ｎｕ’は、上記一般式（５ａ）又は（６ａ）で表される１価の基を表す。第１の実施形態に係る化合物は、第１の実施形態に係る化合物の製造方法における出発物質として有用である。
　一般式（５ａ）又は（６ａ）中、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１４ａは、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子、水酸基の保護基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、Ｒ１３ｂ及びＲ１５ｂは、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、前述の通りである。
　Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１４ａが表すハロゲニル基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１４ａが表す置換基を有し若しくは有しないアルキル基としては、例えば、置換基を有し若しくは有しないアルキル基Ｃ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基等が挙げられる。Ｒ’が表す水酸基の保護基としては、例えば、例えば、アセチル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル（Ｐａｃ）基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、ベンゾイル基、４－メトキシベンゾイル基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基、４－メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）基、９－フェニルキサンテニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、トリイソプロピルシリル基、シアノメトキシメチル基、２－（シアノエトキシ）エチル基、シアノエトキシメチル基等を挙げることができる。Ｒ’が表す置換基を有し若しくは有しないアルキル基としては、例えば、置換基を有し若しくは有しないＣ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、メトキシエチル基等を挙げることができる。
　Ｒ１３ｂ及びＲ１５ｂは、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成する。前記置換基としては、例えば、前記環を形成している原子に結合した置換基が挙げられ、具体的には、置換基を有し又は有しないアルキル基、オキソ基（＝Ｏ）等が挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。該アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等のハロゲニル基、アミノ基、イミノ基等が挙げられる。ヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が挙げられる。前記環の員数は、好ましくは５～１０員、より好ましくは５～８員、更により好ましくは５～７員である。
　一般式（５ａ）で表される１価の基としては、例えば、上記一般式（５ｃ）で表される１価の基が挙げられる。一般式（５ａ）で表される１価の基の具体例としては、下記式で表される１価の基が挙げられる。下記式中、Ｒ’及びＢｓは、前述の通りである。
　Ｒ２１ａが表すアミノ基の保護基は、Ｒ２１が表すアミノ基の保護基について前述の通りである。
　第２の実施形態に係る化合物は、上記一般式（２ａ）で表される。一般式（２ａ）で表される化合物において、Ｒ１～Ｒ４は、前述の通りであり、Ｒ５ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ａｒは、前述の通りであり、Ｎｕ’’は、下記一般式（５ｂ）又は（６ａ）で表される１価の基を表す。第２の実施形態に係る化合物は、第１の実施形態に係る化合物の製造方法における中間体及び第２の実施形態に係る化合物の製造方法における出発物質として有用である。
　Ｒ５ａが表すアミノ基の保護基は、Ｒ５が表すアミノ基の保護基について前述の通りである。
　一般式（５ｂ）又は（６ａ）中、Ｒ１１ａ～Ｒ１５ａは、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ’（式中、Ｒ’は、前述の通りである。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａ、若しくは、Ｒ１３ａ及びＲ１５ａは、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１ａ及びＢｓは、前述の通りである。
　Ｒ１１ａ～Ｒ１５ａが表すハロゲニル基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等が挙げられる。Ｒ１１ａ～Ｒ１５ａが表す置換基を有し若しくは有しないアルキル基アルキル基としては、例えば、置換基を有し若しくは有しないＣ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、ｉ－プロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基、ｎ－ペンチル基等が挙げられる。Ｒ’が表す水酸基の保護基としては、例えば、アセチル基、フェニルアセチル基、フェノキシアセチル（Ｐａｃ）基、クロロアセチル基、ピバロイル基、ベンジル基、４－メトキシベンジル基、ベンゾイル基、４－メトキシベンゾイル基、トリフェニルメチル（Ｔｒ）基、４，４’－ジメトキシトリチル（ＤＭＴｒ）基、４－メトキシトリチル（ＭＭＴｒ）基、９－フェニルキサンテニル基、ｔ－ブトキシカルボニル基、トリメチルシリル基、ｔ－ブチルジメチルシリル基、ｔ－ブチルジフェニルシリル基、シアノメトキシメチル基、２－（シアノエトキシ）エチル基、シアノエトキシメチル基等を挙げることができる。Ｒ’が表す置換基を有し若しくは有しないアルキル基としては、例えば、置換基を有し若しくは有しないＣ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、メトキシエチル基等を挙げることができる。
　Ｒ１３ａ及びＲ１４ａ、又は、Ｒ１３ａ及びＲ１５ａは、互いに結合して、置換基を有し又は有せず、かつ、ヘテロ原子を有し又は有しない５員以上の環を形成してもよい。前記置換基としては、例えば、前記環を形成している原子に結合した置換基が挙げられ、具体的には、置換基を有し又は有しないアルキル基、オキソ基（＝Ｏ）等が挙げられる。前記アルキル基としては、例えば、Ｃ１～Ｃ６のアルキル基が挙げられ、具体的には、例えば、メチル基、エチル基等が挙げられる。該アルキル基が置換基を有する場合、当該置換基としては、例えば、フルオロ基、クロロ基、ブロモ基等のハロゲニル基、アミノ基、イミノ基等が挙げられる。ヘテロ原子としては、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等が挙げられる。前記環の員数は、好ましくは５～１０員、より好ましくは５～８員、更により好ましくは５～７員である。
　Ｒ１３ａ及びＲ１５ａが、互いに結合して、置換基を有し又は有せず、かつ、ヘテロ原子を有し又は有しない５員以上の環を形成する場合、一般式（５ｂ）で表される１価の基としては、例えば、上記一般式（５ｃ）で表される１価の基が挙げられる。一般式（５ｂ）で表される１価の基の具体例としては、一般式（５ａ）で表される１価の基の具体例として挙げた１価の基に加え、下記式で表される１価の基が挙げられる。下記式中、Ｒ’及びＢｓは、前述の通りである。
　第３の実施形態に係る化合物は、上記一般式（３ａ）で表される。一般式（３ａ）で表される化合物において、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、及びＮｕ’’は、前述の通りである。第３の実施形態に係る化合物は、第１の実施形態に係る化合物の製造方法における中間体、第２の実施形態に係る化合物の製造方法における中間体、及び第３の実施形態に係る化合物の製造方法における出発物質として有用である。
　第１の実施形態に係る化合物のより具体的な態様において、上記一般式（１ａ）で表される化合物は、上記一般式（１１ａ）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体である。
　第２の実施形態に係る化合物のより具体的な態様において、上記一般式（２ａ）で表される化合物は、上記一般式（１２ａ）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体である。
　第３の実施形態に係る化合物のより具体的な態様において、上記一般式（３ａ）で表される化合物は、上記一般式（１３ａ）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体である。
　製造される核酸モノマーから得られる核酸オリゴマー中のヌクレオチド単位におけるリン原子の立体化学の制御のしやすさ等の点で、第１～第３の実施形態に係る化合物の製造方法、及び、第１～第３の実施形態に係る化合物において、リン原子の立体化学は制御されていることが好ましい。リン原子の立体化学が制御されている上記一般式（１）で表される化合物としては、例えば、下記一般式（１０１）で表される化合物、下記一般式（１０２）で表される化合物が挙げられる。リン原子の立体化学が制御されている上記一般式（２）で表される化合物としては、例えば、下記一般式（２０１）で表される化合物、下記一般式（２０２）で表される化合物が挙げられる。リン原子の立体化学が制御されている上記一般式（３）で表される化合物としては、例えば、下記一般式（３０１）で表される化合物、下記一般式（３０２）で表される化合物が挙げられる。リン原子の立体化学が制御されている上記一般式（４）で表される化合物としては、例えば、下記一般式（４０１）で表される化合物、下記一般式（４０２）で表される化合物が挙げられる。
　上記式中、Ｒ１～Ｒ７、Ａｒ、Ｘは、前述の通りであり、Ｎｕ’’’は、下記一般式（５００）又は（６００）で表される１価の基を表す。
　上記式中、Ｒ１１～Ｒ１５、Ｒ２１、及びＢｓは、前述の通りである。
　第１～第３の実施形態に係る化合物の製造方法、及び、第１～第３の実施形態に係る化合物において、リン原子の立体化学純度は、望ましくは９０：１０以上、より望ましくは９５：５以上である。リン原子の立体化学純度の評価方法としては、例えば、１Ｈ　ＮＭＲ、３１Ｐ　ＮＭＲ、ＨＰＬＣ等が挙げられる。
　以下、実施例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれら実施例によって制限されるものではない。
　反応に用いた溶媒は、蒸留した後、モレキュラーシーブで乾燥したものを用いた。１Ｈ　ＮＭＲは４００及び５００ＭＨｚで測定し、ＣＤＣｌ３ではテトラメチルシラン（δ０．０）を内部標準とした。３１Ｐ　ＮＭＲは１６１．７及び２０２．６ＭＨｚで測定し、Ｈ３ＰＯ４を外部標準（δ０．０）とした。シリカゲルカラムクロマトグラフィーには、手動カラムでは、中性シリカゲルとしてＫａｎｔｏ　ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０Ｎ（ｓｐｈｅｒｉｃａｌ，ｎｅｕｔｒａｌ，６３－２１０μｍ）、アミノシリカゲルとしてＦｕｊｉ　ｓｉｌｙｓｉａ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＬＴＤ．　ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（ＮＨ－ＤＭ１０２０）、ジアミノシリカゲルとしてＦｕｊｉ　ｓｉｌｙｓｉａ　ｃｈｅｍｉｃａｌ　ＬＴＤ．　ＣＨＲＯＭＡＴＯＲＥＸ（ＤＮＨ　ＭＢ　１００－７５／２００）を用い、自動カラムには、中性シリカゲルとしてＹａｍａｚｅｎ　ＵＮＩＶＥＲＳＡＬ　Ｐｒｅｍｉｕｍ　Ｓｉｌｉｃａ　Ｇｅｌ　３０μｍ　６０Åを用い、アミノシリカゲルとしてＹａｍａｚｅｎ　ＵＮＩＶＥＲＳＡＬ　Ｐｒｅｍｉｕｍ　Ａｍｉｎｏ　３０μｍ　６０Åを用い、ジオールシリカゲルとしてＹａｍａｚｅｎ　ＵＮＩＶＥＲＳＡＬ　ＣＯＬＵＭＮ　Ｄｉｏｌ　４０μｍ　６０Åを用いた。薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）には、中性シリカゲルとしてＴＬＣ　ｐｌａｔｅｓ　Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４（Ｍｅｒｃｋ，Ｎｏ．５７１５）、アミノシリカゲルとしてＮＨ２　Ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ　６０　Ｆ２５４　ｐｌａｔｅ－ｗａｋｏを用いた。反応はすべてＡｒ雰囲気下で行った。なお、目的物が精製時に分解することを抑制しやすい点で、最終的な精製には、ジオールシリカゲルを用いることが好ましい。
［合成例１］
・２－Ｃｈｌｏｒｏ－１，３，２－ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｉｎｅ（ＭｅＯ－Ｐｈ　ｔｙｐｅ）［Ｄ－１］
　（Ｓ）－（４－メトキシフェニル）（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）メタノール（２．５９ｇ，１２．５ｍｍｏｌ）を乾燥トルエンで３回共沸乾燥し、乾燥トルエン（１２．５ｍＬ）、Ｎ－メチルモルホリン（２．８９ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を三塩化リン（１．１５ｍＬ，１３．１ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（１２．５ｍＬ）溶液に対し、０℃下、滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌後、生じた塩をＡｒ雰囲気下、－７８℃で濾別し、溶媒を減圧留去してＤ－１を得た（ｙｅｌｌｏｗ　ｏｉｌ）。これ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
［合成例２］
・２－Ｃｈｌｏｒｏ－１，３，２－ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｉｎｅ（ＭｅＯ－Ｐｈ　ｔｙｐｅ）［Ｌ－１］
　（Ｒ）－（４－メトキシフェニル）（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メタノール（１．０４ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を乾燥トルエンで３回共沸乾燥し、乾燥トルエン（５．０ｍＬ）、Ｎ－メチルモルホリン（１．１０ｍＬ，１０．５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶液を三塩化リン（０．４６ｍＬ，５．２５ｍｍｏｌ）の乾燥トルエン（５．０ｍＬ）溶液に対し、０℃下、滴下した。反応混合物を室温で２時間攪拌後、生じた塩をＡｒ雰囲気下、－７８℃で濾別し、溶媒を減圧留去してＬ－１を得た（ｙｅｌｌｏｗ　ｏｉｌ）。これ以上の精製は行わず、次の反応に用いた。
［実施例１－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｉｎｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ［（Ｒｐ）－２ｔ］
　５’－ＯＨ－Ｎ－ｔｒｉｔｙｌ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（２．４２ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンで３回、乾燥トルエンで２回、乾燥テトラヒドロフラン（以下、「ＴＨＦ」という。）で２回共沸乾燥し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ），トリエチルアミン（以下、「ＴＥＡ」という。）（４．８６ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶媒を－７８℃に冷却し、１．２５Ｍ　Ｄ－１のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で９０分間攪拌し、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を加えて反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨＣｌ３，ＴＥＡ　１ｖ／ｖ％］で単離精製して、（Ｒｐ）－２ｔを得た。
・（Ｒｐ）－２ｔ：１．９６ｇ，２．７ｍｍｏｌ，５６％，ｄｒ＞９９：１，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｆｏａｍ
・（Ｒｐ）－２ｔ
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．２０（ｂｒ，１Ｈ），７．４１（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．２１（ｍ，１０Ｈ），７．１８－７．１１（ｍ，７Ｈ），７．０５（ｄ，Ｊ＝８．４Ｈｚ，２Ｈ），６．８６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，２Ｈ），６．１１（ｄｄ，Ｊ＝９．４，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３７（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．２８－４．２５（ｍ，１Ｈ），３．８９－３．８５（ｍ，２Ｈ），３．８２（ｓ，３Ｈ），３．８０－３．７７（ｍ，２Ｈ），３．５５－３．５２（ｍ，１Ｈ），３．３１（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，２Ｈ），１．７９（ｄ，Ｊ＝１．０Ｈｚ，３Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，２Ｈ），１．５２（ｄｄ，Ｊ＝１１．８，１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．３９（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，９．６Ｈｚ，１Ｈ），１．２０－１．１６（ｍ，１Ｈ），０．９４（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１５８．３；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４１Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋，７１９．２９９３；　ｆｏｕｎｄ　７１９．２９９５．
［実施例１－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｉｎｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ［（Ｓｐ）－２ｔ］
　５’－ＯＨ－Ｎ－ｔｒｉｔｙｌ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ（０．９７ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンで３回、乾燥トルエンで２回、ＴＨＦで２回共沸乾燥し、乾燥ＴＨＦ（４．０ｍＬ），ＴＥＡ（１．９４ｍＬ，１４ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶媒を－７８℃に冷却し、１．２５Ｍ　Ｌ－１のＴＨＦ溶液（４．０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で９０分間攪拌し、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を加えて反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨＣｌ３，ＴＥＡ　１ｖ／ｖ％］で単離精製して、（Ｓｐ）－２ｔを得た。
・（Ｓｐ）－２ｔ：１．２０ｇ，０．１７ｍｍｏｌ，８３％，ｄｒ＞９９：１，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｆｏａｍ
・（Ｓｐ）－２ｔ
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ７．５２（ｍ，６Ｈ），７．２７－７．０７（ｍ，１７Ｈ），６．９９－６．８２（ｍ，４Ｈ），６．１０（ｄ，Ｊ＝９．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４１－４．２６（ｍ，１Ｈ），４．１０－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，６Ｈ），３．６７（ｍ，１Ｈ），３．６０－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．３３－３．００（ｍ，４Ｈ），１．７４（ｓ，３Ｈ），１．６６－１．５９（ｍ，２Ｈ），１．５０－１．３３（ｍ，２Ｈ），１．３０－１．０７（ｍ，２Ｈ），１．００－０．８８（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．５；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４１Ｈ４４Ｎ４Ｏ６Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋，７１９．２９９３；　ｆｏｕｎｄ　７１９．２９９４．
［実施例２－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｉｎｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ［（Ｒｐ）－２ａ］
　Ｎ６－Ｂｅｎｚｏｙｌ－５’－ＯＨ－Ｎ－ｔｒｉｔｙｌ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ（２．９８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンで３回、乾燥トルエンで２回、乾燥ＴＨＦで２回共沸乾燥し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ），ＴＥＡ（４．８６ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶媒を－７８℃に冷却し、１．２５Ｍ　Ｌ－１のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で３時間攪拌し、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を加えて反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，トルエン－酢酸エチル（以下、「ＡｃＯＥｔ」という。）（１：１，ｖ／ｖ），ＴＥＡ　１ｖｏｌ％］で単離精製して（Ｒｐ）－２ａを得た。
・（（Ｒｐ）－２ａ：２．１２ｇ，２．５０ｍｍｏｌ，５０％，ｄｒ＞９９：１，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｆｏａｍ
・（Ｒｐ）－２ａ
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．９０（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１６（ｓ，１Ｈ），８．０５－７．９２（ｍ，２Ｈ），７．６２－７．５１（ｍ，４Ｈ），７．４７－７．２９（ｍ，７Ｈ），７．２７－７．２３（ｍ，１３Ｈ），７．１６－７．０５（ｍ，６Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．４２（ｄ，Ｊ＝６．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４０－４．３８（ｍ，１Ｈ），３．８９（ｄｄ，Ｊ＝１０．５，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７２（ｍ，７Ｈ），３．５６－３．４９（ｍ，１Ｈ），３．４６（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１２Ｈｚ，１Ｈ），３．２０－３．０１（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７０（ｍ，１Ｈ），１．６７－１．５５（ｍ，２Ｈ），１．１６－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１５８．９；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４８Ｈ４７Ｎ７Ｏ５Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋，８３２．３３７１；　ｆｏｕｎｄ　８３２．３３７１．
［実施例２－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｉｎｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ［（Ｓｐ）－２ａ］
　Ｎ６－Ｂｅｎｚｏｙｌ－５’－ＯＨ－Ｎ－ｔｒｉｔｙｌ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ（２．９８ｇ，５．０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンで３回、乾燥トルエンで２回、乾燥ＴＨＦで２回共沸乾燥し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ），ＴＥＡ（４．８６ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶媒を－７８℃に冷却し、１．２５Ｍ　Ｌ－１のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で３時間攪拌し、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を加えて反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，トルエン－ＡｃＯＥｔ（１：１，ｖ／ｖ），ＴＥＡ　１ｖｏｌ％］で単離精製して（Ｓｐ）－２ａを得た。
・（Ｓｐ）－２ａ：１．２９ｇ，１．５２ｍｍｏｌ，３０％，ｄｒ＞９９：１，ｙｅｌｌｏｗ　ｆｏａｍ
・（Ｓｐ）－２ａ
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．８４（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，２Ｈ），７．９７（ｓ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５３－７．４１（ｍ，８Ｈ），７．３２－７．２５（ｍ，１２Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，６Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．３９（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．６５（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３８（ｍ，１Ｈ），３．９７－３．９１（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７５（ｍ，６Ｈ），３．７３－３．６７（ｍ，１Ｈ），３．５４（ｍ，１Ｈ），３．４８（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．１０（ｍ，１Ｈ），１．８１（ｔ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ，１Ｈ），１．６４－１．５４（ｍ，５Ｈ），１．１８－１．０７（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．９０（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１５６．９；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４８Ｈ４７Ｎ７Ｏ５Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋，８３２．３３７１；　ｆｏｕｎｄ　８３２．３３７４．
［実施例３－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｇｕａｎｏｓｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｉｎｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ［（Ｒｐ）－２ｇ］
　Ｎ２－Ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ－Ｏ６－ｃｙａｎｏｅｔｈｙｌ－５’－ＯＨ－Ｎ－ｔｒｉｔｙｌ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｇｕａｎｏｓｉｎｅ（０．９８ｇ，１．５５ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンで３回、乾燥トルエンで２回、乾燥ＴＨＦで２回共沸乾燥し、乾燥ＴＨＦ（３．１ｍＬ），ＴＥＡ（１．５１ｍＬ，１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶媒を－７８℃に冷却し、１．２５Ｍ　Ｄ－１のＴＨＦ溶液（３．１ｍＬ，３．８８ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を０℃で７５分間攪拌し、ＣＨＣｌ３（１００ｍＬ）を加えて反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×４０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：３，ｖ／ｖ）］で単離精製して（Ｒｐ）－２ｇを得た。
・（Ｒｐ）－２ｇ：０．４７ｇ，０．５５ｍｍｏｌ，３５％，ｄｒ＞９９：１，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｆｏａｍ
・（Ｒｐ）－２ｇ
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．９９（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４３－７．３１（ｍ，５Ｈ），７．２７－７．２２（ｍ，１３Ｈ），７．１４（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），７．０８－７．０５（ｍ，２Ｈ），６．８８－６．８０（ｍ，２Ｈ），６．２２（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），５．４０（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３６－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．８７（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，４．５Ｈｚ，２Ｈ），３．８２－３．７３（ｍ，５Ｈ），３．５６－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９７（ｄｔ，Ｊ＝１３．０，１．０Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．６８（ｄｄ，Ｊ＝１１．０，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６５－１．５８（ｍ，３Ｈ），１．５６（ｓ，２Ｈ），１．３５（ｄｄ，Ｊ＝１０．４，６．８Ｈｚ，６Ｈ），１．１２（ｍ，１Ｈ），０．９６－０．８８（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５８．９；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ６Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋，８６７．３７４２；　ｆｏｕｎｄ　８６７．３７４８．
［実施例３－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｇｕａｎｏｓｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｉｎｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ［（Ｓｐ）－２ｇ］
　Ｎ２－Ｉｓｏｂｕｔｙｒｙｌ－Ｏ６－ｃｙａｎｏｅｔｈｙｌ－５’－ＯＨ－Ｎ－ｔｒｉｔｙｌ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｇｕａｎｏｓｉｎｅ（０．９８ｇ，１．５５ｍｍｏｌ、又は、１．２６ｇ，２．０ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンで３回、乾燥トルエンで２回、乾燥ＴＨＦで２回共沸乾燥し、乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ），ＴＥＡ（４．８６ｍＬ，３５ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶媒を－７８℃に冷却し、１．２５Ｍ　Ｌ－１のＴＨＦ溶液（１０ｍＬ，１２．５ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で１時間攪拌し、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を加えて反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×５０ｍＬ）で洗浄し、水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＮＨ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：３，ｖ／ｖ）］で単離精製して（Ｓｐ）－２ｇを得た。
・（Ｓｐ）－２ｇ：０．９８ｇ，１．１３ｍｍｏｌ，４８％，ｄｒ＞９９：１，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｆｏａｍ
・（Ｓｐ）－２ｇ
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．８０（ｓ，１Ｈ），７．７７（ｓ，１Ｈ），７．４７（ｓ，５Ｈ），７．３２－７．２４（ｍ，１３Ｈ），７．１８－７．０５（ｍ，１０Ｈ），６．９３－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．１９（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６６（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７２（ｍ，２Ｈ），４．３３（ｍ，１Ｈ），３．９６－３．９０（ｍ，１Ｈ），３．８２－３．８０（ｍ，３Ｈ），３．７８－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．６７（ｔｄ，Ｊ＝１０．９，６．６Ｈｚ，１Ｈ），３．５８－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４４（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．３４（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．０３（ｍ，２Ｈ），３．０２－２．９７（ｍ，２Ｈ），１．７９－１．７１（ｍ，１Ｈ），１．６２（ｄｔ，Ｊ＝１５．４，６．４Ｈｚ，２Ｈ），１．５６－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．３６－１．３１（ｍ，６Ｈ），１．１６（ｔｄ，Ｊ＝１２．１，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９７－０．９０（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１５６．５；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４８Ｈ５２Ｎ８Ｏ６Ｐ　［Ｍ＋Ｈ］＋，８６７．３７４２；　ｆｏｕｎｄ　８６７．３７６５．
［実施例４－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｃｙｔｉｄｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｉｎｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ［（Ｒｐ）－２ｃ］
　Ｎ４－Ｂｅｎｚｏｙｌ－５’－ＯＨ－Ｎ－ｔｒｉｔｙｌ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｃｙｔｉｄｉｎｅ（２．５０ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジン，で３回、乾燥トルエンで２回、乾燥ＴＨＦで２回共沸乾燥し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ），ＴＥＡ（４．５０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶媒を－７８℃に冷却し、１．２５Ｍ　Ｄ－１のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ，８．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で９０分間攪拌し、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を加えて反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＤＮＨ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：３→１：５，ｖ／ｖ），１ｖ／ｖ％ＴＥＡ］で単離精製し、（Ｒｐ）－２ｃを得た。
・（Ｒｐ）－２ｃ：１．３７ｇ，１．７０ｍｍｏｌ，３９％，ｄｒ＞９９：１，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｆｏａｍ，
・（Ｒｐ）－２ｃ
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．９５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．８６（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５４－７．４９（ｍ，３Ｈ），７．４５（ｄ，Ｊ＝２０．９Ｈｚ，５Ｈ），７．２４（ｄ，Ｊ＝８．０Ｈｚ，４Ｈ），７．１９－７．１３（ｍ，２Ｈ），７．０７－７．０４（ｍ，２Ｈ），６．９３－６．８９（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．３１（ｄ，Ｊ＝５．２Ｈｚ，１Ｈ），４．２７－４．２４（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．０９（ｍ，１Ｈ），４．０３－３．９６（ｍ，１Ｈ），３．９１－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８２（ｔ，Ｊ＝３．４Ｈｚ，３Ｈ），３．８１－３．７２（ｍ，１Ｈ），３．５９－３．５１（ｍ，１Ｈ），３．４７（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２２－３．１５（ｍ，１Ｈ），３．１２（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），１．６７－１．６０（ｍ，１Ｈ），１．２１－１．０９（ｍ，２Ｈ），１．０１－０．８８（ｍ，２Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５９．６；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４７Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｐ　［Ｍ＋Ｈ］＋，８０８．３２５９；　ｆｏｕｎｄ　８０８．３２５６．
［実施例４－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｃｙｔｉｄｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｏｘａｚａｐｈｏｓｐｈｏｌｉｄｉｎｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ［（Ｓｐ）－２ｃ］
　Ｎ４－Ｂｅｎｚｏｙｌ－５’－ＯＨ－Ｎ－ｔｒｉｔｙｌ－ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｃｙｔｉｄｉｎｅ（２．５０ｇ，４．３７ｍｍｏｌ）を乾燥ピリジンで３回、乾燥トルエンで２回、乾燥ＴＨＦで２回共沸乾燥し、乾燥ＴＨＦ（２０ｍＬ），ＴＥＡ（４．５０ｍＬ，３２ｍｍｏｌ）を加えた。混合溶媒を－７８℃に冷却し、１．２５Ｍ　Ｌ－１のＴＨＦ溶液（２０ｍＬ，８．６４ｍｍｏｌ）を滴下した。反応溶液を室温で９０分間攪拌し、ＣＨＣｌ３（３００ｍＬ）を加えて反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨＣｌ３（５０ｍＬ）で逆抽出した。集めた有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＤＮＨ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：３→１：５，ｖ／ｖ），１ｖ／ｖ％ＴＥＡ］で単離精製し、（Ｓｐ）－２ｃを得た。
・（Ｓｐ）－２ｃ：１．６７ｇ，２．０７ｍｍｏｌ，４８％，ｄｒ＞９９：１，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｆｏａｍ）
・（Ｓｐ）－２ｃ
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．６５（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４６（ｍ，９Ｈ），７．１８－７．１３（ｍ，１０Ｈ），６．８８－６．８２（ｍ，３Ｈ），６．２４（ｄｄ，Ｊ＝９．０，２．２Ｈｚ，１Ｈ），５．６７（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．３５－４．３１（ｍ，１Ｈ），３．９２－３．８５（ｍ，１Ｈ），３．８３－３．７３（ｍ，３Ｈ），３．６０－３．５２（ｍ，２Ｈ），３．２３－３．１９（ｍ，１Ｈ），３．１８－３．１２（ｍ，１Ｈ），１．７２－１．５２（ｍ，１Ｈ），１．５０－１．４２（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２２（ｍ，１Ｈ），１．１５（ｔｄ，Ｊ＝１１．８，６．０Ｈｚ，１Ｈ），０．９９－０．８８（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ１５６．０；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　ｃａｌｃｄ　ｆｏｒ　Ｃ４７Ｈ４７Ｎ５Ｏ６Ｐ　［Ｍ＋Ｈ］＋，８０８．３２５９；　ｆｏｕｎｄ　８０８．３２６０．
［実施例５－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｒｐ）－３ｔ）
　（Ｒｐ）－２ｔ（０．１１ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）を加え、活性化したモレキュラーシーブス３Ａ（以下、「ＭＳ３Ａ」という。）で乾燥した。この混合溶液をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、フェニルイソシアナート（０．０８２ｍＬ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０．０７８ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液をナスフラスコに滴下し、０℃下で４０分間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、Ｎ－（トリメチルシリル）ジメチルアミン（以下、「ＴＭＳＮＭｅ２」という。）（０．１０ｍＬ，０．６３ｍｍｏｌ）、２Ｍ　ジメチルアミン（以下、「ＮＨＭｅ２」という。）のＴＨＦ溶液（０．６３ｍＬ，１．２６ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、Ｎ－クロロコハク酸イミド（以下、「ＮＣＳ」という。）（８４ｍｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をＰＴＬＣ［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨＣｌ３－アセトン（９：１，ｖ／ｖ），ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＥｔＯＡｃ（１：５，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｒｐ）－３ｔを得た。
・（Ｒｐ）－３ｔ：８．８ｍｇ，１４．５μｍｏｌ，１６％，ｄｒ＝９７：３
・（Ｒｐ）－３ｔ（（Ｒｐ）－２ｔから合成）
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．２８（ｓ，１Ｈ），７．４６（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，６Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，３Ｈ），７．０５（ｓ，１Ｈ），６．１３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，１．８Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｍ，１Ｈ），４．１６－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．４６（ｍ，２Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１９．０，１８．７．
［実施例５－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｓｐ）－３ｔ）
　（Ｓｐ）－２ｔ（０．７２ｇ，１．０ｍｍｏｌ）にＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ３Ａで乾燥した。この混合溶液をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、フェニルイソシアナート（０．５４ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（１３９ｍｇ，１．０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０．５２ｇ，２．０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１０．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液をナスフラスコに滴下し、０℃下で４０分間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（０．８０ｍＬ，５．０ｍｍｏｌ）、２Ｍ　ＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（５．０ｍＬ，１０．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（３９１ｍｇ，２．９３ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をＰＴＬＣ［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨＣｌ３－アセトン（９：１，ｖ／ｖ），ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＥｔＯＡｃ（１：５，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｓｐ）－３ｔを得た。
・（Ｓｐ）－３ｔ：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ，０．２６４ｇ，４３．２μｍｏｌ，４５％，ｄｒ＝９７：３
・（Ｓｐ）－３ｔ（（Ｓｐ）－２ｔから合成）
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．０７（ｓ，１Ｈ），７．４９（ｄｒ，５Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，５Ｈ），７．２０（ｔ，Ｊ＝７．１Ｈｚ，２Ｈ），７．０４（ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ，１Ｈ），６．１７－６．１２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４０（ｄｄ，Ｊ＝５．４，３．８Ｈｚ，１Ｈ），４．１８－４．０４（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．１６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），１．５３－１．３８（ｍ，２Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１９．０，１８．７．
［実施例６－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｒｐ）－３ａ）
　（Ｒｐ）－２ａ（０．１７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加え、活性化したモレキュラーシーブス４Ａ「以下、「ＭＳ４Ａ」という。」で乾燥した。この混合溶液をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、ＰｈＮＣＯ（０．１１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（０．０２８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０．１０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液をナスフラスコに滴下し、０℃下で４０分間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（０．１４ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（０．８８ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（０．０６０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をＰＴＬＣ［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨＣｌ３－アセトン（９：１，ｖ／ｖ），ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：５，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｒｐ）－３ａを得た。
・（Ｒｐ）－３ａ：１４．７ｍｇ，２１μｍｏｌ，１６％，ｄｒ＝９７：３，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ，
・（Ｒｐ）－３ａ（（Ｒｐ）－２ａから合成）
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８１（ｓ，１Ｈ），８．０１－７．９９（ｍ，３Ｈ），７．５４－７．４７（ｍ，８Ｈ），７．３７－７．３０（ｍ，６Ｈ），７．２２－７．１４（ｍ，４Ｈ），６．４２（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．５３（ｍ，１Ｈ），４．２９－４．１０（ｍ，３Ｈ），３．５５（ｄｔ，Ｊ＝１１．５，２．５Ｈｚ，１Ｈ），３．２５（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），２．６２（ｄｄ，Ｊ＝１４．１，９．６Ｈｚ，６Ｈ），１．８３（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ，１Ｈ），１．７１－１．６５（ｍ，１Ｈ），１．４７－１．２５（ｍ，２Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１９．１，１８．７．
［実施例６－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｓｐ）－３ａ）
　（Ｓｐ）－２ａ（０．１７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、ＰｈＮＣＯ（０．１１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（０．０２８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０．１０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液をナスフラスコに滴下し、０℃下で４０分間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（０．１４ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（０．８８ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（０．０６０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をＰＴＬＣ［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨＣｌ３－アセトン（９：１，ｖ／ｖ），ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：５，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｓｐ）－３ａを得た。
・（Ｓｐ）－３ａ：２８．５ｍｇ，３９．５μｍｏｌ，３２％，ｄｒ＝９８：２，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ
・（Ｓｐ）－３ａ（（Ｓｐ）－２ａから合成）
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．９１（ｓ，１Ｈ），８．８０（ｓ，１Ｈ），８．１４－７．９４（ｍ，３Ｈ），７．７３－７．５８（ｍ，２Ｈ），７．５１（ｔ，Ｊ＝７．５Ｈｚ，９Ｈ），７．３２（ｔ，Ｊ＝７．８Ｈｚ，７Ｈ），７．２３－７．１２（ｍ，３Ｈ），６．４３（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．５４－４．５１（ｍ，１Ｈ），４．１９－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２６（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１４．２Ｈｚ，６Ｈ），１．８２（ｔ，Ｊ＝１０．７Ｈｚ，１Ｈ），１．６３（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１９．１，１８．７．
［実施例７－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｇｕａｎｏｓｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｒｐ）－３ｇ）
　（Ｒｐ）－２ｇ（８７ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、ＰｈＮＣＯ（５４μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（１４．０ｍｇ，０．１０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（５２ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液をナスフラスコに滴下し、０℃下で４０分間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（８０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（０．５０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（３０．０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を加え、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨ２ＰＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をＰＴＬＣ［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：３，ｖ／ｖ），ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨＣｌ３－アセトン（８：２，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｒｐ）－３ｇを得た（副生成物を含む）。
・（Ｒｐ）－３ｇ：ｔｒａｃｅ，ｄｒ＝９６：４，
・（Ｒｐ）－３ｇ（（Ｒｐ）－２ｇから合成）
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ７．８０（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，２Ｈ），７．５２（ｍ，６Ｈ），７．３１（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，７Ｈ），７．２０－７．０７（ｍ，４Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．５０（ｄ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），３．２３（ｄ，Ｊ＝１２．０Ｈｚ，１Ｈ），３．０４－２．９９（ｍ，３Ｈ），２．６３（ｄ，Ｊ＝５．５Ｈｚ，６Ｈ），１．７７（ｔ，Ｊ＝１０．６Ｈｚ，１Ｈ），１．６１（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，４Ｈ），１．３６（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，６Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１９，１，１８．８．
［実施例７－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｇｕａｎｏｓｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｓｐ）－３ｇ）
　（Ｓｐ）－２ｇ（８３ｍｇ，０．０９５ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（１．０ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、ＰｈＮＣＯ（５４μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（１３．６ｍｇ，０．０９８ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（５１．６ｍｇ，０．１９８ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液をナスフラスコに滴下し、０℃下で４０分間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（８０μＬ，０．５０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（０．５０ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（３３．６ｍｇ，０．２５ｍｍｏｌ）を加え、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨ２ＰＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣をＰＴＬＣ［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：３，ｖ／ｖ），ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨＣｌ３－アセトン（８：２，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｓｐ）－３ｇを得た（副生成物を含む）。
・（Ｓｐ）－３ｇ：１．５ｍｇ，２．０μｍｏｌ，２．２％，ｄｒ＝９５：５
・（Ｓｐ）－３ｇ（（Ｓｐ）－２ｇから合成）
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．００（ｂｒ，２Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．８２（ｄ，Ｊ＝５．６Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４７（ｍ，６Ｈ），７．３３－７．２８（ｍ，７Ｈ），７．２４－７．１４（ｍ，６Ｈ），６．２５（ｄｄ，Ｊ＝１０．０，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８２－４．７３（ｍ，２Ｈ），４．５０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．１２（ｍ，１Ｈ），４．１１－４．０５（ｍ，１Ｈ），３．５４－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．２４（ｄ，Ｊ＝１１．６Ｈｚ，１Ｈ），３．０１－２．９６（ｍ，３Ｈ），２．７０－２．６７（ｍ，２Ｈ），２．６５－２．５８（ｍ，６Ｈ），１．８９－１．８３（ｍ，２Ｈ），１．７６（ｄｄ，Ｊ＝１１．２，１０．０Ｈｚ，２Ｈ），１．３９－１．３４（ｍ，６Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１９．１，１８．８．
［実施例８－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｃｙｔｉｄｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｒｐ）－３ｃ）
　（Ｒｐ）－２ｃ（０．１２１ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、ＰｈＮＣＯ（８０．０μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（７７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）を加え、この混合溶媒をＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液を滴下し、０℃下で４０分間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、メチルトリメチルシリルジメチルケテンアセタール（以下、「ＭＴＤＡ」という。）（９０μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（５６．４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨ２Ｃｌ２－アセトン（９５：５－７０：３０，ｖ／ｖ）］，ＰＴＬＣ［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：２，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｒｐ）－３ｃを得た。
・（Ｒｐ）－３ｃ：８．７ｍｇ，１２．３μｍｏｌ，８．７％，ｄｒ＝９８：２，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ
・（Ｒｐ）－３ｃ（（Ｒｐ）－２ｃから合成）
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．６９（ｂｒ，１Ｈ），７．８７（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），７．７３（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６１（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５２－７．４７（ｍ，８Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．４Ｈｚ，１Ｈ），４．４３（ｍ，１Ｈ），４．２０－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．６５－３．５９（ｍ，１Ｈ），３．１６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．８０－２．４９（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．５４（ｔ，Ｊ＝１１．２Ｈｚ，１Ｈ），１．３１－１．１６（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１９．０，１８．６．
［実施例８－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｃｙｔｉｄｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｓｐ）－３ｃ）
　（Ｓｐ）－２ｃ（０．１２２ｇ，０．１５ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、ＰｈＮＣＯ（８０．０μＬ，０．７３ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（２１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（７７ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（１．５ｍＬ）を加え、この混合溶媒をＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液を滴下し、０℃下で４０分間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＭＴＤＡ（９０μＬ，０．４４ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（５６．４ｍｇ，０．４２ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１０ｍＬ）と飽和Ｎａ２ＳＯ３水溶液（１０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２×２０ｍＬ）、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨ２Ｃｌ２－アセトン（９５：５－７０：３０，ｖ／ｖ）］，ＰＴＬＣ［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：２，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｓｐ）－３ｃを得た。
・（Ｓｐ）－３ｃ：１２．６ｍｇ，１８．０μｍｏｌ，１３％，ｄｒ＝９７：３，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ
・（Ｓｐ）－３ｃ（（Ｓｐ）－２ｃから合成）
１Ｈ　ＮＭＲ（５００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ８．６６（ｓ，１Ｈ）　７．８８－７．８１（ｍ，２Ｈ），７．７１（ｄ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，１Ｈ），７．６０（ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ，１Ｈ），７．５５－７．４４（ｍ，９Ｈ），７．３０（ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ，６Ｈ），７．１９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，３Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝９．２，２．０Ｈｚ，１Ｈ），４．４６－４．４１（ｍ，１Ｈ），４．１８－４．０８（ｍ，２Ｈ），３．６７－３．５５（ｍ，１Ｈ），３．１７（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．４Ｈｚ，１Ｈ），２．６５（ｄ，Ｊ＝１４．１Ｈｚ，６Ｈ），１．５３（ｍ，１Ｈ），１．３０－１．２０（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ｛１Ｈ｝ＮＭＲ（２０２ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）　δ１９．０，１８．６．
［実施例９］
（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセチルアミド）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチル（Ｒ）－ジメチルホスホラミドクロリデート（（Ｒｐ）－３ｇ－ＰＡＣ）
工程１：Ｎ－（６－（２－シアノエトキシ）－９－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（（（（１Ｒ，３Ｓ，３ａＲ）－３－（４－メトキシフェニル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサホスホル１－イル）オキシ）メチル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－２－フェノキシアセトアミド（（Ｒｐ）－２ｇ－ＰＡＣ）の製造
　トルエンで共沸処理した（Ｓ）－（４－メトキシフェニル）（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）メタノール０．３０ｇ（１．４５ｍｍｏｌ）を脱水処理したトルエン２．０ｍＬに懸濁させた後、Ｎ－メチルモルホリン０．８４ｍＬを加えた。別途用意した反応容器に三塩化リン０．３３ｍＬを加えた後、脱水処理したトルエン１．０ｍＬを加え溶解させ０℃に冷却した。（Ｓ）ー（４－メトキシフェニル）（（Ｒ）－ピロリジン－２－イル）メタノールのトルエン懸濁液を０℃に冷却した後、三塩化リンのトルエン溶液中に滴下し、室温まで昇温した。室温で１時間攪拌後、生じた塩を減圧下でろ過した。回収したろ液を濃縮後、得られた残渣に脱水処理したＴＨＦ１０ｍＬを加えてホスフィチル化試薬溶液とした後、－７８℃まで冷却した。ピリジン及びトルエンを用いて共沸処理したＮ－（６－（２－シアノエトキシ）－９－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－２－フェノキシアセトアミド（０．３３ｇ、０．４８ｍｍｏｌ）を脱水処理したＴＨＦ１０ｍＬに懸濁しトリエチルアミン１．４１ｍＬを加えた後、－７８℃まで冷却した。調製したホスフィチル化試薬溶液を－７８℃下で滴下した後、室温まで昇温した。１．５時間攪拌後、ジクロロメタンを用いて反応液を希釈し、氷冷した飽和重曹水を加えて反応を停止させた。クロロホルムで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去を経て粗生成物を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝５：１ｖ／ｖ）にて精製し、（Ｒｐ）－２ｇ－ＰＡＣ（０．０６５ｇ，０．０７０ｍｍｏｌ，５％）を単一の立体異性体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｂｒ，１Ｈ），８．０４（ｓ，１Ｈ），７．５５－７．０３（ｍ，２２Ｈ），６．８６－６．８１（ｍ，２Ｈ），６．２６（ｄｄ，Ｊ＝９．６，２．３Ｈｚ，１Ｈ），５．３８（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ）４．８５－４．７４（ｍ，４Ｈ），４．４１－４．３４（ｍ，１Ｈ），３．９０－３．８６（ｍ，２Ｈ），３．７９－３．７１（ｍ，４Ｈ），３．５６－３．４６（ｍ，１Ｈ），３．３９（ｄ，Ｊ＝１１．０Ｈｚ，１Ｈ），３．２１－３．０８（ｍ，２Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１．５５（ｍ，４Ｈ），１．１５－１．０６（ｍ，１Ｈ），０．９５２－０．８５３（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１５９．２；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　Ｃａｌｄ　ｆｏｒ　Ｃ５２Ｈ５２Ｎ８Ｏ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋：９３１．３６９１，ｆｏｕｎｄ：９３１．３６５８．
工程２：（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセチルアミド）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチル（Ｒ）－ジメチルホスホラミドクロリデート（（Ｒｐ）－３ｇ－ＰＡＣ）の製造
　（Ｒｐ）－２ｇ－ＰＡＣ（１１１ｍｇ，０．１２ｍｍｏｌ）を１．５ｍＬの脱水処理したジクロロメタンに溶解させた後、ＭＳ４Ａを用いて一晩脱水処理した溶液に対し、１．０ｍＬのアセトニトリルに溶解させＭＳ３Ａを用いて一晩脱水処理したＣＭＰＴ（６２ｍｇ）及び４－ニトロフェノール（１６ｍｇ）溶液を氷冷下しながらアルゴン置換下で滴下した。滴下後、フェニルイソシアネート（６５μＬ）を加えて２０分攪拌した。ついで、０℃に保ったままＴＭＳ－ＮＭｅ２（９５μＬ）及び２．０Ｍ　ＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（１．２ｍＬ）を滴下し１時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン１．０ｍＬに溶液させ、氷冷下でＮ―クロロスクシンイミド（４４．５ｍｇ）を加えて１５分間攪拌した。氷冷したジクロロメタンで希釈した後、飽和重曹水と飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液を加え反応を停止した。有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム乾燥、溶媒留去した。得られた残渣を分取薄層クロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝１０：１，ｖ／ｖ）での精製を経て（Ｒｐ）－３ｇ－ＰＡＣ（５．０ｍｇ、０．００６１ｍｍｏｌ，５％、ｄｒ＝９８：２）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８２（ｂｒ，１Ｈ），７．８６（ｓ，１Ｈ），７．５１―７．０８（ｍ，２０Ｈ），６．２８（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８６－４．７４（ｍ，４Ｈ），４．５０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１４－４．１０（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２１（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．９Ｈｚ，２Ｈ），２．６２（ｄ，Ｊ＝１３．７Ｈｚ，６Ｈ），１．７４－１．６９（ｍ，１Ｈ），１．６２－１．５６（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１９．１，１８．７；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　Ｃａｌｄ　ｆｏｒ　Ｃ４２Ｈ４３ＣｌＮ８Ｏ６Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋：８２１．２７２６，ｆｏｕｎｄ：：８２１．２６８５．
［実施例１０］
（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセチルアミド）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチル（Ｓ）－ジメチルホスホラミドクロリデート（（Ｓｐ）－３ｇ－ＰＡＣ）
工程１：Ｎ－（６－（２－シアノエトキシ）－９－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（（（（１Ｓ，３Ｒ，３ａＳ）－３－（４－メトキシフェニル）テトラヒドロ－１Ｈ，３Ｈ－ピロロ［１，２－ｃ］［１，３，２］オキサホスホル１－イル）オキシ）メチル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－２－フェノキシアセトアミド（（Ｓｐ）－２ｇ－ＰＡＣ）の製造
　トルエンで共沸処理した（Ｒ）－（４－メトキシフェニル）（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メタノール１．０４ｇ（５．００ｍｍｏｌ）を脱水処理したトルエン２．０ｍＬに懸濁させた後、Ｎ－メチルモルホリン２．９０ｍＬを加えた。別途用意した反応容器に三塩化リン１．１３ｍＬを加えた後、脱水処理したトルエン５．０ｍＬを加え溶解させ０℃に冷却した。（Ｒ）－（４－メトキシフェニル）（（Ｓ）－ピロリジン－２－イル）メタノールのトルエン懸濁液を０℃に冷却した後、三塩化リンのトルエン溶液中に滴下し、室温まで昇温した。室温で３時間攪拌後、生じた塩を減圧下でろ過した。回収したろ液を濃縮後、得られた残渣に脱水処理したＴＨＦ１０ｍＬを加えてホスフィチル化試薬溶液とした後、－７８℃まで冷却した。ピリジン及びトルエンを用いて共沸処理したＮ－（６－（２－シアノエトキシ）－９－（（２Ｒ，６Ｓ）－６－（ヒドロキシメチル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）－９Ｈ－プリン－２－イル）－２－フェノキシアセトアミド（１．７４　ｇ、２．５０ｍｍｏｌ）を脱水処理したＴＨＦ１０ｍＬに懸濁しトリエチルアミン２．４４ｍＬを加えた後、－７８℃まで冷却した。調製したホスフィチル化試薬溶液を－７８℃下で滴下した後、室温まで昇温した。１．５時間攪拌後、ジクロロメタンを用いて反応液を希釈し、氷冷した飽和重曹水を加えて反応を停止させた。ジクロロメタンで抽出、硫酸ナトリウムで乾燥、溶媒留去を経て粗生成物を得た。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（アミノシリカゲル、ヘキサン：酢酸エチル＝１：１～１：４，ｖ／ｖ＋１ｖｏｌ％トリエチルアミン）にて精製し、（Ｓｐ）－２ｇ－ＰＡＣ（０．７２ｇ，０．７７ｍｍｏｌ，３１％）を単一の立体異性体として得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．７７（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５８－７．０６（ｍ，２２Ｈ），６．８８－６．８５（ｍ，２Ｈ），６．２３（ｄｄ，Ｊ＝９．８，２．１Ｈｚ，１Ｈ），５．６４（ｄ，Ｊ＝６．４Ｈｚ，１Ｈ），４．８５－４．７３（ｍ，４Ｈ），４．３５－４．３２（ｍ，１Ｈ），３．９４－３．８９（ｍ，１Ｈ），３．８０－３．６５（ｍ，５Ｈ），３．５８－３．４８（ｍ，１Ｈ），３．４３（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．３２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．１７－３．０７（ｍ，１Ｈ），３．０３（ｔｄ，Ｊ＝６．６，１．４Ｈｚ，２Ｈ），１．７３－１，４９（ｍ，４Ｈ），１．２０－１．１１（ｍ，１Ｈ），０．９６３－０．８６６（ｍ，１Ｈ）；
３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１５７．３；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　Ｃａｌｄ　ｆｏｒ　Ｃ５２Ｈ５２Ｎ８Ｏ７Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋：９３１．３６９１，ｆｏｕｎｄ：９３１．３６５８．
工程２：（（２Ｓ，６Ｒ）－６－（６－（２－シアノエトキシ）－２－（２－フェノキシアセチルアミド）－９Ｈ－プリン－９－イル）－４－トリチルモルホリン－２－イル）メチル（Ｓ）－ジメチルホスホラミドクロリデート（（Ｓｐ）－３ｇ－ＰＡＣ）の製造
　（Ｓｐ）－２ｇ－ＰＡＣ（１００ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）を１．０ｍＬの脱水処理したジクロロメタンに溶解させた後、ＭＳ４Ａを用いて一晩脱水処理した溶液に対し、１．０ｍＬのアセトニトリルに溶解させＭＳ３Ａを用いて一晩脱水処理したＣＭＰＴ（５５．８ｍｇ）及び４－ニトロフェノール（１４．９ｍｇ）溶液を氷冷下しながらアルゴン置換下で滴下した。滴下後、フェニルイソシアネート（７０μＬ）を加えて２０分攪拌した。ついで、０℃に保ったまま、ＴＭＳＮＭｅ２（１００μＬ）及び２．０Ｍ　ＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（１．２７ｍＬ）を滴下し１時間攪拌した。溶媒を留去後、残渣をジクロロメタン１．０ｍＬに溶液させ、氷冷下でＮ―クロロスクシンイミド（５０．７ｍｇ）を加えて１５分間攪拌した。氷冷したジクロロメタンで希釈した後、１Ｍリン酸二水素ナトリウム水溶液で反応を停止させた。ジクロロメタンで抽出後、有機層を飽和食塩水で洗浄、硫酸ナトリウム乾燥、溶媒留去を行った。得られた残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ジクロロメタン：アセトン＝９７：３～８５：１５，ｖ／ｖ）と分取薄層クロマトグラフィー（ヘキサン：酢酸エチル＝１：４，ｖ／ｖ）での精製を経て（Ｓｐ）－３ｇ－ＰＡＣ（６．０ｍｇ、０．００７３ｍｍｏｌ，６．０％、ｄｒ＝９５：５）を得た。
１Ｈ－ＮＭＲ（４００ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ８．８１（ｂｒ，１Ｈ），７．８４（ｓ，１Ｈ），７．５１－７．０８（ｍ，２０Ｈ），６．２９（ｄｄ，Ｊ＝１０．１，２．３Ｈｚ，１Ｈ），４．８１－４．７６（ｍ，４Ｈ），４．５０－４．４８（ｍ，１Ｈ），４．１７－４．０５（ｍ，２Ｈ），３．４９（ｄ，Ｊ＝１１．４Ｈｚ，１Ｈ），３．２２（ｄ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ），３．０３（ｔ，Ｊ＝６．６Ｈｚ，２Ｈ），２．６１（ｄ，Ｊ＝１４．０Ｈｚ，６Ｈ），１．７１（ｔ，Ｊ＝１０．８Ｈｚ，１Ｈ），１．５８（ｔ，Ｊ＝１１．９Ｈｚ，１Ｈ）；
３１Ｐ－ＮＭＲ（１６２ＭＨｚ、ＣＤＣｌ３）：δ１９．１，１８．７；
ＥＳＩ－ＭＳ　ｍ／ｚ　Ｃａｌｄ　ｆｏｒ　Ｃ４２Ｈ４３ＣｌＮ８Ｏ６Ｐ［Ｍ＋Ｈ］＋：８２１．２７２６，ｆｏｕｎｄ：８２１．２８４１．
［実施例１１－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｒｐ）－３ｔ）
　（Ｒｐ）－２ｔ（０．２５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液のうち３ｍＬをナスフラスコに加え、０℃に冷却し、３，４－ジクロロフェニルイソシアナート（０．１４ｇ，０．７５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（５６ｍｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０．２１ｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液のうち３ｍＬをナスフラスコに滴下し、０℃下で１時間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（０．２４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ　ＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（０．１２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１００ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加えて、吸引ろ過して不溶物を除去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（９：１－５：５，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｒｐ）－３ｔを得た。
・（Ｒｐ）－３ｔ：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ，６６．７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，３７％，ｄｒ＝９７：３
［実施例１１－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｔｈｙｍｉｄｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｓｐ）－３ｔ）
　（Ｓｐ）－２ｔ（０．２５ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液のうち３ｍＬをナスフラスコに加え、０℃に冷却し、３，４－ジクロロフェニルイソシアナート（０．２８ｇ，１．４９ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（１１２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０，４２ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液のうち３ｍＬをナスフラスコに滴下し、０℃下で１時間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（０．２４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、２Ｍ　ＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（０．１２ｇ，０．８９ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（１００ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）を加えて、吸引ろ過して不溶物を除去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（９：１－５：５，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｓｐ）－３ｔを得た。
・（Ｓｐ）－３ｔ：ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ，９３．１ｍｇ，０．１５ｍｍｏｌ，５１％，ｄｒ＝９６：４
［実施例１２－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｒｐ）－３ａ）
　（Ｒｐ）－２ａ（０．１８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、３，４－ジクロロフェニルイソシアナート（０．１８ｍＬ，０．９７ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（０．０４２ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０．１６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液２ｍＬをナスフラスコに滴下し、０℃下で１時間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（０．１６ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（０．０８４ｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）加えた後、飽和ＮａＨ２ＰＯ４水溶液（５０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。（Ｒｐ）－３ａは残渣にＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を加えて、吸引ろ過し不溶物を除去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（９：１－５：５，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｒｐ）－３ａを得た。
・（Ｒｐ）－３ａ：６８ｍｇ，０．０９４ｍｍｏｌ，４７％，ｄｒ＝９７：３，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ，
［実施例１２－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ａｄｅｎｏｓｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｓｐ）－３ａ）
　（Ｓｐ）－２ａ（０．１７ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、ＰｈＮＣＯ（０．１１ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（０．０２８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０．１０ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（２．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液２ｍＬをナスフラスコに滴下し、０℃下で１時間攪拌した。反応溶液の８８％を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（０．１４ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（０．８８ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）を加えた。反応溶液の８６％を０℃に冷却し、ＮＣＳ（０．０６０ｇ，０．４５ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）加えた後、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（２５ｍＬ）と飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液（２５ｍＬ）との混合溶液を加え反応を停止した。飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３×５０ｍＬ）、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣全体の８３％をＰＴＬＣ［ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨＣｌ３－アセトン（９：１，ｖ／ｖ），ｎｅｕｔｒａｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（１：５，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｓｐ）－３ａを得た。
・（Ｓｐ）－３ａ：２８．５ｍｇ，３９．５μｍｏｌ，３２％，ｄｒ＝９８：２，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ
［実施例１３－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｇｕａｎｏｓｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｒｐ）－３ｇ）
　（Ｒｐ）－２ｇ（０．１８ｇ，０．２０ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液（２．０ｍＬ）をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、３，４－ジクロロフェニルイソシアナート（０．１９ｇ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（０．０４１ｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０．１６ｇ，０．６０ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液の２．０　ｍＬをナスフラスコに滴下し、０℃下で１時間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（０．１６ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（１．０ｍＬ，２．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（０．０７５ｇ，０．５６ｍｍｏｌ）を加え、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨ２ＰＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を加えて、吸引ろ過して不溶物を除去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（９：１－３：７，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｒｐ）－３ｇを得た。
・（Ｒｐ）－３ｇ：５８．０ｍｇ，０．０７６ｍｍｏｌ，３８％，ｄｒ＝９５：５
［実施例１３－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｇｕａｎｏｓｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｓｐ）－３ｇ）
　（Ｓｐ）－２ｇ（０．３０ｇ，０．３５ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液（３．０ｍＬ）をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、３，４－ジクロロフェニルイソシアナート（０．１５ｇ，０．７９ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（０．０５６ｇ，０．４０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０．２１ｇ，０．８１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（４．０ｍＬ）を加え、ＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液の３．０ｍＬをナスフラスコに滴下し、０℃下で１時間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＴＭＳＮＭｅ２（０．２４ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（１．５ｍＬ，３．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発性物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（０．１３ｇ，０．９６ｍｍｏｌ）を加え、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨ２ＰＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を加えて、吸引ろ過して不溶物を除去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（９：１－３：７，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｓｐ）－３ｇを得た。
・（Ｓｐ）－３ｇ：８５．１ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，３７％，ｄｒ＝９３：７
［実施例１４－１］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｃｙｔｉｄｉｎｅ　（Ｒｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｒｐ）－３ｃ）
　（Ｒｐ）－２ｃ（０．１８ｇ，０．２２ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（２．０ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液（２．０ｍＬ）をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、３，４－ジクロロフェニルイソシアナート（０．１９ｍＬ，１．０ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（４２ｍｇ，０．３０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（０．１５９ｇ，０．６１ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（３．０ｍＬ）を加え、この混合溶媒をＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液（２．０ｍＬ）を滴下し、０℃下で１時間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＭＴＤＡ（０．１２ｍＬ，０．５９ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（２．０ｍＬ，４．０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（４．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（０．０８４ｇ，０．６３ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨ２ＰＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。残渣にＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）を加えて、吸引ろ過して不溶物を除去し溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン－ＡｃＯＥｔ（７：３－２：８，ｖ／ｖ）］で単離精製し、（Ｒｐ）－３ｃを得た。
・（Ｒｐ）－３ｃ：６６ｍｇ，０．９５ｍｍｏｌ，４７％，ｄｒ＝９６：４，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ
［実施例１４－２］
・Ｍｏｒｐｈｏｌｉｎｏ　ｃｙｔｉｄｉｎｅ　（Ｓｐ）－ｄｉｍｅｔｈｙｌａｍｉｎｏｐｈｏｓｐｈｏｒｏｃｈｌｏｒｉｄａｔｅ　ｍｏｎｏｍｅｒ（（Ｓｐ）－３ｃ）
　（Ｓｐ）－２ｃ（２８７．２ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ）にＣＨ２Ｃｌ２（３．５ｍＬ）を加え、活性化したＭＳ４Ａで乾燥した。この混合溶液（３．０ｍＬ）をナスフラスコに加え、０℃に冷却し、ＰｈＮＣＯ（０．１６ｍＬ，１．５ｍｍｏｌ）を加えて攪拌した。バイアル管に４－ニトロフェノール（１１２ｍｇ，０．８０ｍｍｏｌ）、ＣＭＰＴ（４１６ｍｇ，１．６ｍｍｏｌ）、ＣＨ３ＣＮ（８．０ｍＬ）を加え、この混合溶媒をＭＳ３Ａで乾燥させた。この混合溶液（３．０ｍＬ）を滴下し、０℃下で１時間攪拌した。反応溶液を－２０℃に冷却し、ＭＴＤＡ（０．１８ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）、２ＭのＮＨＭｅ２のＴＨＦ溶液（０．１８ｍＬ，０．９０ｍｍｏｌ）を順に加え、－２０℃で１時間攪拌した。反応後、溶媒と揮発物質を減圧留去し、ＣＨ２Ｃｌ２（６．０ｍＬ）を加えた。反応溶液を０℃に冷却し、ＮＣＳ（１２２．４ｍｇ，０．９１ｍｍｏｌ）を加えて、０℃下１０分間攪拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）を加えた後、飽和ＮａＨ２ＰＯ３水溶液（５０ｍＬ）を加え反応を停止した。飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、有機層を無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥、ろ過、溶媒を減圧留去した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン：ＡｃＯＥｔ（１００：０－６６：３３），ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ＣＨＣｌ３：ＡｃＯＥｔ（１００：０－９５：５），ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，ヘキサン：ＡｃＯＥｔ（１００：０－４０：６０），ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，トルエン：ＡｃＯＥｔ（１００：０），ｄｉｏｌ－ｓｉｌｉｃａ　ｇｅｌ，トルエン：ＡｃＯＥｔ（１００：０－７０：３０）］で単離精製し、（Ｓｐ）－３ｃを得た。
・（Ｓｐ）－３ｃ：７７ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ，３７％，ｄｒ＝９６：４，ｃｏｌｏｒｌｅｓｓ　ｓｏｌｉｄ

Claims (32)

  1. 　下記一般式（１）で表される化合物を、アミノ基保護剤の存在下、式ＡｒＯＨ（式中、Ａｒは、後述の通りである。）で表されるフェノール化合物と反応させて、下記一般式（２）で表される化合物を得るアリールオキシ化工程と、
    　下記一般式（２）で表される化合物を式ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、後述の通りである。）で表されるアミン化合物と反応させて、下記一般式（３）で表される化合物を得るアミノ化工程と、
    　下記一般式（３）で表される化合物をハロゲン化剤により酸化的ハロゲン化して、下記一般式（４）で表される化合物を得る酸化的ハロゲン化工程と
    を含む化合物の製造方法。
    （一般式（１）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｎｕは、下記一般式（５）又は（６）：
    （一般式（５）又は（６）中、Ｒ１１～Ｒ１５は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ（式中、Ｒは、水酸基の保護基又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３及びＲ１４、若しくは、Ｒ１３及びＲ１５は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１は、アミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
    で表される１価の基を表す。）
    （一般式（２）中、Ｒ１～Ｒ４及びＮｕは、前述の通りであり、Ｒ５は、アミノ基の保護基を表し、Ａｒは、置換基を有し又は有しないアリール基を表す。）
    （一般式（３）中、Ｒ１～Ｒ５及びＮｕは、前述の通りであり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、又は置換基を有し若しくは有しないアリール基を表し、又は、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない複素環を形成する。）
    （一般式（４）中、Ｒ６、Ｒ７、及びＮｕは、前述の通りであり、Ｘは、ハロゲニル基を表す。）
  2. 　下記一般式（２）で表される化合物を式ＨＮＲ６Ｒ７（式中、Ｒ６及びＲ７は、後述の通りである。）で表されるアミン化合物と反応させて、下記一般式（３）で表される化合物を得るアミノ化工程と、
    　下記一般式（３）で表される化合物をハロゲン化剤により酸化的ハロゲン化して、下記一般式（４）で表される化合物を得る酸化的ハロゲン化工程と
    を含む化合物の製造方法。
    （一般式（２）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｒ５は、アミノ基の保護基を表し、Ａｒは、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｎｕは、下記一般式（５）又は（６）：
    （一般式（５）又は（６）中、Ｒ１１～Ｒ１５は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ（式中、Ｒは、水酸基の保護基又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３及びＲ１４、若しくは、Ｒ１３及びＲ１５は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１は、アミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
    で表される１価の基を表す。）
    （一般式（３）中、Ｒ１～Ｒ５及びＮｕは、前述の通りであり、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、又は置換基を有し若しくは有しないアリール基を表し、又は、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない複素環を形成する。）
    （一般式（４）中、Ｒ６、Ｒ７、及びＮｕは、前述の通りであり、Ｘは、ハロゲニル基を表す。）
  3. 　下記一般式（３）で表される化合物をハロゲン化剤により酸化的ハロゲン化して、下記一般式（４）で表される化合物を得る酸化的ハロゲン化工程を含む化合物の製造方法。
    （一般式（３）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｒ５は、アミノ基の保護基を表し、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、又は置換基を有し若しくは有しないアリール基を表し、又は、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない複素環を形成し、Ｎｕは、下記一般式（５）又は（６）：
    （一般式（５）又は（６）中、Ｒ１１～Ｒ１５は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ（式中、Ｒは、水酸基の保護基又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３及びＲ１４、若しくは、Ｒ１３及びＲ１５は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１は、アミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
    で表される１価の基を表す。）
    （一般式（４）中、Ｒ６、Ｒ７、及びＮｕは、前述の通りであり、Ｘは、ハロゲニル基を表す。）
  4. 　Ａｒは、式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物のｐＫａが６．４～７．７となるような、置換基を有し又は有しないアリール基である、請求項１又は２に記載の化合物の製造方法。
  5. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
  6. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項４に記載の化合物の製造方法。
  7. 　リン原子の立体化学が制御されている、請求項１～３のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
  8. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項７に記載の化合物の製造方法。
  9. 　前記一般式（１）で表される化合物は、下記一般式（１１）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
    　前記一般式（２）で表される化合物は、下記一般式（１２）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
    　前記一般式（３）で表される化合物は、下記一般式（１３）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
    　前記一般式（４）で表される化合物は、下記一般式（１４）で表されるモルホリノ核酸モノマーであり、
    　前記化合物の製造方法は、モルホリノ核酸モノマーの製造方法である、
    請求項１に記載の化合物の製造方法。
    （一般式（１１）中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ２１、及びＢｓは、前述の通りである。）
    （一般式（１２）中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ２１、Ａｒ、及びＢｓは、前述の通りである。）
    （一般式（１３）中、Ｒ１～Ｒ７、Ｒ２１、及びＢｓは、前述の通りである。）
    （一般式（１４）中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ｘ、及びＢｓは、前述の通りである。）
  10. 　前記一般式（２）で表される化合物は、下記一般式（１２）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
    　前記一般式（３）で表される化合物は、下記一般式（１３）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
    　前記一般式（４）で表される化合物は、下記一般式（１４）で表されるモルホリノ核酸モノマーであり、
    　前記化合物の製造方法は、モルホリノ核酸モノマーの製造方法である、
    請求項２に記載の化合物の製造方法。
    （一般式（１２）中、Ｒ１～Ｒ５、Ｒ２１、Ａｒ、及びＢｓは、前述の通りである。）
    （一般式（１３）中、Ｒ１～Ｒ７、Ｒ２１、及びＢｓは、前述の通りである。）
    （一般式（１４）中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ｘ、及びＢｓは、前述の通りである。）
  11. 　前記一般式（３）で表される化合物は、下記一般式（１３）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体であり、
    　前記一般式（４）で表される化合物は、下記一般式（１４）で表されるモルホリノ核酸モノマーであり、
    　前記化合物の製造方法は、モルホリノ核酸モノマーの製造方法である、
    請求項３に記載の化合物の製造方法。
    （一般式（１３）中、Ｒ１～Ｒ７、Ｒ２１、及びＢｓは、前述の通りである。）
    （一般式（１４）中、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１、Ｘ、及びＢｓは、前述の通りである。）
  12. 　Ａｒは、式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物のｐＫａが６．４～７．７となるような、置換基を有し又は有しないアリール基である、請求項９又は１０に記載の化合物の製造方法。
  13. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項９～１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
  14. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項１２に記載の化合物の製造方法。
  15. 　リン原子の立体化学が制御されている、請求項９～１１のいずれか１項に記載の化合物の製造方法。
  16. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項１５に記載の化合物の製造方法。
  17. 　下記一般式（１ａ）で表される化合物。
    （一般式（１ａ）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｎｕ’は、下記一般式（５ａ）又は（６ａ）：
    （一般式（５ａ）又は（６ａ）中、Ｒ１１ａ、Ｒ１２ａ、及びＲ１４ａは、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子、水酸基の保護基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、Ｒ１３ｂ及びＲ１５ｂは、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
    で表される１価の基を表す。）
  18. 　下記一般式（２ａ）で表される化合物。
    （一般式（２ａ）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｒ５ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ａｒは、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｎｕ’’は、下記一般式（５ｂ）又は（６ａ）：
    （一般式（５ｂ）又は（６ａ）中、Ｒ１１ａ～Ｒ１５ａは、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子、水酸基の保護基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａ、若しくは、Ｒ１３ａ及びＲ１５ａは、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
    で表される１価の基を表す。）
  19. 　下記一般式（３ａ）で表される化合物。
    （一般式（３ａ）中、Ｒ１は、置換基を有し又は有しないアリール基を表し、Ｒ２～Ｒ４は、独立に、水素原子、ハロゲニル基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表し、又は、Ｒ３及びＲ４は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない５員以上の複素環を形成し、Ｒ５ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｒ６及びＲ７は、独立に、水素原子、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、又は置換基を有し若しくは有しないアリール基を表し、又は、Ｒ６及びＲ７は、互いに結合して、置換基を有し若しくは有しない複素環を形成し、Ｎｕ’’は、下記一般式（５ｂ）又は（６ａ）：
    （一般式（５ｂ）又は（６ａ）中、Ｒ１１ａ～Ｒ１５ａは、独立に、水素原子、ハロゲニル基、置換基を有し若しくは有しないアルキル基、式ＯＲ’（式中、Ｒ’は、水素原子、水酸基の保護基、又は置換基を有し若しくは有しないアルキル基を表す。）で表される基、アミノ基、アジド基、又はシアノ基を表し、又は、Ｒ１３ａ及びＲ１４ａ、若しくは、Ｒ１３ａ及びＲ１５ａは、互いに結合して、置換基を有し若しくは有せず、かつ、ヘテロ原子を有し若しくは有しない５員以上の環を形成し、Ｒ２１ａは、水素原子又はアミノ基の保護基を表し、Ｂｓは、核酸塩基を表し、該核酸塩基は、核酸塩基の保護基を有し又は有しない。）
    で表される１価の基を表す。）
  20. 　Ａｒは、式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物のｐＫａが６．４～７．７となるような、置換基を有し又は有しないアリール基を表す、請求項１８に記載の化合物。
  21. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  22. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項２０に記載の化合物。
  23. 　リン原子の立体化学が制御されている、請求項１７～１９のいずれか１項に記載の化合物。
  24. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項２３に記載の化合物。
  25. 　前記一般式（１ａ）で表される化合物は、下記一般式（１１ａ）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体である、請求項１７に記載の化合物。
    （一般式（１１）中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ２１ａ、及びＢｓは、前述の通りである。）
  26. 　前記一般式（２ａ）で表される化合物は、下記一般式（１２ａ）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体である、請求項１８に記載の化合物。
    （一般式（１２ａ）中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ２１ａ、Ａｒ、及びＢｓは、前述の通りである。）
  27. 　前記一般式（３ａ）で表される化合物は、下記一般式（１３ａ）で表されるモルホリノ核酸モノマー誘導体である、請求項１９に記載の化合物。
    （一般式（１３）中、Ｒ１～Ｒ４、Ｒ５ａ、Ｒ６、Ｒ７、Ｒ２１ａ、及びＢｓは、前述の通りである。）
  28. 　Ａｒは、式ＡｒＯＨで表されるフェノール化合物のｐＫａが６．４～７．７となるような、置換基を有し又は有しないアリール基を表す、請求項２６に記載の化合物。
  29. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  30. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項２８に記載の化合物。
  31. 　リン原子の立体化学が制御されている、請求項２５～２７のいずれか１項に記載の化合物。
  32. 　Ｒ１は、４－メトキシフェニル基である、請求項３１に記載の化合物。
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