WO2024095905A1 - アミロイドβ蓄積抑制用組成物 - Google Patents

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WO2024095905A1
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accumulation
pro
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シャンメイ ヨン
ジェンジェ ロー
シャージャン リン
チンチン ヤオ
寛之 加藤
翔太 野中
義 古元
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    • A23L2/00—Non-alcoholic beverages; Dry compositions or concentrates therefor; Preparation or treatment thereof
    • A23L2/52—Adding ingredients
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A23—FOODS OR FOODSTUFFS; TREATMENT THEREOF, NOT COVERED BY OTHER CLASSES
    • A23L—FOODS, FOODSTUFFS OR NON-ALCOHOLIC BEVERAGES, NOT OTHERWISE PROVIDED FOR; PREPARATION OR TREATMENT THEREOF
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes

Definitions

  • the present invention relates to a composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation.
  • Amyloid beta (A ⁇ ) is a type of protein produced in the brain. When amyloid beta aggregates and becomes oligomerized or fibrillated, it exhibits neurotoxicity. Furthermore, aggregated amyloid beta accumulates without being excreted from the brain, and is thought to trigger the onset of Alzheimer's disease. Therefore, inhibiting the accumulation of amyloid beta is thought to be effective, for example, in preventing Alzheimer's disease or inhibiting the progression of the disease.
  • Acetylcholinesterase inhibitors are known as medicines that improve the symptoms of Alzheimer's disease. Inhibition of acetylcholinesterase increases the amount of acetylcholine in the brain and is effective in slowing the progression of cognitive decline. However, acetylcholinesterase inhibition cannot remove accumulated amyloid beta. There is a demand for substances that can be ingested daily as food or beverages and that can suppress the accumulation of amyloid beta.
  • Patent Document 1 describes the combination of Zn and Cyclo(His-Pro) to suppress the accumulation of amyloid ⁇ . However, no effect of Cyclo(His-Pro) alone is disclosed.
  • the present invention aims to provide a novel composition for inhibiting amyloid- ⁇ accumulation.
  • the present invention relates to the following compositions for inhibiting amyloid ⁇ accumulation, although the present invention is not limited thereto.
  • a composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation comprising Cyclo(His-Pro) and/or Cyclo(Gly-Pro) as an active ingredient.
  • the amyloid ⁇ is at least one selected from the group consisting of amyloid ⁇ 1-38, amyloid ⁇ 1-40, and amyloid ⁇ 1-42.
  • the composition according to [1] or [2] above which is an oral composition.
  • composition according to any one of [1] to [4] above, which is labeled with one or more functions selected from the group consisting of "enhancing cognitive function,””suppressing cognitive decline,””maintaining good cognitive function,””enhancingmemory,””suppressing memory decline,””maintaining good memory,””enhancing memory accuracy,””preventing memory impairment,””improving memory impairment,””maintaining memory, which is part of cognitive function,””function suitable for those concerned about memory decline,””improving memory accuracy and judgment accuracy, which are part of cognitive function,””improving memory retention or integration,””maintaining enhanced cognitive function,””improving executive function,””promoting attention and concentration,””improving learning ability,””maintaining and improving orientation,””delaying cognitive decline associated with aging,””strengthening short-term and long-term memory,””promoting verbal and visuospatial memory,” and “preventing cognitive impairment during the aging process.” [6] Use of Cyclo(His-Pro) and/or Cyclo(G
  • a composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation can be provided.
  • the composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation of the present invention can be used as a food, drink, medicine, etc. for inhibiting amyloid ⁇ accumulation.
  • Cyclic dipeptides can be ingested by humans as a food, drink, medicine, etc., and also have the advantage of being highly safe.
  • FIG. 1A is a graph showing the concentration of amyloid ⁇ 1-38 in the culture supernatant of H4 glioma cells (H4-hAPP cells) overexpressing the wild-type amyloid precursor protein having the Swedish double mutation K595N/M596L, to which Cyclo(Gly-Pro) (CGP) or Cyclo(His-Pro) (CHP) was added.
  • FIG. 1B is a graph showing the concentration of amyloid ⁇ 1-40 in the culture supernatant of H4-hAPP cells to which CGP or CHP was added.
  • FIG. 1C is a graph showing the concentration of amyloid ⁇ 1-42 in the culture supernatant of H4-hAPP cells to which CGP or CHP was added.
  • composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation of the present invention contains Cyclo(His-Pro) and/or Cyclo(Gly-Pro) as active ingredients.
  • composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation of the present invention contains either Cyclo(His-Pro) or Cyclo(Gly-Pro) as an active ingredient, or contains both Cyclo(His-Pro) and Cyclo(Gly-Pro) as active ingredients.
  • Cyclo(His-Pro) (cyclohistidylproline) and Cyclo(Gly-Pro) (cycloglycylproline) are both cyclic dipeptides.
  • cyclic dipeptide refers to a compound that is characterized by having amino acids as its constituent units and has a diketopiperazine structure formed by dehydration condensation of the amino group of the N-terminal amino acid and the carboxyl group of the C-terminal amino acid.
  • the amino acid composition of the cyclic dipeptide is the same, the order in which they are described does not matter.
  • Cyclo(Gly-Pro) and Cyclo(Pro-Gly) represent the same cyclic dipeptide.
  • Cyclo(His-Pro) and Cyclo(Gly-Pro) may be described as CHP and CGP, respectively.
  • CHP and CGP may be in the form of a salt. It is preferable that the composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation of the present invention does not contain a zinc salt of CHP.
  • CHP and CGP can be produced according to a known method.
  • CHP and CGP may be derived from natural products, may be artificially synthesized, may be produced by an enzymatic method or a microbial fermentation method, or may be synthesized by dehydrating and cyclizing a linear dipeptide.
  • a peptide heat-treated product rich in cyclic dipeptides such as CHP and CGP can be obtained by heating a protein hydrolysate such as a collagen hydrolysate.
  • CHP and CGP may be incorporated into the composition using a protein hydrolysate containing them or a heat-treated product thereof, or may be incorporated into the composition using a concentrate, dry powder, or a product with a high degree of purification of the protein hydrolysate or the heat-treated product thereof.
  • the composition of the present invention may contain, for example, a protein hydrolysate or a heat-treated product thereof, and CHP and CGP may be a part of the protein hydrolysate or the heat-treated product thereof. Commercially available CHP and CGP may also be used.
  • Amyloid ⁇ is a peptide that is sometimes called amyloid ⁇ protein, amyloid ⁇ peptide, or ⁇ amyloid.
  • Amyloid ⁇ is usually a peptide consisting of around 40 amino acids, and examples include amyloid ⁇ 1-38, amyloid ⁇ 1-40, and amyloid ⁇ 1-42.
  • Amyloid ⁇ is produced by cleavage of amyloid precursor protein (APP) in two steps by ⁇ -secretase and ⁇ -secretase.
  • APP amyloid precursor protein
  • Amyloid ⁇ in an unassociated state is sometimes called amyloid ⁇ monomer.
  • Amyloid ⁇ may form aggregates of two or more molecules.
  • Amyloid ⁇ may form, for example, soluble aggregates (amyloid ⁇ oligomers) in which two or more molecules (e.g., 2 to 50 molecules) of amyloid ⁇ aggregate.
  • Examples of amyloid ⁇ oligomers include amyloid ⁇ 1-38 oligomers, amyloid ⁇ 1-40 oligomers, and amyloid ⁇ 1-42 oligomers.
  • Amyloid ⁇ in the present invention includes amyloid ⁇ in an unassociated state and amyloid ⁇ that has formed aggregates such as oligomers.
  • the amyloid ⁇ whose accumulation is inhibited by the composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation of the present invention is preferably at least one type selected from the group consisting of amyloid ⁇ 1-38, amyloid ⁇ 1-40, and amyloid ⁇ 1-42.
  • the composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation of the present invention is believed to inhibit the accumulation of amyloid ⁇ by inhibiting the production of amyloid ⁇ , promoting the degradation of produced amyloid ⁇ , or both.
  • composition for inhibiting amyloid- ⁇ accumulation of the present invention can be used to inhibit the accumulation of amyloid- ⁇ in the brain.
  • the composition of the present invention can be used for the prevention or improvement of a condition or disease associated with the accumulation of amyloid ⁇ , preferably a condition or disease associated with the accumulation of amyloid ⁇ in the brain.
  • a condition or disease can include a condition or disease accompanied by or caused by the accumulation of amyloid ⁇ .
  • Conditions or diseases accompanied by or caused by the accumulation of amyloid ⁇ in the brain can include, for example, Alzheimer's disease (including Alzheimer's dementia), mild cognitive impairment, etc.
  • the compositions of the present invention can be used to prevent or ameliorate the above conditions or diseases.
  • prevention of a condition or disease includes preventing onset, delaying onset, reducing the incidence, reducing the risk of onset, etc.
  • Amelioration of a condition or disease includes recovering a subject from a condition or disease, alleviating the symptoms of a condition or disease, ameliorating the symptoms of a condition or disease, delaying or preventing the progression of a condition or disease, etc.
  • Recovery includes partial recovery.
  • Cognitive function is known to decline in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment.
  • Symptoms of cognitive decline in Alzheimer's disease and mild cognitive impairment include, for example, memory decline, memory impairment (forgetfulness), aphasia (difficulty naming things), apraxia, agnosia (getting lost in a place that should be familiar, etc.), decline in orientation (ability to correctly recognize the situation in which one is placed, such as place, time, and people's names), decline in verbal and non-verbal learning ability, decline in auditory and visual processing, decline in executive function, executive dysfunction (inability to plan and carry out things), decline in concentration, decline in attention, decline in judgment, decline in spatial awareness, decline in cognitive flexibility, decline in information processing speed, etc.
  • amyloid beta By suppressing the accumulation of amyloid beta, it is expected that the prevention of cognitive decline or improvement of cognitive function, for example, the prevention or improvement of the above symptoms, can be obtained.
  • composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation of the present invention can be applied to either therapeutic use (medical use) or non-therapeutic use (non-medical use).
  • Non-therapeutic use is a concept that does not include medical procedures, i.e., surgery, treatment, or diagnosis of humans.
  • the composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation of the present invention can be provided in the form of an agent, for example, but is not limited to this form.
  • the agent can be provided as a composition as it is, or as a composition containing the agent.
  • the composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation of the present invention can also be called an agent for inhibiting amyloid ⁇ accumulation.
  • the composition for inhibiting amyloid ⁇ accumulation of the present invention may be for oral or parenteral use.
  • the composition of the present invention is preferably an oral composition.
  • the composition of the present invention may be in the form of, for example, food or drink, medicine, quasi-drug, feed, etc., and is preferably a food or drink or medicine.
  • the composition of the present invention may also be used by adding it to food or drink, medicine, quasi-drug, feed, etc.
  • the form of the composition of the present invention is not particularly limited, and may be any of a solid form (e.g., powder, granules, tablet, etc.), liquid, paste, etc.
  • composition of the present invention contains CHP and/or CGP, and may further contain various diluents, acidulants, antioxidants, stabilizers, preservatives, flavorings, emulsifiers, colorants, seasonings, pH adjusters, nutritional enhancers, etc. that are permitted as additives to foods, beverages, medicines, etc.
  • various foods and drinks can be made by blending CHP and/or CGP with ingredients that can be used in foods and drinks (e.g., food materials, food additives used as necessary, etc.).
  • the foods and drinks are not particularly limited, and examples include general foods and drinks, health foods, functional foods, foods for specified health uses, dietary supplements, foods for the sick, etc.
  • the above health foods, functional foods, foods for specified health uses, dietary supplements, etc. can be used in various formulation forms, such as liquids, fine granules, tablets, granules, powders, capsules, chewables, dry syrups, liquid diets, etc.
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is used as a drug or quasi-drug, it is preferable to use CHP and/or CGP in various dosage forms by blending with a pharmacologically acceptable carrier and additives added as necessary.
  • a pharmacologically acceptable carrier and additives may be any pharmacologically acceptable carriers that can be used in drugs or quasi-drugs, and examples of such carriers, additives, etc. include one or more of excipients, binders, disintegrants, lubricants, antioxidants, colorants, etc.
  • the administration (ingestion) form of the drug or quasi-drug may be oral or non-oral (transdermal, transmucosal, enteral, injection, etc.) administration form.
  • composition of the present invention When the composition of the present invention is used as a drug or quasi-drug, it is preferable to use an oral drug or oral quasi-drug.
  • dosage forms for oral administration include liquids, tablets, powders, fine granules, granules, sugar-coated tablets, capsules, suspensions, emulsions, chewables, etc.
  • dosage forms for parenteral administration include, for example, injections, drops, ointments, lotions, patches, suppositories, nasal preparations, and pulmonary preparations (inhalants).
  • the pharmaceutical product may be a pharmaceutical product for non-human animals.
  • CHP and/or CGP may be blended into the feed.
  • Feed also includes feed additives. Examples of feed include livestock feed for cows, pigs, chickens, sheep, horses, etc.; small animal feed for rabbits, rats, mice, etc.; and pet food for dogs, cats, small birds, etc.
  • composition of the present invention when used, for example, as a food or drink, a pharmaceutical product, a quasi-drug, or a feed, the method of production is not particularly limited, and it can be produced by a general method using CHP and/or CGP.
  • the composition of the present invention is preferably a liquid composition, and more preferably a beverage.
  • the beverage may be, for example, a functional beverage.
  • the form of the beverage is not particularly limited, and may be a packaged beverage.
  • the container for the packaged beverage is not particularly limited, and any container of any form and material may be used, and any commonly used container may be used, for example, metal containers such as aluminum cans and steel cans; resin containers such as PET bottles; paper containers such as paper cartons; glass containers such as glass bottles; and wooden containers such as barrels.
  • a packaged beverage is obtained by filling and sealing such a container with the beverage.
  • the content of CHP in the composition of the present invention may be, for example, 1.0 ⁇ 10 ⁇ 6 % by weight or more, preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 5 % by weight or more, more preferably 0.001% by weight or more, and preferably 10% by weight or less, more preferably 1% by weight or less, even more preferably 0.5% by weight or less, and particularly preferably 0.1% by weight or less.
  • the content of CHP in the composition of the present invention is, for example, preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 6 to 10% by weight.
  • it is 1.0 ⁇ 10 ⁇ 5 to 10% by weight, even more preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 5 to 1% by weight, even more preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 5 to 0.5% by weight, and particularly preferably 0.001 to 0.1% by weight.
  • the content of CGP in the composition of the present invention may be, for example, 1.0 ⁇ 10 ⁇ 6 % by weight or more, preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 5 % by weight or more, more preferably 0.001% by weight or more, even more preferably 0.01% by weight or more, and preferably 50% by weight or less, more preferably 10% by weight or less, even more preferably 5% by weight or less, and particularly preferably 2% by weight or less.
  • the content of CGP in the composition of the present invention is, for example, preferably 1.0 ⁇ 10 ⁇ 6 to 50% by weight. More preferably, it is 1.0 ⁇ 10 ⁇ 5 to 10% by weight, even more preferably 0.001 to 5% by weight, and even more preferably 0.01 to 2% by weight.
  • the total content of CHP and CGP contained in the composition of the present invention is not particularly limited, and can be set depending on the form, etc.
  • the total content of CHP and CGP in the composition of the present invention may be, for example, 1.0 ⁇ 10 -6 % by weight or more, preferably 1.0 ⁇ 10 -5 % by weight or more, more preferably 0.0001% by weight or more, even more preferably 0.001% by weight or more, particularly preferably 0.01% by weight or more, and preferably 50% by weight or less, more preferably 10% by weight or less, even more preferably 5% by weight or less, and particularly preferably 3% by weight or less.
  • the total content of CHP and CGP in the composition of the present invention may be, for example, 1.0 ⁇ 10 -6 to 50% by weight, preferably 1.0 ⁇ 10 -5 to 10% by weight, more preferably 0.0001 to 5% by weight, even more preferably 0.001 to 5% by weight, and particularly preferably 0.01 to 3% by weight.
  • CHP and CGP can be quantified by known methods, for example, by liquid chromatography mass spectrometry (LC/MS).
  • the composition of the present invention is preferably taken orally (administered orally).
  • the dosage (which can also be called the intake amount) of the composition of the present invention is not particularly limited.
  • the dosage of the composition of the present invention may be an amount that can obtain the effect of inhibiting the accumulation of amyloid ⁇ , and may be appropriately set depending on the dosage form, administration method, subject weight, etc.
  • the dosage when the composition of the present invention is ingested or administered to a human (adult), the dosage is, as the total dosage of CHP and CGP, preferably 0.001 mg or more, more preferably 0.01 mg or more, even more preferably 0.1 mg or more, and preferably 5000 mg or less, more preferably 3000 mg or less, and even more preferably 2000 mg or less per day.
  • the total dosage of CHP and CGP when the composition of the present invention is ingested or administered to a human (adult), is preferably 0.001 to 5000 mg, more preferably 0.01 to 3000 mg, and even more preferably 0.1 to 2000 mg per day.
  • the composition of the present invention may be an oral composition for ingesting or administering the above amount of CHP and/or CGP per 60 kg of body weight per day to a human.
  • the composition of the present invention is preferably one that is continuously ingested or administered. By continuously ingesting or administering CHP and/or CGP, it is expected that a higher effect can be obtained.
  • the composition of the present invention is preferably continuously ingested or administered for 1 week or more, more preferably 4 weeks or more, and even more preferably 8 weeks or more.
  • CHP and CGP can be ingested as food or drink, and from the standpoint of safety, it is believed that there are few problems with long-term intake, for example.
  • the subject to which the composition of the present invention is ingested or administered is not particularly limited, and is preferably a human or a non-human mammal, more preferably a human.
  • the subject of administration of the composition of the present invention includes a subject who needs or desires to inhibit the accumulation of amyloid beta, a subject who needs or desires to prevent or improve a condition or disease associated with the accumulation of amyloid beta, and the like.
  • the subject of administration in the present invention includes middle-aged and elderly people. Middle-aged and elderly people include elderly people. Middle-aged and elderly people may be, for example, humans aged 40 years or older. In one embodiment, among middle-aged and elderly people, elderly people are preferred as subjects.
  • Elderly people may be, for example, humans aged 60 years or older or 65 years or older.
  • the subject of administration of the composition of the present invention may be a healthy person.
  • it can also be used for healthy people for the purpose of inhibiting the accumulation of amyloid beta in the brain, preventing the accumulation of amyloid beta in the brain, preventing Alzheimer's disease or mild cognitive impairment, and the like.
  • composition of the present invention may be labeled with a function exhibited by suppressing the accumulation of amyloid beta.
  • a label is also called a functional label.
  • the above label is not particularly limited. Examples of such labels include "enhance cognitive function,”"suppress decline in cognitive function,”"maintain good cognitive function,””enhancememory,””suppress decline in memory,””maintain good memory,””enhance memory accuracy,””prevent memory impairment,””improve memory impairment,””maintain memory, which is part of cognitive function,””function suitable for those who are concerned about decline in memory,””improve memory accuracy and judgment accuracy, which are part of cognitive function,””improve memory retention or integration,””maintain enhanced cognitive function,””improve executive function,””promote attention and concentration,””improve learning ability,””maintain and improve orientation,””delay cognitive decline associated with aging,””strengthen short-term and long-term memory,””promote verbal and visuospatial memory,””pre
  • the composition of the present invention is preferably a food or drink to which one or more of the above-mentioned indications are attached.
  • the above-mentioned indication may be an indication that the above-mentioned composition is used to obtain the above-mentioned function.
  • the indication may be attached to the composition itself, or to a container or packaging of the composition.
  • the present invention also encompasses the following methods and uses.
  • a method for inhibiting amyloid ⁇ accumulation comprising administering Cyclo(His-Pro) and/or Cyclo(Gly-Pro).
  • the method may be a therapeutic or non-therapeutic method.
  • the use may be a therapeutic or non-therapeutic use.
  • CHP and/or CGP can be used to prevent or ameliorate a condition or disease associated with the accumulation of amyloid ⁇ .
  • the present invention also encompasses a method for preventing or ameliorating a condition or disease associated with the accumulation of amyloid ⁇ , which involves administering CHP and/or CGP.
  • CHP and/or CGP may be used in an amount (which may also be called an effective amount) that provides an effect of inhibiting the accumulation of amyloid ⁇ .
  • the preferred dosage, administration method, and administration subjects of CHP and/or CGP are the same as those of the composition of the present invention described above.
  • CHP and/or CGP may be ingested or administered as is, or may be ingested or administered as a composition containing the same.
  • the composition of the present invention may be ingested or administered.
  • CHP and/or CGP can be used for the production of foods and beverages, pharmaceuticals, quasi-drugs, feed, etc., used to inhibit the accumulation of amyloid ⁇ .
  • the present invention also includes the use of CHP and/or CGP in the production of a composition for inhibiting the accumulation of amyloid ⁇ .
  • a numerical range expressed by a lower limit and an upper limit includes the lower limit and the upper limit.
  • a range expressed by "1 to 2" means 1 to 2, including 1 and 2.
  • the upper and lower limits may be in any combination.
  • Examples 1 to 2 An in vitro assay was used to examine the effect of Cyclo(Gly-Pro) (CGP) and Cyclo(His-Pro) (CHP) on amyloid- ⁇ accumulation using H4 glioma cells overexpressing wild-type amyloid precursor protein with the Swedish double mutation K595N/M596L (H4-hAPP cells). To evaluate the effects of CGP and CHP on amyloid- ⁇ accumulation in H4-hAPP cells, untreated cells (vehicle control) were compared with CGP- and CHP-treated cells.
  • CGP Cyclo(Gly-Pro)
  • CHP Cyclo(His-Pro)
  • Gibco Opti-MEM TM I Reduced Serum Medium (Opti-MEM) cell culture medium
  • FCS fetal calf serum
  • P/S penicillin/streptomycin
  • hygromycin B hygromycin B
  • blasticidin S hydrochloride blasticidin S hydrochloride
  • MSD registered trademark
  • 96-well MULTISPOT registered trademark
  • 6E10 Abeta Triplex Assay kit (amyloid ⁇ detection kit) manufactured by Meso Scale Discovery was used.
  • H4-hAPP cells were obtained by stable transfection of H4 glioma cells with the pAG3 vector containing the human amyloid precursor protein 695 (APP695) with the Swedish double mutation K595N/M596L, a modified pcDNA3 plasmid containing a hygromycin B resistance cassette carrying the transgene under the control of a fused cytomegalovirus (CMV) and chicken ⁇ -actin promoter.
  • CMV cytomegalovirus
  • H4-hAPP cells were maintained in Opti-MEM supplemented with 10% FCS, 1% P/S, 200 ⁇ g/mL hygromycin B, and 2.5 ⁇ g/mL blasticidin S hydrochloride. Cells were seeded in 96-well plates at a density of 25,000 cells/well and incubated overnight at 37° C. in a humidified gas chamber containing 5% CO 2. The next day, H4-hAPP cells were treated with 7.5 mg/mL CGP (Example 1) or 31 ⁇ g/mL CHP (Example 2). As a positive control, H4-hAPP cells were treated with 400 nM DAPT. After 24 hours of treatment, cell culture supernatants were collected for amyloid- ⁇ analysis.
  • Amyloid ⁇ ELISA Assay Harvested cell culture supernatants were diluted 1:10 and analyzed for human amyloid beta 1-38 (A ⁇ 1-38), human amyloid beta 1-40 (A ⁇ 1-40), and human amyloid beta 1-42 (A ⁇ 1-42) using the 6E10 Abeta Triple Assay kit.
  • the multiplex assay was performed according to the manufacturer's instructions and plates were read on a Sector Imager 2400 (Meso Scale Discovery). Amyloid beta concentrations were calculated by reference to a standard curve. The sensitivity of the multiplex kit was ⁇ 5 pg/mL.
  • Fig. 1A is a graph showing the concentration of amyloid ⁇ 1-38 in the culture supernatant of H4-hAPP cells to which CGP or CHP has been added.
  • Fig. 1B is a graph showing the concentration of amyloid ⁇ 1-40 in the culture supernatant of H4-hAPP cells to which CGP or CHP has been added.

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Abstract

本発明は、新規なアミロイドβ蓄積抑制用組成物を提供することを目的とする。 本発明は、Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）を有効成分として含む、アミロイドβ蓄積抑制用組成物に関する。

Description

アミロイドβ蓄積抑制用組成物
本発明は、アミロイドβ蓄積抑制用組成物に関する。
アミロイドβ（Ａβ）は、脳内で産生されるタンパク質の一種である。アミロイドβが凝集してオリゴマー化又は線維化すると、神経細胞毒性を示す。また、凝集したアミロイドβは脳から排出されずに蓄積し、アルツハイマー病発症の引き金になると考えられている。従って、アミロイドβの蓄積を抑制することは、例えば、アルツハイマー病の予防又は病気の進行の抑制に有効であると考えられる。
アルツハイマー病の症状を改善する医薬品として、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤が知られている。アセチルコリンエステラーゼの阻害は、脳内におけるアセチルコリン量を増加させ、認知機能低下の進行の抑制に有効である。しかしながら、アセチルコリンエステラーゼ阻害によって、蓄積したアミロイドβを除去することはできない。飲食品等として日常的に摂取することができ、アミロイドβの蓄積を抑制することができる物質が求められている。
特許文献１には、ＺｎとＣｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）とを組み合わせて、アミロイドβの蓄積を抑制することが記載されている。しかしながら、Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）単独の効果は何ら開示されていない。
米国特許出願公開第２００９／０００４２９１号明細書
本発明は、新規なアミロイドβ蓄積抑制用組成物を提供することを目的とする。
本発明者らは、上記課題に鑑み鋭意研究した結果、環状ジペプチドであるＣｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）が、アミロイドβ蓄積抑制に有効であることを見出した。
すなわち、本発明は、これに限定されるものではないが、以下のアミロイドβ蓄積抑制用組成物等に関する。
〔１〕Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）を有効成分として含む、アミロイドβ蓄積抑制用組成物。
〔２〕上記アミロイドβがアミロイドβ１－３８、アミロイドβ１－４０及びアミロイドβ１－４２からなる群から選択される少なくとも１種である、上記〔１〕に記載の組成物。
〔３〕経口用組成物である上記〔１〕又は〔２〕に記載の組成物。
〔４〕飲食品又は医薬品である上記〔１〕～〔３〕のいずれかに記載の組成物。
〔５〕「認知機能を高める」、「認知機能の低下を抑える」、「認知機能を良好に保つ」、「記憶力を高める」、「記憶力の低下を抑える」、「記憶力を良好に保つ」、「記憶の精度を高める」、「記憶障害を予防する」、「記憶障害を改善する」、「認知機能の一部である記憶力を維持する」、「記憶力の低下が気になる方に適した機能」、「認知機能の一部である記憶力の精度や判断の正確さを向上させる」、「記憶の保持又は統合を改善する」、「認知機能の強化を維持する」、「遂行機能を改善する」、「注意力と集中力を促進する」、「学習能力を改善する」、「見当識を維持・改善する」、「加齢に伴う認知機能低下を遅延する」、「短期及び長期記憶を強化する」、「言語的及び視空間記憶を促進する」及び「老化過程の認知機能障害を予防する」からなる群より選択される１又は２以上の機能の表示を付されたものである上記〔１〕～〔４〕のいずれかに記載の組成物。
〔６〕アミロイドβ蓄積抑制用組成物の製造における、Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）の使用。
〔７〕アミロイドβの蓄積を抑制するための、Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）の使用。
本発明によれば、アミロイドβ蓄積抑制用組成物を提供することができる。本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物は、アミロイドβ蓄積抑制のための飲食品又は医薬品等として使用することができる。環状ジペプチドは、飲食品又は医薬品等としてヒトが摂取可能であり、安全性が高いという利点も有する。
図１Ａは、スウェーデン二重変異Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌを有するアミロイド前駆体タンパク質野生型を過剰発現するＨ４神経膠腫細胞（Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞）にＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）（ＣＧＰ）又はＣｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）（ＣＨＰ）を添加した培養上清中のアミロイドβ１－３８の濃度を示すグラフである。 図１Ｂは、Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞にＣＧＰ又はＣＨＰを添加した培養上清中のアミロイドβ１－４０の濃度を示すグラフである。 図１Ｃは、Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞にＣＧＰ又はＣＨＰを添加した培養上清中のアミロイドβ１－４２の濃度を示すグラフである。
本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物（本発明の組成物、ともいう）は、Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）を有効成分として含む。本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物は、Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）若しくはＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）のいずれかを有効成分として含むか、又は、Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及びＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）の両方を有効成分として含む。
上記Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）（シクロヒスチジルプロリン）及びＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）（シクログリシルプロリン）は、いずれも環状ジペプチドである。本明細書において「環状ジペプチド」とは、アミノ酸を構成単位とすることを特徴とし、Ｎ末端側アミノ酸のアミノ基とＣ末端側アミノ酸のカルボキシル基とが脱水縮合することにより生成したジケトピペラジン構造を有する化合物をいう。なお、本明細書において、環状ジペプチドのアミノ酸構成が同じであれば、それらの記載順序はいずれが先でも構わなく、例えば、Ｃｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）とＣｙｃｌｏ（Ｐｒｏ－Ｇｌｙ）（シクロプロリルグリシン）とは同じ環状ジペプチドを表す。本明細書中、Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）、Ｃｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）を、それぞれＣＨＰ、ＣＧＰと記載することがある。
ＣＨＰ及びＣＧＰは塩の形態であってもよい。本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物には、ＣＨＰの亜鉛塩は含まれないことが好ましい。
ＣＨＰ及びＣＧＰの由来及び製造方法は特に制限されない。ＣＨＰ及びＣＧＰは、公知の方法に従って製造することができる。ＣＨＰ及びＣＧＰは、天然物由来のものであってもよく、人工的に合成したものであってもよく、酵素法又は微生物発酵法により製造されてもよく、直鎖状ジペプチドを脱水及び環化させることによって合成されてもよい。例えば、コラーゲン加水分解物などのタンパク質加水分解物を加熱して、ＣＨＰ、ＣＧＰ等の環状ジペプチドを豊富に含むペプチド熱処理物を得ることができる。
ＣＨＰ及びＣＧＰは、これを含むタンパク質加水分解物又はその熱処理物を使用して組成物に配合してもよいし、タンパク質加水分解物若しくはその熱処理物の濃縮物、乾燥粉末又は精製度を高めたものを使用して組成物に配合してもよい。本発明の組成物は、例えば、タンパク質加水分解物又はその熱処理物を含有し、ＣＨＰ及びＣＧＰは、タンパク質加水分解物又はその熱処理物の一部であってもよい。ＣＨＰ及びＣＧＰは、市販品を使用することもできる。
アミロイドβは、アミロイドβタンパク質、アミロイドβペプチド又はβアミロイドと呼ばれることもあるペプチドである。アミロイドβは、通常、４０個前後のアミノ酸からなるペプチドであり、アミロイドβ１－３８、アミロイドβ１－４０、アミロイドβ１－４２等が挙げられる。アミロイドβは、アミロイド前駆体タンパク質（ＡＰＰ）が、β－セクレターゼ及びγ－セクレターゼによって２段階で切断されて生成する。
非会合状態のアミロイドβは、アミロイドβモノマーと呼ばれることもある。アミロイドβは、２個以上で凝集体を形成していてもよい。アミロイドβは、例えば、アミロイドβが２個以上（例えば２～５０個）凝集した可溶性凝集体（アミロイドβオリゴマー）を形成していてもよい。アミロイドβオリゴマーとして、アミロイドβ１－３８オリゴマー、アミロイドβ１－４０オリゴマー、アミロイドβ１－４２オリゴマー等が挙げられる。本発明におけるアミロイドβには、非会合状態のアミロイドβ、オリゴマー等の凝集体を形成しているアミロイドβが含まれる。
本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物がその蓄積を抑制するアミロイドβは、アミロイドβ１－３８、アミロイドβ１－４０及びアミロイドβ１－４２からなる群から選択される少なくとも１種であることが好ましい。
本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物は、アミロイドβの生成を抑制するか、生成されたアミロイドβの分解を促進するか、またその両方により、アミロイドβの蓄積を抑制すると考えられる。
本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物は、脳におけるアミロイドβの蓄積抑制のために使用することができる。
一態様において、本発明の組成物は、アミロイドβの蓄積に関連する状態又は疾患、好ましくは、脳におけるアミロイドβの蓄積に関連する状態又は疾患の予防又は改善のために使用することができる。このような状態又は疾患として、アミロイドβの蓄積を伴う又はアミロイドβの蓄積に起因する状態又は疾患が挙げられる。脳におけるアミロイドβの蓄積を伴う又はアミロイドβの蓄積に起因する状態又は疾患として、例えば、アルツハイマー病（アルツハイマー型認知症を含む）、軽度認知障害等が挙げられる。
本発明の組成物は、上記の状態又は疾患を予防又は改善するために使用することができる。
本明細書において、状態又は疾患の予防は、発症を防止すること、発症を遅延させること、発症率を低下させること、発症のリスクを軽減すること等を包含する。状態又は疾患の改善は、対象を状態又は疾患から回復させること、状態又は疾患の症状を軽減すること、状態又は疾患の症状を好転させること、状態又は疾患の進行を遅延させること、防止すること等を包含する。回復は、部分的な回復を含む。
アルツハイマー病及び軽度認知障害では、認知機能が低下することが知られている。アルツハイマー病、軽度認知障害における認知機能低下の症状として、例えば、記憶力低下、記憶障害（物忘れ）、失語（ものの名前が出にくくなる）、失行、失認（よく知っているはずの場所で道に迷う等）、見当識（場所、時間、人の名前など、自分が置かれた状況を正しく認識する能力）の低下、言語及び非言語学習能力の低下、聴覚及び視覚処理の低下、遂行機能低下、遂行機能障害（計画を立てて物事を行うことができなくなる）、集中力低下、注意力低下、判断力低下、空間認識力低下、認知柔軟性低下、情報処理速度低下等が挙げられる。アミロイドβの蓄積を抑制することによって、認知機能低下の予防又は認知機能の改善効果、例えば、上記の症状の予防又は改善効果が得られることが期待できる。
本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物は、治療的用途（医療用途）又は非治療的用途（非医療用途）のいずれにも適用することができる。非治療的とは、医療行為、すなわち人間の手術、治療又は診断を含まない概念である。
本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物は、一例として、剤の形態で提供することができるが、本形態に限定されるものではない。当該剤をそのまま組成物として、又は、当該剤を含む組成物として提供することもできる。一態様において、本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物は、アミロイドβの蓄積抑制剤ということもできる。
本発明のアミロイドβ蓄積抑制用組成物は、経口用又は非経口用のいずれであってもよい。本発明の組成物は、好ましくは経口用組成物である。本発明の組成物は、例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の形態とすることができ、飲食品又は医薬品が好ましい。本発明の組成物は、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等に添加して使用することもできる。本発明の組成物の形態は特に限定されず、固体状（例えば、粉末状、顆粒状、タブレット状等）、液状、ペースト状等のいずれであってもよい。
本発明の組成物は、ＣＨＰ及び／又はＣＧＰを含み、更に飲食品又は医薬品等への添加物として許容されている各種の希釈剤、酸味料、抗酸化剤、安定剤、保存料、香料、乳化剤、色素類、調味料、ｐＨ調整剤、栄養強化剤等が添加されていてもよい。
例えば、本発明の組成物を飲食品とする場合、ＣＨＰ及び／又はＣＧＰに、飲食品に使用可能な成分（例えば、食品素材、必要に応じて使用される食品添加物等）を配合して、種々の飲食品とすることができる。飲食品は特に限定されず、例えば、一般的な飲食品、健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品、病者用食品等が挙げられる。上記健康食品、機能性表示食品、特定保健用食品、健康補助食品等は、例えば、液剤、細粒剤、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、チュアブル剤、ドライシロップ剤、流動食等の各種製剤形態として使用することができる。
本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、ＣＨＰ及び／又はＣＧＰに、薬理学的に許容される担体、必要に応じて添加される添加剤等を配合して、各種剤形の医薬品又は医薬部外品とすることができる。そのような担体、添加剤等は、医薬品又は医薬部外品に使用可能な、薬理学的に許容されるものであればよく、例えば、賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、抗酸化剤、着色剤等の１又は２以上が挙げられる。医薬品又は医薬部外品の投与（摂取）形態としては、経口又は非経口（経皮、経粘膜、経腸、注射等）投与の形態が挙げられる。本発明の組成物を医薬品又は医薬部外品とする場合、経口用医薬品又は経口用医薬部外品とすることが好ましい。経口投与のための剤形としては、例えば、液剤、錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、糖衣錠、カプセル剤、懸濁液、乳剤、チュアブル剤等が挙げられる。非経口投与のための剤形としては、例えば、注射剤、点滴剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）等が挙げられる。医薬品は、非ヒト動物用医薬であってもよい。
本発明の組成物を飼料とする場合には、ＣＨＰ及び／又はＣＧＰを飼料に配合すればよい。飼料には飼料添加剤も含まれる。飼料としては、例えば、牛、豚、鶏、羊、馬等に用いる家畜用飼料；ウサギ、ラット、マウス等に用いる小動物用飼料；犬、猫、小鳥等に用いるペットフードなどが挙げられる。
本発明の組成物を、例えば、飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等とする場合、その製造方法は特に限定されず、ＣＨＰ及び／又はＣＧＰを用いて、一般的な方法により製造することができる。
一態様において、本発明の組成物は、液状組成物であることが好ましく、飲料であることがより好ましい。飲料は、例えば、機能性飲料であってよい。飲料の形態は特に限定されず、容器詰飲料であってよい。容器詰飲料の容器は特に限定されず、いずれの形態及び材質の容器を用いてもよく、例えば、アルミ缶、スチール缶等の金属製容器；ペットボトル等の樹脂製容器；紙パック等の紙容器；ガラス瓶等のガラス製容器；樽等の木製容器等の通常用いられる容器のいずれも用いることができる。このような容器に飲料を充填及び密閉することにより、容器詰飲料が得られる。
本発明の組成物にＣＨＰが含まれる場合、その含有量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。
一態様において、本発明の組成物におけるＣＨＰの含有量は、例えば、１．０×１０－６重量％以上であってよく、１．０×１０－５重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、また、１０重量％以下が好ましく、１重量％以下がより好ましく、０．５重量％以下が更に好ましく、０．１重量％以下が特に好ましい。一態様において、ＣＨＰの含有量は、例えば、本発明の組成物中に１．０×１０－６～１０重量％であることが好ましい。より好ましくは１．０×１０－５～１０重量％であり、更に好ましくは１．０×１０－５～１重量％であり、更により好ましくは１．０×１０－５～０．５重量％であり、特に好ましくは０．００１～０．１重量％である。
本発明の組成物にＣＧＰが含まれる場合、その含有量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。
一態様において、本発明の組成物におけるＣＧＰの含有量は、例えば１．０×１０－６重量％以上であってよく、１．０×１０－５重量％以上が好ましく、０．００１重量％以上がより好ましく、０．０１重量％以上が更に好ましく、また、５０重量％以下が好ましく、１０重量％以下がより好ましく、５重量％以下が更に好ましく、２重量％以下が特に好ましい。一態様において、ＣＧＰの含有量は、例えば、本発明の組成物中に、１．０×１０－６～５０重量％であることが好ましい。より好ましくは１．０×１０－５～１０重量％であり、更に好ましくは０．００１～５重量％であり、更により好ましくは０．０１～２重量％である。
本発明の組成物に含まれるＣＨＰ及びＣＧＰの合計の含有量は特に限定されず、その形態等に応じて設定することができる。
一態様において、本発明の組成物におけるＣＨＰ及びＣＧＰの合計の含有量は、例えば、１．０×１０－６重量％以上であってよく、１．０×１０－５重量％以上が好ましく、０．０００１重量％以上がより好ましく、０．００１重量％以上が更に好ましく、０．０１重量％以上が特に好ましく、また、５０重量％以下が好ましく、１０重量％以下がより好ましく、５重量％以下が更に好ましく、３重量％以下が特に好ましい。一態様において、ＣＨＰ及びＣＧＰの合計の含有量は、例えば、本発明の組成物中に１．０×１０－６～５０重量％であってよく、１．０×１０－５～１０重量％が好ましく、０．０００１～５重量％がより好ましく、０．００１～５重量％が更に好ましく、０．０１～３重量％が特に好ましい。
ＣＨＰ及びＣＧＰは、例えば、液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣ／ＭＳ）により公知の方法で定量することが可能である。
本発明の組成物は、経口で摂取（経口投与）されることが好ましい。本発明の組成物の投与量（摂取量ということもできる）は特に限定されない。本発明の組成物の投与量は、アミロイドβの蓄積抑制効果が得られるような量であればよく、投与形態、投与方法、対象の体重等に応じて適宜設定すればよい。
一態様において、本発明の組成物をヒト（成人）を対象に摂取させる又は投与する場合、その投与量は、ＣＨＰ及びＣＧＰの合計の投与量として、１日あたり、好ましくは０．００１ｍｇ以上、より好ましくは０．０１ｍｇ以上、更に好ましくは０．１ｍｇ以上、また、好ましくは５０００ｍｇ以下、より好ましくは３０００ｍｇ以下、更に好ましくは２０００ｍｇ以下である。一態様において、本発明の組成物をヒト（成人）に摂取させる又は投与する場合、ＣＨＰ及びＣＧＰの合計の投与量として、１日あたり、好ましくは０．００１～５０００ｍｇ、より好ましくは０．０１～３０００ｍｇ、更に好ましくは０．１～２０００ｍｇである。
上記量を、１日１回以上、例えば、１日１回で又は数回（例えば２～３回）に分けて、摂取させる又は投与することが好ましい。一態様においては、上記量のＣＨＰ及び／又はＣＧＰを、経口で摂取させる又は投与することが好ましい。ヒト（成人）の場合、１日当たり体重６０ｋｇ当たり上記量のＣＨＰ及び／又はＣＧＰを摂取させる又は投与することが好ましい。一態様において、本発明の組成物は、ヒトに、体重６０ｋｇあたり、１日あたり上記量のＣＨＰ及び／又はＣＧＰを摂取させる又は投与するための経口用組成物であってよい。
本発明の組成物は、継続して摂取又は投与されるものであることが好ましい。ＣＨＰ及び／又はＣＧＰを継続的に摂取させる又は投与することによって、より高い効果が得られることが期待される。一態様において、本発明の組成物は、好ましくは１週間以上、より好ましくは４週間以上、更に好ましくは８週間以上継続して摂取又は投与されることが好ましい。
ＣＨＰ及びＣＧＰは、飲食品などとして摂取可能であり、安全性の観点から、例えば長期摂取することにも問題が少ないと考えられる。
本発明の組成物を摂取させる又は投与する対象（投与対象ということもできる）は、特に限定されない。好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物であり、より好ましくはヒトである。
一態様において、本発明の組成物の投与対象として、アミロイドβの蓄積抑制を必要とする又は希望する対象、アミロイドβの蓄積に関連する状態又は疾患の予防又は改善を必要とする又は希望する対象等が挙げられる。一態様において、本発明における投与対象として、中高年者が挙げられる。中高年者は、高齢者を含む。中高年者は、例えば、４０歳以上のヒトであってよい。一態様において中高年者の中でも、対象として高齢者が好ましい。高齢者は、例えば、６０歳以上又は６５歳以上のヒトであってよい。一態様において、本発明の組成物の投与対象は、健常者であってよい。例えば、脳内におけるアミロイドβの蓄積抑制、脳内におけるアミロイドβの蓄積予防、アルツハイマー病又は軽度認知障害の予防等を目的として、健常者に対して使用することもできる。
本発明の組成物には、アミロイドβの蓄積抑制により発揮される機能の表示が付されていてもよい。このような表示は機能性表示ともいう。上記表示は、特に限定されない。このような表示として、例えば、「認知機能を高める」、「認知機能の低下を抑える」、「認知機能を良好に保つ」、「記憶力を高める」、「記憶力の低下を抑える」、「記憶力を良好に保つ」、「記憶の精度を高める」、「記憶障害を予防する」、「記憶障害を改善する」、「認知機能の一部である記憶力を維持する」、「記憶力の低下が気になる方に適した機能」、「認知機能の一部である記憶力の精度や判断の正確さを向上させる」、「記憶の保持又は統合を改善する」、「認知機能の強化を維持する」、「遂行機能を改善する」、「注意力と集中力を促進する」、「学習能力を改善する」、「見当識を維持・改善する」、「加齢に伴う認知機能低下を遅延する」、「短期及び長期記憶を強化する」、「言語的及び視空間記憶を促進する」、「老化過程の認知機能障害を予防する」、及び、これらと同視できる表示又は機能性表示が挙げられる。
本発明の一態様において、本発明の組成物は、上記の表示が１又は２以上付された飲食品であることが好ましい。また上記の表示は、上記の機能を得るために上記組成物を用いる旨の表示であってもよい。当該表示は、組成物自体に付されてもよいし、組成物の容器又は包装に付されていてもよい。
本発明は、以下の方法及び使用も包含する。
Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）を投与する、アミロイドβの蓄積抑制方法。
アミロイドβの蓄積を抑制するための、Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）の使用。
上記方法は、治療的な方法であってもよく、非治療的な方法であってもよい。上記使用は、治療的な使用であってもよく、非治療的な使用であってもよい。
上記方法及び使用においては、１日に１回以上、例えば、１日１回～数回（例えば２～３回）、ＣＨＰ及び／又はＣＧＰを対象に摂取させる又は投与することが好ましい。上記の使用は、好ましくはヒト又は非ヒト哺乳動物、より好ましくはヒトにおける使用である。一態様において、ＣＨＰ及び／又はＣＧＰは、アミロイドβの蓄積に関連する状態又は疾患を予防又は改善するために使用することができる。ＣＨＰ及び／又はＣＧＰを投与する、アミロイドβの蓄積に関連する状態又は疾患の予防又は改善方法も本発明に包含される。
上記方法及び使用においては、アミロイドβの蓄積抑制効果が得られる量（有効量ということもできる）のＣＨＰ及び／又はＣＧＰを使用すればよい。ＣＨＰ及び／又はＣＧＰの好ましい投与量、投与方法、投与対象等は上述した本発明の組成物と同じである。ＣＨＰ及び／又はＣＧＰは、そのまま摂取又は投与してもよく、これを含む組成物として摂取又は投与してもよい。例えば、本発明の組成物を摂取又は投与してもよい。
ＣＨＰ及び／又はＣＧＰは、アミロイドβの蓄積の抑制のために使用される飲食品、医薬品、医薬部外品、飼料等の製造のために使用することができる。一態様において、本発明は、アミロイドβ蓄積抑制用組成物の製造における、ＣＨＰ及び／又はＣＧＰの使用、も包含する。
本明細書において下限値と上限値によって表されている数値範囲、即ち「下限値～上限値」は、それら下限値及び上限値を含む。例えば、「１～２」により表される範囲は、１以上２以下を意味し、１及び２を含む。本明細書において、上限及び下限は、いずれの組み合わせによる範囲としてもよい。
以下、本発明を実施例により更に詳しく説明するが、これにより本発明の範囲を限定するものではない。
＜実施例１～２＞
Ｉｎ　ｖｉｔｒｏアッセイを使用して、アミロイドβの蓄積に対するＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）（ＣＧＰ）及びＣｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）（ＣＨＰ）の効果を調べた。アッセイには、スウェーデン二重変異Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌを有するアミロイド前駆体タンパク質野生型を過剰発現するＨ４神経膠腫細胞（Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞）を使用した。
Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞におけるアミロイドβの蓄積に対するＣＧＰ及びＣＨＰの効果を評価するために、未処理の細胞（ビヒクルコントロール）とＣＧＰ処理細胞及びＣＨＰ処理細胞とを比較した。
（材料及び方法）
試薬及び細胞は、下記のものを使用した。
Ｇｉｂｃｏ　Ｏｐｔｉ－ＭＥＭＴＭ　Ｉ　Ｒｅｄｕｃｅｄ　Ｓｅｒｕｍ　Ｍｅｄｉｕｍ　（Ｏｐｔｉ－ＭＥＭ）（細胞培養培地）、ウシ胎児血清（ＦＣＳ）、ペニシリン／ストレプトマイシン（Ｐ／Ｓ）、ハイグロマイシンＢ及びブラストサイジンＳ塩酸塩は、Ｔｈｅｒｍｏ　Ｆｉｓｃｈｅｒ　Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製を用いた。
ＭＳＤ（登録商標）　９６－ｗｅｌｌ　ＭＵＬＴＩＳＰＯＴ（登録商標）　６Ｅ１０　Ａｂｅｔａ　Ｔｒｉｐｌｅｘ　Ａｓｓａｙ　ｋｉｔ（アミロイドβ検出キット）はＭｅｓｏ　Ｓｃａｌｅ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社製を用いた。
Ｎ－［Ｎ－（３，５－ジフルオロフェナセチル－Ｌ－アラニル）］－Ｓ－フェニルグリシン－ｔ－ブチルエステル（ＤＡＰＴ、γ－セクレターゼ阻害剤）は、Ｃａｌｂｉｏｃｈｅｍ社製を用いた。
ＣＧＰ及びＣＨＰは、Ｂａｃｈｅｍ社製を用いた。
Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞は、スウェーデン二重変異Ｋ５９５Ｎ／Ｍ５９６Ｌを有するヒトアミロイド前駆体タンパク質６９５(ＡＰＰ６９５)を含むｐＡＧ３ベクターによるＨ４神経膠腫細胞の安定導入（ｓｔａｂｌｅ　ｔｒａｎｓｆｅｃｔｉｏｎ）によって得た。ｐＡＧ３ベクターは、融合されたサイトメガロウイルス（ＣＭＶ）とニワトリβ－アクチンプロモーターの制御下に導入遺伝子を有するハイグロマイシンＢ耐性カセットを含む改変ｐｃＤＮＡ３プラスミドである。
（細胞培養及び処理）
Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞は、１０％ＦＣＳ、１％Ｐ／Ｓ、２００μｇ／ｍＬのハイグロマイシンＢ及び２．５μｇ／ｍＬのブラストサイジンＳ塩酸塩を添加したＯｐｔｉ－ＭＥＭ中で維持した。細胞を、２５，０００細胞／ウェルの密度で９６ウェルプレートに播種し、５％ＣＯ２を含む加湿ガスチャンバー内で、３７℃で一晩インキュベートした。翌日、７．５ｍｇ／ｍＬのＣＧＰ（実施例１）又は３１μｇ／ｍＬのＣＨＰ（実施例２）でＨ４－ｈＡＰＰ細胞を処理した。陽性対照として、４００ｎＭのＤＡＰＴでＨ４－ｈＡＰＰ細胞を処理した。２４時間処理した後、アミロイドβ分析のために細胞培養上清を収集した。
（アミロイドβ　ＥＬＩＳＡアッセイ）
収集した細胞培養上清を１：１０に希釈し、６Ｅ１０　Ａｂｅｔａ　Ｔｒｉｐｌｅｘ　Ａｓｓａｙ　ｋｉｔを用いてヒトアミロイドβ１－３８（Ａβ１－３８）、ヒトアミロイドβ１－４０（Ａβ１－４０）、及びヒトアミロイドβ１－４２（Ａβ１－４２）を分析した。マルチプレックスアッセイは製造元の指示に従って実行され、プレートをＳｅｃｔｏｒ　Ｉｍａｇｅｒ　２４００（Ｍｅｓｏ　Ｓｃａｌｅ　Ｄｉｓｃｏｖｅｒｙ社製）で読み取った。アミロイドβの濃度は、標準曲線を参照して計算した。マルチプレックスキットの感度は＜５ｐｇ／ｍＬであった。
（統計分析）
Ｐｒｉｓｍバージョン５．０（ＧｒａｐｈＰａｄ社製）を使用して統計分析を実施した。すべての結果は、平均±標準偏差として表した。統計分析は、分散分析（ＡＮＯＶＡ）により行い、その後事後Ｔｕｋｅｙの多重比較検定によって実行した。ｐ値がｐ＜０．０５の場合、データは有意であると見なした。
図１Ａは、Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞にＣＧＰ又はＣＨＰを添加した培養上清中のアミロイドβ１－３８の濃度を示すグラフである。図１Ｂは、Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞にＣＧＰ又はＣＨＰを添加した培養上清中のアミロイドβ１－４０の濃度を示すグラフである。図１Ｃは、Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞にＣＧＰ又はＣＨＰを添加した培養上清中のアミロイドβ１－４２の濃度を示すグラフである。
値は平均値±標準偏差（ｎ＝６）を表す。＊＊＊は、未処理のビヒクルコントロールに対してｐ＜０．００１の有意差を示す。Ｃｏｎｔｒｏｌはビヒクルコントロールであり、ＤＡＰＴは陽性対照である。
実施例１及び実施例２では、ＣＧＰ及びＣＨＰの両方が、ビヒクルコントロールに対して、Ｈ４－ｈＡＰＰ細胞におけるアミロイドβ１－３８、アミロイドβ１－４０及びアミロイドβ１－４２の蓄積を有意に抑制した。

Claims (7)

  1. Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）を有効成分として含む、アミロイドβ蓄積抑制用組成物。
  2. 前記アミロイドβがアミロイドβ１－３８、アミロイドβ１－４０及びアミロイドβ１－４２からなる群から選択される少なくとも１種である、請求項１に記載の組成物。
  3. 経口用組成物である請求項１又は２に記載の組成物。
  4. 飲食品又は医薬品である請求項１又は２に記載の組成物。
  5. 「認知機能を高める」、「認知機能の低下を抑える」、「認知機能を良好に保つ」、「記憶力を高める」、「記憶力の低下を抑える」、「記憶力を良好に保つ」、「記憶の精度を高める」、「記憶障害を予防する」、「記憶障害を改善する」、「認知機能の一部である記憶力を維持する」、「記憶力の低下が気になる方に適した機能」、「認知機能の一部である記憶力の精度や判断の正確さを向上させる」、「記憶の保持又は統合を改善する」、「認知機能の強化を維持する」、「遂行機能を改善する」、「注意力と集中力を促進する」、「学習能力を改善する」、「見当識を維持・改善する」、「加齢に伴う認知機能低下を遅延する」、「短期及び長期記憶を強化する」、「言語的及び視空間記憶を促進する」及び「老化過程の認知機能障害を予防する」からなる群より選択される１又は２以上の機能の表示を付されたものである請求項１又は２に記載の組成物。
  6. アミロイドβ蓄積抑制用組成物の製造における、Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）の使用。
  7. アミロイドβの蓄積を抑制するための、
    Ｃｙｃｌｏ（Ｈｉｓ－Ｐｒｏ）及び／又はＣｙｃｌｏ（Ｇｌｙ－Ｐｒｏ）の使用。

     
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