WO2024258205A1 - 생분해성 고분자를 포함하는 임플란트, 이의 제조방법, 및 이를 위한 조성물 - Google Patents

생분해성 고분자를 포함하는 임플란트, 이의 제조방법, 및 이를 위한 조성물 Download PDF

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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the present invention relates to an implant comprising a biodegradable polymer and a method for manufacturing the same. More specifically, the present invention relates to an orthopedic implant comprising a biodegradable polymer and having improved osteodifferentiation ability and osteointegration ability, and a method for manufacturing the same.
  • Biodegradable polymers are a material that is gaining attention in various fields such as medicine, agriculture, and the environment due to their unique decomposition characteristics.
  • biodegradable polymers unlike non-decomposable polymers such as metals and ceramics, they have the advantage of not requiring separate removal surgery after healing because they help the body heal and are eliminated through body metabolism after their function is fulfilled.
  • biodegradable polymers are largely divided into natural biodegradable polymers and synthetic biodegradable polymers.
  • Natural biodegradable polymers are made from natural materials, so they have excellent biological compatibility and bioadaptability, and relatively less immune response occurs in the body. However, since they have weaker physical strength and durability than synthetic biodegradable polymers, appropriate materials must be used depending on the purpose.
  • PGA polyglycolide
  • PLLA polylactide
  • PCL polycaprolactone
  • PLLA polyglycolide
  • PLA polylactide
  • PCL polycaprolactone
  • PLLA polyglycolide
  • PLLA polylactide
  • PCL polycaprolactone
  • Korean Patent Publication No. 2022-0047788 discloses an implant made of a biodegradable composite material containing PLLA, PGA, PCL, or a copolymer thereof.
  • Polyhydroxyalkanoate is a bio-derived natural biodegradable polymer produced within microorganisms. It is decomposed within the human body and is non-toxic, so it is evaluated as a safe material. Due to these advantages, it can be applied to various medical materials such as fracture treatment, cardiovascular materials, artificial joints, and surgical tools.
  • PHA polyhydroxyalkanoate
  • PHA polyhydroxyalkanoate
  • PHH polyhydroxyalkanoate
  • each type has different characteristics, so the appropriate material can be selected depending on the application, or a copolymer such as P(3HB-4HB) can be created and applied.
  • absorbable implants for fracture treatment containing these bio-derived polymers is expected to make a significant contribution to improving the quality of fracture treatment, thereby shortening the patient's recovery period and reducing the burden during the rehabilitation process. Furthermore, it is expected to contribute to reducing medical costs related to fracture treatment, which is becoming increasingly important in an aging society.
  • Patent Document 1 Korean Patent Publication No. 2022-0047788
  • the object of the present invention is to provide an implant containing a biodegradable polymer and having strength and stability suitable for orthopedics and excellent osteodifferentiation and osteointegration abilities, a method for producing the same, and a composition therefor.
  • the present invention provides an implant comprising a first biodegradable polymer and a second biodegradable polymer, wherein the first biodegradable polymer comprises a copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA), and the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) comprises 0.1 wt% to 50 wt% of a repeating unit derived from 4-hydroxybutyrate (4-HB) based on the total weight of the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA).
  • PHA copolymerized polyhydroxyalkanoate
  • 4-HB 4-hydroxybutyrate
  • the implant may comprise a blend of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the implant may include a central portion and a covering portion, wherein the covering portion may include the first biodegradable polymer and the central portion may include the second biodegradable polymer.
  • the implant includes a central portion and a covering portion, wherein the central portion and the covering portion each include a blend of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer, and the content of the first biodegradable polymer included in the covering portion based on the total weight of the blend included in the covering portion may be greater than the content of the first biodegradable polymer included in the central portion based on the total weight of the blend included in the central portion.
  • the implant comprises at least one intermediate portion disposed between the central portion and the covering portion, the at least one intermediate portion comprising a blend of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer, the content of the first biodegradable polymer included in the covering portion based on the total weight of the blend included in the covering portion may be greater than the content of the first biodegradable polymer included in the intermediate portion based on the total weight of the blend included in the intermediate portion, and the content of the first biodegradable polymer included in the intermediate portion based on the total weight of the blend included in the intermediate portion may be greater than the content of the first biodegradable polymer included in the central portion based on the total weight of the blend included in the central portion.
  • the implant may have a porous structure including pores with a size of 10 nm to 10 ⁇ m.
  • the copolymerized polyhydroxyalkanoate is composed of 2-hydroxybutyrate (2-HB), 3-hydroxybutyrate (3-HB), 3-hydroxypropionate (3-HP), 3-hydroxyvalerate (3-HV), 3-hydroxyhexanoate (3-HH), 3-hydroxyheptanoate (3-Hhep), 3-hydroxyoctanoate (3-HO), 3-hydroxynonanoate (3-HN), 3-hydroxydecanoate (3-HD), 3-hydroxydodecanoate (3-HDd), 4-hydroxyvalerate (4-HV), 5-hydroxyvalerate (5-HV), and 6-hydroxyhexanoate (6-HH). It may further comprise repeating units derived from one or more monomers selected from the group.
  • the first biodegradable polymer may further include one or more polymers selected from the group consisting of poly(3-hydroxybutyrate) (P3HB), poly(4-hydroxybutyrate) (P4HB), poly(3-hydroxyhexanoate) (P3HH), poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (P3HB-3HH), poly(3-hydroxyoctanoate) (P3HO), and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyoctanoate) (P3HB-3HO).
  • P3HB poly(3-hydroxybutyrate)
  • P4HB poly(4-hydroxybutyrate)
  • P3HH poly(3-hydroxyhexanoate)
  • P3HB-3HH poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate)
  • P3HO poly(3-hydroxyoctanoate)
  • P3HB-3HO poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyoctanoate)
  • the second biodegradable polymer is one or a mixture of two or more selected from synthetic biodegradable polymers and natural biodegradable polymers excluding polyhydroxyalkanoate (PHA), wherein the synthetic biodegradable polymers include polylactic acid (PLA), polycaprolactone (PCL), polyglycolic acid (PGA), poly(lactic acid-co-caprolactone) (PLCL), poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA), polybutylene succinate (PBS), and poly(butylene adipate-co-terephthalate) (PBAT); and the natural biodegradable polymers may include starch, silk fibroin, chitosan, chitin, cellulose, collagen, and gelatin.
  • PHA polyhydroxyalkanoate
  • the synthetic biodegradable polymers include polylactic acid (PLA), polycaprolactone (PCL), polyglycolic acid (PGA), poly(lactic acid-co-caprolactone) (PLCL), poly(lactic acid-
  • the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) may be included in an amount of 10 wt% to 50 wt%, based on the total weight of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the implant may further comprise one or more additives selected from bioactive glass fibers or ceramics.
  • the implant further comprises one or more drugs for enhancing bone regeneration, and the drugs may be included by being coated on the surface of the implant, or by being blended with the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer, or may be included in a concentration gradient from the surface to the interior of the implant.
  • the implant may be manufactured into a specimen having a diameter of 1.5 mm and a length of 50 mm and may have a measured tensile strength of 40 MPa to 70 MPa and an elongation of 3.2% to 10%.
  • the implant may have a roughness on the surface of 1 ⁇ m to 10 ⁇ m in depth, or may have a grid pattern, wave pattern or stripe pattern with spacing of 1 ⁇ m to 10 ⁇ m.
  • the implant can exhibit a cell viability of 70% or more in a cytotoxicity test using an extractant, based on a cell viability of 100% for the extractant control group.
  • the implant may be transplanted into a fractured femur tissue of a rat, and the stiffness of the femur tissue harvested two months later may be 120 N/mm or greater.
  • the present invention provides a method for manufacturing an implant, comprising the steps of preparing a biodegradable polymer including a first biodegradable polymer and a second biodegradable polymer; and the step of forming an implant using the biodegradable polymer, wherein the first biodegradable polymer includes a copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA), and the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) includes a repeating unit derived from 4-hydroxybutyrate (4-HB) in an amount of 0.1 wt% to 50 wt% based on the total weight of the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA).
  • PHA copolymerized polyhydroxyalkanoate
  • 4-HB 4-hydroxybutyrate
  • the molding may be injection molding or 3D printing molding.
  • the injection molding may be performed under conditions of an extrusion temperature of 100°C to 210°C, an injection temperature of 150°C to 200°C, and an annealing temperature of 80°C to 110°C.
  • the 3D printing molding may be performed under the conditions of a printing temperature of 150° C. to 200° C., an injection speed of 200 mm/min to 400 mm/min, a pressure of 200 kPa to 400 kPa, and a printing duration of 60 minutes or less.
  • At least one surface treatment step may be additionally included among a step of imparting roughness or a pattern to the surface through blasting, molding, or laser treatment, and a step of imparting hydrophilicity to the surface through plasma treatment.
  • the present invention provides an implant composition comprising a first biodegradable polymer and a second biodegradable polymer, wherein the first biodegradable polymer comprises a copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA), and the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) comprises 0.1 wt% to 50 wt% of a repeating unit derived from 4-hydroxybutyrate (4-HB) based on the total weight of the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA).
  • PHA copolymerized polyhydroxyalkanoate
  • 4-HB 4-hydroxybutyrate
  • the implant according to the present invention comprises a first biodegradable polymer including a copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) and a second biodegradable polymer, and exhibits strength and stability suitable as a material for fixing hard tissues such as orthopedic implants, such as pins, screws, and fixation plates, and has excellent osteogenesis performance and osseointegration performance.
  • PHA copolymerized polyhydroxyalkanoate
  • Fig. 1a illustrates an implant (11) according to one embodiment.
  • Fig. 1b shows an implant (12) according to another embodiment (100: center, 300: covering part).
  • Fig. 1c illustrates an implant (13) according to another embodiment (100: center, 200: middle, 300: covering).
  • Figure 2 schematically shows the surface roughness of an implant.
  • Figure 3 shows the results of a tensile test of the implant.
  • Figure 4 shows the results of a cytotoxicity test of the implant.
  • Figure 5 shows the results of WST-1 analysis of the implant.
  • Figure 6 shows the results of the bone differentiation induction test of the implant.
  • Figure 7 illustrates an outline of the rat femur fracture test.
  • Figure 8 shows the histopathological analysis results of the rat femur fracture test.
  • Figure 9 shows micro-CT 2D and 3D images of a rat femur fracture test.
  • Figures 10a and 10b show the results of radiological analysis of a 2-month rat femur sample.
  • Figures 11a and 11b show the results of radiological analysis of a 4-month rat femur sample.
  • Figures 12a and 12b show the biomechanical analysis results of a rat femur fracture test.
  • the implant according to the present invention comprises a biodegradable polymer, and may comprise, for example, a bio-derived polymer.
  • the implant may include two or more biodegradable polymers.
  • the implant comprises a first biodegradable polymer and a second biodegradable polymer.
  • the implant may comprise a blend of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer may be different polymers.
  • the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer may each include one or two or more types of biodegradable polymers.
  • the first biodegradable polymer is a polyhydroxyalkanoate (PHA).
  • the above polyhydroxyalkanoate (PHA) can have properties similar to synthetic polymers derived from existing petroleum, such as polybutylene adipate terephthalate (PBAT), polybutylene succinate (PBS), polybutylene succinate terephthalate (PBST), and polybutylene succinate adipate (PBSA), and exhibits excellent biodegradability and also excellent biocompatibility.
  • PBAT polybutylene adipate terephthalate
  • PBS polybutylene succinate
  • PBST polybutylene succinate terephthalate
  • PBSA polybutylene succinate adipate
  • the PHA is a natural polyester-based biodegradable polymer that accumulates in microbial cells and can ultimately be decomposed into carbon dioxide, water, and organic matter.
  • an implant manufactured using a biodegradable polymer composition containing the PHA can be utilized in the medical field as an absorbable medical device.
  • the above PHA can be formed by enzyme-catalyzed polymerization of one or more monomer repeating units within a living cell.
  • the first biodegradable polymer comprises a copolymeric polyhydroxyalkanoate (PHA).
  • the first biodegradable polymer may include one or more copolymerized polyhydroxyalkanoates (PHAs).
  • PHAs polyhydroxyalkanoates
  • the above copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) may include a copolymer containing two or more different repeating units in which the different repeating units are randomly distributed in the polymer chain.
  • the copolymerized polyhydroxyalkanoate comprises repeating units derived from 4-hydroxybutyrate (4-HB).
  • the content of the 4-HB repeating unit in the copolymer PHA is important. That is, in order to implement the physical properties targeted in the present invention, particularly to enhance degradability in a living body and implement excellent mechanical properties, the content of the 4-HB repeating unit in the copolymer PHA may be important.
  • the content of the repeating unit derived from the 4-hydroxybutyrate (4-HB) based on the total weight of the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) may be 0.1 wt% or more, 5 wt% or more, 10 wt% or more, 12 wt% or more, 13 wt% or more, 15 wt% or more, 17 wt% or more, 18 wt% or more, 20 wt% or more, or 25 wt% or more, and may be 50 wt% or less, 45 wt% or less, 43 wt% or less, 42 wt% or less, 40 wt% or less, or 35 wt% or less.
  • the content of the repeating unit derived from the 4-hydroxybutyrate (4-HB) based on the total weight of the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) is 0.1 wt% to 50 wt%, 1 wt% to 50 wt%, 2 wt% to 50 wt%, 3 wt% to 50 wt%, 5 wt% to 50 wt%, 10 wt% to 50 wt%, 1 wt% to 40 wt%, 1 wt% to 30 wt%, 1 wt% to 29 wt%, 1 wt% to 25 wt%, 1 wt% to 24 wt%, 2 wt% to 20 wt%, 2 wt% to 23 wt%, 3 wt% to 20 wt%, 3 wt% to 15 wt%, 4 wt% to 18 wt%, 5 wt% to 15 wt%, 8 w
  • the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) contains repeating units derived from 4-hydroxybutyrate (4-HB) in an amount of 0.1 wt% to 50 wt% based on the total weight of the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA).
  • the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) contains repeating units derived from 4-hydroxybutyrate (4-HB) in an amount of 3 wt% to 20 wt% based on the total weight of the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA).
  • the copolymer PHA contains at least one 4-HB repeating unit, and the crystallinity of the copolymer PHA can be controlled by controlling the content of the 4-HB repeating unit. That is, the copolymer PHA can be a polymer with controlled crystallinity.
  • the above-mentioned copolymer PHA with controlled crystallinity may have controlled crystallinity and amorphousness by increasing irregularity in the molecular structure, and specifically, may be one in which the type of monomer, the ratio of monomers, or the type and/or content of isomers is controlled.
  • the copolymerized polyhydroxyalkanoate is selected from the group consisting of 2-hydroxybutyrate (2-HB), 3-hydroxybutyrate (3-HB), 3-hydroxypropionate (3-HP), 3-hydroxyvalerate (3-HV), 3-hydroxyhexanoate (3-HH), 3-hydroxyheptanoate (3-Hhep), 3-hydroxyoctanoate (3-HO), 3-hydroxynonanoate (3-HN), 3-hydroxydecanoate (3-HD), 3-hydroxydodecanoate (3-HDd), 4-hydroxyvalerate (4-HV), 5-hydroxyvalerate (5-HV), and 6-hydroxyhexanoate (6-HH). It may further include repeating units derived from one or more monomers.
  • the copolymerized polyhydroxyalkanoate may further include one or more repeating units selected from the group consisting of 3-hydroxybutyrate (3-HB), 3-hydroxypropionate (3-HP), 3-hydroxyvalerate (3-HV), 3-hydroxyhexanoate (3-HH), 4-hydroxyvalerate (4-HV), 5-hydroxyvalerate (5-HV), and 6-hydroxyhexanoate (6-HH).
  • the copolymer PHA may include a copolymer comprising repeating units derived from 3-HB and repeating units derived from 4-HB.
  • the copolymer PHA may include poly(3-hydroxybutyrate-co-4-hydroxybutyrate) (3HB-co-4HB).
  • the content of the repeating unit derived from 3-HB based on the total weight of the copolymerized PHA can be 50 wt% or more, 55 wt% or more, 60 wt% or more, 64 wt% or more, 70 wt% or more, or 75 wt% or more, and can also be 99.9 wt% or less, 99 wt% or less, 95 wt% or less, 90 wt% or less, 85 wt% or less, 80 wt% or less, or 75 wt% or less.
  • the copolymer PHA may include isomers.
  • the copolymer PHA may include structural isomers, enantiomers, or geometric isomers.
  • the PHA may include structural isomers.
  • the above copolymer PHA may have a glass transition temperature (Tg) of, for example, -45°C to 80°C, -35°C to 80°C, -30°C to 80°C, -25°C to 75°C, -20°C to 70°C, -35°C to 5°C, -25°C to 5°C, -35°C to 0°C, -25°C to 0°C, -30°C to -10°C, -35°C to -15°C, -35°C to -20°C, -20°C to 0°C, -15°C to 0°C or -15°C to -5°C.
  • Tg glass transition temperature
  • the above copolymer PHA may have a crystallization temperature (Tc) that may not be measured, for example, or may be, for example, from 70°C to 120°C, from 75°C to 120°C, from 75°C to 115°C, from 75°C to 110°C or from 90°C to 110°C.
  • Tc crystallization temperature
  • the above copolymer PHA may have a melting temperature (Tm) that may not be measured, for example, or may be from 100°C to 170°C, from 110°C to 150°C, or from 120°C to 140°C.
  • Tm melting temperature
  • the above copolymer PHA may have a weight average molecular weight (Mw) of, for example, 10,000 g/mol to 1,200,000 g/mol.
  • Mw weight average molecular weight
  • the weight average molecular weight of the copolymer PHA is 50,000 g/mol to 1,200,000 g/mol, 100,000 g/mol to 1,200,000 g/mol, 50,000 g/mol to 1,000,000 g/mol, 100,000 g/mol to 900,000 g/mol, 200,000 g/mol to 1,200,000 g/mol, 250,000 g/mol to 1,150,000 g/mol, 300,000 g/mol to 1,100,000 g/mol, 350,000 g/mol to 1,000,000 g/mol, 350,000 g/mol to 950,000 g/mol, 100,000 g/mol to 900,000 g/mol, 200,000 g/mol to 800,000 g/mol, 200,000 g/mol to 700,000 g/mol, 250,000 g/mol to 6
  • the copolymer PHA can be a crystalline or semi-crystalline PHA.
  • the crystalline or semi-crystalline PHA can contain, for example, 1 wt% to 25 wt% of the 4-HB repeating unit based on the total weight of the copolymer PHA.
  • the glass transition temperature (Tg) of the crystalline or semi-crystalline PHA can be, for example, -20°C to 0°C
  • the crystallization temperature (Tc) can be, for example, 75°C to 115°C
  • Tm melting temperature
  • the first biodegradable polymer may further include one or more polymers selected from the group consisting of poly(3-hydroxybutyrate) (P3HB), poly(4-hydroxybutyrate) (P4HB), poly(3-hydroxyhexanoate) (P3HH), poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (P3HB-3HH), poly(3-hydroxyoctanoate) (P3HO), and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyoctanoate) (P3HB-3HO).
  • P3HB poly(3-hydroxybutyrate)
  • P4HB poly(4-hydroxybutyrate)
  • P3HH poly(3-hydroxyhexanoate)
  • P3HB-3HH poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate)
  • P3HO poly(3-hydroxyoctanoate)
  • P3HB-3HO poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyoctanoate)
  • the first biodegradable polymer may further comprise one or more short-chain or medium-chain copolymer polyhydroxyalkanoates (PHAs).
  • PHAs polyhydroxyalkanoates
  • the second biodegradable polymer may be a mixture of one or more selected from synthetic biodegradable polymers and natural biodegradable polymers excluding polyhydroxyalkanoate (PHA).
  • PHA polyhydroxyalkanoate
  • Examples of the above synthetic biodegradable polymers may include polylactic acid (PLA), polycaprolactone (PCL), polyglycolic acid (PGA), poly(lactic acid-co-caprolactone) (PLCL), poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA), polybutylenesuccinate (PBS), and poly(butyleneadipate-co-terephthalate) (PBAT).
  • PLA polylactic acid
  • PCL polycaprolactone
  • PGA polyglycolic acid
  • PLCL poly(lactic acid-co-caprolactone)
  • PLA poly(lactic acid-co-glycolic acid)
  • PBS polybutylenesuccinate
  • PBAT poly(butyleneadipate-co-terephthalate)
  • examples of the natural biodegradable polymers may include starch, silk fibroin, chitosan, chitin, cellulose, collagen, and gelatin.
  • the second biodegradable polymer may be polylactide (PLA).
  • the second biodegradable polymer may include one or more types of polylactide (PLA).
  • PLA polylactide
  • the second biodegradable polymer may include poly-L-lactide (PLLA), poly-D-lactide (PDLA), poly-DL-lactide (PDLLA), or blends thereof.
  • PLLA poly-L-lactide
  • PDLA poly-D-lactide
  • PDLLA poly-DL-lactide
  • Polylactide (PLA) has high strength but low flexibility, making it prone to fractures. However, by blending it with copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA), flexibility is provided, which can improve implant stability, bone formation performance, and osseointegration performance.
  • PHA copolymerized polyhydroxyalkanoate
  • the above implant may further include one or more additives and/or drugs in addition to the biodegradable polymer.
  • the implant may further comprise one or more additives selected from, but not limited to, bioactive glass fibers or ceramics.
  • the bioactive ceramics may include hydroxyapatite (HAP), wollastonite, tricalcium phosphate (TCP), dicalcium phosphate dihydrate (DCPD), tetracalcium phosphate (TTCP), octacalcium phosphate (OCP), amorphous calcium phosphate (ACP), etc.
  • HAP hydroxyapatite
  • TCP tricalcium phosphate
  • DCPD dicalcium phosphate dihydrate
  • TTCP tetracalcium phosphate
  • OCP octacalcium phosphate
  • ACP amorphous calcium phosphate
  • the implant may further comprise one or more drugs for enhancing bone regeneration.
  • the drugs may include tricalcium phosphate (TCP), beta-tricalcium phosphate ( ⁇ -TCP), hydroxyapatite-tricalcium phosphate (HTCP), deoxyribonucleotide triphosphates (dNTPs), bone morphogenetic proteins (BMPs), calcium (Ca), magnesium (Mg), etc.
  • TCP tricalcium phosphate
  • ⁇ -TCP beta-tricalcium phosphate
  • HTCP hydroxyapatite-tricalcium phosphate
  • dNTPs deoxyribonucleotide triphosphates
  • BMPs bone morphogenetic proteins
  • Ca calcium
  • Mg magnesium
  • the drug may be included as a coating on the surface of the implant.
  • the drug may be included blended with the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the drug may be included in a concentration gradient from the surface to the interior of the implant, for example, the drug may be included such that the concentration of the drug gradually decreases from the surface to the interior, in which case the drug release amount may be initially fast and then gradually decrease.
  • Figure 1a illustrates an implant according to one embodiment.
  • the implant (11) may have a single-layer configuration.
  • the implant may comprise a blend of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the content of the first biodegradable polymer may be 0.1 wt% or more, 0.5 wt% or more, 1 wt% or more, 3 wt% or more, 5 wt% or more, 10 wt% or more, 15 wt% or more, 20 wt% or more, or 25 wt% or more, and may also be 50 wt% or less, 45 wt% or less, 40 wt% or less, 35 wt% or less, 30 wt% or less, or 25 wt% or less, based on the total weight of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer (i.e., total blend weight).
  • the content of the first biodegradable polymer may be 0.1 wt% to 50 wt%, 1 wt% to 50 wt%, 5 wt% to 50 wt%, 10 wt% to 50 wt%, 15 wt% to 50 wt%, 20 wt% to 50 wt%, 25 wt% to 50 wt%, 0.1 wt% to 40 wt%, 5 wt% to 40 wt%, 15 wt% to 40 wt%, 25 wt% to 40 wt%, 5 wt% to 35 wt%, 15 wt% to 35 wt%, or 25 wt% to 35 wt%, based on the total weight of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the content of the second biodegradable polymer may be 50 wt% or more, 55 wt% or more, 60 wt% or more, 64 wt% or more, 70 wt% or more, or 75 wt% or more, and may also be 99.9 wt% or less, 99 wt% or less, 95 wt% or less, 90 wt% or less, 85 wt% or less, 80 wt% or less, or 75 wt% or less, and specifically may be 50 wt% to 90 wt%.
  • the weight ratio of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer can be 0.1:99.9 to 50:50, 1:99 to 50:50, 5:95 to 50:50, 5:95 to 40:60, 10:90 to 50:50, 15:85 to 40:60, 20:80 to 40:60, or 25:75 to 40:60.
  • the implant may comprise a blend of a first biodegradable polymer comprising the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) and a second biodegradable polymer.
  • PHA copolymerized polyhydroxyalkanoate
  • the content of the above copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) may be 0.1 wt% or more, 0.5 wt% or more, 1 wt% or more, 3 wt% or more, 5 wt% or more, 10 wt% or more, 15 wt% or more, 20 wt% or more, or 25 wt% or more, and may also be 50 wt% or less, 45 wt% or less, 40 wt% or less, 35 wt% or less, 30 wt% or less, or 25 wt% or less, based on the total weight of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the content of the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) can be 0.1 wt% to 50 wt%, 1 wt% to 50 wt%, 5 wt% to 50 wt%, 10 wt% to 50 wt%, 15 wt% to 50 wt%, 20 wt% to 50 wt%, 25 wt% to 50 wt%, 0.1 wt% to 40 wt%, 5 wt% to 40 wt%, 15 wt% to 40 wt%, 25 wt% to 40 wt%, 5 wt% to 35 wt%, 15 wt% to 35 wt%, or 25 wt% to 35 wt%, based on the total weight of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) may be included in an amount of 10 wt% to 50 wt% based on the total weight of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the first biodegradable polymer may be polyhydroxyalkanoate (PHA) and the second biodegradable polymer may be polylactide (PLA).
  • PHA polyhydroxyalkanoate
  • PLA polylactide
  • the weight ratio of the polyhydroxyalkanoate (PHA) and the polylactide (PLA) can be 0.1:99.9 to 50:50, 1:99 to 50:50, 5:95 to 50:50, 5:95 to 40:60, 10:90 to 50:50, 15:85 to 40:60, 20:80 to 40:60, or 25:75 to 40:60.
  • Figure 1b illustrates an implant according to another embodiment.
  • the implant (12) according to the other embodiment includes a central portion (100) and a covering portion (300).
  • the covering portion may comprise the first biodegradable polymer, and the central portion may comprise the second biodegradable polymer.
  • the central portion and the covering portion each include a blend of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer, and the content of the first biodegradable polymer included in the covering portion based on the total weight of the blend included in the covering portion may be greater than the content of the first biodegradable polymer included in the central portion based on the total weight of the blend included in the central portion.
  • the central portion and the covering portion each comprise the first biodegradable polymer, the second biodegradable polymer, or a blend thereof, and a weight ratio of the first biodegradable polymer to the second biodegradable polymer included in the covering portion may be greater than a weight ratio of the first biodegradable polymer to the second biodegradable polymer included in the central portion.
  • the size and thickness of the central portion and the covering portion may vary depending on the content ratio of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer included in the implant.
  • Figure 1c illustrates an implant according to another embodiment.
  • an implant (13) according to another embodiment includes a central portion (100), a covering portion (300), and one or more intermediate portions (200) disposed therebetween.
  • the covering portion may have the highest content of the first biodegradable polymer
  • the central portion may have the highest content of the second biodegradable polymer
  • the one or more intermediate portions may have a higher content of the first biodegradable polymer the closer they are to the covering portion, and a higher content of the second biodegradable polymer the closer they are to the central portion.
  • the covering portion may comprise the first biodegradable polymer, and the central portion may comprise the second biodegradable polymer.
  • the central portion and the covering portion each include a blend of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer, and the content of the first biodegradable polymer included in the covering portion based on the total weight of the blend included in the covering portion may be greater than the content of the first biodegradable polymer included in the central portion based on the total weight of the blend included in the central portion.
  • the implant comprises at least one intermediate portion disposed between the central portion and the covering portion, wherein the at least one intermediate portion comprises a blend of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer, and the content of the first biodegradable polymer included in the covering portion based on the total weight of the blend included in the covering portion may be greater than the content of the first biodegradable polymer included in the intermediate portion based on the total weight of the blend included in the intermediate portion, and the content of the first biodegradable polymer included in the intermediate portion based on the total weight of the blend included in the intermediate portion may be greater than the content of the first biodegradable polymer included in the central portion based on the total weight of the blend included in the central portion.
  • the central portion, the intermediate portion, and the covering portion may each include the first biodegradable polymer, the second biodegradable polymer, or a blend thereof.
  • a weight ratio of the first biodegradable polymer to the second biodegradable polymer included in each of the central portion, the intermediate portion, and the covering portion may be highest in the central portion and lowest in the covering portion.
  • a weight ratio of the second biodegradable polymer to the first biodegradable polymer included in each of the central portion, the intermediate portion, and the covering portion may be highest in the central portion and lowest in the covering portion.
  • the implant comprises two or more intermediate portions disposed between the central portion and the covering portion, wherein the two or more intermediate portions each comprise a blend of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer, and the content of the first biodegradable polymer contained in each intermediate portion based on the total weight of the blend contained in each intermediate portion may be higher the closer the intermediate portion is to the covering portion. Additionally, the content of the second biodegradable polymer contained in each intermediate portion based on the total weight of the blend contained in each intermediate portion may be higher the closer the intermediate portion is to the central portion.
  • the covering portion may be made of the first biodegradable polymer (e.g., PHA), and the mixing ratio of the second biodegradable polymer (e.g., PLA) may gradually increase toward the center.
  • the difference in the content of the first biodegradable polymer or the second biodegradable polymer that increases or decreases for each intermediate portion may be, for example, 5 wt% to 50 wt%.
  • the size and thickness of the central portion, the middle portion, and the covering portion may vary depending on the content ratio of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer included in the implant.
  • the shape of the above implant is not particularly limited, and may be, for example, cylindrical (or pin-shaped), square column-shaped, or plate-shaped.
  • the above implant may have a porous structure.
  • the implant may include a plurality of pores.
  • the implant may have a porous structure including pores with a size of 10 nm to 10 ⁇ m.
  • the implant may have a rough surface or a pattern.
  • the implant may have a uniform roughness on its surface.
  • the implant may have a roughness of 1 ⁇ m to 10 ⁇ m in depth on the surface. More specifically, the implant may have micro-concave portions of 1 ⁇ m to 10 ⁇ m in depth and 1 ⁇ m to 10 ⁇ m in spacing on the surface.
  • the implant may additionally have a small roughness within a large roughness on its surface. More specifically, the implant may have a first micro-roughness having a depth of 1 ⁇ m to 10 ⁇ m and a spacing of 1 ⁇ m to 10 ⁇ m on its surface, and may have a second micro-roughness having a depth of 0.1 ⁇ m to 1 ⁇ m and a spacing of 0.1 ⁇ m to 1 ⁇ m on the surface of the first micro-roughness (see FIG. 2).
  • the implant may have a pattern on its surface.
  • the implant may have a grid pattern, wave pattern or stripe pattern with a spacing of 1 ⁇ m to 10 ⁇ m on the surface.
  • the implant according to the present invention comprises a first biodegradable polymer including a copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) and a second biodegradable polymer, and exhibits strength and stability suitable as a material for fixing hard tissues such as orthopedic implants, such as pins, screws, and fixation plates, and has excellent osteogenesis performance and osseointegration performance.
  • PHA copolymerized polyhydroxyalkanoate
  • the tensile strength of the implant may be 35 MPa or more, 40 MPa or more, 45 MPa or more, or 50 MPa or more, and may also be 75 MPa or less, 70 MPa or less, 65 MPa or less, or 60 MPa or less.
  • the tensile strength of the implant may be from 40 MPa to 70 MPa. More specifically, the tensile strength of the implant may be from 40 MPa to 60 MPa, or from 50 MPa to 60 MPa.
  • the elongation of the implant may be 2% or more, 3% or more, 3.2% or more, or 4% or more, and may also be 10% or less, 9% or less, 8% or less, 7% or less, 6% or less, or 5% or less.
  • the elongation of the implant may be from 3.2% to 10%. More specifically, the elongation of the implant may be from 3.2% to 7%.
  • the tensile strength and elongation of the above implant can be measured by manufacturing a specimen having a diameter of 1.5 mm and a length of 50 mm, for example.
  • the implant can exhibit a cell viability of 70% or more based on the cell viability of 100% of the dissolution solvent control group in a cytotoxicity test using the dissolution solution.
  • the implant can exhibit a cell viability of 75% or more, 80% or more, or 81% or more based on the cell viability of 100% of the dissolution solvent control group in a cytotoxicity test using the dissolution solution.
  • the implant can exhibit a cell viability of 70% to 90%, 80% to 90%, or 81% to 90% based on the cell viability of 100% of the dissolution solvent control group in a cytotoxicity test using the dissolution solution.
  • the cell viability is measured after 48 hours, and the cell viability can be expressed as a relative value when the cell viability of the control group in which only the dissolution solvent was treated to cells is set to 100%.
  • the dissolution solvent e.g., cell culture medium
  • the stiffness of the femur tissue harvested 2 months after the implant is transplanted into the fractured femur tissue of the rat may be 120 N/mm or more.
  • the stiffness of the femur tissue harvested 2 months after the implant is transplanted into the fractured femur tissue of the rat may be 130 N/mm or more.
  • the stiffness of the femur tissue harvested 2 months after the implant is transplanted into the fractured femur tissue of the rat may be 120 N/mm to 500 N/mm, 130 N/mm to 500 N/mm, 130 N/mm to 400 N/mm, or 150 N/mm to 300 N/mm.
  • the stiffness of the femur tissue harvested 4 months after transplanting the implant into the fractured femur tissue of a rat may be 170 N/mm or more.
  • the stiffness of the femur tissue harvested 4 months after transplanting the implant into the fractured femur tissue of a rat may be 170 N/mm to 700 N/mm, 200 N/mm to 600 N/mm, or 250 N/mm to 500 N/mm.
  • the stiffness of the femoral tissue can be measured, for example, by a three-point bending test using a biomechanical tester, and can be tested by applying a standard (ASTM F1161, ASTM F382) generally used for ceramic or fracture plate tests.
  • ASTM F1161, ASTM F382 a standard
  • the specimen is placed on a test jig with the fracture site located on the upper jig in which the gap of the lower span (support span) is set to 16 mm, and the stiffness can be measured by applying a load of 3 kN at a speed of 5 mm/min until the specimen is broken.
  • a method for manufacturing an implant according to the present invention comprises the steps of: preparing a biodegradable polymer including a first biodegradable polymer and a second biodegradable polymer; and forming an implant using the biodegradable polymer, wherein the first biodegradable polymer includes a copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA), and the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) includes a repeating unit derived from 4-hydroxybutyrate (4-HB) in an amount of 0.1 wt% to 50 wt% based on the total weight of the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA).
  • PHA copolymerized polyhydroxyalkanoate
  • 4-HB 4-hydroxybutyrate
  • the molding may be injection molding.
  • the above injection molding may be performed by, for example, extrusion using a twin screw extruder or a single screw extruder, followed by injection using an injection molding machine, and then post-processing such as annealing.
  • the mold used for the above injection molding may be, for example, a cold runner mold, a hot runner mold, or a pinpoint mold.
  • the temperature during the extrusion can be, for example, 100°C to 210°C
  • the main screw rpm range can be, for example, 100 rpm to 250 rpm
  • the feeder rpm range can be, for example, 4 rpm to 40 rpm.
  • the temperature during the injection can be, for example, 150°C to 200°C
  • the injection pressure can be, for example, 1000 bar to 1800 bar
  • the injection speed can be, for example, 0.5 mm/s to 100 mm/s
  • the holding pressure range can be, for example, 300 bar to 1200 bar
  • the holding pressure time can be, for example, 1 s to 10 s.
  • the temperature during the above annealing may be, for example, 80°C to 110°C, and the annealing time may be, for example, 30 minutes to 2 hours.
  • the molding may be a 3D printing molding.
  • the printing temperature of the above 3D printing molding may be, for example, 150°C to 200°C
  • the injection speed may be, for example, 200 mm/min to 400 mm/min
  • the pressure may be, for example, 200 kPa to 400 kPa
  • the printing duration may be performed under conditions of, for example, within 60 minutes.
  • the implant surface may be modified to enhance cell adhesion and strengthen fixation within tissues.
  • a step of imparting roughness or a pattern to the surface through blasting, molding, or laser treatment may be additionally included.
  • a step of imparting hydrophilicity to the surface through plasma treatment may be additionally included.
  • the step of imparting roughness or a pattern to the surface through blasting, molding, or laser treatment; and the step of imparting hydrophilicity to the surface through plasma treatment may be additionally included.
  • the composition for implant according to the present invention comprises a first biodegradable polymer and a second biodegradable polymer, wherein the first biodegradable polymer comprises a copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA), and the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) comprises a repeating unit derived from 4-hydroxybutyrate (4-HB) in an amount of 0.1 wt% to 50 wt% based on the total weight of the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA).
  • PHA copolymerized polyhydroxyalkanoate
  • 4-HB 4-hydroxybutyrate
  • the implant composition may comprise a blend of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the copolymerized polyhydroxyalkanoate is selected from the group consisting of 2-hydroxybutyrate (2-HB), 3-hydroxybutyrate (3-HB), 3-hydroxypropionate (3-HP), 3-hydroxyvalerate (3-HV), 3-hydroxyhexanoate (3-HH), 3-hydroxyheptanoate (3-Hhep), 3-hydroxyoctanoate (3-HO), 3-hydroxynonanoate (3-HN), 3-hydroxydecanoate (3-HD), 3-hydroxydodecanoate (3-HDd), 4-hydroxyvalerate (4-HV), 5-hydroxyvalerate (5-HV), and 6-hydroxyhexanoate (6-HH). It may further comprise repeating units derived from one or more selected monomers.
  • the first biodegradable polymer may further comprise one or more polymers selected from the group consisting of poly(3-hydroxybutyrate) (P3HB), poly(4-hydroxybutyrate) (P4HB), poly(3-hydroxyhexanoate) (P3HH), poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate) (P3HB-3HH), poly(3-hydroxyoctanoate) (P3HO), and poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyoctanoate) (P3HB-3HO).
  • P3HB poly(3-hydroxybutyrate)
  • P4HB poly(4-hydroxybutyrate)
  • P3HH poly(3-hydroxyhexanoate)
  • P3HB-3HH poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyhexanoate)
  • P3HO poly(3-hydroxyoctanoate)
  • P3HB-3HO poly(3-hydroxybutyrate-co-3-hydroxyoctanoate)
  • the second biodegradable polymer is one or a mixture of two or more selected from synthetic biodegradable polymers and natural biodegradable polymers excluding polyhydroxyalkanoate (PHA), wherein the synthetic biodegradable polymers include polylactic acid (PLA), polycaprolactone (PCL), polyglycolic acid (PGA), poly(lactic acid-co-caprolactone) (PLCL), poly(lactic acid-co-glycolic acid) (PLGA), polybutylene succinate (PBS), and poly(butylene adipate-co-terephthalate) (PBAT); and the natural biodegradable polymers may include starch, silk fibroin, chitosan, chitin, cellulose, collagen, and gelatin.
  • PHA polyhydroxyalkanoate
  • the synthetic biodegradable polymers include polylactic acid (PLA), polycaprolactone (PCL), polyglycolic acid (PGA), poly(lactic acid-co-caprolactone) (PLCL), poly(lactic acid-
  • the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA) can be included in an amount of 10 wt% to 50 wt%, based on the total weight of the first biodegradable polymer and the second biodegradable polymer.
  • the implant composition may further comprise one or more additives selected from bioactive glass fibers or ceramics.
  • composition for implant may further include one or more drugs for enhancing bone regeneration.
  • first biodegradable polymer the second biodegradable polymer, the mixing ratio thereof, the content of repeating units derived from 4-hydroxybutyrate (4-HB) in the copolymerized polyhydroxyalkanoate (PHA), the types and contents of the additives and drugs, etc. are as exemplified in the description of the implant above.
  • composition for implant can be used to manufacture an implant according to an embodiment of the present invention, and for example, can be used to manufacture an implant according to the method described above.
  • - PLA PLLA (BBCA)
  • PLLA and P (3HB-4HB) were compounded at different weight ratios as shown in the table below.
  • Example 2 Example 3 Comparative Example 1 P(3HB-4HB) 30 20 10 - PLLA 70 80 90 100 Total content 100 100 100 100 100 100
  • Compounding was performed using the following two types of twin screw extruders.
  • Drying was carried out overnight at 60°C and then at 80°C for 6 hours.
  • the injection conditions were temperature: 160 to 180°C, mold temperature: 30 to 70°C, pressure: 1100 to 1500 bar, injection speed: 5 to 120 mm/s, holding pressure: 300 to 600 bar, holding pressure time: 3 s, metering amount: 12 to 15 mm, metering speed: 40 rpm, back pressure: 40 bar, holding pressure changeover time: 10 s, and cooling time: 15 to 30 s.
  • pin-shaped implants with a diameter of 1.5 mm and a length of 50 mm were manufactured in various compositions.
  • the equipment used was UTM (Instron 34SC-1), and the implant specimens were manufactured in the shape of pins with a diameter of 1.5 mm and a length of 50 mm.
  • the test conditions were a load cell load of 1 kN, a jig distance of 20 mm, and a tensile speed of 20 mm/min. The test results are shown in the table below and Fig. 3.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Comparative Example 1 tensile strength MPa 56.9 56.4 58.2 61.7 Elongation % 5.0 5.1 5.5 3.1
  • Examples 1 to 3 containing 10 to 30 wt% of P(3HB-4HB) have almost no difference in tensile strength compared to Comparative Example 1 containing no P(3HB-4HB) at all, while the elongation increases, imparting flexibility to the material, confirming its suitability as an implant material.
  • Cytotoxicity evaluation was conducted based on the 'Considerations for GLP Application to Medical Device Biological Safety Tests (Cytotoxicity Test Guidelines)' published by the Ministry of Food and Drug Safety based on the international standard ISO 10993-1:12. Based on the contents of the guideline, positive control substances, negative control substances, dissolution conditions, cell lines, etc. were used as follows.
  • WI-38 human lung fibroblast cell line
  • Cytotoxicity assessment is divided into direct and indirect methods.
  • the direct method is a test that checks for changes in cells by directly contacting the test sample with the cells
  • the indirect method is a test that dissolves the test sample in cell culture medium, treats the cells with the dissolved solution, and observes changes in the cells after 48 hours.
  • cells were seeded into a 24-well plate and checked to see if the cells had grown to 80% after 24 hours in the incubator. After that, in the case of the direct method, the test sample was inserted into the plate while the cell was being cultured, and in the case of the indirect method, the cell culture medium was replaced with the eluate. After 48 hours of incubation, the changes in the cells were observed.
  • the direct method was analyzed using the Live/Dead Cell fluorescence staining method, and the indirect method was analyzed qualitatively by observing cell morphology, followed by quantitative analysis using the WST-1 assay. During the analysis, the evaluation was conducted according to the guidelines.
  • Example 1 the cell morphology after the test according to the indirect method was observed and is shown in Fig. 4.
  • Example 1 the cells were attached while maintaining the fibroblast morphology and were seen to have proliferated by more than 80%.
  • Comparative Example 1 it was confirmed that the cells proliferated a lot similar to the negative control group and filled the culture plate.
  • Test Example 3 Induction of osteogenic differentiation ( in vitro )
  • the osteogenic differentiation induction test is a test to determine the degree of osteogenic differentiation when the test sample is directly contacted with bone cells, and was conducted using the cell line SaOS-2 (human osteosarcoma cell line).
  • the cell culture medium (bone formation promotion medium used) was replaced once every three days, and after culturing for two weeks, the degree of osteogenic differentiation was evaluated by performing an Alizarin Red stain to determine whether calcium was produced.
  • Test Example 4 Femur fracture in rat ( in vivo )
  • FIG. 7 A model of a rat femur fracture test is illustrated in Fig. 7 and summarized in the table below.
  • Histopathological analysis was performed by H&E staining of femur samples to confirm basic bone morphology, fracture site changes, implant bone contact surface, and new bone formation through microscopic findings. Radiological analysis was performed based on micro CT images to evaluate the degree of femur osteounion. Biomechanical analysis was performed by fixing the femur samples to a biomechanical test machine and performing a three-point bending experiment.
  • the radiological analysis of the collected femur samples was conducted with the analysis team of the Osong Medical Industry Promotion Foundation (KBio Health). The radiological analysis was performed using micro CT, and the bone union of the osteotomy surface was confirmed with 2D and 3D images, and the gap of the fracture surface, bone bridge, and hypertrophy patterns were analyzed. In addition, the callus volume, a quantitative parameter of bone union, and the bone marrow density (BMD), a qualitative parameter, were measured in the ROI (range of interest) area of the osteotomy site using micro CT, to analyze the degree of bone union.
  • ROI range of interest
  • Comparative Example 1 As a result of the 4-month test, in Comparative Example 1, a gap in the fracture surface was observed in 2 out of 3 samples, and a main bridge was observed in 1 sample. In Example 1, a gap in the fracture surface was observed in 1 out of 3 samples, and a main bridge was observed in 2 samples. In conclusion, in Comparative Example 1, bone union was achieved in 1 out of 3 samples, and in Example 1, bone union was achieved in 2 out of 3 samples.
  • Example 1 Bone volume (mm 2 ) tissue volume (mm 3 ) Bone volume/tissue volume (%) BMD (g/cm 3 ) #1 76.59 529.20 14.47 0.5475 #2 63.31 529.20 11.96 0.5190 #3 35.43 529.20 6.69 0.4619 #4 47.83 529.20 12.82 0.5103 average 60.79 529.20 0.11 0.5097 Standard Deviation 15.40 0.00 0.03 0.0308
  • Example 1 Bone volume (mm 2 ) tissue volume (mm 3 ) Bone volume/tissue volume (%) BMD (g/cm 3 ) #1 41.184 529.20 7.8 0.476 #2 68.929 529.20 13.0 0.537 #3 45.963 529.20 8.7 0.486 average 52.025 529.20 9.83 0.500 Standard Deviation 12.111 0.00 0.02 0.027
  • the collected femur samples were subjected to a three-point bending test using a biomechanical test machine. Through this, the biomechanical properties were evaluated by measuring the stiffness (N/mm), maximum load (N), and maximum deformation (mm) of the samples.
  • the three-point bending biomechanical test was conducted with reference to the standards commonly used for testing ceramics or fracture plates (ASTM F1161 Standard Test Method for Flexural Strength of Advanced Ceramics at Ambient Temperature, ASTM F382 Standard Specification and Test Method for Metallic Bone Plates).
  • test conditions The specific test conditions and test methods are as follows.
  • the specimen (animal specimen) was placed on a test jig with the fracture site located on the upper jig, with the gap of the lower span (support span) set to 16 mm. A load of 3 kN was applied to the specimen at a rate of 5 mm/min. The test was performed until the specimen was broken, and the load and displacement values were recorded.

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Abstract

제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하고, 상기 제 1 생분해성 고분자는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하고, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%로 포함하는 임플란트가 제공된다.

Description

생분해성 고분자를 포함하는 임플란트, 이의 제조방법, 및 이를 위한 조성물
본 발명은 생분해성 고분자를 포함하는 임플란트 및 이의 제조방법에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 본 발명은 생분해성 고분자를 포함하고 골분화능 및 골유합능이 향상된 정형외과용 임플란트 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
생분해성 고분자는 고유한 분해 특성으로 인하여 의학, 농학, 환경 등 여러 분야에서 각광받고 있는 소재이다. 특히 의학 분야에서는 금속, 세라믹 등의 비분해성 고분자와 달리 생체의 치유를 돕고 그 기능을 다한 후에 체내 신진대사를 통해 소멸되기 때문에 치유 후 별도의 제거 수술이 필요 없다는 이점이 있다.
이러한 생분해성 고분자는 크게 천연 생분해성 고분자와 합성 생분해성 고분자로 나누어진다. 천연 생분해성 고분자는 원료가 천연물이므로 생물학적 호환성과 생체적응성이 뛰어나 체내 면역반응이 비교적 적게 일어난다. 하지만 합성 생분해성 고분자 대비 물리적인 강도나 내구성이 약하기 때문에 용도에 따라 적절한 소재를 이용해야 한다.
현재 흡수성 임플란트에는 폴리글라이콜라이드(PGA), 폴리락타이드(PLLA), 폴리카프로락톤(PCL) 등이 주재료로 사용되며 대부분 합성 생분해성 고분자가 이용되고 있다. 가장 많이 쓰이는 PLLA의 경우, 강도가 높으나 충격에 약해 PGA나 PCL과 같은 소재와 공중합체된 소재(PLGA 또는 PLCL)이 사용되기도 한다. 예를 들어 한국 공개특허공보 제 2022-0047788 호는 PLLA, PGA, PCL 또는 이들의 공중합체를 포함하는 생분해성 복합 소재의 임플란트를 개시하고 있다.
폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 미생물 내에서 만들어지는 생체유래 천연 생분해 고분자로 인체 내에서 분해되고, 독성을 나타내지 않아 안전한 소재로 평가받고 있다. 이러한 이점으로 인해 골절 치료, 심혈관 재료, 인공 관절, 수술 도구 등 다양한 의료용 소재에 적용할 수 있다. PHA는 PHB, P3HB, P4HB, PHV, PHH 등 다양한 종류가 있으며, 종류마다 특성이 달라 용도에 따라 적절한 소재를 선택하거나 P(3HB-4HB)와 같이 공중합체를 만들어 적용할 수도 있다.
이러한 생체유래 고분자를 함유한 골절 치료용 흡수성 임플란트의 개발은 골절 치료의 질을 향상시키는 데에 중요한 기여를 할 것으로 전망되며, 이를 통해 환자의 회복 기간을 단축하고, 재활 과정에서의 부담을 줄일 수 있다. 나아가, 고령화 사회에서 더욱 중요해지는 골절 치료와 관련된 의료비용 절감에도 기여할 것으로 예상된다.
[선행기술문헌]
(특허문헌 1) 한국 공개특허공보 제 2022-0047788 호
본 발명의 과제는 생분해성 고분자를 포함하고 정형외과에 적합한 강도와 안정성을 가지면서 골분화능 및 골유합능이 우수한 임플란트, 이의 제조방법, 및 이를 위한 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명은 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하고, 상기 제 1 생분해성 고분자는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하고, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%로 포함하는, 임플란트를 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함할 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 중심부 및 피복부를 포함하고, 상기 피복부는 상기 제 1 생분해성 고분자를 포함하고, 상기 중심부는 상기 제 2 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 중심부 및 피복부를 포함하고, 상기 중심부 및 상기 피복부는 각각 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함하고, 상기 피복부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 피복부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이, 상기 중심부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중심부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량보다 많을 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 상기 중심부 및 상기 피복부 사이에 배치되는 하나 이상의 중간부를 포함하고, 상기 하나 이상의 중간부는 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함하고, 상기 피복부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 피복부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이, 상기 중간부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중간부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량보다 많고, 상기 중간부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중간부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이, 상기 중심부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중심부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량보다 많을 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 10 nm 내지 10 ㎛ 크기의 기공들을 포함하는 다공성 구조를 가질 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 2-하이드록시부티레이트(2-HB), 3-하이드록시부티레이트(3-HB), 3-하이드록시프로피오네이트(3-HP), 3-하이드록시발레레이트(3-HV), 3-하이드록시헥사노에이트(3-HH), 3-하이드록시헵타노에이트(3-Hhep), 3-하이드록시옥타노에이트(3-HO), 3-하이드록시노나노에이트(3-HN), 3-하이드록시데카노에이트(3-HD), 3-하이드록시도데카노에이트(3-HDd), 4-하이드록시발레레이트(4-HV), 5-하이드록시발레레이트(5-HV) 및 6-하이드록시헥사노에이트(6-HH)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 모노머로부터 유래된 반복단위를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 제 1 생분해성 고분자는 폴리(3-하이드록시부티레이트)(P3HB), 폴리(4-하이드록시부티레이트)(P4HB), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트)(P3HH), 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시헥사노에이트)(P3HB-3HH), 폴리(3-하이드록시옥타노에이트)(P3HO) 및 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시옥타노에이트)(P3HB-3HO)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 제 2 생분해성 고분자는 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 제외한 합성 생분해성 고분자 및 천연 생분해성 고분자 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고, 상기 합성 생분해성 고분자는 폴리락트산(PLA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLCL), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리부틸렌석시네이트(PBS), 및 폴리(부틸렌아디페이트-co-테레프탈레이트)(PBAT)을 포함하고; 상기 천연 생분해성 고분자는 전분(Starch), 실크피브로인, 키토산, 키틴, 셀룰로오스, 콜라겐, 및 젤라틴을 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는, 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 총 중량을 기준으로, 10 중량% 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 생체활성의 유리섬유 또는 세라믹 중에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 1종 이상의 골재생능 향상을 위한 약물을 더 포함하고, 상기 약물은 상기 임플란트의 표면에 코팅되어 포함되거나, 상기 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자와 블랜딩되어 포함되거나, 또는 상기 임플란트의 표면에서 내부까지 농도 구배로 포함될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 직경 1.5 mm 및 길이 50 mm의 시편으로 제작하여 측정된 인장강도가 40 MPa 내지 70 MPa이고, 신율이 3.2% 내지 10%일 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 표면에 깊이 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 거칠기를 갖거나, 또는 간격 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 격자 무늬, 물결 무늬 또는 줄 무늬를 가질 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 용출액을 이용한 세포 독성 시험에서 용출용매 대조군의 세포 생존율 100%를 기준으로 70% 이상의 세포 생존율을 나타낼 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트를 랫트의 골절된 대퇴골 조직에 이식하고 2개월 후 채취한 상기 대퇴골 조직의 스티프니스가 120 N/mm 이상일 수 있다.
또한 본 발명은 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하는 생분해성 고분자를 준비하는 단계; 및 상기 생분해성 고분자를 이용하여 임플란트를 성형하는 단계를 포함하고, 상기 제 1 생분해성 고분자는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하고, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%로 포함하는, 임플란트의 제조방법을 제공한다.
일 실시예에 있어서, 상기 성형은 사출성형 또는 3D 프린팅 성형일 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 사출성형은 압출 온도 100℃ 내지 210℃, 사출 온도 150℃ 내지 200℃, 및 어닐링 온도 80℃ 내지 110℃의 조건으로 수행될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 3D 프린팅 성형은 프린팅 온도 150℃ 내지 200℃, 주입 속도 200 mm/min 내지 400 mm/min, 압력 200 kPa 내지 400 kPa, 및 프린팅 지속 시간 60분 이내의 조건으로 수행될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 성형 이후에, 블래스팅, 몰딩, 또는 레이저 처리를 통해 표면에 거칠기 또는 패턴을 부여하는 단계, 및 플라즈마 처리를 통해 표면에 친수성을 부여하는 단계 중에서, 적어도 하나의 표면 처리 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또한 본 발명은 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하고, 상기 제 1 생분해성 고분자는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하고, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%로 포함하는, 임플란트용 조성물을 제공한다.
본 발명에 따른 임플란트는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하는 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하여 정형외과용 임플란트, 예를 들면 핀, 스크류, 고정판 등의 경조직 고정용 소재로서 적합한 강도와 안정성을 발휘하고 골형성능과 골유착능이 우수하다.
도 1a는 일 실시예에 따른 임플란트(11)를 나타낸 것이다.
도 1b는 다른 실시예에 따른 임플란트(12)를 나타낸 것이다(100: 중심부, 300: 피복부).
도 1c는 또 다른 실시예에 따른 임플란트(13)를 나타낸 것이다(100: 중심부, 200: 중간부, 300: 피복부).
도 2는 임플란트의 표면 거칠기를 모식적으로 나타낸 것이다.
도 3은 임플란트의 인장 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 4는 임플란트의 세포독성 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 5는 임플란트의 WST-1 분석 결과를 나타낸 것이다.
도 6은 임플란트의 골분화유도 시험 결과를 나타낸 것이다.
도 7은 랫트 대퇴골 골절 시험의 개요를 나타낸 것이다.
도 8은 랫트 대퇴골 골절 시험의 조직병리학적 분석 결과이다.
도 9는 랫트 대퇴골 골절 시험의 micro-CT 2D 및 3D 이미지이다.
도 10a 및 10b는 2개월차 랫트 대퇴골 시료의 영상의학적 분석 결과이다.
도 11a 및 11b는 4개월차 랫트 대퇴골 시료의 영상의학적 분석 결과이다.
도 12a 및 12b는 랫트 대퇴골 골절 시험의 생역학적 분석 결과이다.
이하, 실시예를 통해 발명을 상세하게 설명한다. 실시예는 이하에서 개시된 내용에 한정되는 것이 아니라 발명의 요지가 변경되지 않는 한, 다양한 형태로 변형될 수 있다.
본 명세서에서 "포함"한다는 기재는 특정 특성, 영역, 단계, 공정, 요소 및/또는 성분을 구체화하기 위한 것이며, 특별히 반대되는 기재가 없는 한, 그 외 다른 특성, 영역, 단계, 공정, 요소 및/또는 성분의 존재나 부가를 제외시키는 것은 아니다.
본 명세서에서 제 1, 제 2 등의 용어는 다양한 구성 요소를 설명하기 위해 사용되는 것이고, 상기 구성 요소들은 상기 용어에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소로 구별하는 목적으로 사용된다.
본 명세서에 기재되는 구성 요소의 크기, 물성 등을 한정하는 수치 범위에서, 상한값만 한정된 수치 범위와 하한값만 한정된 수치 범위가 별개로 예시되어 있을 경우에, 이들 상한값과 하한값이 조합된 수치 범위도 예시적 범위에 포함되는 것으로 이해하여야 한다.
생분해성 고분자
본 발명에 따른 임플란트는 생분해성 고분자를 포함하고, 예를 들어 생체유래 고분자를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 임플란트는 2종 이상의 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함한다.
다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함할 수 있다.
상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자는 서로 다른 고분자일 수 있다.
상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자는 각각 1종 또는 2종 이상의 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 제 1 생분해성 고분자는 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)이다.
상기 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 기존의 석유로부터 유래된 폴리부틸렌 아디페이트 테레프탈레이트(PBAT), 폴리부틸렌 숙시네이트(PBS), 폴리부틸렌 숙시네이트 테레프탈레이트(PBST), 폴리부틸렌 숙시네이트 아디페이트(PBSA)등과 같은 합성 고분자와 유사한 물성을 가질 수 있으며, 우수한 생분해성을 나타내며, 생체 적합성 또한 우수하다.
구체적으로, 상기 PHA는 미생물 세포 내에 축적되는 천연 폴리에스터계 생분해성 고분자로서, 최종적으로 이산화탄소, 물, 유기물로 분해될 수 있다. 특히, 상기 PHA는 생체 내에서 분해될 수 있으므로, 상기 PHA를 포함하는 생분해성 고분자 조성물을 이용하여 제조된 임플란트는 흡수성 의료기기로서 의료 분야에 활용될 수 있다.
상기 PHA는 살아있는 세포 내에 있는 하나 이상의 단량체 반복단위를 효소 촉매 중합함으로써 형성될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제 1 생분해성 고분자는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함한다.
예를 들어 상기 제 1 생분해성 고분자는 1종 또는 2종 이상의 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함할 수 있다.
상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 중합체 사슬에 상이한 반복단위들이 불규칙하게(randomly) 분포되어 있는 2개 이상의 상이한 반복단위들을 함유하는 공중합체를 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 포함한다.
본 발명에서 상기 공중합 PHA 내의 상기 4-HB 반복단위의 함량을 조절하는 것은 중요하다. 즉, 본 발명에서 목적하는 물성 특성을 구현하기 위해, 특히 생체 내의 분해성을 증진시키고, 우수한 기계적 특성을 구현하기 위해 공중합 PHA 내에 상기 4-HB 반복단위의 함량이 중요할 수 있다.
상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)의 총 중량을 기준으로 한 상기 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위의 함량은 0.1 중량% 이상, 5 중량% 이상, 10 중량% 이상, 12 중량% 이상, 13 중량% 이상, 15 중량% 이상, 17 중량% 이상, 18 중량% 이상, 20 중량% 이상, 또는 25 중량% 이상일 수 있고, 50 중량% 이하, 45 중량% 이하, 43 중량% 이하, 42 중량% 이하, 40 중량% 이하, 또는 35 중량% 이하일 수 있다.
예를 들어 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 한 상기 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위의 함량은 0.1 중량% 내지 50 중량%, 1 중량% 내지 50 중량%, 2 중량% 내지 50 중량%, 3 중량% 내지 50 중량%, 5 중량% 내지 50 중량%, 10 중량% 내지 50 중량%, 1 중량% 내지 40 중량%, 1 중량% 내지 30 중량%, 1 중량% 내지 29 중량%, 1 중량% 내지 25 중량%, 1 중량% 내지 24중량%, 2 중량% 내지 20 중량%, 2 중량% 내지 23 중량%, 3 중량% 내지 20 중량%, 3 중량% 내지 15 중량%, 4 중량% 내지 18 중량%, 5 중량% 내지 15 중량%, 8 중량% 내지 12 중량%, 9 중량% 내지 12 중량%, 15 중량% 내지 50 중량%, 20 중량% 내지 50 중량%, 또는 25 중량% 내지 50 중량%일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
일 구체예에 있어서, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%로 포함한다.
보다 구체적으로, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 3 중량% 내지 20 중량%로 포함한다.
이와 같이 상기 공중합 PHA는 상기 4-HB 반복단위를 적어도 하나 이상 포함하고, 상기 4-HB 반복단위의 함량을 제어함으로써 상기 공중합 PHA의 결정성을 조절할 수 있다. 즉, 상기 공중합 PHA는 결정성이 조절된 고분자일 수 있다.
상기 결정성이 조절된 공중합 PHA는 분자 구조상 비규칙성을 증가시킴으로써 결정성과 비정질성이 조절된 것일 수 있으며, 구체적으로는 단량체의 종류, 단량체의 비율 또는 이성질체의 종류 및/또는 함량을 조절한 것일 수 있다.
또한, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 2-하이드록시부티레이트(2-HB), 3-하이드록시부티레이트(3-HB), 3-하이드록시프로피오네이트(3-HP), 3-하이드록시발레레이트(3-HV), 3-하이드록시헥사노에이트(3-HH), 3-하이드록시헵타노에이트(3-Hhep), 3-하이드록시옥타노에이트(3-HO), 3-하이드록시노나노에이트(3-HN), 3-하이드록시데카노에이트(3-HD), 3-하이드록시도데카노에이트(3-HDd), 4-하이드록시발레레이트(4-HV), 5-하이드록시발레레이트(5-HV) 및 6-하이드록시헥사노에이트(6-HH)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 모노머로부터 유래된 반복단위를 더 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 3-하이드록시부티레이트(3-HB), 3-하이드록시프로피오네이트(3-HP), 3-하이드록시발레레이트(3-HV), 3-하이드록시헥사노에이트(3-HH), 4-하이드록시발레레이트(4-HV), 5-하이드록시발레레이트(5-HV) 및 6-하이드록시헥사노에이트(6-HH)로 이루어진 군으로부터 선택된 1종 이상의 반복단위를 더 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 상기 공중합 PHA는 3-HB로부터 유래된 반복단위 및 4-HB로부터 유래된 반복단위를 포함하는 공중합체를 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 공중합 PHA는 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-4-하이드록시부티레이트)(3HB-co-4HB)를 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 공중합 PHA의 총 중량을 기준으로 한 상기 3-HB로부터 유래된 반복단위의 함량은 50 중량% 이상, 55 중량% 이상, 60 중량% 이상, 64 중량% 이상, 70 중량% 이상, 또는 75 중량% 이상일 수 있고, 또한 99.9 중량% 이하, 99 중량% 이하, 95 중량% 이하, 90 중량% 이하, 85 중량% 이하, 80 중량% 이하, 또는 75 중량% 이하일 수 있다.
또한, 상기 공중합 PHA는 이성질체를 포함할 수 있다. 예컨대, 상기 공중합 PHA는 구조 이성질체, 거울상 이성질체 또는 기하 이성질체를 포함할 수 있다. 구체적으로, 상기 PHA는 구조 이성질체를 포함할 수 있다.
상기 공중합 PHA는, 유리전이 온도(Tg)가 예를 들면 -45℃ 내지 80℃, -35℃ 내지 80℃, -30℃ 내지 80℃, -25℃ 내지 75℃, -20℃ 내지 70℃, -35℃ 내지 5℃, -25℃ 내지 5℃, -35℃ 내지 0℃, -25℃ 내지 0℃. -30℃ 내지 -10℃, -35℃ 내지 -15℃, -35℃ 내지 -20℃, -20℃ 내지 0℃, -15℃ 내지 0℃ 또는 -15℃ 내지 -5℃일 수 있다.
상기 공중합 PHA는, 결정화 온도(Tc)가 예를 들어 측정되지 않을 수 있거나, 예를 들어 70℃ 내지 120℃, 75℃ 내지 120℃, 75℃ 내지 115℃, 75℃ 내지 110℃ 또는 90℃ 내지 110℃일 수 있다.
상기 공중합 PHA는, 용융 온도(Tm)가 예를 들면 측정되지 않을 수 있거나, 예를 들어 100℃ 내지 170℃, 110℃ 내지 150℃, 또는 120℃ 내지 140℃일 수 있다.
상기 공중합 PHA는, 중량평균분자량(Mw)이 예를 들면 10,000 g/mol 내지 1,200,000 g/mol일 수 있다. 예를 들어, 상기 공중합 PHA의 중량평균분자량은 50,000 g/mol 내지 1,200,000 g/mol, 100,000 g/mol 내지 1,200,000 g/mol, 50,000 g/mol 내지 1,000,000 g/mol, 100,000 g/mol 내지 1,000,000 g/mol, 100,000 g/mol 내지 900,000 g/mol, 200,000 g/mol 내지 1,200,000 g/mol, 250,000 g/mol 내지 1,150,000 g/mol, 300,000 g/mol 내지 1,100,000 g/mol, 350,000 g/mol 내지 1,000,000 g/mol, 350,000 g/mol 내지 950,000 g/mol, 100,000 g/mol 내지 900,000 g/mol, 200,000 g/mol 내지 800,000 g/mol, 200,000 g/mol 내지 700,000 g/mol, 250,000 g/mol 내지 650,000 g/mol, 200,000 g/mol 내지 400,000 g/mol, 300,000 g/mol 내지 800,000 g/mol, 300,000 g/mol 내지 600,000 g/mol, 400,000 g/mol 내지 800,000 g/mol, 500,000 g/mol 내지 1,200,000 g/mol, 500,000 g/mol 내지 1,000,000 g/mol, 550,000 g/mol 내지 1,050,000 g/mol, 550,000 g/mol 내지 900,000 g/mol, 또는 600,000 g/mol 내지 900,000 g/mol일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 공중합 PHA는 결정성 또는 반결정성 PHA일 수 있다. 예를 들어 상기 결정성 또는 반결정성 PHA는 상기 공중합 PHA 총 중량을 기준으로 4-HB 반복단위를 예를 들어 1 중량% 내지 25 중량%로 포함할 수 있다. 또한 상기 결정성 또는 반결정성 PHA의 유리전이 온도(Tg)는 예를 들어 -20℃ 내지 0℃이고, 결정화 온도(Tc)는 예를 들어 75℃ 내지 115℃이며, 용융 온도(Tm)는 예를 들어 110℃ 내지 160℃일 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 제 1 생분해성 고분자는 폴리(3-하이드록시부티레이트)(P3HB), 폴리(4-하이드록시부티레이트)(P4HB), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트)(P3HH), 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시헥사노에이트)(P3HB-3HH), 폴리(3-하이드록시옥타노에이트)(P3HO) 및 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시옥타노에이트)(P3HB-3HO)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 제 1 생분해성 고분자는 그 외에도 단사슬 또는 중사슬의 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 1종 이상 더 포함할 수 있다.
상기 제 2 생분해성 고분자는 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 제외한 합성 생분해성 고분자 및 천연 생분해성 고분자 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물일 수 있다.
상기 합성 생분해성 고분자의 예는 폴리락트산(PLA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLCL), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리부틸렌석시네이트(PBS), 및 폴리(부틸렌아디페이트-co-테레프탈레이트)(PBAT)을 포함할 수 있다.
또한 상기 천연 생분해성 고분자의 예는 전분(Starch), 실크피브로인, 키토산, 키틴, 셀룰로오스, 콜라겐, 및 젤라틴을 포함할 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제 2 생분해성 고분자는 폴리락타이드(PLA)일 수 있다.
예를 들어, 상기 제 2 생분해성 고분자는 1종 또는 2종 이상의 폴리락타이드(PLA)를 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 제 2 생분해성 고분자는 폴리-L-락타이드(PLLA), 폴리-D-락타이드(PDLA), 폴리-DL-락타이드(PDLLA), 또는 이들의 블랜드를 포함할 수 있다.
폴리락타이드(PLA)는 강도는 높으나 유연성이 낮아 골절(fracture)이 잘 일어날 수 있는 반면, 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)와 배합함으로써 유연성을 부여하고, 이로 인해 임플란트 시술 안정성과 골형성능 및 골유착능이 향상될 수 있다.
첨가제 및 약물
상기 임플란트는 생분해성 고분자 외에도 1종 이상의 첨가제 및/또는 약물을 더 포함할 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 생체활성의 유리섬유 또는 세라믹 중에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있으나, 이에 한정되지는 않는다.
예를 들어, 상기 생체활성의 세라믹은 하이드록시아파타이트(HAP), 규회석(wollastonite), 트리칼슘포스페이트(TCP), 디칼슘포스페이트디하이드레이트(DCPD), 테트라칼슘포스페이트(TTCP), 옥타칼슘포스페이트(OCP), 비정질 칼슘포스페이트(ACP) 등을 들 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 1종 이상의 골재생능 향상을 위한 약물을 더 포함할 수 있다.
예를 들어, 상기 약물은 트리칼슘포스페이트(TCP), 베타-트리칼슘포스페이트(β-TCP), 하이드록시아파타이트-트리칼슘포스페이트(HTCP), 데옥시리보뉴클레오티드트리포스페이트(dNTPs), 골형성 단백질(BMPs), 칼슘(Ca), 마그네슘(Mg) 등을 들 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 약물은 상기 임플란트의 표면에 코팅되어 포함될 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 약물은 상기 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자와 블랜딩되어 포함될 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 약물은 상기 임플란트의 표면에서 내부까지 농도 구배로 포함될 수 있으며, 일례로서 표면에서 내부까지 약물의 농도가 점점 감소하도록 포함될 수 있고, 이 경우 약물 방출량이 초기에 빠르다가 서서히 감소될 수 있다.
임플란트의 구성
도 1a는 일 실시예에 따른 임플란트를 나타낸 것이다.
도 1a를 참조하여, 상기 임플란트(11)는 단일층의 구성을 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함할 수 있다.
상기 제 1 생분해성 고분자의 함량은, 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 총 중량(즉 블랜드 총 중량)을 기준으로, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 3 중량% 이상, 5 중량% 이상, 10 중량% 이상, 15 중량% 이상, 20 중량% 이상, 또는 25 중량% 이상일 수 있고, 또한 50 중량% 이하, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 또는 25 중량% 이하일 수 있다.
구체적으로, 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량은, 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 총 중량을 기준으로, 0.1 중량% 내지 50 중량%, 1 중량% 내지 50 중량%, 5 중량% 내지 50 중량%, 10 중량% 내지 50 중량%, 15 중량% 내지 50 중량%, 20 중량% 내지 50 중량%, 25 중량% 내지 50 중량%, 0.1 중량% 내지 40 중량%, 5 중량% 내지 40 중량%, 15 중량% 내지 40 중량%, 25 중량% 내지 40 중량%, 5 중량% 내지 35 중량%, 15 중량% 내지 35 중량%, 또는 25 중량% 내지 35 중량%일 수 있다.
또한 상기 제 2 생분해성 고분자의 함량은, 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 총 중량을 기준으로, 50 중량% 이상, 55 중량% 이상, 60 중량% 이상, 64 중량% 이상, 70 중량% 이상, 또는 75 중량% 이상일 수 있고, 또한 99.9 중량% 이하, 99 중량% 이하, 95 중량% 이하, 90 중량% 이하, 85 중량% 이하, 80 중량% 이하, 또는 75 중량% 이하일 수 있고, 구체적으로 50 중량% 내지 90 중량%일 수 있다.
예를 들어, 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 중량비는 0.1:99.9 내지 50:50, 1:99 내지 50:50, 5:95 내지 50:50, 5:95 내지 40:60, 10:90 내지 50:50, 15:85 내지 40:60, 20:80 내지 40:60, 또는 25:75 내지 40:60일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 임플란트는 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하는 제 1 생분해성 고분자, 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함할 수 있다.
상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)의 함량은, 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 총 중량을 기준으로, 0.1 중량% 이상, 0.5 중량% 이상, 1 중량% 이상, 3 중량% 이상, 5 중량% 이상, 10 중량% 이상, 15 중량% 이상, 20 중량% 이상, 또는 25 중량% 이상일 수 있고, 또한 50 중량% 이하, 45 중량% 이하, 40 중량% 이하, 35 중량% 이하, 30 중량% 이하, 또는 25 중량% 이하일 수 있다.
구체적으로, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)의 함량은, 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 총 중량을 기준으로, 0.1 중량% 내지 50 중량%, 1 중량% 내지 50 중량%, 5 중량% 내지 50 중량%, 10 중량% 내지 50 중량%, 15 중량% 내지 50 중량%, 20 중량% 내지 50 중량%, 25 중량% 내지 50 중량%, 0.1 중량% 내지 40 중량%, 5 중량% 내지 40 중량%, 15 중량% 내지 40 중량%, 25 중량% 내지 40 중량%, 5 중량% 내지 35 중량%, 15 중량% 내지 35 중량%, 또는 25 중량% 내지 35 중량%일 수 있다.
예를 들어, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 총 중량을 기준으로 10 중량% 내지 50 중량%의 양으로 포함될 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 제 1 생분해성 고분자는 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)이고, 상기 제 2 생분해성 고분자는 폴리락타이드(PLA)일 수 있다.
예를 들어, 상기 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 및 상기 폴리락타이드(PLA)의 중량비는 0.1:99.9 내지 50:50, 1:99 내지 50:50, 5:95 내지 50:50, 5:95 내지 40:60, 10:90 내지 50:50, 15:85 내지 40:60, 20:80 내지 40:60, 또는 25:75 내지 40:60일 수 있다.
도 1b는 다른 실시예에 따른 임플란트를 나타낸 것이다.
도 1b를 참조하여, 상기 다른 실시예에 따른 임플란트(12)는 중심부(100) 및 피복부(300)를 포함한다.
일 구체예에 있어서, 상기 피복부는 상기 제 1 생분해성 고분자를 포함하고, 상기 중심부는 상기 제 2 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 중심부 및 상기 피복부는 각각 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함하고, 상기 피복부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 피복부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이, 상기 중심부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중심부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량보다 많을 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 중심부 및 상기 피복부는 각각 상기 제 1 생분해성 고분자, 상기 제 2 생분해성 고분자, 또는 이들의 블랜드를 포함하고, 상기 피복부에 포함된 상기 제 2 생분해성 고분자 대비 상기 제 1 생분해성 고분자의 중량 비율이 상기 중심부에 포함된 상기 제 2 생분해성 고분자 대비 상기 제 1 생분해성 고분자의 중량 비율보다 많을 수 있다.
상기 중심부 및 상기 피복부의 크기와 두께는 임플란트에 포함되는 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 함량비에 따라 달라질 수 있다.
도 1c는 또 다른 실시예에 따른 임플란트를 나타낸 것이다.
도 1c를 참조하여, 상기 또 다른 실시예에 따른 임플란트(13)는 중심부(100), 피복부(300) 및 이들 사이에 배치되는 하나 이상의 중간부(200)를 포함한다.
예를 들어, 상기 피복부는 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이 제일 높고, 상기 중심부는 상기 제 2 생분해성 고분자의 함량이 제일 높으며, 상기 하나 이상의 중간부는 상기 피복부에 가까울수록 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이 높아지고, 상기 중심부에 가까울수록 상기 제 2 생분해성 고분자의 함량이 높을 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 피복부는 상기 제 1 생분해성 고분자를 포함하고, 상기 중심부는 상기 제 2 생분해성 고분자를 포함할 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 중심부 및 상기 피복부는 각각 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함하고, 상기 피복부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 피복부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이, 상기 중심부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중심부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량보다 많을 수 있다.
상기 임플란트는 상기 중심부 및 상기 피복부 사이에 배치되는 하나 이상의 중간부를 포함하고, 상기 하나 이상의 중간부는 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함하고, 상기 피복부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 피복부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이, 상기 중간부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중간부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량보다 많고, 상기 중간부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중간부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이, 상기 중심부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중심부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량보다 많을 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 중심부, 상기 중간부, 및 상기 피복부는 각각 상기 제 1 생분해성 고분자, 상기 제 2 생분해성 고분자, 또는 이들의 블랜드를 포함할 수 있다. 상기 중심부, 상기 중간부, 및 상기 피복부 각각에 포함된 상기 제 2 생분해성 고분자 대비 상기 제 1 생분해성 고분자의 중량 비율이 상기 피복부에서 가장 높고, 상기 중심부에서 가장 낮을 수 있다. 또한 상기 중심부, 상기 중간부, 및 상기 피복부 각각에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자 대비 상기 제 2 생분해성 고분자의 중량 비율이 상기 중심부에서 가장 높고, 상기 피복부에서 가장 낮을 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 임플란트는 상기 중심부 및 상기 피복부 사이에 배치되는 2 이상의 중간부를 포함하고, 상기 2 이상의 중간부는 각각 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함하고, 개개의 중간부에 포함된 블랜드의 총 중량을 기준으로 한 개개의 중간부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량은 상기 피복부에 가까운 중간부일수록 더 높을 수 있다. 또한 개개의 중간부에 포함된 블랜드의 총 중량을 기준으로 한 개개의 중간부에 포함된 상기 제 2 생분해성 고분자의 함량은 상기 중심부에 가까운 중간부일수록 더 높을 수 있다.
예를 들어, 상기 피복부는 상기 제 1 생분해성 고분자(예: PHA)로 이루어지고, 중심부로 갈수록 점점 상기 제 2 생분해성 고분자(예: PLA)의 배합 비율이 증가할 수 있다. 개개의 중간부 별로 증가하거나 감소하는 제 1 생분해성 고분자 또는 제 2 생분해성 고분자의 함량 차이는 예를 들어 5 중량% 내지 50 중량%일 수 있다.
상기 중심부, 상기 중간부, 및 상기 피복부의 크기와 두께는 임플란트에 포함되는 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 함량비에 따라 달라질 수 있다.
상기 임플란트의 형상은 특별히 한정되지 않으며, 예를 들어 원통형(또는 핀형), 사각기둥형, 또는 판상형일 수 있다.
상기 임플란트는 다공성 구조를 가질 수 있다.
예를 들어 상기 임플란트는 다수의 기공들을 포함할 수 있다.
구체적으로, 상기 임플란트는 10 nm 내지 10 ㎛ 크기의 기공들을 포함하는 다공성 구조를 가질 수 있다.
또한 상기 임플란트는 표면에 거칠기를 갖거나 또는 패턴을 가질 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 표면에 일정한 거칠기를 가질 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 임플란트는 표면에 깊이 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 거칠기를 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 임플란트는 표면에 깊이 1 ㎛ 내지 10 ㎛ 및 간격 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 미세요철부를 가질 수 있다
다른 구체예에 있어서, 상기 임플란트는 표면에 큰 거칠기 내에 작은 거칠기를 추가로 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 임플란트는 표면에 깊이 1 ㎛ 내지 10 ㎛ 및 간격 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 제 1 미세요철부를 가질 수 있고, 상기 제 1 미세요철부의 표면에 깊이 0.1 ㎛ 내지 1 ㎛ 및 간격 0.1 ㎛ 내지 1 ㎛의 제 2 미세요철부를 가질 수 있다(도 2 참조).
다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트는 표면에 일정한 패턴을 가질 수 있다.
구체적으로, 상기 임플란트는 표면에 간격 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 격자 무늬, 물결 무늬 또는 줄 무늬를 가질 수 있다.
본 발명에 따른 임플란트는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하는 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하여 정형외과용 임플란트, 예를 들면 핀, 스크류, 고정판 등의 경조직 고정용 소재로서 적합한 강도와 안정성을 발휘하고 골형성능과 골유착능이 우수하다.
예를 들어, 상기 임플란트의 인장강도는 35 MPa 이상, 40 MPa 이상, 45 MPa 이상, 또는 50 MPa 이상일 수 있고, 또한 75 MPa 이하, 70 MPa 이하, 65 MPa 이하, 또는 60 MPa 이하일 수 있다. 구체적인 예로서 상기 임플란트의 인장강도는 40 MPa 내지 70 MPa일 수 있다. 보다 구체적으로, 상기 임플란트의 인장강도는 40 MPa 내지 60 MPa, 또는 50 MPa 내지 60 MPa일 수 있다.
상기 임플란트의 신율(elongation)은 2% 이상, 3% 이상, 3.2% 이상 또는 4% 이상일 수 있고, 또한 10% 이하, 9% 이하, 8% 이하, 7% 이하, 6% 이하, 또는 5% 이하일 수 있다. 구체적인 예로서 상기 임플란트의 신율은 3.2% 내지 10%일 수 있다. 보다 구체적으로 상기 임플란트의 신율은 3.2% 내지 7%일 수 있다.
상기 임플란트의 인장강도 및 신율은 예를 들어 직경 1.5 mm 및 길이 50 mm의 시편으로 제작하여 측정할 수 있다.
상기 임플란트는 용출액을 이용한 세포 독성 시험에서 용출용매 대조군의 세포 생존율 100%를 기준으로 70% 이상의 세포 생존율을 나타낼 수 있다. 또한, 상기 임플란트는 용출액을 이용한 세포 독성 시험에서 용출용매 대조군의 세포 생존율 100%를 기준으로 75% 이상, 80% 이상, 또는 81% 이상의 세포 생존율을 나타낼 수 있다. 또한, 상기 임플란트는 용출액을 이용한 세포 독성 시험에서 용출용매 대조군의 세포 생존율 100%를 기준으로 70% 내지 90%, 80% 내지 90%, 또는 81% 내지 90%의 세포 생존율을 나타낼 수 있다. 구체적으로, 상기 세포 독성 시험에서 상기 임플란트를 용출용매(예: 세포 배양 배지)에 용출한 뒤에 용출액을 세포에 처리하여 48시간이 지난 후 세포의 생존율을 측정하고, 용출용매만을 세포에 처리한 대조군의 세포 생존율을 100%로 하였을 때의 상대값으로 나타낼 수 있다.
또한, 상기 임플란트를 랫트의 골절된 대퇴골 조직에 이식하고 2개월 후 채취한 상기 대퇴골 조직의 스티프니스가 120 N/mm 이상일 수 있다. 구체적으로, 상기 임플란트를 랫트의 골절된 대퇴골 조직에 이식하고 2개월 후 채취한 상기 대퇴골 조직의 스티프니스는 130 N/mm 이상일 수 있다. 예를 들어 상기 임플란트를 랫트의 골절된 대퇴골 조직에 이식하고 2개월 후 채취한 상기 대퇴골 조직의 스티프니스는 120 N/mm 내지 500 N/mm, 130 N/mm 내지 500 N/mm, 130 N/mm 내지 400 N/mm, 또는 150 N/mm 내지 300 N/mm일 수 있다.
추가로, 상기 임플란트를 랫트의 골절된 대퇴골 조직에 이식하고 4개월 후 채취한 상기 대퇴골 조직의 스티프니스가 170 N/mm 이상일 수 있다. 예를 들어, 상기 임플란트를 랫트의 골절된 대퇴골 조직에 이식하고 4개월 후 채취한 상기 대퇴골 조직의 스티프니스는 170 N/mm 내지 700 N/mm, 200 N/mm 내지 600 N/mm, 또는 250 N/mm 내지 500 N/mm일 수 있다.
상기 대퇴골 조직의 스티프니스는 예를 들어 생역학 시험기를 이용한 3점 벤딩 시험에 의해 측정할 수 있으며, 세라믹 또는 골절합용판 시험에 일반적으로 사용되는 규격(ASTM F1161, ASTM F382)을 적용하여 시험할 수 있다. 일 실시예에서, 하부 스팬(support span)의 간격이 16 mm로 세팅된 시험 지그에 골절(fracture) 부위가 상부 지그에 위치하도록 시편을 위치시키고, 5 mm/min의 속도로 3 kN의 하중을 인가하면서 시편이 파손될 때까지 진행하여 스티프니스를 측정할 수 있다.
임플란트의 제조방법
본 발명에 따른 임플란트의 제조방법은, 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하는 생분해성 고분자를 준비하는 단계; 및 상기 생분해성 고분자를 이용하여 임플란트를 성형하는 단계를 포함하고, 상기 제 1 생분해성 고분자는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하고, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%로 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 성형은 사출성형일 수 있다.
상기 사출성형은 예를 들어 트윈스크류 압출기 또는 싱글스크류 압출기를 이용한 압출 이후 사출기를 이용하여 사출한 뒤 어닐링 등의 후가공을 거칠 수 있다. 상기 사출성형에 사용되는 금형은 예를 들어 콜드러너 금형, 핫러너 금형, 핀포인트 금형 등이 가능하다.
상기 압출 시의 온도는 예를 들어 100℃ 내지 210℃일 수 있고, 주 스크류 rpm 범위는 예를 들어 100 rpm 내지 250 rpm일 수 있고, 공급기 rpm 범위는 예를 들어 4 rpm 내지 40 rpm일 수 있다.
상기 사출 시의 온도는 예를 들어 150℃ 내지 200℃일 수 있고, 사출 압력은 1000 bar 내지 1800 bar일 수 있고, 사출 속도는 예를 들어 0.5 mm/s 내지 100 mm/s일 수 있고, 보압 범위는 예를 들어 300 bar 내지 1200 bar일 수 있고, 보압 시간은 예를 들어 1 s 내지 10 s일 수 있다.
상기 어닐링 시의 온도는 예를 들어 80℃ 내지 110℃일 수 있고, 어닐링 시간은 예를 들어 30분 내지 2시간일 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 성형은 3D 프린팅 성형일 수 있다.
상기 3D 프린팅 성형의 프린팅 온도는 예를 들어 150℃ 내지 200℃일 수 있고, 주입 속도는 예를 들어 200 mm/min 내지 400 mm/min일 수 있고, 압력은 예를 들어 200 kPa 내지 400 kPa일 수 있고, 프린팅 지속 시간은 예를 들어 60분 이내의 조건으로 수행될 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 세포부착능 향상 및 조직 내 고정력 강화를 위해 상기 임플란트 표면이 개질될 수도 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 성형 이후에, 블래스팅, 몰딩, 또는 레이저 처리를 통해 표면에 거칠기 또는 패턴을 부여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
다른 구체예에 있어서, 상기 성형 이후에, 플라즈마 처리를 통해 표면에 친수성을 부여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
또 다른 구체예에 있어서, 상기 성형 이후에, 블래스팅, 몰딩, 또는 레이저 처리를 통해 표면에 거칠기 또는 패턴을 부여하는 단계; 및 플라즈마 처리를 통해 표면에 친수성을 부여하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
임플란트용 조성물
본 발명에 따른 임플란트용 조성물은, 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하고, 상기 제 1 생분해성 고분자는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하고, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%로 포함한다.
일 실시예에 있어서, 상기 임플란트용 조성물은 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함할 수 있다.
다른 실시예에 있어서, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 2-하이드록시부티레이트(2-HB), 3-하이드록시부티레이트(3-HB), 3-하이드록시프로피오네이트(3-HP), 3-하이드록시발레레이트(3-HV), 3-하이드록시헥사노에이트(3-HH), 3-하이드록시헵타노에이트(3-Hhep), 3-하이드록시옥타노에이트(3-HO), 3-하이드록시노나노에이트(3-HN), 3-하이드록시데카노에이트(3-HD), 3-하이드록시도데카노에이트(3-HDd), 4-하이드록시발레레이트(4-HV), 5-하이드록시발레레이트(5-HV) 및 6-하이드록시헥사노에이트(6-HH)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 모노머로부터 유래된 반복단위를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 제 1 생분해성 고분자는 폴리(3-하이드록시부티레이트)(P3HB), 폴리(4-하이드록시부티레이트)(P4HB), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트)(P3HH), 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시헥사노에이트)(P3HB-3HH), 폴리(3-하이드록시옥타노에이트)(P3HO) 및 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시옥타노에이트)(P3HB-3HO)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 제 2 생분해성 고분자는 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 제외한 합성 생분해성 고분자 및 천연 생분해성 고분자 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고, 상기 합성 생분해성 고분자는 폴리락트산(PLA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLCL), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리부틸렌석시네이트(PBS), 및 폴리(부틸렌아디페이트-co-테레프탈레이트)(PBAT)을 포함하고; 상기 천연 생분해성 고분자는 전분(Starch), 실크피브로인, 키토산, 키틴, 셀룰로오스, 콜라겐, 및 젤라틴을 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는, 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 총 중량을 기준으로, 10 중량% 내지 50 중량%의 양으로 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트용 조성물은 생체활성의 유리섬유 또는 세라믹 중에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
또 다른 실시예에 있어서, 상기 임플란트용 조성물은 1종 이상의 골재생능 향상을 위한 약물을 더 포함할 수 있다.
상기 제 1 생분해성 고분자, 상기 제 2 생분해성 고분자, 이들의 혼합 비율, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 내의 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위의 함량, 상기 첨가제 및 약물의 종류와 함량 등에 대한 보다 구체적인 내용은 앞서 임플란트에 대한 설명에서 예시한 바와 같다.
상기 임플란트용 조성물은 본 발명의 실시예에 따른 임플란트를 제조하는데 사용될 수 있으며, 예를 들어 앞서 설명한 방법에 따라 임플란트를 제조하는데 사용될 수 있다.
본 발명의 내용을 하기 실시예에 의하여 더욱 상세하게 설명한다. 단, 하기 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐, 실시예의 범위가 이들만으로 한정되는 것은 아니다.
실시예 1 내지 3 및 비교예 1: 임플란트의 제조
재료 및 장비는 다음과 같다.
- PLA: PLLA (BBCA社)
- PHA: P(3HB-4HB) (4-HB 10%, CJ제일제당社)
- 압출기 (STEER社 OMEGA 20, 바우테크社 BA 19)
- 사출기 (Engel社 E-victory 170/80)
PLLA와 P(3HB-4HB)를 아래 표와 같이 중량 비율을 달리하여 컴파운딩을 진행하였다.
구 분 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1
P(3HB-4HB) 30 20 10 -
PLLA 70 80 90 100
총 함량 100 100 100 100
아래 2종의 트윈 스크류 압출기를 사용하여 컴파운딩을 진행하였다.
BA 19 - 온도 구간: 100~170℃, Main screw RPM: 150, Feeder RPM: 7~8, Torque 범위: 36~42
Omega 20 - 온도 구간: 120~195℃, Main screw RPM: 250, Feeder RPM: 25~35, Torque 범위: 39~46
건조는 온도 60℃에서 밤새 진행한 뒤, 80℃에서 6시간 진행하였다.
사출 조건은 온도: 160~180℃, 금형온도: 30~70℃, 압력: 1100~1500 bar, 사출속도: 5~120 mm/s, 보압: 300~600 bar, 보압시간: 3 s, 계량량: 12~15 mm, 계량 속도: 40 rpm, 배압: 40 bar, 보압절환 시간: 10 s, 냉각시간: 15~30 s로 하였다.
그 결과 직경 1.5 mm, 길이 50 mm의 핀 형태를 갖는 임플란트가 다양한 조성으로 제조되었다.
시험예 1: 강도 및 신율
장비는 UTM (Instron社 34SC-1)을 사용하였고, 임플란트 시편은 직경 1.5 mm, 길이 50 mm의 핀 형태로 제조되었다. 시험 조건은 로드 셀 하중 1 kN, 지그 거리 20 mm, 인장 속도 20 mm/min로 하였다. 시험 결과를 아래 표 및 도 3에 나타내었다.
구분 단위 실시예 1 실시예 2 실시예 3 비교예 1
인장강도 MPa 56.9 56.4 58.2 61.7
신율 % 5.0 5.1 5.5 3.1
시험 결과에서 보듯이, P(3HB-4HB)를 10~30 중량%로 포함하는 실시예 1 내지 3은 P(3HB-4HB)를 전혀 포함하지 않는 비교예 1에 비해 인장강도 면에서 거의 차이가 없는 반면 신율이 상승하면서 소재에 유연성을 부여하여 임플란트 소재로 적합함을 확인할 수 있다.
추가로, 4HB 함량을 6%, 8%, 10%로 다양하게 변화시킨 P(3HB-4HB) (CJ제일제당社)를 이용하여 시험하였다. 이와 같이 다양한 공중합 조성의 P(3HB-4HB)와 PLLA를 3 : 7의 중량비로 사용하여 상기 실시예 1과 동일한 방식으로 임플란트를 제조하였다. 제조된 임플란트의 인장강도 및 신율을 앞서와 같이 시험하고, 그 결과를 하기 표에 나타내었다.
P(3HB-4HB) : PLLA = 3 : 7
P(3HB-4HB) 내 4HB 함량 (%) 6 8 10
인장강도 (MPa) 61.46 56.88 56.52
신율 (%) 6.31 6.27 6.11
시험예 2: 세포독성 ( in vitro )
1) 시험 방법
세포독성평가는 국제규격 ISO 10993-1:12을 근거로 하여 식품의약품안전처에서 발표한 '의료기기 생물학적 안전성 시험에 대한 GLP 적용 시 고려사항(세포독성시험 가이드라인)'을 기반으로 진행하였다. 가이드라인 내용을 바탕으로 양성대조물질, 음성대조물질, 용출조건, 세포주 등을 아래와 같이 사용하였다.
- 양성대조군: 오가노틴으로 안정화된 폴리우레탄
- 음성대조군: 고밀도 폴리에틸렌(세포독성평가용 표준물질)
- 용출용매: 세포 배양 배지 (RPMI-1640 + 10% Fetal Bovine Serum + 1% antibiotics)
- 용출조건: 0.2 g/mL, 37±2℃, 24±2시간
- 세포주: WI-38 (human lung fibroblast cell line)
세포독성평가는 직접법과 간접법으로 나누어지는데, 직접법은 시험 샘플을 세포와 직접 접촉하여 세포의 변화를 확인하는 시험이며, 간접법은 시험 샘플을 세포 배양 배지에 용출한 뒤에 용출액을 세포에 처리하고 48시간이 지난 후, 세포의 변화를 관찰하는 시험이다.
먼저 세포를 24웰 플레이트에 분주하고 인큐베이터에서 24시간이 지난 뒤에 세포가 80%까지 증식이 되었는지 확인하였다. 이후 직접법의 경우에는 세포 배양 중인 플레이트에 시험 샘플을 삽입하고, 간접법의 경우에는 용출액으로 세포 배양 배지를 교체하였다. 48시간 인큐베이션 후, 세포의 변화를 관찰하였다.
48시간이 지난 후, 직접법의 경우 Live/Dead Cell 형광염색법을 통해 분석하였고, 간접법의 경우 세포모양 관찰을 통해 정성분석을 한 뒤에 WST-1 assay로 정량분석하였다. 분석 시, 평가는 가이드라인에 따라 진행되었다.
2) 시험 결과
직접법에 따른 Live/Dead Cell 형광염색 결과를 하기 표 및 도 4에 나타내었다. 시험 결과, 생분해성 고분자를 포함하는 비교예 1 및 실시예 1 모두 죽어있는 세포가 양성대조군에 비해 적고, 음성대조군과 유사하였다.
구분 None 양성대조군 음성대조군 비교예 1
(PLA)		 실시예 1
(PLA 7 : PHA 3)
결과 이상 無 죽은 세포 확인 이상 無 이상 無 이상 無
또한 간접법에 따른 시험 이후 세포 모양을 관찰하여 도 4에 나타내었다. 시험 결과, 실시예 1에서는 세포가 섬유아세포(fibroblast) 형태를 유지하여 부착되어 있고, 80% 이상 증식되어 있는 것이 보였다. 또한 비교예 1에서 음성대조군과 유사하게 세포 증식이 많이 되어 배양 플레이트를 가득 채운 것을 확인하였다.
아울러, 간접법에 따른 시험 이후 세포 생존율을 측정(WST-1 assay)하여 도 5에 나타내었다. 시험 결과, 용출용매 대조군의 세포 생존율을 100%로 하였을 때, 비교예 1(PLA 100%)은 80.9%, 실시예 1(PLA/PHA=7:3)은 81.1%의 생존율을 보였다. 식약처 가이드라인 기준으로 세포 생존율이 30% 이상 감소되면 세포독성이 있는 것으로 간주하는데, 비교예 1 및 실시예 1의 세포독성은 모두 없음으로 확인되었다.
시험예 3: 골분화유도 ( in vitro )
1) 시험 방법
골분화유도 시험은 골 세포에 시험 샘플을 직접 접촉하였을 때의 골분화 정도를 확인하는 시험으로 세포주 SaOS-2(human osteosarcoma cell line)을 이용하여 진행하였다. 세포 배양 배지(골 형성 촉진 배지 사용)를 3일마다 1회 교체해주며 2주 동안 배양한 뒤에 Alizarin Red stain을 실시하여 칼슘 생성 여부를 확인함으로써 골분화 정도를 평가하였다.
2) 시험 결과
골분화유도 시험 결과를 도 6에 나타내었다. 시험 결과, 1주차에는 실시예 1(PLA/PHA=7:3)이 다른 그룹에 비해 칼슘 침착 염색이 조금 더 많이 된 것으로 보아 골 분화가 다른 그룹보다 조금 더 빠르다는 걸 알 수 있었다. 다만, 2주차에는 그룹 간 차이 없이 모두 골 분화 유도가 진행됨을 확인할 수 있었다.
시험예 4: 랫트 대퇴골 골절 ( in vivo )
1) 시험 방법
PHAs 기반 정형외과용 핀-타입의 임플란트를 적용하여 랫트(rat) 골절 모델을 통해 in vivo 시험을 진행하였다. 기존의 문헌과 선행연구를 기반으로 하여 Sprague Dawley의 대퇴골을 절골한 후, 임플란트를 삽입하였으며 수술 2개월, 4개월 후의 비교예 1(PLA 100%)과 실시예 1(PLA/PHA=7:3)의 대퇴골 시료를 채취하여 조직학적, 영상의학적, 생역학적 분석을 진행하였고 결과를 비교하였다.
12주령 랫트의 대퇴골 골절 모델로 진행하였으며, 아래 표와 같이 총 25마리의 쥐 중에 12마리에는 PLA 임플란트를, 나머지 13마리에는 실시예 1(PLA/PHA=7:3)의 임플란트를 각각 식립하여 4개월 동안 관찰하였다. 2개월차에 조직 슬라이드 제작을 위해 PLA 임플란트를 식립한 3마리, 실시예 1(PLA/PHA=7:3) 임플란트를 식립한 3마리를 희생하였고, Micro CT 촬영과 대퇴골 굴곡강도 평가를 위해 비교예 1(PLA 100%)의 임플란트를 식립한 3마리, 실시예 1(PLA/PHA=7:3) 임플란트를 식립한 4마리를 희생하여 총 13마리의 대퇴골 조직을 채취하였다. 4개월차에는 조직 슬라이드 제작을 위해 PLA 임플란트를 식립한 3마리, 실시예 1(PLA/PHA=7:3) 임플란트를 식립한 3마리를 희생하였고, Micro CT 촬영과 대퇴골 굴곡강도 평가를 위해 PLA 임플란트를 식립한 3마리, 실시예 1(PLA/PHA=7:3) 임플란트를 식립한 3마리를 희생하여 총 12마리의 대퇴골 조직을 채취하였다. 이후 조직 염색과 Micro CT 촬영, 굴곡강도 평가를 통해 조직병리학적, 영상의학적, 생역학적 평가를 진행하였다.
도 7에 랫트 대퇴골 골절 시험의 모델을 설명하였고, 아래 표에 정리하였다.
0개월 2개월 4개월
비교예 1(PLA 100%)의 임플란트를 12마리에 식립 6마리 희생 6마리 희생
조직병리학적 분석 3마리, 영상의학적, 생역학적 분석 3마리 조직병리학적 분석 3마리, 영상의학적, 생역학적 분석 3마리
실시예 1(PLA/PHA=7:3) 임플란트를 13마리에 식립 7마리 희생 6마리 희생
조직병리학적 분석 3마리, 영상의학적, 생역학적 분석 4마리 조직병리학적 분석 3마리, 영상의학적, 생역학적 분석 3마리
조직병리학적 분석은 대퇴골 시료의 H&E stain 염색을 진행하여 기본적인 골 형태, 골절 부위 변화, 임플란트 골 접촉 표면, 신생 골 형성을 현미경 소견으로 확인하였다. 영상의학적 분석은 micro CT 영상을 기반으로 하여 대퇴골의 골유합 정도를 평가하였 다. 생역학적 분석은 대퇴골 시료를 생역학 시험기(biomechanical test machine)에 고정하여 3점 벤딩(three point bending) 실험을 진행하였다.
비교예 1(PLA 100%)의 핀-타입 임플란트를 시술하면서 뼈에 고정하는 중에 핀이 부러지는 아주 큰 문제가 발생하여 수술 고정물로는 사용이 어렵다고 판단되었고, 실시예 1(PLA/PHA=7:3)에서는 비교예 1(PLA 100%)에서 발생한 문제가 없어 실시예 1(PLA/PHA=7:3)이 수술용 임플란트로 더 적합한 것으로 확인되었다. 즉, 비교예 1(PLA 100%)보다는 실시예 1(PLA/PHA=7:3)의 핀-타입 임플란트에서 물리적 특성이 개선되어 수술 임플란트로 더 적합한 것을 수술 과정 중 확인하였다.
실험이 진행된 25마리 랫트 모두 육안적으로 상처 부위의 염증 소견은 관찰되지 않았으며, 모두 2개월, 4개월 동안 특별한 문제 없이 생존하였다. 수술 2개월차, 4개월차에 25마리의 대퇴골 시료 채취가 성공적으로 진행되었다.
2) 조직병리학적 평가
채취한 대퇴골 시료의 조직병리학적 분석은 건양대학교 병리학 교실과 분석을 진행하였다. 대퇴골의 절골 부위를 중심으로 파라핀 블록 및 microtome을 이용하여 슬라이드를 제작하였고 골 기질(bone matrix)의 배열, 골 세포(osteocyte)의 핵과 세포질 관찰에 유리한 H&E 염색을 진행하여 대조군과 실험군의 골유합 진행 정도를 비교 분석하였다. 또한, 대퇴골의 핀 삽입 부위와 접촉면을 확인하여 이물 반응 여부를 확인하였다. 그 결과를 도 8에 나타내었다.
2개월차에 채취한 대퇴골 시료는 H&E 염색 결과 실시예 1(PLA/PHA=7:3)이 비교예 1(PLA 100%)보다 골 기질의 배열이 규칙적으로 잘 조직되어 있고, 골 세포의 세포질 크기가 작으며, 방추형(spindle shape)으로 이루어져 있어 실시예 1이 비교예 1에 비하여 성숙된 골 형성의 진행이 있었음을 확인하였다.
또한 4개월차에 채취한 대퇴골 시료도 실시예 1(PLA/PHA=7:3)이 비교예 1(PLA 100%)보다 골 기질의 배열이 규칙적으로 잘 조직되어 있고 골 세포의 세포질 크기가 작으며, 균일한 방추형을 보이는 것이 확인되어 실시예 1이 비교예 1에 비하여 성숙된 골 형성의 진행이 있었음을 확인하였다.
3) 영상의학적 분석
채취한 대퇴골 시료의 영상의학적 분석은 오송첨단의료산업진흥재단(KBio Health) 분석팀과 진행하였다. 영상의학적 분석은 micro CT로 진행되었고 절골면의 골유합을 2D, 3D 이미지로 확인하여 골절면의 갭(gap)과 본 브릿지(bone bridge) 및 비대(hypertrophy) 양상 등을 분석하였다. 또한, micro CT로 절골 부위의 ROI(range of interest) 영역을 골유합의 정량적 파라미터인 유합 조직 부피(callus volume)와 정성적 파라미터인 BMD(bone marrow density)를 측정하여 골유합 정도를 분석하였다.
도 9는 2개월차 및 4개월차 시료의 2D/3D 이미지로서 (a)는 비교예 1(PLA 100%), (b)는 실시예 1(PLA/PHA=7:3)의 임플란트를 식립한 시료의 이미지이다.
2개월차 시험 결과, 비교예 1(PLA 100%)의 3개 시료에서 골 절면의 갭이 모두 관찰되었으며, 본 브릿지는 관찰되지 않았다. 특히, 비교예 1의 하나의 시료에서는 골절면과 핀의 전위가 관찰되어 재골절이 일어난 것으로 확인되었다. 그에 반하여 실시예 1(PLA/PHA=7:3)은 4개 시료 중 골절면의 갭이 2개 시료에서 관찰되었으며, 본 브릿지는 2개 시료에서 관찰되었다. 결론적으로 비교예 1에서는 3개 시료 모두에서 골유합이 이루어지지 않았으며, 실시예 1에서는 4개 시료 중 2개 시료(50%)에서 골유합이 이루어짐을 확인하였다.
4개월차 시험 결과, 비교예 1은 3개 시료 중 2개 시료에서 골절면의 갭이 관찰되었으며, 1개 시료에서 본 브릿지가 관찰되었다. 실시예 1은 3개 시료 중 1개 시료에서 골절면의 갭이 관찰되었으며, 2개 시료에서 본 브릿지가 관찰되었다. 결론적으로 비교예 1은 3개 시료 중 1개 시료가 골유합이 이루어졌고, 실시예 1은 3개 시료 중 2개 시료가 골유합이 이루어졌다.
2개월차 시료의 영상의학적 분석 결과를 아래 표 및 도 10a 및 10b에 나타내었다. 2개월차 시료의 분석 결과, 유합 조직 부피(callus volume)와 BMD에서 실시예 1과 비교예 1간에 유의한 차이는 보이지 않았다.
비교예 1
(PLA 100%)		 골 부피
(mm2)		 조직 부피
(mm3)		 골 부피/조직 부피
(%)		 BMD
(g/cm3)
#1 71.71 529.20 13.55 0.4005
#2 74.58 529.20 14.09 0.5420
#3 46.21 529.20 8.73 0.5420
평균 64.17 529.20 0.12 0.4900
표준 편차 12.75 0.00 0.02 0.0667
실시예 1
(PLA/PHA=7:3) 		골 부피
(mm2)		 조직 부피
(mm3)		 골 부피/조직 부피
(%)		 BMD
(g/cm3)
#1 76.59 529.20 14.47 0.5475
#2 63.31 529.20 11.96 0.5190
#3 35.43 529.20 6.69 0.4619
#4 47.83 529.20 12.82 0.5103
평균 60.79 529.20 0.11 0.5097
표준 편차 15.40 0.00 0.03 0.0308
4개월차 시료의 영상의학적 분석 결과를 아래 표 및 도 11a 및 11b에 나타내었다. 4개월차 시료의 분석 결과, 유합 조직 부피(callus volume)와 BMD 모두 실시예 1이 비교예 1보다 다소 증가되어 있었다.
비교예 1
(PLA 100%)		 골 부피
(mm2)		 조직 부피
(mm3)		 골 부피/조직 부피
(%)		 BMD
(g/cm3)
#1 22.487 529.20 4.2 0.437
#2 60.059 529.20 11.3 0.513
#3 22.487 529.20 4.2 0.490
평균 35.011 529.20 6.62 0.480
표준 편차 17.712 0.00 0.03 0.032
실시예 1
(PLA/PHA=7:3) 		골 부피
(mm2)		 조직 부피
(mm3)		 골 부피/조직 부피
(%)		 BMD
(g/cm3)
#1 41.184 529.20 7.8 0.476
#2 68.929 529.20 13.0 0.537
#3 45.963 529.20 8.7 0.486
평균 52.025 529.20 9.83 0.500
표준 편차 12.111 0.00 0.02 0.027
4) 생역학적 분석
채취한 대퇴골 시료를 생역학 시험기(biomechanical test machine)을 이용하여 3점 벤딩(three point bending) 시험을 수행하였다. 이를 통해 시료의 스티프니스(N/mm), 최대 하중(N), 최대 변형(mm) 결과 값을 측정하여 생역학적 특성을 평가하였다.
3점 벤딩 생역학 시험은 세라믹 또는 골절합용판 시험에 일반적으로 사용되는 규격(ASTM F1161 Standard Test Method for Flexural Strength of Advanced Ceramics at Ambient Temperature, ASTM F382 Standard Specification and Test Method for Metallic Bone Plates)을 참고하여 진행하였다.
구체적인 시험 조건과 시험 방법은 아래와 같다.
- support span : 16 mm
- loading rate : 5 mm/min
- test environment : dry at ambient, room temperature
- test equipment : MTS Acumen Test system (MTS system Corp. Mn, USA)
- load capacity : 3 kN
- 하부 스팬(support span)의 간격이 16 mm로 세팅된 시험 지그에 골절(fracture) 부위가 상부 지그에 위치하도록 시편(동물 시편)을 위치시켰다. 시편에 5 mm/min의 속도로 3 kN의 하중을 인가하였다. 시험은 시편이 파손될 때까지 진행하였으며, 하중 및 변위값을 기록하였다.
2개월차 시료의 생역학적 분석 결과를 아래 표에 나타내었다. 또한 2개월차 시료의 스티프니스 측정 결과를 도 12a에 나타내었다.
비교예 1
(PLA 100%)		 스티프니스
(N/mm)		 최대 하중
(N)		 최대 변형
(mm)
#1 117.39 79.08 1.42
#2 112.36 91.82 1.31
#3 58.26 54.07 1.91
평균 96.00 74.99 1.55
표준 편차 26.77 15.68 0.26
실시예 1
(PLA/PHA=7:3) 		스티프니스
(N/mm)		 최대 하중
(N)		 최대 변형
(mm)
#1 132.71 88.01 0.72
#2 130.19 103.48 1.10
#3 425.79 117.05 0.57
#4 137.96 95.83 1.05
평균 206.66 101.09 0.86
표준 편차 126.54 10.71 0.22
4개월차 시료의 생역학적 분석 결과를 아래 표에 나타내었다. 또한 4개월차 시료의 스티프니스 측정 결과를 도 12b에 나타내었다.
비교예 1
(PLA 100%)		 스티프니스
(N/mm)		 최대 하중
(N)		 최대 변형
(mm)
#1 715.05 144.88 0.30
#2 68.94 88.66 2.07
#3 183.09 135.83 0.86
평균 322.36 123.12 1.08
표준 편차 281.56 24.65 0.74
실시예 1
(PLA/PHA=7:3) 		스티프니스
(N/mm)		 최대 하중
(N)		 최대 변형
(mm)
#1 617.49 211.21 0.64
#2 176.79 142.46 1.36
#3 236.02 172.86 1.07
평균 343.43 175.51 1.02
표준 편차 195.29 28.13 0.30
생역학적 분석 결과, 2개월 및 4개월차에서 실시예 1(PLA/PHA=7:3)이 비교예 1(PLA 100%)에 비하여 생역학적 강도가 우수하게 측정되었다.

Claims (22)

  1. 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하고,
    상기 제 1 생분해성 고분자는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하고,
    상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%로 포함하는, 임플란트.
    　
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 임플란트는 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함하는, 임플란트.
    　
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 임플란트는 중심부 및 피복부를 포함하고,
    상기 피복부는 상기 제 1 생분해성 고분자를 포함하고,
    상기 중심부는 상기 제 2 생분해성 고분자를 포함하는, 임플란트.
    　
  4. 제 1 항에 있어서,
    상기 임플란트는 중심부 및 피복부를 포함하고,
    상기 중심부 및 상기 피복부는 각각 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함하고,
    상기 피복부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 피복부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이, 상기 중심부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중심부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량보다 많은, 임플란트.
    　
  5. 제 4 항에 있어서,
    상기 임플란트는 상기 중심부 및 상기 피복부 사이에 배치되는 하나 이상의 중간부를 포함하고,
    상기 하나 이상의 중간부는 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 블랜드를 포함하고,
    상기 피복부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 피복부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이, 상기 중간부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중간부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량보다 많고,
    상기 중간부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중간부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량이, 상기 중심부에 포함된 블랜드 총 중량을 기준으로 한 상기 중심부에 포함된 상기 제 1 생분해성 고분자의 함량보다 많은, 임플란트.
    　
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 임플란트는
    10 nm 내지 10 ㎛ 크기의 기공들을 포함하는 다공성 구조를 가지는, 임플란트.
    　
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 2-하이드록시부티레이트(2-HB), 3-하이드록시부티레이트(3-HB), 3-하이드록시프로피오네이트(3-HP), 3-하이드록시발레레이트(3-HV), 3-하이드록시헥사노에이트(3-HH), 3-하이드록시헵타노에이트(3-Hhep), 3-하이드록시옥타노에이트(3-HO), 3-하이드록시노나노에이트(3-HN), 3-하이드록시데카노에이트(3-HD), 3-하이드록시도데카노에이트(3-HDd), 4-하이드록시발레레이트(4-HV), 5-하이드록시발레레이트(5-HV) 및 6-하이드록시헥사노에이트(6-HH)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 모노머로부터 유래된 반복단위를 더 포함하는, 임플란트.
    　
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 1 생분해성 고분자는 폴리(3-하이드록시부티레이트)(P3HB), 폴리(4-하이드록시부티레이트)(P4HB), 폴리(3-하이드록시헥사노에이트)(P3HH), 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시헥사노에이트)(P3HB-3HH), 폴리(3-하이드록시옥타노에이트)(P3HO) 및 폴리(3-하이드록시부티레이트-co-3-하이드록시옥타노에이트)(P3HB-3HO)로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상의 고분자를 더 포함하는, 임플란트.
    　
  9. 제 1 항에 있어서,
    상기 제 2 생분해성 고분자는
    폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 제외한 합성 생분해성 고분자 및 천연 생분해성 고분자 중에서 선택된 1종 또는 2종 이상의 혼합물이고,
    상기 합성 생분해성 고분자는 폴리락트산(PLA), 폴리카프로락톤(PCL), 폴리글리콜산(PGA), 폴리(락트산-co-카프로락톤)(PLCL), 폴리(락트산-co-글리콜산)(PLGA), 폴리부틸렌석시네이트(PBS), 및 폴리(부틸렌아디페이트-co-테레프탈레이트)(PBAT)을 포함하고;
    상기 천연 생분해성 고분자는 전분(Starch), 실크피브로인, 키토산, 키틴, 셀룰로오스, 콜라겐, 및 젤라틴을 포함하는, 임플란트.
    　
  10. 제 1 항에 있어서,
    상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는, 상기 제 1 생분해성 고분자 및 상기 제 2 생분해성 고분자의 총 중량을 기준으로, 10 중량% 내지 50 중량%의 양으로 포함되는, 임플란트.
    　
  11. 제 1 항에 있어서,
    상기 임플란트는 생체활성의 유리섬유 또는 세라믹 중에서 선택되는 1종 이상의 첨가제를 더 포함하는, 임플란트.
    　
  12. 제 1 항에 있어서,
    상기 임플란트는 1종 이상의 골재생능 향상을 위한 약물을 더 포함하고,
    상기 약물은
    상기 임플란트의 표면에 코팅되어 포함되거나,
    상기 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자와 블랜딩되어 포함되거나, 또는
    상기 임플란트의 표면에서 내부까지 농도 구배로 포함되는, 임플란트.
    　
  13. 제 1 항에 있어서,
    상기 임플란트는
    직경 1.5 mm 및 길이 50 mm의 시편으로 제작하여 측정된 인장강도가 40 MPa 내지 70 MPa이고, 신율이 3.2% 내지 10%인, 임플란트.
    　
  14. 제 1 항에 있어서,
    상기 임플란트는
    표면에 깊이 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 거칠기를 갖거나, 또는
    간격 1 ㎛ 내지 10 ㎛의 격자 무늬, 물결 무늬 또는 줄 무늬를 갖는, 임플란트.
    　
  15. 제 1 항에 있어서,
    상기 임플란트는
    용출액을 이용한 세포 독성 시험에서 용출용매 대조군의 세포 생존율 100%를 기준으로 70% 이상의 세포 생존율을 나타내는, 임플란트.
    　
  16. 제 1 항에 있어서,
    상기 임플란트를 랫트의 골절된 대퇴골 조직에 이식하고 2개월 후 채취한 상기 대퇴골 조직의 스티프니스가 120 N/mm 이상인, 임플란트.
    　
  17. 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하는 생분해성 고분자를 준비하는 단계; 및
    상기 생분해성 고분자를 이용하여 임플란트를 성형하는 단계를 포함하고,
    상기 제 1 생분해성 고분자는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하고, 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%로 포함하는, 임플란트의 제조방법.
    　
  18. 제 17 항에 있어서,
    상기 성형은 사출성형 또는 3D 프린팅 성형인, 임플란트의 제조방법.
    　
  19. 제 18 항에 있어서,
    상기 사출성형은
    압출 온도 100℃ 내지 210℃,
    사출 온도 150℃ 내지 200℃, 및
    어닐링 온도 80℃ 내지 110℃의 조건으로 수행되는, 임플란트의 제조방법.
    　
  20. 제 18 항에 있어서,
    상기 3D 프린팅 성형은
    프린팅 온도 150℃ 내지 200℃,
    주입 속도 200 mm/min 내지 400 mm/min,
    압력 200 kPa 내지 400 kPa, 및
    프린팅 지속 시간 60분 이내의 조건으로 수행되는, 임플란트의 제조방법.
    　
  21. 제 17 항에 있어서,
    상기 성형 이후에,
    블래스팅, 몰딩, 또는 레이저 처리를 통해 표면에 거칠기 또는 패턴을 부여하는 단계, 및
    플라즈마 처리를 통해 표면에 친수성을 부여하는 단계 중에서,
    적어도 하나의 표면 처리 단계를 추가로 포함하는, 임플란트의 제조방법.
    　
  22. 제 1 생분해성 고분자 및 제 2 생분해성 고분자를 포함하고,
    상기 제 1 생분해성 고분자는 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)를 포함하고,
    상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA)는 4-하이드록시부티레이트(4-HB)로부터 유래된 반복단위를 상기 공중합 폴리하이드록시알카노에이트(PHA) 총 중량을 기준으로 0.1 중량% 내지 50 중량%로 포함하는, 임플란트용 조성물.
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