WO2025211353A1 - シート及びその製造方法 - Google Patents

シート及びその製造方法

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WO2025211353A1
WO2025211353A1 PCT/JP2025/013326 JP2025013326W WO2025211353A1 WO 2025211353 A1 WO2025211353 A1 WO 2025211353A1 JP 2025013326 W JP2025013326 W JP 2025013326W WO 2025211353 A1 WO2025211353 A1 WO 2025211353A1
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WO
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sheet
mass
water
nanofibers
soluble polymer
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PCT/JP2025/013326
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English (en)
French (fr)
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耕平 田原
幸嗣 原
貴章 伊藤
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Mitsubishi Chemical Corp
Original Assignee
Mitsubishi Chemical Corp
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Publication date
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
    • A61K9/50—Microcapsules having a gas, liquid or semi-solid filling; Solid microparticles or pellets surrounded by a distinct coating layer, e.g. coated microspheres, coated drug crystals
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    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/70—Web, sheet or filament bases ; Films; Fibres of the matrix type containing drug

Definitions

  • the present invention relates to a sheet containing a water-soluble polymer and a method for producing the same.
  • the administration methods by injection into the vitreous body described in Patent Documents 1 and 2 lack convenience and have issues with invasiveness, such as concerns about complications due to injection and pain to the patient.
  • invasiveness such as concerns about complications due to injection and pain to the patient.
  • eye drops As a non-invasive method, there is a method using eye drops as described in Patent Document 3, but the present inventors have found that eye drops have problems such as the residence time of the drug being shortened by tears and the barrier on the surface of the eye being a problem, resulting in low bioavailability and the need for continuous repeated administration.
  • the liposome preparations such as those disclosed in Patent Document 4
  • the present inventors have encountered the problem that the drug delivery and retention in the posterior segment of the eye are still insufficient due to the high barrier function of the eye that prevents the drug from being transported to the posterior segment.
  • the present invention provides a sheet that exhibits high drug delivery efficiency and excellent retention to the posterior segment of the eye, something that could not be achieved with conventional methods.
  • the sheet is a sheet used in contact with at least one selected from the group consisting of the cornea, the conjunctiva, and the sclera, and the sheet maintains 50% or more of its mass after being immersed in phosphate buffered saline at 37°C for 1 minute.
  • a sheet containing nanofibers containing a water-soluble polymer (A) Use of a sheet in which the water-soluble polymer (A) contains at least one selected from the group consisting of polyvinyl alcohol-based resin, hydroxyalkyl cellulose, and polyethylene oxide, as a sheet to be used in contact with at least one selected from the group consisting of the cornea, the conjunctiva, and the sclera.
  • a sheet containing nanofibers containing a water-soluble polymer (A) A method for using a sheet, the method comprising the step of contacting a sheet in which the water-soluble polymer (A) contains at least one selected from the group consisting of a polyvinyl alcohol-based resin, a hydroxyalkyl cellulose, and a polyethylene oxide with at least one selected from the group consisting of a cornea, a conjunctiva, and a sclera.
  • the sheet containing nanofibers containing the water-soluble polymer of the present invention demonstrated high drug delivery efficiency and excellent retention in the posterior segment of the eye, which was not possible with conventional methods.
  • This sheet comes into contact with at least one tissue selected from the group consisting of the cornea, conjunctiva, and sclera.
  • tissue selected from the group consisting of the cornea, conjunctiva, and sclera refers to the outer tissue of the eyeball, and by directly contacting this sheet with this tissue, it is possible to increase penetration into the interior of the eyeball. It is also less invasive than injections, etc.
  • Solvents used in such polymerizations typically include aliphatic alcohols with 1 to 4 carbon atoms, such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, n-propanol, and butanol, and ketones, such as acetone and methyl ethyl ketone, with methanol being preferred for industrial use.
  • the polymerization reaction is carried out using known radical polymerization catalysts such as azobisisobutyronitrile, acetyl peroxide, benzoyl peroxide, and lauroyl peroxide, as well as various known low-temperature active catalysts.
  • the reaction temperature is selected from the range of 35°C to the boiling point.
  • saponification catalysts include alkali catalysts such as hydroxides and alcoholates of alkali metals, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, sodium ethylate, and potassium methylate.
  • alkali catalysts such as hydroxides and alcoholates of alkali metals, such as sodium hydroxide, potassium hydroxide, sodium methylate, sodium ethylate, and potassium methylate.
  • the amount of such catalyst used is preferably 1 to 100 millimole equivalents relative to the monomer.
  • the degree of saponification of PVA-based resins can be adjusted by the amount of catalyst, saponification time, solvent, and saponification temperature.
  • cleaning liquids include alcohols such as methanol, ethanol, isopropyl alcohol, and butanol, with methanol being preferred from the standpoint of cleaning efficiency and drying efficiency.
  • washing method can be selected, including continuous methods (rotating cylinder type, countercurrent contact type, centrifugal separation and sprinkling washing, etc.), but batch methods are usually used.
  • agitation methods devices used during washing include screw blades, ribbon blenders, kneaders, etc.
  • the washed PVA-based resin can be dried using known methods. Specifically, one example is a method in which the particles are dried using hot air, either continuously or batchwise.
  • the solvent content in the PVA-based resin after drying is preferably 10% by mass or less, more preferably 5% by mass or less, and even more preferably 1% by mass or less.
  • An example of such a content range is 0 to 10% by mass.
  • PVA-based resins usually contain alkali metal salts of acetic acid derived from the alkali catalyst used in the saponification.
  • the alkali metal salt content, relative to the PVA-based resin, is preferably 0.001% by mass or more, more preferably 0.005% by mass or more, and even more preferably 0.01% by mass or more.
  • the alkali metal salt content is preferably 2% by mass or less, more preferably 1% by mass or less, and even more preferably 0.1% by mass or less.
  • the range of the alkali metal salt content is, for example, 0.001 to 2% by mass.
  • the alkali metal salt content can be adjusted, for example, by adjusting the amount of alkali catalyst used in saponification or by washing the PVA resin with an alcohol such as ethanol or methanol.
  • the alkali metal salt can be determined in this embodiment by dissolving the PVA resin in water and performing neutralization titration with hydrochloric acid using methyl orange as an indicator.
  • hydroxyalkyl cellulose examples include hydroxymethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxyethyl methyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl methyl cellulose, hydroxybutyl cellulose, etc. These can be used alone or in combination of two or more.
  • the weight-average molecular weight (Mw) of the hydroxyalkyl cellulose is 80,000 to 1,200,000, and preferably 150,000 to 900,000. If it is above the lower limit, the resulting nanofibers tend to have excellent mechanical strength, while if it is below the upper limit, the solution will have an appropriate viscosity, making it easier to form uniform nanofibers.
  • the weight-average molecular weight (Mw) of hydroxyalkyl cellulose was measured by dissolving the hydroxyalkyl cellulose in phosphate-buffered saline to prepare a measurement sample, and calculating the molecular weight using gel permeation chromatography (GPC) from a calibration curve prepared using pullulan as a standard substance.
  • Mw weight-average molecular weight
  • the hydroxyalkyl cellulose preferably has a molar degree of substitution (MS) and/or a degree of substitution (DS) in the following ranges:
  • the molar substitution (MS) is 1.0 to 4.5, preferably 1.5 to 4.0, and the degree of substitution (DS) is 0.6 to 2.2, preferably 0.8 to 2.0.
  • the degree of substitution (DS) and the degree of molar substitution (MS) of hydroxyalkyl cellulose can be calculated mainly by 1 H-NMR spectrum analysis.
  • the hydroxyalkyl cellulose content in the nanofibers is preferably 50 to 99% by mass of the entire nanofiber, more preferably 60% by mass or more, even more preferably 70% by mass or more, and particularly preferably 80% by mass or more.
  • the weight-average molecular weight (Mw) of polyethylene oxide is 100,000 to 8,000,000, and preferably 400,000 to 4,000,000. If the molecular weight is below the upper limit, the resulting nanofibers tend to have excellent mechanical strength, while if it is above the lower limit, the solution tends to have an appropriate viscosity and excellent spinnability.
  • the polydispersity (Mw/Mn) of polyethylene oxide is preferably 1.1 to 3.0.
  • Anticholinesterase agents include, for example, distigmine bromide.
  • antibiotics examples include penicillin, cephalosporin, fluoroquinolone, macrolide, etc.
  • nucleic acid drugs examples include decoy nucleic acids (decoy RNA, etc.), antisense nucleic acids (antisense DNA, antisense RNA, etc.), siRNA, miRNA, ribozymes, and aptamers (Macugen (registered trademark) (pegaptanib sodium), etc.).
  • the drug may be in the form of an anhydrate, hydrate, solvate, or a pharmaceutically acceptable salt.
  • the form of the drug used as a raw material is not particularly limited, and may be crystalline, amorphous, or a mixture of these. Crystals may be any of the known crystalline polymorphs.
  • the drug is in an amorphous state.
  • the amorphous state refers to a state in which no endothermic peak is observed near the melting temperature by differential scanning calorimetry.
  • the sheet may further contain a surfactant.
  • the surfactant is not particularly limited, and examples thereof include nonionic surfactants, anionic surfactants, cationic surfactants, and amphoteric surfactants. Any of these may be used, but nonionic surfactants are particularly preferred.
  • nonionic surfactants examples include polyglyceryl diisostearate, diglyceryl polyhydroxystearate, isostearyl glyceryl ether, polyoxyalkylene ethers, polyoxyalkylene alkyl ethers, polyoxyalkylene fatty acid esters, polyoxyalkylene fatty acid diesters, polyoxyalkylene resin acid esters, polyoxyalkylene (hydrogenated) castor oils, polyoxyalkylene alkylphenols, polyoxyalkylene alkylphenyl ethers, polyoxyalkylene phenylphenyl ethers, polyoxyalkylene alkyl esters, polyoxyalkylene alkyl esters, sorbitan fatty acid esters, polyoxyalkylene sorbitan alkyl esters, polyoxyalkylene alkyl esters, Examples of surfactants include polyoxyalkylene sorbitan fatty acid esters, polyoxyalkylene sorbitan alkyl esters, polyoxyalkylene alkyl
  • polyoxyalkylene sorbitan fatty acid esters are preferred, and more specifically, polyoxyethylene sorbitan esters such as polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (polysorbate 20), polyoxyethylene sorbitan monostearate (polysorbate 60), polyoxyethylene sorbitan tristearate (polysorbate 65), and polyoxyethylene (20) sorbitan monooleate (polysorbate 80) are more preferred.
  • surfactants may be synthesized by known methods or may be commercially available products. One surfactant may be used alone, or two or more surfactants may be used in any combination.
  • the content of the surfactant relative to the entire sheet is not particularly limited, but the lower limit is preferably 0.1 parts by mass or more, more preferably 0.5 parts by mass or more.
  • the upper limit is preferably 10 parts by mass or less, more preferably 7 parts by mass or less, and even more preferably 5 parts by mass or less.
  • the range of the content is, for example, 0.1 to 10 parts by mass.
  • the drug content in the nanofibers used in this embodiment varies depending on the physical properties of the drug, but is preferably 0.001 to 10 parts by mass, more preferably 0.005 to 5 parts by mass, and even more preferably 0.01 to 3 parts by mass per 100 parts by mass of water-soluble polymer (A).
  • the viscosity of the solution of the water-soluble polymer (A) is preferably adjusted to 1 to 10,000 mPa ⁇ s, more preferably 10 to 5,000 mPa ⁇ s, and even more preferably 100 to 3,000 mPa ⁇ s.
  • the viscosity of the aqueous solution of the water-soluble polymer is measured by a Brookfield viscometer.
  • the solvent (hereinafter also referred to as solvent (I)) for dissolving the water-soluble polymer (A) can be, for example, water or an organic solvent such as an alcohol. Of these, water is preferred in view of environmental issues during production.
  • a homogenizer When preparing a dispersion containing the water-soluble polymer (A) and the drug described below, it is preferable to use a homogenizer, and any of a high-pressure homogenizer, ultrasonic homogenizer, and ultra-high-speed homogenizer can be used.
  • a preferred method for incorporating a drug into nanofibers is to dissolve the drug in a solvent (hereinafter also referred to as solvent (II)) and then mix it with a solution of the water-soluble polymer (A) to form an emulsion, and use this dispersion as the forming material.
  • the solvent (II) must be capable of dissolving the drug, but is preferably immiscible with the solvent (I) to form an emulsion.
  • the solvent (II) preferably has a boiling point similar to or lower than that of the solvent (I) when forming the fibers.
  • Such solvents (II) include, for example, anisole, 1-butanol, n-butyl acetate, ethyl acetate, heptane, isobutyl acetate, isopropyl acetate, methyl acetate, 3-methyl-1-butanol, methyl isobutyl ketone, 2-methyl-1-propanol, pentane, and propyl acetate.
  • a solvent suitable for the drug may be used as appropriate, but ethyl acetate is particularly preferred from the standpoints of safety and dispersibility.
  • the content ratio of solvent (I) to solvent (II) in the dispersion is preferably 50:50 to 99:1, more preferably 60:40 to 98:2, and even more preferably 70:30 to 95:5, in mass ratio (solvent (I):solvent (II)).
  • Methods for producing nanofibers used in this embodiment include electrospinning, which uses a spinning nozzle, electrospinning, which does not use a spinning nozzle, and melt-blowing, and these methods are described below.
  • a fiber nonwoven fabric By using an electrospinning method using a spinning nozzle, a fiber nonwoven fabric can be obtained, for example, as follows.
  • the fiber nonwoven fabric can be obtained by applying a high voltage to the spinning nozzle when the dispersion is extruded through the spinning nozzle, applying an electric field to the dispersion to stretch it, and depositing the fibers on the counter electrode side.
  • a voltage may be applied to the counter electrode instead of the spinning nozzle, and an electric field may be applied between the counter electrode and the spinning nozzle.
  • the concentration of the water-soluble polymer (A) in the dispersion is preferably from 1 to 30% by mass, more preferably from 1.5 to 25% by mass, although it depends on the type of the water-soluble polymer (A). Furthermore, in the case of the water-soluble polymer (A) having an average degree of polymerization of 200 or more and 1000 or less, the content is preferably 1 to 30 mass%, more preferably 8 to 28 mass%, even more preferably 10 to 25 mass%, and particularly preferably 15 to 23 mass%.
  • the content is preferably 1 to 30 mass%, more preferably 1.5 to 20 mass%, even more preferably 2 to 15 mass%, and particularly preferably 2.5 to 12 mass%.
  • the direction in which the dispersion is extruded is not particularly limited, but it is preferable that the extrusion direction from the nozzle does not coincide with the direction of gravity, so that the dispersion is less likely to drip. In particular, it is preferable to extrude the dispersion in the opposite direction to the direction of gravity or perpendicular to the direction of gravity.
  • the spinning nozzle may be made of metal or non-metal. If the spinning nozzle is made of metal, it can be used as one of the electrodes, and if the spinning nozzle is made of non-metal, an electrode can be installed inside the spinning nozzle, allowing an electric field to be applied to the dispersion liquid.
  • an electric field is applied to the extruded dispersion to stretch it into fibers.
  • the electric field is not particularly limited because it varies depending on the fiber diameter, the distance between the spinning nozzle and the collector that accumulates the fibers, the viscosity of the dispersion, etc., but it is preferably 0.2 to 5 kV/cm to produce the fibers used in this embodiment. If the applied electric field is strong, the fiber diameter tends to become thinner as the electric field value increases. However, if the electric field value is below the upper limit, the air tends to be prevented from undergoing dielectric breakdown. Conversely, if the electric field value is above the lower limit, the fiber tends to take on a fibrous shape.
  • Such an electric field can be applied, for example, by creating a potential difference between the spinning nozzle (the nozzle itself in the case of a metallic nozzle, or an electrode inside the nozzle in the case of a non-metallic nozzle such as glass or resin) and the collector.
  • a potential difference can be created by applying a voltage to the spinning nozzle and grounding the collector, or conversely, a potential difference can be created by applying a voltage to the collector and grounding the spinning nozzle.
  • the applied voltage is not particularly limited as long as it can provide the electric field strength described above, but is usually 1 to 30 kV, preferably 5 to 20 kV, and more preferably 10 to 20 kV. If the voltage is equal to or less than the upper limit, the generation of sparks tends to be prevented and spinning tends to be easy, whereas if the voltage is equal to or more than the lower limit, the force electrically attracting the solution becomes sufficient and spinning tends to be easy.
  • the voltage application device is not particularly limited, but a DC high voltage generator or a Van de Graaff generator can be used.
  • the polarity of the applied voltage may be either positive or negative.
  • the collector for collecting and depositing the fibers is not particularly limited, and examples thereof include a collector having a drum, nonwoven fabric, flat plate, or belt shape, and made of a conductive material such as metal or carbon, or a non-conductive material such as an organic polymer.
  • the collector does not need to be made of a conductive material as described above, and it is sufficient that a counter electrode is placed behind the collector. In this case, the collector and the counter electrode may be in contact with each other or may be spaced apart.
  • this electrospinning method it is preferable to carry out this electrospinning method in an atmosphere with a relative humidity of typically 30 to 80%, and particularly 35 to 70%. If the relative humidity is above the lower limit, the dispersion will dry slowly at the spinning nozzle outlet, which tends to prevent solidification and clogging of the nozzle. If the relative humidity is below the upper limit, the dispersion will dry moderately and tend to form fibers more easily.
  • the spinning nozzle and collector In order to maintain the above-mentioned relative humidity, it is preferable to place the spinning nozzle and collector inside a sealed container, and to supply humidity-controlled air via a valve or the like so that the humidity inside the sealed container can be adjusted to within the above-mentioned range. It is also preferable that an exhaust device be connected to the sealed container so as not to increase the pressure inside the sealed container and so that the solvent that has evaporated from the dispersion can be exhausted.
  • An example of an electrospinning method that does not use a spinning nozzle is a method in which a magnetic fluid is used as an electrode to perform electrospinning from the surface of a water-soluble polymer dispersion (see A.L. Yarin, E. Zussman, "Polymer,” 45 (2004) 2977-2980).
  • Other examples of electrospinning methods include a method in which a rotating roll is immersed in a bath filled with a water-soluble polymer dispersion, the water-soluble polymer dispersion is deposited on the roll surface, and a high voltage is applied to this surface to perform electrospinning (see http://www.elmarco.com).
  • Another example is a method in which a high voltage is applied to bubbles continuously generated in a water-soluble polymer dispersion to perform electrospinning (see “NONWOVENS REVIEW,” Vol. 18, No. 2 (2007) 17-20; JP 2008-25057 A).
  • the dispersion is discharged from a spinning nozzle, and simultaneously, heated air is blown at high speed from both sides of the spinning nozzle in the direction of the dispersion, causing the dispersion to be blown out in the form of threads, thereby thinning the threads.
  • the nozzle holes generally have a diameter of about 0.2 mm, and are preferably arranged in a row at intervals of about 1 mm.
  • the discharge rate per minute per nozzle is about 0.5 g, and a lower discharge rate is used to obtain thinner fibers.
  • the method for producing the present sheet preferably includes a step of producing nanofibers by electrospinning or melt-blowing using a mixed solution containing the water-soluble polymer (A) and the drug.
  • the sheet maintains a moisture content of 50% by mass or more after immersion in phosphate buffered saline at 37°C for 1 minute.
  • the sheet can be maintained in contact with at least one outer surface selected from the group consisting of the cornea, conjunctiva, and sclera for a certain period of time or more. It is preferable that 50% by mass or more of the sheet dissolves after immersion in phosphate buffered saline at 37°C for 6 hours.
  • the thickness of the present sheet is usually 0.01 to 200 ⁇ m, preferably 0.1 to 150 ⁇ m, more preferably 0.5 to 100 ⁇ m.
  • the basis weight of the fiber nonwoven fabric of the present sheet is appropriately set depending on the application, but is, for example, usually 0.1 to 40 g/m 2 , preferably 0.5 to 20 g/m 2 , more preferably 1 to 10 g/m 2 .
  • the drug delivery efficiency of the sheet is preferably such that, when the fluorescence intensity of autofluorescence in untreated retinal IPL 30 minutes after application to at least one selected from the group consisting of the cornea, conjunctiva, and sclera is taken as 1, the relative fluorescence intensity per amount of the model drug Coumarin-6 (C-6) is 45 or more, more preferably 50 or more. There is no particular upper limit, but it is usually 500, and the range of such drug delivery efficiency is, for example, 45 to 500.
  • the drug delivery efficiency can be measured, for example, by the method described in the Examples below.
  • the retention of the drug in the sheet is preferably 1.95% or more, more preferably 2.00% or more, even more preferably 2.10% or more, and particularly preferably 2.20% or more. There is no particular upper limit, but it is usually 20%, and the range of such retention is, for example, 1.95 to 20%.
  • the retention of the drug is calculated by dividing the fluorescence intensity in the retina after 6 hours by the fluorescence intensity after 30 minutes, and the measurement method described in detail in the Examples below is used.
  • this sheet contain nanofibers on the outermost surface in order to adhere to the mucous membrane of the eyeball.
  • the water-soluble polymer (A) in this sheet contains at least one selected from the group consisting of PVA-based resin, hydroxyalkyl cellulose, and polyethylene oxide, it is suitable for use as a sheet.
  • a method for using this sheet preferably includes a step of contacting it with the eyeball.
  • This sheet is used by physically coming into contact with at least one outer surface selected from the group consisting of the cornea, conjunctiva, and sclera, and it is preferable that the nanofibers are located on the outermost surface that comes into contact with the outer surface.
  • a sheet containing nanofibers that include a water-soluble polymer slowly dissolves in the tears on the ocular surface when it comes into contact with at least one outer surface selected from the group consisting of the cornea, conjunctiva, and sclera, and adheres well to the mucous membrane, resulting in a high drug concentration on the ocular surface and a high concentration gradient, enabling excellent delivery to the posterior segment of the eye and sustained drug release due to excellent retention.
  • the emulsion was filled into a 1 mL plastic syringe and placed in a syringe pump of an electrospinning device (Yutaka Electronics Manufacturing Co., Ltd.). After connecting the syringe to a nozzle (diameter 22 G) with a silicone tube, high voltage was applied using a high-voltage generator (HVU-30P100, MEC Corporation). The inter-electrode voltage was set to 10 kV, the distance from the needle tip to the collection plate was 12 cm, and the dispersion was discharged at a rate of 0.5 mL/hour for 2 hours to prepare nanofibers 1 for Example 1. Furthermore, a fiber nonwoven fabric, sheet 1 (thickness 20 ⁇ m), was fabricated by accumulating these nanofibers. The mass residue of Sheet 1 measured by the following measurement method was 98 mass %.
  • Nanofibers 3 for Example 3 were prepared and sheet 3 was produced in the same manner as in Example 1, except that polyvinyl alcohol 2 was used instead of polyvinyl alcohol 1 and the blending ratios of various components were changed as shown in Table 1.
  • the solvent was then removed under reduced pressure using a rotary evaporator on a water bath at 40°C to prepare a thin film, which was then dried under reduced pressure overnight and then hydrated with ultrapure water in a water bath at 60°C.
  • an extruder LiposoFastTM-Pneumatic, manufactured by Avestin
  • the thin film was passed through a filter with a pore size of 100 nm (Nucleporo Track-Etoch Membrane, manufactured by Whatman) 41 times at a pressure of 200 to 300 kPa to prepare submicron-sized liposomes (particle size 100 nm).
  • ⁇ Fiber shape evaluation> Using a scanning electron microscope (JCM7000 NeoScopeTM, manufactured by JEOL Ltd.), the nanofiber fibers were observed under the following conditions, and the fiber shape was evaluated according to the following evaluation criteria. (Measurement conditions) Sputtering time: 90 seconds Applied voltage: 10 kV Magnification: 200 x 1000 x 5000 x 200 x 1000 x 5000 (evaluation criteria) ⁇ (Excellent): The fiber diameter is uniform. ⁇ (Very good): There is variation in fiber diameter, but no beads are observed. ⁇ (Good): Beads are observed in the fiber. ⁇ (Poor): No fiber was obtained.
  • ⁇ Drug content> The produced nanofibers were cut and their masses were measured. The nanofibers were dissolved in ultrapure water for 24 hours. The solution was diluted 5-fold with acetonitrile to completely dissolve C-6, and then filtered using a 0.45 ⁇ m hydrophilic PTFE filter (13HP045AN, manufactured by Advantec Co., Ltd.).
  • Cryomold No. 1 Tissue-Tek Cryomold, manufactured by Funakoshi Co., Ltd.
  • the tissues were then rapidly frozen in liquid nitrogen and embedded.
  • the eyeball was horizontally cut using a Cryostat (Leica CM1520, Leica Corporation), and 10 ⁇ m-thick slices were cut at the position where the optic nerve was exposed to prepare sections for observation. Observation was performed using an epifluorescence microscope (BX50, Olympus Corporation). Photographs of the retina, iris, and cornea were taken 500 ⁇ m from the optic nerve of the prepared sections.
  • Examples 1 to 5 drug delivery to the retina was confirmed after 30 minutes, and particularly excellent drug delivery was observed after 6 hours, confirming high drug delivery efficiency and excellent retention.
  • Comparative Examples 1 and 2 the drug delivery and retention in the retina after 6 hours were significantly inferior to those of the Examples.
  • this sheet By containing nanofibers containing a water-soluble polymer, this sheet has high drug delivery efficiency and excellent retention in the posterior segment of the eye. Therefore, it is suitable for use in formulations for the treatment of ocular diseases.

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Abstract

従来の方法では達成できなかった後眼部への高い薬物送達効率と優れた滞留性を示すシートとして下記を提供する。　水溶性ポリマー（Ａ）を含むナノファイバーを含有するシートであって、　前記水溶性ポリマー（Ａ）がポリビニルアルコール系樹脂、ヒドロキシアルキルセルロース、及びポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる少なくとも一つを含有し、　前記シートが角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つに接触するシートであり、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に１分間浸漬した後に質量の５０％以上が維持される、シート。

Description

シート及びその製造方法
　本発明は、水溶性ポリマーを含むシート及びその製造方法に関する。
　網膜、脈絡膜、視神経、硝子体、及び強膜等の後眼部における眼疾患には難治性疾患が多く、その効果的な薬物治療法の開発が望まれている。しかしながら、後眼部の疾患もしくは障害への局所投与される薬物による治療は、標的部位への薬物の送達が困難であった。
　従来、後眼部の疾患に対する薬物治療は、特許文献１や２のような注射による硝子体内投与や、特許文献３のような点眼による方法が採用されている。さらに最近は、特許文献４のような後眼部への薬物送達にリポソームを使用した製剤も検討されている。
特開２０２４－１２４３５号公報 特開２０２３－１２０４３１号公報 特開２０２２－１３２１９６号公報 国際公開第２００９／１０７７５３号
　例えば特許文献１や特許文献２の硝子体への注射による投与方法は簡便性に欠ける他、注射に起因する合併症の懸念や、患者への苦痛が伴う等侵襲性上の課題があった。
　非侵襲的な方法としては、特許文献３のような点眼による方法があるが、本発明者らは、点眼では涙液により薬剤の滞留時間が短くなることや目の表面のバリアが問題となり、バイオアベイラビリティが低く、継続的な反復投与が必要であるという課題を有することを見出した。
　他方、特許文献４のようなリポソーム製剤では、本発明者らは、薬物の後眼部移行を阻止するための眼のバリア機能の高さから、依然として後眼部への薬物送達や滞留性が不十分であるという課題を有する。
　そこで、本発明ではこのような背景の下において、従来の方法では達成できなかった後眼部への高い薬物送達効率と優れた滞留性を示すシートを提供する。
　しかるに、上記課題を解決するため、発明者らは鋭意検討した結果、これらに代わる低侵襲性であり、優れた後眼部送達性、及び優れた滞留性による持続的な薬物放出が可能な治療方法を見出した。
　本発明は、以下の態様を包含する。
［１］　水溶性ポリマー（Ａ）を含むナノファイバーを含有するシートであって、
　前記水溶性ポリマー（Ａ）がポリビニルアルコール系樹脂、ヒドロキシアルキルセルロース、及びポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる少なくとも一つを含有し、
　前記シートが角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つに接触して用いられるシートであり、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に１分間浸漬した後に質量の５０％以上が維持される、シート。
［２］　前記水溶性ポリマー（Ａ）をナノファイバー中に７０質量％以上含む、［１］に記載のシート。
［３］　前記水溶性ポリマー（Ａ）が未変性ポリビニルアルコール系樹脂を含む、［１］又は［２］に記載のシート。
［４］　前記未変性ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が７０～１００モル％である、［３］に記載のシート。
［５］　前記未変性ポリビニルアルコール系樹脂の重合度と、前記未変性ポリビニルアルコール系樹脂のナノファイバー中の含有率の積が、２００～３０００である、［３］又は［４］に記載のシート。
［６］　厚み０．０１～２００μｍである、［１］～［５］のいずれかに記載のシート。
［７］　さらに薬物を含む、［１］～［６］のいずれかに記載のシート。
［８］　前記薬物が非晶質状態である、［７］に記載のシート。
［９］　さらに界面活性剤を含む、［１］～［８］のいずれかに記載のシート。
［１０］　水溶性ポリマー（Ａ）と薬物とを含む混合液を用いてエレクトロスピニング法又はメルトブロー法によりナノファイバーを製造する工程を含む、シートの製造方法。
［１１］　水溶性ポリマー（Ａ）を含むナノファイバーを含有するシートであって、
　前記水溶性ポリマー（Ａ）がポリビニルアルコール系樹脂、ヒドロキシアルキルセルロース、及びポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる少なくとも一つを含有するシートの、角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つに接触して用いられるシートとしての使用。
［１２］　水溶性ポリマー（Ａ）を含むナノファイバーを含有するシートであって、
　前記水溶性ポリマー（Ａ）がポリビニルアルコール系樹脂、ヒドロキシアルキルセルロース、及びポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる少なくとも一つを含有するシートを、角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つに接触させる工程を含む、シートの使用方法。
　驚くべきことに、本発明の水溶性ポリマーを含むナノファイバーを含有するシートは、従来の方法では達成できなかった後眼部への高い薬物送達効率と優れた滞留性を示した。
　以下、本発明のシートについて詳細に説明するが、これらは望ましい実施態様の一例を示すものであり、これらの内容に特定されるものではない。
　本明細書において「ｘ及び／又はｙ（ｘ，ｙは任意の構成）」とは、ｘ及びｙの少なくとも一方を意味するものであって、ｘのみ、ｙのみ、ｘ及びｙ、の３通りを意味するものである。
　本明細書において「Ｘ～Ｙ」（Ｘ，Ｙは任意の数字）と表現する場合、特にことわらない限り「Ｘ以上Ｙ以下」の意とともに、「好ましくはＸ超過」又は「好ましくはＹ未満」の意も包含する。
　本明細書において「Ｘ以上」（Ｘは任意の数字）又は「Ｙ以下」（Ｙは任意の数字）と表現した場合、「好ましくはＸ超過」又は「好ましくはＹ未満」旨の意も包含する。
　本明細書において段階的に記載されている数値範囲については、ある段階の数値範囲の上限値又は下限値を、他の段階の数値範囲の上限値又は下限値と任意に組み合わせることができる。また、本明細書に記載されている数値範囲において、その数値範囲の上限値又は下限値は、実施例に示されている値に置き換えることもできる。
　なお、本明細書において、ポリビニルアルコールを「ＰＶＡ」と略記することがある。
　また、「シート」とは、「フィルム」や「テープ」をも含めた意味である。
　本発明のシートは、水溶性ポリマー（Ａ）を含むナノファイバーを含有する。
　水溶性ポリマー（Ａ）を含むことで、眼球表面の粘膜にナノファイバーが効率的に付着し、眼における高い薬物濃度を維持することができる。このため後眼部への高い薬物送達効率と優れた滞留性を示す。
　本発明の一実施形態にかかるシート（以下、「本シート」と称することがある）は、前記水溶性ポリマー（Ａ）がＰＶＡ系樹脂、ヒドロキシアルキルセルロース、及びポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる少なくとも一つを含有し、前記シートが角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つに接触するシートであり、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に１分間浸漬した後に質量の５０％以上が維持されることを特徴とする。
　本シートは、角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つに接触するシートであり、「角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つ」とは、眼球の外側組織であり、ここに本シートを直接接触させることで、眼球内部への浸透性を高めることができる。また、注射などと比較して低侵襲である。
　本シートは、一定時間以上シートが接触する状態を維持できる点から、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水（Phosphate Buffered Saline：ＰＢＳ）に１分間浸漬した後に質量の５０％以上が維持されるものであり、好ましくは６０％以上、より好ましくは７０％以上である。上限は特にないが、通常８０％である。
　３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に１分間浸漬した後の本シートの質量残分率は、例えば、浸漬後のシートの質量変化で測定することができる。
　以下、シートを構成する原料成分について説明する。
＜水溶性ポリマー（Ａ）＞
　本実施形態で用いられる水溶性ポリマー（Ａ）としては、ＰＶＡ系樹脂、ヒドロキシアルキルセルロース、及びポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる少なくとも１種のポリマーを含有する。これらの少なくとも１種を主成分として含有することが好ましく、なかでもＰＶＡ系樹脂を主成分として含有することが好ましい。
　本明細書において「主成分」とは、その対象物の特性に大きな影響を与える成分の意味であり、その成分の含有率は、通常、対象物中の５０質量％以上であり、好ましくは５５質量％以上、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上であり、１００質量％であってもよい。その含有率の範囲としては、例えば５０～１００質量％等である。
［ＰＶＡ系樹脂］
　ＰＶＡ系樹脂としては、未変性ＰＶＡ樹脂、変性ＰＶＡ系樹脂が挙げられるが、なかでも未変性ＰＶＡが好ましい。未変性ＰＶＡ樹脂は、ビニルエステル系化合物を重合して得られるビニルエステル系重合体をケン化することにより製造することができる。
　未変性ＰＶＡ樹脂は、ビニルエステル系モノマーを重合して得られるポリビニルエステル系重合体をケン化して得られる樹脂であり、ケン化度相当のビニルアルコール構造単位とケン化されずに残ったビニルエステル構造単位から構成される。
　本実施形態に使用されるＰＶＡ系樹脂（なかでも未変性ＰＶＡ系樹脂）のケン化度は、７０～１００モル％であることが好ましく、より好ましくは７５モル％以上、さらに好ましくは７８モル％以上である。上限としては、好ましくは９９．９９モル％以下、より好ましくは９５モル％以下である。ＰＶＡ系樹脂のケン化度が下限値以上であると、得られるナノファイバーの溶解性に優れる傾向がある。ＰＶＡ系樹脂のケン化度が上限値以下であると、ナノファイバー中の薬物含有率を保持しやすい傾向がある。
　なお、本実施形態において、ＰＶＡ系樹脂のケン化度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６に準拠する方法で求められた値とする。
　本実施形態に使用されるＰＶＡ系樹脂（なかでも未変性ＰＶＡ系樹脂）の平均重合度の下限は、好ましくは３００以上、より好ましくは４００以上、さらに好ましくは６００以上、特に好ましくは８００以上、殊に好ましくは１０００以上である。上限としては、好ましくは４０００以下、より好ましくは３５００以下、さらに好ましくは３０００以下である。かかる平均重合度の範囲としては、例えば、３００～４０００等である。
　ＰＶＡ系樹脂の平均重合度が下限値以上であると、ナノファイバーの強度が維持され使用時の安定性に優れる傾向があり、平均重合度が上限値以下であると、後述するナノファイバー形成時のＰＶＡ系樹脂溶解液の粘度が適度になりファイバーを形成しやすい傾向がある。
　なお、本実施形態において、ＰＶＡ系樹脂の平均重合度は、ＪＩＳ　Ｋ　６７２６に準拠する方法で求めた平均重合度を用いるものとする。
　ナノファイバーにおけるＰＶＡ系樹脂の含有率は、５０質量％以上が好ましく、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは６５質量％以上、特に好ましくは７０質量％以上、殊に好ましくは８０質量％以上である。ＰＶＡ系樹脂の含有率が上記範囲を満たすことで、ナノファイバーの粘膜付着性が高くなる傾向となり、さらに薬物が非晶質状態で保持されやすくなるため好ましい。上限としては、９９質量％以下が好ましく、かかる含有率の範囲としては、例えば、５０～９９質量％等である。
　本実施形態に使用されるナノファイバーにおけるＰＶＡ系樹脂（なかでも未変性ＰＶＡ系樹脂）の重合度と、ＰＶＡ系樹脂（なかでも未変性ＰＶＡ系樹脂）のナノファイバー中の含有率の積が、２００～３０００であることが好ましく、４００～２５００がより好ましく、４５０～２３００がさらに好ましい。前記範囲を満たすことで、ナノファイバー中のＰＶＡ存在比が好適になり、均一なナノファイバーが得られるため好ましい。
　ＰＶＡ系樹脂は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を併用することも可能である。
　併用する際には、ケン化度や平均重合度の異なるＰＶＡ系樹脂を併用してもよい。また、未変性ＰＶＡ樹脂と後述する変性ＰＶＡ系樹脂を併用してもよいが、未変性ＰＶＡ樹脂のみを用いることが好ましい。なお、ケン化度や平均重合度の異なるＰＶＡ系樹脂を使用する場合、ケン化度や平均重合度は、ＰＶＡ系樹脂全体の平均で算出する。
　本実施形態に使用されるＰＶＡ系樹脂の製造方法を詳しく説明する。
　ＰＶＡ系樹脂は、例えば、ビニルエステル系モノマーを重合して得られたポリビニルエステル系重合体をケン化することにより得られる。
　かかるビニルエステル系モノマーとしては、例えば、ギ酸ビニル、酢酸ビニル、プロピオン酸ビニル、バレリン酸ビニル、酪酸ビニル、イソ酪酸ビニル、ピバリン酸ビニル、カプリン酸ビニル、ラウリン酸ビニル、ステアリン酸ビニル、安息香酸ビニル、バーサチック酸ビニル等が挙げられ、実用的に酢酸ビニルが好適である。
　また、本発明の効果を阻害しない程度に、上記ビニルエステル系モノマーと共重合性を有するモノマーを共重合させた変性ＰＶＡ系樹脂を使用してもよい。
　このような共重合モノマーとしては、例えば、エチレン、プロピレン、イソブチレン、α－オクテン、α－ドデセン、α－オクタデセン等のオレフィン類；３－ブテン－１－オール、４－ペンテン－１－オール、５－ヘキセン－１－オール、３，４－ジヒドロキシ－１－ブテン等のヒドロキシ基含有α－オレフィン類及びそのアシル化物等の誘導体；アクリル酸、メタクリル酸、クロトン酸、マレイン酸、無水マレイン酸、イタコン酸、ウンデシレン酸等の不飽和酸類及びその塩；モノエステル、あるいはジアルキルエステル、アクリロニトリル、メタアクリロニトリル等のニトリル類；ジアセトンアクリルアミド、アクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド類；エチレンスルホン酸、アリルスルホン酸、メタアリルスルホン酸等のオレフィンスルホン酸類及びその塩；アルキルビニルエーテル類、ジメチルアリルビニルケトン、Ｎ－ビニルピロリドン、塩化ビニル、ビニルエチレンカーボネート、２，２－ジアルキル－４－ビニル－１，３－ジオキソラン、グリセリンモノアリルエーテル等のビニル化合物；酢酸イソプロペニル、１－メトキシビニルアセテート等の置換酢酸ビニル類；塩化ビニリデン、１，４－ジアセトキシ－２－ブテン、１，４－ジヒドロキシ－２－ブテン、ビニレンカーボネート、１，３－ジアセトキシ－２－メチレンプロパン、１，３－ジプロピオニルオキシ－２－メチレンプロパン、１，３－ジブチロニルオキシ－２－メチレンプロパン等のヒドロキシメチルビニリデンジアセテートが挙げられる。
　かかる共重合モノマーに由来する構造単位の含有率は、重合体全量を基準として、通常１０モル％以下、好ましくは５モル％以下、より好ましくは１モル％以下である。かかる含有率の範囲としては、例えば、０～１０モル％等である。
　上記ビニルエステル系モノマー及び共重合モノマーを重合する方法としては特に制限はなく、例えば、塊状重合、溶液重合、懸濁重合、分散重合、又は乳化重合等の公知の方法を採用することができるが、通常は溶液重合が行われる。
　かかる重合で用いられる溶媒としては、通常、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ｎ－プロパノール、ブタノール等の炭素数１～４の脂肪族アルコールやアセトン、メチルエチルケトン等のケトン類が挙げられ、工業的にはメタノールが好適に使用される。
　また、重合反応は、例えば、アゾビスイソブチロニトリル、過酸化アセチル、過酸化ベンゾイル、過酸化ラウロイル等の公知のラジカル重合触媒や公知の各種低温活性触媒を用いて行われる。また、反応温度は３５℃～沸点程度の範囲から選択される。
　得られたポリビニルエステル系重合体は、次いで連続式又はバッチ式にてケン化される。かかるケン化にあたっては、アルカリケン化又は酸ケン化のいずれも採用できるが、工業的には重合体をアルコールに溶解してアルカリ触媒の存在下で行うことが好ましい。アルコールとしては、例えば、メタノール、エタノール、ブタノールが挙げられる。
　アルコール中の重合体の濃度は２０～６０質量％の範囲から選ばれる。また、必要に応じて、０．３～１０質量％程度の水を加えてもよく、さらには、酢酸メチル等の各種エステル類やベンゼン、ヘキサン、ＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）等の各種溶剤類を添加してもよい。
　ケン化触媒としては、例えば、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムメチラート、ナトリウムエチラート、カリウムメチラート等のアルカリ金属の水酸化物やアルコラートのようなアルカリ触媒を具体的に挙げることができる。かかる触媒の使用量はモノマーに対して１～１００ミリモル当量にすることが好ましい。
　ＰＶＡ系樹脂のケン化度は、触媒量、ケン化時間、溶媒、ケン化温度により調整することができる。
　ケン化後、得られたＰＶＡ系樹脂を洗浄液で洗浄することが好ましい。洗浄液としては、例えば、メタノール、エタノール、イソプロピルアルコール、ブタノール等のアルコール類が挙げられ、洗浄効率と乾燥効率の観点からメタノールが好ましい。
　洗浄方法としては、公知の方法が選択でき、連続式（回転円筒型、向流接触型、遠心分離ふりかけ洗浄等）でもよいが、通常はバッチ式が採用される。洗浄時の撹拌方式（装置）としては、スクリュー翼、リボンブレンダー、ニーダー等が挙げられる。
　洗浄されたＰＶＡ系樹脂は公知の方法で乾燥できる。具体的には、粒子を連続式又はバッチ式にて熱風等で乾燥する方法が挙げられる。
　乾燥後のＰＶＡ系樹脂中に含まれる溶媒の含有率は、１０質量％以下が好ましく、より好ましくは５質量％以下、さらに好ましくは１質量％以下である。かかる含有率の範囲としては、例えば、０～１０質量％等である。
　なお、ＰＶＡ系樹脂には、ケン化時に用いるアルカリ触媒に由来する酢酸のアルカリ金属塩が通常は含まれている。
　アルカリ金属塩の含有率は、ＰＶＡ系樹脂に対して、下限としては０．００１質量％以上が好ましく、より好ましくは０．００５質量％以上、さらに好ましくは０．０１質量％以上である。上限としては、２質量％以下が好ましく、より好ましくは１質量％以下、さらに好ましくは０．１質量％以下である。かかる含有率の範囲としては、例えば、０．００１～２質量％等である。
　アルカリ金属塩の含有率の調整方法としては、例えば、ケン化で用いる時のアルカリ触媒の量を調節する方法や、エタノールやメタノール等のアルコールでＰＶＡ系樹脂を洗浄する方法が挙げられる。
　本実施形態で用いるアルカリ金属塩の定量法としては、ＰＶＡ系樹脂を水に溶かして、メチルオレンジを指示薬とし、塩酸にて中和滴定を行い求める方法が挙げられる。
［ヒドロキシアルキルセルロース］
　本実施形態で使用されるヒドロキシアルキルセルロースとしては、例えば、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシエチルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシブチルセルロース等が挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を併せて用いることができる。
　ヒドロキシアルキルセルロースの重量平均分子量（Ｍｗ）は８万～１２０万であり、好ましくは１５万～９０万である。下限値以上であると、得られるナノファイバーの力学的強度に優れる傾向があり、上限値以下であると、適度な溶液の粘度となり、均一なナノファイバー形成が得られやすい傾向がある。
　ヒドロキシアルキルセルロースの重量平均分子量（Ｍｗ）の測定方法は、ヒドロキシアルキルセルロースをリン酸緩衝生理食塩水に溶解して測定用サンプルを調製し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、プルラン標準物質を用いて作成した検量線より算出した。
　ヒドロキシアルキルセルロースは、下記の範囲のモル置換度（ＭＳ）及び／又は置換度（ＤＳ）を有することが好ましい。
　モル置換度（ＭＳ）は１．０～４．５であり、好ましくは１．５～４．０である。置換度（ＤＳ）は０．６～２．２、好ましくは０．８～２．０である。
　上記範囲のモル置換度（ＭＳ）及び置換度（ＤＳ）を有するヒドロキシアルキルセルロースを用いることにより、優れた溶解性と分散安定性を持つナノファイバーを得ることができる。
　ヒドロキシアルキルセルロースの置換度（ＤＳ）及びモル置換度（ＭＳ）は、主に１Ｈ－ＮＭＲスペクトル解析により算出することができる。
　ナノファイバー中のヒドロキシアルキルセルロースの含有率は、紡糸性の点から、ナノファイバー全体の５０～９９質量％であることが好ましく、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは７０質量％以上、特に好ましくは８０質量％以上である。
［ポリエチレンオキサイド］
　ポリエチレンオキサイドとしては、例えば、直鎖状ポリエチレンオキサイド、分岐状ポリエチレンオキサイド、末端修飾ポリエチレンオキサイド等が好ましく挙げられる。これらは１種を単独で又は２種以上を併せて用いることができる。
　具体的には、ポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ）、ポリプロピレンオキサイド（ＰＰＯ）、ポリブチレンオキサイド（ＰＢＯ）が挙げられる。
　ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量（Ｍｗ）は１０万～８００万であり、好ましくは４０万～４００万である。分子量が上限値以下であると、得られるナノファイバーの力学的強度に優れる傾向があり、下限値以上であると、適度な溶液の粘度となり、紡糸性に優れる傾向がある。
　ポリエチレンオキサイドの重量平均分子量（Ｍｗ）の測定方法は、ポリエチレンオキサイドを緩衝液に溶解して測定用サンプルを調製し、ゲル浸透クロマトグラフィー（ＧＰＣ）により、ポリエチレングリコール標準物質を用いて作成した検量線より算出した。
　ポリエチレンオキサイドの分散度（Ｍｗ／Ｍｎ）は１．１～３．０であることが好ましい。分散度が狭いほど均一なナノファイバーが得られる傾向がある。
　ポリエチレンオキサイドの結晶化度は５０～８５％の範囲であることが好ましい。適度な結晶化度を有するポリエチレンオキサイドを用いることにより、ナノファイバーの力学的強度と柔軟性のバランスが向上する傾向がある。
　ポリエチレンオキサイドの末端基としては、ヒドロキシ基、メトキシ基、アミノ基等が挙げられる。特に両末端にヒドロキシ基を有するポリエチレンオキサイド（ＰＥＯ－ジオール）は、ヒドロキシアルキルセルロースとの相溶性に優れ、均一なナノファイバーを形成する上で有利である。
　ナノファイバー中のポリエチレンオキサイドの含有率は、ナノファイバー全体の３～５０質量％であることが好ましく、より好ましくは５～３０質量％である。含有率が上限値以下であると、ポリエチレンオキサイド添加による紡糸性向上効果を十分に得られる傾向があり、下限値以上であると、均一なナノファイバーを得やすくなる傾向がある。
＜薬物＞
　本シートにおいては、さらに薬物を含むことが眼の治療の点から好ましい。かかる薬物としては、医薬品の有効成分として使用されるものであれば特に限定されないが、本発明の効果をより明白なものとするためには、難溶性薬物が好ましい。
　本実施形態に使用される薬物としては、眼の治療に有効ものであれば特に制限されず、例えば、プロスタグランジン製剤、β遮断薬、α受容体作動薬、交感神経刺激剤、α遮断薬、炭酸脱水酵素阻害剤、抗コリンエステラーゼ剤、Ｒｈｏキナーゼ阻害剤等の緑内障治療剤、ステロイド性抗炎症剤、非ステロイド系抗炎症剤（ＮＳＡＩＤ）、副交感神経刺激薬、鎮痛剤、免疫抑制剤、抗ウイルス剤、抗生物質、抗ＶＥＧＦ抗体、核酸医薬、等が使用される。これらは１種を単独で、又は２種以上を併せて用いることができる。
　プロスタグランジン製剤としては、例えば、イソプロピルウノプロストン、ラタノプロスト、トラボプロスト、タフルプロスト、ビマトプロスト等が挙げられる。
　β遮断薬としては、例えば、マレイン酸チモロール、塩酸ベフノロール、塩酸カルテオロール、塩酸ベタキソロール、ニプラジロール、塩酸レボブノロール等が好ましく挙げられる。
　α受容体作動薬として、例えば、ブリモニジン酒石酸塩等が挙げられる。
　交感神経刺激剤として、例えば、塩酸ジピベフリン、塩酸ピロカルピン等が挙げられる。
　α遮断薬として、例えば、塩酸ブナゾシン等が挙げられる。
　炭酸脱水酵素阻害剤として、例えば、塩酸ドルゾラミド、ブリンゾラミド等が挙げられる。
　抗コリンエステラーゼ剤として、例えば、臭化ジスチグミン等が挙げられる。
　Ｒｈｏキナーゼ阻害剤として、例えば、リパスジル塩酸塩水和物等が挙げられる。
　ステロイド性抗炎症剤としては、例えば、ヒドロキシルトリアムシノロン、α－メチルデキサメタゾン、β－メチルβ－メタゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート、β－メタゾンベンゾエート、β－メタゾンジプロピオネート、β－メタゾンバレレート、クロベタゾールバレレート、デソニド、デソキシメタゾン、デキサメタゾン、ジフロラソンジアセテート、ジフルコルトロンバレレート、フルアドレノロン、フルクロロニド、フルメタゾンピバレート、フルオシノロンアセトニド、フルオシノニド、フルコルチンブチルエステル、フルオコルトロン、フルプレドニデン（フルプレドニリデン）アセテート、フルランドレノロン、ハルシノニド、ヒドロコルチゾンアセテート、ヒドロコルチゾンブチレート、メチルプレドニゾロン、トリアムシノロンアセトニド、コルチゾン、コルトドキソン、フルセトニド、フルドロコルチゾン、ジフルオロゾンジアセテート、フルラドレノロンアセトニド、メドリゾン、アムシナフェル、アムシナフィド、ベタメタゾン及びその残りのエステル、クロロプレドニソン、クロコルテロン、クレシノロン、ジクロリゾン、ジフルプレドネート、フルクロロニド、フルニソリド、フルオロメタロン、フルプレドニソロン、ヒドロコルチゾン、メプレドニゾン、パラメタゾン、プレドニゾロン、プレドニゾン、ベクロメタゾンジプロピオネート等が挙げられる。
　非ステロイド系抗炎症剤としては、例えば、ネパフェナク、ブロムフェナク、サリチル酸塩、ジクロフェナク、フルルビプロフェン、ピロキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、ナプロキセン、又はナブメトン等が挙げられる。
　副交感神経刺激薬としては、例えば、ピロカルピン塩酸塩、カルバコール、フォスフォリンヨウ素、フィゾスチグミン、サリチラート、塩化アセチルコリン、エゼリン、フルオロリン酸ジイソプロピル、臭化デメカリウム等が挙げられる。
　鎮痛剤としては、例えば、ベンゾジアゼパム、アセトアミノフェン、アセトアミノサロール、アミノクロルテノキサジン、アセチルサリチル２－アミノ－４－ピコリン酸、アセチルサリチルサリチル酸、アニレリジン、ベノキサプロフェン、ベンジルモルフィン、５－ブロモサリチル酢酸、ブセチン、ブプレノルフィン、ブトルファノール、カプサイシン、シンコフェン、シラマドール、クロメタシン、クロニキシン、コデイン、デソモルヒネ、デゾシン、ジヒドロコデイン、ジヒドロモルヒネ、ジメフェプタノール、ジピロセチル、エプタゾシン、エトキサゼン、エチルモルヒネ、オイゲノール、フロクタフェニン、ホスホサル、グラフェニン、ヒドロコドン、ヒドロモルフォン、ヒドロキシペチジン、イブフェナク、ｐ－ラクトフェネチド、レボルファノール、メプタジノール、メタゾシン、メトポン、モルヒネ、ナルブフィン、ニコモルフィン、ノルレボルファノール、ノルモルヒネ、オキシコドン、オキシモルフォン、ペンタゾシン、フェナゾシン、フェノコール、フェノペリジン、フェニルブタゾン、フェニルサリシレート、フェニルラミドール、サリシン、サリチルアミド、チオルファン、トラマドール、ジアセレイン、アクタリット等が挙げられる。
　免疫抑制剤としては、例えば、シクロスポリン、ｍＴＯＲ阻害剤（例えば、ラパマイシン、タクロリムス（ｔａｃｒｉｌｉｍｕｓ）、テムシロリムス、シロリムス、エベロリムス、ＫＵ－００６３７９４、ＷＹＥ－３５４、ＡＺＤ８０５５、メトホルミン、もしくはＴｏｒｉｎ－２）、シクロホスファミド、アトポシド、チオテパ、メトトレキサート、アザチオプリン、メルカプトプリン、インターフェロン、インフリキシマブ、エタネルセプト、ミコフェノール酸モフェチル、１５－デオキシスパガリン、サリドマイド、グラチラマー、レフルノミド、ビンクリスチン、シタラビン等が挙げられる。
　抗ウイルス剤としては、例えば、アバカビル、アシクロビル、アデホビル、アマンタジン、アンプレナビル、アンプリゲン、アルビドール、アタザナビル、ボセプレビル、シドホビル、ダルナビル、デラビルジン、ジダノシン、ドコサノール、エドクスジン、エファビレンツ、エムトリシタビン、エンフビルチド、エンテカビル、ファムシクロビル、ホミビルセン、ホサンプレナビル、ホスカルネット、ホスホネット、ガンシクロビル、イバシタビン、イムノビル、イドクスウリジン、イミキモド、インジナビル、イノシン、インターフェロンＩＩＩ型、インターフェロンＩＩ型、インターフェロンＩ型、インターフェロン、ラミブジン、ロピナビル、ロビリド、マラビロク、モロキシジン、メチサゾン、ネルフィナビル、ネビラピン、ネキサビル、オセルタミビル、ペグインターフェロンアルファ－２ａ、ペンシクロビル、ペラミビル、プレコナリル、ポドフィロトキシン、ラルテグラビル、リバビリン、リマンタジン、リトナビル、ピラミディングサキナビル（ｐｙｒａｍｉｄｉｎｇ　ｓａｑｕｉｎａｖｉｒ）、スタブジン、テノホビル、テノホビルジソプロキシル、チプラナビル、トリフルリジン、トリジビル、トロマンタジン、トルバダ、バラシクロビル、バルガンシクロビル、ビクリビロク、ビダラビン、ビラミジン、ザルシタビン、ザナミビル、ジドブジン等が挙げられる。
　抗生物質としては、例えば、ペニシリン、セファロスポリン、フルオロキノロン、マクロライド等が挙げられる。
　抗ＶＥＧＦ抗体としては、例えば、アイリーア（登録商標）（アフリベルセプト）、ルセンティス（登録商標）（ラニビズマブ）、ベオビュ（登録商標）（ブロルシズマブ）、エンドスタチン、アバスチン（登録商標）（ベバシズマブ）等が挙げられる。
　核酸医薬としては、例えば、デコイ核酸（デコイＲＮＡ等）、アンチセンス核酸（アンチセンスＤＮＡやアンチセンスＲＮＡ等）、ｓｉＲＮＡ、ｍｉＲＮＡ、リボザイム、アプタマー（マクジェン（登録商標）（ペガプタニブナトリウム）等）が挙げられる。
　本実施形態における薬物は、無水物、水和物、溶媒和物、医薬品に許容される塩の形態のいずれをも用いることができる。原料として用いる薬物の形態は特に限定されず、結晶、非晶質のいずれでもよく、これらの混合物でもよい。結晶としては公知の結晶多形のうち、いずれでもよい。
　本実施形態における薬物の含有態様は特に限定されるものではなく、例えば、薬物がナノファイバーの繊維構造中に組み込まれていてもよいし、薬物がナノファイバー同士の絡まり構造の隙間に捕捉された状態で存在していてもよいし、薬物がナノファイバーの繊維の表面に付着又は吸着していてもよい。
　本シートにおいては、水溶性ポリマー（Ａ）と混合する前の薬物が結晶か非晶質かに関わらず、薬物が非晶質状態であることが好ましい。
　なお、非晶質状態とは、示差走査熱量測定により、融解温度付近で吸熱のピークが確認されない状態を指す。
　本実施形態において、ナノファイバー中の薬物含有率は、５～９８質量％であることが好ましく、より好ましくは８～９５質量％、さらに好ましくは１０～９０質量％である。下限値以上であると、薬効の発現に優れる傾向があり、上限値以下であると、ファイバーの成形性に優れる傾向がある。
＜その他成分＞
　本シートは、さらに界面活性剤を含んでもよい。界面活性剤は特に限定されず、ノニオン性界面活性剤、アニオン性界面活性剤、カチオン性界面活性剤、両性界面活性剤が挙げられ、いずれを使用してもよいが、特にノニオン性界面活性剤が好ましい。
　前記ノニオン性界面活性剤としては、例えば、ジイソステアリン酸ポリグリセリル、ポリヒドロキシステアリン酸ジグリセリル、イソステアリルグリセリルエーテル、ポリオキシアルキレンエーテル類、ポリオキシアルキレンアルキルエーテル類、ポリオキシアルキレン脂肪酸エステル類、ポリオキシアルキレン脂肪酸ジエステル類、ポリオキシアルキレン樹脂酸エステル類、ポリオキシアルキレン（硬化）ヒマシ油類、ポリオキシアルキレンアルキルフェノール類、ポリオキシアルキレンアルキルフェニルエーテル類、ポリオキシアルキレンフェニルフェニルエーテル類、ポリオキシアルキレンアルキルエステル類、ポリオキシアルキレンアルキルエステル類、ソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシアルキレンソルビタンアルキルエステル類、ポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル類、ポリオキシアルキレンソルビット脂肪酸エステル類、ポリオキシアルキレングリセリン脂肪酸エステル類、ポリグリセリンアルキルエーテル類、ポリグリセリン脂肪酸エステル類、ショ糖脂肪酸エステル類、脂肪酸アルカノールアミド、アルキルグルコシド類、ポリオキシアルキレン脂肪酸ビスフェニルエーテル類、ポリプロピレングリコール、ジエチレングリコール、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー、アルキルポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテル、ポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマー、アルキルポリオキシエチレン・ポリオキシプロピレンブロックポリマーエーテル、及びフッ素系界面活性剤が挙げられる。
　なかでもポリオキシアルキレンソルビタン脂肪酸エステル類が好ましく、より具体的には、ポリオキシエチレン（２０）ソルビタンモノオレエート（ポリソルベート２０）、ポリオキシエチレンソルビタンモノステアレート（ポリソルベート６０）、ポリオキシエチレンソルビタントリステアレート（ポリソルベート６５）、モノオレイン酸ポリオキシエチレン（２０）ソルビタン（ポリソルベート８０）等のポリオキシエチレンソルビタンエステル類がより好ましい。
　これらの界面活性剤は、公知の方法により合成して使用しても、市販品を入手して使用してもよい。界面活性剤は、１種を単独で用いてもよく、２種以上を任意に組み合わせて用いてもよい。
　本実施形態における界面活性剤の含有量については、界面活性剤の種類、他の成分の種類や量に応じて適宜設定できるが、水溶性ポリマー（Ａ）１００質量部に対する界面活性剤の含有量の下限としては、０．１質量部以上が好ましく、より好ましくは０．５質量部以上である。上限としては、１０質量部以下が好ましく、より好ましくは７質量部以下、さらに好ましくは５質量部以下である。かかる含有量の範囲としては、例えば、０．１～１０質量部等である。
　かかる界面活性剤の含有量が下限値以上であると、乳化液の安定性を保持し、薬物の存在が均一になり溶解性に優れる傾向にある。また、上限値以下であると、ファイバー形成時の水溶液の粘度が適度になり、ファイバーの製造安定性に優れる傾向にある。
　シート全体に対する界面活性剤の含有量としては、特に限定されないが、下限としては、０．１質量部以上が好ましく、より好ましくは０．５質量部以上である。上限としては、１０質量部以下が好ましく、より好ましくは７質量部以下、さらに好ましくは５質量部以下である。かかる含有量の範囲としては、例えば、０．１～１０質量部等である。
　かかる界面活性剤の含有量が下限値以上であると、乳化液の安定性を保持し、薬物の存在が均一になり溶解性に優れる傾向にある。また、上限値以下であると、ファイバー形成時の水溶液の粘度が適度になり、ファイバーの製造安定性に優れる傾向にある。
　本シートは、前述のＰＶＡ系樹脂、ヒドロキシアルキルセルロース、及びポリエチレンオキサイドに加えて、他の水溶性又は水分散性樹脂を併用してもよい。
　併用が可能な水溶性又は水分散性樹脂としては、例えば、デンプン、酸化デンプン、カチオン変性デンプン等のデンプン誘導体；ゼラチン、カゼイン等の天然系たんぱく質類；メチルセルロース、エチルセルロース、カルボキシメチルセルロース（ＣＭＣ）等のセルロース誘導体；アルギン酸ナトリウム、ペクチン酸等の天然高分子多糖類；ポリビニルピロリドン、ポリ（メタ）アクリル酸塩等の水溶性樹脂；スチレン・ブタジエンゴム（ＳＢＲ）ラテックス、ニトリルゴム（ＮＢＲ）ラテックスのラテックス類；酢酸ビニル樹脂系エマルジョン、エチレン－酢酸ビニル共重合体エマルジョン、（メタ）アクリルエステル樹脂系エマルジョン、塩化ビニル樹脂系エマルジョン、ウレタン樹脂系エマルジョン等のエマルジョン類が挙げられる。これらは１種を単独で、又は２種以上を併せて用いることができる。
　なお、本明細書において（メタ）アクリルとは、アクリル又はメタクリルを意味する。
　含有量としては、本発明の効果を阻害しない範囲であればよく、シート全体に対して１０質量部以下が好ましく、５質量部以下がより好ましく、２質量部以下がさらに好ましい。かかる含有量の範囲としては、例えば、０．１～１０質量部等である。
　本シートは、１種以上の医薬的に許容可能なその他成分をさらに含んでもよい。例えば、可塑剤、滑剤、顔料分散剤、増粘剤、膠着防止剤、流動性改良剤、消泡剤、離型剤、浸透剤、染料、顔料、蛍光増白剤、紫外線吸収剤、酸化防止剤、防腐剤、防黴剤、紙力増強剤、架橋剤等の周知の添加剤を適宜配合することができる。
　含有量としては、本発明の効果を阻害しない範囲であればよく、シート全体に対して１０質量部以下が好ましく、５質量部以下がより好ましく、２質量部以下がさらに好ましい。
＜ナノファイバー＞
　本シートに含まれるナノファイバーは、水溶性ポリマー（Ａ）を含む。
　また、後述する水溶性ポリマー（Ａ）溶解液を形成材料として紡糸して繊維状に成形したものである。
　ナノファイバーは、水溶性ポリマー（Ａ）を主成分としており、水溶性ポリマー（Ａ）を５０質量％以上含む。上限は特に制限されないが、好ましくは７０質量％以上含み、より好ましくは９０質量％以上含む。
　本実施形態に使用されるナノファイバーは、単繊維の直径（繊維径）が好ましくは１ｎｍ～１０μｍ、より好ましくは１～２０００ｎｍ、さらに好ましくは５～１０００ｎｍ、特に好ましくは１０～７００ｎｍである。繊維径が上限値以下であると、薬物が非晶質状態となりやすくなり、薬物の溶出制御に優れる傾向がある。また、繊維径が下限値以上であると、十分な強度が発揮されやすくなり、使用時のハンドリング性や生産効率に優れる傾向がある。
　なお、ナノファイバーの繊維径は電子顕微鏡を用いて測定される。
　本実施形態に使用されるナノファイバーの平均繊維長は、特に限定されないが、取り扱い易さの点から、好ましくは直径の１０倍以上、より好ましくは１００倍以上、さらに好ましくは１０００倍以上である。またナノファイバーは連続繊維であることがより好ましい。
　本実施形態に使用されるナノファイバーにおける水溶性ポリマー（Ａ）の含有率は、５０質量％以上が好ましく、より好ましくは６０質量％以上、さらに好ましくは６５質量％以上、特に好ましくは７０質量％以上、殊に好ましくは８０質量％以上である。水溶性ポリマー（Ａ）含有率が上記範囲を満たすことで、ナノファイバーの粘膜付着性が高くなる傾向となり、さらに薬物が非晶質状態で保持されやすくなるため好ましい。
　上限としては、９９質量％以下が好ましく、かかる含有率の範囲としては、例えば、５０～９９質量％等である。
　本実施形態に使用されるナノファイバーにおける薬物の含有量は、薬物の物性により異なるが、水溶性ポリマー（Ａ）１００質量部に対して０．００１～１０質量部であることが好ましく、より好ましくは０．００５～５質量部、さらに好ましくは０．０１～３質量部である。
〔ナノファイバーの製造方法〕
　本シートに含まれるナノファイバーは、取り扱い易さの点から、シート状に形成することが好ましく、例えば、ナノファイバーから不織布を形成することが好ましい。以下、ナノファイバーから不織布（以下「ファイバー不織布」ともいう）を形成する方法について説明する。
　ファイバー不織布は、水溶性ポリマー（Ａ）を溶媒に溶解させた水溶性ポリマー（Ａ）溶解液を形成材料として、この溶解液をエレクトロスピニング法（静電紡糸法）又はメルトブロー法に適用することにより得られる。
　前記水溶性ポリマー（Ａ）溶解液の粘度は１～１００００ｍＰａ・ｓに調整することが好ましく、より好ましくは１０～５０００ｍＰａ・ｓ、さらに好ましくは１００～３０００ｍＰａ・ｓに調整する。
　なお、水溶性ポリマー水溶液の粘度はブルックフィールド粘度計により測定される。
　水溶性ポリマー（Ａ）を溶解させる溶媒（以下、溶媒（Ｉ）ともいう）としては、例えば、水、アルコール類等の有機溶媒を用いることができる。これらの中でも製造環境上の問題を考慮すると、水を用いることが好ましい。
　水溶性ポリマー（Ａ）と後述する薬物を含有する分散液を調製するに際しては、ホモジナイザーを用いることが好ましく、高圧式ホモジナイザー、超音波ホモジナイザー、超高速ホモジナイザーのいずれをも使用することができる。
　ナノファイバー中に薬物を含ませる方法としては、薬物が溶解する溶媒（以下、溶媒（ＩＩ）ともいう）に溶解した後に水溶性ポリマー（Ａ）溶解液と混合し、エマルジョン状態とした分散液を形成材料とすることが好ましい。
　溶媒（ＩＩ）は、薬物が溶解する必要があるが、エマルジョン状態とするために、溶媒（Ｉ）とは混和しない溶媒が好ましい。また、繊維状とする際に沸点が溶媒（Ｉ）と同程度又は溶媒（Ｉ）よりも低いほうが好ましい。
　かかる溶媒（ＩＩ）としては、例えば、アニソール、１－ブタノール、酢酸ｎ－ブチル、酢酸エチル、ヘプタン、酢酸イソブチル、酢酸イソプロピル、酢酸メチル、３－メチル－１－ブタノール、メチルイソブチルケトン、２－メチル－１－プロパノール、ペンタン、酢酸プロピルが挙げられ、適宜薬物に適した溶媒が用いられるが、安全性、及び分散性の観点から特に酢酸エチルが好ましい。
　分散液における溶媒（Ｉ）と溶媒（ＩＩ）の含有比率としては、溶媒（Ｉ）：溶媒（ＩＩ）が質量比で、５０：５０～９９：１が好ましく、６０：４０～９８：２がより好ましく、７０：３０～９５：５がさらに好ましい。
　本実施形態に使用されるナノファイバーの製造方法としては、紡糸ノズルを使用するエレクトロスピニング法、紡糸ノズルを使用しないエレクトロスピニング法や、メルトブロー法が挙げられ、以下にこれらの方法を説明する。
　紡糸ノズルを使用するエレクトロスピニング法を用いて、例えば、次のようにしてファイバー不織布を得ることができる。
　上記ファイバー不織布は、上記分散液を紡糸ノズルから押し出す際に、紡糸ノズル側に高電圧を印加し、分散液に電界を作用させることにより延伸してファイバー化し、対向電極側にファイバーを堆積させることにより得られる。なお、紡糸ノズル側ではなく対向電極側に電圧を印加し、紡糸ノズルとの間に電界を作用させてもよい。
　前記分散液における水溶性ポリマー（Ａ）の濃度としては、水溶性ポリマー（Ａ）の種類にもよるが、１～３０質量％が好ましく、１．５～２５質量％がより好ましい。
　さらにいえば、平均重合度２００以上１０００以下の水溶性ポリマー（Ａ）の場合、１～３０質量％が好ましく、８～２８質量％がより好ましく、１０～２５質量％がさらに好ましく、１５～２３質量％が特に好ましい。
　平均重合度１０００超４０００以下の水溶性ポリマー（Ａ）の場合、１～３０質量％が好ましく、１．５～２０質量％がより好ましく、２～１５質量％がさらに好ましく、２．５～１２質量％が特に好ましい。
　上記水溶性ポリマー（Ａ）濃度を満たすことで、溶液の粘度が好適となり、繊維径の均一なナノファイバーを得られるため好ましい。
　前記分散液の押し出し方向は、特に限定されないが、分散液の滴下が生じにくいように、ノズルからの押し出し方向と重力の作用方向とが一致しないことが好ましい。特には、重力の作用方向に対して反対方向又は重力の作用方向に対して直角方向に分散液を押し出すことが好ましい。
　前記分散液を押し出す紡糸ノズルの直径（内径）は、繊維径によって変化するが、例えば繊維径１～１０００ｎｍのナノファイバーを形成する場合には、通常０．１～５ｍｍ、特には０．５～２ｍｍであることが好ましい。直径が上限値以下であると、液だれを防ぎ、エレクトロスピニングが容易となる傾向があり、逆に、直径が下限値以上であると、分散液を押し出しやすく、生産性が向上する傾向がある。
　また、紡糸ノズルは金属製であっても、非金属製であってもよい。紡糸ノズルが金属製であれば紡糸ノズルを一方の電極として使用することができ、紡糸ノズルが非金属製である場合には、紡糸ノズルの内部に電極を設置することにより、分散液に電界を作用させることができる。
　このような紡糸ノズルから分散液を押し出した後、押し出した分散液に電界を作用させることにより延伸して繊維化する。この電界は、ファイバーの繊維径、紡糸ノズルとファイバーを集積する捕集体との距離、分散液の粘度等によって変化するので特に限定されないが、本実施形態に使用されるファイバーとするには、０．２～５ｋＶ／ｃｍであることが好ましい。
　印加する電界が大きければ、その電界値の増加に応じてファイバーの繊維径が細くなる傾向があるが、電界値が上限値以下であると、空気の絶縁破壊を防ぐ傾向があり、逆に、下限値以上であると、繊維形状となりやすい傾向がある。
　このように押し出した分散液に電界を作用させることにより、分散液に静電荷が蓄積され、捕集体側の電極によって電気的に引っ張られ、引き伸ばされて繊維化する。電気的に引き伸ばしているため、繊維が捕集体に近づくにしたがって、電界により繊維の速度が加速され、繊維径のより小さい水溶性ポリマー繊維となる。また、溶媒の蒸発によって細くなり、静電気密度が高まり、その電気的反発力によって分裂し、さらに繊維径の小さい水溶性ポリマー繊維になると考えられる。
　このような電界は、例えば、紡糸ノズル（金属製ノズルの場合にはノズル自体、ガラスや樹脂等の非金属製ノズルの場合にはノズルの内部の電極）と捕集体との間に電位差を設けることによって、作用させることができる。
　例えば、紡糸ノズルに電圧を印加するとともに捕集体をアースすることによって電位差を設けることができるし、逆に、捕集体に電圧を印加するとともに紡糸ノズルをアースすることによって電位差を設けることもできる。
　上記印加電圧は、前述のような電界強度とすることができれば特に限定されないが、通常１～３０ｋＶ、好ましくは５～２０ｋＶ、より好ましくは１０～２０ｋＶである。電圧が上限値以下であると、スパークの発生を防ぎ、紡糸が容易になる傾向があり、逆に、電圧が下限値以上であると、溶解液を電気的に引っ張る力が十分となり、紡糸が容易となる傾向がある。
　電圧印加装置としては、特に限定されないが、直流高電圧発生装置を使用できるほか、ヴァン・デ・グラフ起電機を用いることもできる。
　なお、印加電圧の極性は、プラスとマイナスのいずれであってもよい。しかしながら、繊維の広がりを抑制し、孔径が小さく、しかも孔径分布の狭い状態で集合できるように、紡糸ノズル側をプラス電位となるようにすることが好ましい。特に、電圧印加時のコロナ放電を抑制しやすいように、捕集体側の対向電極をアースし、紡糸ノズル側をプラスに印加して、紡糸ノズル側をプラス電位となるようにすることが好ましい。
　ファイバーを補集し、堆積させるための捕集体としては、特に限定されず、例えば、ドラム、不織布、平板、又はベルト形状を有し、金属製や炭素等からなる導電性材料、有機高分子等からなる非導電性材料が挙げられる。
　捕集体は、上記のように導電性材料である必要はなく、捕集体よりも後方に対向電極を配置すればよい。この場合、捕集体と対向電極とは接触していてもよいし、離間していてもよい。
　なお、このエレクトロスピニング法は、相対湿度が通常３０～８０％、特には３５～７０％の雰囲気下で実施することが好ましい。相対湿度が下限値以上であると、紡糸ノズル出口での分散液の乾燥が緩やかになり、固化してノズルを閉塞してしまうことを防ぐ傾向があり、相対湿度が上限値以下であると、適度に乾燥しやすくなり、繊維を形成しやすく傾向がある。
　上記相対湿度を保つため、紡糸ノズル及び捕集体を密閉容器の中に設置するとともに、バルブ等を介して、調湿した空気を送り込み、密閉容器内の湿度を前記範囲内に調節できるようにすることが好ましい。また、密閉容器内の圧力を上昇させないように、また分散液から揮発した溶媒を排出できるように、排気装置が密閉容器に接続されていることが好ましい。
　紡糸ノズルを使用しないエレクトロスピニング法としては、例えば、磁性流体を電極として使用し、水溶性ポリマーの分散液表面から静電紡糸を行う方法（Ａ．Ｌ．Ｙａｒｉｎ，Ｅ．Ｚｕｓｓｍａｎ，“Ｐｏｌｙｍｅｒ”，４５（２００４）２９７７－２９８０参照）が挙げられる。また、エレクトロスピニング法としては、回転ロールを、水溶性ポリマーの分散液を満たした浴に浸漬し、ロール表面上に水溶性ポリマー分散液を付着させ、この表面に高電圧を印加し、静電紡糸を行う方法（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｅｌｍａｒｃｏ．ｃｏｍ参照）が挙げられ、さらに、水溶性ポリマー分散液に連続的に発生した泡に高電圧を印加することにより静電紡糸を行う方法が挙げられる（“ＮＯＮＷＯＶＥＮＳ　ＲＥＶＩＥＷ”，Ｖｏｌ．１８，Ｎｏ．２（２００７）１７－２０、特開２００８－２５０５７号公報、参照）。
　メルトブロー法では、上記分散液を紡糸ノズルより吐出し、分散液の吐出と同時に、加熱された空気を紡糸ノズルの両サイドから分散液の吐出方向に高速で吹き出し、分散液が糸状になって吹き出すことにより、糸を細化することができる。
　なお、一般に用いられるノズル孔径は０．２ｍｍ程度であり、１ｍｍ位の間隔で一列に配列されていることが好ましい。１ノズルあたり、１分間の吐出量は０．５ｇ程度であり、より細い繊維を得るためにはより低い吐出量が採用される。
　以上の方法によりファイバー不織布を得ることができ、かかるファイバー不織布は、本シートとなる。すなわち、本シートの製造方法としては、水溶性ポリマー（Ａ）と薬物とを含む混合液を用いてエレクトロスピニング法又はメルトブロー法によりナノファイバーを製造する工程を含むことが好ましい。
＜シート＞
　本シートは上記ナノファイバーを含み、好ましくはファイバー不織布の形態をなす。
　ファイバー不織布は、上記の捕集体とともに、又は捕集体から剥離して製剤として投与することができる。投与経路としては、眼球や眼瞼への貼付けが好ましい。なお、ファイバー不織布は、捕集体や他の層を含む積層体でもよい。
　本シートは、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に１分浸漬した後に５０質量％以上が維持されるものである。
　３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に１分浸漬した後に５０質量％以上が維持されることで、一定時間以上本シートが角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つの外表面に接触する状態を維持することが可能となる。
　なお、本シートは３７℃のリン酸緩衝生理食塩水へ６時間浸漬後、５０質量％以上が溶解することが好ましい。
　本シートの厚みは、通常０．０１～２００μｍ、好ましくは０．１～１５０μｍ、より好ましくは０．５～１００μｍである。また、本シートのファイバー不織布の目付けは、その用途に応じて適宜設定されるが、例えば、通常０．１～４０ｇ／ｍ２、好ましくは０．５～２０ｇ／ｍ２、より好ましくは１～１０ｇ／ｍ２である。
　本シートの薬物送達効率としては、角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つに貼付け後３０分間経過後における未処置の網膜ＩＰＬにおける自家蛍光の蛍光強度を１とした場合の、モデル薬物Ｃｏｕｍａｒｉｎ－６（Ｃ－６）量あたりの相対的な蛍光強度が、４５以上であることが好ましく、より好ましくは５０以上である。上限は特にないが、通常５００であり、かかる薬物送達効率の範囲としては、例えば、４５～５００等である。
　薬物送達効率の測定方法としては、例えば、後記実施例に記載した測定方法を用いられる。
　本シートの薬物の滞留度としては、１．９５％以上であることが好ましく、より好ましくは２．００％以上、さらに好ましくは２．１０％以上、特に好ましくは２．２０％以上である。上限は特にないが通常２０％であり、かかる滞留度の範囲としては、例えば、１．９５～２０％等である。
　薬物の滞留度としては、網膜における６時間後の蛍光強度／３０分間後の蛍光強度により算出されるが、詳しくは後記実施例に記載の測定方法を用いる。
　本シートは、眼球の粘膜に付着する点から、ナノファイバーが最表面に含まれることが好ましい。
　本シートは、前記水溶性ポリマー（Ａ）がＰＶＡ系樹脂、ヒドロキシアルキルセルロース、及びポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる少なくとも一つを含有するシートであることから、シートとしての使用に好適であり、例えば、本シートの使用方法として、眼球に接触させる工程を含むことが好ましい。
　本シートは、物理的に角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つの外表面に触れて使用されるものであり、ナノファイバーが外表面に触れる、最表面に位置することが好ましい。水溶性ポリマーを含むナノファイバーを含有するシートは、角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つの外表面に触れることで、眼球表面の涙液によりゆっくりと溶解するため、粘膜へ良好に付着するため、眼球表面の薬物濃度が高濃度となり、高い濃度勾配が発生するため、優れた後眼部送達性、及び優れた滞留性による持続的な薬物放出が可能となる。
　また、本実施形態に使用されるナノファイバーは柔軟なため、眼球を傷つけることなく眼表面に適用可能であり、使用時には涙液に触れるだけでゲル化して透明になることから、視野を妨げず有用である。
　なお、本シートは、物理的に接触して使用されるものであり、結膜等の眼組織と結合して使用されるものとは異なる。
　以下、実施例及び比較例を挙げて本発明をさらに具体的に説明するが、本発明はその要旨を超えない限り以下の実施例に限定されるものではない。
　実施例において使用した成分は下記の通りである。
＜水溶性ポリマー（Ａ）＞
　・ポリビニルアルコール１：三菱ケミカル社製、ケン化度８８モル％、重合度２４００
　・ポリビニルアルコール２：三菱ケミカル社製、ケン化度８８モル％、重合度５００
　・ポリビニルアルコール３：三菱ケミカル社製、ケン化度８０モル％、重合度２５００
　・ポリビニルアルコール４：三菱ケミカル社製、ケン化度９９．９モル％、重合度１８００
＜モデル薬物＞
　・Ｃｏｕｍａｒｉｎ－６（Ｃ－６）：Ｍｐ、Ｂｉｏｍｅｄｉｃａｌｓ社製
＜リポソーム＞
　・リン脂質：ジステアロイルホスファチジルコリン（ＤＳＰＣ）、日本油脂社製
［実施例１］
　表１の配合量となるようにポリビニルアルコール１水溶液へＴｗｅｅｎ８０（ポリソルベート８０、ノニオン性界面活性剤）を混合した後、さらにＣ－６溶液（Ｃ－６：０．００１ｇ、酢酸エチル；１．９ｇ）を加え、ホモジナイザー（ＫＩＮＥＭＡＴＩＣＡ社製、ＰＯＬＹＴＲＯＮ　ＰＴ１０／３５）を使用し、撹拌速度８０００ｒｐｍで１０分間乳化分散させ、ＰＶＡ濃度４％のエマルジョンを得た。
　上記エマルジョンをプラスチック製の１ｍＬシリンジに充填し、エレクトロスピニング装置のシリンジポンプ（ユタカ電子製作所社製）に設置した。シリンジからノズル（直径２２Ｇ）までをシリコンチューブでつないだ後、高電圧発生装置（ＨＶＵ－３０Ｐ１００、メック社製）により高電圧を印加し、電極間の電圧を１０ｋＶ、ニードル先端から捕集板までの距離を１２ｃｍ、分散液の吐出速度を０．５ｍＬ／時とし、２時間の条件で実施例１用のナノファイバー１を調製し、さらに、かかるナノファイバーを集積させたファイバー不織布であるシート１を作製した（厚み２０μｍ）。
　下記の測定方法により測定した、シート１の質量残分は、９８質量％であった。
（質量残分測定）
　得られたシートを１０ｍｍ四方に切り出し質量を測定した。
　次に、前記シートを穴をあけたアルミホイル上に設置し、これを１２ｗｅｌｌプレートに載せた、３７℃に保温した、Ｄ－ＰＢＳ（‐）（島津ダイアグノスティクス社製、組織培養用　アキュディア　粉末Ｃｏｄｅ０５９１３）９．６ｇを蒸留水１０００ｍＬに溶解したリン酸緩衝生理食塩水を７μＬ滴下し、シートを浸漬させた。１分間静置し、シートをふき取り、溶解した成分を除去した。その後、シートを１０５℃に設定したホットプレート上で減圧下、３時間乾燥させた。乾燥後、残存したシート質量を測定し、浸漬前後の質量変化から質量残分を算出した。
［実施例２］
　表１の通りに各種成分の配合比率を変更した以外は実施例１と同様にして、実施例２用のナノファイバー２を調製するとともに、シート２を作製した。
［実施例３］
　ポリビニルアルコール１の代わりにポリビニルアルコール２を使用し、表１の通りに各種成分の配合比率を変更した以外は実施例１と同様にして、実施例３用のナノファイバー３を調製するとともに、シート３を作製した。
［実施例４］
　ポリビニルアルコール１の代わりにポリビニルアルコール３を使用し、表１の通りに各種成分の配合比率を変更した以外は実施例１と同様にして、実施例４用のナノファイバー４を調製するとともに、シート４を作製した。
［実施例５］
　ポリビニルアルコール１の代わりにポリビニルアルコール４を使用し、表１の通りに各種成分の配合比率を変更した以外は実施例１と同様にして、実施例５用のナノファイバー５を調製するとともに、シート５を作製した。
［比較例１］
　Ｃ－６の０．０５ｍｇ／μＬ水溶液の分散液を調製した。
［比較例２］
　ナスフラスコにＤＳＰＣ／コレステロール（Ｃｈｏｌ、シグマ社製）＝８／１（モル比）、ＤＳＰＣ；１０．２ｍＭ、Ｃ－６；０．０５ｍｇ／ｍＬの濃度となるようにクロロホルムに溶解した。
　その後、ロータリーエバポレーターを用いて４０℃の水浴上で溶媒を減圧留去して薄膜を調製し、一晩減圧乾燥した後、６０℃の水浴中で超純水を用いて水和した。その後、エクストルーダー（ＬｉｐｏｓｏＦａｓｔＴＭ－Ｐｎｅｕｍａｔｉｃ、アヴェスチン社製）を用いて２００～３００ｋＰａの圧力で細孔径１００ｎｍのフィルター（Ｎｕｃｌｅｐｏｒｏ　Ｔｒａｃｋ－Ｅｔｏｃｈ　Ｍｅｍｂｒａｎｅ、ワットマン社製）に４１回透過させることによりサブミクロンサイズリポソーム（粒径１００ｎｍ）を調製した。
　実施例１～５、及び比較例１，２について下記評価を実施し、結果を表２に示した。
＜ファイバー形状評価＞
　走査型電子顕微鏡（ＪＣＭ７０００　ＮｅｏＳｃｏｐｅＴＭ、日本電子社製）を使用し、下記条件によってナノファイバーの繊維を観察し、下記評価基準によってファイバー形状を評価した。
（測定条件）
・スパッタリング時間：９０秒間
・印加電圧：１０ｋＶ倍率：２００×１０００×５０００×２００×１０００×５０００（評価基準）
　　◎（Excellent）：ファイバーの繊維径が均一である。
　　○（Very good）：繊維径にばらつきがあるが、ビーズはみられない。
　　△（Good）：ファイバー中にビーズがみられる。
　　×（Poor）：ファイバーが得られない。
＜結晶状態観察＞
　示差走査熱量測定装置（ＤＳＣ８０００　パーキンエルマー社製）を使用し、下記条件によりシート中のＣ－６の結晶を確認した。
　Ｃ－６原末についても測定を実施し、Ｃ－６で認められる吸熱ピークが消失していた場合、Ｃ－６が非晶質状態であると判断した。
（測定条件）
・測定レンジ　２５～２５０℃
・昇温速度　１０℃／ｍｉｎ
・測定試料量　５～１０ｍｇ
＜薬物含有率＞
　作製したナノファイバーを切り取り、質量を測定した。２４時間かけてナノファイバーを超純水に溶解させた。溶液をアセトニトリルで５倍希釈しＣ－６を完全に溶解させた後、溶液を０．４５μｍ親水性ＰＴＦＥフィルター（１３ＨＰ０４５ＡＮ、アドバンテック社製）を用いてろ過し、溶液中のＣ－６濃度を高速液体クロマトグラフィー（ＥＸＴＲＥＭＡ　ＨＰＬＣ　Ｓｙｓｔｅｍ、日本分光社製）により、下記条件で定量し、薬物含有率を以下の式（１）で算出した。
（測定条件）
　・検出器　ＦＰ－２０２０（日本分光社製）
　・波長　励起：４６５ｎｍ　発光：５０２ｎｍ
　・カラム　５Ｃ１８－ＭＳ－ＩＩ　４．６ＩＤ×２５０ｍｍ
　・温度　室温（２３℃）
　・注入量　２０μＬ
　・分析時間　１０分間
　・移動相　メタノール／Ｍｉｌｌｉ－Ｑ＝９５／５
　・流量　１ｍＬ／分
（計算式）
　薬物含有率（％）＝ナノファイバー中の薬物含有量／ナノファイバー調製時の薬物理論含有量×１００　　・・・（１）
＜薬物送達効率＞
　実施例のシートを３×３ｍｍに切り出し、三種混合麻酔０．２ｍＬを腹腔内投与し、麻酔処理したｄｄＹマウス（４週齢，雄性，日本エスエルシー社製）の角膜に貼付した。貼付け後３０分間後又は６時間後に眼球を摘出後、４％パラホルムアルデヒドに４℃で一晩浸漬し、組織を固定した。その後４℃の条件下で２０％スクロース（ナカライテスク社製）溶液（リン酸緩衝液中）に１日浸漬した後、クリオモルド１号（Ｔｉｓｓｕｅ－Ｔｅｋ　Ｃｒｙｏｍｏｌｄ、フナコシ社製）中にて組織凍結液（Ｔｉｓｓｕｅ－Ｔｅｋ　Ｏ．Ｃ．Ｔ　Ｃｏｍｐｏｕｎｄ、サクラファインテック社製）を滴下して固定した。その後、液体窒素にて急速凍結させて包埋した。
　眼球はＣｒｙｏｓｔａｔ（Ｌｅｉｃａ　ＣＭ１５２０、レイカ社製）を用いて水平に割断していき、視神経が露出した位置で厚さが１０μｍの薄片を切り出し、観察用切片を調製した。落射蛍光顕微鏡（ＢＸ５０、オリンパス社製）を用いて観察した。調製した切片の視神経から５００μｍの網膜、虹彩、角膜を撮影した。
　網膜の内網状層（ＩＰＬ）の一定面積中の平均蛍光強度をＩｍａｇｅＪ（アメリカ国立衛生研究所製）によって数値化した。
　未処置の網膜ＩＰＬにおける自家蛍光の蛍光強度を１として、Ｃ－６投与群の相対的な蛍光強度を算出した。各サンプルにおけるＣ－６量あたりの相対的な蛍光強度を比較した。
　なお、比較例として使用した比較例１のＣ－６の分散液３０μＬ、及び比較例２のＣ－６／リポソーム分散液３μＬはマウスへ点眼した。
＜滞留度＞
　前記送達効率測定結果から、網膜における６時間後の蛍光強度／３０分間後の蛍光強度により算出した。
　実施例１～５では、網膜への薬物送達が、３０分後から確認され、特に６時間後で優れた薬物送達がみられ、高い薬物送達効率、及び優れた滞留性が確認できた。
　比較例１及び２では、網膜への６時間後の薬物送達、及び滞留性が実施例と比較して大幅に劣っていた。
　上記実施例においては、本発明における具体的な形態について示したが、上記実施例は単なる例示にすぎず、限定的に解釈されるものではない。当業者に明らかな様々な変形は、本発明の範囲内であることが企図されている。
　本シートは、水溶性ポリマーを含むナノファイバーを含有することにより、後眼部への高い薬物送達効率と優れた滞留性を有する。そのため、眼疾患の治療のための製剤に好適に利用可能である。

Claims (10)

  1. 　水溶性ポリマー（Ａ）を含むナノファイバーを含有するシートであって、
    　前記水溶性ポリマー（Ａ）がポリビニルアルコール系樹脂、ヒドロキシアルキルセルロース、及びポリエチレンオキサイドからなる群から選ばれる少なくとも一つを含有し、
    　前記シートが角膜、結膜、及び強膜からなる群より選択される少なくとも一つに接触して用いられるシートであり、３７℃のリン酸緩衝生理食塩水に１分間浸漬した後に質量の５０％以上が維持される、シート。
  2. 　前記水溶性ポリマー（Ａ）をナノファイバー中に７０質量％以上含む、請求項１に記載のシート。
  3. 　前記水溶性ポリマー（Ａ）が未変性ポリビニルアルコール系樹脂を含む、請求項１に記載のシート。
  4. 　前記未変性ポリビニルアルコール系樹脂のケン化度が７０～１００モル％である、請求項３に記載のシート。
  5. 　前記未変性ポリビニルアルコール系樹脂の重合度と、前記未変性ポリビニルアルコール系樹脂のナノファイバー中の含有率の積が、２００～３０００である、請求項３に記載のシート。
  6. 　厚み０．０１～２００μｍである、請求項１に記載のシート。
  7. 　さらに薬物を含む、請求項１に記載のシート。
  8. 　前記薬物が非晶質状態である、請求項７に記載のシート。
  9. 　さらに界面活性剤を含む、請求項１に記載のシート。
  10. 　水溶性ポリマー（Ａ）と薬物とを含む混合液を用いてエレクトロスピニング法又はメルトブロー法によりナノファイバーを製造する工程を含む、シートの製造方法。
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