WO2025140288A1 - 一种四氢异喹啉及其药物用途 - Google Patents

一种四氢异喹啉及其药物用途 Download PDF

Info

Publication number
WO2025140288A1
WO2025140288A1 PCT/CN2024/142224 CN2024142224W WO2025140288A1 WO 2025140288 A1 WO2025140288 A1 WO 2025140288A1 CN 2024142224 W CN2024142224 W CN 2024142224W WO 2025140288 A1 WO2025140288 A1 WO 2025140288A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl
acceptable salt
ring
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
PCT/CN2024/142224
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
黄建
祝令建
孟丽娟
管忠俊
吴渊
纵海潮
武琦梅
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Senhui Medicine Co Ltd
Original Assignee
Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co Ltd
Shanghai Senhui Medicine Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd, Shanghai Shengdi Pharmaceutical Co Ltd, Shanghai Senhui Medicine Co Ltd filed Critical Jiangsu Hengrui Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2025140288A1 publication Critical patent/WO2025140288A1/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/472—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine
    • A61K31/4725—Non-condensed isoquinolines, e.g. papaverine containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention belongs to the field of medicine and relates to tetrahydroisoquinoline and its pharmaceutical use.
  • Neuromuscular-blocking drugs play an important role in the field of anesthesiology and can be divided into two categories: non-depolarizing and depolarizing according to their mechanism of action and effects.
  • Non-depolarizing drugs such as vecuronium
  • Depolarizing drugs such as succinacaine
  • WO2014005122 discloses a series of non-depolarizing ultra-short-acting, short-acting, and intermediate-acting neuromuscular blockers, wherein the neuromuscular block (NMB) induced by the agents is reversible, for example, by the administration of cysteine or related compounds.
  • NMB neuromuscular block
  • the present disclosure provides a compound represented by Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • W is selected from -C ( RaRbRc ) or
  • Each is independently selected from pharmaceutically acceptable anions
  • R 3 and R 4 are each independently selected from hydrogen, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, wherein the C 1-6 alkyl and C 1-6 alkoxy are optionally substituted by one or more halogen, hydroxy, thiol, carboxyl, amino, and cyano;
  • L B and L C are each independently selected from -C( RaRbRc ) or alkylene , wherein the alkylene is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, sulfhydryl, nitro, carboxyl, amino, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, oxo, thio or sulfonyl, wherein the C1-6 alkyl or C1-6 alkoxy is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, sulfhydryl, carboxyl, amino or cyano;
  • R1 , R2 , R7 , RA1 , RA2, RA3 , RA4, RB1 , RB2 , RB3 , RB4 , RB5, RC, RD1 , RD2 , RD3 , RD4 , RD5, RW1 , RW2 , RW3 , RW4 , RW5 , Ra , Rb , and Rc are each independently selected from the group consisting of hydrogen , halogen, hydroxy , thiol , carboxyl, amino , cyano, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, -C(O) -C1-6 alkyl, -C(O) -C1-6 alkyl, 1-6 alkoxy, mesyl, 3 to 10-membered carbocyclic ring, 3 to 10-membered heterocyclic ring, 6 to 10-membered aromatic ring or 5 to 10-membered heteroaromatic ring, wherein the alky
  • R1 and R2 together with the atoms to which they are connected form an oxo group, a thioxo group, a 3- to 10-membered carbocyclic ring, a 3- to 10-membered heterocyclic ring, a 6- to 10-membered aromatic ring, or a 5- to 10-membered heteroaromatic ring, wherein the carbocyclic ring, heterocyclic ring, aromatic ring, or heteroaromatic ring is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, thiol, carboxyl, amino, cyano, C1-6 alkyl, or C1-6 alkoxyl groups, wherein the alkyl or alkoxyl groups are optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, thiol, carboxyl, amino, or cyano groups,
  • any two adjacent RA1 , RA2 , RA3 , RA4 together form methylenedioxy, ethylenedioxy, -CH2 -O- CH2- ,
  • any two adjacent RB1 , RB2 , RB3 , RB4 , RB5 together form a methylenedioxy group, an ethylenedioxy group, or a -CH2- O -CH2- group .
  • any two adjacent R W1 , R W2 , R W3 , R W4 , and R W5 together form methylenedioxy, ethylenedioxy, or -CH 2 -O-CH 2 -;
  • R 5 and R 6 cannot be hydrogen at the same time, and are each independently selected from hydrogen, halogen, hydroxyl, thiol, carboxyl, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, -C(O)-C 1-6 alkyl, -C(O)-C 1-6 alkoxy, methanesulfonyl, 3 to 10-membered carbocyclic ring, 3 to 10-membered heterocyclic ring, 6 to 10-membered aromatic ring or 5 to 10-membered heteroaromatic ring, wherein the alkyl, alkoxy, carbocyclic ring, heterocyclic ring, aromatic ring or heteroaromatic ring is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, thiol, carboxyl, amino or cyano.
  • R 5 and R 6 together with the atoms to which they are connected form an oxo group, a thioxo group, a 3- to 10-membered carbocyclic ring, a 3- to 10-membered heterocyclic ring, a 6- to 10-membered aromatic ring, or a 5- to 10-membered heteroaromatic ring, wherein the carbocyclic ring, heterocyclic ring, aromatic ring, or heteroaromatic ring is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, thiol, carboxyl, amino, cyano, C 1-6 alkyl, or C 1-6 alkoxyl, and the alkyl or alkoxyl is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, thiol, carboxyl, amino, or cyano;
  • x1 is selected from 1, 2, 3, 4, 5, 6;
  • L C is alkylene
  • the alkylene is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, thiol, nitro, carboxyl, amino, cyano, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, oxo, thio or sulfonyl
  • the C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, thiol, carboxyl, amino, cyano.
  • the alkylene is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, thiol, nitro, carboxyl, amino, cyano, C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy, oxo, thio or sulfonyl, and the C1-6 alkyl, C1-6 alkoxy is optionally substituted with one or more halogen, hydroxyl, thiol, carboxyl, amino, cyano.
  • R1 , R2 , R3 , R4, R5 , R6 , R7 , RA1, RA2 , RA3 , RA4 , RB1 , RB2 , RB3 , RB4 , RB5, RC, RD1 , RD2 , RD3 , RD4 , RD5 , x1 , x2 , x3 and x4 are as defined above.
  • R D1 , R D4 , and R D5 are all hydrogen.
  • the compound represented by Formula I is selected from the compound represented by Formula IV or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R1 , R2 , R3 , R4 , R5 , R6 , R7 , RA2 , RA3 , RB3 , RB4 , RD2 , RD3 , x1, x2, x4, Rd and Re are as defined above.
  • R A2 and R A3 are each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkoxy. In some embodiments, R A2 and R A3 are each independently selected from hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy. In some embodiments, R A2 and R A3 are each independently selected from hydrogen and methoxy.
  • R B3 and R B4 are each independently selected from hydrogen and C 1-6 alkoxy. In some embodiments, R B3 and R B4 are each independently selected from hydrogen, methoxy, ethoxy, propoxy. In some embodiments, R B3 and R B4 are each independently selected from hydrogen and methoxy.
  • R D2 and R D3 are each independently selected from hydrogen, halogen, -C(O)-C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, and methylsulfonyl. In some embodiments, R D2 and R D3 are each independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, -C(O)-methyl, -C(O)-ethyl, methoxy, ethoxy, and methylsulfonyl. In some embodiments, R D2 and R D3 are each independently selected from hydrogen, fluorine, bromine, -C(O)-ethyl, methoxy, and methylsulfonyl.
  • R 1 and R 2 are both hydrogen.
  • R 3 and R 4 are both hydrogen.
  • R 5 and R 6 cannot be hydrogen at the same time, and each is independently selected from hydrogen, halogen, and C 1-6 alkoxy. In some embodiments, R 5 and R 6 cannot be hydrogen at the same time, and each is independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methoxy, ethoxy, and propoxy. In some embodiments, R 5 and R 6 cannot be hydrogen at the same time, and each is independently selected from hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, and methoxy.
  • the compound described in Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, As defined above.
  • the compound described in Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof, As defined above.
  • the compound described in Formula I or a pharmaceutically acceptable salt thereof is selected from the following compounds or a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • the present disclosure also provides isotopic substitutions of the aforementioned compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof.
  • the isotopic substitution is a deuterated substance.
  • the unit dose of the pharmaceutical composition is 0.001 mg-1000 mg.
  • the pharmaceutical composition contains 0.01-99.99% of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or its isotope substitution, based on the total weight of the composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.1-99.9% of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or its isotope substitution. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.5%-99.5% of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or its isotope substitution. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 1%-99% of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or its isotope substitution. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 2%-98% of the aforementioned compound or its pharmaceutically acceptable salt or its isotope substitution.
  • the pharmaceutical composition contains 0.01%-99.99% of a pharmaceutically acceptable excipient based on the total weight of the composition. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.1%-99.9% of a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 0.5%-99.5% of a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 1%-99% of a pharmaceutically acceptable excipient. In certain embodiments, the pharmaceutical composition contains 2%-98% of a pharmaceutically acceptable excipient.
  • the present disclosure also provides use of the aforementioned compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the aforementioned pharmaceutical composition in preparing a drug for neuromuscular blockade.
  • the neuromuscular blockade drug-induced neuromuscular blockade can be reversed by a neuromuscular blocker antagonist, such as L-cysteine, D-cysteine, or a mixture thereof; N-acetylcysteine; glutathione; homocysteine; methionine; S-adenosylmethionine; or penicillamine; or a combination of the foregoing compounds.
  • a neuromuscular blocker antagonist such as L-cysteine, D-cysteine, or a mixture thereof; N-acetylcysteine; glutathione; homocysteine; methionine; S-adenosylmethionine; or penicillamine; or a combination of the foregoing compounds.
  • the present disclosure further provides a method for inducing neuromuscular blockade in a mammal for therapeutic purposes, which comprises administering to the mammal an effective amount of a compound described in the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the mammal may be a human or a non-human mammal, and the mammal may be subjected to general anesthesia.
  • the therapeutic purpose may include surgical operation.
  • the method may further include the step of reversing neuromuscular blockade in the mammal, comprising administering to the mammal a neuromuscular blocker antagonist, such as L-cysteine, D-cysteine, or a mixture thereof; N-acetylcysteine; glutathione; homocysteine; methionine; S-adenosylmethionine; or penicillamine; or a combination of the above compounds.
  • a neuromuscular blocker antagonist such as L-cysteine, D-cysteine, or a mixture thereof; N-acetylcysteine; glutathione; homocysteine; methionine; S-adenosylmethionine; or penicillamine; or a combination of the above compounds.
  • the present disclosure further provides a kit, which comprises the compound described in the present disclosure or a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutical composition containing the same.
  • the kit may further comprise a neuromuscular blocker antagonist.
  • the pharmaceutically acceptable salts of the compounds disclosed herein may be selected from inorganic salts or organic salts.
  • the inorganic salts are selected from hydrochlorides, hydrobromides, phosphates or sulfates;
  • the organic salts are selected from acetates, trifluoroacetates, methanesulfonates, p-toluenesulfonates, citrates, maleates, tartrates, fumarates, citrates or lactates.
  • the compounds of the present disclosure may exist in specific geometric or stereoisomeric forms.
  • the present disclosure contemplates all such compounds, including cis and trans isomers, (-)- and (+)-enantiomers, (R)- and (S)-enantiomers, diastereomers, (D)-isomers, (L)-isomers, and racemic mixtures and other mixtures thereof, such as mixtures enriched in enantiomers or diastereomers, all of which are within the scope of the present disclosure.
  • Additional asymmetric carbon atoms may be present in substituents such as alkyl. All of these isomers and their mixtures are included within the scope of the present disclosure.
  • the compounds of the present disclosure containing asymmetric carbon atoms may be isolated in optically pure form or in racemic form. Optically pure forms may be resolved from racemic mixtures or synthesized by using chiral raw materials or chiral reagents.
  • Optically active (R)- and (S)-isomers and D and L isomers can be prepared by chiral synthesis or chiral reagents or other conventional techniques. If one enantiomer of a compound of the present disclosure is desired, it can be prepared by asymmetric synthesis or derivatization with a chiral auxiliary, wherein the resulting diastereomeric mixture is separated and the auxiliary group is cleaved to provide the pure desired enantiomer.
  • the bond Indicates that the configuration is not specified, that is, if there are chiral isomers in the chemical structure, the bond Can be or or include both and Two configurations.
  • the compounds disclosed herein It can be any one of the following configurations, or it can contain both of the following configurations:
  • the bond is not specified, that is, it can be a Z configuration or an E configuration, or contain both configurations.
  • the compounds disclosed in the present invention It can be any one of the following configurations, or it can contain both of the following configurations:
  • deuterated forms of the formula (I) compound can synthesize deuterated forms of the formula (I) compound with reference to the relevant literature.
  • commercially available deuterated starting materials may be used, or they may be synthesized using conventional techniques using deuterated reagents, including but not limited to deuterated borane, trideuterated borane in tetrahydrofuran, deuterated lithium aluminum hydride, deuterated iodoethane and deuterated iodomethane, and the like.
  • Optionally or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with halogen or cyano means that halogen or cyano may but need not be present, and the description includes instances where the alkyl is substituted with halogen or cyano and instances where the alkyl is not substituted with halogen and cyano.
  • the disclosed compound Compared with the control compound, the disclosed compound has significant advantages in terms of in vivo efficacy and safety window.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more compounds described herein or their physiologically pharmaceutically acceptable salts or prodrugs and other chemical components, as well as other components such as physiologically pharmaceutically acceptable carriers and excipients.
  • the purpose of a pharmaceutical composition is to facilitate administration to an organism, facilitate the absorption of the active ingredients, and thus exert biological activity.
  • “Pharmaceutically acceptable excipients” include, but are not limited to, any adjuvant, carrier, glidant, sweetener, diluent, preservative, dye/colorant, flavoring agent, surfactant, wetting agent, dispersant, suspending agent, stabilizer, isotonic agent, solvent or emulsifier approved by the U.S. Food and Drug Administration for use in humans or livestock animals.
  • an "effective amount” or “therapeutically effective amount” includes an amount sufficient to improve or prevent the symptoms or symptoms of a medical condition.
  • An effective amount also means an amount sufficient to allow or facilitate diagnosis.
  • the effective amount for a particular patient or veterinary subject may vary depending on factors such as the condition to be treated, the patient's overall health, the method, route and dosage of administration, and the severity of side effects.
  • An effective amount may be the maximum dose or dosing regimen that avoids significant side effects or toxic effects.
  • the alkyl group may be substituted or unsubstituted, and when substituted, the substituent may be substituted at any available connection point, preferably one or more of the following groups, including but not limited to halogen, hydroxyl, oxo, amino, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, 3 to 6-membered cycloalkyl, 3 to 6-membered heterocycloalkyl, 6 to 10 aryl or 5 to 10 heteroaryl, wherein the alkyl, alkoxy, cycloalkyl, heterocycloalkyl, aryl or heteroaryl is optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, amino, C 1-6 alkyl or C 1-6 alkoxy.
  • cycloalkyl or “carbocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic hydrocarbon substituent, wherein the cycloalkyl ring contains 3 to 10 carbon atoms.
  • monocyclic cycloalkyls include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, etc.
  • polycyclic cycloalkyls include spirocyclic, fused, and bridged cycloalkyls.
  • the cycloalkyl or carbocycle may be substituted or unsubstituted.
  • the substituent may be substituted at any available point of attachment, preferably one or more of the following groups, including but not limited to halogen, hydroxyl, thiol, carboxyl, amino, cyano, oxo, thio, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are optionally substituted by one or more halogen, hydroxyl, thiol, carboxyl, amino, cyano.
  • halo refers to substitution with one or more atoms selected from fluorine, chlorine, bromine, and iodine.
  • radical refers to a compound from which a univalent atom or group is "formally" eliminated.
  • subunit refers to an atom or group of atoms formed by “formally” eliminating two monovalent or one divalent atom from a compound.
  • alkylene refers to the part remaining after removing two hydrogen atoms from an alkane molecule, including straight and branched subgroups of 1 to 20 carbon atoms.
  • alkylene groups containing 1 to 6 carbon atoms include, but are not limited to, methylene (-CH 2 -), ethylene (such as -CH 2 CH 2 - or -CH(CH 3 )-). Unless otherwise specified, alkylene groups may be substituted or unsubstituted.
  • heteroalkylene refers to an alkylene group in which one or more -CH 2 - groups are replaced by a heteroatom selected from N, O and S, wherein the alkylene group is as defined above. Unless otherwise specified, the heteroalkylene group may be substituted or unsubstituted.
  • cycloalkylene refers to a monovalent radical center having two hydrogen atoms derived from the same or two different carbon atoms of a parent cycloalkyl group.
  • cycloalkylene groups include, but are not limited to, cyclopropylene, cyclobutylene, cyclopentylene, and cyclohexylene. Wherein, cycloalkyl is as defined above.
  • heterocyclylene refers to a heterocyclic group having two monovalent radical centers, which are derived by removing two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of the parent heterocyclic ring, by removing two hydrogen atoms from two nitrogen atoms of the parent heterocyclic ring, or by removing hydrogen atoms from the nitrogen atom of the parent heterocyclic ring and from the carbon atom.
  • arylene refers to a monovalent radical having two centers derived by removing two hydrogen atoms from the same or two different carbon atoms of a parent aryl group.
  • arylene groups include, but are not limited to Here, aryl is as defined above.
  • heteroarylene refers to a heteroaryl system having two points of attachment to the rest of the molecule.
  • heteroarylene include, but are not limited to,
  • heteroaryl is as defined above.
  • FIG 1 Plasma histamine levels in rats before and after intravenous administration of 20 mg/kg (*P ⁇ 0.05; **P ⁇ 0.01)
  • NMR nuclear magnetic resonance
  • MS mass spectrometry
  • the HPLC determination used an Agilent 1100 high pressure liquid chromatograph, a GAS15B DAD UV detector, and a Water Vbridge C18 150*4.6mm 5um chromatographic column.
  • compound 1f (0.6 g, 1.24 mmol, prepared by the method disclosed in patent WO2014005122A2) was weighed, N, N-dimethylformamide (8 mL), compound 1e (613.65 mg, 1.86 mmol), 4-methylpyridine (226.91 mg, 1.86 mmol), HATU (706.22 mg, 1.86 mmol) were added, and the reaction was carried out at room temperature until the reaction was complete.
  • the reaction solution was purified by HPLC (ammonium formate buffer system) and freeze-dried to obtain 390 mg of compound 1 (yield: 40%).
  • SD rats (Source: Beijing Huafukang Biotechnology Co., Ltd.), male, weighing 200-350g before the experiment, 12h light per day, SPF grade breeding.
  • SD rats (Source: Beijing Huafukang Biotechnology Co., Ltd.), male, weighing 200-350g before the experiment, 12h light per day, SPF grade breeding.
  • the compounds disclosed in the present disclosure exhibit excellent neuromuscular blocking efficacy, which is superior to the control compound 3.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

本公开涉及一种四氢异喹啉及其药物用途。具体而言，本公开涉及一种式I所示化合物或其药用盐，各取代基定义如说明书中定义。

Description

一种四氢异喹啉及其药物用途 技术领域
本公开属于医药领域，涉及一种四氢异喹啉及其药物用途。
背景技术
神经肌肉阻滞剂(Neuromuscular-blocking drugs，NMBD)在麻醉学领域扮演着重要角色，可根据作用机理和效果分为非去极化性和去极化性两类。非去极化性药物(例如维库溴铵)通过竞争性地结合神经-肌肉接头的胆碱受体，阻断乙酰胆碱的作用，导致肌肉麻痹。而去极化性药物(如琥珀卡因)则干扰神经末梢细胞膜的电位，阻止肌肉正常收缩。
WO2014005122公开了一系列非去极化的超短效、短效、中效的神经肌肉阻滞剂，其中由所述药剂诱导的神经肌肉阻滞(NMB)是可逆的，例如可通过施用半胱氨酸或相关化合物进行逆转。
发明内容
本公开(The disclosure)提供了式I所示的化合物或其可药用盐，
其中：
W选自-C(RaRbRc)或
各自独立地选自药学上可接受的阴离子；
R3、R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代；
LB、LC各自独立地选自-C(RaRbRc)或亚烷基，所述的亚烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、硫代基或磺酰基所取代，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代；
当LB为-C(RaRbRc)时，则不存在具有RB1～RB5取代基的苯基；
当LC为-C(RaRbRc)时，则不存在具有RD1～RD5取代基的苯基；
R1、R2、R7、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RW1、RW2、RW3、RW4、RW5、Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺酰基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代，
或者，R1和R2与相连的原子一起形成氧代基、硫代基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代，
或者，任意两个相邻的RA1、RA2、RA3、RA4一起形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
或者，任意两个相邻的RB1、RB2、RB3、RB4、RB5一起形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
或者，任意两个相邻的RD1、RD2、RD3、RD4、RD5一起形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
或者，任意两个相邻的RW1、RW2、RW3、RW4、RW5一起形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CH2-O-CH2-；
R5、R6不能同时为氢，各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺酰基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代，
或者，R5和R6与相连的原子一起形成氧代基、硫代基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代；
x1选自1、2、3、4、5、6；
x2选自1、2、3、4、5、6；
x3选自0、1、2、3、4、5；
x4选自0、1、2、3、4、5、6、7、8。
在一些实施方案中，其中LC为亚烷基，所述的亚烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、硫代基或磺酰基所取代，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代。
在一些实施方案中，其中LB为亚烷基，所述的亚烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、硫代基或磺酰基所取代，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代。
在一些实施方案中，其中式I所示的化合物选自式Ⅱ所示的化合物或其可药用盐，
Rd、Re各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺酰基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代，
或者，Rd和Re与相连的原子一起形成氧代基、硫代基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代；
x5选自1、2、3、4、5、6；
x6选自1、2、3、4、5、6；
W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、x1、x2、x3、x4如前述中所定义。
在一些实施方案中，其中x5为1。
在一些实施方案中，其中x6为1。
在一些实施方案中，其中式I所示的化合物选自式Ⅲ所示的化合物或其可药用盐，
W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、x1、x2、x3、x4、Rd、Re如前述中所定义。
在一些实施方案中，其中x3为0。
在一些实施方案中，其中RA1、RA4均为氢。
在一些实施方案中，其中RB1、RB2、RB5均为氢。
在一些实施方案中，其中RD1、RD4、RD5均为氢。
在一些实施方案中，其中式I所示的化合物选自式Ⅳ所示的化合物或其可药用盐，
W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RA2、RA3、RB3、RB4、RD2、RD3、x1、x2、x4、Rd、Re如前述中所定义。
在一些实施方案中，其中RA2、RA3各自独立地选自氢、C1-6烷氧基。在一些实施方案中，其中RA2、RA3各自独立地选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基。在一些实施方案中，其中RA2、RA3各自独立地选自氢、甲氧基。
在一些实施方案中，其中RB3、RB4各自独立地选自氢、C1-6烷氧基。在一些实施方案中，其中RB3、RB4各自独立地选自氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基。在一些实施方案中，其中RB3、RB4各自独立地选自氢、甲氧基。
在一些实施方案中，其中RD2、RD3各自独立地选自氢、卤素、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、甲磺酰基。在一些实施方案中，其中RD2、RD3各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、-C(O)-甲基、-C(O)-乙基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基。在一些实施方案中，其中RD2、RD3各自独立地选自氢、氟、溴、-C(O)-乙基、甲氧基、甲磺酰基。
在一些实施方案中，其中R1、R2均为氢。
在一些实施方案中，其中R3、R4均为氢。
在一些实施方案中，其中x1为3。
在一些实施方案中，其中x2为3。
在一些实施方案中，其中W为甲基。
在一些实施方案中，其中R5、R6不能同时为氢，各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷氧基。在一些实施方案中，其中R5、R6不能同时为氢，各自独立地选自氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基。在一些实施方案中，其中R5、R6不能同时为氢，各自独立地氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基。
在一些实施方案中，其中式I所述的化合物或其可药用盐，其选自以下化合物或其可药用盐， 如前述中所定义。
在一些实施方案中，其中式I所述的化合物或其可药用盐，其选自以下化合物或其可药用盐， 如前述中所定义。
在一些实施方案中，其中各自独立地选自卤素离子、醋酸根、甲酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根。在一些实施方案中，其中各自独立地选自氯离子、溴离子、氟离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、甲磺酸根、苯磺酸根。在一些实施方案中，其中各自独立地选自氯离子、溴离子、三氟乙酸根、甲酸根、甲磺酸根、苯磺酸根。
在一些实施方案中，其中式I所述的化合物或其可药用盐，其选自以下化合物或其可药用盐，




本公开还提供前述化合物或其可药用盐的同位素取代物。在一些实施方案中，所述同位素取代物为氘代物。
在一些实施方案中，所述的药物组合物的单位剂量为0.001mg-1000mg。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01-99.99％的前述化合物或其可药用盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1-99.9％的前述化合物或其可药用盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的前述化合物或其可药用盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的前述化合物或其可药用盐或其同位素取代物。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的前述化合物或其可药用盐或其同位素取代物。
在某些实施方案中，基于组合物的总重量，所述的药物组合物含有0.01％-99.99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.1％-99.9％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有0.5％-99.5％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有1％-99％的药学上可接受的赋形剂。在某些实施方案中，所述的药物组合物含有2％-98％的药学上可接受的赋形剂。
本公开还提供了前述化合物或其可药用盐或前述药物组合物在制备用于神经肌肉阻滞的药物中的用途。
在某些实施方式中，所述神经肌肉阻滞的药物诱发的神经肌肉传导阻滞可以被神经肌肉阻滞剂拮抗剂所逆转。所述的神经肌肉阻滞剂拮抗剂例如L-半胱氨酸、D-半胱氨酸或其混合物；N-乙酰半胱氨酸；谷胱甘肽；同型半胱氨酸；蛋氨酸；S-腺苷甲硫氨酸；或青霉胺；或上述化合物的组合。
本公开进一步提供一种用于治疗目的的诱导哺乳动物神经肌肉阻滞的方法，其包括向哺乳动物施用有效量的本公开所述的化合物或其可药用盐或含有其的药物组合物，所述哺乳动物可以为人或非人哺乳动物，所述哺乳动物可以进行全身麻醉，所述治疗目的可包括外科手术。
在某些实施方式中，所述方法还可包括逆转哺乳动物神经肌肉传导阻滞的步骤，包括向哺乳动物施用神经肌肉阻滞剂拮抗剂。所述的神经肌肉阻滞剂拮抗剂例如L-半胱氨酸、D-半胱氨酸或其混合物；N-乙酰半胱氨酸；谷胱甘肽；同型半胱氨酸；蛋氨酸；S-腺苷甲硫氨酸；或青霉胺；或上述化合物的组合。
本公开进一步提供一种试剂盒，其包含本公开所述的化合物或其可药用盐或含有其的药物组合物。在某些实施方式中，所述试剂盒还可包含神经肌肉阻滞剂拮抗剂。
本公开中所述化合物可药用盐可选自无机盐或有机盐。所述的无机盐选自盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐或硫酸盐；所述的有机盐选自乙酸盐、三氟乙酸盐、甲磺酸盐、对甲苯磺酸盐、枸杞酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐或乳酸盐。
本公开化合物可以存在特定的几何或立体异构体形式。本公开设想所有的这类化合物，包括顺式和反式异构体、(-)-和(+)-对对映体、(R)-和(S)-对映体、非对映异构体、(D)-异构体、(L)-异构体，及其外消旋混合物和其他混合物，例如对映异构体或非对映体富集的混合物，所有这些混合物都属于本公开的范围之内。烷基等取代基中可存在另外的不对称碳原子。所有这些异构体以及它们的混合物，均包括在本公开的范围之内。本公开的含有不对称碳原子的化合物可以以光学活性纯的形式或外消旋形式被分离出来。光学活性纯的形式可以从外消旋混合物拆分，或通过使用手性原料或手性试剂合成。
可以通过的手性合成或手性试剂或者其他常规技术制备光学活性的(R)-和(S)-异构体以及D和L异构体。如果想得到本公开某化合物的一种对映体，可以通过不对称合成或者具有手性助剂的衍生作用来制备，其中将所得非对映体混合物分离，并且辅助基团裂开以提供纯的所需对映异构体。或者，当分子中含有碱性官能团(如氨基)或酸性官能团(如羧基)时，与适当的光学活性的酸或碱形成非对映异构体的盐，然后通过本领域所公知的常规方法进行非对映异构体拆分，然后回收得到纯的对映体。此外，对映异构体和非对映异构体的分离通常是通过使用色谱法完成的，所述色谱法采用手性固定相，并任选地与化学衍生法相结合(例如由胺生成氨基甲酸盐)。
本公开所述化合物的化学结构中，键表示未指定构型，即如果化学结构中存在手性异构体，键可以为或或者同时包含和两种构型。例如本公开化合物可以是以下构型的任意一种，或者同时包含以下两种构型，
本公开所述化合物的化学结构中，键并未指定构型，即可以为Z构型或E构型，或者同时包含两种构型。例如本公开化合物可以是以下构型的任意一种，或者同时包含以下两种构型，
虽然为简便起见将全部上述结构式画成某些异构体形式，但是本公开可以包括所有的异构体，如互变异构体、几何异构体、非对映异构体、外消旋体和对映异构体。
术语“互变异构体”或“互变异构体形式”是指可经由低能垒互变的不同能量的结构异构体。例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，例如，质子互变异构体(也称为质子转移互变异构体)包括经由质子迁移的互变，如酮-烯醇及亚胺-烯胺异构化。内酰胺-内酰亚胺平衡实例是在如下所示的A和B之间。
本公开中的所有化合物可以被画成A型或B型。所有的互变异构形式在本公开的范围内。化合物的命名不排除任何互变异构体。
本公开还包括一些与本文中记载的那些相同的，但一个或多个原子被原子量或质量数不同于自然中通常发现的原子量或质量数的原子置换的同位素标记的本公开化合物。可结合到本公开化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、硫、氟、碘和氯的同位素，诸如分别为2H、3H、11C、13C、14C、13N、15N、15O、17O、18O、31P、32P、35S、18F、123I、125I和36Cl等。
除另有说明，当一个位置被特别地指定为氘(D)时，该位置应理解为具有大于氘的天然丰度(其为0.015％)至少1000倍的丰度的氘(即，至少10％的氘掺入)。示例中化合物的具有大于氘的天然丰度可以是至少1000倍的丰度的氘、至少2000倍的丰度的氘、至少3000倍的丰度的氘、至少4000倍的丰度的氘、至少5000倍的丰度的氘、至少6000倍的丰度的氘或更高丰度的氘。本公开还包括各种氘化形式的式(I)化合物。与碳原子连接的各个可用的氢原子可独立地被氘原子替换。本领域技术人员能够参考相关文献合成氘化形式的式(I)化合物。在制备氘代形式的式(I)化合物时可使用市售的氘代起始物质，或它们可使用常规技术采用氘代试剂合成，氘代试剂包括但不限于氘代硼烷、三氘代硼烷四氢呋喃溶液、氘代氢化锂铝、氘代碘乙烷和氘代碘甲烷等。
“任选地”或“任选”是指意味着随后所描述的事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。例如“任选的被卤素或者氰基取代的C1-6烷基”是指卤素或者氰基可以但不必须存在，该说明包括烷基被卤素或者氰基取代的情形和烷基不被卤素和氰基取代的情形。
相较于对照化合物，本公开化合物在体内药效方面、安全窗口方面均具有显著优势。
术语解释：
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上可药用盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
“可药用赋形剂”包括但不限于任何已经被美国食品和药物管理局批准对于人类或家畜动物使用可接受的任何助剂、载体、助流剂、甜味剂、稀释剂、防腐剂、染料/着色剂、增香剂、表面活性剂、润湿剂、分散剂、助悬剂、稳定剂、等渗剂、溶剂或乳化剂。
本公开中所述“有效量”或“治疗有效量”包含足以改善或预防医学病症的症状或病症的量。有效量还意指足以允许或促进诊断的量。用于特定患者或兽医学受试者的有效量可依据以下因素而变化：如待治疗的病症、患者的总体健康情况、给药的方法途径和剂量以及副作用严重性。有效量可以是避免显著副作用或毒性作用的最大剂量或给药方案。
术语“烷基”指饱和的脂族烃基团，包括1至6个碳原子的直链和支链基团。所述的烷基包含但不限于：甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基及其各种支链异构体等。烷基可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，包含但不限于卤素、羟基、氧代、氨基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、3至6元环烷基、3至6元杂环烷基、6至10芳基或5至10杂芳基，所述烷基、烷氧基、环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基任选被一个或多个卤素、羟基、氨基、C1-6烷基或C1-6烷氧基所取代。
术语“环烷基”或“碳环”，指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，环烷基环包含3至10个碳原子。单环环烷基实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。
环烷基或碳环可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基可以在任何可使用的连接点上被取代，优选一个或多个以下基团，包括但不限于卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代。
术语“杂环烷基”、“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，其包含6至10个环原子。单环杂环烷基的实例包括但不限于哌嗪环、哌啶环、环氮乙烷环、环氧乙烷环、环硫乙烷环、丁环、吖丁啶环、噻丁环、四氢吡咯环、四氢呋喃环、四氢噻吩环、哌啶环、四氢吡喃环、四氢噻喃环等；多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的杂环烷基。
杂环烷基、杂环基或杂环可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，包括但不限于卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代。
术语“芳基”或“芳环”是指在各个环中至多7个原子的任何稳定的、单环或双环碳环，其中至少一个环为芳族的。此类芳基的实例包括但不限于苯基、萘基、四氢萘基、茚满基、联苯基或联萘基。如无特殊说明，芳基或芳环可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，包括但不限于卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代。
术语“杂芳基”或“杂芳环”表示在各个环中至多7个原子的稳定的单环或双环，其中至少一个环为芳族且至少一个环含有选自O、N和S的1至4个杂原子。在本定义范围内的杂芳环包括但不限于吡啶环、噻嗪环、嘧啶环、哒嗪环、呋喃环、吡咯环、噻吩环、咪唑环、吡唑环、噁唑环、异噁唑环、噻唑环、苯并呋喃环、异苯并呋喃环、异吲哚环、吲哚环、苯并噻吩环、苯并咪唑环、吲唑环、苯并噁唑环、苯并异噁唑环、嘌呤环、苯并噻唑环、喹啉环、异喹啉环、喹唑啉环，喹唑啉酮环、硫代喹唑啉酮环。如无特殊说明，杂芳基或杂芳环可以是取代的或未取代的。
杂芳基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，包括但不限于卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代。
术语“烷氧基”指-O-(烷基)，其中烷基的定义如上所述。烷氧基的实例包括但不限于：甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基。烷氧基可以是任选取代的或非取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个以下基团，包括但不限于：卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、氧代基、硫代基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代。
术语“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
术语“羟基”指-OH。
术语“氨基”指-NH2。
术语“氰基”指-CN。
术语“硝基”指-NO2。
术语“氧代基”或“氧代”指“＝O”。
术语“硫代基”或“硫代”指“＝S”。
术语“羰基”指C＝O。
术语“羧基”指-C(O)OH。
术语“卤代”是指被一个或多个选自氟、氯、溴、碘的原子取代。
术语“一价基团”是指一个化合物从“形式上”消除一个单价的原子或基团。
术语“亚基”则是指化合物从“形式上”消除两个单价或一个双价形成的原子或原子团。
术语“亚烷基”表示烷烃分子中去除2个氢原子后余下的部分，包括1至20个碳原子的直链和支链亚基团。含有1至6个碳原子的亚烷基，示例包含但不限于：亚甲基(-CH2-)、亚乙基(如-CH2CH2-或-CH(CH3)-)。如无特殊说明，亚烷基可以是取代的或未取代的。
术语“杂亚烷基”指亚烷基中的一个或多个-CH2-被选自N、O和S的杂原子所替代，其中所述的亚烷基如上所定义。如无特殊说明，杂亚烷基可以是取代的或未取代的。
术语“亚环烷基”是指具有2个通过从母体环烷基的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。所述的亚环烷基示例包括但不限于亚环丙基、亚环丁基、亚环戊基和亚环己基。其中，环烷基的定义如上所述。
术语“亚杂环基”是指具有两个一价基团中心的杂环基，所述一价基团中心是通过从母体杂环的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子、通过从母体杂环的两个氮原子上除去两个氢原子、或通过从母体杂环的氮原子上除去氢原子和从碳原子上除去氢原子衍生出的。所述的亚杂环基示例包括但并不限于，哌啶-1,4-二基，哌嗪-1,4-二基，四氢呋喃-2,4-二基，四氢呋喃-3,4-二基，氮杂环丁烷-1,3-二基，吡咯烷-1,3-二基。其中，杂环基的定义如上所述。
术语“亚芳基”是指具有2个通过从母体芳基的同一个或两个不同碳原子上除去两个氢原子衍生出的一价基团中心。所述的亚芳基示例包括但不限于其中，芳基的定义如上所述。
术语“亚杂芳基”是指杂芳基体系具有两个连接点与分子其余部分相连。所述的亚杂芳的示例包括但不限于，
其中，杂芳基的定义如上所述。
术语“取代的”指基团中的一个或多个氢原子，优选为最多5个，更优选为1～3个氢原子彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。
附图说明
图1：大鼠静脉20mg/kg给药前后血浆组胺含量(*P<0.05；**P<0.01)
具体实施方式
以下结合实施例进一步描述本公开中，但这些实施例并非限制本公开中的范围。
本公开中实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照原料或商品制造厂商所建议的条件。未注明具体来源的试剂，为市场购买的常规试剂。
化合物的结构是通过核磁共振(NMR)或/和质谱(MS)来确定的。NMR位移(δ)以10-6(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d6)，氘代氯仿(CDCl3)，氘代甲醇(Methanol-d4)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
HPLC的测定使用Agilent1100高压液相色谱仪，GAS15B DAD紫外检测器，Water Vbridge C18 150*4.6mm 5um色谱柱。
MS的测定用Agilent6120三重四级杆质谱仪，G1315D DAD检测器，Waters Xbridge C18 4.6*50mm,5um色谱柱，以正/负离子模式扫描，质量扫描范围为80～1200。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254硅胶板，薄层色谱法(TLC)使用硅胶板采用规格是0.2mm±0.03mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm-0.5mm。
快速柱纯化系统使用Combiflash Rf150(TELEDYNE ISCO)或者Isolara one(Biotage)。
正向柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目或300～400目硅胶为载体，或者使用常州三泰预填预填超纯正相硅胶柱(40-63μm，60g，24g，40g，120g或其它规格)。
本公开中的已知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买自上海泰坦科技，ABCR GmbH&Co.KG，Acros Organics，Aldrich Chemical Company，韶远化学科技(Accela ChemBio Inc)，毕得医药等公司。
实施例中无特殊说明，反应能够均在氮气氛下进行。
氮气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氮气气球。
氢气氛是指反应瓶连接一个约1L容积的氢气气球。
氢气是由上海全浦科学仪器公司QPH-1L型氢气发生仪制得。
氮气氛或氢化氛通常抽真空，充入氮气或氢气，反复操作3次。
实施例中无特殊说明，溶液是指水溶液。
实施例中无特殊说明，反应的温度为室温，为20℃～30℃。
实施例中的反应进程的监测采用薄层色谱法(TLC)，反应所使用的展开剂，纯化化合物采用的柱层析的洗脱剂的体系和薄层色谱法的展开剂体系，溶剂的体积比根据化合物的极性不同而进行调节，也可以加入少量的三乙胺和醋酸等碱性或酸性试剂进行调节。
实施例1化合物1的制备
步骤1)
于250mL的反应瓶中，称取化合物1b(4.55g,28.89mmol,购自乐研)，加入二氯甲烷(90mL)、三乙胺(2.92g,28.89mmol)、化合物1a(3.2g,19.26mmol,购自乐研)、三乙酰氧基硼氢化钠(12.24g,57.77mmol)，室温搅拌至反应完全。加入甲醇(9mL)淬灭后加入饱和NaHCO3，二氯甲烷萃取(30mL×3)，有机相合并后无水硫酸钠干燥，抽滤，浓缩，经柱层析(PE/EtOAc＝2:1)得到4.8g化合物1c(收率：92％)。
MS(ESI):m/z 272.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.88(s,1H),6.84-6.74(m,2H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.48(s,2H),2.53(t,4H),2.04-1.94(m,4H)。
步骤2)
于100mL的反应中，称取化合物1c(2.4g,8.85mmol)、硫酸丙烯酯(3.67g,26.54mmol)，加入乙腈(20mL)，油浴加热反应至反应完全。室温加入甲基叔丁基醚(90mL)打浆，过滤干燥得到2.85g化合物1d(收率：78.7％)。
MS(ESI):m/z 410.3[M+H]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.15(dd,1H),7.11(d,1H),7.05(d,1H),4.59(s,2H),3.89(t,2H),3.82(s,3H),3.80(s,3H),3.55-3.39(m,6H),2.60-2.53(m,1H),2.47-2.34(m,3H),2.19-2.15(m,2H)。
步骤3)
于100mL的反应中，称取化合物1d(2.44g,5.96mmol)，加入MeOH(25mL)、浓硫酸(93.58mg,953.49μmol)，加热反应至反应完全，冷却至室温，经过氯离子交换树脂洗脱，交换液浓缩，冻干，得到2.4g化合物1e(收率：122％)
MS(ESI):m/z 330.3[M-Cl-]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.20-7.18(m,2H),7.09(d,1H),4.65(s,2H),3.91(s,3H),3.90(s,3H),3.75(t,2H),3.64-3.61(m,4H),3.54-3.50(m,2H),2.55-2.44(m,4H),2.20-2.14(m,2H)。
步骤4)
于100mL的反应瓶中，称取化合物1f(0.6g,1.24mmol，采用专利WO2014005122A2公开方法制备而得)，加入N,N-二甲基甲酰胺(8mL)、化合物1e(613.65mg,1.86mmol)、4-甲基吡啶(226.91mg,1.86mmol)、HATU(706.22mg,1.86mmol)，室温反应至反应完全。反应液经过HPLC(甲酸铵缓冲体系)制备纯化，冻干，得到390mg化合物1(收率：40％)。
MS(ESI):m/z 398.4[(M-2HCOO-/2]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.82(s,2H),7.30-7.25(m,1H),7.14(d,1H),6.88-6.79(m,5H),6.76-6.71(m,2H),6.62(s,1H),5.61(s,1H),5.01-4.91(m,2H),4.69(d,1H),4.43-4.30(m,2H),4.22-4.17(m,1H),4.14-3.96(m,4H),3.94-3.88(m,4H),3.85(s,3H),3.83(s,3H),3.76-3.70(m,4H),3.67-3.59(m,4H),3.57-3.45(m,3H),3.38-3.30(m,6H),3.18-3.04(m,2H),2.80(t,1H),2.71-2.54(m,2H),2.46-2.30(m,4H),2.25-2.16(m,1H)。
实施例2化合物2的制备
步骤1)：
于100mL的反应瓶中，称取化合物2a(2.00g，13.19mmol,购自乐研)、碳酸钾(5.47g，39.57mmol)、碘化钾(218mg，1.31mmol)，加入丙酮(40ml)，滴加3-溴丙醇(1.65g，11.87mmol)，油浴加热至反应完全。抽滤，滤液浓缩，经柱层析(MeOH/DCM＝1:10)得到2.17g化合物2b(收率：94％)。
MS(ESI):m/z 174.3[M+H]+。
步骤2)：
于100mL的反应瓶中，称取化合物2b(1.00g，5.77mmol)，溶于无水乙腈(40mL)中，加入3,4-二甲氧基苄基溴(1.33g，5.77mmol)。油浴加热至反应完全。滤液浓缩，经柱层析(MeOH/DCM＝1：10)得到1.29g化合物2c(收率：55％)。
MS(ESI):m/z 324.1[M-Br-]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.20-7.15(m,2H),7.10-7.05(m,1H),4.60(s,1H),4.52(s,1H),3.91-3.87(m,6H),3.76-3.67(m,2H),3.63-3.58(m,1H),3.57-3.45(m,3H),3.45-3.38(m,4H),3.38-3.35(m,3H),2.39-2.26(m,1H),2.21-2.06(m,3H),2.05-1.92(m,2H)。
步骤3)：
于50mL的反应瓶中，称取化合物1f(500mg，961.50μmol)、化合物2c(584mg，1.44μmol)、HATU(549mg，1.44mmol)溶于无水DMF(10mL)中，加入4-甲基吡啶(177mg，1.45mmol)，室温搅拌反应至反应完全，反应液经过HPLC制备(三氟乙酸缓冲体系)得到513mg化合物2(收率：52％)。
MS(ESI):m/z 395.4[(M-2CF3COO-)/2]+
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14-6.95(m,5H),6.90-6.83(m,2H),6.82(s,1H),6.72-6.60(m,2H),5.54(s,1H),4.64-4.58(m,1H),4.54-4.48(m,2H),4.30-4.23(m,2H),4.18-4.12(m,2H),3.80-3.75(m,6H),3.74-3.69(m,6H),3.68-3.55(m,3H),3.52-3.27(m,11H),3.27-3.21(m,4H),3.20(s,3H),3.14-3.05(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.26-2.15(m,4H),2.14-1.77(m,4H)。
实施例3化合物3的制备
步骤1)化合物3b的制备
称取化合物3a(2.18g，15.62mmol，购买于毕得)，3,4-二甲氧基苯甲醛(2.00g,12.01mmol)和三乙胺(1.22g,12.01mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，室温搅拌1小时。加入三乙酰氧基硼氢化钠(3.82g,18.02mmol)，加完后室温搅拌18小时。向反应液加入饱和碳酸钠溶液调节pH约为8，分液，水相用二氯甲烷(40mL)萃取一次，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，正相纯化(0-30％ EA in PE)得到化合物3b(2.68g，产率：88％)。
MS(ESI):m/z＝254.2[M+H]+。
步骤2)化合物3c的制备
称取化合物3b(1.10g,4.34mmol)，溶于无水乙腈(10mL)中，加入硫酸丙烯酯(1.80g，13.03mmol)。加完后65℃搅拌16小时。反应液旋干，柱层析纯化(0-10％ MeOH in DCM)得到化合物3c(1.65g，产率：97％)。
MS(ESI):m/z＝392.3[M+H]+。
步骤3)化合物3d的制备
称取化合物3c(1.65g,4.22mmol)，溶于甲醇(16mL)中，加入浓硫酸(42mg,428.26μmol)，加完后60℃搅拌18小时。反应液过氯离子交换树酯(甲醇为洗脱液)3遍，旋干，加水冻干得到化合物3d(1.28g，产率：97％)。
MS(ESI):m/z＝312.3[M-Cl-]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.22-7.09(m,2H),7.08-7.02(m,1H),5.02-4.79(m,1H),4.61-4.53(m,2H),3.84-3.75(m,6H),3.58-3.48(m,2H),3.47-3.28(m,6H),2.46-1.91(m,6H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-180.24,-183.73。
步骤4)化合物3的制备
称取化合物1f(100mg，192.30μmol)溶于无水DCM(2mL)中，加入草酰氯(122mg，961.24μmol)，室温搅拌3小时。反应液减压浓缩，加二氯甲烷溶解(10mL)后旋干，重复两遍，再加无水二氯甲烷(2mL)溶解，缓慢滴加化合物3d(54mg，155.24μmol)的无水二氯甲烷(2mL)溶液，室温搅拌18小时。反相三氟乙酸体系制备得到化合物3(50.4mg，产率：26％)。
MS(ESI):m/z＝389.4[(M-2Cl)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.17-6.95(m,5H),6.93-6.77(m,3H),6.75-6.59(m,2H),5.55(s,1H),5.04-4.82(m,1H),4.66-4.52(m,3H),4.32-4.23(m,2H),4.21-4.11(m,2H),3.98-3.86(m,1H),3.83-3.76(m,6H),3.75-3.69(m,6H),3.50-3.28(m,13H),3.21(s,3H),3.14-3.05(m,2H),2.94-2.83(m,1H),2.44-1.96(m,8H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-180.11,-183.95。
实施例4化合物4的制备
步骤1)化合物4b的制备
将化合物4a(1.21g，7.82mmol购至毕得，批号DTW951)和三乙胺(792mg，7.82mmol)溶在二氯甲烷(150mL)中，室温搅拌10分钟。加入3,4-二甲氧基苯甲醛(1.0g，6.02mmol，购至Adamas，批号P2040957)，加完后室温继续反应2小时。加入三乙酰基硼氢化钠(1.91g,9.03mmol)，加完后室温反应过夜，停止反应。加入饱和碳酸钠溶液(100ml)，调至pH＝8左右，分离有机相，水相再用DCM(100ml)萃取2次，合并有机相，干燥，旋干，柱层析纯化(0-30％ EA/PE)洗脱，得到化合物4b(1.1g，产率：67.76％)。
MS(ESI):m/z＝270.2[M+H]+。
步骤2)化合物4c的制备
将化合物4b(1.1g,4.08mmol)和硫酸丙烯酯(1.69g,12.23mmol)溶于乙腈(30mL)中，加热至65℃反应过夜。停止反应，将反应液冷却至室温，减压浓缩，柱层析纯化(0-25％ MEOH/DCM)，得到化合物4c(1.4g，产率：84.17％)
MS(ESI):m/z＝408.2[M+H]+。
步骤3)化合物4d的制备
将化合物4c(1.4g,3.43mmol)溶于甲醇(20mL)中，加入浓硫酸(34mg,343μmol)，加完后加热至60℃反应过夜。停止反应，将反应液冷却至室温，用氯离子交换树脂(洗脱液为甲醇)交换3次，收集所有的甲醇溶液，减压浓缩至干，得到化合物4d(1.05g，产率：93.03％)。
MS(ESI):m/z＝328.3[M-Cl-]+。
步骤4)化合物4的制备
将化合物4d(150mg,309μmol)溶于DMF(10mL)中，加入HATU(177mg,464μmol)、化合物1f(101mg,309μmol)和DIPEA(120mg,928.68μmol),加完后室温搅拌过夜。反应液经过HPLC制备(0.3％ TFA/MeCN)，得到化合物4(38mg，产率：15.44％)。
MS(ESI):m/z＝397.2[M-2Cl-]+/2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.28-7.16(m,1H),7.11-6.98(m,5H),6.87-6.82(m,3H),6.67-6.66(m,2H),5.55(s,1H),4.63-4.60(m,3H),4.52(s,1H),4.31-4.25(m,3H),4.17-4.12(m,2H),3.93-3.88(m,1H),3.78(s,6H),3.70(s,8H),3.39-3.33(m,10H),3.20(s,3H),3.11-3.07(m,2H),2.91-2.85(m,1H),2.36-2.32(m,1H),2.22-2.08(m,6H)。
实施例5化合物5的制备
步骤1)化合物5b的制备
将化合物5a(1.06g,7.82mmol，购至毕得，批号DQY244)和三乙胺(792mg,7.82mmol)溶在二氯甲烷(150mL)中，室温搅拌10分钟。然后加入3,4-二甲氧基苯甲醛(1.00g,6.02mmol，购至Adamas,批号P2040957)，加完后室温继续反应2小时。然后加入三乙酰基硼氢化钠(1.91g,9.03mmol)，加完后室温反应过夜。停止反应，加入饱和碳酸钠溶液(100ml)，调至pH＝8左右，分离有机相，水相再用二氯甲烷(100ml x 2)萃取，合并有机相，干燥，浓缩，柱层析纯化(0-30％EA/PE)洗脱，得到化合物5b(1.2g，产率：69.89％)。
MS(ESI):m/z＝286.2[M+1]+。
步骤2)化合物5c的制备
将化合物5b(1.2g,4.21mmol)和硫酸丙烯酯(1.74g,12.62mmol)溶于无水乙腈(8mL)中，加热至65℃反应过夜，将反应液冷却至室温，拌样，浓缩，柱层析纯化(0-25％ MEOH/DCM)洗脱，得到化合物5c(1.23g，产率：69.06％)。
MS(ESI):m/z＝424.3[M+H]+。
步骤3)化合物5d的制备
将化合物5c(1.23g,2.90mmol)溶于甲醇(15mL)中，加入浓硫酸(29mg,290μmol)，加完后加热至60℃搅拌过夜。将反应液冷却至室温，用氯离子交换树脂(洗脱液为甲醇)交换3次，收集所有甲醇溶液，减压浓缩至干，得到化合物5d(1.0g，产率：99.96％)。
MS(ESI):m/z＝344.3[M-Cl-]+。
步骤4)化合物5的制备
将化合物5d(100mg,207μmol)溶于二氯甲烷(8mL)中，加入草酰氯(210mg,1.65mmol)，加完后室温搅拌3小时。减压浓缩，加入5ml干燥二氯甲烷和化合物1f(71mg,207μmol)，加完后室温搅拌过夜。反应液减压浓缩干，送HPLC制备(0.3％ TFA/MeCN)，得到化合物5(32mg，产率：19.12％)。
MS(ESI):m/z＝405.2[M-2Cl-]+/2。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.14-6.97(m,5H),6.87-6.82(m,4H),6.67(d,J＝2.8Hz,1H),6.64(s,1H),5.54(d,J＝1.8Hz,1H),4.73-4.58(m,4H),4.31-4.10(m,6H),3.96-3.85(m,3H),3.78-3.77(m,7H),3.71-3.70(m,9H),3.33-3.32(m,4H),3.32-3.18(m,4H),3.16-3.09(m,2H),2.91-2.85(m,2H),2.32-2.22(m,5H),1.03-1.00(m,2H)。
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-104.60,-115.47。
实施例6化合物6的制备
步骤1)化合物6b的制备
称取化合物6a(5.09g,23.00mmol,采购自上海毕得医药科技有限公司)溶于吡啶(50mL)，室温搅拌下加入DMAP(281mg,2.30mmol)，三苯基氯甲烷(7.69g,27.60mmol)，加完后室温搅拌4小时。反应液旋干，正相纯化(0-50％ EA in PE)得到化合物6b(6.59g,产率：61％)。
MS(ESI):m/z＝464.4[M+1]+。
步骤2)化合物6c的制备
将草酰氯(1.97g,15.53mmol)溶于二氯甲烷(120mL)中，-78℃搅拌下氮气置换，滴加二甲亚砜(2.43g,31.06mmol)搅拌10分钟，滴加化合物6b(6g,12.94mmol)的二氯甲烷(60mL)溶液，搅拌15分钟，加入三乙胺(6.55g,64.71mmol)，-78℃搅拌2小时。加水(40mL)淬灭，室温搅拌，分离有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(0-25％ EA in PE)得到化合物6c(5.13g,产率：85％)。
MS(ESI):m/z＝462.4[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.39-7.19(m,20H),3.68-3.51(m,3H),3.33-3.26(m,1H),3.16(t,J＝9.2Hz,1H),2.97-2.80(m,2H),2.57-2.40(m,2H),2.37-2.24(m,2H).
步骤3)化合物6d的制备
将化合物6c(5g,10.83mmol)溶于二氯甲烷中(100mL)，加入二乙胺基三氟化硫(6.98g,43.33mmol)，室温搅拌2小时。反应液加入饱和碳酸氢钠水溶液，调节pH约为8，二氯甲烷萃取(50mLx2)，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，柱层析纯化(0-20％ EA in PE)得到化合物6d(4.72g,产率：90％)。
MS(ESI):m/z＝484.4[M+1]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.18(m,20H),3.62-3.44(m,3H),3.15-3.00(m,2H),2.72-2.64(m,1H),2.43-2.15(m,3H),1.98-1.84(m,2H).
19F NMR(400MHz,CDCl3)δ-98.35,-98.99.
步骤4)化合物6e的制备
将化合物6d(4.61g,9.53mmol)溶于甲醇(46mL)，加入10％ Pd/C(461mg)，氢气置换，室温搅拌。反应液过滤，旋干，柱层析纯化(0-100％ ACN in water)得到化合物6e(3.46g,产率：92％)。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.46-7.38(m,6H),7.34-7.19(m,9H),3.56-3.49(m,1H),3.39-3.30(m,1H),3.12-2.96(m,2H),2.83-2.72(m,1H),2.67-2.56(m,1H),2.25-2.08(m,1H),1.97-1.86(m,1H),1.86-1.68(m,1H).
步骤5)化合物6f的制备
将化合物6e(3.24g,8.23mmol)溶于乙腈(64mL)，加入碳酸钾(2.28g,16.47mmol)和碘化钠(124mg,827.25μmol)，室温搅拌下加入(3-bromopropoxy)(tert-butyl)diphenylsilane(3.11g，8.23mmol，采用公知的方法“Angewandte Chemie-International Edition,2015,vol.54,#51,p.15497–15500”而得)65℃搅拌1小时。反应液过滤，旋干，柱层析纯化(0-10％ EA in PE)得到化合物6f(2.69g,产率：47％)。
MS(ESI):m/z＝690.5[M+H]+。
1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.70-7.64(m,4H),7.46-7.32(m,12H),7.32-7.17(m,9H),3.74-3.66(m,2H),3.53-3.46(m,1H),3.08-3.97(m,2H),2.74-2.66(m,1H),2.58-2.38(m,2H),2.38-2.25(m,1H),2.21-2.10(m,1H),2.10-1.98(m,1H),1.96-1.82(m,2H),1.78-1.67(m,2H),1.05(s,9H).
步骤6)化合物6g的制备
将化合物6f(2.69g,3.90mmol)和3,4-二甲氧基苄溴(1.80g,7.80mmol)溶于乙腈(54mL)，80℃搅拌1小时。反应液旋干，柱层析纯化(0-15％ MEOH in DCM)得到化合物6g(2.41g,产率：91％)。
MS(ESI):m/z＝598.3[M-Br-]+。
步骤7)化合物6h的制备
将化合物6g(300mg,500.99μmol)溶于甲醇(3mL)，加入4.0M HCl/Dioxane溶液10ml，室温搅拌2小时。反应液减压浓缩，柱层析纯化(0-10％ ACN in water)得到化合物6h(152mg,产率：84％)。
MS(ESI):m/z＝360.3[M-Br-]+。
1H NMR(400MHz,CD3OD)δ7.24-7.14(m,2H),7.11-7.03(m,1H),4.73-4.54(m,2H),4.13-3.95(m,1H),3.89(s,3H),3.87(s,3H),3.81-3.70(m,3H),3.70-3.57(m,4H),3.57-3.34(m,2H),2.96-2.69(m,1H),2.69-2.46(m,1H),2.46-2.29(m,1H),2.29-2.01(m,2H).
步骤8)化合物6的制备
称取化合物1f(150mg，288.45μmol)和化合物6h(127mg，288.42μmol)溶于无水DMF(2mL)中，冰浴搅拌下加入HATU(165mg，433.94μmol)和DMAP(53mg，433.82μmol)，加完后室温搅拌2小时。反应液反相三氟乙酸体系制备得到化合物6(63mg，产率：20％)。
MS(ESI):m/z＝413.2[(M-2CF3COO-)/2]+。
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ7.30-6.56(m,11H),5.55(s,1H),5.03-4.57(m,3H),4.57-4.37(m,1H),4.37-4.26(m,1H),4.26-4.05(m,3H),4.05-3.83(m,4H),3.83-3.76(m,9H),3.62-3.42(m,9H),3.42-3.35(m,3H),3.34(s,3H),3.21(s,3H),3.17-2.99(m,3H),2.92-2.83(m,1H),2.70-2.53(m,1H),2.44-2.32(m,1H),2.32-2.08(m,3H),2.07-1.93(m,1H).
19F NMR(400MHz,DMSO-d6)δ-69.19,-71.08,-103.63,-112.13。
实施例7对照化合物1的制备
参考US4761418A公开方法制备而得。
实施例8对照化合物2的制备
参考专利WO2021115413公开方法制备而得。
实施例9对照化合物3的制备
参考文献(Anesthesiology November 2018,Vol.129,970-988.)公开方法制备而得。
生物学评价
测试例1药效学试验
1、受试化合物
样品：化合物1、化合物2、对照化合物1、对照化合物2，均采用生理盐水配置。
2、实验动物
SD大鼠(来源：北京华阜康生物科技股份有限公司)，雄性，实验前体重为200-350g，每天12h光照，SPF级饲养。
3、实验步骤
1)将大鼠进行称重，将氨基甲酸乙酯配制成25％的乌拉坦，按照1mL/100g进行腹腔注射麻醉，待动物失去意识、反射消失后将大鼠俯卧位固定于泡沫板上，对右后肢区域脱毛处理。分离气管和颈外静脉，分别气管插管和静脉插管，准备人工呼吸机。
2)在髋关节后，大腿中部股骨外缘切开皮肤，使用玻璃分针，钝性分离肌肉，暴露坐骨神经。从踝关节处剪开小腿皮肤，剪断踝关节前部韧带，分离腓肠肌，在踝部的腓肠肌肌腱处扎线，于结扎线远端切断肌腱。
3)使用生物机能实验系统收集并记录信号。将腓肠肌结扎线与张力换能器连接，刺激器与坐骨神经相连接。项目设定为刺激强度对骨骼肌收缩的影响，参数设定为方波，细电压，串刺激，延时0.05ms，波宽0.2ms，波间隔10ms，频率8Hz，强度0.350V，强度增量0，串长4，主周期12s，记录肌张力曲线。
4)信号稳定后，经颈静脉注射0.5mg/kg不同的受试化合物，记录给药后肌张力的抑制。测量期间以生理盐水始终保持肌肉神经处于湿润状态，每五分钟润湿一次。
实验指标：
肌张力抑制％＝(基线肌张力-给药后肌张力)/基线肌张力*100％。
4、结果
本公开化合物0.5mg/kg对大鼠肌张力抑制率情况如下表1。
表1
相比对照化合物，本公开所述的化合物1体现出优异的神经肌肉阻滞效力。
测试例二安全性检测
1、受试化合物
样品：化合物1、化合物2、对照化合物1、对照化合物2、对照化合物3，均采用生理盐水配置。
2、实验动物
SD大鼠(来源：北京华阜康生物科技股份有限公司)，雄性，实验前体重为200-350g，每天12h光照，SPF级饲养。
3、实验步骤
1)将大鼠进行称重，将氨基甲酸乙酯配制成25％的乌拉坦，按照1mL/100g进行腹腔注射麻醉，待动物失去意识、反射消失后将大鼠俯卧位固定于泡沫板上，对右后肢区域脱毛处理。一侧颈静脉插管用于注射药物，另一侧颈静脉插管用于取血。
2)稳定15min后，取静脉血0.5mL至于含肝素钠生理盐水的EP管中(1：9)，混匀，冷却，4℃离心(1000rpm、10min)，取上层血浆0.2mL，干冰冻存。稳定15min，按20mg/kg剂量静脉注射肌松药物，给药1min后立即取静脉血0.5mL，混匀，冷却，4℃离心(1000rpm、10min)，取上层血浆0.2mL，干冰冻存。
3)上述血浆经处理后，经LC-MS/MS检测给药前后大鼠血浆内组胺含量。
4、结果
本公开化合物以20mg/kg静脉给药后，对大鼠组胺释放的情况如附图1所示。临床肌松药使用常见的不良反应为组胺释放。肌松药注射后的组胺释放，可诱发支气管痉挛、心率增快、血压下降，危害患者健康。本测试下，对照化合物均有显著组胺释放，而本公开所述的化合物1未见组胺显著升高。本公开所述的化合物1安全性显著优于对照化合物1、对照化合物2、对照化合物3。
测试例三药效学试验
1、受试化合物
样品：化合物1、化合物3～6、对照化合物3，均采用生理盐水配置。
2、实验动物
SD大鼠(来源：北京华阜康生物科技股份有限公司)，雄性，实验前体重为200-350g，每天12h光照，SPF级饲养。
3、实验步骤
1)将大鼠进行称重，将氨基甲酸乙酯配制成25％的乌拉坦，按照1mL/100g进行腹腔注射麻醉，待动物失去意识、反射消失后将大鼠俯卧位固定于泡沫板上，对右后肢区域脱毛处理。分离气管和颈外静脉，分别气管插管和静脉插管，准备人工呼吸机。
2)在髋关节后，大腿中部股骨外缘切开皮肤，使用玻璃分针，钝性分离肌肉，暴露坐骨神经。从踝关节处剪开小腿皮肤，剪断踝关节前部韧带，分离腓肠肌，在踝部的腓肠肌肌腱处扎线，于结扎线远端切断肌腱。
3)使用生物机能实验系统收集并记录信号。将腓肠肌结扎线与张力换能器连接，刺激器与坐骨神经相连接。项目设定为刺激强度对骨骼肌收缩的影响，参数设定为方波，细电压，串刺激，延时0.05ms，波宽0.2ms，波间隔10ms，频率8Hz，强度0.350V，强度增量0，串长4，主周期12s，记录肌张力曲线。
4)信号稳定后，经颈静脉注射0.5mg/kg不同的受试化合物，记录给药后肌张力的抑制。测量期间以生理盐水始终保持肌肉神经处于湿润状态，每五分钟润湿一次。
实验指标：
肌张力抑制％＝(基线肌张力-给药后肌张力)/基线肌张力*100％。
4、结果
本公开化合物0.5mg/kg对大鼠肌张力抑制率情况如下表1。
表1
相比对照化合物，本公开所述的化合物体现出优异的神经肌肉阻滞效力，优于对照化合物3。

Claims (21)

  1. 一种式I所示的化合物或其可药用盐，
    其中：
    W选自-C(RaRbRc)或
    各自独立地选自药学上可接受的阴离子；
    R3、R4各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷基、C1-6烷氧基，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代；
    LB、LC各自独立地选自-C(RaRbRc)或亚烷基，所述的亚烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、硫代基或磺酰基所取代，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代；
    当LB为-C(RaRbRc)时，则不存在具有RB1～RB5取代基的苯基；
    当LC为-C(RaRbRc)时，则不存在具有RD1～RD5取代基的苯基；
    R1、R2、R7、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、RW1、RW2、RW3、RW4、RW5、Ra、Rb、Rc各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺酰基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代，
    或者，R1和R2与相连的原子一起形成氧代基、硫代基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代，
    或者，任意两个相邻的RA1、RA2、RA3、RA4一起形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
    或者，任意两个相邻的RB1、RB2、RB3、RB4、RB5一起形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
    或者，任意两个相邻的RD1、RD2、RD3、RD4、RD5一起形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CH2-O-CH2-，
    或者，任意两个相邻的RW1、RW2、RW3、RW4、RW5一起形成亚甲二氧基、亚乙二氧基、-CH2-O-CH2-；
    R5、R6不能同时为氢，各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺酰基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代，
    或者，R5和R6与相连的原子一起形成氧代基、硫代基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代；
    x1选自1、2、3、4、5、6；
    x2选自1、2、3、4、5、6；
    x3选自0、1、2、3、4、5；
    x4选自0、1、2、3、4、5、6、7、8。
  2. 根据权利要求1所述的化合物或其可药用盐，其中LB、LC各自独立地为亚烷基，所述的亚烷基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、硝基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氧代基、硫代基或磺酰基所取代，所述的C1-6烷基、C1-6烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代。
  3. 根据权利要求1或2中所述的化合物或其可药用盐，其中式I所示的化合物选自式Ⅱ所示的化合物或其可药用盐，
    Rd、Re各自独立地选自氢、卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、-C(O)-C1-6烷基、-C(O)-C1-6烷氧基、甲磺酰基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的烷基、烷氧基、碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代，
    或者，Rd和Re与相连的原子一起形成氧代基、硫代基、3至10元碳环、3至10元杂环、6至10元芳环或5至10元杂芳环，所述的碳环、杂环、芳环、杂芳环任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基所取代，所述的烷基、烷氧基任选地被一个或多个卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基所取代；
    x5选自1、2、3、4、5、6；
    x6选自1、2、3、4、5、6；
    W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、x1、x2、x3、x4如权利要求1中所定义。
  4. 根据权利要求1至3中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中x5、x6各自独立地为1。
  5. 根据权利要求1至4中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中式I所示的化合物选自式Ⅲ所示的化合物或其可药用盐，
    W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RA1、RA2、RA3、RA4、RB1、RB2、RB3、RB4、RB5、RC、RD1、RD2、RD3、RD4、RD5、x1、x2、x3、x4如权利要求1中所定义，Rd、Re如权利要求3中所定义。
  6. 根据权利要求1至5中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中x3为0。
  7. 根据权利要求1至6中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中RA1、RA4、RB1、RB2、RD1、RD4、RD5各自独立地为氢。
  8. 根据权利要求1至7中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中式I所示的化合物选自式Ⅳ所示的化合物或其可药用盐，
    W、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、RA2、RA3、RB3、RB4、RD2、RD3、x1、x2、x4如权利要求1中所定义，Rd、Re如权利要求3中所定义。
  9. 根据权利要求1至8中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中RA2、RA3、RB3、RB4各自独立地选自氢、C1-6烷氧基，优选氢、甲氧基、乙氧基、丙氧基，最优选氢、甲氧基。
  10. 根据权利要求1至9中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中RD2、RD3各自独立地选自氢、卤素、-C(O)-C1-6烷基、C1-6烷氧基、甲磺酰基，优选氢、氟、氯、溴、碘、-C(O)-甲基、-C(O)-乙基、甲氧基、乙氧基、甲磺酰基，最优选氢、氟、溴、-C(O)-乙基、甲氧基、甲磺酰基。
  11. 根据权利要求1至10中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R1、R2、R3、R4均为氢。
  12. 根据权利要求1至11中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中x1、x2各自独立地为3。
  13. 根据权利要求1至12中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中W为甲基。
  14. 根据权利要求1至13中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中R5、R6不能同时为氢，各自独立地选自氢、卤素、C1-6烷氧基，优选氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基、乙氧基、丙氧基，最优选氢、氟、氯、溴、碘、甲氧基。
  15. 式I所述的化合物或其可药用盐，其选自以下化合物或其可药用盐，
    如权利要求1中所定义。
  16. 式I所述的化合物或其可药用盐，其选自以下化合物或其可药用盐，
    如权利要求1中所定义。
  17. 根据权利要求1至16中任一项所述的化合物或其可药用盐，其中各自独立地选自卤素离子、醋酸根、甲酸根、苯甲酸根、苯磺酸根、樟脑磺酸根、柠檬酸根、乙二磺酸根、富马酸根、葡庚糖酸根、葡糖酸根、葡萄糖醛酸根、羟乙磺酸根、乳酸根、乳糖醛酸根、十二烷基硫酸根、苹果酸根、马来酸根、甲磺酸根、萘甲酸根、萘磺酸根、硝酸根、硬脂酸根、油酸根、草酸根、双羟萘酸根、磷酸根、磷酸氢根、磷酸二氢根、聚半乳糖醛酸根、琥珀酸根、硫酸根、磺基水杨酸根、酒石酸根、甲苯磺酸根、三氟乙酸根，优选氯离子、溴离子、氟离子、碘离子、三氟乙酸根、甲酸根、甲磺酸根、苯磺酸根，最优选氯离子、溴离子、三氟乙酸根、甲酸根、甲磺酸根、苯磺酸根。
  18. 式I所述的化合物或其可药用盐，其选自以下化合物或其可药用盐，




  19. 根据权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐的同位素取代物，优选的，所述同位素取代物为氘代物。
  20. 一种药物组合物，包括至少一种治疗有效量的如权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，或如权利要求19所述的同位素取代物以及药学上可接受的赋形剂。
  21. 权利要求1至18中任一项所述的化合物或其可药用盐，或如权利要求19所述的同位素取代物，或权利要求20所述的药物组合物在制备用于神经肌肉阻滞的药物中的用途。
PCT/CN2024/142224 2023-12-25 2024-12-25 一种四氢异喹啉及其药物用途 Pending WO2025140288A1 (zh)

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202311793880.8 2023-12-25
CN202311793880 2023-12-25
CN202410632343 2024-05-21
CN202410632343.3 2024-05-21
CN202411278236 2024-09-12
CN202411278236.1 2024-09-12

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2025140288A1 true WO2025140288A1 (zh) 2025-07-03

Family

ID=96216818

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/CN2024/142224 Pending WO2025140288A1 (zh) 2023-12-25 2024-12-25 一种四氢异喹啉及其药物用途

Country Status (1)

Country Link
WO (1) WO2025140288A1 (zh)

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4761418A (en) * 1984-07-18 1988-08-02 Burroughs Wellcome Co. Novel compounds
WO2014210369A2 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Cornell University Reversal of cysteine-inactivated neuromuscular blocking drugs with combinations of reversal agents
US20150191453A1 (en) * 2012-06-29 2015-07-09 John J. Savarese Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration
WO2024149360A1 (zh) * 2023-01-12 2024-07-18 西藏海思科制药有限公司 一种双季铵盐化合物及其在医药上的应用

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4761418A (en) * 1984-07-18 1988-08-02 Burroughs Wellcome Co. Novel compounds
US20150191453A1 (en) * 2012-06-29 2015-07-09 John J. Savarese Asymmetrical reversible neuromuscular blocking agents of ultra-short, short, or intermediate duration
WO2014210369A2 (en) * 2013-06-28 2014-12-31 Cornell University Reversal of cysteine-inactivated neuromuscular blocking drugs with combinations of reversal agents
WO2024149360A1 (zh) * 2023-01-12 2024-07-18 西藏海思科制药有限公司 一种双季铵盐化合物及其在医药上的应用

Similar Documents

Publication Publication Date Title
ES3012663T3 (en) Glp-1r receptor agonist compound and use thereof
JP6704535B2 (ja) ラノステロールプロドラッグ化合物、その製造方法及び応用
JP7809218B2 (ja) ベンズイミダゾールまたはアザベンズイミダゾール化合物、その調製方法およびその使用
US20240166610A1 (en) Substituted pyridazine phenol derivatives
CN110914276A (zh) 用于治疗疼痛的11,13-修饰的石房蛤毒素类化合物
RU2743126C2 (ru) Ингибитор pde4
KR20250027767A (ko) 엔도텔린 a(eta) 수용체 길항제 화합물의 염 및 이의 제조 방법과 의학적 용도
AU2022333115A1 (en) Imidazocyclic compound and application thereof
WO2025140279A1 (zh) 季铵化合物及其药物用途
EP3486231B1 (en) Pyrrolidine derivative serving as ppar agonist
CN114585358B (zh) 一种SGLTs/DPP4抑制剂及其应用
WO2019134662A1 (zh) 作为csf-1r抑制剂的杂环化合物及其应用
JP2025539116A (ja) Ｃｄｋ２阻害剤及びその調製方法と使用
WO2025140288A1 (zh) 一种四氢异喹啉及其药物用途
JP2024522633A (ja) ベンゾオキサジノン誘導体
EP3805230B1 (en) Thieno[2,3-c]pyridazin-4(1h)-one derivative and application thereof
SU1072806A3 (ru) Способ получени производных эргол-8-ена или эрголина или их солей
WO2025007843A1 (zh) 作为glp1r激动剂的新型前药化合物或稠环化合物
JP7831797B2 (ja) 芳香族複素環式化合物、それを含む医薬組成物及びその使用
CN117769545A (zh) 含三并环类衍生物调节剂、其制备方法和应用
CN119365476A (zh) 一种环戊基腺苷衍生物及其药物用途
JP2024545530A (ja) 縮合環誘導体の結晶形、その製造方法、及びその使用
CN117355515A (zh) 哌嗪衍生物及其应用
AU2023204840A1 (en) Carbonyl bridged heterocyclic compound, and composition and application thereof
HK40034314A (zh) 作为csf-1r抑制剂的杂环化合物及其应用

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 24911212

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1