WO2025148459A1 - 一种苯基噻唑胺类pi4kiiiβ抑制剂、制法及其药物组合物和应用 - Google Patents

一种苯基噻唑胺类pi4kiiiβ抑制剂、制法及其药物组合物和应用

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WO2025148459A1
WO2025148459A1 PCT/CN2024/125722 CN2024125722W WO2025148459A1 WO 2025148459 A1 WO2025148459 A1 WO 2025148459A1 CN 2024125722 W CN2024125722 W CN 2024125722W WO 2025148459 A1 WO2025148459 A1 WO 2025148459A1
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methylthiazol
tert
butyl
methoxyphenyl
ethylcarbamate
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PCT/CN2024/125722
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周庆发
姚圣法
王恩源
王碧川
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Nanjing Hongshun Pharmaceutical Technology Co Ltd
China Pharmaceutical University
Original Assignee
Nanjing Hongshun Pharmaceutical Technology Co Ltd
China Pharmaceutical University
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    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/38—Nitrogen atoms
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a phenylthiazolamine PI4KIII ⁇ inhibitor, and also relates to a preparation method, a pharmaceutical composition and application of the inhibitor, belonging to the technical field of medicine.
  • the lipid phosphatidylinositol is an important regulator of countless cellular processes, including signaling, membrane trafficking, and cytokinesis.
  • Phosphatidylinositol is produced by phosphorylation of the inositol ring of phosphatidylinositol.
  • Phosphatidylinositol can be phosphorylated and dephosphorylated by a diverse set of enzymes, which results in a total of seven different mono- and multi-phosphorylated phosphatidylinositols.
  • PI4KIII ⁇ is a peripheral membrane protein that is mainly localized to the Golgi apparatus and the trans-Golgi network (TGN). It plays a key role in mediating lipid transport cytokinesis, maintaining lysosomal identity, and regulating membrane trafficking together with Rab GTPases. Dysregulation of PI4KIII ⁇ is also associated with cancer. PI4KIII ⁇ is frequently amplified and oncogenically activated in tumors, and its expression can inhibit cancer cell apoptosis. Loss of PI4KIII ⁇ isoforms induces cancer cell apoptosis. Although PI4KIII ⁇ has been confirmed as a new cancer driver, studies on specific PI4KIII ⁇ inhibitors involved in cancer therapy have been rarely reported.
  • the purpose of the present invention is to provide a highly active phenylthiazolamine PI4KIII ⁇ inhibitor, and also to provide a preparation method, a pharmaceutical composition and application of the above inhibitor.
  • the phenylthiazolamine PI4KIII ⁇ inhibitor of the present invention is a substituted phenylthiazolamine compound represented by general formula V, or a stereoisomer, hydrate or pharmaceutically acceptable salt thereof: Among them, A is
  • R1 is a substituent on the benzene ring selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, hydroxyl, amino, cyano, C1-C6 alkyl, halogenated C1-C6 alkyl, hydroxyl C1-C6 alkyl, C1-C6 alkoxy, halogenated C1-C6 alkoxy, hydroxyl C1-C6 alkoxy or C1-C6 alkoxy C1-C6 alkyl;
  • R2 is R3 or R4 is C1-C6 alkyl, C1-C6 alkyl containing one or more substituents, C1-C6 alkoxy, C1-C6 alkoxy containing one or more substituents, C1-C6 alkyl acyl, C1-C6 alkyl sulfonyl, C3-C6 heterocyclic group, C3-C6 heterocyclic group containing one or more substituents;
  • X is a sulfone group or a carbonyl group.
  • the inhibitor is a compound represented by general formula I or II: Wherein, R 1 , R 2 , R 4 and X are as defined above; R 3 is Preferably, in the inhibitor of the general formula V, the hydrogen attached to the carbon is replaced by deuterium, an isotope of hydrogen.
  • the alkyl group is replaced by a deuterated alkyl group
  • the alkoxy group is replaced by a deuterated epoxy group
  • the benzene ring is replaced by a deuterated benzene ring
  • the aromatic ring is replaced by a deuterated aromatic ring.
  • the pharmaceutically acceptable salt refers to a salt form in which the basic group in the parent compound is converted; wherein the pharmaceutically acceptable salt is an inorganic or organic acid salt of a basic group, more preferably an amine or amino group; the basic group in the parent compound reacts with 1 to 4 equivalents of an acid in a solvent system.
  • the compounds and pharmaceutically acceptable salts of the present invention also include solvate or hydrate forms.
  • the structural formula of the compound in the phenylthiazolamine PI4KIII ⁇ inhibitor of the present invention includes isomeric forms, such as enantiomers, diastereomers, geometric isomers or conformational isomers, specifically R, S configurations containing asymmetric centers, (Z), (E) isomers of double bonds, and (Z), (E) conformational isomers.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone or 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, and the acetyl chloride in step 4 was changed to hexanoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone or 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, and the acetyl chloride in step 4 was changed to propylcarbamoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1.
  • the product was white solid. Yield: 36%.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone and 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, and the acetyl chloride in step 4 was changed to butylcarbamoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone and 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, and the acetyl chloride in step 4 was changed to 5-methylhexanoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 is changed from 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone to 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, and the fragment (2-aminoethyl)carbamic acid tert-butyl ester in step 2 is changed to (R)-piperidin-3-ylcarbamic acid tert-butyl ester,
  • the acetyl chloride in step 4 was replaced with hexanoyl chloride, and the other steps and operations were the same as those in Example 1; white solid, yield: 18%.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone or 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, the fragment (2-aminoethyl)carbamic acid tert-butyl ester in step 2 was changed to N-(2-aminoethyl)morpholine, and the acetyl chloride in step 4 was changed to hexanoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1; white solid, yield: 20%.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone or 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, the fragment (2-aminoethyl)carbamic acid tert-butyl ester in step 2 was changed to 4-fluorobenzylamine, and the acetyl chloride in step 4 was changed to hexanoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1; white solid, yield: 54%.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed from 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone to 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, the fragment (2-aminoethyl)carbamic acid tert-butyl ester in step 2 was changed to 3-fluorobenzylamine, and the acetyl chloride in step 4 was changed to hexanoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1; white solid, yield: 48%.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone or 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, the fragment (2-aminoethyl)carbamic acid tert-butyl ester in step 2 was changed to 2-fluorobenzylamine, and the acetyl chloride in step 4 was changed to hexanoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone or 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, the fragment (2-aminoethyl)carbamic acid tert-butyl ester in step 2 was changed to 2,4-difluorobenzylamine, and the acetyl chloride in step 4 was changed to hexanoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone or 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, the fragment (2-aminoethyl)carbamic acid tert-butyl ester in step 2 was changed to 3-chloro-4-fluorobenzylamine, and the acetyl chloride in step 4 was changed to hexanoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1; white solid, yield: 50% .
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone or 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, the fragment (2-aminoethyl)carbamic acid tert-butyl ester in step 2 was changed to 3-chloro-4-(trifluoromethyl)benzylamine, and the acetyl chloride in step 4 was changed to hexanoyl chloride.
  • the other steps and operations were the same as those in Example 1; white solid, yield: 44%.
  • step 1 of Example 1 The raw material in step 1 of Example 1 was changed to 1-(4-chlorophenyl)-2-propanone instead of 1-(4-methoxyphenyl)-2-propanone, the fragment (2-aminoethyl)carbamic acid tert-butyl ester in step 2 was changed to 4-fluorophenylethylamine, and the acetyl chloride in step 4 was changed to hexanoyl chloride.
  • the reaction system was incubated at room temperature for 1h, and then 10 ⁇ L of the reagent ADP-Glo was added to terminate the enzyme reaction. Data were collected using Envision software, and Graphpad Prism 5 was used to analyze and fit the IC 50 values of the compounds.
  • the compounds of the present invention have nanomolar inhibitory activity against PI4KIII ⁇ kinase, and some compounds are significantly better than the positive control PIK-93, especially Examples 10, 11, 12, 14, 20, 21, 24, 27 and Example 33 have significantly better inhibitory activity against PI4KIII ⁇ kinase than the positive control PIK-93. This shows that the compounds of the present invention are highly effective PI4KIII ⁇ inhibitors.
  • the antiproliferative activity experiment of the inhibitor of the present invention was conducted on tumor cell lines:
  • the experimental method is as follows:
  • Cell inoculation Cells were prepared into a single cell suspension using culture medium containing 10% fetal bovine serum. 90 ⁇ L of 5 ⁇ 10 4 /mL adherent cells and 9 ⁇ 10 4 /mL suspension cells were inoculated into each well of a 96-well plate and pre-cultured at 5% CO 2 and 37°C for 24 h.
  • sample solution to be tested add 10 ⁇ L of sample solution to each well.
  • concentration for each sample and set three replicate wells; for IC 50 determination, set eight concentrations (including 0 concentration) and set three replicate wells for each concentration; place in an incubator and culture for 48 hours.
  • the experiment sets up a blank group (Blank), a control group (Control), and a drug group (Drug).
  • the compounds of the present invention have micromolar level of proliferation inhibitory activity against different tumor strains, and most of the example compounds have high sensitivity to human small cell lung cancer cell line H446 and human colon cancer cell line HT29.
  • 12 compounds such as Example 9 showed nanomolar level inhibitory activity against various cell lines in Table 3, which was significantly better than the positive control PIK-93; among them, Example 11 had nanomolar level inhibitory activity against 6 of the 8 cell lines in Table 3, and the inhibitory activity against cell lines H446 and HT29 was 38nM and 49nM, respectively, which was significantly better than the positive control PIK-93. It can be seen that the example compounds of the present invention can be potentially used in the clinical treatment of the above tumors.
  • test sample solution was prepared by a sterile vial, add 250 ⁇ L DMSO, then add 10 ⁇ L methanesulfonic acid, dissolve, add 4.78 mL 5% glucose injection, mix by ultrasound and oscillation, and prepare a 2 mg/mL test sample solution. This solution is used as a gavage preparation. In addition, take 0.5 ml 2 mg/mL test sample solution, add 4.5 mL 5% glucose injection, oscillate and mix, and prepare a 0.2 mg/mL test sample solution as an intravenous injection preparation.
  • Examples 11 and 27 were injected with tail vein (5 mg/kg), while Example 40 was injected with tail vein (5 mg/kg) and intragastric administration (50 mg/kg), respectively.
  • the intravenous injection group was injected 2min, 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h after administration; the intragastric administration group was injected 5min, 15min, 30min, 1h, 2h, 4h, 6h, 8h, 12h, 24h after administration.
  • Blood samples of about 0.25mL were collected from the retro-orbital venous plexus.
  • the concentrations of Examples 11, 27 and 40 in the plasma samples of SD rats were determined by LC-MS/MS method, and the pharmacokinetic parameters were calculated by WinNolin software. The results are shown in Table 3.
  • Examples 11, 27 and 40 of the present invention are well metabolized in rats, with good absorption and exposure, and Example 40 has a higher bioavailability.
  • the drugs are Examples 11, 27 and 40.
  • the cell line is a human small cell lung cancer cell line H446 cultured in RPMI-1640 medium containing 10% fetal bovine serum.
  • the test animals are SPF grade BALB/c nude mice; male; 5 mice per group.
  • the drug dosage settings are shown in Table 4.
  • Example 11 (20 mg/kg): Weigh 4 mg of the powder of the compound to be tested and dissolve it in 2 mL of normal saline to prepare a drug concentration of 2 mg/mL. The drug is administered orally or by injection at a volume of 0.2 mL/20 g.
  • Example 11 (30 mg/kg): Weigh 6 mg of the powder of the compound to be tested and dissolve it in 2 mL of normal saline to prepare a drug concentration of 3 mg/mL. The drug is administered orally or by injection at a volume of 0.2 mL/20 g.
  • Example 27 (30 mg/kg): Weigh 6 mg of the powder of the compound to be tested and dissolve it in 2 mL of normal saline to prepare a drug concentration of 3 mg/mL. The drug is administered orally or by injection at a volume of 0.2 mL/20 g.
  • Example 40 15 mg of the powder of the compound to be tested was weighed and dissolved in 2 mL of normal saline to a concentration of 7.5 mg/mL of the drug, which was administered orally by gavage at a volume of 0.2 mL/20 g.
  • Example 40 (150 mg/kg): 30 mg of the compound to be tested was weighed and dissolved in 2 mL of normal saline to a concentration of 15 mg/mL. The drug was administered orally by gavage at a volume of 0.2 mL/20 g.
  • the human lung cancer xenograft model in nude mice was established by inoculating the human small cell lung cancer cell line H446 into the subcutaneous axilla of 1,000 nude mice. H446 cells in the logarithmic growth phase were taken and inoculated into the subcutaneous axilla of 50 nude mice under sterile conditions, with a cell inoculation amount of 5 ⁇ 10 6 cells/mouse. The diameter of the transplanted tumor was measured with a vernier caliper.
  • the method of measuring tumor diameter was used to dynamically observe the anti-tumor effect of the test substance.
  • the number of times the tumor diameter was measured was once every other day.
  • the nude mice were weighed while measuring the tumor diameter. The mice were killed on the 27th day, and the tumor masses were surgically removed and fixed with 10% formaldehyde and stored in liquid nitrogen for later use.
  • Example 11 exhibited effective anti-tumor activity at 20 mg/kg, with a tumor growth inhibition rate TGI value of 25.7%, and a relative tumor proliferation rate T/C value of 72.3% compared with the model group.
  • Example 40 exhibited a more significant anti-tumor efficacy at an oral dose of 150 mg/kg with a TGI value of 42.2% and a T/C value of 52.1%.
  • Figures 1-3 are the results of in vivo antitumor efficacy and toxicity studies of PI4KIII ⁇ inhibitors.
  • Figures 1 and 2 contain growth curves of mouse tumor volume and body weight and representative images of mouse tumor tissues;
  • Figure 3 shows pathological sections of major tissues obtained from mice carrying lung tumors; organs were stained with hematoxylin and eosin (H&E) and representative images were captured).
  • H&E hematoxylin and eosin
  • the phenylthiazolamide PI4KIII ⁇ inhibitor of the present invention has high sensitivity to small cell lung cancer and colon cancer through its high efficiency in inhibiting the proliferation of various solid tumors and blood tumor cells on PI4KIII ⁇ , and its anti-tumor efficacy can be potentially used in the clinical treatment thereof.

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Abstract

本发明公开了一种苯基噻唑胺类PI4KIII β抑制剂，所述抑制剂为通式V所示的取代苯基噻唑胺类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐；所述抑制剂具有有效抑制PI4KIII β的PI3K/Akt/mTOR信号通路的特点，具有高效优异的PI4KIII β酶抑制活性，且成本低、疗效佳、毒性小，在合成过程中的中间产物收率高，降低了资源浪费，进而有利于降低成本；应用于抗肿瘤药物中使用剂量小，活性显著。

Description

一种苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂、制法及其药物组合物和应用 技术领域
本发明涉及一种苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂，还涉及上述抑制剂的制法、药物组合物和应用，属于医药技术领域。
背景技术
传统的恶性肿瘤治疗方法主要包括手术治疗、化学治疗、放射治疗。手术治疗虽然是一种较好的方法，但如果不继续进行其他的辅助治疗，对于延长患者生命的效果并不理想；化学治疗可能会有耐药性的产生，产生药物的副作用，常见的有对骨髓的抑制，对肠道功能的抑制等；放射治疗是一种局部治疗，放疗可以抑制肿瘤的生长，但另一方面也会对周围组织产生影响以及造成损伤。分子靶向治疗因特异性强和毒性低等特点成为治疗癌症的新方法。
脂质磷脂酰肌醇是无数细胞过程的重要调节因子，包括信号传导、膜运输和胞质分裂。磷脂酰肌醇通过磷脂酰肌醇的肌醇环磷酸化产生。磷脂酰肌醇可以通过一组不同的酶进行磷酸化和去磷酸化，这导致总共七种不同的单磷酸化和多磷酸化磷脂酰肌醇。脂质种类磷脂酰肌醇4-磷酸(PI4P)是由磷脂酰肌醇4激酶(PI4Ks)的作用产生的。PI4P是多重磷酸化信号脂质磷脂酰肌醇4,5-二磷酸(PIP2)和磷脂酰肌醇3,4,5-三磷酸(PIP3)的主要生物合成途径。在哺乳动物中，有四种不同的PI4K酶：两种II型酶(PI4KIIα和PI4KIIβ)和两种III型酶(PI4KIIIα和PI4KIIIβ)。
PI4KIIIβ是一种外周膜蛋白，主要定位于高尔基体和反式高尔基体网络(TGN)。在与Rab GTP酶一起介导脂质转运胞质分裂、维持溶酶体身份和调节膜运输中起关键作用。PI4KIIIβ的失调也与癌症有关。PI4KIIIβ在肿瘤中经常被扩增和致癌激活，其表达可以抑制癌细胞凋亡。PI4KIIIβ亚型的缺失诱导癌细胞凋亡。尽管PI4KIIIβ已被证实为一种新的癌症驱动因素，但参与癌症治疗的特异性PI4KIIIβ抑制剂的研究几乎没有报道。到目前为止，在临床前研究中，几种PI4KIIIβ小分子抑制剂已被披露为有效的抗病毒候选药物许多研究证实了PI4KIIIβ抑制剂的药用潜力，但对探索PI4KIIIβ抑制剂作为癌症治疗化疗的关注要少得多。因此，开发一类新型PI4KIIIβ抑制剂并探索其在癌症治疗中的应用是一项有意义和有价值的工作。
发明内容
发明目的：本发明的目的是提供一种高活性的苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂，还提供上述抑制剂的制法、药物组合物和应用。
本发明所述的苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂，为通式V所示的取代苯基噻唑胺类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：其中，A为
R1为苯环上取代基选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；R2为R3或R4为C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基；
X为砜基或羰基。
优选的，所述抑制剂为通式I或II所示的化合物： 其中，R1、R2、R4和X的定义同上述；R3为优选的，所述通式V的抑制剂中，与碳相连的氢替换为氢的同位素氘。
进一步优选为，烷基由氘代烷基替代，烷氧基由氘代环氧基替代，苯环由氘代苯环替代，芳环由氘代芳环替代。
优选的，药学上可接受的盐是指把母体化合物中的碱性基团转换成盐的形式；其中，药学上可接受的盐为碱性基团，进一步优选为胺基或氨基的无机或有机酸盐类；由母体化合物中的碱性基团与1～4当量的酸在一个溶剂系统中反应。
优选的，本发明中化合物碱性基团可与酸成盐，所述酸成盐具体为，与无机酸，尤其氢卤酸(如氢氯酸、氢溴酸、氢碘酸)、硝酸、硫酸、磷酸、碳酸等形成的盐；低级烷基磺酸，如甲磺酸，三氟甲磺酸形成的盐；与芳基磺酸，如苯磺酸或对甲苯磺酸形成的盐；与有机酸，如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、柠檬酸、马来酸、苹果酸或琥珀酸形成的盐；与氨基酸，如天冬氨酸或谷氨酸形成的盐。
优选的，本发明的化合物和药学上可接受的盐还包括溶剂化物或水合物的形式。
优选的，本发明的苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂中化合物的结构式包括同分异构形式，如对映异构、非对映异构、几何异构或构象异构，具体为含有不对称中心的R、S构型，双键的(Z)、(E)异构体，(Z)、(E)的构象异构体。
优选的，所述抑制剂为以下其中之一：
(1)(2-(5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(2)N-(5-(4-氯-3-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基磺酰基)苯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺；
(3)N-(2-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基丙酰胺；
(4)(2-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸甲酯；
(5)(2-((5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(6)N-(5-(4-氯-3-(N-(3-羟基-4-甲基苯基)氨基磺酰基)苯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺；
(7)N-(5-(3-(N-(2，4-二氟苯基)氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺；
(8)(5-(2-丙酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(9)(5-(2-丁酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(10)(5-(2-戊酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(11)(5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(12)(5-(2-庚酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(13)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(3-丙基脲基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(14)(2-(5-(2-(3-丁基脲基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
(15)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(3-甲基丁酰胺)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(16)(5-(2-异丁酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(17)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-特戊酰胺噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基 甲酸叔丁酯；
(18)(5-(2-(3，3-二甲基丁酰胺)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(19)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(4-甲基戊酰胺)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(20)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(5-甲基己酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯
(21)(2-(5-(2-(环己烷甲酰胺基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(22)(2-(2-氯-5-(4-甲基-2-(3-甲基丁酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(23)(2-氯-5-(2-(3，3-二甲基丁酰胺)-4-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(24)(2-氯-5-(4-甲基-2-戊酰胺基-5-基)苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(25)(2-氯-5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(26)(2-(5-(2-(3-乙酰氨基丙酰胺基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(27)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(6-氧代庚酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(28)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(6-氧代己酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(29)(R)-(1-((5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
(30)(S)-(1-((5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
(31)4-((2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
(32)N-(5-(3-(2-(3，3-二甲基丁酰胺)乙基氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(33)N-(5-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基己酰胺；
(34)N-(5-(3-(N-(2-啉乙基)氨基磺酰基))-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基己酰胺；
(35)N-(5-(3-(((4-氟苯基)-l2-氮酰基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(36)N-(5-(3-(((4-氯苯基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(37)N-(5-(3-(((4-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(38)N-(5-(3-(((3-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(39)N-(5-(3-(((2-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(40)N-(4-(3-(((2，4-二氟苄基)-12-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(41)N-(5-(3-(((3，4-二氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(42)N-(5-(3-(((3-氯-4-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(43)N-(5-(3-(((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(44)N-(5-(4-甲氧基-3-(((3,4,5-三氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(45)N-(5-(3-(((4-氟苯乙基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
(46)(2-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
(47)N-(4-(3-(((2，4-二氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基 噻唑-2-基)己酰胺。
上述抑制剂的制法为，以1-(4-氯苯基)-2-丙酮或1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮为原料1a，1b，原料1a，1b与氯磺酸在苯环3号位发生取代反应得到中间体2a、2b；在中间体2a、2b的基础上通过Hinsberg反应，引入R2基团得到中间体3a-3g；中间体3a-3g与苯基三甲基三溴化铵发生α-溴代反应得到中间体4a-4g；中间体4a-4g与N-乙酰硫脲缩合反应得到目标化合物5a-5g，合成路线如下：上述抑制剂的制法还包括，根据目标化合物5a-5g的制备方法，以中间体4d、4e为原料，同时将硫脲与各种酰氯发生取代反应引入R3基团得到中间体N-取代硫脲为另一类原料；二者缩合反应得到目标化合物7a-7r；或以中间体4e为原料，与硫脲发生缩合反应得到中间体8；中间体8分别与3-乙酰氨基丙酰氯、6-羰基庚酰氯和5-羰基己酰氯发生取代反应得到目标化合物9a-9c，合成路线如下：或根据目标化合物5a-5g的制法，得到化合物4h-4x为原料，与N-己酰硫脲发生缩合反应得到目标化合物10a-10q，合成路线如下： 上述抑制剂的制法还包括，以化合物8为原料，经过两步反应得到中间体9；中间体9在乙酸中加热回流与铁粉发生还原反应得到中间体10；中间体10在酸性条件下发生水解反应得到中间体11；中间体11与(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯反应得到中间体12，经过两步反应得到目标化合物46,合成路线如下：或以4′-甲氧基苯丙酮14为原料，经过四步反应得到目标化合物47，合成路线如下：
本发明还公开了一种药物组合物，包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体,以及上述的苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂。
上述苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂或药物组合物在制备用于预防、治疗或辅助治疗PI4KIIIβ激酶过度活化引起的增殖性疾病、代谢性疾病、神经系统性疾病或结节性硬化症的药物中的应用。
优选的，所述增殖性疾病包括结直肠癌、胃癌、乳腺癌、肺癌、肝癌、前列腺癌、胰腺癌、甲状腺癌、膀胱癌、肾癌、脑癌、宫颈癌、CNS的癌症、恶性胶质瘤、骨髓增生病、血液癌或淋巴癌。
上述苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂或药物组合物在制备用于抑制癌症细胞生长的药物中的应用。
发明原理：由于PIK4KIIIβ的抑制活性不强，抗肿瘤作用不足，PIK-93被选为进一步结构修饰的先导化合物。确定以苯基噻唑胺为基本骨架结构,通过筛选取代基团，从而带来高效抑制效果。
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下显著优点：(1)具有有效抑制PI4KIIIβ的PI3K/Akt/mTOR信号通路的特点，具有高效优异的PI4KIIIβ酶抑制活性；(2)成本低、疗效佳、毒性小，且在合成过程中的中间产物收率高，降低了资源浪费，进而有利于降低成本；(3)抗肿瘤活性显著，使用剂量小。
附图说明
图1为实施例11和27的体内抗肿瘤疗效和毒性研究的结果，图A为小鼠肿瘤体积变化曲线，图B为体重的生长曲线，图C为小鼠肿瘤组织的代表性图像；
图2为实施例40的体内抗肿瘤疗效和毒性研究的结果，图A为小鼠肿瘤体积变化曲线，图B为体重的生长曲线，图C为小鼠肿瘤组织的代表性图像；
图3为肿瘤小鼠的组织病理切片染色图像。
具体实施方式
下面结合实施例和附图对本发明的技术方案作进一步说明。
试剂购买于商品供应商如安徽泽升科技有限公司、百灵威科技有限公司、阿拉丁试剂有限公司、北京偶合科技有限公司等，使用时都没有经过进一步纯化，除非其他方面表明。一般的试剂从西陇化工股份有限公司、南京化学试剂股份有限公司、国药集团化学试剂有限公司和青岛海洋化工有限公司等购买得到。实施例中除非其他方面表明所有的温度定为摄氏度。
下面所描述的实施例中色谱柱使用硅胶柱，硅胶(200-300目)购于青岛海洋化工有限公司。核磁共振光谱以CDCl3或DMSO-d6为溶剂(以ppm为单位))，用TMS(0ppm)作为参照标准。当出现多重峰的时候，将使用下面的缩写：s(singlet，单峰)，d(doublet，双峰)，t(triplet，三重峰)，m(multiplet，多重峰)，br(broade，ed，宽峰)，dd(doublet  of doublets，双双重峰)，dt(doublet of triplets，双三重峰)。偶合常数，用赫兹(Hz)表示。
下面所描述的实施例中低分辨率质谱(MS)数据通过配备G1311B四元泵和G1316A柱温箱的Agilent 6120系列LC-MS的G1329B自动采样器和G4212B检测器应用于分析，ESI源应用于LC-MS光谱仪。
下面描述的实施例为了便于表述，部分原料会以其简称进行描述，这些简称与其全称对照说明如下：DCM为CH2Cl2，即二氯甲烷；CDCl3为氘代氯仿；PE为石油醚；EtOAc与EA均为乙酸乙酯；MeOH与CH3OH均为甲醇；ClSO3H为氯磺酸；TEA与Et3N为三乙胺；DMSO-d6为六氘代二甲亚砜；THF为四氢呋喃；NaCl为氯化钠；Na2SO4为硫酸钠；CDI为N,N-羰基二咪唑。
实施例1
(2-(5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成，合成步骤如下：
步骤1：2-氯-5-(2-氧代丙基)苯磺酰氯的合成：
量取10mL的ClSO3H(132mmol，11.0eq.)加到25mL的茄形反应瓶中在冰浴下预冷30min，将2.02g(12.0mmol)4-氯苯基丙酮缓慢的滴加到ClSO3H中，室温反应大约6h，通过TLC点板至原料1a全部消耗完。将反应液缓慢滴加到冰块上淬灭未反应的ClSO3H，再用乙酸乙酯溶液(3x100mL)萃取上述水溶液,收集有机相，用饱和氯化钠水溶液(50mL)洗涤有机相，经无水硫酸钠干燥，减压浓缩得到粗品，经硅胶柱层析(PE：EA＝4：1-2：1)纯化。白色固体，收率：60％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ7.95(d，J＝2.1Hz，1H)，7.63(d，J＝8.2Hz，1H)，7.50(dd，J＝8.2，2.1Hz，1H)，3.86(s，2H)，2.30(s，3H).
步骤2：(2-(2-氯-5-(2-氧代丙基)苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
称取5mmol的2-氯-5-(2-氧代丙基)苯磺酰氯溶于20mL二氯甲烷中，将7.5mmol 的(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯(1.5eq.)和1.01g三乙胺(2.0eq.)加至反应液中室温搅拌12h至2-氯-5-(2-氧代丙基)苯磺酰氯全部消耗完。反应结束经浓缩柱层析(PE：EA＝1：1)纯化。白色固体，收率：78％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.85(t，J＝5.9Hz，1H)，7.78(d，J＝2.1Hz，1H)，7.60(d，J＝8.1Hz，1H)，7.43(dd,J＝8.2，2.2Hz，1H)，6.78(t,J＝5.8Hz，1H)，3.95(s，2H)，3.02-2.93(m，2H)，2.84(dt，J＝8.2，6.0Hz，2H)，2.18(s，3H)，1.35(s，9H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ205.63，155.97，137.78，135.79，135.40，132.09，131.92，129.09，78.30，48.54，42.60，30.21，28.64.
步骤3：(5-(1-溴-2-氧代丙基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成：
称取1mmol(2-(2-氯-5-(2-氧代丙基)苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯溶于5mL四氢呋喃溶液中并置于茄形瓶中，在冰浴状态下，缓慢滴加含有1.1mmol的苯基三甲基三溴化铵的10mL的四氢呋喃溶液至上述反应液中，滴加结束撤去冰浴于室温反应0.5h至反应物全部消耗完，经纯化(PE：EA＝1：1)得到溴代产物。淡黄色油状物，收率：60％。1H NMR(300MHz，Chloroform-d)δ8.11(d，J＝2.3Hz，1H)，7.66(dd，J＝8.3，2.3Hz，1H)，7.57(d，J＝8.3Hz，1H)，5.72(s，1H)，5.42(s，1H)，4.87(s，1H)，3.28(q，J＝5.7Hz，2H)，3.08(q，J＝5.8Hz，2H)，2.44(s，3H)，1.46(s，9H).
步骤4：(2-(5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯的合成，结构式如下：
首先制备N-乙酰硫脲，称10mmol的硫脲溶于30mL的无水甲苯溶液中并置于100mL的茄形瓶中，称取15mmol的乙酰氯溶于2mL无水甲苯中并缓慢滴加至反应器中，将反应升温至110℃回流反应5h，反应结束将反应液冷却至室温浓缩反应液，经柱层析(PE：EA＝8：1)得到白色固体N-乙酰硫脲，收率：71％(1H NMR(400MHz，Chloroform-d)δ9.88(s，1H)，8.99(s，1H)，7.14(s，1H)，2.19(s，3H).)。称取1mmol中间体4d于25mL的茄形瓶中，加入10mL丙酮溶液，再将1mmol N-乙酰硫脲(1.0eq.)加入反应 液中，升温至60℃回流反应1h，TLC监测直到中间体4a全部消耗完(DCM：MeOH＝25：1)，真空浓缩，柱层析纯化。白色固体，收率：60％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.25(s，1H)，8.04(t，J＝5.7Hz，1H)，7.93(t，J＝1.3Hz，1H)，7.72(d，J＝1.3Hz，2H)，6.77(t，J＝5.6Hz，1H)，2.97(q，J＝6.4Hz，2H)，2.93-2.80(m，2H)，2.37(s，3H)，2.15(s，3H)，1.33(s，9H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ175.44，156.03，155.52，143.80，138.28，133.23，132.53，131.84，129.39，128.96，121.44，77.86，42.22，42.21，28.19，19.09，16.13.ESI—HRMScalcdforC19H25ClN4O5S2m/z[M+H]+489.1028，found[M+H]+489.1032.
实施例2
N-(5-(4-氯-3-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基磺酰基)苯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为1-氨基-2-甲基-2-丙醇，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：25％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，7.94(s，1H)，7.77(t，J＝6.3Hz，1H)，7.72-7.68(m，2H)，4.45(s，1H)，2.83(d，J＝6.2Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.16(s，3H)，1.05(s，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ166.42，145.50，138.51，132.58，132.11，132.03，128.42，127.28，114.92，68.87，53.89，27.03，16.48.ESI-HRMScalcdforC16H20ClN3O4S2m/z[M+H]+418.0657，found[M+H]+418.0663.
实施例3
N-(2-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基丙酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为N-(2-氨基乙基)丙酰胺，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：30％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.93(s，1H)，7.76(t,J＝5.7Hz，1H)，7.71-7.69(m，2H)，3.09(q,J＝6.4Hz，2H)，2.92(t，,J＝6.7Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.15(s，3H)，2.00(q，,J＝7.5Hz，2H)，0.93(td，J＝7.6，3H)；13C  NMR(101MHz，DMSO-d6)δ173.13，168.66，155.88，143.79，138.26，133.20，132.48.131.80，129.34，128.92，121.34，42.07，38.62，28.39，22.48，16.16，9.74.ESI—HRMScalcdforC17H21ClN4O4S2m/z[M+H]+445.0766，found[M+H]+445.0762.
实施例4
(2-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸甲酯，结构式如下：
将实施例1中步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为(2-氨基乙基)氨基甲酸甲酯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：29％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.24(s，1H)，8.06(t,J＝5.8Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.71(d,J＝1.3Hz，2H)，7.07(t,J＝5.7Hz，1H)，3.46(s，3H)，3.03(q,J＝6.4Hz，2H)，2.93(q,J＝6.4Hz，2H)，2.37(s，3H)，2.15(s，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.66，156.65，155.90，143.79，138.28，133.17，132.47，131.80，129.33，128.94，121.38，51.35，42.12，40.33，22.48，16.16.ESI—HRMScalcdforC16H19ClN4O5S2m/z[M+H]+447.0558，found[M+H]+447.0556.
实施例5
(2-((5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：28％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，7.71(d,J＝2.4Hz，1H)，7.68(dd,J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.38(t,J＝5.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(t,J＝5.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.95(q,J＝6.5Hz，2H)，2.82(q,J＝6.5Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.14(s，3H)，1.34(s，9H)；13C NMR(101MHz，DMSO—d6)δ168.41，155.46，155.30，155.01，142.06，134.26，128.89，128.17，124.02，122.27，113.62，77.80，56.37，42.38，42.36，28.19，22.46，15.85；ESI-HRMS calcd for  C20H28N4O6S2m/z[M+H]+485.1523，found[M+H]+485.1519.
实施例6
N-(5-(4-氯-3-(N-(3-羟基-4-甲基苯基)氨基磺酰基)苯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为5-氨基-2-甲基苯酚，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：25％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，9.89(s，1H)，9.72(s，1H)，7.84(dd,J＝10.3，2.1Hz，1H)，7.73-7.61(m，2H)，7.25(s，1H)，6.72(s，1H)，5.75(d,J＝1.6Hz，1H)，2.22(d,J＝4.8Hz，3H)，2.18-2.09(m，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ168.58，155.90，150.55，143.61，138.06，135.64，133.50，132.38，131.30，129.72，129.51，128.46，122.67，121.26，117.71，111.63，22.44，21.99，15.78；ESI-HRMScalcdforC19H18ClN3O4S2m/z[M+H]+452.0500，found[M+H]+452.0511.
实施例7
N-(5-(3-(N-(2,4-二氟苯基)氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮以及步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为2，4-二氟苯胺，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：39％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(d,J＝5.6Hz，1H)，9.89(s，1H)，7.81-7.53(m，2H)，7.37-7.16(m，3H)，7.11-6.87(m，1H)，3.90(d，J＝22.1Hz，4H)，2.25-2.10(m，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ168.40，155.64，155.01，142.09，134.86，129.78，129.08，128.91，128.86，128.80，128.77，127.48，123.76，122.01，113.61，111.63.111.58，104.70，104.41，104.17，56.26，22.43，14.22；ESI-HRMScalcdfor C19H17F2N3O4S2m/z[M+H]+454.0701，found[M+H]+454.0709.
实施例8
(5-(2-丙酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为丙酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：32％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.38(t，J＝5.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(t，J＝5.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.96(q，J＝6.5Hz，2H)，2.83(q，J＝6.6Hz，2H)，2.43(q，J＝7.5Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.34(s，9H),1.09(t，J＝7.6Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ172.07，155.46，155.30，155.06，142.07，134.25，128.90，128.20，124.06，122.22，113.63，77.80，56.37，42.39，28.23，28.19，15.84，9.18；ESI-HRMS calcd for C21H30N4O6S2m/z[M+H]+499.1680，found[M+H]+499.1671.
实施例9
(5-(2-丁酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为丁酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：34％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.37(t，J＝6.9，6.4Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(t，J＝5.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.96(q，J＝6.5Hz，2H)，2.88-2.76(m，2H)，2.40(t，J＝7.3Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.66-1.57(m，2H)，1.34(s，9H)，0.89(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.24，155.47，155.31，154.99，142.07，134.26，128.93，128.20，124.06，122.26，113.62，77.80，56.37，42.39，36.78，28.18，18.23，15.82，13.50；ESI-HRMS calcd for C22H32N4O6S2m/z[M+H]+513.1836，found[M+H]+513.1841.
实施例10
(5-(2-戊酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为戊酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：35％.1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，7.72(d,J＝2.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.46(t，J＝5.9Hz，2H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.15-3.03(m，2H)，2.83(q，J＝6.6Hz，2H)，2.42(t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.63-1.53(m,2H)，1.36-1.24(m，2H)，1.04(s，9H)，0.88(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ171.42，155.50，155.33，155.02，142.10，134.29，128.94，128.23，124.08，122.29，113.66，77.83，56.40，42.41，40.17，39.96，39.75，39.54，39.33，39.12，38.92，34.88，28.20，24.45，21.85，15.83，13.85；ESI-HRMS calcd for C23H34N4O6S2m/z[M+H]+527.1993，found[M+H]+527.1995.
实施例11
(5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：34％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.38(t，J＝5.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.74(t，J＝5.5Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.03-2.90(m，2H)，2.90-2.76(m，2H)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.64-1.54(m，2H)，1.34(s，9H)，1.29-1.22(m，4H)，0.88-0.84(m，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.40，155.48，155.31，155.00，142.08，134.27，128.92，128.21，124.06，122.27，113.64，77.81，56.38，42.39， 34.86，30.72，28.18，24.43，21.83，15.81，13.83；ESI-HRMS calcd for C24H36N4O6S2m/z[M+H]+541.2149，found[M+H]+541.2147.
实施例12
(5-(2-庚酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为庚酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：35％。1H NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.38(t，J＝5.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，6.74(t，J＝5.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.95(q，J＝6.5Hz，2H)，2.86-2.77(m，2H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.62-1.55(m，2H)，1.34(s，9H)，1.30-1.26(m，6H)，0.87-0.84(m，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.36，155.45，155.29，154.98，142.06，134.24，128.91，128.20，124.04，122.25，113.62，77.78，56.35，42.37，34.88，30.93，28.17，24.68，21.95，15.80，13.91.；ESI-HRMS calcd for C25H38N4O6S2m/z[M+H]+555.2306，found[M+H]+555.2310.
实施例13
(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(3-丙基脲基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为丙基氨基甲酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.36(s，1H)，7.68(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.39(t，J＝5.9Hz，1H)，7.29(d，J＝8.7Hz，1H)，6.76(t，J＝5.7Hz，1H)，6.57(t，J＝5.9Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.08(q，J＝6.6Hz，2H)，2.95(q，J＝6.5Hz，2H)，2.81(q，J＝6.6Hz，2H)， 2.26(s，3H)，1.49-1.40(m，2H)，1.33(s，9H)，0.86(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ156.83，155.50，155.05，152.76，141.76，134.00，128.72，128.09，124.51，120.77，113.60，77.85，65.01，56.37，50.02，42.41，28.81，28.22，15.96，15.24；ESI-HRMS calcd for C22H33N5O6S2m/z[M+H]+528.1945，found[M+H]+528.1940.
实施例14
(2-(5-(2-(3-丁基脲基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为丁基氨基甲酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：42％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.33(s，1H)，7.69(d，J＝2.4Hz，1H)，7.63(dd,J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.36(t,J＝5.8Hz，1H)，7.29(d,J＝8.7Hz，1H)，6.74(t,J＝5.7Hz，1H)，6.56-6.53(m，1H)，3.93(s，3H)，3.12(q,J＝6.5Hz，2H)，2.95(q,J＝6.5Hz，2H)，2.82(q,J＝6.5Hz，2H)，2.26(s，3H)，1.46-1.39(m，2H)，1.34(s，9H)，1.29(t，J＝7.5Hz，2H)，0.89(t，J＝7.3Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ164.06，155.50，155.08，153.83，141.81，134.05，128.73，128.10，124.45，113.60，77.85，65.01，56.37，42.41，41.05，28.22，22.82，15.93，15.24，11.30；ESI-HRMS calcd for C23H35N5O6S2m/z[M+H]+542.2102，found[M+H]+542.2105.
实施例15
(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(3-甲基丁酰胺)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为3-甲基丁酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝ 8.6，2.4Hz，1H)，7.37(t,J＝5.8Hz，1H)，7.31(d,J＝8.7Hz，1H)，6.73(t,J＝5.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.96(q,J＝6.5Hz，2H)，2.83(q,J＝6.3Hz，2H)，2.31(d,J＝7.7Hz，5H)，2.11-2.03(m，1H)，1.34(s，9H)，0.92(d,J＝6.7Hz，6H)；13C NMR(75MHz，DMSO-d6)δ170.76，155.49，155.34，154.95，142.11，134.31，128.98，128.19，124.07，122.31，113.64，77.83，59.81.56.39，43.94，42.41，28.20，25.59，22.19，15.83；ESI-HRMS calcd for C23H34N4O6S2m/z[M+H]+527.1993，found[M+H]+527.2001.
实施例16
(5-(2-异丁酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为2-甲基丙酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：26％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.39(t,J＝5.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.75(t，J＝5.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.95(q，J＝6.6Hz，2H)，2.82(q，J＝6.5Hz，2H)，2.75-2.69(m，1H)，2.32(s，3H)，1.34(s，9H),1.11(d，J＝6.9Hz，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ175.22，155.47，155.32，155.15，142.09，134.29，128.93，128.23，124.06，122.35，113.64，77.80，56.38，42.40，39.82，33.82，28.19，19.11，15.80；ESI-HRMScalcd for C22H32N4O6S2m/z[M+H]+513.1836，found[M+H]+513.1839.
实施例17
(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-特戊酰胺噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为2，2-二甲基丙酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固 体，收率：30%。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ11.85(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.40(t，J＝5.9Hz，1H)，7.32(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(t，J＝5.6Hz，1H)，3.94(s，3H)，3.05-2.90(m，2H)，2.83(q，J＝6.8Hz，2H)，2.33(s，3H)，1.34(s，9H)，1.24(s，9H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ176.70，155.79，155.48，155.32，141.99，134.28，128.95，128.26，124.11，122.42，113.64，77.81，56.37，42.43，38.77，28.18，26.60，15.71；ESI-HRMS calcd for C23H34N4O6S2m/z[M+H]+527.1993，found[M+H]+527.2000.
实施例18
(5-(2-(3，3-二甲基丁酰胺)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为3，3-二甲基丁酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.05(s，1H)，7.73(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.36(t，J＝5.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，6.73(t，J＝5.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.95(q，J＝6.5Hz，2H)，2.89-2.77(m，2H)，2.32(d，J＝2.6Hz，5H)，1.34(s，9H)，1.00(s，9H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.22，155.45，155.29，155.10，142.05，134.25，128.90，128.22，124.07，122.27，113.62，77.78，56.35，43.33，42.38，28.76，28.17，25.03，15.78；ESI-HRMS calcd for C24H36N4O6S2m/z[M+H]+541.2149，found[M+H]+541.2152.
实施例19
(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(4-甲基戊酰胺)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为4-甲基戊酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体， 收率：34％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.14(s，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.40(t，J＝5.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.6Hz，1H)，6.76(t，J＝5.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.95(q，J＝6.5Hz，2H)，2.86-2.75(m，2H)，2.43(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.53-1.47(m，3H)，1.33(s，9H)，0.87(d，J＝6.2Hz，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ169.96，155.44，155.29，154.81，142.05，134.24，128.93，128.18，124.05，122.26，113.60，77.77，56.35，47.91，42.37，30.98，29.44，28.16，15.79；ESI-HRMS calcd for C24H36N4O6S2m/z[M+H]+541.2149，found[M+H]+541.2143.
实施例20
(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(5-甲基己酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为5-甲基己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：34％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，7.73(t,J＝1.9Hz，1H)，7.67(dt,J＝8.7，2.1Hz，1H)，7.37(t，J＝5.8Hz，1H)，7.31(dd，J＝8.7，1.8Hz，1H)，6.73(t，J＝5.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.96(q，J＝6.6Hz，2H)，2.83(q，J＝6.6Hz，2H)，2.45-2.36(m，2H)，2.32(d，J＝1.7Hz，3H)，1.67-1.46(m，3H)，1.34(s，9H)，1.21-1.11(m，2H)，0.86(dd，J＝6.7，1.9Hz，6H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.37，155.47，155.31，155.00，142.07，134.26，128.93，128.20，124.06，122.27，113.62，77.80，56.37，42.39，37.81，35.11，28.18，27.25，22.66，22.42，15.82；ESI-HRMS calcd for C25H38N4O6S2m/z[M+H]+555.2306，found[M+H]+555.2307.
实施例21
(2-(5-(2-(环己烷甲酰胺基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为环己烷甲酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：45％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.06(s，1H)，7.71(d，J＝2.4Hz，1H)，7.66(dd,J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.38(t,J＝5.9Hz，1H)，7.31(d,J＝8.7Hz，1H)，6.74(t,J＝5.8Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.95(q,J＝6.5Hz，2H)，2.82(q,J＝6.5Hz，2H)，2.45(dt,J＝11.4，3.5Hz，1H)，2.31(s，3H)，1.82-1.72(m，4H)，1.45-1.38(m，2H)，1.34(s，9H)，1.29-1.15(m，4H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ174.26，155.48，155.32，155.12，142.08，134.29，128.92，128.21，124.08，122.29，113.65，77.82，56.39，43.36，42.40，39.82，28.79，28.20，25.29，25.06，15.82；ESI-HRMS calcd for C25H36N4O6S2m/z[M+H]+553.2149，found[M+H]+553.2153.
实施例22
(2-(2-氯-5-(4-甲基-2-(3-甲基丁酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤4中的乙酰氯改为3-甲基丁酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：35％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.23(s，1H)，8.05(t,J＝5.6Hz，1H)，7.97-7.91(m，1H)，7.72(t,J＝1.4Hz，2H)，6.79(t,J＝5.5Hz，1H)，2.97(dd,J＝12.2，6.6Hz，2H)，2.91(d,J＝6.7Hz，2H)，2.38(s，3H)，1.34(s，8H)，1.16(dd，J＝18.6，7.0Hz，8H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ175.85，156.46，155.94，144.22，138.72，133.64，132.94，132.27，129.82，129.38，121.86，78.28，60.22，42.65，34.28，28.62，21.23，19.52，16.55，14.55；ESI-HRMS calcd for C22H31N4O5S2m/z[M+H]+531.1497，found[M+H]+531.1495.
实施例23
(2-氯-5-(2-(3，3-二甲基丁酰胺)-4-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤4中的乙酰氯改为3，3-二甲基丁酰氯，其他步骤及操作同实施例1； 白色固体，收率：35％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.19(s，1H)，8.04(t，J＝5.7Hz.1H)，7.94(t,J＝1.3Hz，1H)，7.72(d,J＝1.3Hz，2H)，6.78(t，J＝5.6Hz，1H)，2.98-2.88(m，4H)，2.37(s，3H)，2.33(s，2H)，1.33(s，9H)，1.00(s，9H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ170.17，155.67，155.48，143.75，138.21，133.18，132.45，131.82，129.40，128.90，121.34，77.81，47.90，42.17，40.15，39.94，39.73，39.52，39.31，39.10，38.89，31.01，29.43，28.16，16.09；ESI-HRMS calcd for C23H33ClN4O6S2m/z[M+H]+545.1654，found[M+H]+545.1660.
实施例24
(2-氯-5-(4-甲基-2-戊酰胺基-5-基)苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤4中的乙酰氯改为戊酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：35％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.22(s，1H)，8.03(t，J＝5.6Hz，1H)，7.93(s，1H)，7.73-7.69(m，2H)，6.77(t，J＝5.6Hz，1H)，2.98(q，J＝6.5Hz，2H)，2.90(q，J＝6.8，6.2Hz，2H)，2.43(t，J＝7.4Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.62-1.54(m，2H)，1.33(s，9H)，1.31-1.25(m，2H)，0.88(t，J＝7.4Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.59，155.87，155.50，143.77，138.25，133.19，132.48，131.82，129.39，128.92，121.34，77.84，42.20，34.61，28.17，26.81，21.67，16.11，13.65；ESI-HRMS calcd for C22H31ClN4O5S2m/z[M+H]+531.1497，found[M+H]+531.1498.
实施例25
(2-氯-5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：36％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.20(s，1H)，8.02(s，1H)，7.93(s，1H)，7.71(d，J＝1.8Hz，2H)，6.85-6.65(m，1H)，2.98(q，J＝6.5Hz，2H)，2.91(q，J＝6.6Hz，2H)，2.43(t，J＝7.4Hz，2H)，2.37(s，3H)，1.64-1.56(m，2H)，1.33(s，9H)，1.30-1.24(m，4H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)；13C  NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.56，155.84，155.47，143.74，138.24，133.16，132.46，131.81，129.37，128.90，121.32，77.81，42.18，39.87，34.84，30.69，28.15，24.37，21.80，16.10，13.81；ESI-HRMS calcd for C23H33ClN4O5S2m/z[M+H]+545.1654，found[M+H]+545.1645.
实施例26
(2-(5-(2-(3-乙酰氨基丙酰胺基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为3-乙酰氨基丙酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：30％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.17(s，1H)，7.99(t，J＝5.7Hz，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.39(t，J＝5.8Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.83-6.67(m，1H)，3.94(s，3H)，3.31(t，J＝6.2Hz，2H)，2.95(q，J＝6.5Hz，2H)，2.82(q，J＝6.4Hz，2H)，2.59(t，J＝6.7Hz，2H)，2.32(s，3H)，1.78(s，3H)，1.34(s，9H)；13C NMR(101MHz,DMSO-d6)δ169.72，169.36，155.50，155.36，154.91，142.14，134.33，128.97，128.20，124.02，122.36，113.68，77.86，56.42，42.40，39.83，35.16，34.66，28.22，22.60，15.88；ESI-HRMS calcd for C23H33N5O7S2m/z[M+H]+556.1894，found[M+H]+556.1896.
实施例27
(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(6-氧代庚酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为6-羰基庚酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：35％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.36(t,J＝5.8Hz，1H)，7.31(d,J＝8.6Hz，1H)，6.73(t,J＝5.7Hz，1H)，3.94(s， 3H)，2.96(q，J＝6.5Hz，2H)，2.89-2.77(m，2H)，2.43(dt，J＝13.9，7.3Hz，4H)，2.32(s，3H)，2.07(s，3H)，1.63-1.41(m，4H)，1.34(s，9H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ208.42，171.28，155.53，155.36，155.00，142.13，134.32，128.96，128.22，124.07，122.33，113.67，77.88，56.41，42.43，42.36，39.84，34.77，29.76，28.21，24.29，22.71，15.84；ESI-HRMS calcd for C25H36N4O7S2m/z[M+H]+569.2098，found[M+H]+569.2103.
实施例28
(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(6-氧代己酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，以及步骤4中的乙酰氯改为5-羰基己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：35％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.36(t，J＝5.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，6.73(t，J＝5.7Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.96(q，J＝6.5Hz，2H)，2.83(q，J＝6.6Hz，2H)，2.46(t，J＝3.6Hz，2H)，2.42(t，J＝7.3Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.08(s，3H)，1.77(p，J＝7.4Hz，2H)，1.34(s，9H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ208.03，171.04，155.50，155.34，154.98，142.10，134.28，128.96，128.23，124.07，122.32，113.65，77.84，56.39，41.86，41.81，34.01，29.75，28.20，18.80，15.83；ESI-HRMS calcd for C24H34N4O7S2m/z[M+H]+555.1942，found[M+H]+555.1946.
实施例29
(R)-(1-((5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为(R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔丁酯， 以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：18％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，7.73(d,J＝2.3Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，2.5Hz，1H)，7.33(d,J＝8.6Hz，1H)，6.83(d,J＝7.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.55(dd,J＝63.9，12.2Hz，2H)，2.59(t,J＝11.5Hz，1H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.76-1.68(m，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.37(s，9H)，1.29-1.17(m，8H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.43，155.65，155.06，154.87，142.17，134.71，130.23，126.27，124.24，122.14，113.99，77.96，56.34，50.00，46.74，45.50，34.87，30.74，29.42，28.23，24.45，23.70，21.86，15.83，13.86；ESI-HRMS calcd for C27H40N4O6S2m/z[M+H]+581.2462，found[M+H]+581.2471.
实施例30
(S)-(1-((5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为(S)-吡咯烷-3-基氨基甲酸叔丁酯，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：20％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.76(d，J＝2.4Hz，1H)，7.69(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.34(d，J＝8.7Hz，1H)，7.11(d，J＝6.5Hz，1H)，3.95(s，3H)，3.55-3.38(m，2H)，3.25(q，J＝7.9Hz，1H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.06-1.66(m，2H)，1.65-1.53(m，2H)，1.35(s，9H)，1.34-1.20(m，6H)，0.89-0.82(m，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.39，155.59，155.21，155.02，142.11，134.55，130.65，126.31，124.17，122.18，113.83，78.02，56.36，52.49，49.98，45.99，34.85，30.73，30.56，28.17，24.43，21.85，15.82，13.84；ESI-HRMScalcdforC26H38N4O6S2m/z[M+H]+567.2306，found[M+H]+567.2313.
实施例31
4-((2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为4-氨甲基哌啶-1-羧酸叔丁酯，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：40％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.67(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.47(t，J＝6.0Hz，1H)，7.30(d，J＝8.6Hz，1H)，3.92(s，3H)，3.87(t，J＝13.1Hz，2H)，2.69(t,J＝6.3Hz，2H)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.64-1.49(m，5H)，1.36(s，9H)，1.28-1.14(m，6H)，0.96-0.83(m，5H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.46，155.37，155.02,153.88，142.07，134.17，129.00，128.61，124.03，122.34，113.61，78.52，59.82，56.35，47.98，35.82，34.89，30.75，28.12，24.46，21.86，15.83，13.86；ESI-HRMS calcd for C28H42N4O6S2m/z[M+H]+595.2619，found[M+H]+595.2624.
实施例32
N-(5-(3-(2-(3，3-二甲基丁酰胺)乙基氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为N-(2-氨基乙基)-3，3-二甲基丁酰胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体,收率：30％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.84-7.59(m，3H)，7.42(t，J＝5.9Hz，1H)，7.31(d，J＝8.7Hz，1H)，3.93(s，3H)，3.37(s，3H)，3.07(t，J＝6.6Hz，2H)，2.84(q，J＝6.7Hz，2H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.88(s，2H)，1.59(t，J＝7.2Hz，2H)，1.32-1.21(m，4H)，0.97-0.83(m，9H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.39，171.06，155.33，155.02，142.07，134.25，128.94，128.23，124.09，122.26，113.64，56.38，48.83，42.40，38.46，34.87，30.73，30.29，29.64，24.44，21.84，15.81，13.82；ESI-HRMScalcdforC25H38N4O5S2m/z[M+H]+539.2356， found[M+H]+539.2358.
实施例33
N-(5-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为1-氨基-2-甲基-2-丙醇，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：31％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，7.72(d，J＝2.4Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96(t，J＝6.4Hz，1H)，3.94(s，3H)，2.70(d，J＝6.4Hz，2H)，2.41(t，J＝7.4Hz.2H)，2.32(s，3H)，1.59(p，J＝7.4Hz，2H)，1.32-1.23(m，4H)，1.06(s，6H)，0.92-0.81(m，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.37，155.23，154.97，142.04，134.12，128.94，128.23，124.05，122.25，113.60，68.74.56.39，53.89，34.84，30.71，27.06，24.40，21.81，15.81，13.81；ESI-HRMS calcd for C21H30N3O5S2m/z[M+H]+470.1778，found[M+H]+470.1785.
实施例34
N-(5-(3-(N-(2-啉乙基)氨基磺酰基))-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为N-(2-氨基乙基)吗啉，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：20％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，7.73(d，J＝2.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.32(d，J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.04(m，1H)，3.96(s，3H)，3.45(t，J＝4.7Hz，4H)，2.96(q，J＝6.3Hz，2H)，2.42(t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.28-2.19(m，6H)，1.79-1.73(m，2H)，1.37-1.17 (m，4H)，0.90-0.85(m，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ155.35，154.96，136.08，134.65，130.56，129.14，126.96，126.53，113.86，112.90，63.17，56.35，55.51，51.35，47.92，36.94，30.70，24.40，21.80，15.85，13.82.ESI-HRMS calcd for C23H34N4O5S2m/z[M+H]+511.2043，found[M+H]+511.2044.
实施例35
N-(5-(3-(((4-氟苯基)-l2-氮酰基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为4-氟苯胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：55％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.10(s,1H)，10.10(s，1H)，7.71-7.67(m，1H)，7.65-7.59(m，1H)，7.24(dd，J＝9.1，3.3Hz，1H)，7.15-7.01(m，4H)，3.91(d，J＝2.0Hz，3H)，2.46-2.35(m，2H)，2.22(q，J＝2.7，1.9Hz，3H)，1.57(d，J＝7.4Hz，2H)，1.30-1.19(m，4H)，0.88-0.82(m，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.47，160.10(d,J＝241.4Hz)，155.43，155.05，142.21，134.97，134.01，129.75，126.46，124.04，122.19(d，J＝8.1Hz)，122.00，115.91(d，J＝23.2Hz)，113.70，56.42，34.87，30.75，24.46，21.87，15.72，13.87；ESI-HRMS calcd for C23H25FN3O4S2m/z[M+H]+492.1422，found[M+H]+492.1420.
实施例36
N-(5-(3-(((4-氯苯基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为4-氯苯胺，以及步骤4中的乙酰 氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：49％。1H NMR(300MHz.DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，10.32(s，1H)，7.74(d,J＝2.4Hz，1H)，7.63(dd,J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.29-7.22(m，3H)，7.15-7.10(m，2H)，3.89(s，3H)，2.40(t,J＝7.4Hz，2H)，2.24(s，3H)，1.58(p,J＝7.3Hz，2H)，1.37-1.12(m，4H)，0.84(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.45，155.43，155.09，142.25，136.83，135.06，129.79，129.03，127.86，126.45，124.12，121.98，121.06，113.77，56.44，34.88，30.75，24.45，21.86，15.72，13.85；ESI-HRMS calcd for C23H25ClN3O4S2m/z[M+H]+508.1126，found[M+H]+508.1133.
实施例37
N-(5-(3-(((4-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为4-氟苄胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：54％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.11(s，1H)，7.96(t,J＝6.4Hz，1H)，7.64-7.52(m，2H)，7.23-7.09(m，3H)，6.96(dd,J＝10.1，7.7Hz，2H)，4.08(d,J＝6.4Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.41(t,J＝7.4Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.65-1.54(m，2H)，1.26(dd，J＝6.4，2.9Hz，4H)，0.86(t,J＝6.7Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.41，162.40(d，J＝244.4Hz)，155.11，155.00，141.96，134.01，133.71，133.68，129.71(d，J＝8.1Hz)，128.84，123.78，122.38，114.68(d，J＝21.2Hz)，113.18，56.15，45.63，34.88，30.74，24.45，21.85，15.72，13.85；ESI-HRMS calcd for C24H28FN3O4S2m/z[M+H]+506.1578，found[M+H]+506.1581.
实施例38
N-(5-(3-(((3-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为3-氟苄胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：48％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，8.03(t,J＝6.5Hz，1H)，7.62(d,J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd,J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.21-7.16(m，1H)，7.11(d,J＝8.8Hz，1H)，7.00-6.91(m，3H)，4.12(d,J＝6.5Hz，2H)，3.85(s，3H)，2.41(t,J＝7.4Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.62-1.56(m，2H)，1.38-1.16(m，4H)，0.85(d，J＝7.1Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.43，163.11(d，J＝244.4Hz)，155.15，155.02，142.00，140.54(d，J＝7.1Hz)，134.17，129.89(d，J＝9.1Hz)，128.86(d，J＝10.1Hz)，123.81，123.66(d，J＝3.0Hz)，122.38，114.34，114.12，113.82(d，J＝21.2Hz)，113.15，56.15，45.77，34.89，30.77，24.48，21.89，15.74，14.02，13.89；ESI-HRMS calcd for C24H28FN3O4S2m/z[M+H]+506.1578，found[M+H]+506.1584.
实施例39
N-(5-(3-(((2-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为2-氟苄胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：42％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.10(s，1H)，7.93(t，J＝6.4Hz，1H)，7.63(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56-7.49(m，1H)，7.32(td，J＝7.6，1.8Hz，1H)，7.22-7.13(m，1H)，7.09-6.97(m，2H)，6.93-6.89(m，1H)，4.12(dd,J＝28.1，6.3Hz，2H)，3.82(s，3H)，2.41(t,J＝7.4Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.60(p,J＝7.4Hz，2H)，1.36-1.21(m，4H)，0.90-0.81(m，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.41，160.78(d，J＝245.4Hz)，155.09，155.02，141.94，134.14，130.37(d，J＝3.0Hz)，129.69(d，J＝132.3Hz)， 129.33(d，J＝8.1Hz)，128.88，124.29(d，J＝15.2Hz)，123.97(d，J＝3.0Hz)，123.72，122.40，114.79(d,J＝21.2Hz)，113.04，56.06，55.90(d,J＝788.8Hz)，34.88，30.76，24.47，21.88，15.71，13.87；ESI-HRMS calcd for C24H28FN3O4S2m/z[M+H]+506.1578，found[M+H]+506.1575.
实施例40
N-(4-(3-(((2,4-二氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为2,4-二氟苄胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：52％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，7.92(t,J＝6.4Hz，1H)，7.60(d,J＝2.4Hz，1H)，7.54(dd,J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.35(td,J＝8.7，8.3，6.6Hz，1H)，7.07(d，J＝8.7Hz，1H)，6.96-6.84(m，2H)，4.13(d，J＝6.4Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.42(t，J＝7.4Hz，2H)，2.30(s，3H)，1.60(p，J＝7.4Hz，2H)，1.32-1.25(m，4H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ171.35，162.73(dd,J＝189.9，12.1Hz)，160.28(dd，J＝192.9，11.1Hz)，154.98，141.93，134.04，131.70(dd，J＝15.2，5.1Hz)，128.79，128.35，123.73，122.32，120.67(d,J＝4.0Hz)，120.54(m)，112.97，111.09(dd,J＝18.2，2.0Hz)，103.03(t，J＝51.5Hz)，56.04，34.84，30.72，24.42，21.82，15.65，13.82.；ESI-HRMS calcd for C24H27F2N3O4S2m/z[M+H]+524.1484，found[M+H]+524.1489.
实施例41
N-(5-(3-(((3,4-二氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为3,4-二氟苄胺，以及步骤4中的 乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：54％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，8.00(t，J＝6.5Hz，1H)，7.60(d，J＝2.4Hz，1H)，7.55(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.20-7.09(m，3H)，7.04-6.96(m，1H)，4.10(d，J＝6.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.29(s，2H)，1.63-1.56(m，2H)，1.27(dt，J＝10.3，4.9，4H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.36，155.02，154.99，141.96，135.32(dd，J＝4.0，3.0Hz),134.05，129.65，128.82，128.74，124.50(dd，J＝3.0，3.0Hz)，123.80，122.29,116.86(d，J＝17.2Hz)，116.62(d，J＝17.2Hz)，113.03，56.12，45.27，34.85，30.72，24.42，21.83，15.65，13.82；ESI-HRMS calcd for C24H27F2N3O4S2m/z[M+H]+524.1484，found[M+H]+524.1480.
实施例42
N-(5-(3-(((3-氯-4-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为3-氯-4-氟苄胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：50％。 1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，8.00(t，J＝6.6Hz，1H)，7.61-7.50(m，2H)，7.31(d，J＝7.3Hz,1H)，7.15(d，J＝7.3Hz，2H)，7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，4.11(d，J＝6.5Hz，2H)，3.86(s，3H)，2.41(t，J＝7.3Hz，2H)，2.29(s，3H)，1.63-1.56(m，2H)，1.32-1.25(m，4H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.35，157.31(d，J＝247.4Hz)，154.97，154.94，141.94，135.29(d，J＝3.0Hz)，134.03，129.66，128.766，128.70，128.41(d，J＝7.1Hz)，123.84，122.29，118.86(d，J＝17.2Hz)，116.23(d，J＝20.2Hz)，112.96，56.11，45.14，34.85，30.72，24.42，21.82，15.71，13.82；ESI-HRMS calcd for C24H27ClFN3O4S2m/z[M+H]+540.1188，found[M+H]+540.1182.
实施例43
N-(5-(3-(((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为3-氯-4-(三氟甲基)苄胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：44％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，8.05(t，J＝6.5Hz，1H)，7.58(d，J＝2.4Hz，1H)，7.56-7.50(m，3H)，7.32-7.24(m，1H)，7.08(d，J＝8.7Hz，1H)，4.19(d，J＝6.5Hz，2H)，3.83(s，3H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.60(p，J＝7.4Hz，2H)，1.36-1.18(m，4H)，0.87(t，J＝6.9Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.44，156.56(d，J＝194.9Hz)，155.03，154.90，142.00，134.65(d，J＝54.5Hz)，134.61(d，J＝5.0Hz)，130.20(d,J＝49.5Hz)，128.74，128.67，127.92，126.60，126.27(m)，123.90，122.29，116.68(d,J＝20.2Hz)，113.00，56.06，45.15，34.90，30.79，24.50，21.91，15.75，13.90；ESI-HRMS calcd for C25H27F4N3O4S2m/z[M+H]+574.1452，found[M+H]+574.1444.
实施例44
N-(5-(4-甲氧基-3-(((3，4,5-三氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为3，4，5-三氟苄胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：31％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.09(s，1H)，8.06(t，J＝6.6Hz，1H)，7.60(d，J＝2.3Hz，1H)，7.57(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.14(d，J＝8.7Hz，1H)，7.09(dd，J＝8.9，6.7Hz，2H)，4.12(d，J＝6.6Hz，2H)，3.87(s，3H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.28(s，3H)，1.60(p，J＝7.2Hz，2H)，1.33-1.23(m，4H)，0.87(t，J＝6.8Hz，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.37，155.04，154.99，154.72，141.98.135.49，134.15，130.23，128.87，128.66，127.85，126.62，123.87，122.22，112.96(d，J＝72.7Hz)，112.03(m)， 56.14(d，J＝22.2Hz)，47.94,45.10，45.00，34.85，30.72，24.43，21.83，15.59，13.82；ESI-HRMS calcd for C24H26F3N3O4S2m/z[M+H]+542.1390，found[M+H]+542.1395.
实施例45
N-(5-(3-(((4-氟苯乙基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为4-氟苯乙胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1；白色固体，收率：32％1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，7.70(d，J＝2.4Hz，1H)，7.65(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.43(t，J＝5.8Hz，1H)，7.26(d,J＝8.7Hz，1H)，7.17-7.13(m，2H)，7.06-7.01(m，2H)，3.89(s，3H)，3.06(q，J＝6.8Hz，2H)，2.68(t，J＝7.1Hz，2H)，2.41(t，J＝7.4Hz，2H)，2.31(s，3H)，1.59(p，J＝7.2Hz，2H)，1.27(td，J＝8.5，7.4，5.0Hz，4H)，0.86(t，J＝6.8Hz，3H)；13CNMR(101MHz，DMSO-d6)δ171.54，162.12(d，J＝242.4Hz)，155.38，155.07，142.11，135.00(d，J＝3.0Hz)，134.22，130.55，130.47，128.93(d，J＝53.5Hz)，，124.05，122.40，115.10(d，J＝20.2Hz)，113.65，56.36，44.20，34.94，34.49，30.81，24.53，21.93，15.87，13.92；ESI-HRMS calcd for C25H30FN3O4S2m/z[M+H]+520.1735，found[M+H]+520.1735.
实施例46
(2-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯：
步骤1：2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯甲酸的合成：
将原料10mmol 5-甲酰基-2-甲氧基苯甲酸甲酯和丁胺(2.0eg.)溶解于甲苯中回流反应3h，经减压蒸馏至干燥后溶解于10mL的乙酸中，向反应液缓慢加入1.14mL硝基乙烷 (1.5eq.)，将混合物加热至100℃反应3h。反应结束后，将反应液冷却至室温并将其缓慢倒入40mL冰水溶液中(全程剧烈搅拌)，用乙酸乙酯溶液(2x40mL)萃取混合物，收集有机相，依次用水(2x40mL)，10％碳酸氢钠溶液(2x30mL)和盐水洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，柱层析纯化(PE：EA＝2：1)得到(Z)-2-甲氧基-5-(2-硝基丙烯-1-基)苯甲酸甲酯，收率：80％；将100mmol的铁粉加入到22mL乙酸的反应瓶中，在氮气保护下，将溶有(Z)-2-甲氧基-5-(2-硝基丙烯-1-基)苯甲酸甲酯(8mmol)的12mL乙酸溶液缓慢滴加到上述反应器中，回流反应2h后，冷却反应液至室温，过滤铁粉，向滤液加入30mL水，用乙酸乙酯溶液(3x40mL)萃取混合物，收集有机相，依次用水(2x30mL)，10％碳酸氢钠溶液(2x30mL)和盐水(30mL)洗涤有机相，经无水硫酸镁干燥，柱层析纯化(PE：EA＝1：1)得到2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯甲酸甲酯，收率：90％。称取2mmol 2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯甲酸甲酯经酸解得到白色固体2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯甲酸，收率：95％(以1.0mL盐酸溶液(1mol/L和4mL乙酸的混合溶液)作为酸解液)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.58(s，1H)，7.46(d，J＝2.3Hz，1H)，7.30(dd，J＝8.5，2.4Hz，1H)，7.07(d，J＝8.6Hz，1H)，3.80(s，3H)，3.75(s，2H)，2.13(s，3H).步骤2：(2-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯的合成，结构式如下：
将2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯甲酸(1mmol)与CDI(1mmol)溶于10mL DCM溶液中预反应1h，之后将1.5mmol(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯加入反应液中室温反应。反应结束纯化得到(2-(2-甲氧基-5-(2-氧代丙基)苯甲酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；后根据实例1中的步骤3和步骤4得到白色固体(2-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯，收率：40％。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ12.12(s，1H)，7.73(d,J＝2.3Hz，1H)，7.68(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，7.32(d,J＝8.7Hz，1H)，7.16-7.04(m，1H)，3.96(s，3H)，3.45(t，J＝4.7Hz，4H)，2.96(q，J＝6.3Hz，2H)，2.42(t，J＝7.4Hz，2H)，2.32(s，3H)，2.28-2.19(m，6H)，1.79-1.73(m，2H)，1.37-1.17(m，4H)，0.90-0.85(m，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ155.35，154.96，136.08，134.65，130.56，129.14，126.96，126.53，113.86，112.90，63.17，56.35，55.51，51.35，47.92，36.94，30.70，24.40，21.80，15.85，13.82.ESI-HRMS  calcd for C23H34N4O5S2m/z[M+H]+511.2043，found[M+H]+511.2044.
实施例47
N-(4-(3-(((2,4-二氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)己酰胺，结构式如下：
与实施例1的制备方法类似，将实施例1中步骤1中的原料改为1-(4-氯苯基)-2-丙酮改为4′-甲氧基苯丙酮，步骤2中的片段(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯改为2,4-二氟苄胺，以及步骤4中的乙酰氯改为己酰氯，其他步骤及操作同实施例1。白色固体，收率：51％。1H NMR(300MHz，DMSO-d6)δ12.08(s，1H)，8.01(d，J＝2.3Hz，1H)，7.84(d，J＝6.4Hz，1H)，7.75(dd，J＝8.7，2.3Hz，1H)，7.39-7.31(m，1H)，7.09(d，J＝8.7Hz，1H)，6.97-6.89(m，2H)，4.09(d，J＝6.3Hz，2H)，3.84(s，3H)，2.45(s，3H)，2.4(0(t，J＝7.4Hz，2H)，1.64-1.56(m，2H)，1.26(td，J＝6.4，6.0，3.0Hz，4H)，0.89-0.84(m，3H)；13C NMR(101MHz，DMSO)δ171.33，162.77(d，J＝204.0Hz)，160.17(d，J＝177.8Hz)，154.88，154.01，142.26，132.99，131.58(d，J＝6.1Hz)，128.78，127.96，126.88，120.88(dd,J＝15.2，3.0Hz)，120.26，112.27，111.08(dd，J＝18.2，3.0Hz)，103.12(t，J＝52.5Hz)，55.98，34.81，30.74，24.43，21.82，13.82，11.77.；ESI-HRMS calcd for C24H27F2N3O4S2m/z[M+H]+524.1484，found[M+H]+524.1491.
针对本发明抑制剂进行PI4KIII β激酶抑制实验：使用ADP-Glo Luminescent Kinase Assay法测试，激酶反应用到的试剂如下：HEPES(50mM)pH 7.5with NaCl(100mM)，EGTA(1.0mM)，MgCl2(3.0mM)，DTT(2.0mM)及CHAPS(0.03％)。反应过程中，每10mL含不同浓度的受试化合物(0.05nM-1.0μM)中加入50μM PIP2及25μM ATP。反应体系在室温下孵育1h，然后加入10μL试剂ADP-Glo终止酶反应。数据收集使用Envision软件，并使用Graphpad Prism 5分析及拟合化合物的IC50值。
表1实施例化合物的PI4KIII β酶抑制活性(IC50，nM)
如表1所示，本发明化合物对PI4KIII β激酶具有纳摩尔水平抑制活性，且部分化合物显著优于阳性对照PIK-93，尤其是实施例10、11、12、14、20、21、24、27和实施例33对PI4KIII β激酶的抑制活性明显优于阳性对照PIK-93。由此说明，本发明实施例化合物为高效的PI4KIII β抑制剂。
针对本发明抑制剂进行肿瘤细胞株抗增殖活性实验：
采用CCK 8法评价化合物对细胞的增殖抑制活性，通过单浓度活性初筛和多浓度测定半数抑制浓度IC50值。检测原理如下：细胞毒性(CCK 8法)检测原理：CCK 8试剂中含有WST-8，它在电子载体1甲氧基5甲基吩嗪硫酸二甲酯(1Methoxy PMS)的作用下被细胞线粒体中的脱氢酶还原为具有高度水溶性的黄色甲臜产物(Formazan)。生成的甲臜物的数量与活细胞的数量成正比。
实验方法如下：
(1)接种细胞：用含10％胎牛血清的培养液将细胞配成单个细胞悬液，96孔板每孔接种90μL 5×104/mL的贴壁细胞和9×104/mL的悬浮细胞，在5％CO2，37℃的条件下预培养24h。
(2)加入待测样品溶液：每孔加入10μL样品溶液，活性初筛每个样品设置1个浓度，设3个复孔；IC50测定8个浓度(含0浓度)，每种浓度均设3个复孔；置于培养箱培养48h。实验设置空白组(Blank)、对照组(Control)和药物组(Drug)。
(3)显色：贴壁细胞吸出旧培养基和药物溶液(悬浮细胞直接加入10μL CCK 8溶液原液)，每孔加入稀释十倍的100μL CCK 8溶液，在37℃，5％CO2继续培养1 4 h(操作，实时观察)。
(4)检测：用酶标仪测定450nm处吸光度，记录原始数据结果。
(5)应用Excel软件进行原始数据标准化处理，初筛通过每孔OD值计算细胞增殖抑制率(公式＝(ODControl ODDrug)/(ODControl ODBlank)×100％)，统计抑制率。IC50通过GraphPad Prism 8计算。
表2实施例化合物的肿瘤细胞株增值抑制活性(IC50，μM)




从表2可以看出，本发明化合物对不同肿瘤株都具有微摩尔水平的增殖抑制活性，特别大部分实施例化合物对人小细胞肺癌细胞株H446及人结肠癌细胞株HT29具有较高的敏感性。其中，实施例9等12个化合物对表3中多种细胞株均表现出纳摩尔水平抑制活性，显著优于阳性对照PIK-93；其中，实施例11对表3中8种细胞株其中的6种,具有纳摩尔水平抑制活性，对细胞株H446及HT29的抑制活性分别为38nM、49nM，显著优于阳性对照PIK-93。由此可见，本发明实施例化合物可潜在用于上述肿瘤的临床治疗。
针对本发明抑制剂进行PI4KIII β药代动力学实验：
称取供试品置千无菌小瓶中，加入250μL DMSO，再加入10μL甲磺酸，溶解后，加入4.78mL 5％葡萄糖注射液，超声、振荡混匀，配制成2mg/mL的供试品溶液，以此溶液作为灌胃给药制剂。另外，取0.5ml 2mg/mL的供试品溶液，加入4.5mL的5％葡萄糖注射液，振荡混匀，配制成0.2mg/mL的供试品溶液，作为静脉注射给药制剂。
将20只SD大鼠分为四组，由于实施例11和27结构在酸性条件下的不稳定性，所以实施例11、27只进行尾静脉注射(5mg/kg),而分别尾静脉注射(5mg/kg)和灌胃(50mg/kg)给予实施例40，静脉注射组于给药后2min、5min、15miin、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h；灌胃组于给药后5min、15min、30min、1h、2h、4h、6h、8h、12h、24h自眼眶后静脉丛采集血样约0.25mL。采用LC-MS/MS法测定SD大鼠血浆样本中实施例11、27和40的浓度，用WinNolin软件计算药代动力学参数，结果如表3。
结果如表3所示，本发明实施例11、27和40在大鼠体内代谢较好，有较好的吸收和暴露量，实施例40的生物利用度较高。
表3药代动力学参数记录
针对本发明抑制剂进行PI4KIII β抗肿瘤疗效和毒性研究实验：
药物为实施例11、27和40。细胞株为人小细胞肺癌细胞株H446含10％胎牛血清的RPMI-1640培养基中培养。受试动物为SPF级BALB/c裸小鼠；雄性；每组5只。药物剂量设置如表4。
表4药物剂量配置
药物配制方法：
实施例11(20mg/kg)：称取4mg待测试化合物粉末溶于2mL生理盐水，配成浓度为2mg/mL药物，口服注射给药，给药体积为0.2mL/20g。
实施例11(30mg/kg)：称取6mg待测试化合物粉末溶于2mL生理盐水，配成浓度为3mg/mL药物,口服注射给药，给药体积为0.2mL/20g。
实施例27(30mg/kg)：称取6mg待测试化合物粉末溶于2mL生理盐水，配成浓度为3mg/mL药物,口服注射给药，给药体积为0.2mL/20g。
实施例40(75mg/kg)：称取15mg待测试化合物粉末溶于2mL生理盐水，配成浓度为7.5mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2mL/20g。
实施例40(150mg/kg)：称取30mg待测试化合物粉末溶于2mL生理盐水，配成浓度为15mg/mL药物，口服灌胃给药，给药体积为0.2mL/20g
实验方法：人肺癌裸鼠移植瘤模型，由人小细胞肺癌细胞株H446接种千裸鼠腋窝皮下而建立。取对数生长期的H446细胞，在无菌条件下，接种于50只裸小鼠右侧腋窝皮下，细胞接种量为5×106个/只。用游标卡尺测量移植瘤直径,待肿瘤生长至80mm3左右时挑选生长状态良好且肿瘤大小均一的荷瘤裸鼠42只，随机分成7组，每组6只,即模型组1、实施例11(20mg/kg)低剂量组、实施例11(30mg/kg)高剂量组、实施例27(30mg/kg)组、模型组2、实施40(75mg/kg)低剂量组、实施例40(150mg/kg)高剂量组受试药实施例11低剂量和高剂量组、实施例27为注射给药，实施例40低剂量和高剂量组为灌胃给药，2天给药一次，模型组1和2给予等容量的溶媒对照。使用测量瘤径的方法，动态观察受试物抗肿瘤的效应肿瘤直径的测量次数为隔天一次，测量肿瘤直径的同时称量裸鼠体重第27天时处死小鼠，手术剥取瘤块分别使用10％甲醛固定、液氮保存备用。
实验结果显示：受试药实施例11在20mg/kg时表现出有效的抗肿瘤活性，肿瘤生长抑制率TGI值为25.7％，与模型组对比相对肿瘤增殖率T/C值为72.3％。当剂量增加到30mg/kg时，肿瘤生长抑制效果更好(TGI＝37.1％，T/C＝60.2％),远高于实施例27(TGI＝30.2％和T/C＝66.8％)。此外，实施例40在口服剂量为150mg/kg时表现出更显着的抗肿瘤功效TGI值为42.2％，T/C值为52.1％。(图1-3分别是PI4KIII β抑制剂的体内抗肿瘤疗效和毒性研究的结果。图1和图2包含小鼠肿瘤体积、体重的生长曲线和小鼠肿瘤组织的代表性图像,图3从携带肺肿瘤的小鼠身上获得主要组织的病理切片；用苏木精和伊红(H&E)对器官进行染色，并捕获代表性图像)，结合上述附图可以看出，实施例11以及40制得的受试药对人肺癌H446裸鼠异种移植瘤生长有明显的抑制作用。
本发明的苯基噻唑胺类PI4KIII β抑制剂，通过对PI4KIII β的高效抑制多种实体瘤与血液瘤细胞的增殖，对小细胞肺癌和结肠癌具有较高的敏感性，以及其对抗肿瘤的疗效，可潜在用于其临床治疗。

Claims (10)

  1. 一种苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为通式V所示的取代苯基噻唑胺类化合物，或其立体异构体、水合物或药学上可接受的盐：
    其中，A为R1为苯环上取代基选自氢、氟、氯、溴、碘、羟基、氨基、氰基、C1-C6烷基、卤代C1-C6烷基、羟基C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、卤代C1-C6烷氧基、羟基C1-C6烷氧基或C1-C6烷氧基C1-C6烷基；R2为R3或R4为C1-C6烷基、含一个或多个取代基的C1-C6烷基、C1-C6烷氧基、含一个或多个取代基的C1-C6烷氧基、C1-C6烷基酰基、C1-C6烷基磺酰基、C3-C6杂环基、含一个或多个取代基的C3-C6杂环基；
    X为砜基或羰基。
  2. 根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为通式I或II所示的化合物：其中，R1、R2、R4和X的定义同权利要求1所述；R3为
  3. 根据权利要求1所述的抑制剂，其特征在于，所述通式V的抑制剂中，与碳相连的氢替换为氢的同位素氘。
  4. 根据权利要求1～3中任一项所述抑制剂，其特征在于，所述抑制剂为以下其中之一：
    (1)(2-(5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
    (2)N-(5-(4-氯-3-(N-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基磺酰基)苯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺；
    (3)N-(2-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基丙酰胺；
    (4)(2-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-氯苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸甲酯；
    (5)(2-((5-(2-乙酰氨基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
    (6)N-(5-(4-氯-3-(N-(3-羟基-4-甲基苯基)氨基磺酰基)苯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺；
    (7)N-(5-(3-(N-(2，4-二氟苯基)氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)乙酰胺；
    (8)(5-(2-丙酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (9)(5-(2-丁酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (10)(5-(2-戊酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (11)(5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (12)(5-(2-庚酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (13)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(3-丙基脲基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (14)(2-(5-(2-(3-丁基脲基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基)氨基甲酸叔丁酯；
    (15)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(3-甲基丁酰胺)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (16)(5-(2-异丁酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (17)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-特戊酰胺噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (18)(5-(2-(3，3-二甲基丁酰胺)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (19)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(4-甲基戊酰胺)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (20)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(5-甲基己酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯
    (21)(2-(5-(2-(环己烷甲酰胺基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (22)(2-(2-氯-5-(4-甲基-2-(3-甲基丁酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (23)(2-氯-5-(2-(3，3-二甲基丁酰胺)-4-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (24)(2-氯-5-(4-甲基-2-戊酰胺基-5-基)苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (25)(2-氯-5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)苯基磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (26)(2-(5-(2-(3-乙酰氨基丙酰胺基)-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (27)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(6-氧代庚酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基) 乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (28)(2-(2-甲氧基-5-(4-甲基-2-(6-氧代己酰胺基)噻唑-5-基)苯基)磺酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (29)(R)-(1-((5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)哌啶-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
    (30)(S)-(1-((5-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基)磺酰基)吡咯烷-3-基)氨基甲酸叔丁酯；
    (31)4-((2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯基磺酰胺基)哌啶-1-羧酸叔丁酯；
    (32)N-(5-(3-(2-(3，3-二甲基丁酰胺)乙基氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (33)N-(5-(3-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基己酰胺；
    (34)N-(5-(3-(N-(2-啉乙基)氨基磺酰基))-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基己酰胺；
    (35)N-(5-(3-(((4-氟苯基)-l2-氮酰基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (36)N-(5-(3-(((4-氯苯基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (37)N-(5-(3-(((4-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (38)N-(5-(3-(((3-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (39)N-(5-(3-(((2-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (40)N-(4-(3-(((2，4-二氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (41)N-(5-(3-(((3，4-二氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (42)N-(5-(3-(((3-氯-4-氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (43)N-(5-(3-(((4-氟-3-(三氟甲基)苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (44)N-(5-(4-甲氧基-3-(((3,4,5-三氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (45)N-(5-(3-(((4-氟苯乙基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-4-甲基噻唑-2-基)己酰胺；
    (46)(2-(2-己酰胺基-4-甲基噻唑-5-基)-2-甲氧基苯甲酰胺基)乙基氨基甲酸叔丁酯；
    (47)N-(4-(3-(((2，4-二氟苄基)-l2-亚氮基)磺酰基)-4-甲氧基苯基)-5-甲基噻唑-2-基)己酰胺。
  5. 一种权利要求1所述抑制剂的制法，其特征在于，以1-(4-氯苯基)-2-丙酮或1-(4-甲氧基苯基)-2-丙酮为原料1a、1b，原料1a、1b与氯磺酸在苯环3号位发生取代反应得到中间体2a、2b；在中间体2a、2b的基础上通过Hinsberg反应，引入R2基团得到中间体3a-3g；中间体3a-3g与苯基三甲基三溴化铵发生ɑ-溴代反应得到中间体4a-4g；中间体4a-4g与N-乙酰硫脲缩合反应得到目标化合物5a-5g，合成路线如下：
  6. 根据权利要求5所述的制法，其特征在于，根据目标化合物5a-5g的制备方法，以中间体4d、4e为原料，同时将硫脲与各种酰氯发生取代反应引入R3基团得到中间体N-取代硫脲为另一类原料；二者缩合反应得到目标化合物7a-7r；或以中间体4e为原料，与硫脲发生缩合反应得到中间体8；中间体8分别与3-乙酰氨基丙酰氯、6-羰基庚酰氯和5-羰基己酰氯发生取代反应得到目标化合物9a-9c，合成路线如下： 或根据目标化合物5a-5g的制法，得到化合物4h-4x为原料，与N-己酰硫脲发生缩合反应得到目标化合物10a-10q，合成路线如下：
  7. 根据权利要求6所述的制法，其特征在于，以化合物8为原料，经过两步反应得到中间体9；中间体9在乙酸中加热回流与铁粉发生还原反应得到中间体10；中间体10在酸性条件下发生水解反应得到中间体11；中间体11与(2-氨基乙基)氨基甲酸叔丁酯反应得到中间体12，经过两步反应得到目标化合物46，合成路线如下：或以4′-甲氧基苯丙酮14为原料，经过四步反应得到目标化合物47，合成路线如下：
  8. 一种药物组合物，其特征在于，所述组合物包含至少一种药学上可接受的辅料、辅助剂或载体，以及权利要求1～3任一项所述的苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂。
  9. 一种权利要求1所述苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂或权利要求8所述药物组合物在制备用于预防、治疗或辅助治疗PI4KIIIβ激酶过度活化引起的增殖性疾病、代谢性疾病、神经系统性疾病或结节性硬化症的药物中的应用。
  10. 一种权利要求1所述苯基噻唑胺类PI4KIIIβ抑制剂或权利要求8所述药物组合物在制备用于抑制癌症细胞生长的药物中的应用。
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