WO2025201299A1 - 双核锰配合物治疗和/或预防角膜新生血管性疾病的用途 - Google Patents

双核锰配合物治疗和/或预防角膜新生血管性疾病的用途

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    • C07F13/00—Compounds containing elements of Groups 7 or 17 of the Periodic Table
    • C07F13/005—Compounds without a metal-carbon linkage

Definitions

  • the present invention relates to the field of medical technology, and in particular to the application of a binuclear manganese metal complex as a new drug for treating corneal neovascular diseases.
  • Corneal neovascularization is usually caused by a variety of causes, such as alkali burns, contact lens wear, dry eye syndrome, corneal infection and other ocular surface diseases. It is a major vision-threatening disease worldwide that can lead to reduced corneal transmittance and even blindness.
  • a binuclear manganese metal complex with manganese as the metal center and other small molecule ligands has excellent catalytic activity, can catalyze hydrogen peroxide to produce a large amount of oxygen, and can inhibit the formation of new blood vessels, thereby completing the present invention.
  • Manganese complex refers to a metal complex with manganese as the metal center and other small molecule ligands.
  • the binuclear manganese complex of the present invention is selected from Mn10, Mn11, Mn16, Mn31, Mn36, Mn40, Mn54, Mn75, Mn79, Mn87, Mn89, Mn100, Mn103, Mn104, Mn105, Mn114, and Mn177. These complexes can catalyze hydrogen peroxide to efficiently produce oxygen, thereby inhibiting angiogenesis.
  • the binuclear manganese complex provided by the present invention can catalyze hydrogen peroxide to produce oxygen, consume harmful hydrogen peroxide, increase oxygen concentration, alleviate hypoxia and inflammation characteristics, and has the potential to be used as a drug for ocular diseases.
  • dinuclear manganese complexes can be prepared by known methods, for example, see: Kal, S.; Ayensu-Mensah, L.; Dinolfo, P.H., Evidence for catalytic water oxidation by a dimanganese tetrakis-Schiff base macrocycle. Inorg Chim Acta 2014, 423, 201-206, or: Drew, M.G.B.; Harding, C.J.; McKee, V.; Morgan, G.G.; Nelson, J., Geometric Control of Manganese Redox State. J Chem Soc Chem Comm 1995, (10), 1035-1038. These documents are incorporated herein by reference in their entirety.
  • Binuclear manganese complexes can efficiently catalyze hydrogen peroxide to produce a large amount of oxygen.
  • Binuclear manganese complexes can significantly inhibit angiogenesis in vitro and in vivo.
  • FIG1 shows a mass spectrum of the binuclear manganese complex obtained in Example 1;
  • FIG2 shows the mass spectrum of the binuclear manganese complex obtained in Example 2
  • FIG3 shows the mass spectrum of the binuclear manganese complex obtained in Example 3.
  • FIG4 shows a mass spectrum of the binuclear manganese complex obtained in Example 4.
  • FIG5 shows the mass spectrum of the binuclear manganese complex obtained in Example 5.
  • mice C57BL6j female mice of SPF level 6-8 weeks were used to establish an alkali burn (CoNV) mouse model.
  • the modeling method was as follows: 1% pentobarbital was injected intraperitoneally at a rate of 100uL/20g. The right eye of the mouse was anesthetized with topical proparacaine eye drops. The mouse was then subjected to alkali burn using Whatman filter paper (2mm diameter) soaked in 1mol/L NaOH. After the filter paper was placed on the eye for 30 seconds, the eye was rinsed with 20ml of 0.9% saline solution, and the mouse cornea was immediately observed and photographed under a slit lamp microscope. The left eye was not treated and was observed for up to 14 days.
  • r represents the corneal radius (measured as 2.4 mm)

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Abstract

本发明公开了双核锰配合物治疗和/或预防角膜新生血管性疾病的用途，双核金属锰配合物具有优异的催化活性，可以催化过氧化氢产生大量氧气，能够抑制新生血管形成。

Description

双核锰配合物治疗和/或预防角膜新生血管性疾病的用途 技术领域
本发明涉及医药技术领域，具体涉及双核锰金属配合物作为角膜新生血管性疾病治疗的新药物的应用。
背景技术
角膜新生血管(CNV)通常由多种病因引起，如碱烧伤、配戴隐形眼镜、干眼综合征、角膜感染和其他眼表疾病，这是一种在世界范围内威胁视力的主要疾病，会导致角膜透光度减低甚至失明。
目前角膜新生血管性疾病的治疗方法主要是免疫调节剂、皮质类固醇激素、胶原酶活性抑制剂等局部应用，严重者还有羊膜覆盖联合抗VEGF、角膜移植等手术疗法。
不过，局部药物应用可能会产生并发症，如激素性高眼压、激素性白内障等，免疫调节剂如他克莫司也具有一定毒性，会损伤到正常的角膜组织细胞；角膜移植术成本高且具有排斥、溶解等可能性。
因此，临床需要进一步研发便捷、安全、有效的角膜新生血管性疾病治疗药物。
发明内容
为解决以上问题，本发明人研究发现，以锰元素为金属中心、与其他小分子配体形成的双核金属锰配合物，具有优异的催化活性，可以催化过氧化氢产生大量氧气，能够抑制新生血管形成，从而完成本发明。
本发明的目的在于提供双核锰金属配合物在制备预防和/或治疗角膜新生血管性疾病的药物中的用途，所述双核金属锰配合物是以锰元素为金属中心、与其他小分子配体形成的双核金属锰配合物。
锰配合物是指以锰元素为金属中心，与其他小分子配体形成的金属配合物。
本发明中所述双核锰配合物选自Mn10、Mn11、Mn16、Mn31、Mn36、Mn40、Mn54、Mn75、Mn79、Mn87、Mn89、Mn100、Mn103、Mn104、Mn105、Mn114、Mn177。这些配合物能够催化过氧化氢，高效率产生氧气，从而能够抑制新生血管形成。
由于眼部炎症会有大量的过氧化氢累积，血管新生伴随着乏氧环境，而本发明提供的双核锰配合物可以催化过氧化氢产生氧气，消耗有害过氧化氢的同时，提升氧气浓度，缓解了乏氧和炎症特征，具有作为眼部疾病药物的可能。
这些双核锰配合物，可采用已知方法制备，例如参见：Kal,S.；Ayensu-Mensah,L.；Dinolfo,P.H.,Evidence for catalytic water oxidation by a dimanganese tetrakis-Schiff base macrocycle.Inorg Chim Acta 2014,423,201-206，或者：Drew,M.G.B.；Harding,C.J.；Mckee,V.；Morgan,G.G.；Nelson,J.,Geometric Control of Manganese Redox State.J Chem Soc Chem Comm 1995,(10),1035-1038。这些文献，以其全部内容引入本申请中。
本发明具有以下有益效果：
(1)双核锰配合物能高效率地催化过氧化氢产生大量氧气。
(2)双核锰配合物能显著抑制体外和体内新生血管形成。
附图说明
图1示出实施例1中所得双核锰配合物的质谱图；
图2示出实施例2中所得双核锰配合物的质谱图；
图3示出实施例3中所得双核锰配合物的质谱图；
图4示出实施例4中所得双核锰配合物的质谱图；
图5示出实施例5中所得双核锰配合物的质谱图；
图6示出实施例6中所得双核锰配合物的质谱图；
图7示出实施例7中所得双核锰配合物的质谱图；
图8示出实施例8中所得双核锰配合物的质谱图；
图9示出实施例9中所得双核锰配合物的质谱图；
图10示出实施例10中所得双核锰配合物的质谱图；
图11示出实施例11中所得双核锰配合物的质谱图；
图12示出实施例12中所得双核锰配合物的质谱图；
图13示出实施例13中所得双核锰配合物的质谱图；
图14示出实施例14中所得双核锰配合物的质谱图；
图15示出实施例15中所得双核锰配合物的质谱图；
图16示出实施例16中所得双核锰配合物的质谱图；
图17示出实施例17中所得双核锰配合物的质谱图；
图18示出实施例1中所得双核锰配合物催化过氧化氢产生氧气的示意图；
图19示出试验例2中抑制体外新生血管形成的结果；
图20示出试验例3中小黑鼠眼球血管裂隙灯下照片；
图21示出试验例3中小黑鼠新生血管长度随天数变化；
图22示出试验例3中小黑鼠新生血管血管面积随天数变化；
图23示出实施例1中双核锰配合物的单晶衍射结果。
实施例
以下通过具体实例进一步描述本发明，不过这些实例仅仅是范例性的，并不对本发明的保护范围构成任何限制。
实施例1双核锰配合物Mn10的制备
将20.6mg 5-(1,1-二甲基乙基)-2-羟基-1,3-苯二甲醛,和11.7mg 2,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入乙酸钠8.2mg,室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn10，质谱如图所示Mw＝741.28408，理论分子量为：741.27。
将黄色粉末用甲醇/乙腈/乙醚(体积比1:1:10)混合溶剂生长，得到晶体，通过单晶衍射结果如图23所示，单晶参数如下表1所示。
注：由于单晶获得环境存在高氯酸根，故晶体分子包含一个高氯酸根(ClO4,分子量99.88)，故晶体展示数据分子量841.15。
实施例2双核锰配合物Mn11的制备
将20.6mg 5-(1,1-二甲基乙基)-2-羟基-1,3-苯二甲醛,和11.7mg 2,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入16.6mg对苯二甲酸(p-phthalic acid)，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn11。质谱图如图2所示。
实施例3双核锰配合物Mn16的制备
将20.6mg 5-(1,1-二甲基乙基)-2-羟基-1,3-苯二甲醛,和10.3mg二乙烯三胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入24.4mg生物素(Biotin)，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn16。质谱图如图3所示。
实施例4双核锰配合物Mn31的制备
将20.6mg 5-(1,1-二甲基乙基)-2-羟基-1,3-苯二甲醛，和11.7mg 2,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入12.2mg苯甲酸(Benzoic acid)，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn31。质谱图如图4所示。
实施例5双核锰配合物Mn36的制备
将18.3mg 5-氯-2-羟基-1,3-苯二甲醛,和11.7mg 2,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入12.2mg苯甲酸(Benzoic acid)，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn36。质谱图如图5所示。
实施例6双核锰配合物Mn40的制备
将18mg 5-甲氧基-2-羟基-1,3-苯二甲醛，和11.7mg 2,,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入12.2mg苯甲酸(Benzoic acid)，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn40。质谱图如图6所示。
实施例7双核锰配合物Mn54的制备
将20.6mg 5-(1,1-二甲基乙基)-2-羟基-1,3-苯二甲醛，和14.6mg三(2-氨基乙基)胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn54。质谱图如图7所示。
实施例8双核锰配合物Mn75的制备
将20.6mg 5-(1,1-二甲基乙基)-2-羟基-1,3-苯二甲醛，和10.3mg二乙烯三胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入8.2mg乙酸钠，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn75。质谱图如图8所示。
实施例9双核锰配合物Mn79的制备
将20.6mg 5-(1,1-二甲基乙基)-2-羟基-1,3-苯二甲醛，和13.1mg 3,3'-二氨基二丙基胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入8.2mg乙酸钠，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn79。质谱图如图9所示。
实施例10双核锰配合物Mn87的制备
将20.6mg 5-(1,1-二甲基乙基)-2-羟基-1,3-苯二甲醛，和11.7mg 2,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入8.2mg乙酸钠，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn87。质谱图如图10所示。
实施例11双核锰配合物Mn89的制备
将20.6mg 5-(1,1-二甲基乙基)-2-羟基-1,3-苯二甲醛,和10.4mg 2,2'-氧双(乙胺)溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入8.2mg乙酸钠，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn89。质谱图如图11所示。
实施例12双核锰配合物Mn100的制备
将15.0mg 2-羟基-1,3-苯二甲醛，和11.7mg 2,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入8.2mg乙酸钠,室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn100。质谱图如图12所示。
实施例13双核锰配合物Mn103的制备
将16.4mg 5-甲基-2-羟基-1,3-苯二甲醛，和11.7mg 2,,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入8.2mg乙酸钠,室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn103。质谱图如图13所示。
实施例14双核锰配合物Mn104的制备
将18.0mg 5-甲氧基-2-羟基-1,3-苯二甲醛，和11.7mg 2,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入8.2mg乙酸钠,室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn104。质谱图如图14所示。
实施例15双核锰配合物Mn105的制备
将18.3mg 5-氯-2-羟基-1,3-苯二甲醛，和11.7mg 2,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入8.2mg乙酸钠,室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn105。质谱图如图15所示。
实施例16双核锰配合物Mn114的制备
将15.0mg 2-羟基-1,3-苯二甲醛，和11.7mg 2,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入12.2mg苯甲酸，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn114。质谱图如图16所示。
实施例17双核锰配合物Mn177的制备
将20.6mg 5-(1,1-二甲基乙基)-2-羟基-1,3-苯二甲醛，和11.7mg 2,2'-二氨基-N-甲基二乙胺溶于10mL甲醇，再加入36.1mg高氯酸锰，65℃反应24小时。
将上述反应物旋干后，用无水乙醚洗涤3次。溶于10mL甲醇，再加入51.6mg地塞米松磷酸钠，室温24小时。随后，将溶剂旋干，用无水乙醚洗涤3次，用甲醇/乙醚(1:10)重结晶得到黄色粉末Mn177。质谱图如图17所示。
试验例
试验例1催化过氧化氢产生氧气
将实施例1-17的双核锰金属配合物分别溶于PBS溶液((pH 7.4)，分别得到3μmol/L的溶液，在氧电极工作槽中加入1mL上述溶液，随后开始加入30％H2O2 20uL,监测氧气的产生。结果如下表所示：
其中，关于实施例1的双核锰金属配合物Mn10，如图18所示，其中，350s内Mn10催化过氧化氢产生大量氧气(最大产氧量532.1μM)。
可见，本发明实施例1-17的双核锰金属配合物具有优异的产氧活性，具有作为眼部疾病药物的可能。
试验例2抑制体外新生血管形成
将100uL基质胶(品牌：iCell，货号：iPSMed-iCell-CA004)加入96孔板中，放置于37℃培养箱30分钟直至凝固，随后，将人脐静脉内皮细胞HUVECs加入96孔板中(1×104个/孔)，随后加入含有Mn10(80μM)的培养基DMEM继续培养(5％ CO2,37℃)，对照组加入含等量的空白溶剂(1％ DMSO的PBS溶液)的DMEM。6小时后，显微镜下观察细胞的成管情况，使用image J进行统计分析，结果如图19所示。
试验例3降低动物角膜新生血管长度与面积
建立小鼠碱烧伤新生血管模型：SPF级别6-8周的C57BL6j品系雌鼠，采用碱烧伤(CoNV)小鼠模型，造模方式为：1％戊巴比妥按照100uL/20g腹腔注射进行麻醉，局部丙美卡因滴眼液表麻小鼠右眼后，用浸泡在1mol/LNaOH中的沃特曼Whatman滤纸(直径2mm)进行碱烧伤，将滤纸放在眼睛上30秒后，用20毫升0.9％盐溶液冲洗眼睛，并即刻在裂隙灯显微镜下观察小鼠角膜和拍照，左眼无处理，观察至14天。
建立小鼠碱烧伤新生血管模型后，两组碱烧伤小鼠分别在溶剂(20v％磺丁基β环糊精水溶液)治疗和Mn10治疗(局部滴眼，每天四次)第0、3、7、11、14天时，使用1％戊巴比妥按照100uL/20g腹腔注射进行全身麻醉，并使用裂隙灯显微镜观察、获取每只眼睛上侧、下侧、颞侧、鼻侧四个象限的照片，如图16所示，以评估角膜新生血管长度与面积。
结果显示如图21和图22所示，与单纯给予溶剂治疗小鼠相比，Mn10显著降低碱烧伤小鼠角膜新生血管长度(mm)与面积(mm2)。
新生血管长度L：测量长度时以新生血管连续弯曲度最小且朝向角膜中央的最长血管为准，四个象限取平均值；
新生血管面积＝C/12×π×[r2－(r－L)2]，
其中，C表示新生血管侵及的圆周钟点数，
r表示角膜半径(测量为2.4mm)，
L表示新生血管的平均长度。
以上结合具体实施方式和/或范例性实例以及附图对本发明进行了详细说明，不过这些说明并不能理解为对本发明的限制。本领域技术人员理解，在不偏离本发明精神和范围的情况下，可以对本发明技术方案及其实施方式进行多种等价替换、修饰或改进，这些均落入本发明的范围内。本发明的保护范围以所附权利要求为准。

Claims (6)

  1. 双核锰金属配合物在制备预防和/或治疗角膜新生血管性疾病的药物中的用途，所述双核金属锰配合物是以锰元素为金属中心、与其他小分子配体形成的双核金属锰配合物，选自：

  2. 如权利要求1所述的用途，其中双核金属锰配合物为：
  3. 如权利要求1所述的用途，其中，所述角膜新生血管性疾病包括角膜炎症、外伤、化学伤、细菌、真菌及病毒感染继发的角膜新生血管性疾病。
  4. 如权利要求3所述的用途，其中，所述化学伤为化学碱烧伤。
  5. 用于预防和/或治疗角膜新生血管性疾病的药物，包括：
    药学有效量的活性成分双核锰金属配合物，选自：

    药学上可接受的载体，如磺丁基β环糊精或二甲基亚砜。
  6. 如权利要求5所述的药物，其中所述双核锰金属配合物为：
PCT/CN2025/084633 2024-03-27 2025-03-25 双核锰配合物治疗和/或预防角膜新生血管性疾病的用途 Pending WO2025201299A1 (zh)

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