WO2024106878A1 - Ezh2 저해제 및 항-pd-1 항체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 - Google Patents

Ezh2 저해제 및 항-pd-1 항체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 Download PDF

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lymphoma
antibody
ezh2 inhibitor
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임정연
정유림
김세빈
김라은
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인제대학교 산학협력단
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Definitions

  • This invention was made under the support of the Ministry of Science and ICT through project identification number 1711172425 and task number 2022R1F1A1061005.
  • the research management agency for the project is the National Research Foundation of Korea, the research project name is "Individual Basic Research (Ministry of Science and ICT)", and the research project is Myung-eun: "Development of a combination immunotherapy using PROTAC-based epigenetic control factor EZH2 targeting drug and immune checkpoint inhibitor for the treatment of refractory lymphoma", the project carrying out institution is Inje University, and the research period is 2022.06.01 ⁇ 2023.02.28.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody, as well as Epstein-Barr virus (EBV)-related lymphoma, which has had a low therapeutic effect so far. It was confirmed that the treatment effect was significantly excellent for other cancer types.
  • EBV Epstein-Barr virus
  • Lymphoma is a blood cancer that occurs when B or T lymphocytes become cancerous. Lymphoma can develop in lymph nodes, spleen, bone marrow, blood, or other organs and eventually become cancer. Lymphoma is a malignant tumor that occurs in lymphoid tissue and can occur in areas other than lymphoid tissue. Cases that occur in areas other than lymphoid tissue are called extranodal lymphomas, and are known to occur mainly in areas where the nose and throat are connected, the gastrointestinal tract, and the brain. Lymphoma accounts for 2.1% of all cancers in the United States, 2.8% in the United Kingdom, and 4% in Korea, making it a common cancer in the East.
  • Lymphoma is largely divided into Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma. According to WHO statistics, as of 2020, there are 627,439 new cases of lymphoma, of which the incidence rates of Hodgkin's lymphoma and non-Hodgkin's lymphoma are 13% and 87%, respectively.
  • Epstein-Barr virus a herpes virus, infects more than 90% of normal people and causes asymptomatic latent infection in most people, but the immune system is weakened after bone marrow transplant or organ transplant. In individuals with long-term decline, EBV is known to cause tumors such as lymphoproliferative disease, Burkitt's lymphoma, Nasopharyngeal carcinoma (NPC), and Hodgkin's disease. there is.
  • Lymphocytic diseases associated with EBV include Hodgkin's lymphoma, nasal type extranodal NK-T cell lymphoma, and post-transplant lymphoproliferative disease (PTLD).
  • PTLD post-transplant lymphoproliferative disease
  • EBV-related tumors such as Burkitt's lymphoma
  • conventional treatments for EBV-related tumors include reduction of immunosuppressants, use of antiviral drugs, chemotherapy, and administration of rituximab antibody, but treatment response rate is low. Due to differences in treatment, an effective treatment has not yet been established. Therefore, there is currently an urgent need to develop new treatments for the treatment and cure of EBV-related tumors.
  • the bones in our body maintain the body's shape, enable exercise, and are involved in calcium regulation.
  • a tissue called bone marrow, which is less dense than bone, where white blood cells, red blood cells, platelets, etc. It functions to create blood cells.
  • Leukemia is a cancer that occurs in these blood cells, and is a general term for blood cancer in which abnormal blood cells (mostly derived from white blood cells, but rarely also from the erythroid and platelet systems) proliferate excessively, suppressing the production of normal white blood cells, red blood cells, and platelets. am.
  • a decrease in the normal number of white blood cells can cause a decrease in immunity and cause sepsis due to bacterial infection.
  • a decrease in red blood cells causes symptoms of anemia (dizziness, headache, difficulty breathing), and a decrease in platelets causes bleeding tendencies. Additionally, the overproliferated leukemia cells themselves can cause high fever, fatigue, bone pain, diarrhea, decreased consciousness, difficulty breathing, and bleeding tendencies.
  • Leukemia is divided into acute and chronic depending on the degree of cell differentiation, that is, the rate of deterioration, and is divided into myeloid and lymphocytic depending on the origin of the cell. It is commonly classified into four types: Acute myeloid leukemia, Acute lymphocytic leukemia, Chronic myeloid leukemia, and Chronic lymphocytic leukemia.
  • EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2) is a histone-lysine N-methyltransferase enzyme encoded by the EZH2 gene that participates in histone methylation and ultimately transcriptional repression. EZH2 levels are abnormally elevated in cancer tissues compared to normal tissues, and EZH2 is most highly expressed in late-stage tumors or poor prognosis. EZH2 can slow tumor growth by suppressing genes that suppress tumor development or by blocking EZH2 activity.
  • PD-1 is a protein on the surface of activated T cells (immune cells). Also called CD279, Programmed cell death protein 1.
  • CD279 Programmed cell death protein 1.
  • PD-L1 and PD-L2 proteins on the surface of cancer cells, bind to PD-1, a protein on the surface of T cells, the T cells cannot attack cancer cells.
  • Anti-PD-1 antibody an immunotherapy drug, attaches to the PD-1 receptor on T cells and inhibits the evasion function of cancer cells.
  • the present inventors used a combination of a PROTAC (Proteolysis targeting chimera)-based EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody to treat not only Epstein-Barr virus (EBV)-related lymphoma, which has had a low therapeutic effect so far, but also other carcinomas. It was confirmed that the treatment effect was excellent, and the present invention was completed.
  • PROTAC Proteolysis targeting chimera
  • EBV Epstein-Barr virus
  • An object of the present invention is to provide a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody.
  • Another object of the present invention is to provide a use of a pharmaceutical composition comprising an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody for treating cancer.
  • Another object of the present invention is to provide a method of treating cancer by combined administration of an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody, as well as Epstein-Barr virus (EBV)-related lymphoma, which has had a low therapeutic effect so far. It was confirmed that the treatment effect was significantly excellent for other cancer types.
  • EBV Epstein-Barr virus
  • One example of the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody.
  • the EZH2 inhibitor may be based on PROTAC (Proteolysis targeting chimera).
  • PROTAC is a heterobifunctional small molecule composed of two active domains and a linker, and has the ability to remove specific unwanted proteins by inducing intracellular protein degradation.
  • PROTAC-based EZH2 inhibitor may refer to a substance aimed at decomposing EZH2 protein.
  • the EZH2 inhibitor may be MS1943 or MS177, but is not limited thereto.
  • the EZH2 inhibitor may be a compound having the structure of Structural Formula 1 (MS1943) or Structural Formula 2 (MS177) below, but is not limited thereto.
  • the anti-PD-1 antibody may be one or more types selected from the group consisting of Nivolumab and Pembrolizumab, but is not limited thereto.
  • cancer includes lymphoma, leukemia, colon cancer, breast cancer, pancreatic cancer, lung cancer, stomach cancer, brain cancer, uterine cancer, ovarian cancer, prostate cancer, testicular cancer, bladder cancer, esophageal cancer, liver cancer, gallbladder cancer, sarcoma, skin cancer, multiple myeloma, thyroid cancer, and It may be selected from the group consisting of head and neck cancer, but is not limited thereto.
  • the lymphoma may be a refractory lymphoma.
  • the lymphoma may be Epstein-Barr virus (EBV)-related lymphoma.
  • EBV Epstein-Barr virus
  • lymphoma includes lymphoproliferative disease, Burkitt's lymphoma, Nasopharyngeal carcinoma (NPC), Hodgkin's disease, and diffuse large B-cell lymphoma. It may be one or more types selected from the group consisting of B cell lymphoma.
  • the EZH2 inhibitor and anti-PD-1 antibody may each exist as separate agents, but are not limited thereto.
  • the EZH2 inhibitor and anti-PD-1 antibody may be administered simultaneously, sequentially, or alternately.
  • the EZH2 inhibitor and anti-PD-1 antibody are administered for about 1 minute, about 5 minutes, about 10 minutes, about 15 minutes, about 30 minutes, about 45 minutes, about 1 hour, about 2 hours, about 4 hours, About 6 hours, about 12 hours, about 24 hours, about 48 hours, about 72 hours, about 96 hours, about 1 week, about 2 weeks, about 3 weeks, about 4 weeks, about 5 weeks, about 6 weeks, about 8 It may be administered sequentially at weekly or intervals of about 12 weeks, but is not limited thereto.
  • the EZH2 inhibitor is used in an amount of 0.1 mg/kg to 1000 mg/kg, 0.1 mg/kg to 500 mg/kg, 0.1 mg/kg to 100 mg/kg, 0.1 mg/kg to 50 mg/kg, 1 mg/kg. kg to 1000 mg/kg, 1 mg/kg to 500 mg/kg, 1 mg/kg to 100 mg/kg, 1 mg/kg to 50 mg/kg, 5 mg/kg to 1000 mg/kg, 5 mg/kg It may be administered at a dose of kg to 500 mg/kg, 5 mg/kg to 100 mg/kg, or 5 mg/kg to 50 mg/kg, but is not limited thereto.
  • the anti-PD-1 antibody is used in an amount of 0.1 mg/kg to 1000 mg/kg, 0.1 mg/kg to 500 mg/kg, 0.1 mg/kg to 100 mg/kg, and 0.1 mg/kg to 50 mg/kg.
  • 1 mg/kg to 1000 mg/kg, 1 mg/kg to 500 mg/kg, 1 mg/kg to 100 mg/kg, 1 mg/kg to 50 mg/kg, 5 mg/kg to 1000 mg/kg may be administered at a dose of 5 mg/kg to 500 mg/kg, 5 mg/kg to 100 mg/kg, or 5 mg/kg to 50 mg/kg, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition may be administered 1 to 6 times, 1 to 5 times, 1 to 4 times, or 1 to 3 times daily, if necessary, but is not limited thereto.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered in the following ways: oral, buccal, inhalation spray, sublingual, rectal, transdermal, vaginal mucosal, transmucosal, topical, nasal, or enteral administration; Parenteral administration, such as intramuscular injection, subcutaneous injection, intramedullary injection, as well as intrathecal or direct cerebral administration, in situ administration, subcutaneous, intraperitoneal, intravenous injection, intraarticular synovial, intrasternal, intrahepatic, intralesional, Intracranial, intraperitoneal, nasal, or intraocular injection; or other methods of drug delivery.
  • Parenteral administration such as intramuscular injection, subcutaneous injection, intramedullary injection, as well as intrathecal or direct cerebral administration, in situ administration, subcutaneous, intraperitoneal, intravenous injection, intraarticular synovial, intrasternal, intrahepatic, intralesional, Intracranial, intraperitoneal, nasal, or intraocular injection; or other methods of drug delivery.
  • the pharmaceutical composition may further include a pharmaceutically acceptable carrier, diluent, or excipient.
  • carriers commonly used in preparation include lactose, dextrose, sucrose, sorbitol, mannitol, starch, acacia gum, calcium phosphate, alginate, gelatin, calcium silicate, microcrystalline cellulose, and polyvinyl. It may be one or more selected from the group consisting of pyrrolidone, cellulose, water, syrup, methyl cellulose, methylhydroxybenzoate, propylhydroxybenzoate, talc, magnesium stearate, and mineral oil, but is not limited thereto. .
  • the diluent may be one or more selected from the group consisting of dicalcium phosphate, calcium sulfate, lactose, sorbitol, sucrose, inositol, cellulose, kaolin, mannitol, sodium chloride, dried starch, and powdered sugar, but is limited thereto. It doesn't work.
  • the excipient is one or more selected from the group consisting of anti-adhesion agents, binders, coating agents, colorants, dyes, disintegrants, flavoring agents, lubricants, lubricants, preservatives, adsorbents, sweeteners, vehicles, wetting agents, emulsifiers, and pH buffering agents. It may be, but is not limited to this.
  • the pharmaceutical composition may be in the form of tablets, capsules, granules, syrups, powders, lozenges, cachets, cachets, elixirs, suspensions, emulsions, solutions, syrups, aerosols, ointments, creams, and injections. , but is not limited to this.
  • treatment refers to reducing, alleviating, or improving the symptoms of a disease or condition, improving symptoms due to metabolic potential, suppressing the disease or symptoms, such as preventing the progression of the disease or disorder, improving the disease or condition, It means causing regression of a disease or condition, alleviating the condition caused by the disease or condition, or preventing symptoms of the disease or condition.
  • the term "about” means ⁇ 10%, more preferably ⁇ 5%, and most preferably ⁇ 2% of the value it modifies, so those skilled in the art will be able to determine the range of the term “about” according to the modified value. can be decided clearly.
  • Another example of the present invention relates to the use of a pharmaceutical composition comprising an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody for treating cancer.
  • Another example of the present invention relates to a method of treating cancer comprising administering an effective amount of an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody to a subject in need of treatment.
  • subject is meant to include humans (e.g., patients) and animals (e.g., mice, rats, dogs, cats, rabbits, chickens, monkeys, etc.).
  • animals e.g., mice, rats, dogs, cats, rabbits, chickens, monkeys, etc.
  • the term “effective amount” means an amount (e.g., dose) of a pharmaceutical composition that provides a significant reduction in the clinical symptoms of the disease or condition being treated without causing excessive toxic side effects.
  • dose refers to the weight (e.g., milligrams (mg)) of active agent per kilogram (kg) of a subject's body weight.
  • the EZH2 inhibitor and anti-PD-1 antibody may each exist as separate agents, but are not limited thereto.
  • the EZH2 inhibitor and anti-PD-1 antibody may be administered simultaneously, sequentially, or alternately.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody, as well as Epstein-Barr virus (EBV)-related lymphoma, which has had a low therapeutic effect so far. It was confirmed that the treatment effect was significantly excellent for other cancer types.
  • EBV Epstein-Barr virus
  • Figure 1 shows the results of measuring absorbance when a B-cell lymphoma cell line (Daudi) was treated with an EZH2 inhibitor or an anti-PD-1 antibody alone, and when an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody were combined. It's a graph.
  • Figure 2 shows the results of measuring absorbance when a T cell leukemia cell line (Jurkat) was treated with an EZH2 inhibitor or an anti-PD-1 antibody alone, and when an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody were combined. It's a graph.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for preventing or treating cancer, comprising an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody.
  • RPMI medium containing 10% FBS (Gibco), antibiotics (Gibco), and glutamax (Gibco).
  • RPMI medium containing 10% FBS (Gibco), antibiotics (Gibco), and glutamax (Gibco) plus anti-CD3 5 ⁇ g/mL and human IL-2 20ng/mL (Gibco) Gibco
  • Cancer cell lines and CD8+ T cells were co-cultured at a ratio of 1:0.5, stimulated with PROTAC-based EZH2 inhibitors (MS1943, MS177) and anti-PD-1 antibody (Pembrolizumab), an immune checkpoint inhibitor, respectively, for 72 hours. Cultured in a CO2 incubator. Next, the Cell Counting Kit-8 (BIOMAX) reagent was stimulated with 10 ⁇ L per well, and the absorbance was measured at 450 nm after 3 hours. The results are shown in Table 1 and Figure 1 (B-cell lymphoma cell line; Daudi), and Table 2. and Figure 2 (T-cell leukemia cell line; Jurkat). Statistics were analyzed using t-test, meaning * ⁇ .05, ** ⁇ .01, *** ⁇ .001, **** ⁇ .0001.
  • the group treated only with Pembrolizumab, an anti-PD-1 antibody had an absorbance value of 0.4385 at 10 ⁇ g/mL
  • the group treated only with MS1943, a PROTAC-based EZH2 inhibitor had an absorbance value of 0.194 at 10 uM.
  • the absorbance value of the group treated with the combination of Pembrolizumab (5ug/mL) and MS1943 (5uM) was confirmed to be significantly reduced to 0.103.
  • the group treated only with Pembrolizumab, an anti-PD-1 antibody had an absorbance value of 0.2455 at 10 ⁇ g/mL
  • the group treated only with MS1943, a PROTAC-based EZH2 inhibitor had an absorbance value of 0.166 at 10 uM.
  • the absorbance value of the group treated with the combination of Pembrolizumab (5ug/mL) and MS1943 (5uM) was confirmed to be significantly reduced to 0.087.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of cancer comprising an EZH2 inhibitor and an anti-PD-1 antibody, as well as Epstein-Barr virus (EBV)-related lymphoma, which has had a low therapeutic effect so far. It was confirmed that the treatment effect was significantly excellent for other cancer types.
  • EBV Epstein-Barr virus

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Abstract

본 발명은 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 지금까지 치료효과가 낮았던 엡스타인-바 바이러스 (Ebstein-Barr virus; EBV) 연관 림프종뿐만 아니라 다른 암종에도 치료 효과가 현저히 우수한 것을 확인하였다.

Description

EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물
본 발명은 과학기술정보통신부의 지원 하에서 과제고유번호 1711172425, 과제번호 2022R1F1A1061005에 의해 이루어진 것으로서, 상기 과제의 연구관리전문기관은 한국연구재단, 연구사업명은 " 개인기초연구(과기정통부)", 연구과제명은 " 불응성 림프종 치료를 위한 PROTAC 기반의 후성유전적 제어인자 EZH2 타겟 약물과 면역관문억제제를 이용한 복합면역치료제 개발", 과제수행기관은 인제대학교, 연구기간은 2022.06.01 ~ 2023.02.28이다.
본 발명은 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 지금까지 치료효과가 낮았던 엡스타인-바 바이러스 (Ebstein-Barr virus; EBV) 연관 림프종뿐만 아니라 다른 암종에도 치료 효과가 현저히 우수한 것을 확인하였다.
림프종은 B 또는 T 림프구가 암이 되는 경우 발생하는 혈액암이다. 림프종은 림프결절, 비장, 골수, 혈액 또는 다른 기관에서 발달되고 결국 암이 될 수 있다. 림프종은 림프조직에 생기는 악성종양으로 림프 조직이 아닌 부위에도 발생할 수 있다. 림프조직이 아닌 부위에서 발생하는 경우를 림프절 외 림프종이라고 하는데, 주로 코 속과 목구멍이 연결되는 곳이나 위장관, 뇌 등에 잘 나타나는 것으로 알려져 있다. 림프종은 미국의 경우 전체 암 발생의 2.1%, 영국의 경우 2.8%를 차지하며, 우리 나라의 경우 4%를 차지하여 동양에서는 빈도가 높은 편의 암이다. 림프종은 크게 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종으로 구분되며, WHO 통계에 따르면 2020년 기준 림프종 신규 발병자는 627,439명, 이 중 호지킨 림프종과 비호지킨 림프종 발병비율은 각각 13% 및 87%이다.
헤르페스 바이러스(Herpes virus)에 속하는 엡스타인-바 바이러스(Ebstein-Barr virus; EBV)는 90% 이상의 정상인에게 감염되어 대부분의 사람에서 무증상의 잠복 감염을 일으키나, 골수 이식 후 또는 장기이식 등으로 면역체계가 장기적으로 저하된 개인에서 EBV는 림프세포증식성 질환(Lymphoproliferative disease), 버킷 림프종(Burkitt's lymphoma), 비인두암종(Nasopharyngeal carcinoma; NPC), 호지킨스 질환(Hodgkin's disease) 등의 종양을 유발하는 원인으로 알려져 있다.
EBV와 연관성이 있는 림프세포성질환으로 호지킨 림프종을 포함하여 비형(nasal type) 림프절외 NK-T세포림프종과 이식 후 림프증식성 질환(post-transplant lymphoproliferative disease; PTLD)등이 있다.
림프종 중에서도 EBV 연관 종양, 예를 들어, 버킷 림프종의 기존의 치료법으로는 면역억제제의 감량, 항바이러스제의 사용, 항암화학요법, 및 리툭시맙 (Rituximab) 항체 투여 등이 시행되어 오고 있으나, 치료 반응율의 차이가 있어 아직까지 효과적인 치료법은 정립되지 않은 상황이다. 따라서 현재로서는 EBV 연관 종양의 치료 및 완치를 위한 새로운 치료법 개발 노력이 시급한 실정이다.
우리 몸의 뼈는 몸의 체형을 유지하고 운동을 할 수 있게 하며 칼슘 조절에 관여하는 기능을 하고, 뼈의 내부에는 뼈보다는 촘촘하지 않은 골수라는 조직이 있는데, 이곳에서 백혈구, 적혈구, 혈소판 등의 혈액 세포를 만드는 기능을 한다. 백혈병이란 이러한 혈액 세포에 발생한 암으로서, 비정상적인 혈액세포 (대부분 백혈구에서 유래하며 드물게 적혈구계, 혈소판 계에서도 가능)가 과도하게 증식하여 정상적인 백혈구와 적혈구, 혈소판의 생성이 억제되는 혈액암을 통칭하는 용어이다.
정상적인 백혈구 수가 감소하면 면역저하를 일으켜 세균감염에 의한 패혈증을 일으킬 수 있고, 적혈구의 감소는 빈혈 증상(어지러움, 두통, 호흡곤란)을 가져오며, 혈소판의 감소는 출혈 경향을 일으킨다. 또한, 과다 증식된 백혈병 세포 자체로 인하여 고열, 피로감, 뼈의 통증, 설사, 의식저하, 호흡곤란, 출혈 경향도 일으킬 수 있다.
백혈병은 세포의 분화 정도, 즉 악화 속도에 따라 급성과 만성으로 나뉘고, 세포의 기원에 따라 골수성과 림프구성으로 나뉜다. 흔히 급성 골수성 백혈병 (Acute myeloid leukemia), 급성 림프구성 백혈병 (Acute lymphocytic leukemia), 만성 골수성 백혈병 (Chronic myeloid leukemia) 및 만성 림프구성 백혈병 (Chronic lymphocytic leukemia)의 네 가지 형태로 분류된다.
EZH2 (Enhancer of zeste homolog 2)는 히스톤 메틸화　및 궁극적으로　전사 억제에 참여하는　EZH2　유전자에 의해 암호화되는　히스톤-리신 N-메틸트랜스퍼라제　효소이다. EZH2 레벨은 정상 조직과 비교하여 암 조직에서 비정상적으로 상승하며, EZH2는 후기 종양 또는 불량한 예후에서 가장 높게 발현된다. EZH2는 종양 발달을 억제하는 유전자를 억제하거나 EZH2 활성을 차단하면 종양 성장을 늦출 수 있다.
PD-1은 활성화된 T세포(면역세포)의 표면에 있는 단백질이다. CD279, Programmed cell death protein 1이라고도 한다. 암세포의 표면에 있는 단백질인 PD-L1, PD-L2가 T세포의 표면에 있는 단백질인 PD-1과 결합하면, T세포는 암세포를 공격하지 못한다. 면역항암제인 항-PD-1 항체는 T세포의 PD-1 수용체에 달라붙어 암세포의 회피 기능을 억제한다.
이에 본 발명자들은 PROTAC (Proteolysis targeting chimera) 기반의 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 병용하여 사용함으로써 지금까지 치료효과가 낮았던 엡스타인-바 바이러스 (Ebstein-Barr virus; EBV) 연관 림프종뿐만 아니라 다른 암종에도 치료 효과가 우수한 것을 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 목적은 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 암 치료 용도를 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 목적은 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 병용 투여함으로써 암을 치료하는 방법을 제공하는 것이다.
본 발명은 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 지금까지 치료효과가 낮았던 엡스타인-바 바이러스 (Ebstein-Barr virus; EBV) 연관 림프종뿐만 아니라 다른 암종에도 치료 효과가 현저히 우수한 것을 확인하였다.
이하 본 발명을 더욱 자세히 설명하고자 한다.
본 발명의 일 예는 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명에 있어서 EZH2 저해제는 PROTAC (Proteolysis targeting chimera) 기반인 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
PROTAC은 2개의 활성 도메인과 링커로 구성된 이종이기능성 소분자로서, 세포 내 단백질 분해를 유도하여 원하지 않는 특정 단백질을 제거할 수 있는 기능을 가진다.
본 발명에 있어서 PROTAC 기반의 EZH2 저해제는 EZH2 단백질의 분해를 목적으로 하는 물질을 의미하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 EZH2 저해제는 MS1943 또는 MS177인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 EZH2 저해제는 하기 구조식 1 (MS1943) 또는 구조식 2 (MS177)의 구조를 갖는 화합물인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
[구조식 1]
Figure PCTKR2023018173-appb-img-000001
[구조식 2]
Figure PCTKR2023018173-appb-img-000002
본 발명에 있어서 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (Nivolumab) 및 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 암은 림프종, 백혈병, 대장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 위암, 뇌암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 고환암, 방광암, 식도암, 간암, 담낭암, 육종, 피부암, 다발성 골수종, 갑상선암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 림프종은 불응성 림프종인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 림프종은 엡스타인-바 바이러스 (Ebstein-Barr virus; EBV) 연관 림프종인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 림프종은 림프세포증식성 질환 (Lymphoproliferative disease), 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma), 비인두암종 (Nasopharyngeal carcinoma(NPC)), 호지킨스 질환 (Hodgkin's disease) 및 미만선 큰 B세포 림프종(Diffuse large B cell lymphoma)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체는 각각 별개의 제제로 존재하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체는 약 1분, 약 5분, 약 10분, 약 15분, 약 30분, 약 45분, 약 1시간, 약 2시간, 약 4시간, 약 6시간, 약 12시간, 약 24시간, 약 48시간, 약 72시간, 약 96시간, 약 1주, 약 2주, 약 3주, 약 4주, 약 5주, 약 6주, 약 8주, 또는 약 12주의 시간 간격으로 순차적으로 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 EZH2 저해제는 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 1 mg/kg 내지 500 mg/kg, 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 5 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 5 mg/kg 내지 500 mg/kg, 5 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는 5 mg/kg 내지 50 mg/kg의 용량으로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 항-PD-1 항체는 0.1 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 500 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 0.1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 1 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 1 mg/kg 내지 500 mg/kg, 1 mg/kg 내지 100 mg/kg, 1 mg/kg 내지 50 mg/kg, 5 mg/kg 내지 1000 mg/kg, 5 mg/kg 내지 500 mg/kg, 5 mg/kg 내지 100 mg/kg 또는 5 mg/kg 내지 50 mg/kg의 용량으로 투여되는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 약제학적 조성물은, 필요에 따라, 매일 1 내지 6회, 1 내지 5회, 1 내지 4회 또는 1 내지 3회 투여될 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 약제학적 조성물은 다음의 방식으로 투여될 수 있다: 경구, 협측, 흡입 스프레이, 설하, 직장, 경피, 질 점막, 점막경유, 국소, 비강, 또는 장내 투여; 비경구 투여, 예컨대 근육내 주사, 피하 주사, 골수내 주사, 뿐만 아니라 척수강내 또는 뇌 직접 투여, 인시튜 투여, 피하, 복강내, 정맥내 주사, 관절내 활막, 흉골내, 간내, 병변내, 두개내, 복내, 비강, 또는 안구내 주사; 또는 기타 약물 전달 방식.
본 발명에 있어서 약제학적 조성물은 제약상 허용되는 담체, 희석제, 또는 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에 있어서 담체는 제제시에 통상적으로 이용되는 것으로서, 락토스, 덱스트로스, 수크로스, 솔비톨, 만니톨, 전분, 아카시아 고무, 인산 칼슘, 알기네이트, 젤라틴, 규산칼슘, 미세결정성 셀룰로스, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로스, 물, 시럽, 메틸 셀룰로스, 메틸히드록시벤조에이트, 프로필히드록시벤조에이트, 활석, 스테아르산 마그네슘 및 미네랄 오일로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 희석제는 인산이칼슘, 황산칼슘, 락토즈, 소르비톨, 수크로즈, 이노시톨, 셀룰로스, 카올린, 만니톨, 염화나트륨, 건조 전분 및 분말 당으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 부형제는 부착방지제, 결합제, 코팅제, 착색제, 염료, 붕해제, 향미제, 활택제, 윤활제, 보존제, 흡착제, 감미제, 비히클, 습윤제, 유화제 및 pH 완충제로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 약제학적 조성물은 정제, 캡슐, 과립, 시럽, 산제, 로젠지, 샤세제, 카세제, 엘릭시르제, 현탁액, 유제, 용액, 시럽, 에어로졸, 연고, 크림, 및 주사제 형태일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 용어 "치료"는 질환 또는 병태의 증상의 감소, 완화, 또는 개선, 잠재적 대사로 인한 증상의 개선, 질환 또는 증상의 억제, 예컨대 질환 또는 장애의 진행 방지, 질환 또는 병태의 개선, 질환 또는 병태의 퇴행 유발, 질환 또는 병태로 인한 상태의 완화, 또는 질환 또는 병태의 증상 예방을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "약"은 수식하는 값의 ±10%, 더 바람직하게는 ±5%, 가장 바람직하게는 ±2%를 의미하므로, 당업자는 수식된 값에 따라 용어 "약"의 범위를 명확하게 결정할 수 있다.
본 발명의 다른 일 예는 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는 약제학적 조성물의 암 치료 용도에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 일 예는 치료를 필요로 하는 대상체에게 유효량의 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 투여하는 단계를 포함하는 암 치료 방법에 관한 것이다.
본원에 사용된 용어 "대상체"는 인간 (예를 들어, 환자) 및 동물 (예를 들어, 마우스, 래트, 개, 고양이, 토끼, 닭, 원숭이 등)을 포함하는 의미이다.
본원에 사용된 용어 "유효량"은 과도한 독성 부작용을 일으키지 않으면서 치료될 질환 또는 병태의 임상 증상의 유의한 감소를 제공하는 약제학적 조성물의 양 (예를 들어, 용량)을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "용량"은 대상체 체중의 킬로그램(kg) 당 활성 물질의 중량 (예를 들어, 밀리그램(mg))을 의미한다.
본 발명에 있어서 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체는 각각 별개의 제제로 존재하는 것일 수 있으나, 이에 한정되는 것은 아니다.
본 발명에 있어서 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체는 동시에, 순차적으로, 또는 교번으로 투여되는 것일 수 있다.
본 발명은 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 지금까지 치료효과가 낮았던 엡스타인-바 바이러스 (Ebstein-Barr virus; EBV) 연관 림프종뿐만 아니라 다른 암종에도 치료 효과가 현저히 우수한 것을 확인하였다.
도 1은 B세포 림프종 세포주 (Daudi)에 EZH2 저해제 또는 항-PD-1 항체를 각각 단독 처리한 경우, 및 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 병용 처리한 경우의 흡광도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 T세포 백혈병 세포주 (Jurkat)에 EZH2 저해제 또는 항-PD-1 항체를 각각 단독 처리한 경우, 및 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 병용 처리한 경우의 흡광도를 측정한 결과를 나타낸 그래프이다.
본 발명은 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것이다.
이하, 본 발명을 하기의 실시예에 의하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나 이들 실시예는 본 발명을 예시하기 위한 것일 뿐이며, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의하여 한정되는 것은 아니다.
실험예 1. 암 세포주의 흡광도 측정
B세포 림프종 세포주 (Daudi) 및 T세포 백혈병 세포주 (Jurkat)를 사용하여 하나의 well당 2Х10^4/100μL의 세포를 10% FBS (Gibco), antibiotics (Gibco), glutamax (Gibco)를 넣은 RPMI 배지 (Gibco)에서 배양하였다. 사람의 혈액에서 CD8+ T 세포를 분리한 후, anti-CD3 5μg/mL, human IL-2 20ng/mL를 추가한 10% FBS (Gibco), antibiotics (Gibco), glutamax (Gibco)를 넣은 RPMI 배지 (Gibco)에서 72시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 암세포주와 CD8+ T 세포를 1:0.5의 비율로 공조배양하여, PROTAC 기반 EZH2 저해제 (MS1943, MS177)와 면역관문억제제인 항 PD-1 항체 (Pembrolizumab)를 조건 별로 각각 자극한 후, 72시간 동안 CO2 인큐베이터에서 배양하였다. 그 다음, Cell Counting Kit-8 (BIOMAX) 시약을 well당 10μL으로 자극하여 3시간이 지난 후 450nm에서 흡광도를 측정하여 그 결과를 표 1 및 도 1 (B세포 림프종 세포주; Daudi), 및 표 2 및 도 2 (T세포 백혈병 세포주; Jurkat)에 나타내었다. 통계는 t-test를 통해 분석하였으며, * < .05, ** < .01, *** < .001, **** < .0001을 의미한다.
처리군 흡광도 (O.D)
대조군 0.395
Pembrolizumab 단독 처리군 (5μg/mL) 0.495
Pembrolizumab 단독 처리군 (10μg/mL) 0.4385
MS1943 단독 처리군 (5μM) 0.256
MS1943 단독 처리군 (10μM) 0.194
MS177 단독 처리군 (5μM) 0.22
MS177 단독 처리군 (10μM) 0.154
Pembrolizumab (5μg/mL) + MS1943 (5μM) 병용 처리군 0.103
Pembrolizumab (5μg/mL) + MS177 (5μM) 병용 처리군 0.098
처리군 흡광도 (O.D)
대조군 0.331
Pembrolizumab 단독 처리군 (5μg/mL) 0.2535
Pembrolizumab 단독 처리군 (10μg/mL) 0.2455
MS1943 단독 처리군 (5μM) 0.219
MS1943 단독 처리군 (10μM) 0.166
MS177 단독 처리군 (5μM) 0.1775
MS177 단독 처리군 (10μM) 0.1295
Pembrolizumab (5μg/mL) + MS1943 (5μM) 병용 처리군 0.087
Pembrolizumab (5μg/mL) + MS177 (5μM) 병용 처리군 0.0995
상기 표 1에서 확인할 수 있듯이, B 세포 림프종 세포주 (Daudi)에서 항-PD-1 항체인 Pembrolizumab 단독 처리군은 10μg/mL에서 0.4385, PROTAC 기반 EZH2 저해제인 MS1943 단독 처리군은 10uM에서 0.194의 흡광도 값을 나타낸 반면, Pembrolizumab (5ug/mL)과 MS1943 (5uM)의 병용 처리군은 0.103으로 흡광도 값이 현저히 감소한 것을 확인하였다. 그리고 또다른 PROTAC 기반 EZH2 저해제인 MS177의 단독 처리군은 10uM에서 0.154의 흡광도 값을 나타낸 반면, Pembrolizumab (5ug/mL)과 MS177 (5uM)의 병용 처리군은 0.098로 흡광도 값이 현저히 감소한 것을 확인하였다.
상기 표 2에서 확인할 수 있듯이, T 세포 백혈병 세포주 (Jurkat)에서 항-PD-1 항체인 Pembrolizumab 단독 처리군은 10μg/mL에서 0.2455, PROTAC 기반 EZH2 저해제인 MS1943 단독 처리군은 10uM에서 0.166의 흡광도 값을 나타낸 반면, Pembrolizumab (5ug/mL)과 MS1943 (5uM)의 병용 처리군은 0.087으로 흡광도 값이 현저히 감소한 것을 확인하였다. 그리고 또다른 PROTAC 기반 EZH2 저해제인 MS177의 단독 처리군은 10uM에서 0.1295의 흡광도 값을 나타낸 반면, Pembrolizumab (5ug/mL)과 MS177 (5uM)의 병용 처리군은 0.0995로 흡광도 값이 현저히 감소한 것을 확인하였다.
상기 결과를 통하여, 항-PD-1 항체와 PROTAC 기반의 EZH2 저해제를 병용 처리할 경우, 이들을 각각 단독으로 처리할 경우에 비하여 암 세포주의 성장 억제 효과가 현저히 우수함을 확인하였다.
본 발명은 EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물에 관한 것으로, 지금까지 치료효과가 낮았던 엡스타인-바 바이러스 (Ebstein-Barr virus; EBV) 연관 림프종뿐만 아니라 다른 암종에도 치료 효과가 현저히 우수한 것을 확인하였다.

Claims (7)

  1. EZH2 저해제 및 항-PD-1 항체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 EZH2 저해제는 PROTAC (Proteolysis targeting chimera) 기반인 것을 특징으로 하는, 약제학적 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 EZH2 저해제는 하기 구조식 1 또는 구조식 2의 구조를 갖는 화합물인 것인, 약제학적 조성물.
    [구조식 1]
    Figure PCTKR2023018173-appb-img-000003
    [구조식 2]
    Figure PCTKR2023018173-appb-img-000004
  4. 제1항에 있어서, 상기 항-PD-1 항체는 니볼루맙 (Nivolumab) 및 펨브롤리주맙 (Pembrolizumab)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 약제학적 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 암은 림프종, 백혈병, 대장암, 유방암, 췌장암, 폐암, 위암, 뇌암, 자궁암, 난소암, 전립선암, 고환암, 방광암, 식도암, 간암, 담낭암, 육종, 피부암, 다발성 골수종, 갑상선암 및 두경부암으로 이루어진 군으로부터 선택되는 것인, 약제학적 조성물.
  6. 제5항에 있어서, 상기 림프종은 엡스타인-바 바이러스 (Ebstein-Barr virus; EBV) 연관 림프종인 것인, 약제학적 조성물.
  7. 제5항에 있어서, 상기 림프종은 림프세포증식성 질환 (Lymphoproliferative disease), 버킷 림프종 (Burkitt's lymphoma), 비인두암종 (Nasopharyngeal carcinoma(NPC)), 호지킨스 질환 (Hodgkin's disease) 및 미만선 큰 B세포 림프종(Diffuse large B cell lymphoma)으로 이루어진 군에서 선택된 1종 이상인 것인, 약제학적 조성물.
PCT/KR2023/018173 2022-11-17 2023-11-13 Ezh2 저해제 및 항-pd-1 항체를 포함하는, 암의 예방 또는 치료용 약제학적 조성물 WO2024106878A1 (ko)

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