WO2024023151A1 - Composition d'extraits de plantes pour son utilisation dans le cadre du prédiabète - Google Patents

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mice
composition according
extracts
mass
glucose
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PCT/EP2023/070694
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Francois BLUA
Jean-Louis BLUA
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Theradev
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    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca

Definitions

  • the invention is placed in the field of preventive medicine and in particular in the prevention of the risk of occurrence of type 2 diabetes.
  • the invention relates more particularly to a composition of plant extracts which can be used in particular as an ingredient food, dietary supplement or medication.
  • Insulin is a hypoglycemic protein hormone produced by the body. It promotes glucose storage in peripheral tissues such as skeletal muscle and adipose tissue, and reduces endogenous glucose production by the liver. In a healthy person, the peak in plasma glucose resulting from the absorption of dietary glucose causes the release of insulin from the cells of the pancreas. The quantity of insulin thus produced makes it possible to quickly bring blood sugar levels back to a normal value through its actions on the liver and peripheral tissues.
  • pancreatic cells Parallel to the development of insulin resistance, there is a progressive loss of functional mass of pancreatic cells. Ultimately, the loss of functional cell mass is such that the pancreas is no longer capable of compensating for the loss of insulin sensitivity, thus leading to the appearance of type 2 diabetes.
  • Hyperglycemia in prediabetics can thus be considered as a delayed manifestation of a long physiopathological process spanning several years, starting from the establishment of resistance to the action of insulin, passing through a progressive loss of the functional mass of insulin-secreting cells and ultimately leading to pancreatic decompensation at the basis of hyperglycemia and the diagnosis of diabetes.
  • the risk of developing type 2 diabetes is greater in patients with moderate fasting hyperglycemia and/or glucose intolerance, the risk being obviously increased in those who combine both moderate fasting hyperglycemia and glucose intolerance.
  • the first approach consists of practicing a healthy diet and regular physical exercise in order to reduce the risk of insulin resistance shifting to type 2 diabetes, particularly in obese or overweight people.
  • Another approach consists of using drugs such as Metformin, to date the most used drug to prevent type 2 diabetes, making it possible to reduce insulin resistance in the carbohydrate-intolerant body and to reduce hepatic gluconeogenesis. .
  • Acarbose an inhibitor of alpha glucosidase
  • an enteric enzyme that releases glucose from larger carbohydrates
  • Thiazolidinediones which constitute a new class of antidiabetics improving sensitivity peripheral to insulin and reducing blood sugar, lipemia and insulinemia but promoting weight gain.
  • the objective of the invention is therefore to resolve the aforementioned problem by proposing a natural composition based on plant extracts intended to prevent the occurrence of type 2 diabetes, in particular in patients at the prediabetes stage.
  • the invention relates to a composition
  • a composition comprising a plant extract chosen from each of the following plant families:
  • composition according to the invention plays a role in particular in improving insulin sensitivity, in glucose uptake and in regulating blood sugar in prediabetic subjects.
  • the plant extracts of the Fabaceae family are fenugreek extracts
  • the plant extracts of the Lauraceae family are bay leaf extracts
  • the plant extracts of the Cannabaceae family are hop extracts
  • the extracts of plants of the Salicaceae family are extracts of black poplar;
  • said at least one fenugreek extract represents by mass from 15 to 35%
  • said at least one bay leaf extract represents by mass from 15 to 35%
  • said at least one hop extract represents by mass from 15 to 35%
  • said at least one black poplar extract represents by mass from 15 to 35%, the percentages being expressed by mass relative to the mass of the composition
  • At least one active ingredient chosen from vitamins, amino acids and mineral salts
  • composition is in a liquid, solid or gelling form, suitable for taking orally;
  • composition is used in the treatment of prediabetes.
  • the invention also extends to a food ingredient, a food supplement or a medication comprising a composition according to the invention.
  • composition according to the invention is intended to regulate the parameters of carbohydrate function in the context of prediabetes in animals, including humans.
  • prediabetes we mean an intermediate state between normal glucose homeostasis and proven type 2 diabetes, including two clinical entities: moderate fasting hyperglycemia (between 1.10 g/l and 1.26 g/l in humans) and glucose intolerance (defined here by a 2-hour blood sugar level after an oral load of 75 g of glucose of between 1.40 g/l and 2 g/l in humans).
  • composition according to the invention comprises in particular a plant extract chosen from each of the following plant families:
  • nutritionally acceptable active ingredients such as vitamins, amino acids and minerals can be added to the composition according to the invention.
  • composition according to the invention may be in the form of a solution, an aqueous suspension to be added to drinking water or to a liquid food, or in the dry state, adsorbed on a powdery support, or else also in the form of capsules or tablets, as well as any other form of contribution to human nutrition.
  • composition according to the invention may in particular be used as a food supplement or any other food use.
  • composition according to the invention was extracted according to a conventional extraction process involving the following steps consisting of:
  • composition thus obtained is optionally sprayed in a mixer containing a powdered food carrier before being packaged.
  • the plant extracts of the Fabaceae family are fenugreek extracts
  • the plant extracts of the Lauraceae family are bay leaf extracts
  • the plant extracts of the Cannabaceae family are Hop extracts
  • plant extracts from the Salicaceae family are black poplar extracts.
  • said at least one fenugreek extract represents by mass from 15 to 35%
  • said at least one bay leaf extract represents by mass from 15 to 35%
  • said at least one hop extract represents by mass of 15 to 35%
  • said at least one black poplar extract represents by mass of 15 to 35%, the percentages being expressed by mass relative to the mass of the composition.
  • the plant extracts may be in a substantially equal proportion, a proportion which will be used in the study presented below to show the effectiveness of the composition according to the invention on carbohydrate homeostasis in mice.
  • composition as a food ingredient, food supplement and medicine will depend, for example, on the level of insulin resistance of the subject to be treated and therefore on an appropriate dosage.
  • the composition according to the invention can play a role on the blood sugar levels of prediabetics but also on the blood sugar levels of proven diabetics.
  • the ob/ob or obese mouse is a mutant mouse that overeats due to mutations in the gene responsible for leptin production and becomes profoundly obese. It is an animal model of type II diabetes. Identification of the mutated gene in ob led to the discovery of the hormone leptin, which is important in controlling appetite.
  • mice used for the study first underwent an acclimation phase and then were separated into four study groups of twelve mice after randomization based on weight and blood sugar (random fed).
  • Group 1 is a negative control group in which a placebo was administered to the mice.
  • the placebo is a vehicle solution comprising the same solution as that in which the plant extracts are diluted, administered by oral gavage, twice a day and at a dose of 5ml/kg.
  • Group 2 is a positive control group in which a solution of Metformin also diluted in the same solution as that in which the plant extracts are diluted was administered by oral gavage to the mice at a dose of 150mg/kg, or 5ml/kg. of a solution at a concentration of 30mg/ml, twice a day.
  • Group 3 is a test group of the composition according to the invention in which the composition, comprising 50% of plant extract and 50% of the vehicle solution (Dose 1), was administered by oral gavage at 5ml/kg, twice a day.
  • Group 4 is a test group of the composition according to the invention, comprising 100% plant extract (Dose 2) was administered by oral gavage at 5ml/kg, twice a day.
  • Group 4 is thus half as concentrated in plant extract as group 3.
  • an oral glucose tolerance test (oGTT) and a measurement of insulin resistance (HOMA IR) are carried out, and on day 25 an insulin tolerance test is carried out. .
  • mice are killed with exsanguination and freezing of the plasma, weighing and recovery of the liver (frozen and fixed in PFA Paraformaldehyde), weighing and recovery of the pancreas (a part (8 mice) is frozen in a mixture acid/ethanol and another part (4 mice) is fixed in PFA) and finally harvest feces.
  • mice Control of body weight and food intake of mice:
  • metformin and plant extracts did not have major effects on the body weight or food intake of the mice, see .
  • mice Control of the percentage of weight gain compared to the initial weight of the mice:
  • mice in the vehicle group have a different growth curve from the mice in the 3 other groups, with greater weight gain during the first 15 days of the study. At the final time, however, there is no statistical difference in weight gain between the 4 groups, as shown in the figure. .
  • Glucose tolerance was measured at 7 and 21 days of treatments. After an overnight fast, the mice were weighed, a blood sample and a blood sugar measurement were carried out then the mice received oral gavage of D-glucose at a dose of 0.5g/Kg, the blood sugar level was was measured at 15, 30, 60 and 120 minutes.
  • AUC pharmacokinetic measurement
  • the measurement taken on day 7 was confirmed during the second test taken after 21 days and shows significantly improved glucose tolerance in the metformin, dose 1 and dose 2 groups and a significant reduction in insulin resistance in the metformin groups. and dose 1 and dose 2.
  • a measurement of insulin tolerance was carried out on the 25th day of the study, see . Mice were fasted overnight. The mice were weighed and then blood glucose was measured at times 0, 15, 30, 60, 90, 150 and 210 minutes after the intraperitoneal (IP) injection of insulin (2U/Kg).
  • IP intraperitoneal
  • the data obtained show an increase in blood sugar levels in the metformin and vehicle groups between times t0 and t+15 minutes probably linked to the stress induced by the IP injection.
  • the plant extract groups dose 1 and dose 2 showed a significant reduction in their insulin resistance compared to the vehicle group. No significant effect was observed between the vehicle and Metformin groups due to the large initial increase in blood glucose.
  • mice were killed after a 3-hour fast (gastric emptying) and several organs were collected for additional studies (liver, pancreas, adipose tissue and muscle). The final data is represented in .
  • composition according to the invention on carbohydrate homeostasis in male C57BL6/J mice
  • C57BL6/J mouse often referred to as "C57 black 6" is a common inbred strain of laboratory mouse.
  • mice used for the study were housed in an animal room where the light was regulated on the basis of a 12h/12h cycle, and the temperature and humidity were controlled. The mice had free access to water and a standard balanced diet.
  • mice on a high-fat diet were randomized on their weight and blood sugar levels in the “fed state” and separated into 4 experimental groups, see .
  • Group 0 is a negative control group in which the mice were on a standard diet and received a placebo comprising a vehicle solution (the same as the solution used to dilute the plant extracts), administered by oral gavage, twice a day. and at a dose of 5ml/kg.
  • a vehicle solution the same as the solution used to dilute the plant extracts
  • Group 1 is a negative control group in which the mice were on a high-lipid diet and received a placebo comprising a vehicle solution (the same as the solution used to dilute the plant extracts), administered by oral gavage, twice a day. and at a dose of 5ml/kg.
  • a vehicle solution the same as the solution used to dilute the plant extracts
  • Group 2 is a positive control group in which a solution of Metformin, also diluted in the same solution as that in which the plant extracts are diluted, was administered by oral gavage to the mice at a dose of 150mg/kg, or 5ml. /kg of a solution at a concentration of 30mg/ml, twice a day.
  • Group 3 is a test group of the composition according to the invention in which the composition, comprising 50% of plant extract (Dose 1) and 50% of the vehicle solution, was administered by oral gavage at 5ml/kg, twice a day.
  • Group 4 is a test group of the composition according to the invention, comprising 100% plant extract (Dose 2), was administered by oral gavage at 5ml/kg, twice a day.
  • Group 4 is thus half as concentrated in plant extract as group 3.
  • mice Control of body weight and food intake of mice:
  • mice weight, fed blood glucose, and food and water intake were measured once a week, see .
  • mice on metformin show a slight significant reduction in cumulative food intake compared to the other mice on a high-fat diet.
  • a first oral glucose tolerance test (oGTT) was performed. After a 12-hour fast, the weight of the mice was measured to define the dose of glucose to be administered. Initial blood glucose level was measured using a glucometer. A blood sample was taken to determine fasting insulinemia. After oral gavage of glucose (2g/kg), blood glucose was quantified at time t+15 minutes, t+30 minutes, t+60 minutes and t+120 minutes. A second blood sample was taken 30 minutes after the glucose gavage. This first dynamic test made it possible to determine glucose tolerance (oGTT+AUC), HOMA-IR (fasting insulin x fasting blood glucose / 22.5) and the insulin response to glucose.
  • oGTT+AUC glucose tolerance
  • HOMA-IR fasting insulin x fasting blood glucose / 22.5
  • mice Four days after oGTT (day 25), an insulin tolerance test was performed. The mice were fasted for 6 hours and then weighed to determine the volume of insulin to inject. A first measurement of blood sugar, in , was done at the initial time then the mice received an intraperitoneal (IP) injection of insulin (0.75U/Kg). The glycemic response was monitored at time t+30, t+60, t+90, t+120, t+150 and t+180 minutes.
  • IP intraperitoneal
  • mice were anesthetized by an IP injection of xylazine/ketamine (80/10 mg/kg), then a cardiac puncture was performed to collect as much blood as possible.
  • the mice were killed by cervical dislocation.
  • the large lobe of the liver was dissected into 3 parts: a first part was fixed in 4% PFA, the other two were transferred to cryovials, frozen in liquid nitrogen then stored at -80°C.
  • the blood was centrifuged, the plasma transferred into cryovials and then frozen at -80°C.
  • the pancreas of each mouse was dissected and cut in two. One part was fixed in 4% PFA, the other part homogenized in an acid-Ethanol solution to allow quantification of the pancreatic insulin content.
  • Subcutaneous and epididymal adipose tissue were also weighed, then one biopsy was stored at -80°C and another fixed in PFA for later studies. A muscle biopsy was also collected and stored at -80°C for further studies. The feces collected by cage during the last 3 days were collected, freeze-dried and stored at -80°C to carry out a possible analysis of fecal lipid excretion.
  • composition according to the invention made it possible to show an improvement in both insulin resistance and glucose uptake in mice.
  • composition according to the invention on the expression of mouse genes is also being studied via a transcriptomic approach using samples taken from the groups of Ob/Ob and C57BL6/J mice used in the frameworks of the two studies mentioned above.

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Abstract

L'invention concerne une composition qui peut être notamment utilisée en tant qu'ingrédient alimentaire, complément alimentaire ou médicament dans la prévention du risque de survenue du diabète de type 2, ladite composition comprenant un extrait de plante choisi parmi chacune des familles de plantes suivantes: - les Fabaceae, - les Lauracées, - les Cannabaceae, - les Salicacées.

Description

Composition d’extraits de plantes pour son utilisation dans le cadre du prédiabète
L’invention se place dans le domaine de la médecine préventive et notamment dans la prévention du risque de survenue du diabète de type 2. L’invention concerne plus particulièrement une composition d’extraits de plantes qui peut être notamment utilisée en tant qu’ingrédient alimentaire, complément alimentaire ou médicament.
L’insuline est une hormone protéique hypoglycémiante fabriquée par l’organisme. Elle favorise le stockage du glucose dans les tissus périphériques tels que les muscles squelettiques et les tissus adipeux, et réduit la production endogène de glucose par le foie. Chez une personne saine, le pic de glucose plasmatique résultant de l’absorption du glucose alimentaire provoque la libération d’insuline par les cellules du pancréas. La quantité d’insuline ainsi produite permet de ramener rapidement la glycémie à une valeur normale par ses actions sur le foie et les tissus périphériques.
Les sujets prédiabétiques présentent initialement une intolérance au glucose due à l’instauration progressive d’une résistance du foie et des tissus périphériques à l’action de l’insuline, également appelée insulinorésistance. Pour faire face à cette perte de sensibilité, le pancréas surproduit l’insuline, ce qui permet de ramener la glycémie à jeun à des valeurs normales.
Parallèlement au développement de l’insulinorésistance, se produit une perte progressive de la masse fonctionnelle des cellules du pancréas. A terme, la perte de masse fonctionnelle de cellules est telle que le pancréas n’est plus capable de compenser la perte de sensibilité à l’insuline, conduisant ainsi à l’apparition du diabète de type 2.
L’hyperglycémie chez les prédiabétiques peut ainsi être considérée comme une manifestation retardée d’un long processus physiopathologique s’étalant sur plusieurs années, partant de l’instauration d’une résistance à l’action de l’insuline, passant par une perte progressive de la masse fonctionnelle de cellules insulino-sécrétrices et conduisant à terme à une décompensation pancréatique à la base de l’hyperglycémie et du diagnostic de diabète.
Il est admis aujourd’hui que les complications cardiovasculaires (IDM, AVC, AOMI) associées au diabète de type 2 surviennent dès le stade de prédiabète, avant même l’apparition de l’hyperglycémie franche supérieure à 1,26 g/l révélatrice du diabète.
Dépister les patients au stade de prédiabète et prévenir le passage du prédiabète au diabète de type 2 est donc un enjeu majeur de santé publique.
Le risque de développer un diabète de type 2 est plus important chez les patients ayant une hyperglycémie modérée à jeun et/ou une intolérance au glucose, le risque étant évidemment augmenté chez ceux qui combinent à la fois l’hyperglycémie modérée à jeun et l’intolérance au glucose.
Aussi, plusieurs approches ont été étudiées pour prévenir l’apparition du diabète de type 2 chez les patients à risque, présentant une glycémie comprise entre 1,10 et 1,25g/l.
La première approche consiste à pratiquer un régime alimentaire sain et des exercices physiques réguliers afin de diminuer le risque de basculement de la résistance à l’insuline vers le diabète de type 2, notamment chez les personnes obèses ou en surpoids.
Une autre approche consiste à utiliser des médicaments tels que la Metformine, à ce jour le médicament le plus utilisé pour prévenir le diabète de type 2, permettant de diminuer l'insulino-résistance de l'organisme intolérant aux glucides et de diminuer la néoglucogenèse hépatique.
D’autres médicaments ont également montré une certaine efficacité tels que l’Acarbose, un inhibiteur de l'alpha glucosidase, une enzyme entérique qui libère le glucose des plus grands glucides, et les Thiazolidinediones qui constituent une nouvelle classe d'antidiabétiques améliorant la sensibilité périphérique à l'insuline et réduisant la glycémie, la lipémie et l'insulinémie mais favorisant la prise de poids.
Il existe aujourd’hui le besoin de développer d’autres types d’approches thérapeutiques dans la prévention du risque de survenue du diabète de type 2.
L’objectif de l’invention est donc de résoudre le problème précité en proposant une composition naturelle à base d’extraits de plantes destinée à prévenir la survenue d’un diabète de type 2, en particulier chez les patients au stade de prédiabète.
A cet effet, l’invention porte sur une composition comprenant un extrait de plantes choisi parmi chacune des familles de plantes suivantes :
- les Fabaceae,
- les Lauracées,
- les Cannabaceae,
- les Salicacées.
La composition selon l’invention joue notamment un rôle dans l’amélioration de la sensibilité à l’insuline, dans la captation du glucose et dans la régulation de la glycémie chez les sujets prédiabétiques.
La composition selon l’invention pourra également comprendre les caractéristiques suivantes :
- les extraits de plantes de la famille des Fabaceae sont des extraits de fenugrec, les extraits de plantes de la famille des Lauracées sont des extraits de laurier sauce, les extraits de plantes de la famille des Cannabaceae sont des extraits de houblon et les extraits de plantes de la famille des Salicacées sont des extraits de peuplier noir ;
- ledit au moins un extrait de fenugrec représente en masse de 15 à 35%, ledit au moins un extrait de laurier sauce représente en masse de 15 à 35%, ledit au moins un extrait de houblon représente en masse de 15 à 35%, et ledit au moins un extrait de peuplier noir représente en masse de 15 à 35%, les pourcentages étant exprimés en masse par rapport à la masse de la composition ;
- les extraits de plantes sont en proportion égale ;
- au moins un actif choisi parmi les vitamines, les acides aminés et les sels minéraux ;
- la composition se présente sous une forme liquide, solide ou gélifiante, apte à être prise par voie orale ;
- la composition est utilisée dans le traitement du prédiabète.
L’invention s’étend également à un ingrédient alimentaire, un complément alimentaire ou un médicament comprenant une composition selon l’invention.
La présente invention sera mieux comprise et d'autres avantages apparaîtront à la lecture de la description détaillée et illustrée par les dessins annexés, dans lesquels :
- la représente graphiquement l’évolution de la prise de poids et de la prise alimentaire pendant la durée du traitement chez les différents groupes de souris Ob/Ob ;
- la représente graphiquement une comparaison du poids initial chez les différents groupes de souris Ob/Ob  et le pourcentage de l’évolution de la prise de poids chez les différents groupes de souris Ob/Ob ;
- la représente graphiquement l’évolution du niveau de glucose et la prise hydrique chez les différents groupes de souris Ob/Ob ;
- la représente graphiquement l’évolution de la glycémie réalisée au 7ème jour et après gavage chez les différents groupes de souris Ob/Ob , l’air sous la courbe de la glycémie et le niveau d’insulinosensibilité ;
- la représente graphiquement l’évolution de la glycémie réalisée au 21ème jour et après gavage chez les différents groupes de souris Ob/Ob , l’air sous la courbe de la glycémie et le niveau de résistance à l’insuline ;
- la représente graphiquement les résultats d’un test de tolérance à l’insuline au 25ème jour de traitement et un histogramme montrant un niveau d’hypoglycémie induit par insuline pour les groupes Metformine et Véhicule chez les souris Ob/Ob ;
- la représente graphiquement sous forme d’histogramme les niveaux de glucose dans le sang, le poids total, le poids du foie, le poids de masse graisseuse, le poids sous-cutanée, et le poids épididymaire des souris Ob/Ob après leur mise à mort à l’issu du 31ème jour de traitement ;
- la représente graphiquement l’évolution du poids des souris C57BL6 avec ou sans régime hyperlipidique ;
- la représente graphiquement l’évolution du niveau de glucose dans le sang pendant la durée du traitement chez les différents groupes de souris C57BL6 ;
- la représente graphiquement le niveau de glucose dans le sang et le poids des souris après 8 semaines de traitement chez les différents groupes de souris C57BL6 ;
- la représente graphiquement le poids des souris C57BL6 dans les différents groupes de souris pendant la durée du traitement ;
- la représente graphiquement la quantité de nourriture prise par les souris C57BL6 dans les différents groupes de souris pendant la durée du traitement ;
- la représente graphiquement le niveau de glucose dans le sang des souris C57BL6 dans les différents groupes de souris pendant la durée du traitement ;
- la représente graphiquement la quantité de prise hydrique prise par les souris C57BL6 dans les différents groupes de souris pendant la durée du traitement ;
- la représente graphiquement l’évolution du niveau de glucose au 7ème jour de traitement et après gavage chez les différents groupes de souris C57BL6 ;
- la représente graphiquement l’aire sous la courbe de la glycémie au 7ème jour de traitement après gavage chez les différents groupes de souris C57BL6 ;
- la représente graphiquement la glycémie plasmatique à jeun et le niveau de résistance à l’insuline au 7ème jour de traitement après gavage chez les différents groupes de souris C57BL6 ;
- la représente graphiquement l’évolution du niveau de glucose au 21ème jour et après gavage chez les différents groupes de souris C57BL6 ,
- la représente graphiquement l’air sous la courbe de la glycémie au 21ème jour de traitement après gavage chez les différents groupes de souris C57BL6 ;
- la représente graphiquement le taux de glycémie plasmatique à jeun et le niveau de résistance à l’insuline au 21ème jour de traitement après gavage chez les différents groupes de souris C57BL6 
- la représente graphiquement l’évolution de la tolérance à l’insuline au 25ème jour de traitement chez les différents groupes de souris C57BL6 ;
- la représente graphiquement l’aire sous la courbe de la glycémie au 25ème jour de traitement de résistance à l’insuline chez les différents groupes de souris C57BL6 
- la représente graphiquement sous forme d’histogramme le poids du foie, la longueur du petit intestin, le poids épididymaire et sous-cutané des souris C57BL6 après leur mise à mort à l’issu du 30ème jour de traitement.
 Description détaillée de l’invention
La composition selon l’invention est destinée à réguler les paramètres de la fonction glucidique dans le cadre du prédiabète chez l’animal, dont l’homme.
Par prédiabète, on entend un état intermédiaire entre une homéostasie du glucose normale et le diabète de type 2 avéré, incluant deux entités cliniques que sont l’hyperglycémie modérée à jeun (comprise entre 1,10 g/l et 1,26 g/l chez l’homme) et l’intolérance au glucose (définie ici par une glycémie 2H après une charge orale de 75 g de glucose comprise entre 1,40 g/l et 2 g/l chez l’homme).
La composition selon l’invention comprend notamment un extrait de plante choisi parmi chacune des familles de plantes suivantes :
- les Fabaceae,
- les Lauracées,
- les Cannabaceae,
- les Salicacées.
Sans restreindre la portée de l’invention, des actifs acceptables sur le plan alimentaire, tels que des vitamines, des acides aminés et des minéraux peuvent être ajoutés à la composition selon l’invention.
La composition selon l’invention pourra se présenter sous la forme d’une solution, d’une suspension aqueuse à apporter dans l’eau de boisson ou à un aliment liquide, ou à l’état sec, adsorbé sur support pulvérulent, ou bien encore sous la forme de gélules ou comprimés, ainsi que toute autre forme d’apport à l’alimentation humaine.
La composition selon l’invention pourra notamment être utilisée en tant que complément alimentaire ou tout autre usage alimentaire.
La composition selon l’invention a été extraite selon un procédé d’extraction classique faisant intervenir les étapes suivantes consistant à :
- introduire dans une cuve un mélange d’eau, le volume du mélange d’eau correspondant au tiers du volume de la cuve ;
- introduire les plantes aromatiques dans la cuve ;
- laisser macérer ;
- monter en température, tout en agitant régulièrement le mélange ;
- laisser refroidir puis filtrer le mélange ;
- ajouter éventuellement les actifs supplémentaires (sels minéraux, vitamines, acides aminés) ;
- agiter l’extrait pour obtenir une composition homogène.
La composition ainsi obtenue est éventuellement pulvérisée dans un mélangeur contenant un support alimentaire pulvérulent avant d’être conditionnée.
Dans un mode particulier selon l’invention, les extraits de plantes de la famille des Fabaceae sont des extraits de fenugrec, les extraits de plantes de la famille des Lauracées sont des extraits de laurier sauce, les extraits de plantes de la famille des Cannabaceae sont des extraits de houblon et les extraits de plantes de la famille des Salicacées sont des extraits de peuplier noir.
Dans un autre mode particulier selon l’invention ledit au moins un extrait de fenugrec représente en masse de 15 à 35%, ledit au moins un extrait de laurier sauce représente en masse de 15 à 35%, ledit au moins un extrait de houblon représente en masse de 15 à 35%, et ledit au moins un extrait de peuplier noir représente en masse de 15 à 35%, les pourcentages étant exprimés en masse par rapport à la masse de la composition.
Plus spécifiquement, les extraits de plantes pourront être en proportion sensiblement égale, proportion qui sera utilisée dans l’étude présentée ci-après pour montrer l’efficacité de la composition selon l’invention sur l’homéostasie glucidique chez la souris.
L’utilisation de la composition en tant qu’ingrédient alimentaire, complément alimentaire et médicament dépendra par exemple du niveau d’insulinorésistance du sujet à traiter et donc d’une posologie adaptée.
Grâce à son effet sur l’homéostasie glucidique, la composition selon l’invention peut jouer un rôle sur la glycémie des prédiabétiques mais également sur la glycémie des diabétiques avérés.
Etude de l’effet de la composition selon l’invention sur l’homéostasie glucidique chez des souris mâles Ob/Ob :
Modèles de l’étude
L’étude a été réalisée sur le modèle de souris mâles Ob/Ob âgés de 6 semaines.
La souris ob/ob ou obèse est une souris mutante qui se nourrit de manière excessive en raison de mutations du gène responsable de la production de leptine et devient profondément obèse. C’est un modèle animal de diabète de type II. L’identification du gène muté en ob a conduit à la découverte de l’hormone leptine, qui est importante dans le contrôle de l’appétit.
Description du protocole expérimental
Les souris ob/ob utilisées pour l’étude ont dans un premier temps subi une phase d’acclimatation puis ont été séparées en quatre groupes d’étude de douze souris après randomisation basée sur le poids et la glycémie (random fed).
Le groupe 1 est un groupe contrôle négatif dans lequel un placébo a été administré aux souris. Le placébo est une solution véhicule comprenant la même solution que celle dans laquelle sont dilués les extraits de plantes, administrée par gavage oral, deux fois par jour et à une dose de 5ml/kg.
Le groupe 2 est un groupe contrôle positif dans lequel une solution de Metformine dilué également dans la même solution que celle dans laquelle sont dilués les extraits de plantes a été administré par gavage oral aux souris à une dose de 150mg/kg, soit 5ml/kg d’une solution à une concentration de 30mg/ml, deux fois par jour.
Le groupe 3 est un groupe test de la composition selon l’invention dans lequel la composition, comprenant 50% d’extrait de plante et 50% de la solution véhicule (Dose 1), a été administrée par gavage oral à 5ml/kg, deux fois par jour.
Le groupe 4 est un groupe test de la composition selon l’invention, comprenant 100% d’extrait de plante (Dose 2) a été administrée par gavage oral à 5ml/kg, deux fois par jour.
Le groupe 4 est ainsi deux fois moins concentré en extrait de plante que le groupe 3.
La chronologie résumant les principales étapes de l’étude est rappelée ci-dessous :
L’étude a été réalisée pendant 30 jours avec chaque semaine, une mesure de la prise alimentaire, une prise hydrique (par cage) et un suivi du poids et de la glycémie des souris.
On réalise au cours de l’étude, aux jours 7 et 21, un test oral de tolérance au glucose (oGTT) et une mesure de la résistance à l’insuline (HOMA IR) et à J25 un test de tolérance à l’insuline.
Au 30ième jour, les souris sont mises à mort avec exsanguination et congélation du plasma, pesée et récupération du foie (congelé et fixé dans du PFA Paraformaldehyde), pesée et récupération du pancréas (une partie (8 souris) est congélée dans un mélange acide/éthanol et une autre partie (4 souris) est fixé dans du PFA) et enfin récolte des fèces.
Contrôle du poids corporel et de la prise alimentaire des souris :
Au cours des 30 jours de traitement, la metformine et les extraits végétaux n’ont pas eu d’effets majeurs sur le poids corporel ou sur la prise alimentaire des souris, voir .
Contrôle du pourcentage de prise de poids par rapport au poids initial des souris :
La représentation en pourcentage du poids initial révèle néanmoins que les souris du groupe véhicule ont une courbe de croissance différente des souris des 3 autres groupes, avec une prise de poids supérieure pendant les 15 premiers jours de l’étude. Au temps final, il n’existe cependant pas de différence statistique de prise de poids entre les 4 groupes, comme représenté sur la .
Mesure de la glycémie et consommation d’eau
La glycémie mesurée chaque semaine en condition nourrie révèle que les extraits végétaux comme la metformine améliore l’homéostasie glucidique des souris traitées par rapport aux souris véhicule, comme visible sur la .
De même, la consommation d’eau qui est un reflet indirect de l’état diabétique est significativement réduite dans les groupes metformine (**** P<0,0001), dose 1 (* P=0,0126), dose 2 (* P= 0,0277) par rapport au groupe contrôle, également visible sur la .
Mesure de la tolérance au glucose
La tolérance au glucose a été mesuré à 7 et 21 jours de traitements. Après un jeûne d’une nuit, les souris ont été pesées, un prélèvement de sang et une mesure de glycémie ont été réalisés puis les souris ont reçu gavage oral de D-glucose à la dose de 0,5g/Kg, la glycémie a été mesuré à 15, 30, 60 et 120 minutes.
Une mesure de pharmacocinétique (AUC) sur la tolérance au glucose ainsi qu’une mesure de résistance à l’insuline ont été effectuées.
Au jour 7 (voir ):
Dès 7 jours de traitement, la tolérance au glucose est significativement améliorée dans les groupes metformine, dose 1 et dose 2. La mesure de l’HOMA-IR montre également une réduction significative de la résistance à l’insuline dans les groupes metformine et dose 2.
Au jour 21 (voir ):
La mesure effectuée en jour 7 a été confirmée lors du second test réalisé après 21 jours et montre une tolérance au glucose significativement améliorée dans les groupes metformine, dose 1 et dose 2 et une réduction significative de la résistance à l’insuline dans les groupes metformine et dose 1 et dose 2.
Mesure de la tolérance à l’insuline
Une mesure de la tolérance à l’insuline a été effectuée au 25ème jour de l’étude, voir . Les souris ont été mises à jeun pendant la nuit. Les souris ont été pesées puis la glycémie a été mesuré au temps 0, 15, 30, 60, 90, 150 et 210 minutes après l’injection intra-péritonéale (IP) d’insuline (2U/Kg).
Les données obtenues montrent une augmentation de la glycémie dans les groupes metformine et véhicule entre les temps t0 et t+15 minutes probablement liée au stress induit par l’injection IP. Les groupes extraits végétaux dose 1 et dose 2 montrent une réduction significative de leur résistance à l’insuline par rapport au groupe véhicule. Aucun effet significatif n’a été observé entre les groupes véhicule et Metformine du fait de la forte augmentation initiale de la glycémie.
Mise à mort des souris :
A l’issue des 30 jours de traitement les souris ont été mises à mort après un jeûne de 3 heures (vidange gastrique) et plusieurs organes ont été collectés pour des études complémentaires (foie, pancréas, tissu adipeux et muscle). Les données finales sont représentées en .
A l’exception de la glycémie, les autres paramètres mesurés ne sont pas statistiquement différents entre les 4 groupes expérimentaux.
En conclusion, cette étude démontre que l'administration des extraits végétaux chez la souris Ob/Ob (groupes 3 et 4) améliore très significativement l’homéostasie glucidique par rapport aux souris Ob/Ob traitées par la solution véhicule (groupe 1). Cet effet semble indépendant de la prise alimentaire. Les deux doses ont eu un effet antidiabétique mais la seconde dose permet d’avoir effet plus précoce.
Effet de la composition selon l’invention sur l’homéostasie glucidique chez des souris mâles C57BL6/J
Modèles de l’étude
L’étude a été réalisée sur le modèle de souris mâles C57BL6/J âgés de 7 semaines.
La souris C57BL6/J, souvent appelée «C57 noir 6», est une souche consanguine courante de souris de laboratoire.
Il s’agit d’un modèle de souris largement utilisé pour étudier les maladies humaines notamment de part sa facilité de reproduction et sa robustesse.
Description du protocole expérimental
Les souris C57BL6/J utilisées pour l’étude ont été hébergées dans une animalerie dont la lumière est réglée sur la base d’un cycle 12h/12h, et la température et l’hygrométrie contrôlée. Les souris ont eu un libre accès à l’eau et une nourriture standard équilibré.
Après une semaine d’acclimatation, les souris ont été randomisées sur leur poids et leur glycémie « état nourri » et séparées dans 2 groupes expérimentaux et ont été nourries avec un régime contrôle standard (n=12) ou un régime hyperlipidique (n=48 ; Research Diet TD12492 ; 60 KCAL from Fat) pendant une période de 8 semaines. Une mesure du poids et de la glycémie a été réalisée tous les 15 jours.
Après 8 semaines, une mesure du poids corporel et de la glycémie a été réalisée. Les souris sous régime hyperlipidique ont été randomisées sur leur poids et leur glycémie « état nourri » et séparées dans 4 groupes expérimentaux, voir .
Le groupe 0 est un groupe contrôle négatif dans lequel les souris ont été sous régime standard et ont reçu un placébo comprenant une solution véhicule (la même que la solution utilisée pour diluer les extraits de plantes), administrée par gavage oral, deux fois par jour et à une dose de 5ml/kg.
Le groupe 1 est un groupe contrôle négatif dans lequel les souris ont été sous régime hyperlipidique et ont reçu un placébo comprenant une solution véhicule (la même que la solution utilisée pour diluer les extraits de plantes), administrée par gavage oral, deux fois par jour et à une dose de 5ml/kg.
Le groupe 2 est un groupe contrôle positif dans lequel une solution de Metformine, diluée également dans la même solution que celle dans laquelle sont dilués les extraits de plantes, a été administré par gavage oral aux souris à une dose de 150mg/kg, soit 5ml/kg d’une solution à une concentration de 30mg/ml, deux fois par jour.
Le groupe 3 est un groupe test de la composition selon l’invention dans lequel la composition, comprenant 50% d’extrait de plante (Dose 1) et 50% de la solution véhicule, a été administrée par gavage oral à 5ml/kg, deux fois par jour.
Le groupe 4 est un groupe test de la composition selon l’invention, comprenant 100% d’extrait de plante (Dose 2), a été administrée par gavage oral à 5ml/kg, deux fois par jour.
Le groupe 4 est ainsi deux fois moins concentré en extrait de plante que le groupe 3.
Contrôle du poids corporel et de la prise alimentaire des souris :
Cette période sous régime hyperlipidique a permis d’induire une augmentation de la masse corporelle, voir .
Aucune modification notable de la glycémie mesurée en condition «Random-fed» n’a été observée, voir .
Le poids des souris, la glycémie à l’état nourri et la prise alimentaire et hydrique ont été mesurés une fois par semaine, voir .
Aucun effet significatif des traitements sur le poids corporel des souris nourries avec le régime hyperlipidique n’a été observé.
La mesure de prise alimentaire cumulée ne met pas en évidence de différence majeure, comme visible en . Il est néanmoins notable que les souris sous metformine présentent une légère réduction significative de la prise alimentaire cumulée par rapport aux autres souris sous régime hyperlipidique.
Mesure de la glycémie et consommation d’eau
En revanche, la mesure de la glycémie, visible en , révèle un effet significatif sur la glycémie à l’état nourri. En effet, on observe que la metformine et les extraits aux doses 1 & 2 réduisent rapidement et de façon durable la glycémie des souris sous régime hyperlipidique. Seule la metformine a eu un effet notable sur la consommation hydrique cumulée, voir .
Mesure de la tolérance au glucose
Sept jours après l’initiation des gavages, un premier test de tolérance au glucose oral au glucose (oGTT) a été réalisé. Après un jeûne de 12 heures, le poids des souris a été mesuré pour définir la dose de glucose à administrer. La glycémie sanguine initiale a été faite à l’aide d’un glucomètre. Un prélèvement de sang a été réalisé pour déterminer l’insulinémie à jeun. Après un gavage oral de glucose (2g/kg), la glycémie a été quantifiée au temps t+15 minutes, t+30 minutes, t+60 minutes et t+120 minutes. Un second prélèvement de sang a été effectué 30 minutes après le gavage de glucose. Ce premier test dynamique a permis de déterminer la tolérance au glucose (oGTT+AUC), l’HOMA-IR (insuline à jeûn x glycémie à jeûn / 22,5) et la réponse insulinique au glucose.
Ce premier test révèle peu de différences après 7 jours de gavage entre les groupes sous régime hyperlipidique, voir . Seul l’AUC du groupe HFD + Metformine sort significativement différent du groupe HFD-Véhicle, voir .
On observe néanmoins, dès sept jours de traitement, une différence significative des concentrations d’insuline à jeun, et de l’HOMA-IR entre les souris contrôles « HFD » Véhicule et les souris « HFD » traitées aux extraits à la dose 2, en .
Un second oGTT a été réalisé dans les mêmes conditions après 21 jours de traitement, voir figures 18 et 19. On observe que les extraits végétaux comme la metformine ont un effet significatif et améliorent la tolérance au glucose des souris sous régime hyperlipidique.
Mesure de la résistance à l’insuline
De façon cohérente, une réduction significative de l’insulinémie à jeun et de l’HOMA-IR a été observée chez les souris sous régime hyperlipidique après traitement à la metformine et aux extraits végétaux, voir .
Quatre jours après l’oGTT (jour 25), un test de tolérance à l’insuline a été réalisé. Les souris ont été mises à jeun pendant 6 heures puis pesées pour déterminer le volume d’insuline à injecter. Une première mesure de la glycémie, en , a été faite au temps initial puis les souris ont reçu une injection intrapéritonéale (IP) d’insuline (0,75U/Kg). La réponse glycémique a été suivie au temps t+30, t+60, t+90, t+120, t+150 et t+180 minutes.
Ce test nous a permis de mettre en évidence que les extraits (à la dose 1) et la metformine induisent une amélioration significative de la sensibilité à l’insuline chez les souris sous régime hyperlipidique, voir . On observe également une tendance à la baisse chez les souris traitées à la dose 2 sans atteindre la significativité.
Mise à mort des souris :
A jour 30, les souris ont été anesthésiées par une injection IP de xylazine /kétamine (80/10mg/kg), puis une ponction cardiaque a été effectuée pour récolter le maximum de sang. Les souris ont été mises à mort par dislocation cervicale. Le grand lobe du foie a été disséqué entre 3 parties : une première pièce a été fixée dans de la PFA à 4%, les deux autres ont été transférées dans des cryotubes, congelées dans l’azote liquide puis stockées à -80°C. Le sang a été centrifugé, le plasma transféré dans des cryotubes puis congelé à -80°C. Le pancréas de chaque souris a été disséqué, et coupé en 2. Une partie a été fixée dans du PFA 4%, l’autre partie homogénéisée dans une solution d’acide-Ethanol pour permettre la quantification du contenu pancréatique en insuline. Le tissu adipeux sous cutanée et épididymal a été également pesé, puis une biopsie a été conservée à -80°C et une autre fixée dans du PFA pour des études ultérieures. Une biopsie musculaire a été également prélevée et stockée à -80°C pour des études ultérieures. Les fèces collectées par cage pendant les 3 derniers jours ont été récupérées, lyophilisées et conservées à -80°C pour réaliser une éventuelle analyse de l’excrétion fécale lipidique.
La pesée des organes n’a pas révélé de différence significative entre les groupes « HFD » Véhicule et les groupes « HFD » traitées à la metformine et aux extraits végétaux. On observe une tendance à la baisse du poids des tissus adipeux dans le groupe traité à la metformine, comme représenté en .
En conclusion, l’ensemble des données obtenues confirment les données relevées chez les souris ob/ob et montrent que les extraits végétaux ont un effet significatif sur l’homéostasie glucidique chez les souris C57BL/6 J nourries avec un régime hyperlipidique en améliorant la tolérance au glucose et la sensibilité à l’insuline.
Ainsi, la composition selon l’invention à permis de montrer une amélioration à la fois de la résistance à l’insuline et de la captation du glucose chez la souris.
L’effet de la composition selon l’invention sur l’expression des gènes de souris est également en cours d’étude via une approche transcriptomique à partir d’échantillons prélevés sur les groupes de souris Ob/Ob et C57BL6/J utilisés dans le cadres des deux études mentionnées ci-avant.
Enfin une étude clinique est également prévue afin de vérifier l’effet stabilisateur de l’homéostasie glucidique de la composition selon l’invention sur l’homme et son rôle préventif dans le basculement vers un diabète de type 2.

Claims (8)

  1. Composition pour son utilisation dans le traitement du prédiabète comprenant un extrait de plante choisi parmi chacune des familles de plantes suivantes :
    - les Fabaceae,
    - les Lauracées,
    - les Cannabaceae,
    - les Salicacées.
  2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que les extraits de plantes de la famille des Fabaceae sont des extraits de fenugrec, les extraits de plantes de la famille des Lauracées sont des extraits de laurier sauce, les extraits de plantes de la famille des Cannabaceae sont des extraits de houblon et les extraits de plantes de la famille des Salicacées sont des extraits de peuplier noir.
  3. Composition selon la revendication 2, caractérisée en ce que ledit au moins un extrait de fenugrec représente en masse de 15 à 35%, ledit au moins un extrait de laurier sauce représente en masse de 15 à 35%, ledit au moins un extrait de houblon représente en masse de 15 à 35%, et ledit au moins un extrait de peuplier noir représente en masse de 15 à 35%, les pourcentages étant exprimés en masse par rapport à la masse de la composition.
  4. Composition selon la revendication 3, caractérisée en ce que les extraits de plantes sont en proportion égale.
  5. Composition selon l’une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce qu’elle comprend au moins un actif choisi parmi les vitamines, les acides aminés et les sels minéraux.
  6. Composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu’elle se présente sous une forme liquide, solide ou gélifiante, apte à être prise par voie orale.
  7. Complément alimentaire comprenant une composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 6.
  8. Ingrédient alimentaire comprenant une composition selon l’une quelconque des revendications 1 à 6.
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