WO2024138277A1 - 2-benciloxifeniletilaminas como inhibidores de los transportadores cerebrales de monoaminas - Google Patents
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Definitions
- the present invention relates to compounds derived from 2-benzyloxyphenylethylamines that are inhibitors of serotonin reuptake and, as such, effective in the treatment of, for example, depression.
- BACKGROUND The World Health Organization considers depression as a mental health condition that is increasing globally and affects millions of people around the world. This is not only a social problem but also an economic one because depressed people show disability, decreased productivity, and depend on the care of other people. In severe cases such as major depressive disorder (MDD), a significant risk factor for suicide is present and, as a result, suicide is the second leading cause of death in people aged 15 to 29 years.
- MDD major depressive disorder
- the pharmacological treatment of depression has consisted of the use of selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs), such as those shown below:
- SERT serotonin transporter
- CNS central nervous system
- SERT serotonin transporter
- antidepressants selective and dual
- Many of the SSRI derivatives used have the 3-aryl-3-oxypropanamine structure as their general core: .
- the conditions used in the deprotection of the nosyl group are compatible with halogenated derivatives (stage iv, Scheme 1).
- DBU deprotection of the nosyl group
- DMF 2-mercaptoethanol
- Mg and ultrasound conditions
- the reaction used is also used for the formation of Grignard reagents, which, added to the strong oxidizing conditions, makes it impossible to obtain halogenated derivatives.
- the present invention is also directed to a method of preparing the compound of formula (II), wherein R 1 is selected from H, halogen, C1-6alkyl, haloC1-6alkyl; R 2 is selected from H, halogen; R 1 and R 2 together form -O-CH 2 -O; R 3 is selected from H and halogen; by a deprotection reaction of the 2-nitrobenzenesulfonamide derivative with mercaptoethanol and DBU, shown below:
- the present invention is directed to a method of preparing the compound of formula wherein R 1 is selected from H, halogen, C 1-6 alkyl, C 1-6 haloalkyl; R 2 is selected from H, halogen; R 1 and R 2 together form -O-CH2-O; R 3 is selected from H and halogen; through a deprotection reaction of 2-nitrobenzenesulfonamide derivative with mercaptoethanol and DBU, shown below:
- the present invention is also directed to a pharmaceutical composition
- Methodology B In a 10 mL vial, Cu(MeCN) 4 BF 4 (0.05 mmol, 0.1 equivalent), Neocuproin (0.05 mmol, 0.1 equivalent) were added to 2 ml of 1,2-dichloroethane. . The mixture was stirred for 3 minutes and PhINNs (0.75 mmol, 1.5 equivalents) was added, obtaining a green suspension. After 3 minutes, styrene (0.5 mmol, 1 eq) was added and allowed to stir for 2 hours at room temperature.
- the standard solution of Fura-2AM (Radiometric Ca 2+ Sensor) was prepared using a mixture of DMSO and 20% Pluronic F-127 as a solvent. All solutions were stored at ⁇ 20 °C, in the absence of light.
- the IS (Imaging Solution) treatment medium was prepared according to the following composition: 130 mM NaCl, 4 mM KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM HEPES and 10 mM glucose. .
- HEK-293 cells that stably express hSERT/hNET/hDAT were used using the Flp-In TM T-Rex TM transfection system. These cells were cultured using a maintenance medium composed of high glucose DMEM, supplemented with 10% fetal bovine serum (FBS), penicillin-streptomycin (1%) and hygromycin (74 ⁇ g/mL). The cells were maintained at 37°C in a humidified atmosphere with 5% CO 2 .
- FBS fetal bovine serum
- penicillin-streptomycin penicillin-streptomycin
- hygromycin 74 ⁇ g/mL
- Intracellular calcium determination experiment Prior to the experimental assay, in 96-well plates treated with Matrigel, 4,000-5,000 cells per well were seeded in high-glucose DMEM supplemented with 10% FBS and 1% penicillin-streptomycin at a volume of 300 ⁇ L for a period of 12 hours. After time, the plasmids encoding the subunits ⁇ (Addgene NM_001136522), ⁇ (Addgene #26574), ⁇ 2 ⁇ (Addgene #26575) of the calcium channel and green fluorescent protein (EGPF) were transfected as a marker of transfection.
- Measurements were performed under constant perfusion system controlled by electronic valves (AutoMate Scientific, Berkeley, CA) using Clamplex software version 10.2 connected to a valvelink 8.2 controller (Automate Scientific) at a temperature of 35°C (ThermoClamp-1, Automate Scientific).
- Fura-2 measurements were carried out at excitation wavelengths of 340/10 nm and 380/10 nm using a DeltaRam X TM monochromator (Horiba, USA), while the emission corresponded to 510/40 nm.
- the images obtained in the microscope were taken using the digital camera at a frequency of 3 images per second (3 Hz) and stored in a computer for later analysis.
- the experiment protocol for the compounds was performed as follows.
- cells were perfused for 10 seconds with IS treatment medium and then exposed to 5 seconds of positive control (5-HT or 10 ⁇ M DA). Subsequently, a wash with IS was performed for 30 seconds and then the compound to be tested was perfused for 30 seconds. at a certain concentration. Once the time has elapsed, the control mixture in the presence of drug is added for 5 seconds and finally the cells are subjected to a second wash for 30 seconds, ending the experiment.
- positive control 5-HT or 10 ⁇ M DA
- the normalized calcium response is determined from the following formula: From the results obtained with APP+ and calcium channels, dose-response curves were constructed by nonlinear adjustment of 4 variables using the Graphpad Prism TM 6 program (Graphpad Software) ( Figure 1).
- this invention allows the continuous investigation of new compounds with potential inhibitory activity, exploring new functional groups, substituents, and especially, investigating the enantiomers of the racemic mixture of the final products, with the purpose of determining the eutomer of greatest power.
- 2-benzyloxy-2-phenethylamine compounds developed, given their pharmacological profile similar to commercial SSRIs, these compounds could be incorporated into the pharmacological arsenal for the treatment of depression. This not only allows expanding the available treatment alternatives, but can also be used when there are incompatibilities (side effects/adverse reactions) in the patient when using other SSRIs.
Abstract
La presente invención se refiere a compuestos derivados de 2-benciloxifeniletilaminas de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables. Asimismo, se dirige a la preparación de dichos compuestos mediante una ruta que permite la obtención de derivados halogenados. Los compuestos obtenidos presentan actividad biológica de inhibición sobre el transportador humano de serotonina (hSERT).
Description
MEMORIA DESCRIPTIVA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a compuestos derivados de 2-benciloxifeniletilaminas inhibidores de la recaptación de serotonina y, como tales, eficaces en el tratamiento de, por ejemplo, la depresión. ANTECEDENTES La Organización Mundial de la Salud considera la depresión como una condición de salud mental que está aumentando a nivel mundial y afecta a millones de personas en todo el mundo. Este no es solo un problema social sino también económico porque las personas deprimidas muestran discapacidad, productividad disminuida y dependen de los cuidados de otras personas. En casos graves como el trastorno depresivo mayor (TDM), está presente un factor de riesgo importante de suicidio y, como consecuencia, el suicidio es la segunda causa principal de muerte en personas de 15 a 29 años. El tratamiento farmacológico de la depresión ha consistido en el uso de los inhibidores selectivos de la recaptura de serotonina (ISRS), como los que se muestran a continuación:
El blanco farmacológico de este tipo de compuestos es el transportador de serotonina (SERT), y su mecanismo de acción farmacológica corresponde al bloqueo del transportador, teniendo como consecuencia un incremento en la concentración de serotonina en el espacio sináptico, en el sistema nervioso central (SNC). En la actualidad, hay una veintena de compuestos se comercializan como antidepresivos (selectivo y dual) con una alta tasa de aceptación en los tratamientos clínicos. Gran parte de los derivados ISRS empleados presentan como núcleo general la estructura de 3-aril- 3-oxypropanamina:
. Gracias a la obtención de estos compuestos comerciales, se han podido establecer relaciones estructura-actividad, permitiendo la obtención de nuevos compuestos con mejor actividad. Sin embargo, y a pesar de los esfuerzos de sintetizar compuestos que tengan una mejor respuesta farmacológica, solo aproximadamente el 65% de los pacientes que padecen trastornos depresivos muestran una respuesta terapéutica adecuada al tratamiento médico con este tipo de compuestos antidepresivos debido a su inicio de acción retardado, bajas tasas de respuesta y efectos secundarios indeseados. Por esta razón, la búsqueda de nuevos compuestos químicos como posibles antidepresivos es un campo muy activo tanto en la academia como en la industria, y se ha planteado la hipótesis de que los bloqueadores triples y selectivos son el mejor enfoque para abordar el trastorno depresivo mayor. Aunque el equilibrio entre la inhibición de SERT, NET y DAT debe ser óptimo, aún no se ha definido un equilibrio de propiedades. Aparentemente, siempre es necesario una inhibición alta de SERT para la actividad antidepresiva, pero una inhibición muy alta de NET se asocia con efectos secundarios cardiovasculares, tales como el aumento de la presión arterial y la frecuencia cardíaca. Por otro lado, una alta inhibición de DAT se asocia con posibles efectos reforzantes / propensión al abuso, así como con la estimulación motora y el comportamiento estereotipado. Buscando estas características, se han realizado estudios clínicos de algunos compuestos nuevos para desarrollar nuevas familias de antidepresivos y fármacos para otros trastornos del estado de ánimo.
Esta búsqueda ha llevado a la síntesis de nuevos compuestos derivados de 2-feniletilamina con actividad inhibitoria sobre SERT. Este núcleo molecular se encuentra presente principalmente en derivados de anfetaminas, catinonas e incluso venlafaxina (SNRI comercial), como se muestrea a continuación.
Si bien se han estudiado de manera amplia las sustituciones en anillos aromáticos y el grado de alquilación del grupo amino, poco se sabe el efecto farmacológico en la posición β.
Por otra parte, un grupo pequeño de compuestos (A hasta E), se han estudiado en diferentes blancos farmacológicos (MAO, receptores de monoaminas) sin resultados importantes. Pese a ello, dado que comparten el núcleo de 2-feniletilamina, siguen siendo relevante su estudio sobre blancos biológicos que tienen un rol importante en el sistema nervioso central.
Sumado a la necesidad de contar con compuestos antidepresivos con respuesta farmacológica mejorada, muchas veces los procesos de síntesis de dichos compuestos son largos, emplean una gran cantidad de productos químicos, y a menudo resultando en selectividades de producto pobres que hacen que los procesos sean industrialmente inviables. Por lo tanto, sigue existiendo la necesidad en el arte de desarrollar nuevos compuestos con actividad farmacológica mejorada, y que a su vez, se puedan obtener a través de una ruta concisa y rentable. BREVE DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN Para dar solución al problema plateado, la presente invención propone compuestos derivados de 2- benciloxifeniletilaminas de fórmula I, los cuales se obtienen siguiendo una ruta sintética que supera los problemas antes mencionados.
En donde: R1 se selecciona de H, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6; R2 es se selecciona de H, halógeno; R1 y R2 juntos formen-O-CH2-O; R3 se selecciona de H y halógeno; R4 se selecciona de H y alquiloC1-6; y R5 se selecciona de H y alquiloC1-6. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Figura 1: Gráfico con curvas de dosis-respuesta (señal normalizada de Ca2+ vs. logaritmo concentración) de compuestos evaluados en ensayos con canales de Calcio. A) hSERT (N° de concentraciones = 5; N° de ensayos=3); B) hDAT (N° de concentraciones = 6; N° de ensayos=3); C) hNET (N° de concentraciones = 5-6; N° de ensayos=3). DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN La presente invención se basa en el desarrollo sorprendente de una nueva ruta sintética que permite la obtención de compuestos de fórmula (I), los cuales presentan actividad inhibitoria sobre el transportador de serotonina.
En donde: R1 se selecciona de H, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6; R2 es se selecciona de H, halógeno; R1 y R2 juntos formen-O-CH2-O;
R3 se selecciona de H y halógeno; R4 se selecciona de H y alquiloC1-6; y R5 se selecciona de H y alquiloC1-6. La ruta sintética desarrollada se muestra en el esquema 1.
Esquema 1 El primer paso de la síntesis de los compuestos de Fórmula (I) es la formación de aziridinas (2) utilizando derivados de estireno, feniliodinano (Ph-I=Ns) y un catalizador de cobre. La apertura de las aziridinas con alcoholes bencílicos produce las 2-benciloxifeniletilsulfonamidas (3). La
desprotección de los compuestos 3, produce las aminas primarias 4. Finalmente, la alquilación con yoduro de alquilo en medio básico con posterior desprotección del grupo nosilo producen las aminas secundarias 6. Respecto a la ruta de síntesis propuesta por la presente invención, las condiciones empleadas en la desprotección del grupo nosilo (DBU, 2-mercaptoetanol, DMF) son compatibles con derivados halogenados (etapa iv, Esquema 1). A diferencia de la ruta presentada en la propuesta, otras rutas sintéticas en donde es necesario la desprotección de compuestos que presentan el grupo bencensulfonamida, se emplean condiciones de Mg y ultrasonido (ver etapa viii, Esquema 2). Sin embargo, la reacción empleada se utiliza también para la formación de reactivos de Grignard, lo que sumado a las fuertes condiciones oxidantes, la obtención de derivados halogenados se ve imposibilitada.
Esquema 2 Otra limitación importante que tiene la ruta del Esquema 2 se relaciona con la necesidad de emplear un exceso de derivados de alcohol bencílico (10 equivalentes) en la reacción de aminooxigenación de estireno (paso vi, Esquema 2). MODALIDADES PREFERIDAS DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a un compuesto derivado de feniletilamina de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables:
en donde R1 se selecciona de H, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6; R2 es se selecciona de H, halógeno; R1 y R2 juntos forman-O-CH2-O; R3 se selecciona de H y halógeno; R4 se selecciona de H y alquiloC1-6; y R5 se selecciona de H y alquiloC1-6. En una modalidad preferente de la invención, R1 se selecciona de H, Cl, Br, CH3 y CF3; R2 es H; R1 y R2 juntos forman-O-CH2-O; R3 se selecciona de H, Cl, F y Br; R4 se selecciona de H y CH3; y R5 se selecciona de H y CH3. En una modalidad aún más preferente de la invención los compuestos de fórmula (I) se seleccionan de:
La presente invención también se dirige a un método de preparación del compuesto de fórmula (V),
en donde R1 se selecciona de H, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6; R2 es se selecciona de H, halógeno; R1 y R2 juntos formen-O-CH2-O; R3 se selecciona de H y halógeno; de acuerdo a la siguiente ruta:
en donde i: corresponde a la adición de Cu(MeCN)4BF4, neocuproína, usando un solvente orgánico y luego la adición de [N-(p-nitrofenilsulfonil)imino]fenilyodinano (Ph=NNs); e ii: adición de Cu(CF3SO2)2.
Adicionalmente, la presente invención también se dirige a un método de preparación del compuesto de fórmula (II),
en donde R1 se selecciona de H, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6; R2 es se selecciona de H, halógeno; R1 y R2 juntos formen-O-CH2-O; R3 se selecciona de H y halógeno; mediante una reacción de desprotección del derivado de 2-nitrobencensulfonamida con mercaptoetanol y DBU, que se muestra a continuación:
Asimismo, la presente invención se dirige a un método de preparación del compuesto de fórmula
en donde R1 se selecciona de H, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6; R2 es se selecciona de H, halógeno; R1 y R2 juntos formen-O-CH2-O; R3 se selecciona de H y halógeno; mediante una
reacción de desprotección del derivado de 2-nitrobencensulfonamida con mercaptoetanol y DBU, que se muestra a continuación:
La presente invención también se dirige a una composición farmacéutica que comprende al compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. Por último, la presente invención se dirige al uso de los compuestos de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables, para preparar un medicamento que sirve para inhibir la recaptación de serotonina (ISRS) en el tratamiento de la depresión, trastornos de angustia, ansiedad generalizada, obsesivo–compulsivo, estrés postraumático, disfórico premenstrual, trastornos alimenticios, entre otros. De manera preferente el uso de los compuestos de fórmula (I) se enfoca al tratamiento de la depresión. EJEMPLOS I. Síntesis y Caracterización de compuestos Se prepararon los siguientes compuestos, siguiendo las siguientes reacciones:
Condiciones y reactivos de cada etapa: i: Cu(MeCN)4BF4 (10% mol); Ph-I=o-Ns; neocuproína; 1,2-DCE; 70 °C; 30 min. ii: Cu(CF3SO2)2 (10% mol); CH2Cl2; 15 min. iii: CH3I; NaH; THF; 12 h. iv: mercaptoetanol; DBU; DMF; 12 h; Tamb. La Tabla 1 muestra los compuestos preparados. Tabla 1
Las aminas secundarias III se transformaron en aminas terciaras IV por medio de la siguiente reacción:
En donde: v: paraformaldehído, MeOH, 30 min, Tamb. vi: NaBH4, MeOH, 30 min, Tamb. La Tabla 3 muestra los compuestos de fórmula IV preparados. Tabla 3
1. Procedimiento general de síntesis de alcoholes bencílicos En un balón que contiene derivados de benzaldehídos (120 mmol, 1 eq.), se añadieron 50 mL de CH3OH. A la solución se adicionó NaBH4 (120 mmol, 1 eq.) en porciones y se agitó a temperatura ambiente durante 1 hora. El solvente de la reacción se evaporó a presión reducida. El crudo de la reacción se trató con una solución diluida de HCl y se extrajo con CH2Cl2 (15 mL x 3). La fase orgánica recolectada se secó sobre Na2SO4 anhidro, se filtró y llevó a rotavapor a sequedad. Los alcoholes obtenidos se utilizaron en la siguiente reacción sin necesidad de realizar purificación adicional. Síntesis de oxidante (N-(o-nosil)imino)fenilyodinano
Una solución de 2-nitrobencensulfonamida (12,4 mmol, 1 eq) en 50 mL de CH3OH, se trató con KOH (24 mmol, 2 eq) y la mezcla se agitó a temperatura ambiente por 10 minutos. Por medio de un baño de hielo, la mezcla se enfrió a 0°C y se agregó diacetoxiyodobenceno (12,4 mmol, 1 eq) en una sola porción. La reacción se mantuvo por 30 minutos y luego a temperatura ambiente por 4 horas. Finalmente, el precipitado se filtró y lavado con CH3OH obteniendo como producto un sólido color amarillo. Rendimiento: 38%. 2. Preparación de aziridinas derivadas de 2-nitrobencensulfonamida Metodología A En un vial de 10 mL se adicionaron Cu(MeCN)4BF4 (0,05 mmoles, 0,1 equivalentes), Neocuproína (0,05 mmoles, 0,1 equivalentes) en 2 ml de 1,2-dicloroetano. La mezcla se agitó por 3 minutos y se añadió PhINNs (0,75 mmoles, 1,5 equivalentes), obteniendo una suspensión color verde. Luego de 3 minutos se añadió estireno (0,5 mmoles, 1 eq) y dejándose agitar por 15 minutos a 70°C. El progreso de la reacción se observa a través de TLC. El disolvente se removió mediante presión reducida y el crudo de la reacción se purificó por cromatografía en columna, utilizando una mezcla de bencina de petróleo/ acetato de etilo (1:2) o bien CH2Cl2 como fase móvil. Metodología B En un vial de 10 mL se adicionaron Cu(MeCN)4BF4 (0,05 mmoles, 0,1 equivalentes), Neocuproína (0,05 mmoles, 0,1 equivalentes) en 2 ml de 1,2-dicloroetano. La mezcla se agitó por 3 minutos y se añadió PhINNs (0,75 mmoles, 1,5 equivalentes), obteniendo una suspensión color verde. Luego de 3 minutos se añadió estireno (0,5 mmoles, 1 eq) y dejándose agitar por 2 horas a temperatura ambiente. El progreso de la reacción se observa a través de TLC. El disolvente se removió mediante presión reducida y el crudo de la reacción se purificó usando cromatografía en columna, utilizando una mezcla de bencina de petróleo/ acetato de etilo (1:2) o bien CH2Cl2 como fase móvil. 1-((2-nitrofenil)sulfonil)-2-fenilaziridina
Aceite color amarillo. Rendimiento: 52% 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.7 Hz, 2H), 7.26 – 7.20 (m, 3H), 7.18 – 7.13 (m, 2H), 3.76 (dd, J = 7.1, 4.5 Hz, 1H), 2.96 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.36 (d, J = 4.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.09, 134.93, 133.67, 129.15, 128.60, 128.39, 127.91, 126.59, 41.16, 36.02. 2-(4-fluorofenil)-1-((2-nitrofenil)sulfonil)aziridina
Sólido color blanco. Rendimiento: 94%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.47 – 8.39 (m, 1H), 8.02 – 7.91 (m, 3H), 7.49 (dd, J = 8.5, 5.3 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.23 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 3.44 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.81 (d, J = 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.09, 161.63, 148.57, 134.66, 132.30, 131.90, 131.26, 130.53, 130.50, 128.47, 128.39, 124.48, 115.78, 115.56, 42.23, 38.08. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.88 – -113.05 (m). Temperatura de fusión: 52-56 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C14H11FN2O4S+H: 323.0502. Encontrado: 323.0517.
2-(4-clorofenil)-1-((2-nitrofenil)sulfonil)aziridina
Solido cristalino, color blanco Rendimiento: 82% 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 8.21 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.80 – 7.64 (m, 3H), 7.40 – 7.14 (m, 4H), 3.98 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.57 (d, J = 4.7 Hz, 1H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 148.57, 134.69, 134.52, 133.31, 132.32, 131.87, 131.28, 128.87, 128.01, 124.50, 42.21, 38.07. Temperatura de fusión: 70-74 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C14H11ClN2O4S+H. Masa exacta: 339.0206. Masa encontrada: 339.0221. 2-(4-bromofenil)-1-((2-nitrofenil)sulfonil)aziridina
Solido cristalino color amarillo Rendimiento: 79% 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.31 – 8.23 (m, 1H), 7.86 – 7.73 (m, 3H), 7.49 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.03 (dd, J = 7.1, 4.8 Hz, 1H), 3.28 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.63 (d, J = 4.7 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.56, 134.73, 133.85, 132.34, 131.81, 131.28, 128.33, 124.51, 122.65, 42.26, 38.03.
Temperatura de fusión: 125-128 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C14H11BrN2O4S+H. Masa exacta: 382.9701. Masa encontrada: 382.9711. 1-((2-nitrofenil)sulfonil)-2-(4-(trifluorometil)fenil)aziridina
Sólido color blanco. Rendimiento: 57%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.03 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 7.57 (p, J = 5.9 Hz, 3H), 7.38 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 3.91 – 3.84 (m, 1H), 3.07 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 2.40 (d, J = 4.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.87, 134.78, 132.36, 131.80, 131.34, 127.02, 125.69, 125.65, 125.62, 125.58, 124.55, 42.11, 38.21. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.69. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C15H11F3N2O4S+H. Masa exacta: 373.0470. Masa encontrada: 373.0484. 3. Reacción de apertura de aziridinas Se realizaron 2 metodologías: 1) En la síntesis de aziridina, una vez que se observa el consumo del oxidante (N-(o- nosil)imino)fenilyodinano mediante TLC, se adicionaron los derivados de alcoholes bencílicos (1 mmol, 2 eq) y se dejó agitar por 15 minutos adicionales. El disolvente se evaporó mediante presión reducida y el crudo de la reacción se purificó por cromatografía en columna CH2Cl2 como fase móvil.
2) A una disolución de 2-nitrofenilsulfonil-2-fenilaziridina (3,1 mmol, 1 eq) pura y un derivado de alcohol bencílico (6,2 mmol, 2 eq) en 30 mL de CH2Cl2 se adicionó Cu(CF3SO2)2 (0,62 mmol, 0,2 eq) y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 15 minutos. El disolvente se evaporó y el crudo de la reacción se purificó por cromatográfica en columna usando CH2Cl2 como fase móvil. N-(2-(benciloxi)-2-feniletil)-2-nitrobencensulfonamida)
Aceite color amarillo. Rendimiento: 47% 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 – 7.91 (m, 1H), 7.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 – 7.52 (m, 2H), 7.28 – 7.19 (m, 6H), 7.19 – 7.11 (m, 4H), 5.80 (d, J = 5.8 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.9, 3.3 Hz, 1H), 4.31 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.40 – 3.28 (m, 1H), 3.18 – 3.07 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.00, 138.14, 137.34, 133.87, 133.47, 132.74, 130.84, 128.84, 128.66, 128.52, 127.95, 126.74, 125.45, 79.57, 70.80, 50.02. N-(2-((4-fluorobencil)oxi)-2-feniletil)-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 67%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.96 – 7.89 (m, 1H), 7.73 – 7.68 (m, 1H), 7.64 – 7.53 (m, 2H), 7.28 – 7.19 (m, 3H), 7.16 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 7.13 – 7.08 (m, 2H), 6.93 – 6.86 (m, 2H), 5.79 (dd, J = 8.3, 3.3 Hz, 1H), 4.36 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.08 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.39 – 3.27 (m, 1H), 3.13 (ddd, J = 12.9, 9.0, 3.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.66, 161.22, 147.98, 138.00, 133.79, 133.59, 133.21, 133.18, 132.84, 130.83, 129.80, 129.72, 128.89, 128.74, 126.73, 125.45, 115.47, 115.25, 79.64, 70.06, 49.96. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.25. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C21H19FN2O5S+H. Masa exacta: 431.1077. Masa encontrada: 431.1085. N-(2-((4-clorobencil)oxi)-2-feniletil)-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 59%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.61 – 7.53 (m, 2H), 7.23 (t, J = 6.7 Hz, 3H), 7.16 (dd, J = 12.6, 7.6 Hz, 4H), 7.06 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 5.78 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 4.40 – 4.31 (m, 1H), 4.27 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.07 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.41 – 3.26 (m, 1H), 3.19 – 3.06 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.98, 137.88, 135.84, 133.86, 133.69, 133.52, 132.79, 130.81, 129.27, 128.90, 128.77, 128.64, 126.72, 125.46, 79.73, 69.94, 49.95. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C21H19ClN2O5S+H. Masa exacta: 447.0781. Masa encontrada: 447.0788.
N-(2-((4-bromobencil)oxi)-2-feniletil)-2-itrobencensulfonamida
Aceite color amarillo, Rendimiento: 98%, 72% (Apertura in situ) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.98 – 7.88 (m, 1H), 7.70 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.57 (m, J = 10.1, 6.0 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.28 – 7.19 (m, 3H), 7.15 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.00 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.79 (dd, J = 8.0, 3.0 Hz, 1H), 4.35 (dd, J = 8.9, 3.4 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.06 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.43 – 3.27 (m, 1H), 3.14 (ddd, J = 12.8, 9.0, 3.4 Hz, 1H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 147.95, 137.87, 136.42, 133.80, 133.61, 132.86, 131.58, 130.80, 129.59, 128.92, 128.79, 126.73, 125.47, 121.80, 79.72, 69.94, 49.96. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C21H19BrN2O5S+H. Masa exacta: 491.0276. Masa encontrada: 491.0288. N-(2-((4-yodobencil)oxi)-2-feniletil)-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 84%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (dd, J = 7.1, 1.9 Hz, 1H), 7.74 – 7.69 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.28 – 7.19 (m, 5H), 7.15 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 6.88 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 5.78 (dd, J = 8.1,
3.2 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 8.9, 3.5 Hz, 1H), 4.24 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.39 – 3.30 (m, 1H), 3.14 (ddd, J = 12.9, 9.0, 3.5 Hz, 1H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 137.85, 137.56, 137.03, 133.85, 133.56, 132.82, 130.81, 129.79, 128.98, 128.91, 128.78, 127.17, 126.72, 125.48, 79.73, 70.02, 49.95. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C21H19IN2O5S+H. Masa exacta: 539.0138. Masa encontrada: 539.0150. N-(2-((4-metilbencil)oxi)-2-feniletil)-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 62%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.15 – 8.10 (m, 1H), 7.92 – 7.87 (m, 1H), 7.79 – 7.71 (m, 2H), 7.47 – 7.40 (m, 3H), 7.37 – 7.33 (m, 2H), 7.23 (s, 4H), 5.99 (dd, J = 8.3, 3.2 Hz, 1H), 4.56 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.47 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.58 – 3.46 (m, 1H), 3.34 – 3.24 (m, 1H), 2.44 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.00, 138.24, 137.71, 134.30, 133.85, 133.49, 132.77, 130.84, 129.22, 128.83, 128.62, 128.11, 126.76, 125.46, 79.30, 70.64, 50.05, 21.21. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H22N2O5S+H. Masa exacta: 427.1328. Masa encontrada: 437.1330. 2-nitro-N-(2-fenill-2-((4-trifluorometil)benzil)oxi)etil)bencensulfonamida (10h)
Aceite color amarillo. Rendimiento: 58%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.95 – 7.89 (m, 1H), 7.70 – 7.64 (m, 1H), 7.57 – 7.51 (m, 2H), 7.44 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.27 – 7.18 (m, 5H), 7.17 – 7.11 (m, 2H), 5.80 (dd, J = 8.1, 3.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.33 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.16 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.40 – 3.28 (m, 1H), 3.16 (ddd, J = 13.0, 8.9, 3.8 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.97, 141.59, 137.74, 133.76, 133.65, 132.88, 130.82, 128.95, 128.87, 127.79, 126.72, 125.42, 125.40, 125.36, 125.33, 80.16, 69.91, 49.91. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.39. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H19F3N2O5S+H. Masa exacta: 481.1045. Masa encontrada: 481.1054. N-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmetoxi)-2-feniletil)-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 63%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.97 – 7.88 (m, 1H), 7.73 (dd, J = 6.2, 3.0 Hz, 1H), 7.62 – 7.53 (m, 2H), 7.28 – 7.18 (m, 3H), 7.17 – 7.12 (m, 2H), 6.69 – 6.54 (m, 3H), 5.84 (s, 2H), 5.77 (dd, J = 8.2,
3.3 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 9.0, 3.6 Hz, 1H), 4.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.00 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.33 (ddd, J = 12.3, 8.3, 3.7 Hz, 1H), 3.12 (ddd, J = 12.8, 9.0, 3.5 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.77, 147.36, 138.14, 133.89, 133.47, 132.76, 131.12, 130.82, 128.84, 128.65, 126.74, 125.44, 121.71, 108.71, 108.18, 101.07, 79.24, 70.63, 49.97. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H20N2O7S+H. Masa exacta: 457.1069. Masa encontrada: 457.1080. bromobencil)oxi)-2-(4-fluorofenil)etil)-2-nitrobencensulfonamida
Sólido color blanco. Rendimiento: 83%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.54 – 7.46 (m, 2H), 7.24 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.05 (dd, J = 8.1, 5.5 Hz, 2H), 6.91 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 6.83 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 5.69 (dd, J = 7.9, 3.6 Hz, 1H), 4.26 (dd, J = 8.7, 3.6 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.97 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.30 – 3.18 (m, 1H), 3.10 – 2.96 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.03, 161.57, 147.91, 136.26, 133.79, 133.62, 132.88, 131.61, 130.72, 129.54, 128.54, 128.45, 125.45, 121.86, 115.97, 115.76, 79.05, 69.95, 49.88. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -112.72 – -113.18 (m). Temperatura de fusión: 79-83°C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C21H18BrN2O5S+H. Masa exacta: 509.0182 Masa encontrada: 509.0196. N-(2-(4-fluorofenil)-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etil)-2-nitrobencensulfonamida
Sólido amorfo, color blanco. Rendimiento: 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.24 (dd, J = 6.4, 2.6 Hz, 1H), 8.03 – 7.98 (m, 1H), 7.88 (p, J = 7.9 Hz, 2H), 7.78 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.56 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.46 (dd, J = 8.4, 5.3 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.5 Hz, 2H), 6.09 (dd, J = 7.9, 3.7 Hz, 1H), 4.71 (dd, J = 8.6, 3.6 Hz, 1H), 4.57 (dd, J = 57.4, 12.0 Hz, 2H), 3.65 (ddd, J = 12.2, 8.1, 3.7 Hz, 1H), 3.46 (ddd, J = 12.9, 8.7, 3.9 Hz, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.09, 161.63, 147.96, 141.32, 133.80, 133.61, 133.56, 133.53, 132.85, 130.75, 130.19, 129.87, 128.51, 128.43, 127.76, 125.48, 125.45, 125.41, 125.37, 116.01, 115.80, 79.51, 69.94, 49.85. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.48 (s, CF3), -112.70 – -112.85 (m, F). Temperatura de fusión: 100-104 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H18F4N2O5S+H. Masa exacta: 499.0951. Masa encontrada: 499.0966. N-(2-((4-bromobencil)oxi)-2-(4-clorofenil)etil)-2-nitrobencensulfonamida
Sólido amorfo, color blanco. Rendimiento: 75%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.94 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.70 – 7.56 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.23 (t, J = 8.1 Hz, 2H), 7.14 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.05 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.81 (dd, J = 7.8, 3.7 Hz, 1H), 4.40 (dd, J = 8.4, 3.6 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.48 – 3.29 (m, 1H), 3.22 – 3.09 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.90, 136.46, 136.10, 134.52, 133.85, 133.55, 132.86, 131.65, 130.68, 129.53, 129.09, 128.11, 125.44, 121.95, 79.06, 70.10, 49.77. Temperatura de fusión: 130-134 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C21H18BrFN2O5S+H. Masa exacta: 509.0182. Masa encontrada: 509.0174. N-(2-(4-clorofenil)-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etil)-2-nitrobencensulfonamida
Sólido blanco, amorfo. Rendimiento: 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.00 – 7.90 (m, 1H), 7.75 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 7.68 – 7.57 (m, 2H), 7.52 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.16 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.85 (dd, J = 7.7, 4.0 Hz, 1H), 4.45 (dd, J = 8.4, 3.7 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 12.1 Hz, 1H), 3.48 – 3.36 (m, 1H), 3.29 – 3.13 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.89, 141.27, 136.35, 134.58, 133.77, 133.61, 132.90, 130.69, 129.11, 128.11, 127.75, 125.49, 125.45, 125.41, 125.39, 79.48, 70.05, 49.73. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.44 (s). Temperatura de fusión: 130-133 °C
HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H18ClF3N2O5S+H. Masa exacta: 515.0655. Masa encontrada: 515.0666. N-(2-((4-bromobencil)oxi)-2-(4-bromofenil)etil)-2-nitrobencenesulfonamida
Sólido amorfo, color blanco. Rendimiento: 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.49 (dd, J = 17.6, 8.1 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.0 Hz, 4H), 6.92 (dd, J = 13.5, 8.1 Hz, 4H), 5.66 (dd, J = 7.5, 3.6 Hz, 1H), 4.23 (dd, J = 8.3, 3.5 Hz, 1H), 4.15 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.98 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.29 – 3.20 (m, 1H), 3.08 – 2.97 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.88, 136.99, 136.09, 133.83, 133.55, 132.88, 132.03, 131.66, 130.66, 129.53, 128.42, 125.44, 122.68, 121.96, 79.10, 70.12, 49.71. Temperatura de fusión: 146-148 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C21H18Br2N2O5S+H. Masa exacta: 568.9381. Masa encontrada: 568.9399. N-(2-(4-bromofenil)-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etil)-2-nitrobencensulfonamida
Sólido amorfo, color amarillo. Rendimiento: 77%
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 – 7.76 (m, 1H), 7.60 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.48 (tt, J = 13.8, 6.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.68 (dd, J = 7.6, 4.0 Hz, 1H), 4.34 – 4.21 (m, 2H), 4.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 3.35 – 3.16 (m, 1H), 3.12 – 2.97 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.91, 141.18, 136.85, 133.81, 133.58, 132.88, 132.07, 130.68, 128.40, 127.75, 125.52, 125.48, 125.44, 125.40, 122.77, 79.55, 70.09, 49.67. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.48 (CF3). Temperatura de fusión: 137-140 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H18BrF3N2O5S+H. Masa exacta: 559.0150. Masa encontrada: 559.0155. N-(2-(benzoxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-2-nitrobencenosulfonamida
Aceite color amarillo. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.80 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 7.60 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.51 – 7.41 (m, 2H), 7.39 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.12 (p, J = 6.5 Hz, 3H), 7.05 (d, J = 7.1 Hz,
2H), 5.71 (dd, J = 7.6, 3.6 Hz, 1H), 4.38 (dd, J = 8.3, 3.3 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 4.05 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.34 – 3.22 (m, 1H), 3.13 – 2.98 (m, 1H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.92, 142.44, 136.92, 133.77, 133.63, 132.84, 130.68, 128.61, 128.14, 127.93, 127.14, 125.82, 125.79, 125.75, 125.71, 125.44, 79.04, 71.22, 49.77. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.55. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H19F3N2O5S+H. Masa exacta: 481.1045. Masa encontrada: 481.1051. 4. Procedimiento general de metilación de 2-nitrobencensulfonamidas En un balón que contiene el derivado de 2-nitrobencensulfonamida correspondiente (10) (2,5 mmol, 1 eq) se agregaron DMF anhidro (25 mL) y K2CO3 (7,5 mmol, 3 eq.). La suspensión se agitó durante 30 minutos y luego se añadió CH3I (3,75 mmol,1.5 eq.) por goteo durante 5 minutos y la mezcla se deja agitar a temperatura ambiente por 12 horas. Posteriormente, la mezcla se trató con agua (35 mL) y se extrajo con dietiléter (3 x 20 mL). La fase orgánica se lavó con agua, luego secada sobre Na2SO4 anhidro y se filtró. Una vez evaporado el solvente, el crudo de reacción se purificó por cromatografía en columna usando CH2Cl2/ Bencina de petróleo (9:1) como fase móvil. N-(2-(benciloxi)-2-feniletil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 82%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.49 – 7.38 (m, 3H), 7.25 – 7.09 (m, 10H), 4.53 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.84 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 138.90, 137.95, 133.37, 132.72, 131.51, 130.78, 128.80, 128.43, 128.41, 127.82, 127.69, 126.90, 124.06, 81.05, 70.83, 56.50, 36.78. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H22N2O5S+H. Masa exacta: 427.1328. Masa encontrada: 427.1340. N-(2-((4-fluorobencil)oxi)-2-feniletil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 74%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.79 (dd, J = 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.52 – 7.38 (m, 3H), 7.22 (ddd, J = 15.4, 6.8, 2.0 Hz, 5H), 7.13 – 7.05 (m, 2H), 6.86 (dd, J = 9.8, 7.7 Hz, 2H), 4.51 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.12 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 6.5 Hz, 2H), 2.82 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.54, 161.10, 148.15, 145.70, 138.77, 133.77, 133.74, 133.46, 132.62, 131.55, 130.77, 129.63, 129.55, 129.21, 128.84, 128.50, 126.89, 124.08, 115.35, 115.13, 80.97, 70.10, 56.47, 36.77. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -114.68. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H21FN2O5S+H. Masa exacta: 445.1233. Masa encontrada: 445.1241. N-(2-((4-clorobencil)oxi)-2-feniletil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 21%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.53 – 7.41 (m, 3H), 7.27 – 7.19 (m, 5H), 7.15 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.07 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.13 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.34 (d, J = 6.3 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.14, 138.66, 136.47, 133.39, 132.68, 131.70, 131.49, 131.01, 130.84, 129.12, 128.85, 128.55, 126.86, 124.07, 81.12, 70.01, 56.47, 36.82. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H21ClN2O5S+H. Masa exacta: 461.0938. Masa encontrada: 461.0944. N-(2-((4-bromobencil)oxi)-2-feniletil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. rendimiento: 94 %. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.55 – 7.40 (m, 3H), 7.31 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 – 7.18 (m, 5H), 7.01 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.11 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.38 – 3.32 (m, 2H), 2.84 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 148.13, 138.63, 136.98, 133.41, 132.67, 131.50, 130.83, 129.44, 128.85, 128.54, 126.86, 124.07, 121.53, 81.12, 70.03, 56.46, 36.82.
HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H21BrN2O5S+H. Masa exacta: 505.0433. Masa encontrada: 505.0441. N-(2-((4-yodobencil)oxi)-2-feniletil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 97%. 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (dd, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.54 – 7.48 (m, 4H), 7.45 (td, J = 7.8, 1.6 Hz, 2H), 7.27 – 7.19 (m, 5H), 6.89 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.52 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 138.61, 137.64, 137.46, 133.40, 131.49, 130.83, 129.65, 128.85, 128.53, 126.85, 124.07, 81.13, 70.09, 56.46, 36.82. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H21IN2O5S+H. Masa exacta: 553.0294. Masa encontrada: 553.0307. N-metil-N-(2-((4-metilbencil)oxi)-2-feniletil)-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 76%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 – 7.76 (m, 1H), 7.48 – 7.37 (m, 3H), 7.26 – 7.17 (m, 5H), 7.04 – 6.97 (m, 4H), 4.52 (dd, J = 7.5, 5.1 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.10 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.36 – 3.29 (m, 2H), 2.84 (s, 3H), 2.20 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.18, 139.00, 137.40, 134.91, 133.39, 132.72, 131.54, 130.75, 129.22, 129.11, 128.94, 128.79, 128.76, 128.40, 127.96, 126.93, 124.06, 80.87, 70.68, 56.51, 36.79, 21.21. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C23H24N2O5S+H. Masa exacta: 441.1484. Masa encontrada: 441.1499. N-metil-2-nitro-N-(2-fenil-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etil)bencenesulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 82% 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.83 – 7.79 (m, 1H), 7.49 – 7.40 (m, 5H), 7.27 – 7.19 (m, 7H), 4.54 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.23 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.35 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.83 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.14, 142.09, 138.49, 133.41, 132.64, 131.48, 130.89, 129.94, 129.62, 128.89, 128.61, 127.63, 126.84, 125.38, 125.34, 125.30, 125.27, 124.08, 81.54, 70.02, 56.50, 36.86. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.47. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C23H21F3N2O5S+H. Masa exacta: 495.1202. Masa encontrada: 495.1212. N-(2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmetoxi)-2-feniletil)-N-metil-2-nitrobenzenesulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 81%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.81 (dd, J = 7.5, 1.6 Hz, 1H), 7.52 – 7.41 (m, 3H), 7.29 – 7.17 (m, 5H), 6.64 – 6.52 (m, 3H), 5.81 (d, J = 1.2 Hz, 2H), 4.50 (dd, J = 7.2, 5.5 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.34 – 3.29 (m, 2H), 2.83 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 147.71, 147.15, 138.90, 133.32, 132.75, 131.75, 131.47, 130.86, 128.79, 128.41, 126.90, 124.06, 121.46, 108.63, 108.08, 101.01, 80.73, 70.67, 56.45, 36.78. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C23H22N2O7S+H. Masa exacta: 471.1226. Masa encontrada: 471.1240. N-(2-((4-bromobecil)oxi)-2-(4-fluorofenil)etil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.76 – 7.71 (m, 1H), 7.49 – 7.35 (m, 3H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.13 (dd, J = 8.4, 5.5 Hz, 2H), 6.94 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 6.87 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.44 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.04 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 163.97, 161.51, 148.10, 136.82, 134.43, 134.40, 133.53, 132.49, 131.58, 131.54, 130.79, 129.42, 128.62, 128.54, 124.10, 121.60, 115.91, 115.70, 80.44, 70.06, 56.42, 36.84. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -113.33 (dq, J = 8.6, 5.4 Hz). HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H20BrFN2O5S+H. Masa exacta: 523.0339. Masa encontrada: 523.0350. N-(2-((4-bromobencil)oxi)-2-(4-clorofenil)etil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 88%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.59 – 7.43 (m, 3H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.20 – 7.12 (m, 2H), 7.03 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.53 (dd, J = 8.0, 4.5 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.41 – 3.27 (m, 2H), 2.86 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.09, 137.18, 136.67, 134.31, 133.47, 132.51, 131.57, 131.52, 130.87, 129.41, 129.07, 128.23, 124.11, 121.69, 80.55, 70.20, 56.33, 36.91. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H20BrClN2O5S+H. Masa exacta: 539.0043. Masa encontrada: 539.0051.
N-(2-((4-bromobencil)oxi)-2-(4-bromofenil)etil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 84%, 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.68 – 7.54 (m, 3H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.43 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.12 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 4.61 (dd, J = 8.0, 4.4 Hz, 1H), 4.30 (dd, J = 54.7, 11.8 Hz, 2H), 3.52 – 3.33 (m, 2H), 2.95 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.08, 137.71, 136.65, 133.49, 132.49, 132.02, 131.57, 131.54, 130.86, 129.41, 128.56, 124.11, 122.46, 121.70, 80.60, 70.22, 56.27, 36.91. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C22H20Br2N2O5S+H. Masa exacta: 582.9538. Masa encontrada: 582.9541. N-(2-(4-fluorofenil)-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 77%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.11 (dd, J = 7.3, 1.8 Hz, 1H), 7.86 – 7.69 (m, 5H), 7.61 – 7.46 (m, 4H), 7.23 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 4.84 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.59 (dd, J = 45.6, 12.3 Hz, 2H), 3.64 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 3.14 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 164.02, 161.57, 148.12, 141.92, 134.29, 134.26, 133.53, 132.46, 131.56, 130.84, 128.60, 128.52, 127.62, 125.41, 125.37, 125.34, 125.30, 124.11, 115.96, 115.74, 80.85, 70.04, 56.45, 36.87. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.45 (CF3), -113.24 (F). HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C23H20BF4N2O5S+H. Masa exacta: 513.1107. Masa encontrada: 513.1114. N-(2-(4-clorofenil)-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 76%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.82 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 7.56 – 7.43 (m, 5H), 7.28 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.24 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.19 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 4.57 (dd, J = 7.6, 5.0 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.43 – 3.23 (m, 2H), 2.87 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.10, 141.80, 137.05, 134.39, 133.53, 132.43, 131.56, 130.87, 129.11, 128.22, 127.63, 125.44, 125.40, 125.36, 125.33, 124.12, 80.92, 70.17, 56.35, 36.93. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.46 (s). HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C23H20ClF3N2O5S+H. Masa exacta: 529.0812. Masa encontrada: 529.0822. N-(2-(4-bromofenil)-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 96%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.91 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.66 – 7.52 (m, 5H), 7.48 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.64 (dd, J = 7.9, 4.6 Hz, 1H), 4.46 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.35 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.52 – 3.36 (m, 2H), 2.95 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.09, 141.74, 137.57, 133.52, 132.44, 132.06, 131.54, 130.89, 128.53, 127.62, 125.45, 125.41, 125.37, 125.33, 124.12, 122.55, 81.00, 70.20, 56.30, 36.96. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.49. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C23H20BrF3N2O5S+H. Masa exacta: 573.0307. Masa encontrada: 573.0714. N-(2-(benciloxi)-2-(4-(trifluorometil)fenil)etil)-N-metil-2-nitrobencensulfonamida
Aceite color amarillo. Rendimiento: 79%.
1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 7.88 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.62 – 7.49 (m, 5H), 7.46 (d, J = 7.9 Hz, 2H), 7.32 – 7.19 (m, 5H), 4.71 (dd, J = 8.4, 3.5 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.47 (dd, J = 15.0, 3.6 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 15.0, 8.5 Hz, 1H), 2.94 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 148.12, 143.11, 137.46, 133.54, 132.46, 131.55, 130.83, 128.51, 127.91, 127.83, 127.24, 125.82, 125.78, 125.74, 125.71, 124.12, 80.73, 71.30, 56.32, 36.92. 19F NMR (376 MHz, CDCl3) δ -62.50. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C23H21F3N2O5S+H. Masa exacta: 495.1212. Masa encontrada: 495.1224. 5. Preparación de derivados de 2-benciloxi-N-metil-2-feniletilamina Metodología A (Desprotección de derivados de bencensulfonamida) En un balón de 100 mL se preparó suspensión compuesta por los derivados metilados (3) (2 mmol,1 eq.) y magnesio metálico (30 mmol, 15 eq.) en CH3OH anhidro (30 mL). La mezcla resultante se sonicó hasta observar consumo del material de partida (2-3 horas). La reacción se trató con HCl 1N y la fase acuosa se lavó con CH2Cl2 (3x15 mL). La fase acuosa se basificó con una solución saturada de NaHCO3 y se extrajo con CH2Cl2 (3 x 20 mL). La fase orgánica se secó con Na2SO4 anhidro, filtrada y el solvente evaporado a presión reducida. El crudo de la reacción se purificó por cromatografía en columna usando CH2Cl2/MeOH (95/5) como fase móvil. Metodología B (Desprotección de derivados de tosilamidas) El protocolo utilizado para la desprotección es similar en el caso de los derivados de bencensulfonamida. Metodología C (Desprotección de derivados de 2-nitrobencensulfonamidas) En un balón que contiene compuestos derivados de 11 (1,7 mmol, 1 eq.) en DMF (10 mL), se adiciona una solución de DBU (10,2 mmol, 6 eq.) y 2-mercaptoetanol (10,2 mmol, 6 eq.) disuelto en 3 mL de DMF. La mezcla se agita por un periodo de 12 horas. Una vez finalizada la reacción, se diluye con agua (30 mL) y se extrae con dietiléter (3 x 10 mL). La fase orgánica es lavada con agua, secada sobre Na2SO4 anhidro y se concentra a presión reducida. El crudo de la reacción es
purificado por cromatografía en columna utilizando una mezcla de CH2Cl2/MeOH (9:1) como fase móvil. 2-(benciloxi)-N-metil-2-feniletan-1-amina
Aceite color amarillo. Sólido color blanco (sal de clorhidrato). Rendimiento: 56% (Metodología B); 77% (Metodología C) 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7.46 – 7.36 (m, 5H), 7.34 (d, J = 6.3 Hz, 3H), 7.26 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 4.73 (d, J = 2.9 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.30 – 3.22 (m, 1H), 3.15 (dd, J = 13.1, 2.9 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, D2O) δ 136.81, 136.44, 129.36, 129.17, 128.78, 128.71, 128.49, 127.18, 75.81, 70.43, 53.57, 32.86. Temperatura de fusión (Clorhidrato): 154-156 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C16H19NO+H. Masa exacta: 242.1545. Masa encontrada: 242.1555. 2-((4-fluorobencil)oxi)-N-metil-2-feniletan-1-amina
Aceite amarillo (base libre), sólido color blanco (sal de clorhidrato). Rendimiento: 75% (Metodología B); 74% (Metodología C) 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7.40 – 7.31 (m, 5H), 7.19 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 6.99 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.68 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 11.3 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 13.0, 9.9 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.1, 3.5 Hz, 1H), 2.64 (s, 3H).
13C RMN (101 MHz, D2O) δ 163.58, 161.16, 136.42, 132.77, 132.74, 130.63, 130.54, 129.31, 129.13, 127.13, 115.43, 115.22, 75.89, 69.73, 53.55, 32.89. 19F RMN (376 MHz, D2O) δ -114.31 – -114.53 (m). Temperatura de Fusión (Clorhidrato): 148-150 °C . HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C16H18FNO+H. Masa exacta: 260.1451. Masa encontrada: 260.1464. 2-((4-clorobencil)oxi)-N-metill-2-feniletan-1-amina
Aceite amarillo. Sólido blanco (sal de clorhidrato). Rendimiento: 83% (Metodología A); 65% (Metodología C) 1H RMN (400 MHz, CDCl3) δ 7.21 (ddd, J = 19.7, 13.5, 8.1 Hz, 7H), 7.10 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.44 (dd, J = 8.9, 3.6 Hz, 1H), 4.22 (dd, J = 61.5, 11.7 Hz, 2H), 2.81 (dd, J = 12.2, 9.2 Hz, 1H), 2.58 (dd, J = 12.4, 3.6 Hz, 1H), 2.30 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, CDCl3) δ 140.02, 136.69, 133.46, 129.26, 128.67, 128.57, 128.13, 126.83, 80.51, 69.92, 58.44, 36.03. Temperatura de fusión (Clorhidrato): 180-183 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C16H18ClNO+H. Masa exacta: 276.1155. Masa encontrada: 276.1165. 2-(4-bromobenciloxi)-N-metil-2-feniletil-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), sólido color blanco (Sal de clorhidrato). Rendimiento: 77% (Metodología C)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 7.49 – 7.30 (m, 7H), 4.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.22 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 5.9 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 138.11, 137.55, 131.51, 130.47, 129.34, 129.17, 127.25, 121.14, 77.25, 69.75, 53.75, 33.36. Temperatura de Fusión (clorhidrato): 195-197 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C16H18BrNO+H. Masa exacta: 320.0650. Masa encontrada: 320.0664. 2-(4-yodobeciloxi)-N-metil-2-feniletil-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), sólido color blanco (sal de clorhidrato). Rendimiento: 81% (Metodología C) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 7.47 – 7.43 (m, 2H), 7.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.91 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.28 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.22 (t, J = 11.6 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.7 Hz, 1H), 2.58 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 138.10, 137.90, 137.39, 130.57, 129.34, 129.17, 127.25, 94.11, 77.22, 69.86, 53.76, 33.38. Temperatura de fusión (Clorhidrato): 181-184 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C16H18INO+H. Masa exacta: 368.0520. Masa encontrada: 276.1165. N-metil-2-((4-metilbencil)oxi)-2-feniletan-1-amina
Aceite color amarillo (base libre), sólido blanco (sal de clorhidrato) Rendimiento: 86% (Metodología B), 55% (Metodología C) 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7.04 (s, 5H), 4.65 (dd, J = 9.4, 2.7 Hz, 4H), 4.21 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 11.2 Hz, 1H), 3.21 – 3.13 (m, 1H), 3.12 – 3.06 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.15 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, D2O) δ 138.50, 136.52, 133.72, 129.24, 129.11, 128.70, 127.10, 75.72, 70.19, 53.55, 32.87, 20.31. Temperatura de fusión (Clorhidrato): 145-148 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H21NO+H. Masa exacta: 256.1701. Masa encontrada: 256.1714. N-metil-2-fenil-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etan-1-amina
Aceite color amarillo (base libre). Sólido blanco (sal de clorhidrato). Rendimiento: 59% (Metodología A), 84% (Metodología C) 1H RMN (400 MHz, D2O) δ 7.62 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J = 7.9 Hz, 7H), 4.74 (s, 1H), 4.44 (q, J = 12.0 Hz, 1H), 3.39 – 3.28 (m, 1H), 3.20 (d, J = 13.0 Hz, 1H), 2.67 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, D2O) δ 141.12, 136.24, 129.65, 129.39, 129.14, 128.64, 127.18, 125.50, 125.47, 125.43, 125.39, 76.26, 69.73, 53.55, 32.89. 19F RMN (376 MHz, D2O) δ -62.30 (s). Temperatura de fusión (Clorhidrato): 108-113 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H18F3NO+H. Masa exacta: 310.1419. Masa encontrada: 310.1431.
2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ilmetoxi)-N-metil-2-feniletan-1-amina
Aceite amarillo (base libre), sólido blanco (sal de oxalato). Rendimiento: 79% (Metodología B), 72% (Metodología C) 1H RMN (400 MHz, DMSO) δ 7.49 – 7.35 (m, 5H), 6.99 (s, 1H), 6.84 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.99 (s, 2H), 4.81 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 10.9 Hz, 1H), 4.26 (q, J = 10.9 Hz, 2H), 3.18 (d, J = 10.5 Hz, 1H), 3.10 (d, J = 12.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H). 13C RMN (101 MHz, DMSO) δ 147.70, 147.17, 138.36, 131.85, 129.29, 129.07, 127.24, 121.87, 109.12, 108.32, 101.34, 76.91, 70.37, 53.92, 40.58, 40.37, 40.17, 39.96, 39.75, 39.54, 39.33, 33.43. Temperatura de fusión (Oxalato): 173-176 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H19NO3+H. Masa exacta: 286.1443. Masa encontrada: 286.1450. 2-(benciloxi)-2-feniletil-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), solido color blanco (sal de oxalato). Rendimiento: 97% (Metodología C) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.26 (s, 3H), 7.52 – 7.21 (m, 10H), 4.74 (t, J = 6.3 Hz, 1H), 4.37 (dd, J = 25.1, 11.5 Hz, 2H), 3.06 (d, J = 6.3 Hz, 2H), 2.63 – 2.35 (m, 1H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.00, 138.58, 138.20, 129.28, 129.04, 128.63, 128.21, 128.01, 127.26, 78.29, 70.58, 44.96. Temperatura de Fusión (Oxalato): 155-159 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C15H17NO+H. Masa exacta: 228.1388. Masa encontrada: 228.1395. 2-((4-clorobenciloxi)-2-feniletil-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), solido color blanco (sal de oxalato) Rendimiento: 77% (Metodología C) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52 – 7.29 (m, 9H), 4.71 (dd, J = 8.2, 4.8 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 3.14 – 2.93 (m, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.46, 138.58, 137.31, 132.51, 129.97, 129.27, 129.01, 128.57, 127.23, 78.64, 69.71, 62.48. Temperatura de Fusión (Oxalato): 152-156 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C15H16ClNO+H. Masa exacta: 262.0999. Masa encontrada: 262.1012. 2-(4-fluorofenil)-N-metil-2-((4-(trifluorometil)benciloxi)etan-1-amina
Aceite amarillo (base libre), sólido blanco (sal de oxalato) Rendimiento: 76% (Metodología C)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.47 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.89 (dd, J = 10.0, 2.6 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.4 Hz, 1H), 3.27 (dd, J = 12.9, 10.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.0, 2.8 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.31, 163.89, 161.46, 142.92, 134.30, 129.53, 129.44, 128.65, 125.48, 125.44, 116.29, 116.08, 76.92, 69.67, 53.80, 33.51. 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60.90 (CF3), -113.42 (F). Temperatura de fusión (Oxalato): 206-210 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H17F4NO+H. Masa exacta: 328.1325. Masa encontrada: 328.1330. 2-(4-clorofenil)-N-metil-2-((4-(trifluorometil)benciloxi)etan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), sólido color blanco (sal de oxalato). Rendimiento: 74% (Metodología C) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.44 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 4.90 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.41 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.31 – 3.20 (m, 1H), 3.19 – 3.09 (m, 1H), 2.61 (s, 2H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.31, 142.85, 137.13, 133.74, 129.34, 129.24, 128.67, 125.52, 125.48, 125.44, 125.40, 76.93, 69.81, 53.64, 33.51. 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60.90 (s). Temperatura de fusión: 201-204 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H17ClF3NO+H. Masa exacta: 344.1029. Masa encontrada: 344.1040.
2-(4-bromofenil)-N-metil-2-(4-(trifluoromethyl)benciloxi)etan-1-amina
Aceite color amarillo (base libre), solido color blanco (sal de oxalato) Rendimiento: 83% (Metodología 3) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.64 (dd, J = 10.4, 8.4 Hz, 4H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.88 (dd, J = 9.8, 2.3 Hz, 1H), 4.52 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.42 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.25 (dd, J = 12.8, 10.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.0, 2.7 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.20, 142.84, 137.53, 132.27, 129.56, 128.75, 128.68, 125.49, 125.45, 122.35, 76.97, 69.82, 53.56, 33.52. 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60.89. Temperatura de fusión (Oxalato): 206-210 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H17BrF3NO+H. Masa exacta: 388.0524. Masa encontrada: 388.0541. 2-((4-bromobenciloxi)-2-(4-fluorofenil)-N-methyletan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), Sólido color blanco (sal de oxalato) Rendimiento: 71% (Metodología C)
1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.45 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.27 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.85 (dd, J = 9.9, 2.4 Hz, 1H), 4.33 (dd, J = 34.1, 11.8 Hz, 2H), 3.23 (dd, J = 12.8, 10.3 Hz, 1H), 3.10 (dd, J = 12.9, 2.7 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.32, 163.86, 161.43, 137.49, 134.41, 134.38, 131.52, 130.40, 129.50, 129.42, 121.14, 116.28, 116.06, 76.68, 69.70, 53.78, 33.48. 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -113.38 – -113.52 (m). Temperatura de fusión (Oxalato): 186-192 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C16H17BrFNO+H. Masa exacta: 338.0556. Masa encontrada: 338.0567. 2-((4-bromobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-N-methiletan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), Sólido color blanco (sal de oxalato). Rendimiento: 87% (Metodología C) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.52 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.35 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 4.30 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 21.7, 11.6 Hz, 1H), 3.12 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 2.60 (s, 1H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.92, 137.40, 137.16, 133.71, 131.54, 130.44, 129.34, 129.24, 121.20, 76.63, 69.83, 53.57, 33.48. Temperaturas de fusión: 194-197 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C16H17BrClNO+H. Masa exacta: 354.0260. Masa encontrada: 354.0271. 2-((4-bromobenciloxi)-2-(4-bromofenil)-N-metiletan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), Sólido color blanco (sal de oxalato). Rendimiento: 76% (Metodología C) 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.64 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 4H), 4.83 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 4.34 (dd, J = 32.1, 11.8 Hz, 2H), 3.28 – 3.16 (m, 1H), 3.11 (dd, J = 12.8, 2.2 Hz, 1H), 2.59 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.23, 137.64, 137.42, 132.25, 131.54, 130.43, 129.55, 122.29, 121.19, 76.74, 69.85, 53.58, 33.51. Temperatura de fusión (Oxalato): 205-208 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C16H17Br2NO+H. Masa exacta: 397.9755. Masa encontrada: 397.9769. 6. Aminación (metilación) reductiva de derivados 2-benciloxi-N-metil-2-feniletilamina Procedimiento: Una solución de amina (4) (1 mmol, 1 eq.) en CH3OH (10 mL), se adiciona paraformaldehído (5 mmol, 5 eq.). La suspensión resultante se agita por 30 minutos. Posteriormente, se añade NaBH4 (5 mmol, 5 eq.) en porciones y se dejó reaccionar hasta observar, mediante TLC, reacción completa. La reacción se detiene adicionando una solución saturada de NaHCO3 (15 mL) y se dejó agitar por 1 hora. El solvente es evaporado a presión reducida y se adiciona agua (10 mL). Se realiza extracción con CHCl3 (3 x 5 mL) y la fase orgánica es secada en Na2SO4 anhidro. El crudo es purificado por cromatografía en columna usando una mezcla de CH2Cl2/ MeOH (9:1) como fase móvil. 2-(benciloxi)-N,N-dimetil-2-feniletan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), sólido color blanco (sal de clorhidrato). Rendimiento: 68% 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.39 (dd, J = 14.5, 7.3 Hz, 5H), 7.31 (d, J = 5.3 Hz, 3H), 7.22 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 11.0, 2.6 Hz, 1H), 4.32 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.42 – 3.28 (m, 1H), 3.12 (dd, J = 13.4, 2.7 Hz, 1H), 2.77 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 136.52, 136.06, 129.45, 129.19, 128.92, 128.81, 128.60, 127.39, 74.10, 70.10, 61.62, 42.94. Temperatura de fusión (Clorhidrato): 173-175 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H21NO+H. Masa exacta: 256.1701. Masa encontrada: 256.1716. 2-((4-fluorobencil)oxi)-N,N-dimetil-2-feniletan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), sólido color blanco (como sal de clorhidrato). Rendimiento: 65%. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.43 – 7.32 (m, 5H), 7.18 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 6.98 (t, J = 8.9 Hz, 2H), 4.73 (dd, J = 10.9, 3.1 Hz, 1H), 4.27 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.18 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13.4, 10.9 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.5, 3.1 Hz, 1H), 2.84 (s, 3H), 2.75 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 163.63, 161.21, 136.02, 132.55, 132.51, 130.86, 130.77, 129.42, 129.17, 127.35, 115.49, 115.28, 74.18, 69.38, 61.62, 44.57, 41.38. 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -114.08 – -114.18 (m). Temperatura de fusión (Clorhidrato): 166-168 °C.
HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H20FNO+H. Masa exacta: 274.1607. Masa encontrada: 274.1614. 2-((4-clorobencil)oxi)-N,N-dimetil-2-feniletan-1-amina
Aceite color amarillo (base libre), solido color blanco (sal de clorhidrato) Rendimiento: 73%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 – 7.37 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.3, 10.6 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 11.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 137.97, 137.74, 137.47, 130.75, 129.34, 129.24, 127.38, 94.26, 76.14, 69.68, 61.55, 44.28, 42.73. Temperatura de fusión (Clorhidrato): 208-210 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H20ClNO+H. Masa exacta: 290.1312. Masa encontrada: 290.1324. 2-((4-bromobencil)oxi)-N,N-dimetil-2-feniletan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), Sólido color blanco (sal de clorhidrato). Rendimiento: 72%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.54 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.49 – 7.40 (m, 5H), 7.38 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.04 (dd, J = 10.4, 2.2 Hz, 1H), 4.45 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 3.50 – 3.42 (m, 1H), 3.30 – 3.20 (m, 1H), 2.83 (dd, J = 12.7, 4.7 Hz, 6H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 138.00, 137.41, 131.59, 130.65, 129.34, 129.23, 127.38, 121.27, 76.20, 69.55, 61.56, 44.27, 42.77. Temperatura de fusión (Clorhidrato): 217-219 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H20BrNO+H. Masa exacta: 334.0807. Masa encontrada: 334.0821. 2-((4-yodobencil)oxi)-N,N-dimetil-2-feniletan-1-amina
Aceite color amarillo (base libre), solido color blanco (sal de clorhidrato). Rendimiento: 81%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.71 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.50 – 7.36 (m, 5H), 7.22 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 5.02 (dd, J = 10.4, 2.3 Hz, 1H), 4.43 (d, J = 11.5 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 11.6 Hz, 1H), 3.45 (dd, J = 13.1, 10.8 Hz, 1H), 3.24 (d, J = 12.9 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 137.97, 137.74, 137.47, 130.75, 129.34, 129.23, 127.38, 94.26, 76.14, 69.68, 61.55, 44.29, 42.72. Temperatura de fusión (Clorhidrato): 210-214 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H20INO+H. Masa exacta: 382.0668. Masa encontrada: 382.0674. N,N-dimetil-2-((4-metilbencil)oxi)-2-feniletan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), sólido color blanco (sal de clorhidrato). Rendimiento: 84%.
1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.50 – 7.34 (m, 5H), 7.21 – 7.08 (m, 4H), 4.75 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.38 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 4.20 (d, J = 11.3 Hz, 1H), 3.45 – 3.33 (m, 1H), 3.16 (dd, J = 13.4, 2.8 Hz, 1H), 2.83 (s, 3H), 2.73 (s, 3H), 2.26 (s, 3H). 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 138.94, 136.09, 133.43, 129.43, 129.36, 129.17, 127.41, 73.77, 69.89, 61.61, 44.53, 41.19, 20.25. Temperatura de fusión (Clorhidrato): 186-191 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C18H23NO+H. Masa exacta: 270.1858. Masa encontrada: 270.1869. N,N-dimetil-2-fenil-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etan-1-amina
Aceite color amarillo (base libre), Sólido color blanco (sal de clorhidrato) Rendimiento: 75%. 1H NMR (400 MHz, D2O) δ 7.60 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.47 – 7.30 (m, 7H), 4.80 (dd, J = 10.8, 3.0 Hz, 1H), 4.41 (dd, J = 27.2, 11.9 Hz, 2H), 3.46 (dd, J = 13.3, 11.0 Hz, 1H), 3.21 (dd, J = 13.5, 3.1 Hz, 1H), 2.83 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, D2O) δ 140.89, 135.86, 129.49, 129.15, 128.88, 127.41, 125.49, 125.45, 74.63, 69.45, 61.61. 19F NMR (376 MHz, D2O) δ -62.32. Temperatura de fusión (Clorhidrato): 194-197 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C18H20F3NO+H. Masa exacta: 324.1575. Masa encontrada: 324.1584. 2-(benzo[d][1,3]dioxol-5-ylmetoxi)-N,N-dimetil-2-feniletan-1-amina
Aceite color amarillo (base libre), solido color blanco (sal de oxalato) Rendimiento: 86%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.51 – 7.32 (m, 5H), 6.95 (d, J = 1.1 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 6.79 (dd, J = 7.9, 1.1 Hz, 1H), 6.00 (s, 2H), 4.89 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 4.29 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 4.22 (d, J = 11.1 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.2, 10.4 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.2, 1.9 Hz, 1H), 2.79 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.93, 147.72, 147.25, 138.37, 131.70, 129.29, 129.10, 127.39, 122.13, 109.18, 108.43, 101.39, 75.93, 70.14, 61.83, 43.56. Temperatura de fusión (Oxalato): 130-133 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C18H21NO3+H. Masa exacta: 300.1600. Masa encontrada: 300.1617. 2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetil-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), sólido color blanco (sal de oxalato). Rendimiento: 91%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.70 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.1 Hz, 2H), 7.49 (dd, J = 8.5, 5.6 Hz, 2H), 7.29 (t, J = 8.8 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 10.1, 2.3 Hz, 1H), 4.54 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.3 Hz, 1H), 3.42 (dd, J = 13.3, 10.3 Hz, 1H), 3.15 (dd, J = 13.4, 2.6 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.93, 163.87, 161.44, 142.89, 134.49, 134.46, 129.64, 129.56, 128.74, 128.67, 128.43, 126.09, 125.53, 125.50, 116.27, 116.05, 76.05, 69.47, 62.47, 61.86, 43.70. 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60.92 (CF3), -110.97 – -116.86 (F). Temperatura de fusión (Oxalato): 142-146 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C18H19F4NO+H. Masa exacta: 342.1481. Masa encontrada: 342.1497. 2-(4-clorofenil)-N,N-dimetil-2-((4-(trifluorometil)bencil)oxi)etan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), Sólido color blanco (sal de oxalato) Rendimiento: 49%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.69 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.61 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.52 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 7.47 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 5.01 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.41 (dd, J = 13.0, 10.5 Hz, 1H), 3.17 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 142.81, 137.30, 133.73, 129.35, 129.32, 128.76, 128.68, 125.53, 125.49, 76.11, 69.59, 61.67, 43.69. 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60.93 (s). Temperatura de fusión (Oxalato): 170-174 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C18H19ClF3NO+H. Masa exacta: 358.1186. Masa encontrada: 358.1201. 2-(4-bromofenil)-N,N-dimetil-2-(4-(trifluorometil)benciloxi)etan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre). Sólido blanco (sal de oxalato). Rendimiento: 83%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.76 – 7.56 (m, 6H), 7.41 (d, J = 8.3 Hz, 2H), 4.99 (dd, J = 9.9, 2.0 Hz, 1H), 4.56 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 4.37 (d, J = 12.2 Hz, 1H), 3.40 (dd, J = 13.3, 10.2 Hz, 1H), 3.16 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 2.80 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.03, 142.81, 137.77, 132.24, 129.66, 128.75, 128.67, 125.57, 125.53, 125.49, 125.46, 122.30, 76.21, 69.60, 61.65, 43.71. 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -60.92. Temperatura de fusión (Oxalato): 179-182 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C18H19BrF3NO+H. Masa exacta: 402.0680. Masa encontrada: 402.0697. 2-((4-bromobencil)oxi)-2-(4-fluorofenil)-N,N-dimetiletan-1-amina (5l/ SB-8)
Aceite color amarillo (Base libre), sólido color blanco (sal de oxalato) Rendimiento: 56%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.48 (dd, J = 8.4, 5.6 Hz, 2H), 7.35 – 7.25 (m, 4H), 4.94 (dd, J = 10.0, 2.1 Hz, 1H), 4.39 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.38 (dd, J = 13.3, 10.3 Hz, 1H), 3.13 (dd, J = 13.4, 2.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 6H).
13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 164.95, 163.85, 161.42, 137.43, 134.56, 134.53, 131.59, 130.48, 129.62, 129.54, 121.21, 116.25, 116.04, 75.79, 69.49, 61.84, 43.67, 25.95. 19F NMR (376 MHz, DMSO) δ -110.54 – -116.01 (m) [F]. Temperatura de fusión (Oxalato): 135-138 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H19BrFNO+H. Masa exacta: 352.0712. Masa encontrada: 352.0729. 2-(4-bromobenciloxi)-2-(4-clorofenil)-N,N-dimetiletan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), Sólido blanco (sal de oxalato). Rendimiento: 73%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.57 – 7.49 (m, 4H), 7.45 (d, J = 8.4 Hz, 2H), 7.34 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 4.95 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.37 (dd, J = 13.1, 10.4 Hz, 1H), 3.14 (d, J = 11.4 Hz, 1H), 2.78 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.05, 137.40, 137.37, 133.67, 131.60, 130.49, 129.34, 129.31, 121.24, 75.87, 69.62, 62.48, 61.69, 43.69. Temperatura de fusión (Oxalato): 145-149 °C HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H19BrClNO+H.368.0417. Masa encontrada: 368.0429. 2-(4-bromobenciloxi)-2-(4-bromofenil)-N,N-dimetiletan-1-amina
Aceite color amarillo (Base libre), Sólido color blanco (sal de oxalato)
Rendimiento: 59%. 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 7.65 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.53 (d, J = 8.2 Hz, 2H), 7.36 (dd, J = 21.1, 8.3 Hz, 4H), 4.93 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 4.40 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 4.26 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 3.36 (dd, J = 13.3, 10.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 13.4, 2.2 Hz, 1H), 2.77 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 165.00, 137.85, 137.37, 132.23, 131.60, 130.49, 129.66, 122.26, 121.24, 75.95, 69.63, 62.48, 61.65, 43.70, 25.96. Temperatura de fusión (Oxalato): 155-157 °C. HRMS: m/z [M+H]+ calculado para C17H19Br2NO+H.411.9912. Masa encontrada: 411.9917. 7. Síntesis de APP+ N,N-dimetil-4-(piridin-4-il)anilina
Preparación: En un balón que contiene una solución de clorhidrato de 4-bromopiridinio (2 mmol, 1 eq), ácido 4- (dimetilamino)fenilboronico (2,2 mmol, 1,1 eq.) y Cs2CO3 (6 mmol, 3 eq.) en THF/DMF (0,5 mL/1,5 mL) se adicionó Pd(OAc)2 (0,1 mmol, 0,05 eq.) y triciclohexilfosfina tetrafluoroborato (0,2 mmol, 0,1 eq.). La mezcla se dejó en reflujo toda la noche y al día siguiente la solución se filtró por celita y se concentró mediante vacío. El crudo de la reacción se purificó por cromatografía en columna utilizando CH2Cl2/MeOH (95:5) como fase móvil. Sólido color blanco. Rendimiento 73%. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 8.58 (d, J = 3.9 Hz, 2H), 7.64 – 7.56 (m, 2H), 7.49 (d, J = 6.1 Hz, 2H), 6.81 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 3.04 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, CDCl3) δ 151.13, 149.91, 148.18, 127.65, 125.00, 120.33, 112.45, 40.29. Yoduro de 4-(4-(dimetilamino)fenil)-1-metilpiridinio
Preparación: A una solución de N,N-dimetil-4-(piridin-4-il)anilina (1,61 mmol, 1 eq.) en etanol (30 mL) se adicionó CH3I (8,05 mmol, 5 eq.) y la mezcla resultante se somete a reflujo por 4 horas. Una vez transcurrido el tiempo, la solución se filtró y el sólido precipitado se secó usando vacío hasta sequedad. El producto obtenido no requirió purificación por columna. Sólido color naranja. Rendimiento: 95% 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.71 (d, J = 7.0 Hz, 2H), 8.30 (d, J = 7.1 Hz, 2H), 8.00 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.86 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 4.20 (s, 3H), 3.07 (s, 6H). 13C NMR (101 MHz, DMSO) δ 154.02, 153.43, 144.89, 129.92, 121.16, 119.23, 112.65, 46.62, 40.14. II. Determinación de la actividad biológica de los compuestos de fórmula
En la Tabla 4 se muestran los resultados de inhibición de los compuestos sobre el transportador humano de serotonina (hSERT) usando APP+ como sustrato fluorescente del transportador. Se utilizó fluoxetina como control positivo.
Tabla 4
Por otra parte, de los resultados obtenidos con APP+ se seleccionaron los compuestos IVc, IVf, IVg, IVi y se evaluó su actividad biológica sobre los transportadores de monoaminas (hSERT/hDAT/hNET) acoplados a la actividad con canales de calcio (Ca 1.2v and 1.3v), obteniendo la curvas de dosis-respuesta estos compuestos (Figura 1). Adicionalmente, en la Tabla 5 se presentan los resultados de concentración inhibitoria (IC50) de los compuestos IVc, IVf, IVg, IVi, obteniendo que su actividad inhibitoria es específica para el transportador humano de serotonina (hSERT) por sobre los transportadores de dopamina (hDAT) y de norepinefrina (hNET). Tabla 5: Potencia de los compuestos IVc, IVf, IVg, IVi, evaluados en hSERT, hDAT, hNET y controles (K+) en células con señales de inhibición Ca2+ **.
**Valores de IC50 determinados a diferentes concentraciones de los compuestos y una concentración fija de la monoamina correspondiente (10 µM 5-HT para hSERT y 10 µM DA para hDAT/hNET). Valores de IC50 se muestran con su respectiva desviación (nM) ± S.E.M. Metodología ensayos biológicos Ensayos con APP+ Reactivos (Ensayos biológicos) Para realizar estos ensayos con APP+ las soluciones stock de los compuestos (aminas primarias y secundarias) y 2 (aminas terciarias) de derivados de 2-benciloxi-2-feniletilamina y de APP+ se
prepararon en DMSO a una concentración de 10 mM. Una vez utilizados las soluciones stock, se almacenaron a -20°C en ausencia de luz hasta nuevo uso. En el caso de los experimentos con canales de calcio, las soluciones stock de ambas series de 2- benciloxi-2-feniletilamina, Serotonina (5-HT) y Dopamina (DA) fueron preparadas en agua MiliQ a una concentración de 10 mM. De modo similar a los experimentos con APP+, los estándares fueron almacenados a -20°C, en ausencia de luz. Cultivos Celular Para los ensayos biológicos se trabajó con células HEK-293 que expresan de manera estable hSERT utilizando el sistema de transfección Flp-In® T-Rex®. Estas células se incubaron a 37°C en una atmósfera humificada con 5% de CO2 en un medio de cultivo compuesto por DMEM alto en glucosa, complementado con suero fetal bovino (FBS) al 10%, penicilina-streptomicina 1% (Gibco) e higromicina (74 µg/mL) (AK scientific). Ensayo de recaptura de APP+ Previo al ensayo experimental, se trataron placas de 96 pocillos con Poli-L-Lisina (0,1 µg) y sembraron células HEK293-hSERT a una densidad de 60.000 células por pocillo en DMEM alto en glucosa complementado con FBS al 10%, penicilina-estreptomicina al 1% y Doxiciclina (1 µg/mL) a un volumen de 200 µL e incubadas hasta obtener confluencia total (48-72 horas). La adición de Doxiciclina al medio de cultivo favorece la expresión de hSERT en las células HEK transfectadas. En el día del experimento, el medio de cultivo se aspiró y se adicionaron 100 µL de distintas concentraciones de compuesto en una disolución de HBSS 1X (ajustada a pH = 7,4), complementado con Hepes 20 mM y BSA 0,1 %. Una vez realizado esto, se dejó incubar durante 30 minutos a 37°C. Posteriormente, se adicionaron 100 µL APP+ en medio de tratamiento hasta lograr una concentración final de 5 µM y se midió la fluorescencia (Ex: 420 nm/ Em: 520 nm) durante 15 minutos empleando el equipo el Sinergy H1 (BioTek), a una temperatura de 37°C. La obtención de las mediciones se obtuvo mediante el programa Gen 5 Ver 2.07 (BioTek), con 5 concentraciones en triplicado.
Ensayos de epifluorescencia transportadores de monoaminas acopladas a canal de calcio Reactivos Todas las soluciones stock de serotonina (5-HT), dopamina (DA), fluoxetina, metilfenidato, IVc, IVf, IVg, IVi, se prepararon a una concentración de 10 mM, usando agua MiliQ como disolvente. La solución estándar de Fura-2AM (Sensor radiométrico de Ca2+) se preparó utilizando una mezcla de DMSO y Pluronic F-127 al 20% como disolvente. Todas las soluciones se almacenaron a -20 °C, en ausencia de luz. El medio de tratamiento IS (Imaging Solution) fue preparada de acuerdo a la siguiente composición: 130 mM de NaCl, 4 mM de KCl, 2 mM CaCl2, 1 mM MgCl2, 10 mM de HEPES y 10 mM glucosa. . La solución fue ajustada a pH= 7.4 y su osmolaridad de la solución se determinó utilizando un osmómetro, siendo 285-300 mmol/Kg el rango utilizado para los ensayos experimentales. Cultivo Celular De modo similar a los ensayos con APP+, se trabajaron con células HEK-293 que expresan de manera estable hSERT/hNET/hDAT utilizando el sistema de transfección Flp-InTM T-RexTM. Estas células se cultivaron usando un medio de mantención compuesto por DMEM alto en glucosa, complementado con suero fetal bovino (FBS) al 10%, penicilina-estreptomicina (1%) e higromicina (74 µg/mL). Las células se mantuvieron a 37°C en una atmosfera humificada con 5% de CO2. Experimento de determinación de calcio intracelular Previo al ensayo experimental, en placas de 96 pocillos tratadas con Matrigel, se sembraron 4.000- 5.000 células por pocillo en DMEM alto en glucosa complementado con FBS al 10% y penicilina- estreptomicina al 1% a un volumen de 300 µL por un tiempo de 12 horas. Transcurrido el tiempo, se transfectaron los plasmidios que codifican a las subunidades α (Addgene NM_001136522), β (Addgene #26574), α2δ (Addgene #26575) del canal de calcio y proteína fluorescente verde (EGPF) como marcador de la transfección, empleando Fugene-6 (Promega) como agente de transfección, en la siguiente proporción (en µg): α, β, α2δ, EGPF = 1:0,6:0,8:0,3. Una vez realizado esto, se dejó incubando la placa con los plasmidios por un tiempo de 4 horas.
Posteriormente, el medio se extrajo y se adicionó un volumen de 300 µL de DMEM complementado con FBS 10%, penicilina-estreptomicina 1% y Doxiciclina (1 µg/mL), induciendo la expresión de hSERT/hDAT/hSERT por 3 días. En el día del experimento, el medio de cultivo dentro de los pocillos se extrajo y se adicionó 50 µL de Fura-2AM (2 µL/mL) en medio de tratamiento IS, incubándose por 12 minutos a 37°C y luego por 25 minutos a temperatura ambiente. Posteriormente, el medio se aspiró y se realizó un lavado con IS, procediendo con las determinaciones de Ca2+ mediante microscopía de epifluorescencia. Los experimentos se realizaron en un microscopio Olympus IX71 equipado con un objetivo 20X 0.8NA para inmersión en aceite, acoplado con una cámara digital sCMOS PCO.edge 4.2 LT(PCO, Kelheim, Alemania) y un espejo dicroico Semrock 414 nm (Rochester, NY, USA). Las mediciones se realizaron bajo sistema de perfusión constante controlado por válvulas electrónica (AutoMate Scientific, Berkeley, CA) mediante el software Clamplex version 10.2 conectado a un controlador valvelink 8.2 (Automate Scientific) a una temperatura de 35°C (ThermoClamp-1, automate Scientific). Para Fura-2, las mediciones se realizaron en longitudes de onda de excitación de 340/10 nm y 380/10 nm mediante monocromador DeltaRam XTM (Horiba, USA) , mientras que la emisión correspondió a 510/40 nm. Las imágenes obtenidas en el microscopio se tomaron usando la cámara digital a una frecuencia de 3 imágenes por segundo (3 Hz) y almacenadas en computador para su posterior análisis. El protocolo del experimento para los compuestos se realizó de la siguiente manera. Inicialmente, las células se perfundieron por 10 segundos con medio de tratamiento IS y luego se expusieron a 5 segundos de control positivo (5-HT o DA 10 µM). Posteriormente, se realizó un lavado con IS por 30 segundos y luego, se perfunde por 30 segundos el compuesto a ensayar. a una concentración determinada. Una vez transcurrido el tiempo, se adiciona por 5 segundos la mezcla de control en presencia de droga y finalmente las células se someten a un segundo lavado por 30 segundos, terminando el experimento. Análisis de datos
Para los experimentos con APP+, el porcentaje de fluorescencia para cada concentración de compuesto evaluado se determinó de acuerdo a la siguiente fórmula: %Fluorescencia = n el caso de los experimentos con canales de calcio, las imágenes obtenidas se analizaron en el programa EasyRatiopro (Horiba, USA), seleccionando las regiones o áreas de interés (ROI). Para cada dosis respuesta, se utilizaron 3-4 pocillos por concentración en 3 sets de experimentos diferentes, a modo de evaluar la consistencia de los datos recolectados. El número mínimo de células seleccionadas correspondió entre 5 a 7 por pocillo, por lo que el total por concentración contiene al menos 15 a 21 células analizadas. A partir de las amplitudes obtenidas del control y en presencia de compuesto, derivado de los ROI de cada una cada pocillo, se determina la respuesta normalizada de calcio a partir de la siguiente fórmula:
A partir de los resultados obtenidos con APP+ y canales de calcio, se construyeron las curvas dosis- respuesta mediante ajuste no lineal de 4 variables utilizando el programa Graphpad PrismTM 6 (Graphpad Software) (Figura 1). VENTAJAS DE LA INVENCIÓN A partir de la información en literatura científica respecto a las relaciones estructura-actividad (SAR) de los compuestos ISRS comerciales, al aplicarlos al núcleo de 2-feniletilamina, y evaluar su actividad biológica mediante el empleo de dos metodologías novedosas (APP+ y ensayos con canales de calcio), se logró obtener una nueva serie de compuestos del tipo 2-benciloxi-2- fenetilamina, cuyo mecanismo farmacológico corresponde inhibitoria/bloqueante selectivos al transportador de serotonina (SERT).
Una de las ventajas de la presente invención es que se demuestra por primera vez la preparación de los derivados de 2-benciloxi-2-fenetilamina mediante la síntesis y apertura de aziridinas con altos rendimientos, empleando un bajo número de pasos sintéticos y usando condiciones favorables de síntesis, tales como: catalizadores de bajo costo, tiempos cortos de reacción, obtención de aminas primarias, secundarias y terciarias a partir de un precursor común (estireno), y en especial para la obtención compuestos que contienen átomos de halógenos susceptibles a ser eliminados como bromo y yodo. Otra ventaja se asocia con la contribución de nueva información respecto al núcleo de 2- feniletilamina, en especial las sustituyentes en posición beta en el anillo de benceno y grado de alquilación del grupo amina. Estos nuevos elementos permiten la obtención de nuevos compuestos con actividad inhibitoria sobre transportadores de monoaminas. De esta manera, se complementa información previa asociados compuestos del tipo anfetamina y catinonas. Al mismo tiempo, esta invención permite la investigación continua de nuevos compuestos con potencial actividad inhibitoria, explorando nuevos grupos funcionales, sustituyentes, y en especial, investigar los enantiómeros de la mezcla racémica de los productos finales, con la finalidad de determinar el eutómero de mayor potencia. Finalmente, en relación uso clínico de los compuestos de 2-benciloxi-2-fenetilamina desarrollados, dado su perfil farmacológico similar a los ISRS comerciales, estos compuestos podrían ser incorporados dentro del arsenal farmacológico para el tratamiento de la depresión. Esto no sólo permite ampliar las alternativas disponibles en el tratamiento, sino que puede ser utilizado cuando existan incompatibilidades (efectos secundarios/reacciones adversas) en el paciente en el uso de otros ISRS. Adicionalmente, dado que los ISRS son comúnmente utilizados en otras patologías tales como trastornos alimenticios (obesidad y bulimia), síndrome premenstrual, trastorno obsesivo- compulsivo, alcoholismo e incluso la eyaculación precoz, estos derivados de 2-benciloxi-2- feniletilamina podrían emplearse como alternativa farmacológica, teniendo como ventaja adicional evitar el potencial adictivo tal como se observa en el empleo de drogas de abuso.
La descripción precedente se considera únicamente ilustrativa de los principios de la invención. El alcance de las reivindicaciones no debe estar limitado por las realizaciones a modo de ejemplo expuestas en la sección anterior, sino que se les debe dar la interpretación más amplia congruente con la memoria descriptiva como un todo.
Claims
REIVINDICACIONES 1. Un compuesto derivado de feniletilamina y sus sales farmacéuticamente aceptables, CARACTERIZADO porque es de fórmula (I):
en donde: R1 se selecciona de H, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6; R2 es se selecciona de H, halógeno; R1 y R2 juntos forman-O-CH2-O; R3 se selecciona de H y halógeno; R4 se selecciona de H y alquiloC1-6; y R5 se selecciona de H y alquiloC1-6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque R1 se selecciona de H, Cl, Br, CH3 y CF3; R2 es H; R1 y R2 juntos forman-O-CH2-O; R3 se selecciona de H, Cl, F y Br; R4 se selecciona de H y CH3; y R5 se selecciona de H y CH3. 1
El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1, CARACTERIZADO porque se selecciona de:
Método de preparación del compuesto de fórmula (V):
en donde: R1 se selecciona de H, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6; R2 es se selecciona de H, halógeno; R1 y R2 juntos formen-O-CH2-O; R3 se selecciona de H y halógeno; CARACTERIZADO porque comprende las siguiente ruta: 2
en donde: i corresponde a la adición de Cu(MeCN)4BF4, neocuproína, usando un solvente orgánico y luego la adición de [N-(p-nitrofenilsulfonil)imino]fenilyodinano (Ph=NNs); y ii es la adición de Cu(CF3SO2)2. Método de preparación de los compuestos de fórmula (II):
en donde: R1 se selecciona de H, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6; R2 es se selecciona de H, halógeno; R1 y R2 juntos formen-O-CH2-O; R3 se selecciona de H y halógeno; CARACTERIZADO porque comprende la siguiente reacción: 3
en donde: iv es una reacción de desprotección del derivado de 2-nitrobencensulfonamida con mercaptoetanol y DBU. Método de preparación de los compuestos de fórmula (III):
en donde: R1 se selecciona de H, halógeno, alquiloC1-6, haloalquiloC1-6; R2 es se selecciona de H, halógeno; R1 y R2 juntos formen-O-CH2-O; R3 se selecciona de H y halógeno; CARACTERIZADO porque comprende la siguiente reacción: 4
en donde: iv es una reacción de desprotección del derivado de 2-nitrobencensulfonamida con mercaptoetanol y DBU. 7. Composición farmacéutica, CARACTERIZADA porque comprende un compuesto de fórmula (I) y sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables. 8. Uso del compuesto de fórmula (I) y de sus sales farmacéuticamente aceptables, CARACTERIZADO porque sirve para preparar un medicamento útil para inhibir la recaptación de serotonina (ISRS) en el tratamiento de depresión, trastornos de angustia, ansiedad generalizada, obsesivo–compulsivo, estrés postraumático, disfórico premenstrual, trastornos alimenticios, entre otros. 9. El uso de acuerdo con la reivindicación 8, CARACTERIZADO porque la enfermedad es la depresión. 5
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| WO2024138277A1 true WO2024138277A1 (es) | 2024-07-04 |
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