WO2025220686A1 - ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤及び（メタ）アクリル酸系ポリマーを含む医薬組成物 - Google Patents

ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤及び（メタ）アクリル酸系ポリマーを含む医薬組成物

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WO2025220686A1
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acid
meth
peptide
acrylic acid
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裕規 兼子
玲良 木村
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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Chugai Pharmaceutical Co Ltd
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    • C07K7/00—Peptides having 5 to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • C07K7/50—Cyclic peptides containing at least one abnormal peptide link

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising a peptide, a surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and a (meth)acrylic acid-based polymer.
  • Non-Patent Document 1 Non-Patent Document 1
  • peptides which are medium-sized molecules that have been attracting attention in recent years in the development of drug discovery technology, are known to have significantly different solubility in aqueous media such as body fluids depending on the type and number of amino acid residues they contain.
  • the present invention therefore aims to provide a formulation that can significantly improve the solubility of peptides.
  • the present invention relates, for example, to the following:
  • a solid dispersion comprising (1) a peptide, (2) a surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and (3) a polymer containing at least one selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, a (meth)acrylic acid alkyl ester, a (meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, and a (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester, wherein the weight ratio of the content of the polymer to the content of the peptide is 0.6 or more and 20.0 or less.
  • a method for producing a solid dispersion comprising: removing a solvent from a mixture containing (1) a peptide; (2) a surfactant having a sugar fatty acid ester structure; (3) a polymer containing at least one selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, a (meth)acrylic acid alkyl ester, a (meth)acrylic acid alkylaminoalkyl ester, and a (meth)acrylic acid ammonioalkyl ester; and (4) a solvent, wherein the weight ratio of the content of the polymer to the content of the peptide is 0.6 or more and 20.0 or less.
  • [4] A solid dispersion produced by the production method according to [2] or [3].
  • [5] The solid dispersion or the method for producing the solid dispersion according to any one of [1] to [4], wherein the molecular weight of the peptide is 500 g/mol or more and 5,000 g/mol or less.
  • [6] The solid dispersion or the method for producing the solid dispersion according to any one of [1] to [5], wherein the number of amino acid residues constituting the peptide is 5 to 30.
  • [7] The solid dispersion or the method for producing the solid dispersion according to any one of [1] to [6], wherein the peptide has a cyclic portion.
  • [34] The solid dispersion or the method for producing a solid dispersion according to any one of [1] to [33], wherein the ester composition of the surfactant includes at least one selected from the group consisting of a monoester and a diester.
  • [35] The solid dispersion or the method for producing a solid dispersion according to any one of [1] to [34], wherein the ester composition of the surfactant contains a monoester and a diester.
  • [36] The solid dispersion or the method for producing a solid dispersion according to any one of [1] to [35], wherein a proportion of monoester in an ester composition of the surfactant is 80% by weight or more.
  • [54] The solid dispersion or the method for producing a solid dispersion according to any one of [1] to [53], wherein the polymer is a copolymer containing at least one selected from the group consisting of methyl methacrylate and ethyl acrylate and (meth)acrylic acid.
  • [55] The solid dispersion or the method for producing a solid dispersion according to any one of [1] to [54], wherein the polymer is a copolymer containing at least one selected from the group consisting of methyl methacrylate and ethyl acrylate and methacrylic acid.
  • [58] The solid dispersion or the method for producing a solid dispersion according to [57], wherein the alcohol is at least one selected from the group consisting of methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and butanol.
  • the ketone is at least one selected from the group consisting of acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone.
  • [60] [57] The solid dispersion or the method for producing a solid dispersion according to any one of [57] to [59], wherein the ester is at least one selected from the group consisting of ethyl acetate and propyl acetate.
  • [61] The solid dispersion or the method for producing a solid dispersion according to any one of [57] to [60], wherein the solvent is water.
  • [62] The solid dispersion or the method for producing a solid dispersion according to any one of [1] to [61], wherein the ratio of the content of the surfactant to the content of the peptide is 0.1 or more and 15.0 or less by weight.
  • [63] The solid dispersion or the method for producing a solid dispersion according to any one of [1] to [62], wherein the ratio of the content of the polymer to the content of the surfactant is 1.0 or more and 15.0 or less by weight.
  • the present invention provides a formulation that can significantly improve the solubility of peptides.
  • the composition of the present invention is suitable for oral administration.
  • 1 is a graph showing the solubility of FaSSIF after adding it to the solid dispersions obtained in each Example, Comparative Example, and Reference Example and shaking for a predetermined period of time.
  • one or more means one or more than one.
  • the term means a number from one to the maximum number of substituents permitted by that group. Specific examples of "one or more” include 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, and/or more.
  • the term "to” indicating a range includes both ends of the range.
  • a to B means a range greater than or equal to A and less than or equal to B.
  • the meaning of the term “and/or” includes any combination of “and” and “or” as appropriate.
  • “A, B and/or C” includes the following seven variations: (i) A, (ii) B, (iii) C, (iv) A and B, (v) A and C, (vi) B and C, (vii) A, B and C.
  • (meth)acrylic acid means acrylic acid, methacrylic acid, or both acrylic acid and methacrylic acid. Similar expressions in this specification should be interpreted in the same way.
  • wt/vol% stands for weight/volume%
  • the composition of this embodiment is a solid dispersion that contains (1) a peptide, (2) a surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and (3) a polymer containing at least one selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, a (meth)acrylic acid alkyl ester, a (meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, and a (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester, and the weight ratio of the polymer content to the peptide content is 0.6 or more and 20.0 or less.
  • the composition of this embodiment is preferably a pharmaceutical composition.
  • a polymer containing at least one selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, (meth)acrylic acid alkyl ester, (meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, and (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester may be simply referred to as "polymer.”
  • amino acids As used herein, the term “peptide” is not particularly limited as long as it is a peptide formed by amide bonds or ester bonds between natural amino acids and/or unnatural amino acids. As used herein, the "amino acid residues" that constitute a peptide may be simply referred to as “amino acids.”
  • the molecular weight of the peptide in this embodiment is not particularly limited, but may be, for example, 500 g/mol or more, 550 g/mol or more, 600 g/mol or more, 650 g/mol or more, 700 g/mol or more, 750 g/mol or more, 800 g/mol or more, 850 g/mol or more, 900 g/mol or more, 950 g/mol or more, 1,000 g/mol or more, 1,100 g/mol or more, 1, It may be 200 g/mol or more, 1,300 g/mol or more, or 1,400 g/mol or more, and may be 5,000 g/mol or less, 4,000 g/mol or less, 3,000 g/mol or less, 2,500 g/mol or less, 2,000 g/mol or less, 1,900 g/mol or less, 1,800 g/mol or less, 1,700 g/mol or less, or 1,600 g/mol or less.
  • the molecular weight of the peptide in this embodiment is not particularly limited, and may be, for example, 500 g/mol to 5,000 g/mol, 700 g/mol to 4,000 g/mol, 800 g/mol to 3,000 g/mol, 900 g/mol to 2,500 g/mol, 1,000 g/mol to 2,000 g/mol, 1,200 g/mol to 1,900 g/mol, 1,300 g/mol to 1,800 g/mol, or 1,400 g/mol to 1,600 g/mol.
  • the molecular weight of the peptide in this embodiment is not particularly limited, but is, for example, 500 g/mol to 5,000 g/mol, preferably 1,000 g/mol to 2,000 g/mol, more preferably 1,300 g/mol to 1,800 g/mol, and most preferably 1,400 g/mol to 1,600 g/mol.
  • molecular weight refers to the sum of the atomic weights of the atoms constituting a compound molecule (unit: g/mol), and is obtained by calculating the sum of the atomic weights of the atoms included in the molecular structure (unit: g/mol). In this specification, the molecular weight unit may be omitted.
  • the terms "number of amino acids” and “number of amino acid residues” refer to the number of amino acid residues (amino acid units) that make up a peptide, and refer to the number of amino acid units that are generated when the amide bonds, ester bonds, and cyclized portion bonds that link the amino acids are cleaved.
  • the number of amino acids and amino acid residues in a cyclic peptide consisting of 10 amino acid residues in the cyclic portion and 1 amino acid residue in the linear portion is 11.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide in this embodiment is not particularly limited, and may be, for example, 5 or more, 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, 10 or more, or 11 or more, and may be, for example, 30 or less, 25 or less, 20 or less, 17 or less, 15 or less, 14 or less, 13 or less, 12 or less, or 11 or less.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide in this embodiment is not particularly limited, and may be, for example, 5 or more and 30 or less, 6 or more and 25 or less, 7 or more and 20 or less, 8 or more and 17 or less, 9 or more and 15 or less, 10 or more and 14 or less, 11 or more and 13 or less, 11 or more and 12 or less, or 11.
  • the number of amino acid residues constituting the peptide in this embodiment is not particularly limited, and may be, for example, 5 or more and 30 or less, preferably 9 or more and 15 or less, more preferably 11 or more and 13 or less, and most preferably 11.
  • amino acid includes natural amino acids and unnatural amino acids (sometimes referred to as amino acid derivatives).
  • amino acid residue includes natural amino acid residues and unnatural amino acid (amino acid derivative) residues.
  • Natural amino acids refer to glycine (Gly), L-alanine (Ala), L-serine (Ser), L-threonine (Thr), L-valine (Val), L-leucine (Leu), L-isoleucine (Ile), L-phenylalanine (Phe), L-tyrosine (Tyr), L-tryptophan (Trp), L-histidine (His), L-glutamic acid (Glu), L-aspartic acid (Asp), L-glutamine (Gln), L-asparagine (Asn), L-cysteine (Cys), L-methionine (Met), L-lysine (Lys), L-arginine (Arg), and L-proline (Pro).
  • Unnatural amino acids are not particularly limited, but examples include ⁇ -amino acids, D-amino acids, N-substituted amino acids (excluding Pro), ⁇ , ⁇ -disubstituted amino acids, amino acids with side chains different from those of natural amino acids, hydroxycarboxylic acids, etc.
  • unnatural N-substituted amino acids refer to N-substituted amino acids other than Pro.
  • amino acids are allowed to have any steric configuration.
  • the side chain of an amino acid is not particularly limited, and can be freely selected from, in addition to a hydrogen atom, alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cycloalkyl, and spiro-linked cycloalkyl groups. Each of these groups may be substituted, and the substituents are not limited. For example, one or more may be independently selected from any substituent containing a halogen atom, oxygen atom, sulfur atom, nitrogen atom, boron atom, silicon atom, or phosphorus atom.
  • Examples include optionally substituted alkyl, alkoxy, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, and cycloalkyl groups, as well as oxo, aminocarbonyl, and halogen atoms.
  • An amino acid according to one embodiment may be a compound having a carboxyl group and an amino group in the same molecule (even in this case, imino acids such as L-proline and hydroxyproline are also included in the amino acid category).
  • alkyl refers to a monovalent group derived from an aliphatic hydrocarbon by removing any one hydrogen atom, and does not contain heteroatoms (atoms other than carbon and hydrogen atoms) or unsaturated carbon-carbon bonds in the skeleton, but has a subset of hydrocarbyl or hydrocarbon group structures containing hydrogen and carbon atoms. Alkyl includes not only linear but also branched chain alkyls.
  • Preferred alkyls are alkyls having 1 to 20 carbon atoms (also referred to as C 1 -C 20 ; hereinafter, "C p -C q " means that the number of carbon atoms is p to q), preferably C 1 -C 10 alkyl, and more preferably C 1 -C 6 alkyl.
  • alkyl examples include methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, s-butyl, t-butyl, isobutyl (also referred to as 2-methylpropyl), n-pentyl, s-pentyl (also referred to as 1-methylbutyl), t-pentyl (also referred to as 1,1-dimethylpropyl), neopentyl (also referred to as 2,2-dimethylpropyl), isopentyl (also referred to as 3-methylbutyl), 3-pentyl (also referred to as 1-ethylpropyl), 1,2-dimethylpropyl, 2-methylbutyl, n-hexyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,2,2-trimethylpropyl, 1,1,2,2-tetramethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 1,3-di
  • alkynyl refers to a monovalent group having at least one triple bond (two adjacent SP carbon atoms). Alkynyl includes not only straight-chain but also branched-chain alkynyl. Preferred examples of alkynyl include C 2 -C 10 alkynyl, and more preferably C 2 -C 6 alkynyl.
  • Specific examples include ethynyl, 1-propynyl, propargyl, 3-butynyl, pentynyl, hexynyl, 3-phenyl-2-propynyl, 3-(2'-fluorophenyl)-2-propynyl, 2-hydroxy-2-propynyl, 3-(3-fluorophenyl)-2-propynyl, and 3-methyl-(5-phenyl)-4-pentynyl.
  • alkenyl refers to a monovalent group having at least one double bond (two adjacent SP2 carbon atoms). Depending on the configuration of the double bond and substituents (if present), the geometry of the double bond can be
  • E E
  • Z cis or trans.
  • Alkenyl includes not only straight-chain but also branched-chain alkenyl. Preferred examples of alkenyl include C 2 -C 10 alkenyl, and more preferably C 2 -C 6 alkenyl.
  • Specific examples include vinyl, allyl, 1-propenyl, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl (including cis and trans), 3-butenyl, pentenyl, 3-methyl-2-butenyl, and hexenyl.
  • aryl refers to a monovalent aromatic hydrocarbon ring or aromatic hydrocarbon ring group. Preferred examples of aryl include C 6 -C 10 aryl. Specific examples of aryl include phenyl and naphthyl (e.g., 1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • heteroaryl refers to an aromatic cyclic monovalent group and aromatic heterocyclic group containing 1 to 5 heteroatoms in addition to carbon atoms.
  • the ring may be a single ring or a fused ring with other rings, and may be partially saturated.
  • the number of atoms constituting the heteroaryl ring is preferably 5 to 10 (also referred to as a 5- to 10-membered heteroaryl), and more preferably 5 to 7 (also referred to as a 5- to 7-membered heteroaryl).
  • heteroaryl examples include furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, thiazolyl, isothiazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, oxadiazolyl, thiadiazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridyl, pyrimidyl, pyridazinyl, pyrazinyl, triazinyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzothiadiazolyl, benzothiazolyl, benzoxazolyl, benzoxadiazolyl, benzimidazolyl, benzotriazolyl, indolyl, isoindolyl, indazolyl, azaindolyl, quinolyl, isoquinolyl, cinnolinyl, quinazolinyl, quinoxalinyl, benzodioxolyl,
  • aralkyl or “arylalkyl” refers to a group in which at least one hydrogen atom of an "alkyl” as defined above is substituted with an "aryl” as defined above.
  • aralkyl C 7 -C 14 aralkyl is preferred, and C 7 -C 10 aralkyl is more preferred.
  • Specific examples of the aralkyl include benzyl, phenethyl, and 3-phenylpropyl.
  • heteroaralkyl refers to a group in which at least one hydrogen atom of an "alkyl” as defined above is substituted with a “heteroaryl” as defined above.
  • a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 6 alkyl is preferred, and a 5- to 10-membered heteroaryl C 1 -C 2 alkyl is more preferred.
  • heteroaralkyl examples include 3-thienylmethyl, 4-thiazolylmethyl, 2-pyridylmethyl, 3-pyridylmethyl, 4-pyridylmethyl, 2-(2-pyridyl)ethyl, 2-(3-pyridyl)ethyl, 2-(4-pyridyl)ethyl, 2-(6-quinolyl)ethyl, 2-(7-quinolyl)ethyl, 2-(6-indolyl)ethyl, 2-(5-indolyl)ethyl, and 2-(5-benzofuranyl)ethyl.
  • cycloalkyl refers to a saturated or partially saturated cyclic monovalent aliphatic hydrocarbon group, including monocyclic, bicyclic, and spirocyclic rings.
  • Preferred examples of cycloalkyl include C3 - C8 cycloalkyl. Specific examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo[2.2.1]heptyl, and spiro[3.3]heptyl.
  • amino refers in a narrow sense to -NH2 and in a broad sense to -NRR', where R and R' are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, or R and R' together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring.
  • R and R' are independently selected from hydrogen, alkyl, alkenyl, alkynyl, cycloalkyl, heterocyclyl, aryl, or heteroaryl, or R and R' together with the nitrogen atom to which they are attached form a ring.
  • Preferred examples of amino include -NH2 , mono- C1 - C6 alkylamino, di- C1 - C6 alkylamino, and 4- to 8-membered cyclic amino.
  • monoalkylamino refers to a group in which R is hydrogen and R' is an "alkyl” as defined above, among the “amino” groups defined above.
  • Preferred examples of monoalkylamino include mono-C 1 -C 6 alkylamino.
  • Specific examples of monoalkylamino include methylamino, ethylamino, n-propylamino, i-propylamino, n-butylamino, s-butylamino, and t-butylamino.
  • dialkylamino refers to an "amino" group as defined above, in which R and R' are independently an “alkyl” group as defined above.
  • Preferred examples of dialkylamino include diC 1 -C 6 alkylamino.
  • Specific examples of dialkylamino include dimethylamino and diethylamino.
  • alkylsulfonylamino refers to a group in which a sulfonyl group is bonded to the above-defined “amino.” Preferred examples include C 1 -C 6 alkylsulfonylamino, bis(C 1 -C 6 alkylsulfonyl)amino, and the like. Specific examples of aminoalkylsulfonyl include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, bis(methylsulfonyl)amino, bis(ethylsulfonyl)amino, and the like.
  • aminocarbonyl refers to a carbonyl group bonded to the above-defined “amino”.
  • aminocarbonyl include -CONH 2 , mono(C 1 -C 6 alkyl)aminocarbonyl, di(C 1 -C 6 alkyl)aminocarbonyl, and 4- to 8-membered cyclic aminocarbonyl.
  • aminocarbonyl examples include -CONH 2 , dimethylaminocarbonyl, 1-azetidinylcarbonyl, 1-pyrrolidinylcarbonyl, 1-piperidinylcarbonyl, 1-piperazinylcarbonyl, 4-morpholinylcarbonyl, 3-oxazolidinylcarbonyl, 1,1-dioxidethiomorpholinyl-4-ylcarbonyl, and 3-oxa-8-azabicyclo[3.2.1]octan-8-ylcarbonyl.
  • Halogen-derived substituents include fluoro (-F), chloro (-Cl), bromo (-Br), and iodine (-I).
  • oxy examples include alkoxy, cycloalkoxy, alkenyloxy, alkynyloxy, aryloxy, heteroaryloxy, and aralkyloxy.
  • Examples of oxycarbonyl include alkyloxycarbonyl, cycloalkyloxycarbonyl, alkenyloxycarbonyl, alkynyloxycarbonyl, aryloxycarbonyl, heteroaryloxycarbonyl, and aralkyloxycarbonyl.
  • Examples of carbonyloxy include alkylcarbonyloxy, cycloalkylcarbonyloxy, alkenylcarbonyloxy, alkynylcarbonyloxy, arylcarbonyloxy, heteroarylcarbonyloxy, and aralkylcarbonyloxy.
  • thiocarbonyl examples include alkylthiocarbonyl, cycloalkylthiocarbonyl, alkenylthiocarbonyl, alkynylthiocarbonyl, arylthiocarbonyl, heteroarylthiocarbonyl, and aralkylthiocarbonyl.
  • Examples of carbonylthio include alkylcarbonylthio, cycloalkylcarbonylthio, alkenylcarbonylthio, alkynylcarbonylthio, arylcarbonylthio, heteroarylcarbonylthio, and aralkylcarbonylthio.
  • aminocarbonyl examples include alkylaminocarbonyl, cycloalkylaminocarbonyl, alkenylaminocarbonyl, alkynylaminocarbonyl, arylaminocarbonyl, heteroarylaminocarbonyl, and aralkylaminocarbonyl.
  • Examples of carbonylamino include alkylcarbonylamino, cycloalkylcarbonylamino, alkenylcarbonylamino, alkynylcarbonylamino, arylcarbonylamino, heteroarylcarbonylamino, and aralkylcarbonylamino.
  • Examples of oxycarbonylamino include alkoxycarbonylamino, cycloalkoxycarbonylamino, alkenyloxycarbonylamino, alkynyloxycarbonylamino, aryloxycarbonylamino, heteroaryloxycarbonylamino, and aralkyloxycarbonylamino.
  • Examples of sulfonylamino include alkylsulfonylamino, cycloalkylsulfonylamino, alkenylsulfonylamino, alkynylsulfonylamino, arylsulfonylamino, heteroarylsulfonylamino, aralkylsulfonylamino, etc.
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in —NH—SO 2 —R is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl or aralkyl are also included.
  • aminosulfonyl examples include alkylaminosulfonyl, cycloalkylaminosulfonyl, alkenylaminosulfonyl, alkynylaminosulfonyl, arylaminosulfonyl, heteroarylaminosulfonyl, aralkylaminosulfonyl, etc.
  • compounds in which the H atom bonded to the N atom in —SO 2 —NHR is further substituted with alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, or aralkyl are also included.
  • sulfamoylamino examples include alkylsulfamoylamino, cycloalkylsulfamoylamino, alkenylsulfamoylamino, alkynylsulfamoylamino, arylsulfamoylamino, heteroarylsulfamoylamino, aralkylsulfamoylamino, etc.
  • the two H atoms bonded to the N atom in -NH-SO 2 -NHR may be substituted with substituents independently selected from the group consisting of alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, and these two substituents may form a ring.
  • thio examples include alkylthio, cycloalkylthio, alkenylthio, alkynylthio, arylthio, heteroarylthio, and aralkylthio.
  • sulfinyl examples include alkylsulfinyl, cycloalkylsulfinyl, alkenylsulfinyl, alkynylsulfinyl, arylsulfinyl, heteroarylsulfinyl, and aralkylsulfinyl.
  • sulfonyl examples include alkylsulfonyl, cycloalkylsulfonyl, alkenylsulfonyl, alkynylsulfonyl, arylsulfonyl, heteroarylsulfonyl, aralkylsulfonyl, and the like.
  • secondary amino examples include alkylamino, cycloalkylamino, alkenylamino, alkynylamino, arylamino, heteroarylamino, and aralkylamino.
  • tertiary amino examples include alkyl(aralkyl)amino, an amino group having any two substituents independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, etc., and these two substituents may form a ring.
  • substituted amidino examples include groups in which the three substituents R, R', and R'' on the N atom are each independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, such as alkyl(aralkyl)(aryl)amidino.
  • substituted guanidino examples include groups in which R, R', R'', and R''' are each independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, as well as groups in which these groups form a ring.
  • aminocarbonylamino examples include groups in which R, R', and R'' are each independently selected from a hydrogen atom, alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, and aralkyl, as well as groups in which these groups form a ring.
  • substituents derived from the B atom include boryl (-BR(R')) and dioxyboryl (-B(OR)(OR')). These two substituents, R and R', may be groups independently selected from alkyl, cycloalkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, etc., or groups in which these groups form a ring. Specific examples include cyclic boryl groups, and even more specific examples include pinacolatoboryl groups, neopentanediolateboryl groups, and catecholateboryl groups.
  • the main chain amino group of an amino acid may be unsubstituted (-NH 2 ) or substituted with R (i.e., represented by -NHR, where R represents, for example, an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, heteroaryl group, aralkyl group, cycloalkyl group, etc., which may have a substituent, and the carbon chain bonded to the N atom and the carbon atom at the ⁇ -position may form a ring, as in proline).
  • R represents, for example, an alkyl group, alkenyl group, alkynyl group, aryl group, heteroaryl group, aralkyl group, cycloalkyl group, etc., which may have a substituent, and the carbon chain bonded to the N atom and the carbon atom at the ⁇ -position may form a ring, as in proline).
  • the peptide of this embodiment may have a cyclic portion, and preferably has a cyclic portion.
  • the peptide of this embodiment may be a cyclic peptide, and preferably is a cyclic peptide.
  • a "cyclic peptide" is a peptide having a cyclic structure (i.e., a cyclic portion) composed of four or more amino acid residues.
  • Cyclic peptides may be cyclized via any form, including cyclization via a carbon-nitrogen bond such as an amide bond, cyclization via a carbon-oxygen bond such as an ester bond or an ether bond, cyclization via a carbon-sulfur bond such as a thioether bond, cyclization via a carbon-carbon bond, or cyclization via a heterocyclic ring structure.
  • cyclization via a covalent bond such as an amide bond, carbon-sulfur bond, or carbon-carbon bond is preferred.
  • Cyclization via an amide bond is more preferred, and the position of the carboxyl group or amino group used for cyclization may be on either the main chain or the side chain. Most preferred is cyclization via an amide bond between a carboxyl group in the side chain and an amino group in the N-terminal main chain.
  • Cyclization of a peptide refers to the formation of a cyclic portion containing four or more amino acid residues.
  • a linear peptide can be converted into a cyclic peptide by carrying out an intramolecular bond formation reaction using a method such as that described in "Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations, 3rd Edition” (by R. C. Larock) or "March's Advanced Organic Chemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition” (by M. B. Smith and J. March). After the bond formation reaction, a functional group transformation reaction can also be carried out.
  • Examples of functional group conversion reactions that can be carried out after the bond formation reaction include oxidation reactions and reduction reactions. Specifically, examples include reactions in which a sulfur atom is oxidized to form a sulfoxide group or a sulfone group. Another example is a reduction reaction in which a triple or double bond among carbon-carbon bonds is reduced to form a double or single bond.
  • Two amino acids may be linked at the backbone of the amino acids to form a closed ring structure by a peptide bond, or a covalent bond between the two amino acids may be formed by bonding the side chains of the two amino acids together, or between the side chain and the backbone, etc.
  • heterocycle refers to a non-aromatic heterocycle containing preferably 1 to 5, and more preferably 1 to 3, heteroatoms among the atoms constituting the ring.
  • the heterocycle may have double and/or triple bonds within the ring, and carbon atoms within the ring may be oxidized to form a carbonyl.
  • the heterocycle may be a monocyclic, fused, or spirocyclic ring.
  • the number of atoms constituting the ring of the heterocycle is preferably 3 to 12 (3- to 12-membered heterocycle), more preferably 4 to 10 (4- to 10-membered heterocycle).
  • heterocyclic ring examples include an azetidine ring, an oxetane ring, a tetrahydrofuran ring, a tetrahydropyran ring, a morpholine ring, a thiomorpholine ring, a pyrrolidine ring, a 4-oxopyrrolidine ring, a piperidine ring, a 4-oxopiperidine ring, a piperazine ring, a pyrazolidine ring, an imidazolidine ring, an oxazolidine ring, an isoxazolidine ring, a thiazolidine ring, an isothiazolidine ring, a thiadiazolidine ring, and an oxazolidone ring.
  • dioxolane ring dioxane ring, thietane ring, octahydroindole ring, 6,7-dihydro-pyrrolo[1,2-a]imidazole ring, azocane ring, 4,5,6,7-tetrahydropyrazolo[1,5-a]pyrazine ring, azepane ring, dioxepane ring, 5,9-dioxaspiro[3.5]nonane ring, or rings in which one or more single bonds in these saturated heterocycles have been replaced with double bonds or triple bonds.
  • the number of amino acid residues constituting the cyclic portion of the cyclic peptide is not particularly limited, and may be, for example, 5 or more, 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, 10 or more, or 11 or more, and may be, for example, 15 or less, 14 or less, 13 or less, 12 or less, or 11 or less.
  • the number of amino acid residues constituting the cyclic portion of the cyclic peptide in this embodiment is not particularly limited, and may be, for example, 5 or more and 15 or less, 6 or more and 15 or less, 7 or more and 15 or less, 8 or more and 15 or less, 9 or more and 15 or less, 10 or more and 14 or less, 11 or more and 13 or less, 11 or more and 12 or less, or 11.
  • the number of amino acid residues constituting the cyclic portion of the cyclic peptide in this embodiment is not particularly limited, and may be, for example, 5 or more and 15 or less, preferably 10 or more and 14 or less, more preferably 11 or more and 13 or less, and most preferably 11.
  • the cyclic portion of the cyclic peptide is not particularly limited, but may be, for example, a 28-55, 28-49, 31-46, 34-43, 34-40, 34-37, or 34-membered ring.
  • the cyclic portion of the cyclic peptide is not particularly limited, but may be, for example, a 28-55-membered ring, preferably a 31-46-membered ring, more preferably a 34-37-membered ring, and most preferably a 34-membered ring.
  • N-substituted amino acid refers to an amino acid in which the amino group contained therein is substituted, i.e., an amino acid represented by -NHR (wherein R represents alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, or cycloalkyl, which may have a substituent, and one or two non-adjacent methylene groups within these groups may be replaced by an oxygen atom, a carbonyl group (-CO-), or a sulfonyl group (-SO 2 -), and the carbon chain bonded to the N atom and the carbon atom at the ⁇ -position may form a ring, as in proline).
  • -NHR wherein R represents alkyl, alkenyl, alkynyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, or cycloalkyl, which may have a substituent, and one or two non-adjacent methylene groups within these groups may
  • the N-substituted amino acid in this embodiment is not particularly limited, but may be an N-alkyl amino acid, which may form a ring together with the carbon atom bonded to the nitrogen atom constituting the main chain and the nitrogen atom.
  • the "N-substituted amino acid” in this embodiment is preferably an N-C 1 -C 6 alkyl amino acid, which may form a ring together with the carbon atom bonded to the nitrogen atom constituting the main chain and the nitrogen atom.
  • the "N-substituted amino acid” in this embodiment is more preferably an N-ethyl amino acid or an N-methyl amino acid, and most preferably an N-methyl amino acid.
  • the number of N-substituted amino acid residues contained in the peptide of this embodiment is not particularly limited, but may be, for example, 1 or more, 2 or more, 3 or more, 4 or more, 5 or more, or 6 or more.
  • the number of N-substituted amino acid residues contained in the peptide of this embodiment is not particularly limited, but may be, for example, 1 or more, preferably 3 or more, more preferably 4 or more, and most preferably 5 or more.
  • N-unsubstituted amino acid refers to an amino acid in which the amino group contained therein is not substituted, i.e., an amino acid represented as -NH2 .
  • Preferred examples of the "N-unsubstituted amino acid” as used herein include N-unsubstituted amino acids in which the amino group contained in the "amino acid main chain" is not substituted.
  • the number of N-unsubstituted amino acid residues contained in the peptide of this embodiment is not particularly limited, but may be, for example, 1 or more, 2 or more, or 3 or more.
  • the number of N-unsubstituted amino acid residues contained in the peptide of this embodiment is not particularly limited, but may be, for example, 1 or more, preferably 2 or more, more preferably 3 or more, and most preferably 3 or more.
  • amino acid main chain refers to the atomic group (also referred to as a "partial structure") that connects the amino group and carboxy group with the minimum number of atoms, and is typically found in all amino acids.
  • ⁇ -amino acids this refers to the chain portion composed of the amino group, ⁇ -carbon, and carboxy group; in the case of ⁇ -amino acids, it refers to the chain portion composed of the amino group, ⁇ -carbon, ⁇ -carbon, and carboxy group; and in the case of ⁇ -amino acids, it refers to the chain portion composed of the amino group, ⁇ -carbon, ⁇ -carbon, and carboxy group.
  • ⁇ -carbon refers to the first, second, and third carbon atoms, respectively, counting from the carboxy group.
  • ⁇ -amino acid means that the amino group is bonded to the ⁇ -carbon, and similar expressions are understood similarly.
  • an " ⁇ -amino acid backbone” refers to a chain portion composed of an amino group, an ⁇ -carbon, and a carboxy group
  • a " ⁇ -amino acid backbone” refers to a chain portion composed of an amino group, a ⁇ -carbon, an ⁇ -carbon, and a carboxy group
  • a " ⁇ -amino acid backbone” refers to a chain portion composed of an amino group, a ⁇ -carbon, a ⁇ -carbon, an ⁇ -carbon, and a carboxy group.
  • amino acids that have a " ⁇ -amino acid backbone” as a whole or as a partial structure may be referred to as "amino acids having a ⁇ -amino acid backbone.”
  • amino acids having a ⁇ -amino acid backbone amino acids having a ⁇ -amino acid backbone
  • L-aspartic acid which has a chain portion ( ⁇ -amino acid backbone) composed of an amino group, a ⁇ -carbon, an ⁇ -carbon, and a carboxy group, falls under the category of an "amino acid having a ⁇ -amino acid backbone.”
  • amino acid side chain refers to, in the case of ⁇ -amino acids, an atomic group other than the amino group or carboxy group that is bonded to the carbon ( ⁇ -carbon) to which the amino group and carboxyl group are bonded.
  • the methyl group of Ala is the amino acid side chain.
  • any atomic group bonded to the ⁇ -carbon and/or ⁇ -carbon other than the amino group bonded to the ⁇ -carbon and the carboxy group bonded to the ⁇ -carbon can serve as the amino acid side chain.
  • any atomic group bonded to the ⁇ -carbon, ⁇ -carbon, and/or ⁇ -carbon other than the amino group bonded to the ⁇ -carbon and the carboxy group bonded to the ⁇ -carbon can serve as the amino acid side chain.
  • the peptide in this embodiment may contain at least one ⁇ -amino acid backbone, and preferably contains at least one ⁇ -amino acid backbone.
  • the peptide of this embodiment may contain at least one ⁇ -amino acid backbone in the cyclic portion, and preferably contains at least one ⁇ -amino acid backbone in the cyclic portion.
  • substituted hydroxyphenyl group refers to a hydroxyphenyl group in which at least one hydrogen atom in the aromatic ring is replaced with a substituent.
  • the substituent is not particularly limited and may be freely selected from, in addition to a hydrogen atom, for example, a halogen, an alkyl group, an alkenyl group, an alkynyl group, an aryl group, a heteroaryl group, an aralkyl group, or a cycloalkyl group, and one or two non-adjacent methylene groups in these groups may be replaced with an oxygen atom, a carbonyl group (-CO-), or a sulfonyl group (-SO 2 -).
  • Each of these groups may be provided with a substituent, and the substituents are not limited, and may be, for example, one or more independently selected from any substituent containing a halogen atom, an O atom, an S atom, an N atom, a B atom, a Si atom, or a P atom. That is, examples of the substituent include optionally substituted alkyl groups, alkenyl groups, alkynyl groups, aryl groups, heteroaryl groups, aralkyl groups, and cycloalkyl groups, and preferably halogen, with fluorine being particularly preferred.
  • an example of a substituted hydroxyphenyl group is a 3-fluoro-4-hydroxyphenyl group.
  • the hydrogen atoms of the aromatic ring in this specification do not include H of the hydroxy group (—OH) in the hydroxyphenyl group.
  • a methoxyphenyl group is not included in either the "substituted hydroxyphenyl group” or the “unsubstituted hydroxyphenyl group” in this specification.
  • unsubstituted hydroxyphenyl group refers to a hydroxyphenyl group that has no substituents.
  • substituted hydroxyphenyl groups and unsubstituted hydroxyphenyl groups may be collectively referred to as “substituted or unsubstituted hydroxyphenyl groups.”
  • having no substituted or unsubstituted XX group means having neither a substituted XX group nor an unsubstituted XX group.
  • the peptide in this embodiment may not have an indolyl group, may not have a substituted or unsubstituted hydroxyphenyl group, or may not have an indolyl group or a substituted or unsubstituted hydroxyphenyl group.
  • the peptide in this embodiment preferably does not have an indolyl group or a substituted or unsubstituted hydroxyphenyl group, and more preferably does not have an indolyl group or a substituted or unsubstituted hydroxyphenyl group.
  • the term “number of aromatic rings” refers to the number of aromatic rings contained in the peptide portion other than the nucleic acid linkage portion of a cyclic peptide, the cyclic portion, or the side chain of the cyclic portion; for example, a phenol group is counted as one, a bicyclic fused ring such as an indole skeleton is counted as two, and a tricyclic fused ring such as anthracene is counted as three.
  • the number of aromatic rings contained in the peptide in this embodiment is not particularly limited, but may be, for example, 0 to 3 or 1 to 3.
  • the number of aromatic rings contained in the peptide in this embodiment is not particularly limited, but may be, for example, 0 to 3, preferably 0 to 3, more preferably 1 to 3, and most preferably 1 to 3.
  • "The number of aromatic rings contained in the peptide is 0" means that the peptide has no aromatic rings
  • "The number of aromatic rings contained in the peptide is 0 to 3" means that the peptide has no aromatic rings or 1, 2, or 3 aromatic rings.
  • ClogP means a computer-calculated partition coefficient.
  • ClogP can be determined in accordance with the principles described in Daylight Version 4.9 from Daylight Chemical Information Systems, Inc. (https://www.daylight.com/dayhtml/doc/clogp/).
  • One example of a method for calculating ClogP is using Daylight Version 4.95 from Daylight Chemical Information Systems, Inc. (release date: August 1, 2011, ClogP algorithm version 5.4, database version 28, https://www.daylight.com/dayhtml/doc/release_notes/index.html).
  • the ClogP of the peptide is not particularly limited, but may be, for example, 4 or more, 5 or more, 6 or more, 7 or more, 8 or more, or 9 or more, and may be, for example, 25 or less, 24 or less, 23 or less, 22 or less, 21 or less, or 20 or less.
  • the ClogP of the peptide is not particularly limited, but may be, for example, 4 or more and 25 or less, 5 or more and 24 or less, 6 or more and 23 or less, 7 or more and 22 or less, 8 or more and 21 or less, or 9 or more and 20 or less.
  • the ClogP of the peptide is not particularly limited, but may be, for example, 4 or more and 25 or less, preferably 6 or more and 23 or less, more preferably 8 or more and 21 or less, and most preferably 9 or more and 20 or less.
  • the ClogP of the peptide is not particularly limited, but may be, for example, equal to or greater than the ClogP value of the peptide (CP02) shown below.
  • ClogP/number of amino acid residues is a value calculated by dividing the ClogP of a peptide by the number of amino acid residues contained in the peptide. For example, if the ClogP of a peptide is 14.0 and the number of amino acid residues contained in the peptide is 7, the ClogP/number of amino acid residues of the peptide is calculated to be 2.0.
  • the ClogP/number of amino acid residues of the peptide is not particularly limited, but may be, for example, 1.0 or more or 1.1 or more, or 1.8 or less, 1.7 or less, 1.6 or less, or 1.5 or less. In this embodiment, the ClogP/number of amino acid residues of the peptide is not particularly limited, but may be, for example, 1.0 or more and 1.8 or less, 1.0 or more and 1.7 or less, 1.1 or more and 1.6 or less, or 1.1 or more and 1.5 or less.
  • the ClogP/number of amino acid residues of the peptide is not particularly limited, but may be, for example, 1.0 or more and 1.8 or less, preferably 1.0 or more and 1.7 or less, more preferably 1.1 or more and 1.6 or less, and most preferably 1.1 or more and 1.5 or less.
  • the peptide is not particularly limited, but may exclude, for example, peptides represented by the following formulas ECP1 to ECP5 (corresponding to SEQ ID NOs: 5 to 9, respectively).
  • the peptide may be in an amorphous form. In this embodiment, the peptide may also be in a crystalline form.
  • a surfactant having a sugar fatty acid ester structure has a sugar moiety as the hydrophilic portion and a fatty acid moiety as the hydrophobic portion, with the fatty acid moiety being ester-bonded to the hydroxyl group of the sugar moiety.
  • the surfactant in this embodiment has one or more fatty acid moieties per sugar moiety. When a surfactant has two or more fatty acid moieties, the fatty acid moieties may be the same or different fatty acids.
  • a sugar fatty acid ester having one fatty acid moiety per sugar moiety is called a monoester
  • a sugar fatty acid ester having two fatty acid moieties is called a diester
  • a sugar fatty acid ester having three fatty acid moieties is called an ester.
  • the sugar fatty acid ester is also called a mixed sugar fatty acid ester.
  • the surfactant may be a monoester, a diester, a triester, or a mixture thereof.
  • the combination (also referred to herein as the "ester composition") preferably includes at least one selected from the group consisting of a monoester, a diester, and a triester, more preferably at least one selected from the group consisting of a monoester and a diester, and most preferably includes a monoester and a diester.
  • the proportion of monoester in the ester composition may be, for example, 80% by weight or more, preferably 90% by weight or more, more preferably 95% by weight or more, and most preferably 98% by weight or more, based on the total weight of the surfactant.
  • the surfactant having a sugar fatty acid ester structure is a nonionic surfactant.
  • the sugar moiety includes monosaccharides such as erythrose, threose, xylose, arabinose, D-glucose, D-thioglucose, D-galactose, and D-idose, and disaccharides such as sucrose (cane sugar), lactulose, lactose, maltose, isomaltose, trehalose, and cellobiose.
  • the sugar moiety is preferably a disaccharide, and more preferably sucrose.
  • the surfactant having a sugar fatty acid ester structure is a sucrose fatty acid ester.
  • the fatty acid moiety is not limited as long as it is a hydrocarbon having a carboxy group at its terminal.
  • the hydrocarbon may be a saturated hydrocarbon (alkane) or an unsaturated hydrocarbon (alkene, alkyne).
  • the number of carbon atoms in the fatty acid (including carboxy carbons) may be 4 or more, 5 or more, 6 or more, 7 or more, 8 or more, 9 or more, 10 or more, 11 or more, 12 or more, 13 or more, 14 or more, 15 or more, 16 or more, 17 or more, or 18 or more.
  • the number of carbon atoms in the fatty acid may be 30 or less, 29 or less, 28 or less, 27 or less, 26 or less, 25 or less, 24 or less, 23 or less, 22 or less, 21 or less, or 20 or less.
  • the number of carbon atoms in the fatty acid moiety is, for example, 13 to 30, preferably 14 to 24, more preferably 15 to 20, and most preferably 16 to 18.
  • fatty acids with fewer than 6 carbon atoms are called “short-chain fatty acids,” fatty acids with 6 to 12 carbon atoms are called “medium-chain fatty acids,” and fatty acids with 13 or more carbon atoms are called “long-chain fatty acids.”
  • fatty acids include butanoic acid (butyric acid), pentanoic acid (valeric acid), hexanoic acid (caproic acid) (6 carbon atoms), heptanoic acid, octanoic acid (caprylic acid) (8 carbon atoms), nonanoic acid, decanoic acid (capric acid) (10 carbon atoms), dodecanoic acid (lauric acid) (12 carbon atoms), tetradecanoic acid (myristic acid) (14 carbon atoms), pentadecanoic acid, hexadecanoic acid (palmitic acid) (16 carbon atoms), 9-hexadecenoic acid (palmitoleic acid),
  • the fatty acid moiety possessed by the surfactant is, for example, at least one selected from the group consisting of tetradecanoic acid (myristic acid), pentadecanoic acid, hexadecanoic acid (palmitic acid), 9-hexadecenoic acid (palmitoleic acid), heptadecanoic acid, octadecanoic acid (stearic acid), cis-9-octadecenoic acid (oleic acid), 11-octadecenoic acid, cis,cis-9,12-octadecadienoic acid (linoleic acid), eicosanoic acid (arachidic acid), and docosanoic acid (behenic acid), and preferably pentadecanoic acid, hexadecanoic acid (palmitic acid), 9-hexadecenoic acid (palmitoleic acid), At least one selected from the group consisting of
  • the combination of fatty acids may include at least one selected from the group consisting of tetradecanoic acid (myristic acid), pentadecanoic acid, hexadecanoic acid (palmitic acid), 9-hexadecenoic acid (palmitoleic acid), heptadecanoic acid, octadecanoic acid (stearic acid), cis-9-octadecenoic acid (oleic acid), 11-octadecenoic acid, cis,cis-9,12-octadecadienoic acid (linoleic acid), eicosanoic acid (arachidic acid), and docosanoic acid (behenic acid), and preferably pentadecanoic acid It contains at least one selected from the group consisting of hexadecanoic acid (myristic acid), pentadecanoic acid, hexadecanoic acid (palmitic acid), 9-hex
  • the proportion of stearic acid in the fatty acid composition may be, for example, 10% by weight or more, preferably 20% by weight or more, more preferably 30% by weight or more, and most preferably 50% by weight or more, relative to the total weight of the surfactant.
  • the proportion of stearic acid in the fatty acid composition may be 10% by weight or more, preferably 20% by weight or more, more preferably 30% by weight or more, and most preferably 50% by weight.
  • the surfactant having a sugar fatty acid ester structure has an HLB value of 1 to 20.
  • the HLB value of the surfactant having a sugar fatty acid ester structure is 1 to 19, 1 to 18, 1 to 17, 1 to 16, 1 to 15, 1 to 14, 1 to 13, 1 to 12, 1 to 11, 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to 4, 1 to 3, 1 to 2, 3 to 19, 3 to 18, 3 to 17, 3 to 16, 3 to 15, 3 to 14, 3 to 13, 3 to 12, 3 to 11, 3 to 10, 3 to 9, 3 to 8, 3 to 7, 3 to 6, 3 to 5, 3 to 4, 5 to 19, 5 to 18, 5 to 17, 5 to 16, 5 to 15, 5 to 14, 5 to 13, 5 to 12, 5 to 11, 5 to 10, 5 to 9 , 5 to 8, 5 to 7, 5 to 6, 7 to 19, 7 to 18, 7 to 17, 7 to 16, 7 to 15, 7 to 14, 7 to 13, 7 to 12, 7 to 11, 7 to 10, 7 to 9, 7 to 8, 9 to 19, 9 to 18, 9 to 17, 9 to 16, 9 to 15,
  • the HLB value of the surfactant having a sugar fatty acid ester structure is, for example, 1 or more and 20 or less, preferably 5 or more and 20 or less, more preferably 10 or more and 20 or less, and most preferably 15 or more and 20 or less.
  • the HLB value can be calculated by methods well known to those skilled in the art, such as the Griffin method, the Kawakami method, the Davies method, and the Oda method.
  • the HLB value may be a numerical value listed in a catalog or publication.
  • the solid dispersion according to this embodiment may contain, in addition to the surfactant having a sugar fatty acid ester structure, surfactants such as cationic surfactants, anionic surfactants, amphoteric surfactants, and nonionic surfactants.
  • surfactants such as cationic surfactants, anionic surfactants, amphoteric surfactants, and nonionic surfactants.
  • the anionic surfactant in this embodiment is not particularly limited, but examples include fatty acid salts, rosin acid salts, alkyl sulfates, alkyl polyoxyethylene sulfates, alkyl naphthalene sulfates, lignin sulfates, and alkyl phosphates, which may be used alone or in combination.
  • the anionic surfactant in this embodiment may be, for example, fatty acid salts, rosin acid salts, alkyl sulfates, alkyl polyoxyethylene sulfates, alkyl naphthalene sulfates, lignin sulfates, or alkyl phosphates, with alkyl sulfates being preferred, lauryl sulfate being more preferred, and sodium lauryl sulfate being most preferred.
  • the amphoteric surfactant may be one having both a positively charged functional group and a negatively charged functional group.
  • the amphoteric surfactant in this embodiment is not particularly limited, but examples include acylcarnitine, N-alkyl ⁇ -aminopropionic acid, N-alkyl sulfobetaine, and N-alkylhydroxysulfobetaine, which may be used alone or in combination of two or more.
  • the amphoteric surfactant in this embodiment is preferably acylcarnitine, N-alkyl ⁇ -aminopropionic acid, N-alkyl sulfobetaine, or N-alkylhydroxysulfobetaine, and more preferably acylcarnitine.
  • acylcarnitine lauroylcarnitine or carnitine palmitate is preferred, lauroylcarnitine is more preferred, and lauroyl-L-carnitine is most preferred.
  • the nonionic surfactant in this embodiment is not particularly limited, but examples include alkyl polyoxyethylene ethers, alkylaryl polyoxyethylene ethers, polyoxyethylene fatty acid esters, polyoxyethylene glycerin fatty acid esters, sorbitan fatty acid esters, polyglycerin fatty acid esters, polyoxyethylene sorbitan fatty acid esters, poloxamer (poly(ethylene glycol)-block-poly(propylene glycol)-block-poly(ethylene glycol)), polyoxyethylene hydrogenated castor oil, D- ⁇ -tocopherol polyethylene glycol 1000 succinate, etc., and these may be used alone or in combination of two or more.
  • the solid dispersion contains a polymer containing at least one selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, a (meth)acrylic acid alkyl ester, a (meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, and a (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester.
  • the solid dispersion contains (1) a peptide, (2) a surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and (3) the polymer.
  • the polymer is present in a dispersed state throughout the solid dispersion, and is different from a coating in that it is unevenly distributed on the surface.
  • Such a solid dispersion can be produced by mixing the peptide, the surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and the polymer (the three components shown as (1) to (3)) with a solvent, if necessary, and then removing the solvent.
  • the solid dispersion can be produced by mixing the three components of the peptide, the surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and the polymer, together with a solvent, if necessary, and then removing the solvent from the resulting composition.
  • the solubility of the peptide contained in the solid dispersion can be efficiently increased.
  • the peptide has the formula:
  • CP02 peptide represented by the formula (I)
  • solubility of CP02 can be efficiently increased by formulating it into the solid dispersion according to this embodiment.
  • the polymer of this embodiment is a polymer containing at least one monomer unit selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, (meth)acrylic acid alkyl ester, (meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, and (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester. It may be a polymer formed by polymerizing a single monomer, such as poly(meth)acrylic acid, polyacrylic acid alkyl ester, poly(meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, or poly(meth)acrylic acid ammonio alkyl ester, or it may be a copolymer containing at least one of these as a monomer unit.
  • the polymer of this embodiment is a copolymer
  • the polymer may be a copolymer formed from two or more types of monomers, or may be a copolymer formed from three or more types of monomers, or four or more types of monomers.
  • the copolymer may be a block copolymer or a random copolymer. Examples of block copolymers include diblock copolymers, triblock copolymers, and tetrablock copolymers.
  • such a polymer may be a copolymer of acrylic acid and methacrylic acid, a copolymer of an alkyl (meth)acrylate ester and (meth)acrylic acid, a copolymer of multiple types of alkyl (meth)acrylate esters (for example, a copolymer of alkyl acrylate esters having different alkyl groups, or a copolymer of an alkyl acrylate ester and an alkyl methacrylate ester), a copolymer of an alkyl (meth)acrylate ester and an alkylamino (meth)acrylate ester, or a copolymer of an alkyl (meth)acrylate ester and an ammonio alkyl (meth)acrylate ester.
  • a copolymer of acrylic acid and methacrylic acid a copolymer of an alkyl (meth)acrylate ester and (meth)acrylic acid
  • the above polymers may be used alone or in combination of two or more.
  • the polymer according to this embodiment is preferably a methacrylic acid/ethyl acrylate copolymer, a methacrylic acid/methyl methacrylate copolymer, a copolymer of acrylic acid and methacrylic acid, a copolymer of a (meth)acrylic acid alkyl ester and (meth)acrylic acid, a copolymer of a (meth)acrylic acid alkyl ester and a (meth)acrylic acid alkylaminoalkyl ester, or a copolymer of a (meth)acrylic acid alkyl ester and a (meth)acrylic acid ammonioalkyl ester.
  • An example of the polymer according to this embodiment is Aminoalkyl Methacrylic Acid Copolymer E (manufactured by Evonik).
  • the above polymer only needs to contain at least one monomer unit selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, (meth)acrylic acid alkyl ester, (meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, and (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester, and may also contain other polymerizable monomers (for example, substituted or unsubstituted styrene (e.g., para-hydroxystyrene), vinyl acetate, N-substituted or unsubstituted maleimide, etc.).
  • monomer unit selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, (meth)acrylic acid alkyl ester, (meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, and (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester
  • other polymerizable monomers for example, substituted or unsubstituted styrene (e.g., para-hydroxysty
  • the polymer according to this embodiment is preferably a copolymer of an alkyl (meth)acrylate ester and at least one monomer selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, an alkyl (meth)acrylate ester, and an alkylamino alkyl (meth)acrylate ester.
  • the polymer according to this embodiment is preferably a copolymer of an alkyl (meth)acrylate ester and at least one monomer selected from the group consisting of (meth)acrylic acid and an alkylamino alkyl (meth)acrylate ester.
  • the polymer according to this embodiment is preferably a copolymer of an alkyl (meth)acrylate ester and (meth)acrylic acid.
  • the polymer according to this embodiment is preferably a copolymer of methyl methacrylate or ethyl acrylate and (meth)acrylic acid.
  • the copolymer according to this embodiment may be at least one selected from the group consisting of a copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid and a copolymer of ethyl acrylate and methacrylic acid.
  • the polymer according to this embodiment is more preferably a copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid.
  • the copolymer of a (meth)acrylic acid alkyl ester and a (meth)acrylic acid alkyl ester differs in that the alkyl esters differ in the type of alkyl, or in that the methacrylic acid is different from the acrylic acid.
  • the (meth)acrylic acid used in this embodiment is not particularly limited, but is preferably methacrylic acid.
  • (meth)acrylic acid alkyl ester means "acrylic acid alkyl ester and/or methacrylic acid alkyl ester.”
  • the (meth)acrylic acid ester in this embodiment is not particularly limited, and may be, for example, a (meth)acrylic acid C 1 -C 6 alkyl ester, preferably a (meth)acrylic acid methyl ester or a (meth)acrylic acid ethyl ester, more preferably methyl methacrylate or ethyl acrylate, and most preferably methyl methacrylate.
  • (meth)acrylic acid alkylaminoalkyl ester means "acrylic acid alkylaminoalkyl ester” or "methacrylic acid alkylaminoalkyl ester.”
  • the (meth)acrylic acid alkylaminoalkyl ester in this embodiment is not particularly limited, but is preferably 2-(dimethylamino)ethyl (meth)acrylate, and more preferably 2-(dimethylamino)ethyl methacrylate.
  • (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester means "acrylic acid ammonio alkyl ester” or "methacrylic acid ammonio alkyl ester.”
  • the (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester in this embodiment is not particularly limited, but may be, for example, trialkylammonium alkyl (meth)acrylic acid chloride (also referred to as [(meth)acryloyloxyalkyl]trialkylammonium chloride), and preferably trimethylammonium ethyl methacrylic acid chloride (also referred to as [2-(methacryloyloxy)ethyl]trimethylammonium chloride).
  • the ratio of units derived from (meth)acrylic acid alkyl esters to units derived from at least one monomer selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, (meth)acrylic acid alkyl esters, (meth)acrylic acid alkylaminoalkyl esters, and (meth)acrylic acid ammonioalkyl esters is not particularly limited, but may be, for example, a molar ratio of 10:90 to 90:10, 20:80 to 80:20, 30:70 to 70:30, 40:60 to 60:40, or 45:55 to 55:45, with 40:60 to 60:40 being preferred.
  • the number average molecular weight of the copolymer of the (meth)acrylic acid alkyl ester according to this embodiment and at least one monomer selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, (meth)acrylic acid alkyl ester, (meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, and (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester is not particularly limited, but may be, for example, 10,000 g/mol to 10,000,000 g/mol, 30,000 g/mol to 3,000,000 g/mol, or 100,000 g/mol to 1,000,000 g/mol.
  • the solid dispersion according to this embodiment may contain the following additional polymers in addition to the above polymers.
  • the additional polymer is preferably an ionic polymer, and more preferably an acidic polymer.
  • ionic polymer refers to a polymer that has substantially ionic functional groups and is at least about 10% ionized over at least a portion of the physiologically relevant pH range of 1 to 8.
  • examples of ionic polymers include acidic polymers and basic polymers. Ionic polymers are generally classified into acidic polymers and basic polymers within the pH range in which they are ionized, and of these, acidic polymers (or enteric polymers) are soluble in neutral or alkaline solutions.
  • examples of acidic polymers include cellulose acetate phthalate, cellulose acetate trimellitate, cellulose acetate succinate, methylcellulose phthalate, hydroxymethylcellulose ethyl phthalate, hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropyl methyl acetate maleate, hydroxypropyl methyl trimellitate, carboxymethyl ethyl cellulose, polyvinyl butyrate phthalate, and polyvinyl alcohol acetate phthalate.
  • HPMCP hydroxymethylcellulose ethyl phthalate
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • an example of the basic polymer is polyvinyl acetal diethylaminoacetate.
  • the additional polymer may be, for example, hydroxypropyl methylcellulose or a derivative thereof, preferably hydroxypropyl methylcellulose or an ester thereof, more preferably at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methyl acetate maleate, and hydroxypropyl methyl trimellitate, and most preferably hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS).
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • HPMCP hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate maleate
  • trimellitate hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • Hydroxypropyl methylcellulose is also known as hypromellose.
  • a derivative of hydroxypropyl methylcellulose refers to a polymer in which the hydroxyl groups of hydroxypropyl methylcellulose have been reacted (modified), and examples include esters, ethers, carbamates, and carbonates of hydroxypropyl methylcellulose.
  • the proportion of the hydroxyl groups of hydroxypropyl methylcellulose that have been modified is not particularly limited, but may be, for example, 10% or more, 20% or more, 30% or more, 40% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, or 80% or more.
  • the hydroxypropyl methylcellulose or derivative thereof is not particularly limited, but is preferably hydroxypropyl methylcellulose or an ester thereof, more preferably at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methyl acetate maleate, and hydroxypropyl methyl trimellitate, and most preferably hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS).
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • HPMCP hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • Copovidone also known as copolyvidone
  • Copolyvidone is a copolymer of 1-vinyl-2-pyrrolidone and vinyl acetate in a weight ratio of approximately 3:2.
  • Polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer is a graft copolymer polymer consisting of polyvinyl caprolactam, polyvinyl acetate, and polyethylene glycol, and is a carrier polymer for solid dispersions.
  • the content ratio of polyvinyl caprolactam, polyvinyl acetate, and polyethylene glycol in the polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer of this embodiment is not particularly limited, but an example is 13:57:30 by weight.
  • Examples of such polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymers include Soluplus (registered trademark, BASF).
  • the number average molecular weight of the polyvinyl caprolactam-polyvinyl acetate-polyethylene glycol graft copolymer according to this embodiment is not particularly limited, but may be, for example, 10,000 g/mol to 10,000,000 g/mol, 30,000 g/mol to 3,000,000 g/mol, 10,000 g/mol to 1,000,000 g/mol, or 30,000 g/mol to 300,000 g/mol.
  • Polyvinylpyrrolidone (also known as povidone, povidone, or polyvidone) is a polymer of N-vinyl-2-pyrrolidone.
  • hydroxypropyl methylcellulose or a derivative thereof is preferred, more preferably at least one selected from the group consisting of hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS), hydroxypropyl methylcellulose phthalate (HPMCP), hydroxypropyl methyl acetate maleate, and hydroxypropyl methyl trimellitate, and most preferably hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate (HPMCAS).
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • HPMCP hydroxypropyl methylcellulose phthalate
  • HPMCAS hydroxypropyl methyl acetate maleate
  • trimellitate hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • the peptide, the surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and the polymer are contained within the solid dispersion. Furthermore, it is preferable that these three components are dispersed throughout the solid dispersion, and it is more preferable that these three components are uniformly dispersed throughout the solid dispersion. Furthermore, in the solid dispersion according to the present disclosure, it is preferable that the peptide and the surfactant having a sugar fatty acid ester structure are dispersed within the polymer, it is more preferable that they are dispersed in fine units, and it is most preferable that they are dispersed at the molecular level.
  • the solid dispersion of this embodiment refers to a semi-solid or solid substance in which the target substances (e.g., the above-mentioned peptide, surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and polymer) are present in a dispersed state.
  • the above-mentioned substances are usually uniformly dispersed in the solid dispersion, preferably uniformly dispersed at the finest level, more preferably uniformly dispersed at the finest level, and most preferably uniformly dispersed at the molecular level.
  • the method for forming a solid dispersion is not particularly limited, and examples include a method of forming the solid dispersion by removing a certain amount or all of the solvent from a solution in which the substance has been dissolved, or a method of adding a certain amount of solvent to the solid substance while mixing it.
  • Specific examples include spray drying, freeze drying, precipitation, melt extrusion, and mixed grinding. Spray drying or freeze drying are preferred, spray drying or freeze drying are more preferred, and spray drying is most preferred.
  • spray drying the substance in the solid dispersion can be more uniformly dispersed, and the solubility of the substance (e.g., peptide) contained in the solid dispersion can be further improved.
  • the solvent may be any solvent capable of dissolving or dispersing the peptide, surfactant, and copolymer, and may be, for example, one or more selected from the group consisting of water, alcohols (e.g., methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and butanol), ketones (e.g., acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone), esters (e.g., ethyl acetate and propyl acetate), acetonitrile, methylene chloride, toluene, 1,1,1-trichloroethane, dimethyl sulfoxide, and tetrahydrofuran, preferably one or more selected from the group consisting of water, methanol, ethanol, acetone, ethyl acetate, acetonitrile, dimethyl sulfoxide, and tetrahydrofuran, more
  • the solvent may be used alone, or a mixed solvent of two or more solvents may be used.
  • a mixed solvent containing two or more solvents it may be, for example, a mixed solvent of water and one or more solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, and acetone, preferably a mixed solvent of water and one or more solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, and acetone, more preferably a mixed solvent containing two or more solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, and acetone, and most preferably a mixed solvent containing two or more solvents selected from the group consisting of methanol, ethanol, and acetone.
  • the ratio of the mixed solvents can be set as desired depending on the solubility of the peptide, surfactant, and polymer.
  • composition The composition according to this embodiment consists of the solid dispersion or contains the solid dispersion.
  • the composition according to this embodiment may be a pharmaceutical composition, and for example, the active ingredient may be a peptide.
  • the content of the solid dispersion may be, for example, 30 to 99% by mass, preferably 50 to 99% by mass, more preferably 90 to 99% by mass, and most preferably 95 to 99% by mass, based on the total mass of the composition.
  • the ratio of the content of the peptide to the content of the surfactant having a sugar fatty acid ester structure is not particularly limited, but for example, the weight ratio of the content of the surfactant having a sugar fatty acid ester structure to the content of the peptide is from 0.1 to 40, preferably from 0.1 to 15.0, more preferably from 0.3 to 6.0, and most preferably from 0.5 to 3.0.
  • the ratio of peptide to polymer content is not particularly limited, but the weight ratio of polymer content to peptide content is, for example, 0.6 to 20.0, preferably 0.8 to 15.0, more preferably 1.0 to 6.0, and most preferably 1.5 to 3.0.
  • the pharmaceutical composition may contain other pharmaceutically acceptable ingredients to the extent that the effects of the present invention are not impaired.
  • other ingredients include stabilizers, preservatives, antioxidants, disintegrants, excipients, binders, glidants, lubricants, etc.
  • Stabilizers include phosphatidic acid, ascorbic acid, glycerin, and cetanol.
  • Preservatives include ethyl parahydroxybenzoate and propyl parahydroxybenzoate.
  • Antioxidants include butylated hydroxytoluene, butylated hydroxyanisole, propyl gallate, and propyl gallate.
  • Disintegrants include carmellose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, and low-substituted hydroxypropyl cellulose. Excipients include starches such as cornstarch, lactose, glucose, and D-mannitol. Examples of binders include sucrose, gelatin, gum arabic, and methylcellulose. Examples of flow agents and lubricants include light anhydrous silicic acid, hydrous silicic acid dioxide, magnesium stearate, and talc.
  • the content of other pharmaceutically acceptable ingredients may be, for example, 1 to 99% by mass, preferably 1 to 75% by mass, more preferably 1 to 50% by mass, and most preferably 1 to 20% by mass, based on the total mass of the pharmaceutical composition.
  • the form of the pharmaceutical composition is not particularly limited, but is typically solid.
  • the pharmaceutical composition is used after being formed into dosage forms such as powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, capsules, etc.
  • the pharmaceutical composition when the composition according to this embodiment is a pharmaceutical composition, the pharmaceutical composition may be administered orally or parenterally. Furthermore, because the solubility of the peptide is enhanced, the pharmaceutical composition is preferably administered orally.
  • the subject to which the pharmaceutical composition is administered is not particularly limited and may be a human or non-human animal.
  • non-human animals include dogs, monkeys, miniature pigs, rabbits, rats, and mice.
  • the dosage of the pharmaceutical composition is not particularly limited, and may be administered, for example, so that the peptide dosage per subject's body weight (kg) is 0.1 mg/kg to 1000 mg/kg.
  • the peptide dosage may be, for example, 1 mg/kg to 500 mg/kg, 1 mg/kg to 100 mg/kg, 1 mg/kg to 50 mg/kg, 3 mg/kg to 30 mg/kg, 10 mg/kg to 30 mg/kg, 0.1 mg/kg to 10 mg/kg, 1 mg/kg to 5 mg/kg, 10 mg/kg to 100 mg/kg, 15 mg/kg to 50 mg/kg, 20 mg/kg to 40 mg/kg, 25 mg/kg to 35 mg/kg, 3 mg/kg, or 30 mg/kg.
  • composition of this embodiment can be manufactured by molding into any dosage form using conventional methods.
  • the solubility of the peptide contained in the composition according to the present embodiment can be evaluated, for example, by adding the composition to a liquid to be dissolved and measuring the amount of dissolved peptide after incubation.
  • the solution to be dissolved is not particularly limited, but when the composition is an oral pharmaceutical composition, it may be, for example, a digestive fluid or an artificial solution prepared to mimic a digestive fluid (artificial digestive fluid).
  • the artificial digestive fluid may be, for example, an artificial intestinal fluid and/or an artificial gastric fluid.
  • Examples of artificial intestinal fluids include the FaSSIF series (fasting small intestine, Biorelevant), the FeSSIF series (fed small intestine, Biorelevant), the Fasscof series (fasting large intestine, Biorelevant), and the Fasscof series (fed large intestine, Biorelevant).
  • Examples of artificial gastric fluids include the FaSSGF series (fasting stomach, Biorelevant).
  • the amount of dissolved peptide can be measured by a method commonly used by those skilled in the art, for example, by ultra-high performance liquid chromatography using a photodiode array detector, and may be calculated by an internal standard method.
  • composition of this embodiment can also be used as a pharmaceutical product containing a peptide as an active ingredient.
  • the composition of this embodiment may contain a peptide, a surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and a polymer as a solid dispersion.
  • the peptide, the surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and the polymer may form a solid dispersion.
  • the peptide, surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and polymer in the composition of this embodiment may be supplied from a solid dispersion containing the peptide, surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and polymer.
  • the peptide, surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and polymer in the composition of this embodiment may be contained in a solid dispersion containing the peptide, surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and polymer, or may be released from the solid dispersion in the composition.
  • Embodiments Another embodiment of the present invention is a composition for producing a solid dispersion in combination with a peptide, the composition comprising a surfactant having a sugar fatty acid ester structure and a polymer containing at least one selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, a (meth)acrylic acid alkyl ester, a (meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, and a (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester.
  • the composition according to this embodiment is suitable for producing the solid dispersion according to the above embodiment by mixing the composition with a peptide and a solvent and then removing the solvent.
  • the solvent removal step is not particularly limited, and examples include spray drying, freeze drying, precipitation, melt extrusion, and mixed grinding, with spray drying being preferred.
  • the composition according to this embodiment may further contain a solvent, in which case it may be prepared in the form of a solution.
  • the solvent may be any solvent that can dissolve or disperse the peptide, the surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and the polymer, and examples thereof include water, alcohols (e.g., methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and butanol), ketones (e.g., acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone), esters (e.g., ethyl acetate and propyl acetate), acetonitrile, methylene chloride, toluene, 1,1,1-trichloroethane, and tetrahydrofuran.
  • the solvent may be used alone or as a mixed solvent of two or more types.
  • Another embodiment of the present invention is a method for improving the solubility of a peptide, comprising combining a peptide, a surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and a polymer comprising at least one selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, a (meth)acrylic acid alkyl ester, a (meth)acrylic acid alkylaminoalkyl ester, and a (meth)acrylic acid ammonioalkyl ester.
  • One aspect of this embodiment may comprise the steps of mixing a peptide, a surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and a polymer comprising at least one selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, a (meth)acrylic acid alkyl ester, a (meth)acrylic acid alkylaminoalkyl ester, and a (meth)acrylic acid ammonioalkyl ester together with a solvent to obtain a composition, and removing the solvent from the obtained composition.
  • the composition may be a solution or dispersion.
  • the peptide is represented by the following formula:
  • the solvent may be a peptide (CP02) represented by the formula (I).
  • the solvent may be any solvent capable of dissolving or dispersing the peptide, the surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and the copolymer, and examples thereof include water, alcohols (e.g., methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and butanol), ketones (e.g., acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone), esters (e.g., ethyl acetate and propyl acetate), acetonitrile, methylene chloride, toluene, 1,1,1-trichloroethane, and tetrahydrofuran.
  • the solvent may be used alone or as a mixed solvent containing two or more solvents.
  • the solvent removal process is not particularly limited, and examples thereof include spray drying, freeze drying, precipitation, melt extrusion, and mixed grinding, with spray drying being preferred.
  • Another embodiment of the present invention is a method for producing a composition, comprising a step of mixing a peptide, a surfactant having a sugar fatty acid ester structure, the surfactant, a polymer comprising at least one selected from the group consisting of (meth)acrylic acid, a (meth)acrylic acid alkyl ester, a (meth)acrylic acid alkylamino alkyl ester, and a (meth)acrylic acid ammonio alkyl ester, and a solvent to obtain a composition (mixing step).
  • the obtained composition may be a solution or dispersion.
  • One aspect of this embodiment may further comprise a step of removing the solvent from the composition obtained in the mixing step (drying step).
  • the solvent may be any solvent that can dissolve or disperse the peptide, the surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and the polymer, and examples thereof include water, alcohols (e.g., methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and butanol), ketones (e.g., acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone), esters (e.g., ethyl acetate and propyl acetate), acetonitrile, methylene chloride, toluene, 1,1,1-trichloroethane, and tetrahydrofuran.
  • alcohols e.g., methanol, ethanol, n-propanol, isopropanol, and butanol
  • ketones e.g., acetone, methyl ethyl ketone, and methyl isobutyl ketone
  • the solvent may be used alone or as a mixed solvent of two or more kinds.
  • the step of removing the solvent is not particularly limited, and includes spray drying, freeze drying, precipitation, melt extrusion, mixed grinding, etc., and is preferably spray drying.
  • the composition obtained in the drying step may be the solid dispersion according to the above embodiment.
  • the peptide is represented by the following formula:
  • the peptide may be a peptide (CP02) represented by the formula:
  • composition produced by the production method according to this embodiment may be a composition according to one embodiment of the present invention.
  • the composition obtained in each of the above embodiments may be a solid dispersion.
  • the solid dispersion contains a peptide, a surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and the above-mentioned polymer.
  • the above-mentioned polymer is present in a dispersed state throughout the solid dispersion, and is different from a coating in that it is concentrated on the surface.
  • Such a solid dispersion can be produced by mixing a solvent with the three components of the peptide, the surfactant having a sugar fatty acid ester structure, and the above-mentioned polymer to obtain a composition, and then removing the solvent.
  • the solid dispersions obtained in each of the above embodiments can be formulated into dosage forms such as powders, fine granules, granules, tablets, coated tablets, and capsules.
  • the solid dispersion alone may be granulated, or excipients, lubricants, binders, stabilizers, preservatives, antioxidants, disintegrants, and flow agents may be added before granulation.
  • the solid dispersion itself may be formed by tableting, or excipients, lubricants, binders, stabilizers, preservatives, antioxidants, disintegrants, and flow agents may be added before forming.
  • the solid dispersion may be filled into empty capsules.
  • hypromellose acetate succinate hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate, HPMCAS, hydroxypropyl methylcellulose, or one of its derivatives
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose acetate succinate
  • HPMCAS hydroxypropyl methylcellulose, or one of its derivatives
  • Eudragit L100 a copolymer of methyl methacrylate and methacrylic acid, was obtained from Evonik.
  • Polyvinylpyrrolidone (PVP K30) and copovidone (Kollidon VA64) were obtained from BASF.
  • the nonionic surfactant sucrose fatty acid ester was obtained from Daiichi Kogyo Seiyaku Co., Ltd.
  • FaSSIF a simulated human fasting small intestine fluid, was prepared by dissolving SIF powder obtained from BioRelevant in a phosphate buffer solution containing sodium chloride to a concentration of 3 mmol/L taurocholic acid and 0.75 mmol/L lecithin, and adjusting the pH to 6.5.
  • CP01 (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-3-[2-[3-chloro-4-(trifluoromethyl)phenyl]ethyl]-30-cyclopentyl-10-ethyl-23-isobutyl-7,17,18,24,28,31-hexamethyl-20-[(1S)-1-methylpropyl]-27-(morpholine-4-carbonyl)-9-(p-tolylmethyl)spiro[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-undecazatricyclo[34.3.0.012,15]nonatriacontane-33,1′-cyclopentane]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-undecaone CP02: (3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-30-Cyclop
  • Example 1 Preparation and Evaluation of Pharmaceutical Compositions (Example 1, Comparative Examples 1-1, 1-2, 1-3, Reference Example 1)
  • DMSO solutions (50 ⁇ L) prepared according to the compositions shown in Table 3 were lyophilized to prepare solid dispersions (samples) containing the cyclic peptide CP01. Lyophilization was performed using a dry chamber for a lyophilizer (EYELA DRC-1000). The samples were frozen at -40°C, then placed in a vacuum environment and dried at -25°C for approximately 60 hours, and then returned to 25°C.
  • EYELA DRC-1000 lyophilizer
  • FaSSIF 50 ⁇ L was added to each sample obtained, and the samples were shaken for 10 and 240 minutes, then filtered, and the solubility was measured.
  • FaSSIF 50 ⁇ L containing 0.5 mg/mL of DK ester SS was added, and the samples were shaken for 10 and 240 minutes, then filtered, and the solubility was measured.
  • Example 1 and Comparative Examples 1-1 to 1-3 show that combining DK ester SS and Eudragit L100 results in higher solubility than when combined with other polymers. Furthermore, the results of Reference Example 1 and Example 1 show that the inclusion of cyclic peptide, DK ester SS, and Eudragit L100 within the solid dispersion results in higher solubility than when DK ester SS is not included within the solid dispersion.
  • Example 2 Comparative Examples 2-1, 2-2, 2-3, Reference Example 2 Except for changing CP01 to CP02, the solubility was measured in the same manner as in Example 1, Comparative Examples 1-1, 1-2, and 1-3, and Reference Example 1.
  • the compositions of the prepared DMSO solutions are shown in Table 5, and the measured solubility results are shown in Table 6.
  • the results in Table 6 demonstrate that even when the cyclic peptide was changed from CP01 to CP02, high solubility was obtained by combining DK ester SS and Eudragit L100 and containing these and the cyclic peptide as three components within the solid dispersion.
  • Example 3 Comparative Examples 3-1, 3-2, 3-3, Reference Example 3 Except for changing CP01 to CP03, the solubility was measured in the same manner as in Example 1, Comparative Examples 1-1, 1-2, 1-3, and Reference Example 1.
  • the compositions of the prepared DMSO solutions are shown in Table 7, and the measured solubility results are shown in Table 8.
  • Example 4 Comparative Examples 4-1, 4-2, 4-3, Reference Example 4
  • the solubility was measured in the same manner as in Example 1, Comparative Examples 1-1, 1-2, 1-3, and Reference Example 1.
  • the compositions of the prepared DMSO solutions are shown in Table 9, and the results of the measured solubility are shown in Table 10.
  • Example 5 An ethanol solution (stock solution) was prepared so as to have the same composition as in Example 4 and a solid concentration of 10 wt/vol %. This solution was spray-dried to prepare a solid dispersion (sample). Spray drying was carried out under the following conditions. The obtained sample was weighed so that the CP04 content was 12.5 mg. The weighed sample was placed in a dissolution tester, and the solution was collected. The collected solution was diluted two-fold with a DMA solution containing the internal standard substance 2-(1-naphthyl)ethanol, and subjected to analysis by high performance liquid chromatography. The dissolution test equipment and conditions used are shown in Table 11. Spray drying conditions Spray dryer: Mini-spray dryer (B-290, Buchi) (Undiluted solution conditions) Solid component concentration: 10wt/vol% (Operating conditions) Inlet temperature: 87-88°C Outlet temperature: 49°C
  • Example 5 The conditions for the high performance liquid chromatography in Example 5 are as follows.
  • Device name Waters ACQUITY UPLC H-Class Plus (manufactured by Waters)
  • Detector ACQUITY UPLC PDA detector (Waters)
  • Mobile phase A 0.05% trifluoroacetic acid/ultrapure water
  • Mobile phase B 0.05% trifluoroacetic acid/acetonitrile Sample temperature: 20°C
  • Injection volume 1 ⁇ L
  • Absorption wavelength 278nm (for CP04), 271nm (for internal standard)
  • Gradient Table 5 Waters ACQUITY UPLC H-Class Plus (manufactured by Waters)
  • Example 6 DMSO solutions (50 ⁇ L) prepared according to the compositions shown in Table 14 were freeze-dried to prepare solid dispersions (samples) containing the cyclic peptide CP04. FaSSIF (50 ⁇ L) was added to each sample, and the samples were shaken for 10 and 240 minutes, filtered, and their solubility was measured. The results are shown in Table 15.

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Abstract

本発明は、（１）ペプチド、（２）糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤並びに（３）（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーを内部に含み、かつ、前記ペプチドの含有量に対する前記ポリマーの含有量が、重量比で０．６以上２０．０以下である、固体分散体を提供する。

Description

ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤及び（メタ）アクリル酸系ポリマーを含む医薬組成物
　本発明は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤及び（メタ）アクリル酸系ポリマーを含む医薬組成に関する。
　近年、中分子化合物（例えば、分子量５００～２０００）を用いて、タンパク－タンパク相互作用阻害、アゴニスト、分子シャペロンに代表されるtough targetへの創薬を可能とする創薬技術開発が注目を集めている（非特許文献１）。
　医薬組成物における治療効果に影響を及ぼす要素の一つとして、投与された有効成分の体内における溶解性が挙げられる。特に、創薬技術開発において近年注目を集めている中分子化合物であるペプチドは、含有するアミノ酸残基の種類及び残基数等に依存して、体液などの水性媒体への溶解性が大きく異なることが知られている。
特開２００１－３０２５３８号公報 米国特許出願公開第２０１７／０２５２３３２号明細書 国際公開第２０２３／２４９０８７号 国際公開第２００７／０４７９４８号 国際公開第２００５／１０５０５０号
Satyanarayanajois, S. D., Hill, R. A. Medicinal chemistry for 2020, Future Med. Chem. 2011, 3, 1765-1786
　そこで、本発明は、ペプチドの溶解度を顕著に向上させることのできる製剤を提供することを目的とする。
　本発明は、例えば、以下に関する。
〔１〕
　（１）ペプチド、（２）糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤並びに（３）（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーを内部に含み、かつ、前記ペプチドの含有量に対する前記ポリマーの含有量が、重量比で０．６以上２０．０以下である、固体分散体。
〔２〕
　（１）ペプチド、（２）糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、（３）（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマー並びに（４）溶媒を含んでおり、かつ、前記ペプチドの含有量に対する前記ポリマーの含有量が、重量比で０．６以上２０．０以下である混合物から前記溶媒を除去する工程を含む、固体分散体の製造方法。
〔３〕
　噴霧乾燥法により前記溶媒を除去する、〔２〕に記載の製造方法。
〔４〕
　〔２〕又は〔３〕に記載の製造方法により製造された、固体分散体。
〔５〕
　前記ペプチドの分子量が５００ｇ／ｍｏｌ以上５，０００ｇ／ｍｏｌ以下である、〔１〕～〔４〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔６〕
　前記ペプチドを構成するアミノ酸残基数が５以上３０以下である、〔１〕～〔５〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔７〕
　前記ペプチドが環状部を有する、〔１〕～〔６〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔８〕
　前記環状部を構成するアミノ酸残基数が５以上１５以下である、〔１〕～〔７〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔９〕
　前記環状部が２８～５５員環からなる、〔１〕～〔８〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔１０〕
　前記ペプチドが１以上のＮ－置換アミノ酸残基を含む、〔１〕～〔９〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔１１〕
　前記ペプチドが３以上のＮ－置換アミノ酸残基を含む、〔１〕～〔１０〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔１２〕
　前記ペプチドが４以上のＮ－置換アミノ酸残基を含む、〔１〕～〔１１〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔１３〕
　前記ペプチドが５以上のＮ－置換アミノ酸残基を含む、〔１〕～〔１２〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔１４〕
　前記ペプチドが６以上のＮ－置換アミノ酸残基を含む、〔１〕～〔１３〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔１５〕
　前記Ｎ－置換アミノ酸の主鎖を構成する窒素原子がＣ１－Ｃ６アルキルにより置換されており、前記Ｃ１－Ｃ６アルキルは、前記窒素原子と結合している炭素原子及び前記窒素原子と共に環を形成していてもよい、〔１０〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔１６〕
　前記Ｎ－置換アミノ酸がＮ－メチルアミノ酸又はＮ－エチルアミノ酸である、〔１０〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔１７〕
　前記Ｎ－置換アミノ酸がＮ－メチルアミノ酸である、〔１０〕～〔１４〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔１８〕
　前記ペプチドがβ－アミノ酸骨格を少なくとも１つ含む、〔１〕～〔１７〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔１９〕
　前記ペプチドが、前記環状部にβ－アミノ酸骨格を少なくとも１つ含む、〔１〕～〔１８〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔２０〕
　前記ペプチドが１以上のＮ－非置換アミノ酸残基を含む、〔１〕～〔１９〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔２１〕
　前記ペプチドが、インドリル基を有しない、〔１〕～〔２０〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔２２〕
　前記ペプチドが、置換又は無置換のヒドロキシフェニル基を有しない、〔１〕～〔２１〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔２３〕
　前記ペプチドが０～３個の芳香環を含む、〔１〕～〔２２〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔２４〕
　前記ペプチドのＣｌｏｇＰが４以上２５以下である、〔１〕～〔２３〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔２５〕
　前記ペプチドのＣｌｏｇＰが下記に示すペプチド（ＣＰ０２）のＣｌｏｇＰの値以上である、〔１〕～〔２４〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔２６〕
　前記ペプチドのＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数の値が１．０以上１．８以下である、〔１〕～〔２５〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔２７〕
　前記界面活性剤が非イオン性界面活性剤である、〔１〕～〔２６〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔２８〕
　前記界面活性剤のＨＬＢ値が１～２０である、〔１〕～〔２７〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔２９〕
　前記界面活性剤が二糖類残基を有する、〔１〕～〔２８〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔３０〕
　前記界面活性剤がショ糖残基を有する、〔１〕～〔２９〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔３１〕
　前記界面活性剤がショ糖脂肪酸エステルである、〔１〕～〔３０〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔３２〕
　前記界面活性剤がショ糖混合脂肪酸エステルである、〔１〕～〔３１〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔３３〕
　前記界面活性剤におけるエステル組成が、モノエステル、ジエステル及びトリエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含む、〔１〕～〔３２〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔３４〕
　前記界面活性剤におけるエステル組成が、モノエステル及びジエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含む、〔１〕～〔３３〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔３５〕
　前記界面活性剤におけるエステル組成が、モノエステル及びジエステルを含む、〔１〕～〔３４〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔３６〕
　前記界面活性剤におけるエステル組成のうち、モノエステルの割合が８０重量％以上である、〔１〕～〔３５〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔３７〕
　前記界面活性剤におけるエステル組成のうち、モノエステルの割合が９０重量％以上である、〔１〕～〔３６〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔３８〕
　前記界面活性剤におけるエステル組成のうち、モノエステルの割合が９５重量％以上である、〔１〕～〔３７〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔３９〕
　前記界面活性剤におけるエステル組成のうち、モノエステルの割合が９８重量％以上である、〔１〕～〔３８〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔４０〕
　前記界面活性剤の脂肪酸部位に含まれる炭素数が１４以上２０以下である、〔１〕～〔３９〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔４１〕
　前記界面活性剤における脂肪酸組成が、パルミチン酸及びステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つを含む、〔１〕～〔４０〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔４２〕
　前記界面活性剤における脂肪酸組成が、パルミチン酸及びステアリン酸を含む、〔１〕～〔４１〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔４３〕
　前記界面活性剤における脂肪酸組成のうち、ステアリン酸の割合が１０重量％以上である、〔１〕～〔４２〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔４４〕
　前記界面活性剤における脂肪酸組成のうち、ステアリン酸の割合が２０重量％以上である、〔１〕～〔４３〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔４５〕
　前記界面活性剤における脂肪酸組成のうち、ステアリン酸の割合が３０重量％以上である、〔１〕～〔４４〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔４６〕
　前記界面活性剤における脂肪酸組成のうち、ステアリン酸の割合が５０重量％以上である、〔１〕～〔４５〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔４７〕
　前記ポリマーがイオン性ポリマーである、〔１〕～〔４６〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔４８〕
　前記ポリマーがアニオン性である、〔１〕～〔４７〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔４９〕
　前記ポリマーの分子量が１０，０００ｇ／ｍｏｌ以上１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下である、〔１〕～〔４８〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔５０〕
　前記ポリマーが、（メタ）アクリル酸アルキルエステルからなるポリマーか、又は（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも２つを含むコポリマーである、〔１〕～〔４９〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔５１〕
　前記ポリマーが、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つ並びに（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含むコポリマーである、〔１〕～〔５０〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔５２〕
　前記ポリマーが（メタ）アクリル酸、及び（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つ並びに（メタ）アクリル酸アルキルエステルを含むコポリマーである、〔１〕～〔５１〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔５３〕
　前記ポリマーが（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び（メタ）アクリル酸を含むコポリマーである、〔１〕～〔５２〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔５４〕
　前記ポリマーがメチルメタクリレート及びエチルアクリレートからなる群より選択される少なくとも１つ並びに（メタ）アクリル酸を含むコポリマーである、〔１〕～〔５３〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔５５〕
　前記ポリマーがメチルメタクリレート及びエチルアクリレートからなる群より選択される少なくとも１つ並びにメタクリル酸を含むコポリマーである、〔１〕～〔５４〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔５６〕
　前記ポリマーがメチルメタクリレート及びメタクリル酸を含むコポリマーである、〔１〕～〔５５〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔５７〕
　前記溶媒が水、アルコール、ケトン、エステル、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１－トリクロロエタン、及びテトラヒドロフランからなる群より選択される少なくとも１つである、〔２〕～〔５６〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔５８〕
　前記アルコールが、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、及びブタノールからなる群より選択される少なくとも１つである、〔５７〕に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔５９〕
　前記ケトンが、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソ－ブチルケトンからなる群より選択される少なくとも１つである、〔５７〕または〔５８〕に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔６０〕
　前記エステルが、酢酸エチル及びプロピルアセテートからなる群より選択される少なくとも１つである、〔５７〕～〔５９〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔６１〕
　前記溶媒が水である、〔５７〕～〔６０〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔６２〕
　前記ペプチドの含有量に対する前記界面活性剤の含有量の比率が、重量基準で０．１以上１５．０以下である、〔１〕～〔６１〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔６３〕
　前記界面活性剤の含有量に対する前記ポリマーの含有量の比率が、重量基準で１．０以上１５．０以下である、〔１〕～〔６２〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔６４〕
　固体分散体に含まれる前記ペプチド、前記界面活性剤及び前記ポリマーの合計重量が、固体分散体全体の重量の９５％以上を占める、〔１〕～〔６３〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔６５〕
　前記ペプチドの溶解性改善用組成物である、〔１〕～〔６４〕のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
〔６６〕
　〔１〕～〔６５〕のいずれか一項に記載の固体分散体を含む医薬組成物。
〔６７〕
　前記ペプチドが有効成分である、〔６６〕に記載の医薬組成物。
　本発明によれば、ペプチドの溶解度を顕著に向上させることのできる製剤を提供することができる。本発明に係る組成物は、経口投与に適している。
各実施例、比較例、及び参考例で得られた固体分散体にＦａＳＳＩＦを加え、所定の時間、振盪した後の溶解度を示すグラフである。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書において「１つ又は複数の」とは、１つ又は２つ以上の数を意味する。「１つ又は複数の」が、ある基の置換基に関連する文脈で用いられる場合、この用語は、１つからその基が許容する置換基の最大数までの数を意味する。「１つ又は複数の」として具体的には、例えば、１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、及び／又はそれより大きい数が挙げられる。
　本明細書において、範囲を示す「～」とはその両端の値を含み、例えば、「Ａ～Ｂ」は、Ａ以上であり、かつＢ以下である範囲を意味する。
　本明細書において、「約」という用語は、数値と組み合わせて使用される場合、その数値の＋１０％及び－１０％の値範囲を意味する。
　本発明において、「及び／又は」との用語の意義は、「及び」と「又は」が適宜組み合わされたあらゆる組合せを含む。具体的には、例えば、「Ａ、Ｂ及び／又はＣ」には、以下の７通りのバリエーションが含まれる；（ｉ）Ａ、（ｉｉ）Ｂ、（ｉｉｉ）Ｃ、（ｉｖ）Ａ及びＢ、（ｖ）Ａ及びＣ、（ｖｉ）Ｂ及びＣ、（ｖｉｉ）Ａ、Ｂ及びＣ。
本明細書において、「（メタ）アクリル酸」との記載は、アクリル酸、メタクリル酸、又は、アクリル酸及びメタクリル酸の両方を意味する。本明細書において、類似の表現も同様に解釈される。
　本明細書において、「ｗｔ／ｖｏｌ％」は、重量体積％（ｗｅｉｇｈｔ／ｖｏｌｕｍｅ％）を表す。
　本実施形態に係る組成物は、（１）ペプチド、（２）糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤並びに（３）（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーを内部に含み、かつ、前記ペプチドの含有量に対する前記ポリマーの含有量が、重量比で０．６以上２０．０以下である、固体分散体である。本実施形態に係る組成物は、好ましくは、医薬組成物である。
　本明細書において、便宜上、「（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマー」を単に「ポリマー」ということがある。
［ペプチド］
　本明細書における「ペプチド」は、天然アミノ酸及び／又は非天然アミノ酸がアミド結合あるいはエステル結合して形成されるペプチドであれば特に限定されない。本明細書において、ペプチドを構成する「アミノ酸残基」を単に「アミノ酸」ということがある。
　本実施形態におけるペプチドの分子量は、特に制限はないが、例えば５００ｇ／ｍｏｌ以上、５５０ｇ／ｍｏｌ以上、６００ｇ／ｍｏｌ以上、６５０ｇ／ｍｏｌ以上、７００ｇ／ｍｏｌ以上、７５０ｇ／ｍｏｌ以上、８００ｇ／ｍｏｌ以上、８５０ｇ／ｍｏｌ以上、９００ｇ／ｍｏｌ以上、９５０ｇ／ｍｏｌ以上、１，０００ｇ／ｍｏｌ以上、１，１００ｇ／ｍｏｌ以上、１，２００ｇ／ｍｏｌ以上、１，３００ｇ／ｍｏｌ以上、又は１，４００ｇ／ｍｏｌ以上であってよく、５，０００ｇ／ｍｏｌ以下、４，０００ｇ／ｍｏｌ以下、３，０００ｇ／ｍｏｌ以下、２，５００ｇ／ｍｏｌ以下、２，０００ｇ／ｍｏｌ以下、１，９００ｇ／ｍｏｌ以下、１，８００ｇ／ｍｏｌ以下、１，７００ｇ／ｍｏｌ以下又は１，６００ｇ／ｍｏｌ以下であってもよい。本実施形態におけるペプチドの分子量は、特に制限はないが、例えば５００ｇ／ｍｏｌ以上５，０００ｇ／ｍｏｌ以下、７００ｇ／ｍｏｌ以上４，０００ｇ／ｍｏｌ以下、８００ｇ／ｍｏｌ以上３，０００ｇ／ｍｏｌ以下、９００ｇ／ｍｏｌ以上２，５００ｇ／ｍｏｌ以下、１，０００ｇ／ｍｏｌ以上２，０００ｇ／ｍｏｌ以下、１，２００ｇ／ｍｏｌ以上１，９００ｇ／ｍｏｌ以下、１，３００ｇ／ｍｏｌ以上１，８００ｇ／ｍｏｌ以下又は１，４００ｇ／ｍｏｌ以上１，６００ｇ／ｍｏｌ以下であってよい。本実施形態におけるペプチドの分子量は、特に制限はないが、例えば５００ｇ／ｍｏｌ以上５，０００ｇ／ｍｏｌ以下であり、１，０００ｇ／ｍｏｌ以上２，０００ｇ／ｍｏｌ以下であることが好ましく、１，３００ｇ／ｍｏｌ以上１，８００ｇ／ｍｏｌ以下であることがより好ましく、１，４００ｇ／ｍｏｌ以上１，６００ｇ／ｍｏｌ以下であることが最も好ましい。本明細書における分子量は、化合物分子を構成する原子の原子量の総和（単位：「ｇ／ｍｏｌ」）を意味し、分子構造式に含まれる原子の原子量の総和を算出することで得られる（単位「ｇ／ｍｏｌ」）。本明細書においては分子量の単位を省略することがある。
　本明細書において「アミノ酸の数」及び「アミノ酸残基数」とは、ペプチドを構成するアミノ酸残基（アミノ酸ユニット）の数のことであり、アミノ酸を連結しているアミド結合、エステル結合、及び環化部の結合を切断した際に生じるアミノ酸ユニットの数を意味する。例えば、環状部が１０個のアミノ酸残基からなり、直鎖部が１アミノ酸残基からなる環状ペプチドのアミノ酸の数及びアミノ酸残基数は１１である。
　本実施形態におけるペプチドを構成するアミノ酸残基数は、特に制限はないが、例えば５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上又は１１以上であってよく、３０以下、２５以下、２０以下、１７以下、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下又は１１以下であってもよい。本実施形態におけるペプチドを構成するアミノ酸残基数は、特に制限はないが、例えば５以上３０以下、６以上２５以下、７以上２０以下、８以上１７以下、９以上１５以下、１０以上１４以下、１１以上１３以下、１１以上１２以下又は１１であってよい。本実施形態におけるペプチドを構成するアミノ酸残基数は、特に制限はないが、例えば５以上３０以下であり、９以上１５以下であることが好ましく、１１以上１３以下であることがより好ましく、１１であることが最も好ましい。
　本明細書において、「アミノ酸」には、天然アミノ酸、及び非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体ということがある。）が含まれる。また、本明細書において、「アミノ酸残基」には、天然アミノ酸残基、及び非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体）残基が含まれる。
　天然アミノ酸とは、グリシン（Ｇｌｙ）、Ｌ－アラニン（Ａｌａ）、Ｌ－セリン（Ｓｅｒ）、Ｌ－トレオニン（Ｔｈｒ）、Ｌ－バリン（Ｖａｌ）、Ｌ－ロイシン（Ｌｅｕ）、Ｌ－イソロイシン（Ｉｌｅ）、Ｌ－フェニルアラニン（Ｐｈｅ）、Ｌ－チロシン（Ｔｙｒ）、Ｌ－トリプトファン（Ｔｒｐ）、Ｌ－ヒスチジン（Ｈｉｓ）、Ｌ－グルタミン酸（Ｇｌｕ）、Ｌ－アスパラギン酸（Ａｓｐ）、Ｌ－グルタミン（Ｇｌｎ）、Ｌ－アスパラギン（Ａｓｎ）、Ｌ－システイン（Ｃｙｓ）、Ｌ－メチオニン（Ｍｅｔ）、Ｌ－リシン（Ｌｙｓ）、Ｌ－アルギニン（Ａｒｇ）、及びＬ－プロリン（Ｐｒｏ）を指す。
　非天然アミノ酸（アミノ酸誘導体）は特に限定されないが、β－アミノ酸、Ｄ型アミノ酸、Ｎ置換アミノ酸（Ｐｒｏを除く。）、α，α－ジ置換アミノ酸、側鎖が天然アミノ酸と異なるアミノ酸、ヒドロキシカルボン酸等が例示される。本明細書において、非天然のＮ置換アミノ酸は、Ｐｒｏ以外のＮ置換アミノ酸を意味する。
　本明細書におけるアミノ酸としては、任意の立体配置が許容される。アミノ酸の側鎖の選択は特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、ヘテロアラルキル基、シクロアルキル基、スピロ結合したシクロアルキル基から自由に選択される。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｎ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、又はＰ原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルコキシ基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基等、又はオキソ、アミノカルボニル、ハロゲン原子等が例示される。一実施形態に係るアミノ酸は、同一分子内にカルボキシ基とアミノ基を有する化合物であってよい（この場合であっても、Ｌ－プロリン、ヒドロキシプロリンのようなイミノ酸もアミノ酸に含まれる。）。
　本明細書において「アルキル」とは、脂肪族炭化水素から任意の水素原子を１個除いて誘導される１価の基であり、骨格中にヘテロ原子（炭素及び水素原子以外の原子をいう。）又は不飽和の炭素－炭素結合を含有せず、水素及び炭素原子を含有するヒドロカルビル又は炭化水素基構造の部分集合を有する。アルキルは直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキルとして好ましくは、炭素原子数１～２０（Ｃ１－Ｃ２０とも表記する。以下「Ｃｐ－Ｃｑ」とは炭素原子数がｐ～ｑ個であることを意味する）のアルキルであり、好ましくはＣ１－Ｃ１０アルキル、より好ましくはＣ１－Ｃ６アルキルが挙げられる。アルキルとして、具体的には、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｔ－ブチル、イソブチル（２－メチルプロピルともいう。）、ｎ－ペンチル、ｓ－ペンチル（１－メチルブチルともいう。）、ｔ－ペンチル（１，１－ジメチルプロピルともいう。）、ネオペンチル（２，２－ジメチルプロピルともいう。）、イソペンチル（３－メチルブチルともいう。）、３－ペンチル（１－エチルプロピルともいう。）、１，２－ジメチルプロピル、２－メチルブチル、ｎ－ヘキシル、１，１，２－トリメチルプロピル、１，２，２－トリメチルプロピル、１，１，２，２－テトラメチルプロピル、１，１－ジメチルブチル、１，２－ジメチルブチル、１，３－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、２，３－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、１－エチルブチル、２－エチルブチル等が挙げられる。
　本明細書において「アルキニル」とは、少なくとも１個の三重結合（２個の隣接ＳＰ炭素原子）を有する、１価の基である。アルキニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状のものも含む。アルキニルとして好ましくはＣ２－Ｃ１０アルキニル、より好ましくはＣ２－Ｃ６アルキニルが挙げられる。具体的には、たとえば、エチニル、１－プロピニル、プロパルギル、３－ブチニル、ペンチニル、ヘキシニル、３－フェニル－２－プロピニル、３－（２'－フルオロフェニル）－２－プロピニル、２－ヒドロキシ－２－プロピニル、３－（３－フルオロフェニル）－２－プロピニル、３－メチル－（５－フェニル）－４－ペンチニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アルケニル」とは、少なくとも１個の二重結合（２個の隣接ＳＰ２炭素原子）を有する１価の基である。二重結合及び置換分（存在する場合）の配置によって、二重結合の幾何学的形態は、エントゲーゲン（Ｅ）又はツザンメン（Ｚ）、シス又はトランス配置をとることができる。アルケニルは、直鎖状のものだけでなく、分枝鎖状ものも含む。アルケニルとして好ましくはＣ２－Ｃ１０アルケニル、より好ましくはＣ２－Ｃ６アルケニルが挙げられる。具体的には、たとえば、ビニル、アリル、１－プロペニル、２－プロペニル、１－ブテニル、２－ブテニル（シス、トランスを含む）、３－ブテニル、ペンテニル、３－メチル－２－ブテニル、ヘキセニルなどが挙げられる。
　本明細書において「アリール」とは１価の芳香族炭化水素環、及び芳香族炭化水素環基を意味する。アリールとして好ましくはＣ６－Ｃ１０アリールが挙げられる。アリールとして具体的には、たとえば、フェニル、ナフチル（たとえば、１－ナフチル、２－ナフチル）などが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアリール」とは、炭素原子に加えて１～５個のヘテロ原子を含有する、芳香族性の環状の１価の基、及び芳香族複素環基を意味する。環は単環でも、他の環との縮合環でもよく、部分的に飽和されていてもよい。ヘテロアリールの環を構成する原子の数は好ましくは５～１０（５～１０員ヘテロアリールともいう。）であり、より好ましくは５～７（５～７員ヘテロアリールともいう。）である。ヘテロアリールとして具体的には、たとえば、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、ピラゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリミジル、ピリダジニル、ピラジニル、トリアジニル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾチアジアゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾオキサジアゾリル、ベンゾイミダゾリル、ベンゾトリアゾリル、インドリル、イソインドリル、インダゾリル、アザインドリル、キノリル、イソキノリル、シンノリニル、キナゾリニル、キノキサリニル、ベンゾジオキソリル、インドリジニル、イミダゾピリジル、ピラゾロピリジル、イミダゾピリジル、トリアゾロピリジル、ピロロピラジニル、フロピリジルなどが挙げられる。
　本明細書において「アラルキル」または「アリールアルキル」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「アリール」で置換された基を意味する。アラルキルとして、Ｃ７－Ｃ１４アラルキルが好ましく、Ｃ７－Ｃ１０アラルキルがより好ましい。アラルキルとして具体的には、たとえば、ベンジル、フェネチル、３－フェニルプロピルなどが挙げられる。
　本明細書において「ヘテロアラルキル」とは、前記定義の「アルキル」の少なくとも一つの水素原子が前記定義の「ヘテロアリール」で置換された基を意味する。ヘテロアラルキルとして、５～１０員ヘテロアリールＣ１－Ｃ６アルキルが好ましく、５～１０員ヘテロアリールＣ１－Ｃ２アルキルがより好ましい。ヘテロアラルキルとして具体的には、たとえば、３－チエニルメチル、４－チアゾリルメチル、２－ピリジルメチル、３－ピリジルメチル、４－ピリジルメチル、２－（２－ピリジル）エチル、２－（３－ピリジル）エチル、２－（４－ピリジル）エチル、２－（６－キノリル）エチル、２－（７－キノリル）エチル、２－（６－インドリル）エチル、２－（５－インドリル）エチル、２－（５－ベンゾフラニル）エチルなどが挙げられる。
　本明細書において「シクロアルキル」とは、飽和又は部分的に飽和した環状の１価の脂肪族炭化水素基を意味し、単環、ビシクロ環、スピロ環を含む。シクロアルキルとして好ましくはＣ３－Ｃ８シクロアルキルが挙げられる。具体的には、たとえば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［２．２．１］ヘプチル、スピロ［３．３］ヘプチルなどが挙げられる。
　本明細書において「アミノ」とは、狭義には－ＮＨ２を意味し、広義には－ＮＲＲ’を意味し、ここでＲ及びＲ’は独立して、水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、ヘテロシクリル、アリール、又はヘテロアリールから選択されるか、あるいはＲ及びＲ’はそれらが結合している窒素原子と一緒になって環を形成する。アミノとして好ましくは、－ＮＨ２、モノＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノ、４～８員環状アミノなどが挙げられる。
　本明細書において「モノアルキルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、Ｒが水素であり、かつＲ’が前記定義の「アルキル」である基を意味する。モノアルキルアミノとして、好ましくは、モノＣ１－Ｃ６アルキルアミノが挙げられる。モノアルキルアミノとして具体的には、たとえば、メチルアミノ、エチルアミノ、ｎ－プロピルアミノ、ｉ－プロピルアミノ、ｎ－ブチルアミノ、ｓ－ブチルアミノ、ｔ－ブチルアミノなどが挙げられる。
　本明細書において「ジアルキルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」のうち、Ｒ及びＲ’が独立して前記定義の「アルキル」である基を意味する。ジアルキルアミノとして、好ましくは、ジＣ１－Ｃ６アルキルアミノが挙げられる。ジアルキルアミノとして具体的には、たとえば、ジメチルアミノ、ジエチルアミノなどが挙げられる。
　本明細書において「アルキルスルホニルアミノ」とは、前記定義の「アミノ」にスルホニルが結合した基を意味する。好ましくは、Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニルアミノ、ビス（Ｃ１－Ｃ６アルキルスルホニル）アミノなどが挙げられる。アミノアルキルスルホニルして具体的には、たとえば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、ビス（メチルスルホニル）アミノ、ビス（エチルスルホニル）アミノ、などが挙げられる。
　本明細書において「アミノカルボニル」とは、前記定義の「アミノ」が結合したカルボニル基を意味する。アミノカルボニルとして、好ましくは、－ＣＯＮＨ２、モノ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、ジ（Ｃ１－Ｃ６アルキル）アミノカルボニル、４～８員環状アミノカルボニルが挙げられる。アミノカルボニルとして具体的には、例えば、－ＣＯＮＨ２、ジメチルアミノカルボニル、１－アゼチジニルカルボニル、１－ピロリジニルカルボニル、１－ピペリジニルカルボニル、１－ピペラジニルカルボニル、４－モルホリニルカルボニル、３－オキサゾリジニルカルボニル、１，１－ジオキシドチオモルホリニル－４－イルカルボニル、３－オキサ－８－アザビシクロ［３．２．１］オクタン－８－イルカルボニルなどが挙げられる。
　ハロゲン由来の置換基としては、フルオロ（－Ｆ）、クロロ（－Ｃｌ）、ブロモ（－Ｂｒ）、ヨウド（－Ｉ）等が挙げられる。
　Ｏ原子由来の置換基としては、ヒドロキシ（－ＯＨ）、オキシ（－ＯＲ）、カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、カルボキシ（－ＣＯ２Ｈ）、オキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）、カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、チオカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ）、カルボニルチオ基（－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、アミノカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ）、カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）、オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）、スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）、アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）、スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）、チオカルボキシ（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＨ）、カルボキシルカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＣＯ２Ｈ）が挙げられる。
　オキシ（－ＯＲ）の例としては、アルコキシ、シクロアルコキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリールオキシ、ヘテロアリールオキシ、アラルキルオキシ等が挙げられる。
　カルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、ホルミル（－Ｃ（＝Ｏ）－Ｈ）、アルキルカルボニル、シクロアルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリールカルボニル、ヘテロアリールカルボニル、アラルキルカルボニル等が挙げられる。
　オキシカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）の例としては、アルキルオキシカルボニル、シクロアルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、ヘテロアリールオキシカルボニル、アラルキルオキシカルボニル等が挙げられる。
　カルボニルオキシ（－Ｏ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルオキシ、シクロアルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリールカルボニルオキシ、ヘテロアリールカルボニルオキシ、アラルキルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　チオカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＳＲ）の例としては、アルキルチオカルボニル、シクロアルキルチオカルボニル、アルケニルチオカルボニル、アルキニルチオカルボニル、アリールチオカルボニル、ヘテロアリールチオカルボニル、アラルキルチオカルボニル等が挙げられる。
　カルボニルチオ（－Ｓ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルチオ、シクロアルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリールカルボニルチオ、ヘテロアリールカルボニルチオ、アラルキルカルボニルチオ等が挙げられる。
　アミノカルボニル（－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノカルボニル、シクロアルキルアミノカルボニル、アルケニルアミノカルボニル、アルキニルアミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、ヘテロアリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル等が挙げられる。これらに加えて、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　カルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルカルボニルアミノ、シクロアルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリールカルボニルアミノ、ヘテロアリールカルボニルアミノ、アラルキルカルボニルアミノ等が挙げられる。これらに加えて－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　オキシカルボニルアミノ（－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ）の例としては、アルコキシカルボニルアミノ、シクロアルコキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、ヘテロアリールオキシカルボニルアミノ、アラルキルオキシカルボニルアミノ等が挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－Ｃ（＝Ｏ）－ＯＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルホニルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニルアミノ、シクロアルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、ヘテロアリールスルホニルアミノ、アラルキルスルホニルアミノ等が挙げられる。これらに加えて、－ＮＨ－ＳＯ２－Ｒ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　アミノスルホニル（－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルアミノスルホニル、シクロアルキルアミノスルホニル、アルケニルアミノスルホニル、アルキニルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、ヘテロアリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル等が挙げられる。これらに加えて、－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合したＨ原子がアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルでさらに置換された化合物が挙げられる。
　スルファモイルアミノ（－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ）の例としては、アルキルスルファモイルアミノ、シクロアルキルスルファモイルアミノ、アルケニルスルファモイルアミノ、アルキニルスルファモイルアミノ、アリールスルファモイルアミノ、ヘテロアリールスルファモイルアミノ、アラルキルスルファモイルアミノ等が挙げられる。さらに、－ＮＨ－ＳＯ２－ＮＨＲ中のＮ原子と結合した２つのＨ原子はアルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、及びアラルキルからなる群より独立して選択される置換基で置換されていてもよく、またこれらの２つの置換基は環を形成してもよい。
　Ｓ原子由来の置換基として、チオール（－ＳＨ）、チオ（－Ｓ－Ｒ）、スルフィニル（－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ）、スルホニル（－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ）、スルホ（－ＳＯ３Ｈ）、ペンタフルオロスルファニル（－ＳＦ５）等が挙げられる。
　チオ（－Ｓ－Ｒ）の例としては、アルキルチオ、シクロアルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリールチオ、ヘテロアリールチオ、アラルキルチオ等が挙げられる。
　スルフィニル（－Ｓ（＝Ｏ）－Ｒ）の例としては、アルキルスルフィニル、シクロアルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アリールスルフィニル、ヘテロアリールスルフィニル、アラルキルスルフィニル等が挙げられる。
　スルホニル（－Ｓ（Ｏ）２－Ｒ）の例としては、アルキルスルホニル、シクロアルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリールスルホニル、アラルキルスルホニル等が挙げられる。
　Ｎ原子由来の置換基として、アジド（－Ｎ３、「アジド基」ともいう）、シアノ（－ＣＮ）、１級アミノ（－ＮＨ２）、２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ）、３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'））、アミジノ（－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ''）、グアニジノ（－ＮＨ－Ｃ（＝ＮＨ）－ＮＨ２）、置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ''）、アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ''）等が挙げられる。
　２級アミノ（－ＮＨ－Ｒ）の例としては、アルキルアミノ、シクロアルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アリールアミノ、ヘテロアリールアミノ、アラルキルアミノ等が挙げられる。
　３級アミノ（－ＮＲ（Ｒ'））の例としては、例えばアルキル（アラルキル）アミノなど、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル等の中からそれぞれ独立して選択される、任意の２つの置換基を有するアミノ基が挙げられ、これらの任意の２つの置換基は環を形成してもよい。
　置換アミジノ（－Ｃ（＝ＮＲ）－ＮＲ'Ｒ''）の例としては、Ｎ原子上の３つの置換基Ｒ、Ｒ'、及びＲ''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、例えばアルキル（アラルキル）（アリール）アミジノ等が挙げられる。
　置換グアニジノ（－ＮＲ－Ｃ（＝ＮＲ'''）－ＮＲ'Ｒ''）の例としては、Ｒ、Ｒ'、Ｒ''、及びＲ'''が、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、及びこれらが環を形成した基等が挙げられる。
　アミノカルボニルアミノ（－ＮＲ－ＣＯ－ＮＲ'Ｒ''）の例としては、Ｒ、Ｒ'、及びＲ''が、水素原子、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルの中からそれぞれ独立して選択された基、及びこれらが環を形成した基等が挙げられる。
　Ｂ原子由来の置換基として、ボリル（－ＢＲ（Ｒ'））、及びジオキシボリル（－Ｂ（ＯＲ）（ＯＲ'））等が挙げられる。これらの２つの置換基Ｒ及びＲ'は、アルキル、シクロアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキルなどの中からそれぞれ独立して選択された基、又はこれらが環を形成した基であってもよい。具体的には、環状ボリル基が挙げられ、さらに具体的には、ピナコラートボリル基、ネオペンタンジオラートボリル基、カテコラートボリル基等が挙げられる。
　アミノ酸の主鎖アミノ基は、非置換（－ＮＨ２）でも、Ｒで置換されていてもよい（すなわち、－ＮＨＲで表される。式中、Ｒは、例えば、置換基を有していてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基等を示し、またプロリンのようにＮ原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが環を形成していてもよい。）。
　本実施形態におけるペプチドは、環状部を有していてもよく、環状部を有することが好ましい。換言すると、本実施形態におけるペプチドは環状ペプチドであってよく、環状ペプチドであることが好ましい。本明細書における「環状ペプチド」は、４以上のアミノ酸残基によって構成される環状構造（すなわち、環状部）を有するペプチドである。環状ペプチドの環化の態様として、アミド結合のような炭素－窒素結合による環化、エステル結合やエーテル結合のような炭素－酸素結合による環化、チオエーテル結合のような炭素－硫黄結合による環化、炭素－炭素結合による環化、あるいは複素環構築による環化など、どのような形態であってもよい。これらのうちでは、アミド結合、炭素－硫黄結合又は炭素－炭素結合などの共有結合を介した環化が好ましい。アミド結合による環化がより好ましく、環化に用いられるカルボキシル基やアミノ基の位置は、主鎖上のものでも側鎖上のものでもよい。最も好ましくは、側鎖のカルボキシル基とＮ末端の主鎖のアミノ基によるアミド結合を介した環化である。
　ペプチドの「環化」とは、４以上のアミノ酸残基を含む環状部を形成することを意味する。鎖状のペプチドを環状ペプチドに変換する方法は、Comprehensive Organic Transformations, A Guide to Functional Group Preparations,3rd Edition(R. C. Larock著）、又はMarch's Advanced OrganicChemistry: Reactions, Mechanisms, and Structure, 7th Edition、(M. B. Smith, J. March著）などに記載の方法により、分子内で結合形成反応を行うことにより実施することができる。結合形成反応の後に、さらに官能基変換反応を行うこともできる。環状ペプチドの環化部位の結合としては、カルボン酸とアミンから形成されるC(O)-N結合、酸素原子を介したC-O-C結合、C(O)-O結合、C(S)-O結合、硫黄原子を介したC(O)-S結合、C(S)-S結合、C-S-S-C結合、C-S-C結合、C-S(O)-C結合、C-S(O)2-C結合、窒素原子を介したC-N-C結合、C=N-C結合、N-C(O)-N結合、N-C(S)N結合、C(S)-N結合などが例示される。さらに、鈴木反応、Heck反応、Sonogashira反応等の遷移金属を触媒としたカップリング反応により形成されたC-C結合などが挙げられる。結合形成反応の後に、さらに行う官能基変換反応として、酸化反応又は還元反応が例示される。具体的には硫黄原子を酸化して、スルホキシド基やスルホン基に変換する反応が例示される。また、炭素-炭素結合のうち、三重結合や二重結合を還元して、二重結合又は単結合に変換する還元反応が例示される。２つのアミノ酸をアミノ酸の主鎖において結合することで、ペプチド結合により閉環構造を形成してもよく、２つのアミノ酸の側鎖同士、側鎖と主鎖の結合等により、２つのアミノ酸間の共有結合が形成されてもよい。
　本明細書における「複素環」は、環を構成する原子中に好ましくは１～５個、より好ましくは１～３個のヘテロ原子を含有する、非芳香族の複素環を意味する。複素環は、環中に二重及び／又は三重結合を有していてもよく、環中の炭素原子は酸化されてカルボニルを形成してもよく、単環、縮合環、スピロ環でもよい。複素環の環を構成する原子の数は好ましくは３～１２（３～１２員複素環）であり、より好ましくは４～１０（４～１０員複素環）である。複素環としては具体的には、たとえば、アゼチジン環、オキセタン環、テトラヒドロフラン環、テトラヒドロピラン環、モルホリン環、チオモルホリン環、ピロリジン環、４－オキソピロリジン環、ピペリジン環、４－オキソピペリジン環、ピペラジン環、ピラゾリジン環、イミダゾリジン環、オキサゾリジン環、イソオキサゾリジン環、チアゾリジン環、イソチアゾリジン環、チアジアゾリジン環、オキサゾリドン環、ジオキソラン環、ジオキサン環、チエタン環、オクタヒドロインドール環、６，７－ジヒドロ－ピロロ［１，２－ａ］イミダゾール環、又はアゾカン環、４，５，６，７－テトラヒドロピラゾロ［１，５－ａ］ピラジン環、アゼパン環、ジオキセパン環、５，９－ジオキサスピロ［３．５］ノナン環あるいはこれらの飽和複素環中の１つ又は複数の単結合が二重結合又は三重結合に置き換えられた環などが挙げられる。
　本実施形態において、環状ペプチドの環状部を構成するアミノ酸残基数は、特に制限はないが、例えば５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上又は１１以上であってよく、１５以下、１４以下、１３以下、１２以下又は１１以下であってもよい。本実施形態における環状ペプチドの環状部を構成するアミノ酸残基数は、特に制限はないが、例えば５以上１５以下、６以上１５以下、７以上１５以下、８以上１５以下、９以上１５以下、１０以上１４以下、１１以上１３以下、１１以上１２以下又は１１であってよい。本実施形態における環状ペプチドの環状部を構成するアミノ酸残基数は、特に制限はないが、例えば５以上１５以下であり、１０以上１４以下であることが好ましく、１１以上１３以下であることがより好ましく、１１であることが最も好ましい。
　本実施形態において、環状ペプチドの環状部は、特に制限はないが、例えば、２８～５５、２８～４９、３１～４６、３４～４３、３４～４０、３４～３７又は３４員環からなってもよい。本実施形態における環状ペプチドの環状部は、特に制限はないが、例えば２８～５５員環からなり、３１～４６員環からなることが好ましく、３４～３７員環からなることがより好ましく、３４員環からなることが最も好ましい。
　本明細書における「Ｎ－置換アミノ酸」とは、アミノ酸に含まれるアミノ基が置換されている、すなわち－ＮＨＲ（式中、Ｒは置換基を有していてもよいアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、ヘテロアリール、アラルキル、シクロアルキルを示し、これらの基の中の隣接しない１又は２個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、又はスルホニル基（－ＳＯ２－）で置き換えられていてもよく、またプロリンのようにＮ原子に結合した炭素鎖とα位の炭素原子とが環を形成していてもよい。）と表されるアミノ酸を意味する。
　本実施形態におけるＮ－置換アミノ酸としては、特に限定されるものではないが、Ｎ－アルキルアミノ酸であってよく、ここで主鎖を構成する窒素原子と結合している炭素原子及び該窒素原子と共に環を形成していてもよい。本実施形態における「Ｎ－置換アミノ酸」としては、好ましくはＮ－Ｃ１－Ｃ６アルキルアミノ酸であり、ここで主鎖を構成する窒素原子と結合している炭素原子及び該窒素原子と共に環を形成していてもよい。本実施形態における「Ｎ－置換アミノ酸」としては、さらに好ましくはＮ－エチルアミノ酸又はＮ－メチルアミノ酸であり、最も好ましくは、Ｎ－メチルアミノ酸である。
　本実施形態におけるペプチドに含まれるＮ－置換アミノ酸残基数は、特に限定されるものではないが、例えば１以上、２以上、３以上、４以上、５以上又は６以上であってよい。本実施形態におけるペプチドに含まれるＮ－置換アミノ酸残基数は、特に限定されるものではないが、例えば１以上であり、３以上であることが好ましく、４以上であることがより好ましく、５以上であることが最も好ましい。
　本明細書における「Ｎ－非置換アミノ酸」とは、アミノ酸に含まれるアミノ基が置換されていない、すなわち－ＮＨ２と表されるアミノ酸を意味する。本明細書における「Ｎ－非置換アミノ酸」としては、「アミノ酸の主鎖」に含まれるアミノ基が置換されていないＮ－非置換アミノ酸が好ましく例示される。
　本実施形態におけるペプチドに含まれるＮ－非置換アミノ酸残基数は、特に限定されるものではないが、例えば１以上、２以上又は３以上であってよい。本実施形態におけるペプチドに含まれるＮ－非置換アミノ酸残基数は、特に限定されるものではないが、例えば１以上であり、２以上であることが好ましく、３以上であることがより好ましく、３以上であることが最も好ましい。
　本明細書における「アミノ酸の主鎖」とは、アミノ基とカルボキシ基とを最小原子数で繋ぐ原子団（「部分構造」ともいう。）を意味し、通常、アミノ酸に共通して存在する。α－アミノ酸の場合は、アミノ基、α－炭素、及びカルボキシ基から構成される鎖状部分、β－アミノ酸の場合は、アミノ基、β－炭素、α－炭素、及びカルボキシ基から構成される鎖状部分、及びγ－アミノ酸の場合は、アミノ基、γ－炭素、β－炭素、α－炭素、及びカルボキシル基から構成される鎖状部分をそれぞれ意味する。なお、「α－炭素」、「β－炭素」、「γ－炭素」の表記は、カルボキシ基から数えてそれぞれ１番目、２番目、３番目に位置する炭素原子を意味する。「α－アミノ酸」の表記は、アミノ基がα－炭素に結合していることを意味し、類似の表現も同様に理解される。また、「α－アミノ酸骨格」とは、アミノ基、α－炭素、及びカルボキシ基から構成される鎖状部分、「β－アミノ酸骨格」とは、アミノ基、β－炭素、α－炭素、及びカルボキシ基から構成される鎖状部分、「γ－アミノ酸骨格」とは、アミノ基、γ－炭素、β－炭素、α－炭素、及びカルボキシ基から構成される鎖状部分をそれぞれ意味する。本明細書において、全体又は部分構造として「β－アミノ酸骨格」を有するアミノ酸を「β－アミノ酸骨格を有するアミノ酸」と呼ぶことがある。例えばＬ－アスパラギン酸は、アミノ基、β－炭素、α－炭素、及びカルボキシ基から構成される鎖状部分（β－アミノ酸骨格）を有することから、「β－アミノ酸骨格を有するアミノ酸」に該当する。
　本明細書における「アミノ酸の側鎖」とは、α－アミノ酸の場合、アミノ基とカルボキシル基が結合した炭素（α－炭素）に結合した、アミノ基とカルボキシ基以外の原子団を意味する。例えば、Ａｌａのメチル基はアミノ酸の側鎖である。β－アミノ酸の場合、α－炭素、及び／又はβ－炭素に結合した原子団であって、β－炭素に結合したアミノ基とα－炭素に結合したカルボキシ基以外の原子団がアミノ酸の側鎖となり得る。またγ－アミノ酸の場合、α－炭素、β－炭素、及び／又はγ－炭素に結合した原子団であって、γ－炭素に結合したアミノ基とα－炭素に結合したカルボキシ基以外の原子団がアミノ酸の側鎖となり得る。
　本実施形態におけるペプチドは、β－アミノ酸骨格を少なくとも１つ含んでいてもよく、β－アミノ酸骨格を少なくとも１つ含んでいることが好ましい。
　本実施形態におけるペプチドが環状部を有する場合、本実施形態におけるペプチドは、環状部にβ－アミノ酸骨格を少なくとも１つ含んでいてもよく、環状部にβ－アミノ酸骨格を少なくとも１つ含んでいることが好ましい。
　本明細書において「置換のヒドロキシフェニル基」とは、ヒドロキシフェニル基の芳香環の少なくとも一つの水素原子が置換基で置き換えられた基をいう。該置換基は、特に制限を設けないが、水素原子の他にも例えばハロゲン、アルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基から自由に選択され、これらの基の中の隣接しない１又は２個のメチレン基は酸素原子、カルボニル基（－ＣＯ－）、又はスルホニル基（－ＳＯ２－）で置き換えられていてもよい。それぞれには置換基が付与されていてもよく、それら置換基も制限されず、例えば、ハロゲン原子、Ｏ原子、Ｓ原子、Ｎ原子、Ｂ原子、Ｓｉ原子、又はＰ原子を含む任意の置換基の中から独立して１つ又は２つ以上自由に選択されてよい。すなわち、置換されていてもよいアルキル基、アルケニル基、アルキニル基、アリール基、ヘテロアリール基、アラルキル基、シクロアルキル基などが例示され、好ましくはハロゲンが例示され、中でもフッ素が好ましい。限定を意図しないが、置換のヒドロキシフェニル基としては、３－フルオロ－４－ヒドロキシフェニル基が例示される。なお、本明細書における芳香環の水素原子に、ヒドロキシフェニル基におけるヒドロキシ基（－ＯＨ）のＨは含まれない。例えば、メトキシフェニル基は、本明細書における「置換のヒドロキシフェニル基」、及び「無置換のヒドロキシフェニル基」のいずれにも含まれない。
　本明細書において「無置換のヒドロキシフェニル基」とは、置換基を有しないヒドロキシフェニル基を意味する。また、置換のヒドロキシフェニル基及び無置換のヒドロキシフェニル基を合わせて、「置換又は無置換のヒドロキシフェニル基」と呼ぶことがある。
　本明細書において「置換又は無置換のＸＸ基を有しない」とは、置換のＸＸ基、及び無置換のＸＸ基のいずれをも有しないことを意味する。
　本実施形態におけるペプチドは、インドリル基を有しなくてよく、置換又は無置換のヒドロキシフェニル基を有しなくてもよく、インドリル基、及び置換若しくは無置換のヒドロキシフェニル基を有しなくてもよい。本実施形態におけるペプチドは、インドリル基を有しない、あるいは置換又は無置換のヒドロキシフェニル基を有しないことが好ましく、インドリル基、及び置換若しくは無置換のヒドロキシフェニル基を有しないことがより好ましい。
　本明細書において「芳香環の数」（「Aromatic Ring Count」（ＡＲＣ）ともいう。）とは、環状ペプチドの核酸連結部以外のペプチド部位、環状部、又は環状部の側鎖に含まれる芳香環の数をいい、例えば、フェノール基は１個、インドール骨格のような二環式縮環は２個、アントラセンのような三環式縮環は３個と数える。
　本実施形態におけるペプチドに含まれる芳香環の数は、特に限定されないが、例えば、０～３又は１～３であってよい。本実施形態におけるペプチドに含まれる芳香環の数は、特に限定されないが、例えば０～３であり、０～３であることが好ましく、１～３であることがより好ましく、１～３であることが最も好ましい。「ペプチドに含まれる芳香環の数が０である」とは、当該ペプチドは芳香環を有しないことを指し、「ペプチドに含まれる芳香環の数が０～３である」とは、当該ペプチドが芳香環を有しないか、または１、２もしくは３個の芳香環を有することを指す。
　本明細書において、「ＣｌｏｇＰ」は、コンピューターで計算した分配係数を意味する。ＣｌｏｇＰは、Daylight Chemical Information Systems, Inc.のDaylightVersion 4.9（https://www.daylight.com/dayhtml/doc/clogp/）に記載の原則に則って求めることができる。ＣｌｏｇＰを計算する方法の一例として、Daylight Chemical Information Systems, Inc.のDaylightVersion 4.95（リリース日：２０１１年８月１日、ＣｌｏｇＰアルゴリズムversion 5.4、データベースversion 28、https://www.daylight.com/dayhtml/doc/release_notes/index.html）を用いて計算することが挙げられる。
　本実施形態において、ペプチドのＣｌｏｇＰは、特に限定されるものではないが、例えば４以上、５以上、６以上、７以上、８以上又は９以上であってよく、２５以下、２４以下、２３以下、２２以下、２１以下又は２０以下であってもよい。本実施形態において、ペプチドのＣｌｏｇＰは、特に限定されるものではないが、例えば４以上２５以下、５以上２４以下、６以上２３以下、７以上２２以下、８以上２１以下又は９以上２０以下であってもよい。本実施形態において、ペプチドのＣｌｏｇＰは、特に限定されるものではないが、例えば４以上２５以下であり、６以上２３以下であることが好ましく、８以上２１以下であることがより好ましく、９以上２０以下であることが最も好ましい。
　本実施形態において、ペプチドのＣｌｏｇＰは、特に限定されるものではないが、例えば下記に示すペプチド（ＣＰ０２）のＣｌｏｇＰの値以上であってもよい。
　本明細書において、「ＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数」は、ペプチドのＣｌｏｇＰを該ペプチドに含まれるアミノ酸残基数で除すことにより算出される値である。例えば、ペプチドのＣｌｏｇＰが１４．０で、該ペプチドに含まれるアミノ酸残基数が７のとき、該ペプチドのＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数は２．０と計算される。
　本実施形態において、ペプチドのＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数は、特に限定されないが、例えば１．０以上又は１．１以上であってよく、１．８以下、１．７以下、１．６以下又は１．５以下であってもよい。本実施形態において、ペプチドのＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数は、特に限定されないが、例えば１．０以上１．８以下、１．０以上１．７以下、１．１以上１．６以下又は１．１以上１．５以下であってもよい。ペプチドのＣｌｏｇＰ／アミノ酸残基数は、特に限定されないが、例えば１．０以上１．８以下であり、１．０以上１．７以下であることが好ましく、１．１以上１．６以下であることがより好ましく、１．１以上１．５以下であることが最も好ましい。
　本実施形態において、ペプチドは、特に限定されるものではないが、例えば下記式ＥＣＰ１～ＥＣＰ５で表されるペプチド（それぞれ配列番号５～９に対応する。）が除外されてもよい。
　本実施形態において、ペプチドは非晶質体であってよい。また、本実施形態において、ペプチドは結晶体であってもよい。
［糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤］
　本実施形態において、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤は、親水性部分として糖部位を、疎水性部分として脂肪酸部位を有し、糖部位の水酸基に脂肪酸部位がエステル結合している。本実施形態における界面活性剤は、１つの糖部位に対して１以上の脂肪酸部位を有する。界面活性剤が２以上の脂肪酸部位を有する場合、各脂肪酸部位はそれぞれ同一の脂肪酸であってもよく、互いに異なる脂肪酸であってもよい。１つの糖部位に対して、１つの脂肪酸部位を有する糖脂肪酸エステルをモノエステル、２つの脂肪酸部位を有する糖脂肪酸エステルをジエステル、３つの脂肪酸部位を有する糖脂肪酸エステルをとりエステルという。また、特に糖脂肪酸エステルが異なる複数の脂肪酸構造を含む場合、糖脂肪酸エステルは糖混合脂肪酸エステルとも呼ばれる。特定の実施形態において、界面活性剤はモノエステル、ジエステル、トリエステル、又はこれらの混合物であってよい。界面活性剤が複数の糖脂肪酸エステルの混合物である場合、その組み合わせ（本明細書において、「エステル組成」ともいう。）は、好ましくはモノエステル、ジエステル及びトリエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含み、より好ましくはモノエステル及びジエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含み、最も好ましくはモノエステル及びジエステルを含む。そのエステル組成におけるモノエステルの割合は、例えば界面活性剤の全重量に対して、８０重量％以上であってよく、好ましくは９０重量％以上であり、より好ましくは９５重量％以上であり、最も好ましくは９８重量％以上である。本実施形態の好ましい一態様において、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤は、非イオン性界面活性剤である。
　本実施形態の一態様において、糖部位としては、エリトロース、トレオース、キシロース、アラビノース、Ｄ－グルコース、Ｄ－チオグルコース、Ｄ－ガラクトース、Ｄ－イドース等の単糖、スクロース（ショ糖）、ラクツロース、ラクトース、マルトース、イソマルトース、トレハロース、セロビオース等の二糖が挙げられる。糖部位は、二糖類であることが好ましく、ショ糖であることがより好ましい。本実施形態の一態様において、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤は、ショ糖脂肪酸エステルである。
　本実施形態の一態様において、脂肪酸部位は、末端にカルボキシ基を有する炭化水素であれば制限はない。炭化水素は、飽和炭化水素（アルカン）であってもよく、不飽和炭化水素（アルケン、アルキン）であってもよい。脂肪酸の炭素数（カルボキシ炭素も含む。）は、４以上、５以上、６以上、７以上、８以上、９以上、１０以上、１１以上、１２以上、１３以上、１４以上、１５以上、１６以上、１７以上、又は１８以上であってもよい。また、脂肪酸の炭素数は、３０以下、２９以下、２８以下、２７以下、２６以下、２５以下、２４以下、２３以下、２２以下、２１以下、又は２０以下であってもよい。脂肪酸部位の炭素数は、例えば１３以上３０以下であり、好ましくは１４以上２４以下であり、より好ましくは１５以上２０以下であり、最も好ましくは１６以上１８以下である。一般的に、炭素数が６未満の脂肪酸を「短鎖脂肪酸」といい、炭素数が６～１２の脂肪酸を「中鎖脂肪酸」といい、炭素数が１３以上の脂肪酸を「長鎖脂肪酸」という。脂肪酸としては、例えば、ブタン酸（酪酸）、ペンタン酸（吉草酸）、ヘキサン酸（カプロン酸）（炭素数６）、ヘプタン酸、オクタン酸（カプリル酸）（炭素数８）、ノナン酸、デカン酸（カプリン酸）（炭素数１０）、ドデカン酸（ラウリン酸）（炭素数１２）、テトラデカン酸（ミリスチン酸）（炭素数１４）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）（炭素数１６）、９－ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）（炭素数１８）、ｃｉｓ－９－オクタデセン酸（オレイン酸）、１１－オクタデセン酸、ｃｉｓ，ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエン酸（リノール酸）、エイコサン酸（アラキジン酸）、ドコサン酸（ベヘン酸）が挙げられる。
　この内、前記界面活性剤が有する脂肪酸部位としては、例えばテトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、９－ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ｃｉｓ－９－オクタデセン酸（オレイン酸）、１１－オクタデセン酸、ｃｉｓ，ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエン酸（リノール酸）、エイコサン酸（アラキジン酸）及びドコサン酸（ベヘン酸）からなる群より選択される少なくとも１つであり、好ましくはペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、９－ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ｃｉｓ－９－オクタデセン酸（オレイン酸）、１１－オクタデセン酸及びｃｉｓ，ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエン酸（リノール酸）からなる群より選択される少なくとも１つであり、より好ましくはヘキサデカン酸（パルミチン酸）、９－ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、ヘプタデカン酸、及びオクタデカン酸（ステアリン酸）からなる群より選択される少なくとも１つであり、最も好ましくはヘキサデカン酸（パルミチン酸）及びオクタデカン酸（ステアリン酸）である。
　前記界面活性剤が、複数種類の糖脂肪酸エステルの混合物である場合、その脂肪酸の組み合わせ（本明細書において、「脂肪酸組成」ともいう。）は、例えばテトラデカン酸（ミリスチン酸）、ペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、９－ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ｃｉｓ－９－オクタデセン酸（オレイン酸）、１１－オクタデセン酸、ｃｉｓ，ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエン酸（リノール酸）、エイコサン酸（アラキジン酸）及びドコサン酸（ベヘン酸）からなる群より選択される少なくとも１つを含み、好ましくはペンタデカン酸、ヘキサデカン酸（パルミチン酸）、９－ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、ヘプタデカン酸、オクタデカン酸（ステアリン酸）、ｃｉｓ－９－オクタデセン酸（オレイン酸）、１１－オクタデセン酸及びｃｉｓ，ｃｉｓ－９，１２－オクタデカジエン酸（リノール酸）からなる群より選択される少なくとも１つを含み、より好ましくはヘキサデカン酸（パルミチン酸）、９－ヘキサデセン酸（パルミトレイン酸）、ヘプタデカン酸、及びオクタデカン酸（ステアリン酸）からなる群より選択される少なくとも１つを含み、最も好ましくはヘキサデカン酸（パルミチン酸）及びオクタデカン酸（ステアリン酸）を含む。
　前記界面活性剤は、これら脂肪酸部位における炭素数の数が異なる複数種類の糖脂肪酸エステルの混合物である場合、その脂肪酸組成におけるステアリン酸の割合は、例えば界面活性剤の全重量に対して、１０重量％以上であってよく、好ましくは２０重量％以上であり、より好ましくは３０重量％以上であり、最も好ましくは５０重量％以上である。
　特定の実施形態において、脂肪酸組成のうち、ステアリン酸の割合が１０重量％以上であってよく、好ましくは２０重量％以上であり、より好ましくは３０重量％であり、最も好ましくは５０重量％である。
　本実施形態の一態様において、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤は、１～２０のＨＬＢ値を有する。本実施形態の一態様において、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤のＨＬＢ値は、１～１９、１～１８、１～１７、１～１６、１～１５、１～１４、１～１３、１～１２、１～１１、１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、３～１９、３～１８、３～１７、３～１６、３～１５、３～１４、３～１３、３～１２、３～１１、３～１０、３～９、３～８、３～７、３～６、３～５、３～４、５～１９、５～１８、５～１７、５～１６、５～１５、５～１４、５～１３、５～１２、５～１１、５～１０、５～９、５～８、５～７、５～６、７～１９、７～１８、７～１７、７～１６、７～１５、７～１４、７～１３、７～１２、７～１１、７～１０、７～９、７～８、９～１９、９～１８、９～１７、９～１６、９～１５、９～１４、９～１３、９～１２、９～１１、９～１０、１１～１９、１１～１８、１１～１７、１１～１６、１１～１５、１１～１４、１１～１３、１１～１２、１３～１９、１３～１８、１３～１７、１３～１６、１３～１５、１３～１４、１５～１９、１５～１８、１５～１７、１５～１６、１７～１９、又は１７～１８であってもよい。本実施形態の一態様において、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤のＨＬＢ値は、例えば１以上２０以下であり、好ましくは５以上２０以下であり、より好ましくは１０以上２０以下、最も好ましくは１５以上２０以下である。ＨＬＢ値は、当業者に周知な方法で算出することができ、例えば、Ｇｒｉｆｆｉｎ法、川上法、Ｄａｖｉｅｓ法、小田法が知られている。ＨＬＢ値は、カタログ又は刊行物に記載の数値であってもよい。
　本実施形態に係る固体分散体は、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤のほかに、陽イオン界面活性剤、陰イオン界面活性剤、両性界面活性剤、非イオン性界面活性剤等の界面活性剤を含有してもよい。
　本実施形態における陰イオン界面活性剤は、特に限定されるものではないが、例えば、脂肪酸塩、ロジン酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、アルキルナフタレン硫酸塩、リグニン硫酸塩及びアルキルリン酸塩等を挙げることができ、これらは単独で用いてもよく、複数を組み合わせて用いてもよい。本実施形態における陰イオン界面活性剤は、例えば脂肪酸塩、ロジン酸塩、アルキル硫酸塩、アルキルポリオキシエチレン硫酸塩、アルキルナフタレン硫酸塩、リグニン硫酸塩又はアルキルリン酸塩であってよく、アルキル硫酸塩であることが好ましく、ラウリル硫酸塩であることがより好ましく、ラウリル硫酸ナトリウムであることが最も好ましい。
　本実施形態の一態様において、両性界面活性剤は、陽電荷を有する官能基と負電荷を有する官能基の両方を有するものであればよい。本実施形態における両性界面活性剤は、特に限定されるものではないが、例えば、アシルカルニチン、Ｎ－アルキル　β－アミノプロピオン酸、Ｎ－アルキルスルホベタイン及びＮ－アルキルヒドロキシスルホベタイン等を挙げることができ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。本実施形態における両性界面活性剤は、アシルカルニチン、Ｎ－アルキル　β－アミノプロピオン酸、Ｎ－アルキルスルホベタイン又はＮ－アルキルヒドロキシスルホベタインであることが好ましく、アシルカルニチンであることがより好ましい。アシルカルニチンとしては、ラウロイルカルニチン又はパルミチン酸カルニチンが好ましく、ラウロイルカルニチンがより好ましく、ラウロイル－Ｌ－カルニチンが最も好ましい。
　本実施形態における非イオン界面活性剤は、特に限定されるものではないが、例えばアルキルポリオキシエチレンエーテル、アルキルアリールポリオキシエチレンエーテル、ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレングリセリン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリグリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル及びポロキサマー（ポリ（エチレングリコール）－ｂｌｏｃｋ－ポリ（プロピレングリコール）－ｂｌｏｃｋ－ポリ（エチレングリコール））、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油、Ｄ－α－トコフェロールポリエチレングリコール１０００コハク酸等を挙げることができ、これらは単独で用いてもよく、２種以上を組み合わせて用いてもよい。
［ポリマー］
　本実施形態において、固体分散体は、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーを含有する。
　本実施形態の一態様において、固体分散体は、（１）ペプチドと、（２）糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤と、（３）上記ポリマーとを含有している。上記ポリマーは、固体分散体の内部全体に分散した状態で存在しており、コーティングのように表面に偏在する態様とは異なる。このような固体分散体は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及び上記ポリマー（（１）～（３）で示す３成分）に、必要に応じて溶媒を混合した後に、溶媒を除去することにより製造し得る。本実施形態の一態様において、例えば、固体分散体は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及び上記ポリマーの３成分を、必要に応じて溶媒とともに混合した後に、得られた組成物から溶媒を除去することにより、製造することができる。
　本実施形態に係る固体分散体が上記ポリマーを含有する場合、固体分散体に含まれるペプチドの溶解性を効率的に高めることができる。
　本実施形態の一態様において、ペプチドが下記式：
で表されるペプチド（ＣＰ０２）である場合、本実施形態に係る固体分散体に製剤化することにより、ＣＰ０２の溶解性を効率的に高めることができる。
　本実施形態に係るポリマーは、モノマー単位として、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーであり、ポリ（メタ）アクリル酸、ポリアクリル酸アルキルエステル、ポリ（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル、ポリ（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルのように、単一のモノマーが重合したポリマーであってもよく、これらの少なくとも１つをモノマー単位として含むコポリマーであってもよい。本実施形態に係るポリマーがコポリマーである場合、ポリマーは２種以上のモノマーからなるコポリマーであってよく、３種以上、４種以上のモノマーからなるコポリマーであってもよい。また、コポリマーは、ブロックコポリマーであってもよく、ランダムコポリマーであってもよい。ブロックコポリマーとしては、ジブロックコポリマー、トリブロックコポリマー、及びテトラブロックコポリマーが挙げられる。本実施形態に係る一態様において、このようなポリマーは、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸とのコポリマー、複数種類の（メタ）アクリル酸アルキルエステルのコポリマー（例えば、アルキル基が互いに異なるアクリル酸アルキルエステル同士のコポリマー、アクリル酸アルキルエステルとメタクリル酸アルキルエステルとのコポリマー）、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステルとのコポリマー、又は（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルとのコポリマーであってもよい。上記ポリマーは、１種を単独で使用してもよく、２種以上を組み合わせて使用してもよい。本実施形態に係るポリマーは、メタクリル酸／エチルアクリレートコポリマー、メタクリル酸／メタクリル酸メチルコポリマー、アクリル酸とメタクリル酸とのコポリマー、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸とのコポリマー、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステルとのコポリマー、又は（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルとのコポリマーが好ましい。本実施形態に係るポリマーとしては、例えば、アミノアルキルメタクリル酸コポリマーＥ（Ｅｖｏｎｉｋ社製）が挙げられる。
　また、上記ポリマーは、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つをモノマー単位として含んでいればよく、他の重合性モノマー（例えば、置換または非置換スチレン（例えば、パラ－ヒドロキシスチレン）、ビニルアセテート、Ｎ－置換または非置換マレイミド、等）を含んでいてもよい。
　本実施形態に係るポリマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つのモノマーと、のコポリマーであることが好ましい。
　本実施形態に係るポリマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、（メタ）アクリル酸及び（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つのモノマーと、のコポリマーであることが好ましい。
　本実施形態に係るポリマーは、（メタ）アクリル酸アルキルエステル及び（メタ）アクリル酸のコポリマーであることが好ましい。
　本実施形態に係るポリマーは、メチルメタクリレート又はエチルアクリレートと、（メタ）アクリル酸と、のコポリマーであることが好ましい。本実施形態に係るコポリマーは、メチルメタクリレートとメタクリル酸とのコポリマー及びエチルアクリレートとメタクリル酸とのコポリマーからなる群より選ばれる少なくとも１つであってもよい。
　本実施形態に係るポリマーは、メチルメタクリレートとメタクリル酸とのコポリマーであることがより好ましい。なお、（メタ）アクリル酸アルキルエステルと（メタ）アクリル酸アルキルエステルとのコポリマーとは、（メタ）アクリル酸アルキルエステルは、互いにアルキルエステルのアルキルの種類が異なるか、又はメタクリル酸とアクリル酸の点で異なる。
　本実施形態における（メタ）アクリル酸は、特に限定されるものではないが、メタクリル酸であることが好ましい。
　本明細書において、「（メタ）アクリル酸アルキルエステル」との記載は、「アクリル酸アルキルエステル及び／又はメタクリル酸アルキルエステル」を意味する。本実施形態における（メタ）アクリル酸エステルは、特に限定されるものではないが、例えば（メタ）アクリル酸Ｃ１－Ｃ６アルキルエステルであってよく、（メタ）アクリル酸メチルエステル又は（メタ）アクリル酸エチルエステルであることが好ましく、メチルメタクリレート又はエチルアクリレートであることがより好ましく、メチルメタクリレートであることが最も好ましい。
　また、本明細書における「（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル」との記載は、「アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル」又は「メタクリル酸アルキルアミノアルキルエステル」を意味する。本実施形態における（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステルは、特に限定されるものではないが、２－（ジメチルアミノ）エチル（メタ）アクリレートであることが好ましく、２－（ジメチルアミノ）エチルメタクリレートであることがより好ましい。
　また、本明細書における「（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステル」との記載は、「アクリル酸アンモニオアルキルエステル」又は「メタクリル酸アンモニオアルキルエステル」を意味する。本実施形態における（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルは、特に限定されるものではないが、例えばトリアルキルアンモニウムアルキル（メタ）アクリル酸クロリド（［（メタ）アクリロイルオキシアルキル］トリアルキルアンモニウムクロリドともいう。）であってよく、トリメチルアンモニウムエチルメタクリル酸クロリド（［２－（メタクリロイルオキシ）エチル］トリメチルアンモニウムクロリドともいう。）であることが好ましい。
　本実施形態に係る（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーにおける、（メタ）アクリル酸アルキルエステルに由来するユニットと、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つのモノマーに由来するユニットと、の比率は、特に限定されるものではないが、例えばモル比で１０：９０～９０：１０、２０：８０～８０：２０、３０：７０～７０：３０、４０：６０～６０：４０又は４５：５５～５５：４５であってよく、４０：６０～６０：４０であることが好ましい。
　本実施形態に係る（メタ）アクリル酸アルキルエステルと、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つのモノマーと、のコポリマーにおける数平均分子量は、特に限定されるものではないが、例えば１０，０００ｇ／ｍｏｌ以上１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、３０，０００ｇ／ｍｏｌ以上３，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下又は１００，０００ｇ／ｍｏｌ以上１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下であってよい。
　本実施形態に係る固体分散体は、上記ポリマーのほかに、以下の追加ポリマーを含有してもよい。
（Ｉ）ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその誘導体；
（ＩＩ）コポビドン；
（ＩＩＩ）ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマー；
（ＩＶ）ポリビニルピロリドン
　本実施形態において、追加ポリマーは、イオン性ポリマーであることが好ましく、酸性ポリマーであることがより好ましい。
　本明細書において、「イオン性ポリマー」とは、実質的にイオン性官能基を持ち、１～８の生理学的関連ｐＨ範囲の少なくとも一部にわたって少なくとも約１０％がイオン化されるポリマーを意味する。イオン性ポリマーとして、例えば、酸性ポリマー及び塩基性ポリマーが挙げられる。イオン性ポリマーは、イオン化されるｐＨ範囲において、一般的に酸性ポリマー及び塩基性ポリマーに分類され、このうち酸性ポリマー（又は腸溶性ポリマー）は、中性又はアルカリ性溶液に溶ける。
　本実施形態において、酸性ポリマーとしては、例えば、セルロースアセテートフタレート、セルロースアセテートトリメリテート、セルロースアセテートサクシネート、メチルセルロースフタレート、ヒドロキシメチルセルロースエチルフタレート、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート、ヒドロキシプロピルメチルトリメリテート、カルボキシメチルエチルセルロース、ポリビニルブチレートフタレート、ポリビニルアルコールアセテートフタレート、を挙げることができる。
　本実施形態において、塩基性ポリマーとしては、例えば、ポリビニルアセタールジエチルアミノアセテートを挙げることができる。
　本実施形態の好ましい一態様において、追加ポリマーは、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその誘導体であってよく、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそのエステルであることが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート及びヒドロキシプロピルメチルトリメリテートからなる群より選ばれる少なくとも１つであることがより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であることが最も好ましい。
　ヒドロキシプロピルメチルセルロースは、ヒプロメロースとしても知られている。本明細書において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの誘導体とは、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水酸基を反応させた（修飾された）ポリマーを意味し、例えばヒドロキシプロピルメチルセルロースのエステル、エーテル、カルバメート及びカーボネート等を挙げることができる。本実施形態に係るヒドロキシプロピルメチルセルロースの誘導体において、ヒドロキシプロピルメチルセルロースの水酸基のうち、修飾されている割合は、特に限定されるものではないが、例えば１０％以上、２０％以上、３０％以上、４０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上又は８０％以上であってよい。
　本実施形態におけるヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその誘導体は、特に限定されるものではないが、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はそのエステルであることが好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート及びヒドロキシプロピルメチルトリメリテートからなる群より選ばれる少なくとも１つであることがより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であることが最も好ましい。
　コポビドン（コポリピドンとしても知られる）は、１－ビニル－２－ピロリドンと酢酸ビニルの共重合体であり、その含有量比は、重量基準で約３：２である。
　ポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーは、ポリビニルカプロラクタム、ポリビニル酢酸及びポリエチレングリコールからなるグラフト共重合体のポリマーであり、固体分散体用の担体ポリマーである。本実施形態に係るポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーにおけるポリビニルカプロラクタム、ポリビニル酢酸及びポリエチレングリコールの含有量比は、特に限定されるものでないが、重量基準で１３：５７：３０を例示することができ、このようなポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーとしては例えばＳｏｌｕｐｌｕｓ（登録商標、ＢＡＳＦ社）等を挙げることができる。
　本実施形態に係るポリビニルカプロラクタム－ポリビニル酢酸－ポリエチレングリコールグラフトコポリマーにおける数平均分子量は、特に限定されるものではないが、例えば１０，０００ｇ／ｍｏｌ以上１０，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、３０，０００ｇ／ｍｏｌ以上３，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下、１０，０００ｇ／ｍｏｌ以上１，０００，０００ｇ／ｍｏｌ以下又は３０，０００ｇ／ｍｏｌ以上３００，０００ｇ／ｍｏｌ以下であってよい。
　ポリビニルピロリドン（ポピドン、ポビドン又はポリビドンとしても知られる）は、Ｎ－ビニル－２－ピロリドンの重合体である。
　これらの追加ポリマーの内、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその誘導体が好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレート（ＨＰＭＣＰ）、ヒドロキシプロピルメチルアセテートマレエート及びヒドロキシプロピルメチルトリメリテートからなる群より選ばれる少なくとも１つであることがより好ましく、ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート（ＨＰＭＣＡＳ）であることが最も好ましい。
　本実施形態に係る固体分散体において、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーは、固体分散体内部に含まれている。また、これら３成分が固体分散体全体にわたって分散していることが好ましく、これら３成分が固体分散体全体にわたって均一に分散していることがより好ましい。また、本開示に係る固体分散体において、ペプチド、及び糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤はポリマー中に分散していることが好ましく、微細な単位で分散していることがより好ましく、分子レベルで分散していることが最も好ましい。
　本実施形態に係る固体分散体は、目的とする物質（例えば上述のペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、上述のポリマー）が共に分散した状態で存在する半固体又は固体状の物質をさす。上記物質は、溶解性向上の観点から、通常固体分散体中において均一に分散しており、微細な単位で均一に分散していることが好ましく、微細な単位で均一に分散していることがより好ましく、分子レベルで均一に分散していることが、最も好ましい。
　固体分散体を形成する方法は特に限定されず、前記物質が溶解した溶液から溶媒を一定量又は全部除去することで形成する方法や、固体状である前記物質に一定量の溶媒を加えつつ混合する方法などが挙げられる。具体的には、例えば噴霧乾燥法、凍結乾燥法、沈殿法、溶融押出法、混合粉砕法などが挙げられ、噴霧乾燥法又は凍結乾燥法が好ましく、噴霧乾燥法又は凍結乾燥法がより好ましく、噴霧乾燥法が最も好ましい。噴霧乾燥法を用いることで、固体分散体中における物質をより均一に分散した状態とすることができ、固体分散体中に含まれる物質（例えばペプチド）の溶解性をより向上することができる。上記溶媒は、ペプチド、界面活性剤、及びコポリマーを溶解又は分散できるものであればよく、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、及びブタノール）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソ－ブチルケトン）、エステル（例えば、酢酸エチル及び酢酸プロピル）、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１－トリクロロエタン、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる１つ以上であり、、好ましくは水、メタノール、エタノール、アセトン、酢酸エチル、アセトニトリル、ジメチルスルホキシド及びテトラヒドロフランからなる群より選ばれる１つ以上であり、より好ましくはメタノール、エタノール、アセトン及び酢酸エチルからなる群より選ばれる１つ以上であり、最も好ましくはメタノール、エタノール及びアセトンからなる群より選ばれる１つ以上である。溶媒は、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合した混合溶媒として使用してもよい。２種以上を混合した混合溶媒を使用する場合、例えばメタノール、エタノール及びアセトンからなる群より選ばれる１つ以上並びに水との混合溶媒であってよく、好ましくはメタノール、エタノール及びアセトンからなる群より選ばれる１つ以上並びに水との混合溶媒であり、より好ましくはメタノール、エタノール及びアセトンからなる群より選ばれる２つ以上を含む混合溶媒であり、最も好ましくはメタノール、エタノール及びアセトンからなる群より選ばれる２つ以上を含む混合溶媒である。混合溶媒の比率は、ペプチド、界面活性剤、及びポリマーの溶解性に合わせて、任意に設定することができる。
［組成物］
　本実施形態に係る組成物は、上記固体分散体からなるか、又は上記固体分散体を含有する。本実施形態に係る組成物は、医薬組成物であってもよく、例えば、ペプチドが有効成分であり得る。前記組成物が固体分散体を含む組成物である場合、固体分散体の含有量は、上記組成物の全質量を基準として、例えば３０～９９質量％であってよく、好ましくは５０～９９質量％であり、より好ましくは９０～９９質量％であり、最も好ましくは９５～９９質量％である。
　本実施形態に係る組成物において、ペプチドと糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤の含有量の比率は、特に限定されないが、例えば、ペプチドの含有量に対する糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤の含有量が、重量比で０．１以上４０以下であり、０．１以上１５．０以下であることが好ましく、０．３以上６．０以下であることがより好ましく、０．５以上３．０以下であることが最も好ましい。
　本実施形態に係る組成物において、ペプチドとポリマーの含有量の比率は、特に限定されないが、ペプチドの含有量に対するポリマーの含有量が、重量比で例えば、０．６以上２０．０以下であり、０．８以上１５．０以下であることが好ましく、１．０以上６．０以下であることがより好ましく、１．５以上３．０以下であることが最も好ましい。
　本実施形態に係る組成物が医薬組成物である場合、該医薬組成物は、本発明による効果を損なわない範囲において、医薬として許容され得るその他成分を含んでいてもよい。その他成分としては、例えば、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、崩壊剤、賦形剤、結合剤、流動化剤・滑沢剤等が挙げられる。安定化剤としては、フォスファチジン酸、アスコルビン酸、グリセリン、セタノール等が例示される。防腐剤としては、パラオキシ安息香酸エチル、パラオキシ安息香酸プロピル等が例示される。抗酸化剤としては、ブチレート化ヒドロキシトルエン、ブチレート化ヒドロキシアニソール、プロピルガレート、没食子酸プロピル等が例示される。崩壊剤としては、カルメロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポピドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース等が例示される。賦形剤としては、コンスターチなどのデンプン類、乳糖、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール等が例示される。結合剤としては、ショ糖、ゼラチン、アラビアゴム末、メチルセルロース等が例示される。流動化剤、滑沢剤としては、軽質無水ケイ酸、含水二酸化ケイ酸、ステアリン酸マグネシウム、タルク等が例示される。
　本実施形態に係る組成物が医薬組成物である場合、医薬として許容され得るその他成分の含有量は、上記医薬組成物の全質量を基準として、例えば１～９９質量％であってよく、好ましくは１～７５質量％であり、より好ましくは１～５０質量％であり、最も好ましくは１～２０質量％である。
　本実施形態に係る組成物が医薬組成物である場合、該医薬組成物の形状は、特に制限されないが、典型的には固体である。該医薬組成物は、例えば、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等の剤型に成型されて使用される。
　本実施形態に係る組成物が医薬組成物である場合、該医薬組成物は、経口投与されてもよく、非経口投与されてもよい。また、該医薬組成物は、ペプチドの溶解性が高められていることから、経口投与されるのが好ましい。
　本実施形態に係る組成物が医薬組成物である場合、該医薬組成物を投与する対象は、特に制限されず、ヒト及び非ヒト動物であってよい。非ヒト動物としては、例えば、イヌ、サル、ミニブタ、ウサギ、ラット及びマウスが挙げられる。
　本実施形態に係る組成物が医薬組成物である場合、該医薬組成物の投与量は、特に制限されず、例えば、対象の体重（ｋｇ）あたりのペプチドの投与用量が０．１ｍｇ／ｋｇ以上１０００ｍｇ／ｋｇ以下になるように投与されてよい。ペプチドの投与用量は、例えば、１ｍｇ／ｋｇ以上５００ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以上１００ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以上５０ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ以上３０ｍｇ／ｋｇ以下、１０ｍｇ／ｋｇ以上３０ｍｇ／ｋｇ以下、０．１ｍｇ／ｋｇ以上１０ｍｇ／ｋｇ以下、１ｍｇ／ｋｇ以上５ｍｇ／ｋｇ以下、１０ｍｇ／ｋｇ以上１００ｍｇ／ｋｇ以下、１５ｍｇ／ｋｇ以上５０ｍｇ／ｋｇ以下、２０ｍｇ／ｋｇ以上４０ｍｇ／ｋｇ以下、２５ｍｇ／ｋｇ以上３５ｍｇ／ｋｇ以下、３ｍｇ／ｋｇ、又は３０ｍｇ／ｋｇであってよい。
　本実施形態に係る組成物は、慣用されている方法により任意の剤型に成型することで、製造することができる。
［組成物の評価及び用途］
　本実施形態に係る組成物に含まれるペプチドの溶解度は、例えば、溶解対象となる液体に対して組成物を添加し、インキュベートした後のペプチドの溶解量を測定することよって評価することができる。溶解対象となる溶液としては、特に限定されないが、組成物が経口投与の形態の医薬組成物である場合には、例えば消化液、又は消化液を模して調製された人工の溶液（人工消化液）であってよい。人工消化液としては、例えば人工腸液及び／又人工胃液はであってよい。人工腸液としては、例えばＦａＳＳＩＦシリーズ（空腹時小腸、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ社）、ＦｅＳＳＩＦシリーズ（摂食時小腸、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ社）、Ｆａｓｓｃｏｆシリーズ（空腹時大腸、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ社）及びＦｅｓｓｃｏｆシリーズ（摂食時大腸、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ社）等を挙げることができ、人工胃液としては、例えばＦａＳＳＧＦシリーズ（空腹時胃、Ｂｉｏｒｅｌｅｖａｎｔ社）等を挙げることができる。ペプチドの溶解量の測定は、当業者が通常行う方法によって行うことができ、例えば、フォトダイオードアレイ検出器を用いた超高速液体クロマトグラフィー法により、内部標準法によって算出してもよい。
　本実施形態に係る組成物は、ペプチドを有効成分とした医薬品として使用することもできる。
　本実施形態に係る組成物は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーを固体分散体として含有してもよい。換言すると、本実施形態に係る組成物において、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーは、固体分散体を形成していてよい。
　本実施形態に係る組成物は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーを、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーを含む混合物の噴霧乾燥物である固体分散体として含有してもよい。換言すると、本実施形態に係る組成物において、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーは、噴霧乾燥により得られた固体分散体を形成していてよい。また、本実施形態に係る組成物におけるペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーは、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーを含む固体分散体に由来するものであってよい。換言すると、本実施形態に係る組成物におけるペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーは、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーを含む固体分散体から供給されたものであってよい。さらに換言すると、本実施形態に係る組成物におけるペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーは、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーを含む固体分散体に含まれるもの並びに組成物中において該固体分散体から遊離したものであってよい。
［他の実施形態］
　本発明の他の実施形態は、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及び（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーを含む、ペプチドと組み合わせて固体分散体を製造するための組成物である。また、本実施形態に係る組成物は、ペプチド及び溶媒と混合した後、溶媒を除去することにより、上記実施形態に係る固体分散体を製造するのに適している。溶媒を除去する工程は特に限定されず、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、沈殿法、溶融押出法、混合粉砕法などが挙げられ、好ましくは噴霧乾燥である。また、本実施形態に係る組成物は、溶媒をさらに含有してもよく、その場合、溶液の形態で調製され得る。上記溶媒は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーを溶解又は分散できるものであればよく、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、及びブタノール）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソ－ブチルケトン）、エステル（例えば、酢酸エチル及び酢酸プロピル）、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１－トリクロロエタン、及びテトラヒドロフラン等が挙げられる。溶媒は、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合した混合溶媒として使用してもよい。
　本発明の他の実施形態は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及び（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーを組み合わせることを含む、ペプチドの溶解性向上方法である。本実施形態の一態様は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及び（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーを溶媒とともに混合して組成物を得る工程と、得られた組成物から溶媒を除去する工程と、を含んでいてもよい。上記組成物は、溶液又は分散液であり得る。本実施形態の一態様において、ペプチドは下記式：
で表されるペプチド（ＣＰ０２）であってよい。溶媒は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びコポリマーを溶解又は分散できるものであればよく、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、及びブタノール）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソ－ブチルケトン）、エステル（例えば、酢酸エチル及びプロピルアセテート）、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１－トリクロロエタン、及びテトラヒドロフラン等が挙げられる。溶媒は、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合した混合溶媒として使用してもよい。溶媒を除去する工程は特に限定されず、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、沈殿法、溶融押出法、混合粉砕法などが挙げられ、好ましくは噴霧乾燥である。
　本発明の他の実施形態は、ペプチドと、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤と、界面活性剤と、（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーと、溶媒とを混合して組成物を得る工程（混合工程）を含む、組成物の製造方法である。得られる組成物は、溶液又は分散液であり得る。本実施形態の一態様は、混合工程で得られた組成物から溶媒を除去する工程（乾燥工程）をさらに含んでいてもよい。溶媒は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及びポリマーを溶解又は分散できるものであればよく、例えば、水、アルコール（例えば、メタノール、エタノール、ｎ－プロパノール、イソ－プロパノール、及びブタノール）、ケトン（例えば、アセトン、メチルエチルケトン及びメチルイソ－ブチルケトン）、エステル（例えば、酢酸エチル及びプロピルアセテート）、アセトニトリル、塩化メチレン、トルエン、１，１，１－トリクロロエタン、及びテトラヒドロフラン等が挙げられる。溶媒は、１種単独で使用してもよく、２種以上を混合した混合溶媒として使用してもよい。溶媒を除去する工程は特に限定されず、噴霧乾燥法、凍結乾燥法、沈殿法、溶融押出法、混合粉砕法などが挙げられ、好ましくは噴霧乾燥である。本実施形態の一態様において、乾燥工程で得られた組成物は、上記実施形態に係る固体分散体であり得る。本実施形態の一態様において、ペプチドは下記式：
で表されるペプチド（ＣＰ０２）であってもよい。
　これらの実施形態において、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、ポリマー及び固体分散体の定義は、以上で説明したものを参照することができる。本実施形態に係る製造方法によって製造される組成物は、本発明の一実施形態に係る組成物であってよい。
　上記の各実施形態で得られた組成物は、固体分散体であり得る。固体分散体は、ペプチドと、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤と、上記ポリマーとを含有している。上記ポリマーは、固体分散体の内部全体に分散した状態で存在しており、コーティングのように表面に偏在する態様とは異なる。このような固体分散体は、ペプチド、糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、及び上記ポリマーの３成分に溶媒を混合して組成物を得た後に、溶媒を除去することにより製造し得る。
　上記各実施形態で得られる固体分散体は、散剤、細粒剤、顆粒剤、錠剤、被覆錠剤、カプセル剤等の剤形に製剤化できる。散剤、細粒剤、顆粒剤の場合、固体分散体のみを造粒してもよく、賦形剤、滑沢剤、結合剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、崩壊剤、流動化剤等をさらに添加した後に造粒してもよい。錠剤の場合、固体分散体自体を打錠により成形してもよく、賦形剤、滑沢剤、結合剤、安定化剤、防腐剤、抗酸化剤、崩壊剤、流動化剤等をさらに添加した後に成形してもよい。カプセル剤の場合、固体分散体を空のカプセルに充填してもよい。
　本発明の内容を以下の実施例でさらに説明するが、本発明はその内容に限定されるものではない。特に記載したものを除き、出発物質、出発原料、溶媒、及び試薬は商業的供給業者から入手、又は公知の方法を用いて合成した。
　本明細書中のヒプロメロース酢酸エステルコハク酸エステル（ヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートサクシネート、ＨＰＭＣＡＳ、ヒドロキシプロピルメチルセルロース又はその誘導体の一つ）は信越化学工業より（Ｓｈｉｎ－Ｅｔｓｕ　ＡＱＯＡＴ　ＬＦ）を入手し使用した。メチルメタクリレートとメタクリル酸とのコポリマーであるＥｕｄｒａｇｉｔ　Ｌ１００はＥｖｏｎｉｋより入手した。ポリビニルピロリドン（ＰＶＰ　Ｋ３０）およびコポビドン（ＫｏｌｌｉｄｏｎＶＡ６４）はＢＡＳＦ社より入手し使用した。非イオン界面活性剤であるショ糖脂肪酸エステル（ＤＫ　ｅｓｔｅｒ）は第一工業製薬社よりＤＫ　ｅｓｔｅｒ　ＳＳ（ＨＬＢ値：約１９）を入手し使用した。ヒト空腹時の小腸模擬液であるＦａＳＳＩＦはバイオリレバント社より入手したＳＩＦパウダーをタウロコール酸が３ｍｍｏｌ／Ｌ、レシチンが０．７５ｍｍｏｌ／Ｌになるよう塩化ナトリウムを含むリン酸緩衝液に溶解し、ｐＨを６．５に調整して使用した。
〔製造例１〕環状ペプチド及びその結晶の製造
　本実施例で用いた環状ペプチドＣＰ０１～ＣＰ０４（それぞれ配列番号１～４に対応する。）を下記表１に示す。これらの化合物は国際公開第２０２１／０９０８５５号に記載の方法に準じて合成した。
ＣＰ０１：
(3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-3-[2-[3-クロロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-30-シクロペンチル-10-エチル-23-イソブチル-7,17,18,24,28,31-ヘキサメチル-20-[(1S)-1-メチルプロピル]-27-(モルホリン-4-カルボニル)-9-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.012,15]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロペンタン]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオン
ＣＰ０２：
(3S,9S,12S,17S,20S,23S,27S,30S,36S)-30-シクロペンチル-3-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-10-エチル-23-イソブチル-N,N,7,17,18,24,28,31-オクタメチル-20-[(1S)-1-メチルプロピル]-2,5,8,11,16,19,22,25,29,32,35-ウンデカオキソ-9-(p-トリルメチル)スピロ[1,4,7,10,15,18,21,24,28,31,34-ウンデカザトリシクロ[34.3.0.012,15]ノナトリアコンタン-33,1'-シクロペンタン]-27-カルボキサミド
ＣＰ０３：
(2S,8S,12R,14S,20S,23S,27S,30S,36S,38Z)-20-シクロペンチル-8-[2-[3,5-ジフルオロ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-12-エトキシ-27-イソブチル-N,N,4,19,22,26,32,35-オクタメチル-30-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,6,9,15,18,21,25,28,31,34,42-ウンデカオキソ-2-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[1,4,7,10,16,19,22,26,29,32,35-ウンデカザトリシクロ[34.5.1.010,14]ドテトラコンタ-38-エン-17,1'-シクロペンタン]-23-カルボキサミド
ＣＰ０４：
(1S,4S,10S,13S,17S,20S,26S,28R,32S,38S,42Z)-20-シクロペンチル-28-エトキシ-32-[2-[3-メトキシ-4-(トリフルオロメチル)フェニル]エチル]-N,N,2,14,18,21,24,36-オクタメチル-10-[(1S)-1-メチルプロピル]-3,9,12,15,19,22,25,31,34,37,45-ウンデカオキソ-13-プロピル-38-[[4-(トリフルオロメチル)フェニル]メチル]スピロ[2,8,11,14,18,21,24,30,33,36,39-ウンデカザテトラシクロ[37.5.1.04,8.026,30]ペンタテトラコンタ-42-エン-23,1'-シクロブタン]-17-カルボキサミド
　ペプチドＣＰ０１～ＣＰ０４のＣｌｏｇＰ及び分子量を以下に示す。
［ＣｌｏｇＰ］
ＣＰ０１：１４．８９９
ＣＰ０２：１４．５０４
ＣＰ０３：１５．２０４
ＣＰ０４：１５．１２７
［分子量］（単位：ｇ／ｍｏｌ）
ＣＰ０１：１４７８．２
ＣＰ０２：１４３７．７
ＣＰ０３：１５４７．７
ＣＰ０４：１５５３．８
〔評価例〕溶解度の評価
　別の記載がない限り、各実施例、比較例及び参考例で得られた各サンプルの溶解度試験は３７℃で実施し、フォトダイオードアレイ検出器を用いた超高速液体クロマトグラフィー法により、内部標準法にて各条件における溶解度を算出した。
　別の記載がない限り、各実施例の超高速液体クロマトグラフィーは以下の条件で実施した。
装置名：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　Ｈ－Ｃｌａｓｓ　Ｐｌｕｓ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｓｈｉｅｌｄ　ＲＰ１８　Ｃｏｌｕｍｎ，　１３０Å，１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＰＤＡ　ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／超純水
移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
サンプル温度：２０℃
カラム温度：６０℃
注入量：２μＬ
吸光波長：２１０ｎｍ（ＣＰ０１～ＣＰ０４用）、３１５ｎｍ（内標準物質用）
グラジエントテーブル
〔実施例、比較例及び参考例〕医薬組成物の調製及び評価
（実施例１、比較例１－１、１－２、１－３、参考例１）
　表３に示す組成にしたがい調製されたＤＭＳＯ溶液（５０μＬ）をそれぞれ凍結乾燥し、環状ペプチドＣＰ０１を含む固体分散体（サンプル）を調製した。凍結乾燥は、凍結乾燥器用ドライチャンバー（EYELA DRC-1000）を用いて、－４０℃で凍結後、真空環境にし－２５℃で６０時間程度乾燥を行い、その後、２５℃に戻した。参考例１を除いて、得られた各サンプルにＦａＳＳＩＦ（５０μＬ）を加え、１０分および２４０分振盪後に濾過し溶解度を測定した。参考例１はDK ester SSが０．５ｍｇ／ｍＬ溶解したＦａＳＳＩＦ（５０μＬ）を加え、１０分および２４０分振盪後に濾過し溶解度を測定した。これらの結果を表４に示した。
　実施例１及び比較例１－１～１－３の結果より、DK ester SS及びEudragit L100 を組み合わせることで、その他のポリマーと組み合わせた場合よりも高い溶解度が得られることが示された。また参考例１及び実施例１の結果より、固体分散体内部に環状ペプチド、DK ester SS及びEudragit L100が含まれていることで、固体分散体内部にDK ester SSが含まれていない場合よりも高い溶解度が得られることが示された。
（実施例２、比較例２－１、２－２、２－３、参考例２）
　ＣＰ０１をＣＰ０２に変更した以外は、実施例１、比較例１－１、１－２、１－３及び参考例１と同様の方法で溶解度を測定した。調製したＤＭＳＯ溶液の組成を表５に、測定した溶解度の結果を表６にそれぞれ示した。表６に記載の結果より、環状ペプチドをＣＰ０１からＣＰ０２に変更しても、DK ester SS及びEudragit L100を組み合わせ、かつ、これらと環状ペプチドを合わせた３つの成分が固体分散体内部に含まれていることで高い溶解度が得られることが示された。
（実施例３、比較例３－１、３－２、３－３、参考例３）
　ＣＰ０１をＣＰ０３に変更した以外は、実施例１、比較例１－１、１－２、１－３及び参考例１と同様の方法で溶解度を測定した。調製したＤＭＳＯ溶液の組成を表７に、測定した溶解度の結果を表８にそれぞれ示した。
　表８に記載の結果より、環状ペプチドをＣＰ０１からＣＰ０３に変更しても、DK ester SS及びEudragit L100を組み合わせ、かつ、これらと環状ペプチドを合わせた３つの成分が固体分散体内部に含まれていることで高い溶解度が得られることが示された。
（実施例４、比較例４－１、４－２、４－３、参考例４）
　ＣＰ０１をＣＰ０４に変更した以外は、実施例１、比較例１－１、１－２、１－３及び参考例１と同様の方法で溶解度を測定した。調製したＤＭＳＯ溶液の組成を表９に、測定した溶解度の結果を表１０に示した。
　表１０に記載の結果より、環状ペプチドをＣＰ０１からＣＰ０４に変更しても、DK ester SS及びEudragit L100を組み合わせ、かつ、これらと環状ペプチドを合わせた３つの成分が固体分散体内部に含まれていることで高い溶解度が得られることが示された。
　上記結果を図１に示す。
（実施例５）
　実施例４と同様の組成かつ固体濃度として１０ｗｔ／ｖｏｌ％となるようにエタノール溶液（原液）を調製した。この溶液を噴霧乾燥し、固体分散体（サンプル）を調製した。噴霧乾燥は以下の条件で実施した。
　得られたサンプルをＣＰ０４が１２．５ｍｇとなるよう秤量した。秤量したサンプルを溶出試験機に投入後、溶液を採取した。採取した溶液は内標準物質である２－（１－ナフチル）エタノールを溶解したＤＭＡ溶液で２倍希釈し、高速液体クロマトグラフによる分析に供した。使用した溶出試験機器および条件を表１１に示す。
噴霧乾燥条件
　噴霧乾燥機：Mini-spray dryer(B-290, Buchi) 
（原液条件）
　固形成分濃度：１０ｗｔ／ｖｏｌ％
（運転条件）
　入口温度：８７～８８℃
　出口温度：４９℃
　測定した溶解度の結果を表１３に示した。
　実施例５の高速液体クロマトグラフィーの条件を以下に示す。
装置名：Ｗａｔｅｒｓ　ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　Ｈ－Ｃｌａｓｓ　Ｐｌｕｓ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
カラム：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＢＥＨ　Ｓｈｉｅｌｄ　ＲＰ１８　Ｃｏｌｕｍｎ，　１３０Å，１．７μｍ，２．１×５０ｍｍ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
検出器：ＡＣＱＵＩＴＹ　ＵＰＬＣ　ＰＤＡ　ｄｅｔｅｃｔｏｒ（Ｗａｔｅｒｓ社製）
移動相Ａ：０．０５％トリフルオロ酢酸／超純水
移動相Ｂ：０．０５％トリフルオロ酢酸／アセトニトリル
サンプル温度：２０℃
カラム温度：４０℃
注入量：１μＬ
吸光波長：２７８ｎｍ（ＣＰ０４用）、２７１ｎｍ（内標準物質用）
グラジエントテーブル
　表１３に記載の結果より、凍結乾燥を噴霧乾燥に変更すると、細かい均一な粒子が得られることから、粒子の濡れ性が高くなるため、高い溶解度が得られることが示された。
（実施例６）
　表１４に示す組成にしたがい調製されたＤＭＳＯ溶液（５０μＬ）をそれぞれ凍結乾燥し、環状ペプチドＣＰ０４を含む固体分散体（サンプル）を調製した。得られた各サンプルにＦａＳＳＩＦ（５０μＬ）を加え、１０分および２４０分振盪後に濾過し溶解度を測定した。これらの結果を表１５に示した。
　表１５に記載の結果より、ペプチドの含有量に対するポリマーの含有量が、重量比で０．６以上であると、重量比で０．６未満である場合よりも、高い溶解度が得られることが示された。

Claims (15)

  1. 　（１）ペプチド、（２）糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤並びに（３）（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマーを内部に含み、かつ、前記ペプチドの含有量に対する前記ポリマーの含有量が、重量比で０．６以上２０．０以下である、固体分散体。
  2. 　（１）ペプチド、（２）糖脂肪酸エステル構造を有する界面活性剤、（３）（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも１つを含むポリマー並びに（４）溶媒を含んでおり、かつ、前記ペプチドの含有量に対する前記ポリマーの含有量が、重量比で０．６以上２０．０以下である混合物から前記溶媒を除去する工程を含む、固体分散体の製造方法。
  3. 　噴霧乾燥法により前記溶媒を除去する、請求項２に記載の製造方法。
  4. 　前記ペプチドが環状部を有する、請求項１～３のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  5. 　前記環状部を構成するアミノ酸残基数が５以上１５以下である、請求項４に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  6. 　前記ペプチドが１以上のＮ－置換アミノ酸残基を含む、請求項１～５のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  7. 　前記界面活性剤のＨＬＢ値が１～２０である、請求項１～６のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  8. 　前記界面活性剤がショ糖脂肪酸エステルである、請求項１～７のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  9. 　前記界面活性剤におけるエステル組成のうち、モノエステルの割合が９８重量％以上である、請求項１～８のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  10. 　前記界面活性剤における脂肪酸組成が、パルミチン酸及びステアリン酸からなる群より選択される少なくとも１つを含む、請求項１～９のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  11. 　前記界面活性剤における脂肪酸組成のうち、ステアリン酸の割合が５０重量％以上である、請求項１～１０のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  12. 　前記ポリマーが、（メタ）アクリル酸アルキルエステルからなるポリマーか、又は（メタ）アクリル酸、（メタ）アクリル酸アルキルエステル、（メタ）アクリル酸アルキルアミノアルキルエステル及び（メタ）アクリル酸アンモニオアルキルエステルからなる群より選択される少なくとも２つを含むコポリマーである、請求項１～１１のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  13. 　前記コポリマーがメチルメタクリレート及びメタクリル酸を含むコポリマーである、請求項１２に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  14. 　前記ペプチドの含有量に対する前記界面活性剤の含有量の比率が、重量基準で０．１以上１５．０以下である、請求項１～１３のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
  15. 　前記界面活性剤の含有量に対する前記ポリマーの含有量の比率が、重量基準で１．０以上１５．０以下である、請求項１～１４のいずれか一項に記載の固体分散体、又は固体分散体の製造方法。
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