WO2024172002A1 - エルゴチオネインを含有する血管拡張用組成物 - Google Patents

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ergothioneine
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salt
present
blood pressure
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諒 勝部
友美 中村
寿栄 鈴木
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Suntory Holdings Ltd
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Suntory Holdings Ltd
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
    • A23L33/00—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof
    • A23L33/10—Modifying nutritive qualities of foods; Dietetic products; Preparation or treatment thereof using additives
    • A23L33/17—Amino acids, peptides or proteins
    • A23L33/175—Amino acids

Definitions

  • the present invention relates to a vasodilator composition containing ergothioneine.
  • circulatory function is an important function for maintaining a healthy body. It is believed that by consuming foods that maintain or improve circulatory function on a daily basis, it is possible to improve not only circulatory function, but also related symptoms such as blood pressure, stiff shoulders, headaches, poor circulation, and decreased cerebral circulation.
  • K ATP-sensitive potassium channels close when the intracellular ATP concentration increases, and open when the ATP concentration decreases or the intracellular ADP concentration increases.
  • K ATP channels close when the intracellular ATP concentration increases, and open when the ATP concentration decreases or the intracellular ADP concentration increases.
  • KCOs Potassium channel openers
  • Patent Document 1 discloses a blood vessel wall strengthening agent that contains soy protein and/or ergothioneine as active ingredients, and describes how subjects who applied the blood vessel wall strengthening agent under their eyes experienced improved blood flow and reduced dark circles under the eyes.
  • Patent Document 1 does not disclose anything about the vasodilatory action of ergothioneine or its effect on K ATP channels.
  • the present invention aims to provide a composition for vasodilating blood vessels.
  • L-ergothioneine or a salt thereof has a vasodilatory effect.
  • the present invention relates to the following compositions for vasodilating blood vessels.
  • a composition for dilating a blood vessel comprising ergothioneine or a salt thereof as an active ingredient.
  • the composition described in [1] above which is used for preventing or ameliorating hypertension.
  • the composition described in [1] or [2] above which dilates blood vessels via ATP-sensitive potassium channels.
  • composition according to any one of [1] to [5] above, which is labeled with at least one function selected from the group consisting of "dilates blood vessels to maintain blood flow", “promotes blood circulation”, “prevents or improves high blood pressure”, “prevents or improves stiff shoulders”, “prevents or improves headaches”, “prevents or improves poor circulation”, “prevents reduced cerebral circulation” and “improves cerebral circulation”.
  • a method for dilating blood vessels comprising administering ergothioneine or a salt thereof to a subject.
  • the present invention provides a composition for vasodilating blood vessels.
  • FIG. 1 is a graph evaluating the substrate binding inhibitory activity of L-ergothioneine to an ATP-sensitive potassium channel.
  • FIG. 2 is a graph showing the change in diastolic blood pressure in the test food group and the control food group.
  • FIG. 3 is a graph showing the change in systolic blood pressure in the test food group and the control food group.
  • the vasodilator composition of the present invention contains ergothioneine or a salt thereof as an active ingredient.
  • the vasodilator composition of the present invention will also be referred to as the composition of the present invention.
  • Ergothioneine is a type of sulfur-containing amino acid.
  • ergothioneine is preferably L-ergothioneine.
  • the salt of ergothioneine is not particularly limited as long as it is a pharmacologically acceptable salt or a salt acceptable for food and drink, and may be either an acid salt or a basic salt.
  • acid salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, and phosphate; organic acid salts such as acetate, citrate, maleate, malate, oxalate, lactate, succinate, fumarate, and propionate.
  • basic salts include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt.
  • Ergothioneine or its salts are not limited in any way by their form or manufacturing method. Ergothioneine or its salts may be chemically synthesized or extracted and purified from natural products. L-ergothioneine is found in large amounts in Golden/Yellow Oyster Mushroom (scientific name: Pleurotus cornucopiae var. citrinopileatus), a mushroom of the Pleurotus genus in the Pleurotus family.
  • L-ergothioneine is found in white button mushrooms, crimini mushrooms, portabella mushrooms, and other mushrooms (Agaricus bisporus), grey oyster mushrooms (Pleurotus ostreatus), shiitake mushrooms (Lentinula edodes), and maitake mushrooms (Grifola frondosa). dosa), Ganoderma lucidum, Yamabushitake (Hericium erinaceus), Yanagimatsutake (Agrocybe aegerita), Chanterelle (Cantharellus cibarius), Porcini (Boletus edulis), and Morchella esculenta are also found in mushrooms. When obtaining L-ergothioneine from natural products, it is preferable to extract it from Tamogitake mushroom. Ergothioneine or a salt thereof can also be produced by microbial fermentation. Ergothioneine or a salt thereof may be isolated.
  • L-ergothioneine or its salts are compounds that are found in natural products and foods and beverages, and are consumed as food. For this reason, from the standpoint of safety, it is believed that ergothioneine or its salts pose few problems, even when taken over a long period of time. According to the present invention, a highly safe vasodilator composition can be provided.
  • L-ergothioneine inhibited the binding of substrates to the ATP-sensitive potassium (KATP) channel, and intake of L-ergothioneine reduced diastolic and systolic blood pressure compared to when it was not taken.
  • KATP ATP-sensitive potassium
  • ergothioneine dilates blood vessels via the K ATP channel.
  • Ergothioneine or a salt thereof can dilate blood vessels via the K ATP channel.
  • Ergothioneine or a salt thereof has the effect of lowering blood pressure by dilating blood vessels.
  • the composition of the present invention has a vasodilatory effect and is used to prevent or improve a condition or disease for which vasodilatory action is effective.
  • Prevention of a condition or disease includes preventing onset, delaying onset, reducing the incidence, reducing the risk of onset, and the like.
  • Improvement of a condition or disease includes recovering a subject from a condition or disease, alleviating the symptoms of a condition or disease, improving the symptoms of a condition or disease, delaying or preventing the progression of a condition or disease, and the like.
  • Recovery includes partial recovery.
  • Examples of conditions or diseases for which vasodilation is effective in preventing or improving include high blood pressure, stiff shoulders, headache, poor circulation, decreased cerebral circulation, etc.
  • the vasodilatory effect is expected to prevent or improve high blood pressure, stiff shoulders, headache, poor circulation, and decreased cerebral circulation.
  • the composition of the present invention is preferably used for preventing or ameliorating hypertension.
  • the composition of the present invention may be either an oral composition or a parenteral composition, but is preferably an oral composition.
  • Specific examples of the oral composition include food and drink, oral medicine, quasi-drug, feed, etc., and are preferably food and drink or oral medicine, more preferably food and drink.
  • the composition of the present invention may be a material or preparation to be used by being blended with food and drink, medicine, quasi-drug, feed, etc.
  • compositions of the present invention can be used for either therapeutic (medical) or non-therapeutic (non-medical) purposes.
  • Non-therapeutic is a concept that does not include medical procedures, i.e., surgery, treatment, or diagnosis of humans.
  • composition of the present invention may contain any additives and any components in addition to ergothioneine or a salt thereof, so long as the effects of the present invention are not impaired. These additives and components may be selected depending on the form of the composition.
  • additives that can generally be used in oral compositions such as foods and beverages, pharmaceuticals, quasi-drugs, and feeds may be used.
  • the production method thereof is not particularly limited, and they can be produced by a general method.
  • the form of the oral composition of the present invention is not particularly limited, and may be a solid (powder, granules, tablet, etc.), liquid, paste, etc.
  • various foods and drinks can be made by blending ergothioneine or a salt thereof with ingredients that can be used in foods and drinks (e.g., food ingredients, food additives used as necessary, etc.).
  • the foods and drinks are not particularly limited, and examples include general foods and drinks, health foods, health supplements, health drinks, functional foods, foods for specified health uses, and foods and drinks for sick people.
  • the above health foods, health supplements, functional foods, foods for specified health uses, etc. can be used in various formulation forms, such as fine granules, tablets, granules, powders, capsules, chewable agents, dry syrups, syrups, liquids, beverages, drinks, and liquid diets.
  • composition of the present invention when used as a drug or quasi-drug, for example, ergothioneine or a salt thereof can be mixed with a pharmacologically acceptable carrier and additives added as necessary to produce a drug or quasi-drug in various dosage forms.
  • a pharmacologically acceptable carrier such as, for example, ergothioneine or a salt thereof
  • Such carriers, additives, etc. may be any pharmacologically acceptable carriers that can be used in drugs or quasi-drugs, and examples of such carriers, additives, etc. include one or more of excipients, binders, disintegrants, lubricants, antioxidants, colorants, etc.
  • dosage forms for drugs or quasi-drugs include oral and non-oral (transdermal, transmucosal, enteral, injection, etc.) administration forms.
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is used as a drug or quasi-drug, it is preferable to use an oral drug or oral quasi-drug.
  • dosage forms for oral administration of drugs or quasi-drugs include liquids, tablets, powders, fine granules, granules, sugar-coated tablets, capsules, suspensions, emulsions, chewables, etc.
  • Dosage forms for parenteral administration include, for example, injections, drops, ointments, lotions, patches, suppositories, nasal preparations, and pulmonary preparations (inhalants).
  • the pharmaceutical product may be a pharmaceutical product for non-human animals.
  • feed When the composition of the present invention is used as feed, ergothioneine or a salt thereof may be blended into the feed.
  • Feed also includes feed additives. Examples of feed include livestock feed for cows, pigs, chickens, sheep, horses, etc.; small animal feed for rabbits, rats, mice, etc.; and pet food for dogs, cats, small birds, etc.
  • the subject to which the composition of the present invention is ingested or administered is not particularly limited, and is preferably a human or a non-human mammal, more preferably a human.
  • the subject of administration includes a subject who needs or desires vasodilation; a subject who needs or desires to prevent or improve a condition or disease for which vasodilation is effective for the prevention or improvement. Examples of such subjects include middle-aged and elderly people.
  • the composition of the present invention is suitably used as a composition for vasodilation for middle-aged and elderly people; a composition for preventing or improving a condition or disease for middle-aged and elderly people for which vasodilation is effective for the prevention or improvement.
  • Middle-aged and elderly people include elderly people.
  • Middle-aged and elderly people may be, for example, humans aged 40 years or older.
  • elderly people are preferred as the subject.
  • Elderly people may be, for example, humans aged 60 years or older or 65 years or older.
  • the subject of administration may be a healthy person.
  • the composition of the present invention can also be used for healthy people for the purpose of, for example, vasodilation; prevention or improvement of a condition or disease for which vasodilation is effective for the prevention or improvement.
  • a particularly preferred subject is a healthy human aged 60 years or older and younger than 75 years, and a most preferred subject is a healthy human aged 60 years or older and younger than 65 years.
  • the content of ergothioneine or a salt thereof in the composition of the present invention is not particularly limited and can be set depending on the form, etc.
  • the content of ergothioneine or a salt thereof in the composition of the present invention, calculated as ergothioneine, is, for example, preferably 0.0001% by weight or more, more preferably 0.001% by weight or more, and is preferably 90% by weight or less, more preferably 50% by weight or less.
  • the content of ergothioneine or a salt thereof in the composition of the present invention is preferably 0.0001 to 90% by weight, more preferably 0.001 to 50% by weight, calculated as ergothioneine.
  • the content of ergothioneine or a salt thereof can be measured by high performance liquid chromatography (HPLC).
  • the amount converted into ergothioneine or a similar expression means the amount of ergothioneine, and in the case of a salt of ergothioneine, means the value obtained by multiplying the number of moles of the salt by the molecular weight of ergothioneine.
  • composition of the present invention can be ingested or administered in a suitable manner according to its form.
  • the composition of the present invention is preferably ingested orally (administered orally).
  • the dosage (which can also be called the intake amount) of the composition of the present invention is not particularly limited, and may be any amount that provides a vasodilatory effect, and may be set appropriately according to the dosage form, administration method, subject weight, etc.
  • the dosage when the composition of the present invention is orally ingested or administered to a human (adult), the dosage is preferably 2 mg or more, more preferably 5 mg or more, even more preferably 7 mg or more, and preferably 50 mg or less, more preferably 25 mg or less, and even more preferably 20 mg or less, per day, as the dosage of ergothioneine or a salt thereof (in ergothioneine equivalent). In one embodiment, the dosage of the composition of the present invention is preferably 2 to 50 mg, more preferably 5 to 25 mg, even more preferably 5 to 20 mg, and even more preferably 7 to 20 mg, per day, as the dosage of ergothioneine or a salt thereof (in ergothioneine equivalent), for a human (adult).
  • the above amount it is preferable to ingest or administer the above amount once or more times a day, for example, once a day or in several divided doses (for example, 2 to 3 times). In one embodiment, it is preferable to orally ingest or administer the above amount of ergothioneine or a salt thereof to a human.
  • the above dosage may be per 60 kg of body weight.
  • the composition of the present invention can be used to ingest or administer the above amount of ergothioneine or a salt thereof to a human, for example, per 60 kg of body weight per day.
  • composition of the present invention preferably contains 2 to 50 mg of ergothioneine or a salt thereof per daily intake for an adult, more preferably 5 to 25 mg, even more preferably 5 to 20 mg, and particularly preferably 7 to 20 mg, of ergothioneine.
  • the composition of the present invention may be labeled with, for example, an indication of its function of dilating blood vessels; or an indication of a function exerted by vasodilation.
  • the composition of the present invention may be labeled with at least one function selected from the group consisting of, for example, "dilates blood vessels to maintain blood flow,””promotes blood circulation,””prevents or improves high blood pressure,””prevents or improves stiff shoulders,””prevents or improves headaches,””prevents or improves poor circulation,””prevents reduced cerebral circulation,” and “improves cerebral circulation.”
  • the composition of the present invention is preferably a food or drink to which the above-mentioned label is attached.
  • the above-mentioned label may be a label indicating that the composition is used to obtain the above-mentioned function.
  • the above-mentioned label may be attached to the composition itself, or to a container or packaging of the composition.
  • L-ergothioneine inhibits the binding of substrates to K ATP channels. Therefore, ergothioneine or a salt thereof can also be used as an active ingredient for inhibiting substrate binding to K ATP channels.
  • the composition of the present invention may also be used as a substrate binding inhibitor for K ATP channels.
  • a substrate binding inhibitor for K ATP channels that contains ergothioneine or a salt thereof as an active ingredient is also one aspect of the present invention.
  • the present invention also encompasses the following methods.
  • a method for dilating blood vessels comprising administering ergothioneine or a salt thereof to a subject.
  • the method may be a therapeutic or a non-therapeutic method.
  • the present invention also encompasses the following uses: Use of ergothioneine or a salt thereof for dilating blood vessels.
  • the use may be a therapeutic use or a non-therapeutic use.
  • By administering ergothioneine or a salt thereof to a subject it is possible to dilate blood vessels.
  • the preferred embodiment of ergothioneine or a salt thereof is the same as that of the composition of the present invention described above.
  • ergothioneine or a salt thereof one type of ergothioneine or a salt thereof may be used, or two or more types may be used.
  • the above use is preferably in a human or a non-human mammal, more preferably in a human.
  • ergothioneine or a salt thereof may be used in an amount that provides the desired effect (which may also be referred to as an effective amount).
  • the preferred dosage and administration subjects of ergothioneine or a salt thereof are the same as those of the composition of the present invention described above.
  • Ergothioneine or a salt thereof may be administered as is, or as a composition containing it.
  • the composition of the present invention described above may be used.
  • the present invention also includes the use of ergothioneine or a salt thereof for the manufacture of a composition for dilating a blood vessel.
  • the present invention also includes use of ergothioneine or a salt thereof for producing a composition for preventing or ameliorating hypertension.
  • the present invention also relates to ergothioneine or a salt thereof for use in the prevention or amelioration of hypertension.
  • a numerical range expressed by a lower limit and an upper limit includes the lower limit and the upper limit.
  • a range expressed by "1 to 2" means 1 to 2, including 1 and 2.
  • the upper and lower limits may be in any combination.
  • Example 1 (Assessment of substrate binding inhibitory activity of ATP-sensitive potassium channel) To evaluate the molecular target on which L-ergothioneine acts, an in vitro assay for the ATP-sensitive potassium (KATP) channel was performed. The in vitro assay was performed under contract to Eurofins Panlabs. The test was performed as follows.
  • the membrane fraction was filtered and washed, and the substrate binding inhibitory activity of L-ergothioneine was evaluated using radioactivity as an indicator.
  • the radioactivity of the membrane fraction increases when there is a large amount of [ 3 H]glibenclamide bound to the K ATP channel.
  • FIG. 1 is a graph evaluating the substrate binding inhibitory activity of L-ergothioneine to an ATP-sensitive potassium channel.
  • the horizontal axis indicates the concentration ( ⁇ M) of L-ergothioneine.
  • the substrate binding inhibitory activity (%) of the K ATP channel was determined by the following procedure. The radioactivity of the membrane fraction in the reaction solution not containing L-ergothioneine (control) was taken as 100%, and the relative activity (%) of the membrane fraction in the reaction solution to which L-ergothioneine was added (100 ⁇ M or 1000 ⁇ M) relative to the control was determined from the radioactivity of the membrane fraction in the reaction solution to which L-ergothioneine was added.
  • the radioactivity of the membrane fraction is weakened. Then, the substrate binding inhibitory activity (%) of the K ATP channel was determined by subtracting the relative activity (%) of the membrane fraction in the control when L-ergothioneine was added from the radioactivity (100%) of the membrane fraction.
  • L-ergothioneine showed binding inhibitory activity against the K ATP channel for its substrate, glibenclamide. It is known that opening of K ATP channels causes blood vessels to dilate, and it is speculated that L-ergothioneine exerts a vasodilatory effect via K ATP channels.
  • Example 2 (Assessment of blood pressure in humans) For the purpose of evaluating the effect of a supplement containing ergothioneine on human blood pressure, a placebo-controlled, randomized, double-blind, parallel-group comparative study was conducted in healthy men and women aged 60 years or older and under 65 years (9 in the test food group, 10 in the control food group, a total of 19 people) who were asked to take a capsule containing 8 mg of ergothioneine (test food) or a capsule without ergothioneine (control food) once daily for 12 weeks.
  • the subjects' blood pressure was evaluated before the start of the study (before starting to take the test food or control food). In addition, after taking the test food or control food for 12 weeks, the subjects' blood pressure was measured again (12th week examination). In principle, blood pressure was measured on the upper arm opposite the dominant arm. Measurements were taken three times in a row in a sitting position after resting for at least 10 minutes after arriving at the facility, and the median of the three measurements was recorded as the measurement on that evaluation day. Blood pressure was measured by a nurse or laboratory technician under the supervision of a physician using a medical electronic blood pressure monitor AVE-1500 Passesa (Shisei Datum Co., Ltd.).
  • Test food Capsules containing the test substance (8 mg of L-ergothioneine)
  • Control food Capsules not containing the test substance
  • the raw materials used in each evaluation food include dextrin, calcium stearate, and hydroxypropyl methylcellulose.
  • the control food was manufactured using the same raw materials as the test food, except that it did not contain the test substance (L-ergothioneine).
  • the average blood pressure (mmHg) of the nine subjects in the test food group was used as the blood pressure of the test food group.
  • the average blood pressure (mmHg) of the ten subjects in the control food group was used as the blood pressure of the control food group.
  • the change in blood pressure ( ⁇ blood pressure (mmHg)) was calculated by subtracting the blood pressure at the pre-trial examination from the blood pressure at the 12th week examination.
  • the change in blood pressure ( ⁇ blood pressure (mmHg)) at the pre-trial examination was set to 0.
  • Figure 2 is a graph showing the change in diastolic blood pressure in the test food group and the control food group.
  • a two-sample t-test **: p ⁇ 0.01 vs. the control food group
  • diastolic blood pressure was significantly reduced in the test food group.
  • black squares ( ⁇ ) represent the test food group
  • white squares ( ⁇ ) represent the control food group.
  • "0W” represents the time of the test before the start of the study
  • "12W” represents the time of the test at 12 weeks.
  • Figure 3 is a graph showing the change in systolic blood pressure in the test food group and the control food group.
  • a two-sample t-test **: p ⁇ 0.01 vs. control food group
  • the rise in systolic blood pressure was more suppressed in the test food group than in the control food group.
  • black squares ( ⁇ ) represent the test food group
  • white squares ( ⁇ ) represent the control food group.
  • "0W” represents the time of the test before the start of the study
  • "12W” represents the time of the test at 12 weeks.

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Abstract

本発明は、血管拡張用組成物を提供することを目的とする。 本発明は、エルゴチオネイン又はその塩を有効成分として含有する、血管拡張用組成物に関する。

Description

エルゴチオネインを含有する血管拡張用組成物
本発明は、エルゴチオネインを含有する血管拡張用組成物等に関する。
近年、生活習慣病の予防のため、生体調節機能をもつ食品成分の研究及び開発が精力的に行われている。例えば、健康な身体を維持する重要な機能として、循環機能がある。循環機能を良好に維持又は改善する食品類を日常的に摂取することにより、循環機能の改善のみならず、循環機能に関連する血圧、肩こり、頭痛、冷え性、脳循環低下等を改善することが可能となると考えられている。
ＡＴＰ感受性カリウム（ＫＡＴＰ）チャネルは細胞内のＡＴＰ濃度が増加すると閉鎖し、逆にＡＴＰの濃度が減少するか、又は細胞内のＡＤＰの濃度が上昇すると開口する。現在までに、膵島β細胞、心筋、骨格筋、平滑筋、中枢及び末梢神経細胞等、種々の組織でＫＡＴＰチャネルの存在が確認されている。降圧薬として開発されたカリウムチャネル開口薬（ＫＣＯ）は、ＫＡＴＰチャネルを活性化させる作用を有し、新しい循環器疾患治療薬の標的として注目されている（非特許文献１）。
エルゴチオネインは、キノコ等に含まれるアミノ酸であり、天然にはＬ体が存在する。特許文献１には、大豆タンパク及び／又はエルゴチオネインを有効成分として含有する血管壁強化剤が開示されており、被験者が当該血管壁強化剤を目の下に塗布することによって、血流が改善し、目のクマが薄くなったことが記載されている。
特開２０２２－００６７５３号公報
日薬理誌（Ｆｏｌｉａ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　Ｊｐｎ．）１２６，３１１～３１６（２００５）
しかしながら、特許文献１では、エルゴチオネインの血管拡張作用やＫＡＴＰチャネルへの影響については何ら記載されていない。
本発明は、血管拡張用組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題を解決するべく鋭意検討した結果、Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩が、血管拡張作用を有することを見出した。
すなわち、以下に限定されるものではないが、本発明は、以下の血管拡張用組成物に関する。
〔１〕エルゴチオネイン又はその塩を有効成分として含有する、血管拡張用組成物。
〔２〕高血圧の予防又は改善のために使用される、上記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕ＡＴＰ感受性カリウムチャネルを介して血管を拡張する、上記〔１〕又は〔２〕に記載の組成物。
〔４〕経口用組成物である上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の組成物。
〔５〕飲食品である上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の組成物。
〔６〕「血管を拡張して血流を保つ」、「血行を促進する」、「高血圧を予防又は改善する」、「肩こりを予防又は改善する」、「頭痛を予防又は改善する」、「冷え性を予防又は改善する」、「脳循環低下を予防する」及び「脳循環を改善する」からなる群より選択される少なくとも１つの機能の表示を付した、上記〔１〕～〔５〕のいずれかに記載の組成物。
〔７〕エルゴチオネイン又はその塩を対象に投与する、血管拡張方法。
〔８〕血管を拡張するための、エルゴチオネイン又はその塩の使用。
本発明によれば、血管拡張用組成物を提供することができる。
図１は、Ｌ－エルゴチオネインによるＡＴＰ感受性カリウムチャネルの基質結合阻害活性を評価したグラフである。 図２は、被験食品群及び対照食品群における拡張期血圧の変化を示すグラフである。 図３は、被験食品群及び対照食品群における収縮期血圧の変化を示すグラフである。
本発明の血管拡張用組成物は、エルゴチオネイン又はその塩を有効成分として含有する。以下では、本発明の血管拡張用組成物を本発明の組成物ともいう。
エルゴチオネインは、含硫アミノ酸の一種である。本発明において、エルゴチオネインは、好ましくはＬ－エルゴチオネインである。
エルゴチオネインの塩としては、薬理学的に許容される塩又は飲食品に許容される塩であれば特に限定されず、酸性塩及び塩基性塩のいずれであってもよい。酸性塩として、例えば、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；酢酸塩、クエン酸塩、マレイン酸塩、リンゴ酸塩、シュウ酸塩、乳酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、プロピオン酸塩等の有機酸塩等が挙げられる。塩基性塩として、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩等が挙げられる。
エルゴチオネイン又はその塩は、その形態や製造方法等によって、何ら制限されるものではない。エルゴチオネイン又はその塩は、化学合成品を使用してもよく、天然物から抽出及び精製したものを使用してもよい。Ｌ－エルゴチオネインは、ヒラタケ科ヒラタケ属のキノコであるタモギタケ（Ｇｏｌｄｅｎ／Ｙｅｌｌｏｗ　Ｏｙｓｔｅｒ　Ｍｕｓｈｒｏｏｍ）（学名：Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ　ｃｏｒｎｕｃｏｐｉａｅ　ｖａｒ．　ｃｉｔｒｉｎｏｐｉｌｅａｔｕｓ）に多く含有される。Ｌ－エルゴチオネインは、ホワイトボタンマッシュルーム、クリミニマッシュルーム、ポータベラ（Ｐｏｒｔａｂｅｌｌａ）マッシュルーム等のツクリタケ（学名：Ａｇａｒｉｃｕｓ　ｂｉｓｐｏｒｕｓ）、ヒラタケ（Ｇｒｅｙ　Ｏｙｓｔｅｒ　Ｍｕｓｈｒｏｏｍ）（学名：Ｐｌｅｕｒｏｔｕｓ　ｏｓｔｒｅａｔｕｓ）、シイタケ（学名：Ｌｅｎｔｉｎｕｌａ　ｅｄｏｄｅｓ）、マイタケ（学名：Ｇｒｉｆｏｌａ　ｆｒｏｎｄｏｓａ）、レイシ（学名：Ｇａｎｏｄｅｒｍａ　ｌｕｃｉｄｕｍ）、ヤマブシタケ（学名：Ｈｅｒｉｃｉｕｍ　ｅｒｉｎａｃｅｕｓ）、ヤナギマツタケ（学名：Ａｇｒｏｃｙｂｅ　ａｅｇｅｒｉｔａ）、アンズタケ（学名：Ｃａｎｔｈａｒｅｌｌｕｓ　ｃｉｂａｒｉｕｓ）、ポルチーニ（学名：Ｂｏｌｅｔｕｓ　ｅｄｕｌｉｓ）、アミガサダケ（学名：Ｍｏｒｃｈｅｌｌａ　ｅｓｃｕｌｅｎｔａ）等のキノコにも含まれる。天然物からＬ－エルゴチオネインを得る場合は、タモギタケから抽出等することが好ましい。エルゴチオネイン又はその塩は、微生物発酵で製造することもできる。エルゴチオネイン又はその塩は、単離されたものであってもよい。
Ｌ－エルゴチオネイン又はその塩は、天然物や飲食品に含まれ、食経験がある化合物である。このため安全性の観点から、エルゴチオネイン又はその塩は、例えば長期摂取することにも問題が少ないと考えられる。本発明によれば、安全性が高い血管拡張用組成物を提供することができる。
後記の実施例に示すように、Ｌ－エルゴチオネインは、ＡＴＰ感受性カリウム（ＫＡＴＰ）チャネルへの基質の結合を阻害した。また、Ｌ－エルゴチオネインを摂取すると、摂取しなかった場合と比較して、拡張期血圧及び収縮期血圧が低下した。
ＫＡＴＰチャネルへの基質の結合が阻害されると、ＫＡＴＰチャネルが開口し、血管が拡張することが知られている。従って、エルゴチオネインは、ＫＡＴＰチャネルを介して血管を拡張する。エルゴチオネイン又はその塩は、ＫＡＴＰチャネルを介して血管を拡張することができる。エルゴチオネイン又はその塩は、血管を拡張することにより、血圧を低下させる等の効果を有する。
本発明の組成物は、血管拡張作用を有し、血管拡張がその予防又は改善に有効である状態又は疾患を予防又は改善するために使用される。状態又は疾患の予防は、発症を防止すること、発症を遅延させること、発症率を低下させること、発症のリスクを軽減すること等を包含する。状態又は疾患の改善は、対象を状態又は疾患から回復させること、状態又は疾患の症状を軽減すること、状態又は疾患の症状を好転させること、状態又は疾患の進行を遅延させること、防止すること等を包含する。回復は、部分的な回復を含む。
血管拡張がその予防又は改善に有効である状態又は疾患としては、例えば、高血圧、肩こり、頭痛、冷え性、脳循環低下等が挙げられる。血管拡張作用により、高血圧、肩こり、頭痛、冷え性、脳循環低下の予防又は改善が期待される。
中でも、本発明の組成物は、高血圧の予防又は改善のために使用されることが好ましい。
本発明の組成物は、経口用組成物、非経口用組成物のいずれであってもよいが、好ましくは経口用組成物である。
経口用組成物として具体的には、飲食品、経口用の医薬品、医薬部外品、飼料等が挙げられ、好ましくは飲食品又は経口用の医薬品であり、より好ましくは飲食品である。本発明の組成物は、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等に配合して使用される素材又は製剤等であってもよい。
本発明の組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療的用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。非治療的とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。
本発明の組成物は、本発明の効果を損なわない限り、エルゴチオネイン又はその塩に加えて、任意の添加剤、任意の成分を含有することができる。これらの添加剤及び成分は、組成物の形態等に応じて選択することができる。本発明の組成物を経口用組成物とする場合は、一般的に飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の経口用組成物に使用可能な添加剤等を使用できる。
本発明の組成物を、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、一般的な方法により製造することができる。
本発明の経口用組成物の形態は特に限定されず、固体状（粉末状、顆粒状、タブレット状等）、液状、ペースト状等であってよい。
例えば本発明の組成物を飲食品とする場合、エルゴチオネイン又はその塩に、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、健康補助食品、健康飲料、機能性表示食品、特定保健用食品、病者用飲食品等が挙げられる。上記健康食品、健康補助食品、機能性表示食品、特定保健用食品等は、例えば、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ドライシロップ剤、シロップ剤、液剤、飲料、ドリンク剤、流動食等の各種製剤形態として使用することができる。
本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、例えば、エルゴチオネイン又はその塩に、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬品又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬品又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬品又は医薬部外品の投与（摂取）形態としては、経口又は非経口（経皮、経粘膜、経腸、注射等）投与の形態が挙げられる。本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、経口用医薬品又は経口用医薬部外品とすることが好ましい。医薬品又は医薬部外品の経口投与のための剤形としては、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。非経口投与のための剤型としては、例えば、注射剤、点滴剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）等が挙げられる。医薬品は、非ヒト動物用医薬であってもよい。
本発明の組成物を飼料とする場合には、エルゴチオネイン又はその塩を飼料に配合すればよい。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料；ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。
本発明の組成物を摂取させる又は投与する対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
一態様において、投与対象として、血管拡張を必要とする又は希望する対象；血管拡張がその予防又は改善に有効である状態又は疾患の予防又は改善を必要とする又は希望する対象が挙げられる。このような対象として、例えば、中高年者等が挙げられる。一態様において、本発明の組成物は、中高年者用の血管拡張用組成物；中高年者用の、血管拡張がその予防又は改善に有効である状態又は疾患の予防又は改善用組成物として好適に使用される。中高年者は、高齢者を含む。中高年者は、例えば、４０歳以上のヒトであってよい。一態様において、中高年者の中でも、対象として高齢者が好ましい。高齢者は、例えば、６０歳以上又は６５歳以上のヒトであってよい。投与対象は、健常者であってよい。本発明の組成物は、例えば、血管拡張；血管拡張がその予防又は改善に有効である状態又は疾患の予防又は改善を目的として、健常者に対して使用することもできる。本発明において、特に好ましい対象は、６０歳以上、７５歳未満の健常なヒトであり、最も好ましい対象は、６０歳以上、６５歳未満の健常なヒトである。
本発明の組成物に含まれるエルゴチオネイン又はその塩の含有量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。
本発明の組成物に含まれるエルゴチオネイン又はその塩の含有量は、エルゴチオネイン換算で、例えば、０．０００１重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、また、９０重量％以下が好ましく、５０重量％以下がより好ましい。
一態様において、本発明の組成物に含まれるエルゴチオネイン又はその塩の含有量は、エルゴチオネイン換算で、０．０００１～９０重量％が好ましく、０．００１～５０重量％がより好ましい。エルゴチオネイン又はその塩の含有量は、高速液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）法により測定することができる。
本明細書中、エルゴチオネイン換算の量又はこれに類する表現は、エルゴチオネインの場合はその量を意味し、エルゴチオネインの塩の場合は、当該塩のモル数に、エルゴチオネインの分子量を乗じて得られる値を意味する。
本発明の組成物は、その形態に応じた適当な方法で摂取又は投与することができる。一態様において、本発明の組成物は、経口で摂取（経口投与）されることが好ましい。本発明の組成物の投与量（摂取量ということもできる）は特に限定されず、血管拡張作用が得られるような量であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重などに応じて適宜設定すればよい。
一態様において、本発明の組成物を、ヒト（成人）を対象に経口で摂取させる又は投与する場合、その投与量は、エルゴチオネイン又はその塩の投与量（エルゴチオネイン換算）として、１日当たり、好ましくは２ｍｇ以上、より好ましくは５ｍｇ以上、さらに好ましくは７ｍｇ以上、また、好ましくは５０ｍｇ以下、より好ましくは２５ｍｇ以下、さらに好ましくは２０ｍｇ以下である。一態様において、本発明の組成物の投与量は、エルゴチオネイン又はその塩の投与量（エルゴチオネイン換算）として、ヒト（成人）であれば、１日当たり、好ましくは２～５０ｍｇ、より好ましくは５～２５ｍｇ、さらに好ましくは５～２０ｍｇ、さらにより好ましくは７～２０ｍｇである。上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回で又は数回（例えば２～３回）に分けて、摂取又は投与することが好ましい。一態様においては、上記量のエルゴチオネイン又はその塩を、ヒトに経口で摂取させる又は投与することが好ましい。上記の投与量は、体重６０ｋｇあたりの投与量であってよい。一態様において、本発明の組成物は、ヒトに、例えば、体重６０ｋｇあたり、１日あたり上記量のエルゴチオネイン又はその塩を摂取させる又は投与するために使用することができる。
本発明の組成物は、エルゴチオネイン又はその塩の含有量が、成人の１日摂取量当たり、エルゴチオネイン換算で２～５０ｍｇであることが好ましく、５～２５ｍｇであることがより好ましく、５～２０ｍｇであることがさらに好ましく、７～２０ｍｇであることが特に好ましい。
本発明の組成物には、例えば、血管を拡張する旨の機能の表示；血管拡張により発揮される機能の表示が付されていてもよい。
本発明の組成物には、例えば、「血管を拡張して血流を保つ」、「血行を促進する」、「高血圧を予防又は改善する」、「肩こりを予防又は改善する」、「頭痛を予防又は改善する」、「冷え性を予防又は改善する」、「脳循環低下を予防する」及び「脳循環を改善する」からなる群より選択される少なくとも１つの機能の表示が付されていてもよい。
一態様において、本発明の組成物は、上記の表示が付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために用いる旨の表示であってもよい。上記の表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
上述のように、Ｌ－エルゴチオネインはＫＡＴＰチャネルへの基質の結合を阻害する。従って、エルゴチオネイン又はその塩は、ＫＡＴＰチャネルへの基質結合阻害のための有効成分として使用することもできる。また、本発明の組成物をＫＡＴＰチャネルに対する基質結合阻害剤として使用してもよい。エルゴチオネイン又はその塩を有効成分として含有するＫＡＴＰチャネルへの基質結合阻害剤も、本発明の一つである。
本発明は、以下の方法も包含する。
エルゴチオネイン又はその塩を対象に投与する、血管拡張方法。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。
本発明は、以下の使用も包含する。
血管を拡張するための、エルゴチオネイン又はその塩の使用。
上記使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。
エルゴチオネイン又はその塩を対象に投与することにより、血管を拡張することが可能となる。
上記の方法及び使用において、エルゴチオネイン又はその塩の好ましい態様は、上述した本発明の組成物と同じである。エルゴチオネイン又はその塩として、エルゴチオネイン又はその塩１種を使用してもよく、２種以上を使用してもよい。上記方法及び使用においては、１日に１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）、エルゴチオネイン又はその塩を対象に投与する（摂取させる）ことが好ましい。上記方法及び使用においては、エルゴチオネイン又はその塩を、経口投与（摂取）することが好ましい。上記の使用は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物、より好ましくはヒトにおける使用である。
上記方法及び使用においては、所望の作用が得られる量（有効量ということもできる）のエルゴチオネイン又はその塩を使用すればよい。エルゴチオネイン又はその塩の好ましい投与量や投与対象等は上述した本発明の組成物と同じである。エルゴチオネイン又はその塩は、そのまま投与してもよく、これを含む組成物として投与してもよい。例えば、上述した本発明の組成物を使用してもよい。
本発明は、血管拡張用組成物を製造するための、エルゴチオネイン又はその塩の使用も包含する。
本発明は、高血圧の予防又は改善用組成物を製造するための、エルゴチオネイン又はその塩の使用も包含する。
本発明は、高血圧の予防又は改善における使用のためのエルゴチオネイン又はその塩でもある。
本明細書において下限値と上限値によって表されている数値範囲、即ち「下限値～上限値」は、それら下限値及び上限値を含む。例えば、「１～２」により表される範囲は、１以上２以下を意味し、１及び２を含む。本明細書において、上限及び下限は、いずれの組み合わせによる範囲としてもよい。
以下、本発明を実施例によりさらに詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例１＞
（ＡＴＰ感受性カリウムチャネルの基質結合阻害活性評価）
Ｌ－エルゴチオネインが作用する分子ターゲットを評価するため、ＡＴＰ感受性カリウム（ＫＡＴＰ）チャネルに対するｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイを実施した。ｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイは、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ　Ｐａｎｌａｂｓへの委託試験で実施した。試験は、下記の方法で行った。
ラット大脳皮質の膜画分４００μｇ（ＫＡＴＰチャネルを含む、Ｅｕｒｏｆｉｎｓ　Ｃｅｒｅｐ社製）を、５０ｍＭ　Ｔｒｉｓ－ＨＣｌバッファー（ｐＨ７．４）中で、０．１ｎＭ［３Ｈ］ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅ及びＬ－エルゴチオネイン（Ｌ－エルゴチオネイン濃度：１００μＭ又は１０００μＭ）とともに２２℃で６０分間インキュベートした。ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅは、ＫＡＴＰチャネル抑制剤である。非特異的結合は、１μＭ　ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅの存在下で求めた（Ｌ－エルゴチオネイン非含有）。ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅが過剰量存在すると、［３Ｈ］ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅはＫＡＴＰチャネルへ結合できなくなるため、そこで検出される放射活性は非特異的な結合である。膜画分をフィルターでろ過して洗浄し、放射活性を指標にＬ－エルゴチオネインの基質結合阻害活性を評価した。ＫＡＴＰチャネルに結合している［３Ｈ］ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅが多いと、膜画分の放射活性が強くなる。
図１は、Ｌ－エルゴチオネインによるＡＴＰ感受性カリウムチャネルの基質結合阻害活性を評価したグラフである。横軸の濃度（μＭ）は、Ｌ－エルゴチオネインの濃度である。
ＫＡＴＰチャネルの基質結合阻害活性（％）は、以下の手順により求めた。Ｌ－エルゴチオネイン非含有の反応液（コントロール）中の膜画分の放射活性を１００％とし、Ｌ－エルゴチオネインを添加した反応液中の膜画分の放射活性から、Ｌ－エルゴチオネイン添加時（１００μＭ又は１０００μＭ）の、コントロールに対する相対活性（％）を求めた。Ｌ－エルゴチオネインによって、ｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅのＫＡＴＰチャネルへの結合が阻害されると、膜画分の放射活性が弱くなる。そして、コントロールの膜画分の放射活性（１００％）から、Ｌ－エルゴチオネイン添加時の相対活性（％）を引くことで、ＫＡＴＰチャネルへの基質結合阻害活性（％）を求めた。
Ｌ－エルゴチオネインは、ＫＡＴＰチャネルに対して、基質であるｇｌｉｂｅｎｃｌａｍｉｄｅの結合阻害活性を示した。ＫＡＴＰチャネルの開口により、血管が拡張することが知られており、Ｌ－エルゴチオネインは、ＫＡＴＰチャネルを介して血管拡張作用を示すと推察される。
＜実施例２＞
（ヒトを対象にした血圧の評価）
エルゴチオネイン配合サプリメントがヒトの血圧に与える影響を評価することを目的として、６０歳以上６５歳未満の健常な男女（被験食品群９名、対照食品群１０名、合計１９名）を対象に、エルゴチオネイン８ｍｇ配合カプセル（被験食品）又はエルゴチオネインを配合しないカプセル（対照食品）を１日１回、１２週間摂取させるプラセボ対照ランダム化二重盲検並行群間比較試験を実施した。
まず、試験開始前（被験食品又は対照食品摂取開始前）に、被験者の血圧を評価した。また、被験食品又は対照食品を１２週間摂取後に、再度被験者の血圧を測定した（１２週目検査）。血圧は、原則として利き腕と反対の上腕で測定した。測定は、来所後１０分間以上の安静後、座位で３回続けて行い、３回の測定値の中央値をその評価日の測定値とした。血圧は、医師の管理のもと、看護師又は検査技師が医用電子血圧計ＡＶＥ－１５００パセーサ（株式会社志成データム）を用いて測定した。
（評価用食品）
評価用食品は２種類とし、外観、風味等からは区別ができないようにしたものを用いた。
・被験食品：被験物質（Ｌ－エルゴチオネイン８ｍｇ）を配合したカプセル
・対照食品：被験物質を含まないカプセル
各評価用食品の原材料には、被験物質の他にデキストリン、ステアリン酸カルシウム、ヒドロキシプロピルメチルセルロースが使用されている。対照食品は、被験物質（Ｌ－エルゴチオネイン）を配合しない以外は、被験食品と同じ原材料を使用して製造した。
被験食品群の被験者９名の血圧（ｍｍＨｇ）の平均値を、被験食品群の血圧とした。対照食品群の被験者１０名の血圧（ｍｍＨｇ）の平均値を、対照食品群の血圧とした。また、各群について、１２週目検査時の血圧から、試験開始前検査時の血圧を引くことで、血圧の変化量（Δ血圧（ｍｍＨｇ））を求めた。試験開始前検査時の血圧の変化量（Δ血圧（ｍｍＨｇ））は０とした。血圧として、拡張期血圧と収縮期血圧の２つを測定し、それぞれの血圧の変化量であるΔ拡張期血圧（ｍｍＨｇ）及びΔ収縮期血圧（ｍｍＨｇ）を求めた。
図２は、被験食品群及び対照食品群における拡張期血圧の変化を示すグラフである。群間の有意差検定は、２標本ｔ検定（＊＊：ｐ＜０．０１、対　対照食品群）により行った。結果として、被験食品群において、拡張期血圧が有意に低下した。
図２中、黒四角（■）は被験食品群、白四角（□）は対照食品群である。横軸の「０Ｗ」は、試験開始前検査時を、「１２Ｗ」は、１２週目検査時を示す。
図３は、被験食品群及び対照食品群における収縮期血圧の変化を示すグラフである。群間の有意差検定は、２標本ｔ検定（＊＊：ｐ＜０．０１、対　対照食品群）により行った。結果として、対照食品群よりも被験食品群において、収縮期血圧の上昇が抑えられた。
図３中、黒四角（■）は被験食品群、白四角（□）は対照食品群である。横軸の「０Ｗ」は、試験開始前検査時を、「１２Ｗ」は、１２週目検査時を示す。
実施例１及び２の結果から、Ｌ－エルゴチオネインは、ＫＡＴＰチャネルを介して血管を拡張し、血圧改善効果（高血圧予防又は改善作用）を示すと推察される。

Claims (8)

  1. エルゴチオネイン又はその塩を有効成分として含有する、血管拡張用組成物。
  2. 高血圧の予防又は改善のために使用される、請求項１に記載の組成物。
  3. ＡＴＰ感受性カリウムチャネルを介して血管を拡張する、請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 経口用組成物である請求項１又は２に記載の組成物。
  5. 飲食品である請求項４に記載の組成物。
  6. 「血管を拡張して血流を保つ」、「血行を促進する」、「高血圧を予防又は改善する」、「肩こりを予防又は改善する」、「頭痛を予防又は改善する」、「冷え性を予防又は改善する」、「脳循環低下を予防する」及び「脳循環を改善する」からなる群より選択される少なくとも１つの機能の表示を付した、請求項１又は２に記載の組成物。
  7. エルゴチオネイン又はその塩を対象に投与する、血管拡張方法。
  8. 血管を拡張するための、エルゴチオネイン又はその塩の使用。

     
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