WO2024014325A1 - 芳香族化合物、混合物、超偏極用分子プローブ、代謝物、診断薬、誘導体化剤、ナフタレン誘導体、カテコール誘導体、及び化合物 - Google Patents

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孝一郎 宮西
晃徳 香川
靖 森田
剛志 村田
勉 寺内
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国立大学法人大阪大学
学校法人名古屋電気学園
大陽日酸株式会社
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    • C07D209/44—Iso-indoles; Hydrogenated iso-indoles

Definitions

  • the present invention relates to aromatic compounds, mixtures, molecular probes for hyperpolarization, metabolites, diagnostic agents, derivatizing agents, naphthalene derivatives, catechol derivatives, and compounds.
  • nuclear spins in substances are measured under a strong static magnetic field. It is precisely controlled and reads out a wealth of information at the molecular level from electromagnetic signals (NMR signals) modulated by interactions between nuclear spins.
  • NMR signals electromagnetic signals
  • the sensitivity of NMR signals is proportional to the polarization rate, but the Zeeman energy of nuclear spins is extremely low even under strong magnetic fields of several T (Tesla) to several tens of T applied by superconducting magnets.
  • a dynamic nuclear polarization (DNP) method is used as a method for improving measurement sensitivity by increasing this polarization factor by several orders of magnitude.
  • nuclear spin relaxation mechanism a nuclear spin state (hereinafter also referred to as a long-lived state) that is commutative with the interaction that serves as the relaxation mechanism.
  • a relaxation mechanism that strongly causes nuclear spin relaxation is the dipole interaction between nearest neighbor nuclear spins, and it is known that the singlet state of the nearest neighbor nuclear spin pair is a long-lived state for this interaction. .
  • the singlet state can be generated by making full use of radio frequency irradiation. So far, relaxation times of 26 minutes for 15 N pairs in 15 N 2 O (Non-Patent Document 1) and over 1 hour for 13 C pairs in 13 C 2 -naphthalene derivatives (Non-Patent Document 2) have been reported. ing. This method not only maintains the high polarization obtained with DNP for a long time, but is also used as a probe to observe long-term dynamics and as a method to detect weak chemical bonds.
  • MRI devices are widely used in hospitals as an indispensable image diagnostic technology.
  • This sensitivity is very low compared to other analytical methods, and it is limited to imaging the 1 H nuclei of water molecules that exist in vast numbers in living organisms.
  • the DNP method is attracting attention as a method for solving this problem.
  • progress is being made in the development of a technology to determine the effectiveness of cancer treatment by observing the metabolism of administered drugs.
  • a substance that has been hyperpolarized using a DNP device is dissolved and administered into the body, and the 13 C nucleus of a drug or the like is observed.
  • the relaxation time of 13 C nuclei excited by this DNP technique is several tens of seconds at most, it is not suitable for long-term observation, and its range of applications is limited.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and an object of the present invention is to provide an aromatic compound in which the 13 C nucleus excited by a DNP device has a longer relaxation time than conventional ones.
  • a mixture containing an aromatic compound composed of stable isotopes, Two adjacent carbon atoms are 13 C, the spin quantum number of the nucleus of another atom to which the two adjacent carbon atoms are bonded is 0, and the spin is bonded to the 13 C nucleus via the carbon atom.
  • One of the two adjacent carbon atoms is 13 C
  • the other of the two adjacent carbon atoms is 12 C
  • the spin quantum number of the nucleus of another atom to which the two adjacent carbon atoms are bonded is 0, and a hydrogen atom having a spin coupling constant bonding to a 13 C nucleus via a carbon atom is replaced with a deuterium atom; mixtures containing.
  • a molecular probe for hyperpolarization comprising the aromatic compound according to [1].
  • a diagnostic agent comprising the aromatic compound according to [1].
  • R 1 is each independently derived from a deuterium atom, an alkyl group, an aryl group, and an alkene, alkyne, amine, silyl, carbonyl compound, ether, thiol, ester, phosphoric ester, or sulfoxide. It is any one type of group selected from the group consisting of monovalent groups.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a deuterium atom, an alkyl group, an aryl group, an alkene, an alkyne, an amine, a silyl, a carbonyl compound, an ether, a thiol, an ester, and a phosphoric acid. It is any one group selected from the group consisting of monovalent groups derived from esters or sulfoxides.
  • R 4 each independently consists of a deuterium atom, an alkyl group, an aryl group, and a monovalent group derived from an alkene, alkyne, amine, silyl, carbonyl compound, ether, thiol, ester, phosphate ester, or sulfoxide Any one group selected from the group. However, at least one of R 4 is a deuterium atom.
  • the present invention provides an aromatic compound in which the relaxation time of the 13 C nucleus excited by a DNP device is longer than that of the prior art.
  • FIG. 1 is a diagram showing the results of 13 C NMR spectrum measurement of 2-naphthoic acid-4a,8a- 13 C 2 ( 13 C 2 -NA-h 7 ).
  • FIG. 2 is a diagram showing a pulse sequence used to generate, maintain, and observe a long-life state.
  • FIG. 3 shows that 2-naphthoic acid-4a,8a- 13 C 2 ( 13 C 2 -NA-h 7 ) and 13- C 2-2 -naphthoic acid- d 7 ( 13 C 2 -NA-d 7 ) It is a graph showing the measurement results of longitudinal relaxation time.
  • Figure 4 shows 2-naphthoic acid-4a,8a- 13 C 2 ( 13 C 2 -NA-h 7 ) and 2-naphthoic acid-4a,8a- 13 C 2 -d 7 ( 13 C 2 -NA-d 7 ) is a graph showing the measurement results of the relaxation time of the singlet state.
  • the aromatic compound of the present invention is an aromatic compound composed of stable isotopes, in which two adjacent carbon atoms are 13C , and the two adjacent carbon atoms are bonded to the nucleus of another atom. It is an aromatic compound in which the spin quantum number of is 0, and the hydrogen atom that is bonded to the 13 C nucleus via a carbon atom and has a spin bond constant is replaced with a deuterium atom. Specifically, an aromatic compound that satisfies the above conditions must not only have a 13C pair forming part of the aromatic ring, but also have an atom other than a hydrogen atom bonded to the 13C nucleus. There is.
  • polycyclic aromatic compounds such as naphthalene, anthracene, phenanthrene, anthraquinone and their derivatives, in which the ring condensation bridgehead position is substituted with 13 C, o-xylene, o-cresol, catechol, polyphenol, phthalic acid, etc.
  • aromatic compound of the present invention examples include naphthalene derivatives represented by formula (1) and catechol derivatives represented by formula (2).
  • R 1 is each independently derived from a deuterium atom, an alkyl group, an aryl group, an alkene, an alkyne, an amine, a silyl, a carbonyl compound, an ether, a thiol, an ester, a phosphoric acid ester, or a sulfoxide. It is any one type of group selected from the group consisting of monovalent groups.
  • alkyl group examples include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms.
  • aryl group examples include aryl groups having 6 to 13 carbon atoms.
  • the alkene is not particularly limited as long as it is a compound having an alkene in the molecule.
  • the alkyne is not particularly limited as long as it is a compound having an alkyne in the molecule.
  • the amine is not particularly limited as long as it is a compound having an amine in its molecule.
  • the silyl is not particularly limited as long as it is a compound having silyl in the molecule.
  • the carbonyl compound is not particularly limited as long as it is a compound having a carbonyl group in its molecule.
  • the ether is not particularly limited as long as it is a compound having an ether bond in its molecule.
  • the thiol is not particularly limited as long as it is a compound having a thiol group in its molecule.
  • the ester is not particularly limited as long as it is a compound having an ester bond in its molecule. Specifically, examples include compounds obtained by dehydration condensation of carbonic acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, boric acid, or sulfonic acid with alcohol.
  • R 2 and R 3 each independently represent a hydrogen atom, a deuterium atom, an alkyl group, an aryl group, an alkene, an alkyne, an amine, a silyl, a carbonyl compound, an ether, a thiol, an ester, and a phosphoric acid. It is any one group selected from the group consisting of monovalent groups derived from esters or sulfoxides.
  • the alkyl group examples include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms. Since the relaxation time becomes longer as the molecular weight of the compound represented by formula (2) is smaller, the alkyl group is preferably an alkyl group having 2 or less carbon atoms, that is, a methyl group or an ethyl group, and a methyl group is more preferable. preferable.
  • the aryl group examples include aryl groups having 6 to 13 carbon atoms. Since the relaxation time becomes longer as the molecular weight of the compound represented by formula (2) is smaller, the aryl group is preferably an aryl group having 10 or less carbon atoms, and more preferably a naphthyl group or a phenyl group.
  • the alkene is not particularly limited as long as it is a compound having an alkene in the molecule.
  • the alkyne is not particularly limited as long as it is a compound having an alkyne in the molecule.
  • the amine is not particularly limited as long as it is a compound having an amine in its molecule.
  • the silyl is not particularly limited as long as it is a compound having silyl in the molecule.
  • the carbonyl compound is not particularly limited as long as it is a compound having a carbonyl group in its molecule.
  • the ether is not particularly limited as long as it is a compound having an ether bond in its molecule.
  • the thiol is not particularly limited as long as it is a compound having a thiol group in its molecule.
  • the ester is not particularly limited as long as it is a compound having an ester bond in its molecule. Specifically, examples include compounds obtained by dehydration condensation of carbonic acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, boric acid, or sulfonic acid with alcohol.
  • R 4 is each independently derived from a deuterium atom, an alkyl group, an aryl group, an alkene, an alkyne, an amine, a silyl, a carbonyl compound, an ether, a thiol, an ester, a phosphate ester, or a sulfoxide. It is any one type of group selected from the group consisting of monovalent groups. However, at least one of R 4 is a deuterium atom.
  • the alkyl group examples include alkyl groups having 1 to 10 carbon atoms. Since the relaxation time becomes longer as the molecular weight of the compound represented by formula (2) is smaller, the alkyl group is preferably an alkyl group having 2 or less carbon atoms, that is, a methyl group or an ethyl group, and a methyl group is more preferable. preferable.
  • the aryl group examples include aryl groups having 6 to 13 carbon atoms. Since the relaxation time becomes longer as the molecular weight of the compound represented by formula (2) is smaller, the aryl group is preferably an aryl group having 10 or less carbon atoms, and more preferably a naphthyl group or a phenyl group.
  • the alkene is not particularly limited as long as it is a compound having an alkene in the molecule.
  • the alkyne is not particularly limited as long as it is a compound having an alkyne in the molecule.
  • the amine is not particularly limited as long as it is a compound having an amine in its molecule.
  • the silyl is not particularly limited as long as it is a compound having silyl in the molecule.
  • the carbonyl compound is not particularly limited as long as it is a compound having a carbonyl group in its molecule.
  • the ether is not particularly limited as long as it is a compound having an ether bond in its molecule.
  • the thiol is not particularly limited as long as it is a compound having a thiol group in its molecule.
  • the ester is not particularly limited as long as it is a compound having an ester bond in its molecule. Specifically, examples include compounds obtained by dehydration condensation of carbonic acid, nitric acid, phosphoric acid, sulfuric acid, boric acid, or sulfonic acid with alcohol.
  • the oxygen atoms are each independently selected from the group consisting of 16 O, 17 O and 18 O. Note that the natural abundance ratios of 16 O, 17 O, and 18 O are 99.757 atm%, 0.038 atm%, and 0.205 atm%, respectively.
  • the mixture of the present invention is a mixture containing an aromatic compound composed of stable isotopes, two adjacent carbon atoms are 13 C, the spin quantum number of the nucleus of another atom to which the two adjacent carbon atoms are bonded is 0, and one or more hydrogen atoms present in the molecule a first aromatic compound substituted with a deuterium atom, one of the two adjacent carbon atoms is 13 C, the other of the two adjacent carbon atoms is 12 C, and the adjacent A second aromatic compound in which the spin quantum number of the nucleus of the other atom to which two carbon atoms are bonded is 0, and one or more hydrogen atoms present in the molecule are replaced with deuterium atoms. It is a mixture containing a compound.
  • the first aromatic compound is the above-mentioned compound of the present invention. Since the natural abundance ratio of 12 C and 13 C is 98.93 atm % and 1.07 atm %, the second aromatic compound is synthesized as a by-product when synthesizing the first aromatic compound.
  • the molecular probe for hyperpolarization of the present invention contains the aromatic compound of the present invention described above. After the hyperpolarization molecular probe of the present invention is hyperpolarized using a DNP device and then administered to a living body, measurement is performed using nuclear magnetic resonance to determine the accumulation state of the long polarization molecular probe and its metabolism. Metabolic transformation of substances can be detected in real time.
  • the metabolite of the present invention is a metabolite containing the above-mentioned aromatic compound of the present invention.
  • Hyperpolarization technology enables overwhelmingly high sensitivity for specific isotope-labeled probes.
  • nuclearly polarized molecules rapidly relax and lose their polarized state due to interactions between their molecular structure and the surrounding environment. Since this technology can suppress this relaxation phenomenon, by hyperpolarizing the aromatic compound of the present invention using a DNP device, dissolving it, and administering it to a living body, metabolic conversion of aromatic compounds and their metabolites can be carried out in real time. measurement becomes possible.
  • the diagnostic agent of the present invention is a diagnostic agent containing the above-mentioned aromatic compound of the present invention.
  • a DNP device By hyperpolarizing the diagnostic agent of the present invention using a DNP device, dissolving it, and administering it to a living body, it is accumulated in a specific site such as a lesion such as cancer in the human body while maintaining a polarized state.
  • the metabolic process can be tracked with high sensitivity. This makes it possible not only to differentiate between normal tissue and tumors, but also to predict prognosis and evaluate responsiveness to drug efficacy, which is earlier than conventional methods and allows for detection even before the onset of symptoms.
  • DOPA has already been used to treat Parkinson's disease, and for example, if the labeling pattern shown in the present invention can be used to image the accumulation of DOPA in the brain and its metabolic transformation in real time, it could be used in research aimed at elucidating its pathology. is also possible.
  • the aromatic compound of the present invention by binding the aromatic compound of the present invention to therapeutic and diagnostic drugs that are difficult to label with stable isotopes to extend lifespan, medical care that integrates treatment and diagnosis with molecules bound to aromatic compounds can be achieved. technology can be used.
  • a compound represented by the following formula is particularly preferred.
  • the derivatization agent of the present invention is a derivatization agent containing the above-mentioned aromatic compound of the present invention.
  • the derivatizing agent of the present invention is further selected from the group consisting of carbamate compounds, isothiocyanate compounds, N-hydroxysuccinimide esters, N-hydroxyphthalimide esters, pyrylium compounds, acid chlorides, acyl halides, and sulfonyl halides. It may contain at least one type of compound.
  • the derivatization agent of the present invention binds the aromatic compound of the present invention to metabolites, diagnostic drugs, etc. that are difficult to label with stable isotopes to extend their lifespan. It becomes possible to observe dynamics and interactions.
  • Example 1 Among the carbon atoms of 2-naphthoic acid, a molecule was synthesized in which two 13 Cs (parts indicated by black circles in formula (3)) on the ring-fused carbon atoms were replaced with 13 C isotope.
  • the prepared 2-naphthoic acid-4a,8a- 13 C 2 ( 13 C 2 -NA-h 7 ) was dissolved at 0.1 M in heavy water containing 0.3 M potassium carbonate, and nitrogen degassing was performed for 30 minutes. Ta.
  • the 13 C NMR spectrum measurement results of this sample obtained using a 500 MHz NMR device are shown in FIG. From the results shown in FIG. 1, the J-coupling strength between the two 13 C nuclear spins was estimated to be about 43 Hz, and the chemical shift difference was estimated to be about 245 Hz.
  • the spin lock pulse intensity was set to 1.5 kHz, which is sufficiently large compared to the chemical shift difference.
  • the singlet state relaxation time (T S ) was measured to be 34.9 seconds.
  • the longitudinal relaxation time (T 1 ) obtained using the inversion recovery method was 7.2 seconds, and by using the singlet state, it was possible to obtain a relaxation time approximately five times longer.
  • Figure 3 shows the measurement results of the longitudinal relaxation times of 13 C 2 -NA-h 7 (dotted line) and 13 C 2 -NA - d 7 ( solid line ) .
  • FIG. 4 shows the measurement results of the relaxation time of the singlet state of -NA-d 7 (solid line).
  • R i is the relaxation rate (R i, DDjk ) due to the dipole interaction between two nuclear spins forming a singlet state, and the dipole interaction originating from the nuclear spins existing in other solute molecules.
  • dipole interactions with the nuclear spins contained in solvent molecules and relaxation rates due to spin-rotation interactions were also calculated, but they are not listed in the table because their contributions were several orders of magnitude smaller. Comparing the numerical calculation results and the experimental results, it can be seen that the relaxation times can be predicted to be on the same order of magnitude for both the longitudinal relaxation time and the singlet state relaxation time.
  • Table 3 shows the longitudinal relaxation of 13 C 2 -2-naphthylamine-d 7 ( 13 C 2 -NAmin-d 7 ) and 13 C 2-2 -naphthalene phthalimide ester- d 11 ( 13 C 2 -NX-d 11 ).
  • the time calculation results are shown in Table 4 .
  • _ 11 shows the relaxation time calculation results for the singlet state. Components smaller than 10 -4 are indicated by -.
  • Table 5 shows the calculation results of the longitudinal relaxation time (T 1 ) and the calculation results of the singlet state relaxation time (T S ).
  • T 1 longitudinal relaxation time
  • T S singlet state relaxation time
  • a mixed reagent was prepared by dissolving 1,7-octadiyn-2,7- 13 C 2 (9.4 mmol) and 3-butyn-2-ol (1.317 g, 18.8 mmol) in dehydrated dichloroethane (4 mL). After adding it dropwise over 10 minutes, the mixture was further stirred at room temperature for 18 hours. The reaction solvent was concentrated under reduced pressure and purified by silica gel column chromatography to obtain 6-(1-hydroxyethyl)-1,2,3,4-tetrahydronaphthalene-4a,8a- 13 C 2 (oil, yield 1. 001 g (5.61 mmol), yield 60%).
  • the relaxation time of excited molecules is much longer than in the past, so it is possible to observe molecular probes such as drugs administered to the human body for a long time.
  • molecular probes such as drugs administered to the human body for a long time.
  • various information such as the degree of tumor progression that is difficult to obtain using PET diagnostic methods will be obtained.
  • the application of this method which allows observation of long-term molecular behavior and metabolic techniques, is expected.

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Abstract

安定同位体で構成されている芳香族化合物であって、隣接する２つの炭素原子が１３Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子が結合する他の原子の原子核のスピン量子数が０であり、かつ、１３Ｃ核と炭素原子を介して結合するスピン結合定数をもつ水素原子が重水素原子で置換されている、芳香族化合物。この芳香族化合物は、ＤＮＰ装置によって励起された１３Ｃ核の緩和時間が従来よりも長い。

Description

芳香族化合物、混合物、超偏極用分子プローブ、代謝物、診断薬、誘導体化剤、ナフタレン誘導体、カテコール誘導体、及び化合物
　本発明は、芳香族化合物、混合物、超偏極用分子プローブ、代謝物、診断薬、誘導体化剤、ナフタレン誘導体、カテコール誘導体、及び化合物に関する。
　本願は、２０２２年７月１１日に、日本に出願された特願２０２２－１１１３５０号に基づき優先権を主張し、その内容をここに援用する。
　ＮＭＲ（Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ（核磁気共鳴））分光及びＭＲＩ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ（核磁気共鳴画像法））では、強い静磁場の下で物質中の原子核スピン（以下、単に核スピンともいう。）を精密に制御し、核スピン間の相互作用等により変調された電磁波信号（ＮＭＲ信号）から分子レベルの豊富な情報を読出す。ＮＭＲ信号の感度は偏極率に比例するが、超伝導磁石によって印加される数Ｔ（テスラ）から数十Ｔの強磁場の下でも、核スピンのゼーマンエネルギーは非常に低い。この偏極率を数桁向上させることによって測定感度を向上させる手法として動的核偏極（Ｄｙｎａｍｉｃ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ；ＤＮＰ）法が使われている。しかし、ＤＮＰによって高偏極化された核スピンであっても分子運動や分子内外の核スピン間に存在する相互作用による磁場の変調によって、数秒から数十秒でその偏極は失われてしまう。
　したがって、ＤＮＰを用いて長時間を要するＮＭＲ分光及びＭＲＩを行うには、長い緩和時間を持つ核スピンを使うことが重要である。核スピンの緩和機構を抑制する手法の一つとして、緩和メカニズムとなっている相互作用と可換な核スピン状態（以下、長寿命状態ともいう）を用いる方法がある。核スピン緩和を強く引き起こす緩和メカニズムとして、最近接核スピン間双極子相互作用があり、この相互作用に対する長寿命状態として、最近接核スピンペアのシングレット状態が長寿命状態となることが知られている。
　シングレット状態は、ラジオ波照射を駆使することで生成できる。これまでに、１５Ｎ２Ｏ中の１５Ｎペアで２６分（非特許文献１）、１３Ｃ２－ナフタレン誘導体中の１３Ｃペアで１時間を超える緩和時間（非特許文献２）が報告されている。この手法は、ＤＮＰで得られた高い偏極を長時間保持するだけではなく、長時間のダイナミクスを観測するためのプローブや、弱い化学結合を検出する手法としても使われている。
Giuseppe Pileio, The Long-Lived Nuclear Singlet State of 15N-Nitrous Oxide in Solution, J. Am. Chem. Soc., 2008, 130, 38, 12582-12583 Gabriele Stevanato, et al., A Nuclear Singlet Lifetime of More than One Hour in Room-Temperature Solution, Angew. Chem. Int. Ed. 2015, 54, 3740-3743.
　ＭＲＩ装置は、欠かせない画像診断技術として広く病院に普及している。しかし、この感度は他の分析法と比較すると非常に低いことに加え、生体内に膨大に存在する水分子の１Ｈ核の画像化に限定されている。この問題を解決する方法として、ＤＮＰ法が注目されている。この技術を用いることにより、投与した薬剤の代謝を観測することによるがんの治療効果判定技術の開発が進められている。この方法では、ＤＮＰ装置によって物質を超偏極化させた物質を溶解させ体内に投与し、薬剤等の１３Ｃ核を観測している。しかしながら、このＤＮＰ技術で励起された１３Ｃ核の緩和時間は長くても数十秒であることから、長時間の観測には向いておらず、応用範囲が限られていた。
　本発明は、上記事情に鑑みてなされたものであって、ＤＮＰ装置によって励起された１３Ｃ核の緩和時間が従来よりも長い芳香族化合物を提供することを課題とする。
［１］　安定同位体で構成されている芳香族化合物であって、
　隣接する２つの炭素原子が１３Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子が結合する他の原子の原子核のスピン量子数が０であり、かつ、１３Ｃ核と炭素原子を介して結合するスピン結合定数をもつ水素原子が重水素原子で置換されている、芳香族化合物。
［２］　安定同位体で構成されている芳香族化合物を含む混合物であって、
　隣接する２つの炭素原子が１３Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子が結合する他の原子の原子核のスピン量子数が０であり、かつ、１３Ｃ核と炭素原子を介して結合するスピン結合定数をもつ水素原子が重水素原子で置換されている、第１の芳香族化合物と、
　隣接する２つの炭素原子のうち一方が１３Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子のうち他方が１２Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子が結合する他の原子の原子核のスピン量子数が０であり、かつ、１３Ｃ核と炭素原子を介して結合するスピン結合定数をもつ水素原子が重水素原子で置換されている、第２の芳香族化合物と、
を含む混合物。
［３］　［１］に記載の芳香族化合物を含む超偏極用分子プローブ。
［４］　［１］に記載の芳香族化合物を含む代謝物。
［５］　［１］に記載の芳香族化合物を含む診断薬。
［６］　［１］に記載の芳香族化合物を含む誘導体化剤。
［７］　［６］に記載の誘導体化剤と診断薬又は代謝物とが結合して生成した化合物。
［８］　式（１）で表されるナフタレン誘導体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 　式（１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、重水素原子、アルキル基、アリール基、及びアルケン、アルキン、アミン、シリル、カルボニル化合物、エーテル、チオール、エステル、リン酸エステル又はスルホキシドに由来する１価の基からなる群から選択されるいずれか１種の基である。
　［９］　［８］に記載のナフタレン誘導体と診断薬又は代謝物とが結合して生成した化合物。
　［１０］　式（２）で表されるカテコール誘導体。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 　式（２）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、重水素原子、アルキル基、アリール基、及びアルケン、アルキン、アミン、シリル、カルボニル化合物、エーテル、チオール、エステル、リン酸エステル又はスルホキシドに由来する１価の基からなる群から選択されるいずれか１種の基である。Ｒ４は、それぞれ独立に、重水素原子、アルキル基、アリール基、及びアルケン、アルキン、アミン、シリル、カルボニル化合物、エーテル、チオール、エステル、リン酸エステル又はスルホキシドに由来する１価の基からなる群から選択されるいずれか１種の基である。ただし、Ｒ４の少なくとも１つは重水素原子である。
　［１１］　［１０］に記載のカテコール誘導体と診断薬又は代謝物とが結合して生成した化合物。
　本発明は、ＤＮＰ装置によって励起された１３Ｃ核の緩和時間が従来よりも長い芳香族化合物を提供する。
図１は、２－ナフトエ酸－４ａ，８ａ－１３Ｃ２（１３Ｃ２－ＮＡ－ｈ７）の１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル測定結果を示す図である。 図２は、長寿命状態の生成・保持・観測に用いたパルスシーケンスを示す図である。 図３は、２－ナフトエ酸－４ａ，８ａ－１３Ｃ２（１３Ｃ２－ＮＡ－ｈ７）及び１３おＣ２－２－ナフトエ酸－ｄ７（１３Ｃ２－ＮＡ－ｄ７）の縦緩和時間の測定結果を示すグラフである。 図４は、２－ナフトエ酸－４ａ，８ａ－１３Ｃ２（１３Ｃ２－ＮＡ－ｈ７）及び２－ナフトエ酸－４ａ，８ａ－１３Ｃ２－ｄ７（１３Ｃ２－ＮＡ－ｄ７）のシングレット状態の緩和時間の測定結果を示すグラフである。
　以下では本発明の実施形態を詳細に説明するが、本発明は後述する実施形態に限定されるものではなく、本発明の要旨を逸脱しない限り種々の変形が可能である。
　本明細書における用語の意味及び定義は、以下のとおりである。
　「～」で表される数値範囲は、～の前後の数値を下限値及び上限値とする数値範囲を意味する。
　化学式中で使用される「Ｄ」は重水素原子を表す。
　ナフトエ酸骨格の環縮合炭素にある２つの１３Ｃの核スピンペアの長寿命状態を用いることで、縦緩和時間に比べて約５倍、さらに芳香環の水素原子を重水素置換することで、約１３倍の偏極寿命を得ることができた。分子動力学法と量子化学計算を用いて、緩和時間のシミュレーションも行い、ナフトエ酸骨格に他の置換基を付与した場合の分子の緩和時間予測を行い、実験結果と同じオーダーで緩和時間予測ができることを確認した。この結果から、ナフトエ酸骨格に様々な置換基を付与して機能性を持たせた長寿命核偏極プローブを提案する。
［芳香族化合物］
　本発明の芳香族化合物は、安定同位体で構成されている芳香族化合物であって、隣接する２つの炭素原子が１３Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子が結合する他の原子の原子核のスピン量子数が０であり、かつ、１３Ｃ核と炭素原子を介して結合し、スピン結合定数をもつ水素原子が重水素原子で置換されている、芳香族化合物である。
　上記の条件を満足する芳香族化合物は、具体的には１３Ｃペアが芳香環の一部を構成していることに加えて、その１３Ｃ核に水素原子以外の原子が結合している必要がある。例えば、ナフタレン、アントラセン、フェナントレン、アントラキノンやその誘導体の多環芳香族化合物の環縮合位橋頭位が１３Ｃで置換されている化合物や、ｏ－キシレン、ｏ－クレゾール、カテコール、ポリフェノール、フタル酸やその誘導体などの置換基が結合している炭素原子が１３Ｃで置換されている芳香族化合物などが該当する。
　また、長い偏極寿命を実現するためには、双極子相互作用などによる緩和を抑制する目的で、１３Ｃ核の近傍にある水素原子はスピン量子数が０の原子核に置換されていることが望ましい。本発明者らは、１３Ｃ核とスピン結合をするほど近傍に存在している水素であっても重水素化することにより十分に長い緩和時間が実現できることを理論計算及び実験を通じて見出し本発明に至った。
　本発明の芳香族化合物の具体例としては、式（１）で表されるナフタレン誘導体及び式（２）で表されるカテコール誘導体が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
　式（１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、重水素原子、アルキル基、アリール基、及びアルケン、アルキン、アミン、シリル、カルボニル化合物、エーテル、チオール、エステル、リン酸エステル又はスルホキシドに由来する１価の基からなる群から選択されるいずれか１種の基である。
　前記アルキル基としては、例えば、炭素数１～１０のアルキル基が挙げられる。式（１）で表される化合物の分子量が小さいほど好ましく、前記アルキル基としては、炭素数２以下のアルキル基、すなわちメチレン基又はエチレン基が好ましく、メチレン基がより好ましい。
　前記アリール基としては、例えば、炭素数６～１３のアリール基が挙げられる。式（１）で表される化合物の分子量が小さいほど好ましく、前記アリール基としては、炭素数１０以下のアリール基が好ましく、ナフチル基又はフェニル基がより好ましい。
　前記アルケンとしては、分子内にアルケンを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記アルキンとしては、分子内にアルキンを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記アミンとしては、分子内にアミンを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記シリルとしては、分子内にシリルを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記カルボニル化合物としては、分子内にカルボニル基を有する化合物であれば特に限定されない。
　前記エーテルとしては、分子内にエーテル結合を有する化合物であれば特に限定されない。
　前記チオールとしては、分子内にチオール基を有する化合物であれば特に限定されない。
　前記エステルとしては、分子内にエステル結合を有する化合物であれば特に限定されない。具体的には、例えば、炭酸、硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸又はスルホン酸とアルコールとの脱水縮合により得られる化合物が挙げられる。
　前記スルホキシドとしては、分子内で２つの炭素原子がスルフィニル基（－Ｓ（＝Ｏ）－）に結合している化合物であれば特に限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
　式（２）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、重水素原子、アルキル基、アリール基、及びアルケン、アルキン、アミン、シリル、カルボニル化合物、エーテル、チオール、エステル、リン酸エステル又はスルホキシドに由来する１価の基からなる群から選択されるいずれか１種の基である。
　前記アルキル基としては、例えば、炭素数１～１０のアルキル基が挙げられる。式（２）で表される化合物の分子量が小さいほど緩和時間が長くなることから、前記アルキル基としては、炭素数２以下のアルキル基、すなわちメチル基又はエチル基、が好ましく、メチル基がより好ましい。
　前記アリール基としては、例えば、炭素数６～１３のアリール基が挙げられる。式（２）で表される化合物の分子量が小さいほど緩和時間が長くなることから、前記アリール基としては、炭素数１０以下のアリール基が好ましく、ナフチル基又はフェニル基がより好ましい。
　前記アルケンとしては、分子内にアルケンを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記アルキンとしては、分子内にアルキンを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記アミンとしては、分子内にアミンを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記シリルとしては、分子内にシリルを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記カルボニル化合物としては、分子内にカルボニル基を有する化合物であれば特に限定されない。
　前記エーテルとしては、分子内にエーテル結合を有する化合物であれば特に限定されない。
　前記チオールとしては、分子内にチオール基を有する化合物であれば特に限定されない。
　前記エステルとしては、分子内にエステル結合を有する化合物であれば特に限定されない。具体的には、例えば、炭酸、硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸又はスルホン酸とアルコールとの脱水縮合により得られる化合物が挙げられる。
　前記スルホキシドとしては、分子内で２つの炭素原子がスルフィニル基（－Ｓ（＝Ｏ）－）に結合している化合物であれば特に限定されない。
　式（２）中、Ｒ４は、それぞれ独立に、重水素原子、アルキル基、アリール基、及びアルケン、アルキン、アミン、シリル、カルボニル化合物、エーテル、チオール、エステル、リン酸エステル又はスルホキシドに由来する１価の基からなる群から選択されるいずれか１種の基である。ただし、Ｒ４の少なくとも１つは重水素原子である。
　前記アルキル基としては、例えば、炭素数１～１０のアルキル基が挙げられる。式（２）で表される化合物の分子量が小さいほど緩和時間が長くなることから、前記アルキル基としては、炭素数２以下のアルキル基、すなわちメチル基又はエチル基、が好ましく、メチル基がより好ましい。
　前記アリール基としては、例えば、炭素数６～１３のアリール基が挙げられる。式（２）で表される化合物の分子量が小さいほど緩和時間が長くなることから、前記アリール基としては、炭素数１０以下のアリール基が好ましく、ナフチル基又はフェニル基がより好ましい。
　前記アルケンとしては、分子内にアルケンを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記アルキンとしては、分子内にアルキンを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記アミンとしては、分子内にアミンを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記シリルとしては、分子内にシリルを有する化合物であれば特に限定されない。
　前記カルボニル化合物としては、分子内にカルボニル基を有する化合物であれば特に限定されない。
　前記エーテルとしては、分子内にエーテル結合を有する化合物であれば特に限定されない。
　前記チオールとしては、分子内にチオール基を有する化合物であれば特に限定されない。
　前記エステルとしては、分子内にエステル結合を有する化合物であれば特に限定されない。具体的には、例えば、炭酸、硝酸、リン酸、硫酸、ホウ酸又はスルホン酸とアルコールとの脱水縮合により得られる化合物が挙げられる。
　前記スルホキシドとしては、分子内で２つの炭素原子がスルフィニル基（－Ｓ（＝Ｏ）－）に結合している化合物であれば特に限定されない。
　式（２）で表される化合物において、酸素原子は、それぞれ独立に、１６Ｏ、１７Ｏ及び１８Ｏからなる群から選択される。なお、１６Ｏ、１７Ｏ、及び１８Ｏの天然存在比は、それぞれ、９９．７５７ａｔｍ％、０．０３８ａｔｍ％、及び０．２０５ａｔｍ％である。
　式（２）で表される化合物の具体例としては、以下の式で表される化合物が挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
［混合物］
　本発明の混合物は、安定同位体で構成されている芳香族化合物を含む混合物であって、
　隣接する２つの炭素原子が１３Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子が結合する他の原子の原子核のスピン量子数が０であり、かつ、分子内に存在する水素原子の１つ以上が重水素原子で置換されている、第１の芳香族化合物と、隣接する２つの炭素原子のうち一方が１３Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子のうち他方が１２Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子が結合する他の原子の原子核のスピン量子数が０であり、かつ、分子内に存在する水素原子の１つ以上が重水素原子で置換されている、第２の芳香族化合物と、を含む混合物である。
　前記第１の芳香族化合物は、上述した本発明の化合物である。
　前記第２の芳香族化合物は、１２Ｃと１３Ｃの天然存在比が９８．９３ａｔｍ％及び１．０７ａｔｍ％であることから、第１の芳香族化合物を合成する際に副産物として合成される。
［超偏極用分子プローブ］
　本発明の超偏極用分子プローブは、上述した本発明の芳香族化合物を含む。本発明の超偏極用分子プローブをＤＮＰ装置によって超偏極させたのち生体等に投与した後、核磁気共鳴法により測定することにより、当該長偏極用分子プローブの集積状態や、その代謝物の代謝変換をリアルタイムで検知することができる。
［代謝物］
　本発明の代謝物は、上述した本発明の芳香族化合物を含む代謝物である。超偏極技術は特定の同位体標識プローブに対して圧倒的な高感度化を可能にする。しかしながら、核偏極された分子は、その分子構造と周囲の環境との相互作用によって急速に緩和し偏極状態を失っていく。本技術はこの緩和現象を抑制できることから、本発明の芳香族化合物をＤＮＰ装置により超偏極させたのち溶解して生体に投与することにより、芳香族化合物やその代謝物の代謝変換をリアルタイムでの計測が可能になる。
　本発明の代謝物の具体例としては、特に、以下の式で表される化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
［診断薬］
　本発明の診断薬は、上述した本発明の芳香族化合物を含む診断薬である。本発明の診断薬をＤＮＰ装置により超偏極させたのち溶解して生体に投与し、ヒトの体内のがんなどの病巣等の特定部位に偏極状態を保持した状態で集積させることにより、その代謝過程を高感度で追跡することができる。これにより、正常組織と腫瘍との鑑別だけでなく、予後予測、薬効に対する反応性評価など、従来の方法よりも早期の発症前であっても検出が可能になる。すでにＤＯＰＡはパーキンソン病の治療にも使用されており、例えば本発明で示した標識パターンをＤＯＰＡが脳内における集積とその代謝変換をリアルタイムでイメージングできれば、その病理解明に向けた研究に利用することも可能である。また、長寿命化のための安定同位体標識が困難な治療薬、診断薬に対して本発明の芳香族化合物を結合させることにより、芳香族化合物が結合した分子による治療と診断一体化した医療技術に利用することが可能になる。
　本発明の診断薬の具体例としては、特に、以下の式で表される化合物が好ましい。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
［誘導体化剤］
　本発明の誘導体化剤は、上述した本発明の芳香族化合物を含む誘導体化剤である。
　本発明の誘導体化剤は、さらに、カルバメート化合物、イソチオシアネート化合物、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミドエステル、Ｎ－ヒドロキシフタルイミドエステル、ピリリウム化合物、酸クロリド、アシルハロゲン化物、及びハロゲン化スルホニルからなる群から選択される少なくとも１種の化合物を含んでいてもよい。
　本発明の誘導体化剤は、長寿命化のための安定同位体標識が困難な代謝物や診断薬等に対して本発明の芳香族化合物を結合させることにより、芳香族化合物が結合した分子の動態や相互作用などを観測することが可能になる。
　以下では実施例によって本発明をより具体的に説明するが、本発明は後述する実施例に限定されるものではない。
［実施例１］
　２－ナフトエ酸の炭素原子のうち、環縮合炭素にある２つの１３Ｃ（式（３）の黒丸で示した部分）を同位体である１３Ｃに置換した分子を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
　作成した２－ナフトエ酸－４ａ，８ａ－１３Ｃ２（１３Ｃ２－ＮＡ－ｈ７）を、０．３Ｍの炭酸カリウムが入った重水に０．１Ｍ溶解させ、窒素脱気を３０分間行った。５００ＭＨｚのＮＭＲ装置を使って得られたこのサンプルの１３Ｃ　ＮＭＲスペクトル測定結果を図１に示す。
　図１に示す結果から、２つの１３Ｃ核スピン間のＪ結合強度が約４３Ｈｚ、化学シフト差が約２４５Ｈｚと見積もられた。
　図２に長寿命状態の生成・保持・観測に用いたパルスシーケンスを示す。Ｊ結合と化学シフト差から、ｔ１＝４．８ｍｓ、ｔ２＝７ｍｓ、ｔ３＝１．１ｍｓと計算された。スピンロックパルス強度は化学シフト差に比べて十分大きい１．５ｋＨｚとした。このパルスシーケンスを使ってシングレット状態の緩和時間（ＴＳ）を測定した結果、３４．９秒であった。Ｉｎｖｅｒｓｉｏｎ　Ｒｅｃｏｖｅｒｙ法を用いて得られた縦緩和時間（Ｔ１）は７．２秒であり、シングレット状態を使うことで約５倍の緩和時間を得ることができた。
　分子内双極子相互作用をさらに抑制することを目指して、芳香環の水素原子を重水素化した２－ナフトエ酸－４ａ，８ａ－１３Ｃ２－ｄ７（１３Ｃ２－ＮＡ－ｄ７）（式（４））を合成した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
　１３Ｃ２－ＮＡ－ｄ７に対しても同様のパルスシーケンス（図１）を用いて縦緩和時間を測定したところ、８．１秒、シングレット状態の緩和時間は１０４秒となり、縦緩和時間と比べて約１３倍長い緩和時間を得ることができた。測定条件は１１．７Ｔの外部磁場下、２７℃で測定した。
　１３Ｃ２－ＮＡ－ｈ７（点線）及び１３Ｃ２－ＮＡ－ｄ７（実線）の縦緩和時間の測定結果を図３に、１３Ｃ２－ＮＡ－ｈ７（点線）及び１３Ｃ２－ＮＡ－ｄ７（実線）のシングレット状態の緩和時間の測定結果を図４に示す。
　上記の実験と並行して、量子化学計算と分子動力学法を用いた緩和時間シミュレーションも行った。縦緩和時間の結果を表１、シングレット状態の結果を表２に示す。計算条件は１１．７Ｔの外部磁場下、２７℃で計算した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
　表中のＲｉは、シングレット状態を形成する２つの核スピン間の双極子相互作用による緩和レート（Ｒｉ，ＤＤｊｋ）、それ以外の溶質分子中に存在する核スピンに由来する双極子相互作用による緩和レート（Ｒｉ，ｉｎＤＤ）、化学シフト異方性相互作用による緩和レート（Ｒｉ，ＣＳＡ）を、縦緩和時間（ｉ＝１）とシングレット状態（ｉ＝Ｓ）に対して表している。これら以外にも、溶媒分子が含む核スピンとの双極子相互作用や、スピン－回転相互作用による緩和レートなども計算したが、数桁小さい寄与しかなかったため表には記載していない。数値計算結果と実験結果を比較して、縦緩和時間もシングレット状態の緩和時間も同じオーダーで緩和時間予測ができていることがわかる。
　縦緩和のほぼ９０％は化学シフト異方性相互作用で生じていることがわかった。分子動力学計算で得られる各状態に対して量子化学計算を行う、といった化学シフトテンソル計算の高精度化によって緩和時間計算精度は上がると考えられる。また、重水素化の有無によるシングレット状態の緩和レートの差を計算すると、（１／ＴＳ，Ｈ）－（１／ＴＳ，Ｈ）＝０．０１９であった。計算で予測された分子内相互作用による緩和レートの差は０．０２０であることより、芳香環中の水素原子による双極子相互作用緩和レートは高い精度で見積もることができていることがわかる。長寿命状態の緩和時間をより長くするためには、窒素脱気ではなく凍結脱気法を用いる、スピンロックパルスの強度をより大きなものにする、などが考えられる。
［実施例２］
＜ナフタレン骨格を持つその他の分子の緩和時間予測＞
　ナフタレン骨格を持つ偏極プローブの候補として、式（５）で表される１３Ｃ２－２－ナフチルアミン－ｄ７（１３Ｃ２－ＮＡｍｉｎ－ｄ７）及び式（６）で表される１３Ｃ２－２－ナフタレンフタルイミドエステル－ｄ１１（１３Ｃ２－ＮＸ－ｄ１１）の芳香環中の１３Ｃスピンペアに対して緩和時間予測を行った。計算条件は１１．７Ｔの外部磁場下、２７℃で計算した。
　１３Ｃ２－ＮＸ－ｄ１１は水に溶けないと予想されるため、アセトン中の緩和時間を計算した。縦緩和時間の計算結果を表３に、シングレット状態の緩和時間の計算結果を表４に示す。それぞれ、Ｔ１に比べて十分大きなシングレット状態の緩和時間を持つと予想される結果を得ることができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
　表３に、１３Ｃ２－２－ナフチルアミン－ｄ７（１３Ｃ２－ＮＡｍｉｎ－ｄ７）及び１３Ｃ２－２－ナフタレンフタルイミドエステル－ｄ１１（１３Ｃ２－ＮＸ－ｄ１１）の縦緩和時間計算結果を、表４に、１３Ｃ２－２－ナフチルアミン－ｄ７（１３Ｃ２－ＮＡｍｉｎ－ｄ７）及び１３Ｃ２－２－ナフタレンフタルイミドエステル－ｄ１１（１３Ｃ２－ＮＸ－ｄ１１）のシングレット状態の緩和時間計算結果を示す。１０－４よりも小さい成分は－と表示している。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
［実施例３］
＜カテコール骨格を持つその他の分子の緩和時間予測＞
　カテコール骨格を持つ偏極プローブの候補として、式（７）で表されるＤＯＰＡ－１３Ｃ２－ｄ６の芳香環中の１３Ｃスピンペアに対して緩和時間予測を行った。また芳香環と交換性水素原子は重水素で置換したものを計算に用いた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
　縦緩和時間の計算結果（Ｔ１）及びシングレット状態の緩和時間の計算結果（ＴＳ）を表５に示す。１１．７Ｔの外部磁場においては、Ｔｓは２８．７秒の計算結果であったが、外部磁場を１Ｔにしたところ２９８秒となり大きなシングレット状態の緩和時間を持つと予想される結果を得ることができた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000026
［実施例４］
＜アジポニトリル－１，６－１３Ｃ２の合成＞
　２００ｍＬのナスフラスコにシアン化カリウム－１３Ｃ（５．８２０ｇ，８８．１ｍｏｌ）、エタノール（４０ｍＬ）、水（２０ｍＬ）、１，４－ジヨードブタン（６．０７ｍＬ，１４．３ｇ，４６．２ｍｍｏｌ，０．５２５ｅｑ）を加え、加熱還流を１８時間行った。室温まで冷却後、２Ｍ水酸化ナトリウム水溶液１０ｍＬを加え、反応溶液のｐＨが１２以上であることを確認した後、減圧濃縮にてエタノールを留去し、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を水で洗浄し、この水層にシアン化物が存在しないことを確認した後、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させた。溶液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製してアジポニトリル－１，６－１３Ｃ２を得た（収量３．９８６ｇ（３６．２ｍｍｏｌ）、収率８２％）。
＜アジポアルデヒド－１，６－１３Ｃ２の合成＞
　窒素雰囲気下、５００ｍＬの三口フラスコに前の反応で得られたアジポニトリル－１，６－１３Ｃ２（５．４３６ｇ，４９．４ｍｏｌ）、脱水ジクロロメタン（１８０ｍＬ）を入れ、－８０℃に冷却した。滴下ロートを用いて、１Ｍ　ＤＩＢＡＬ－Ｈ　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ（１０５ｍＬ，１０５ｍｏｌ）を５０分かけて滴下した。２時間撹拌した後、追加の１Ｍ　ＤＩＢＡＬ－Ｈ　ｉｎ　ｈｅｘａｎｅ（３５ｍＬ，３５ｍｏｌ）を加え、さらに１時間撹拌した。２Ｍ　ＨＣｌ（１５０ｍＬ）をゆっくり滴下し、室温にした後、３０分間撹拌した。続いて、パスツールピペットで６Ｍ　ＨＣｌを数滴ずつ滴下してアルミニウム塩を溶解させ、ジクロロメタン（４００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、常圧にて濃縮操作を行い、粗生成物２を得た。
＜１，１，８，８－テトラブロモオクタン－２，７－１３Ｃ２の合成＞
　窒素雰囲気下、２Ｌのナスフラスコに四臭化炭素（５３．０６ｇ，１６０ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（８３．９３ｇ，３２０ｍｍｏｌ）、脱水ジクロロメタン（７００ｍＬ）を入れ、０℃で１時間撹拌した。続けて、前の反応で得られたアジポアルデヒド－１，６－１３Ｃ２のジクロロメタン溶液（３８．４　ｍｍｏｌ）を入れ、３０分間撹拌した後、室温でさらに３０分間撹拌した。水（４００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮し、薄黄色の固体を得た。この薄黄色固体をメタノール（約３００ｍＬ）で溶解し、ヘキサン（２００ｍＬ×１０）で抽出した。ＴＬＣにてメタノール層に目的生成物が存在しないことを確認した後、ヘキサン層を減圧濃縮し、白色固体を得た。この白色固体をジクロロメタン（３０～４０ｍＬ）で完全に溶解し、大量のヘキサンを使用して再沈した。得られた白色固体を吸引ろ過により分離した後、ろ液を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して１，１，８，８－テトラブロモオクタン－２，７－１３Ｃ２を得た（油状、収量１３．１７２ｇ（３０．６ｍｍｏｌ）、収率６２％）。
＜１，７－オクタジイン－２，７－１３Ｃ２の合成＞
　３００ｍＬ滴下ロート、マイナス温度計を装着した１Ｌ三口フラスコに窒素雰囲気下、脱水ＴＨＦ（１００ｍＬ）、前の反応で得られた１，１，８，８－テトラブロモオクタン－２，７－１３Ｃ２（１３．１７２ｇ，３０．６ｍｍｏｌ）、を入れ、－８０℃に冷却した。３００ｍＬ滴下ロートにＬＤＡ（０．８Ｍ，２００ｍＬ，１５９ｍｍｏｌ）を入れ、９０分かけて滴下した。同温度で１時間撹拌後、０℃に昇温し、さらに１時間撹拌した。１Ｍ　ＨＣｌ（４００ｍＬ）をゆっくり加え、反応を停止した後、ジエチルエーテル（３００ｍＬ×３）で抽出した。有機層を１０ｗｔ％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥後、常圧にて濃縮操作を行い、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製した。
＜６－（１－ヒドロキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－４ａ，８ａ－１３Ｃ２の合成＞
　窒素雰囲気下、３００ｍＬナスフラスコにビス（１，５－シクロオクタジエン）ロジウム（Ｉ）テトラフルオロボラート（１１５ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）４）、乾燥ジクロロメタン（１０ｍＬ）、（Ｓ）－Ｈ８－ＢＩＮＡＰ（１７８ｍｇ，０．２８２ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間撹拌した後、窒素から水素雰囲気下に置換し、１時間撹拌した。ジクロロメタンを減圧留去した後、再び窒素雰囲気に置換し、乾燥ジクロロエタン（９０ｍＬ）を入れた。１，７－オクタジイン－２，７－１３Ｃ２（９．４ｍｍｏｌ）と３－ブチン－２－オール（１．３１７ｇ，１８．８ｍｍｏｌ）を脱水ジクロロエタン（４ｍＬ）に溶解させた混合試薬を調製しそれを１０分かけて滴下した後、さらに室温にて１８時間撹拌した。反応溶媒を減圧濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィで精製して６－（１－ヒドロキシエチル）－１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－４ａ，８ａ－１３Ｃ２を得た（油状、収量１．００１ｇ（５．６１ｍｍｏｌ）、収率６０％）。
＜２－ナフトエ酸－４ａ，８ａ－１３Ｃ２の合成＞
　窒素雰囲気下、室温にて３００ｍＬ二つ口フラスコにｔ－ブタノール（１５０ｍＬ）、カリウムｔ－ブトキシド（５．１３９ｇ，４５．８ｍｍｏｌ）、ヨウ素（４．３６２ｇ，１７．２ｍｍｏｌ）を入れ、１０分間撹拌した。水（３７．９ｍＬ，１７．２ｍｍｏｌ）、２’－アセトナフトン－４ａ’，８ａ’－１３Ｃ２（５．７２ｍｍｏｌ）を加え、１．５時間撹拌した。溶媒を減圧濃縮後、水（３００ｍＬ）を加え、ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で水層を洗浄した。この水層に適量の砕けた氷を入れ、ｐＨが１になるまでゆっくりと６Ｍ　ＨＣｌを加えた。ジクロロメタン（２００ｍＬ×３）で抽出を行い、有機層を１０ｗｔ％チオ硫酸ナトリウム水溶液（２００ｍＬ×２）、飽和食塩水（２００ｍＬ×１）で洗浄した。無水硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧濃縮して、２－ナフトエ酸－４ａ，８ａ－１３Ｃ２の粗生成物７を得た（薄黄色固体、収量０．７５０ｇ（４．３１ｍｍｏｌ）、収率７５％）。
・パルスシーケンスの参考文献
Sarkar R., Vasos P. R. and Bodenhausen G. “Singlet-state exchange nmr spectroscopy for the study of very slow dynamic processes” J. Am. Chem. Soc. 129 328-334 (2007)
・数値計算の参考文献
Miyanishi K., Mizukami W., Motoyama M., Ichijo N., Kagawa A., Negoro M. and Kitagawa M. “Prediction of 1H singlet relaxation via intermolecular dipolar couplings using the molecular dynamics method” J. Phys. Chem. B 126, 19, 3530-3538 (2022)
　本発明では、励起された分子の緩和時間が従来よりもはるかに長寿命であるため人体に投与した薬剤などの分子プローブを長時間観測することが可能である。その結果、腫瘍の進行度などＰＥＴ診断法では入手困難な様々な情報が得られるようになると期待される。また、ＤＮＰを利用した基礎研究や創薬研究においては、長時間の分子の挙動や代謝工法が観測可能な本手法の応用が期待されている。

Claims (11)

  1. 　安定同位体で構成されている芳香族化合物であって、
    　隣接する２つの炭素原子が１３Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子が結合する他の原子の原子核のスピン量子数が０であり、かつ、１３Ｃ核と炭素原子を介して結合するスピン結合定数をもつ水素原子が重水素原子で置換されている、芳香族化合物。
  2. 　安定同位体で構成されている芳香族化合物を含む混合物であって、
    　隣接する２つの炭素原子が１３Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子が結合する他の原子の原子核のスピン量子数が０であり、かつ、１３Ｃ核と炭素原子を介して結合するスピン結合定数をもつ水素原子が重水素原子で置換されている、第１の芳香族化合物と、
    　隣接する２つの炭素原子のうち一方が１３Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子のうち他方が１２Ｃであり、前記隣接する２つの炭素原子が結合する他の原子の原子核のスピン量子数が０であり、かつ、１３Ｃ核と炭素原子を介して結合するスピン結合定数をもつ水素原子が重水素原子で置換されている、第２の芳香族化合物と、
    を含む混合物。
  3. 　請求項１に記載の芳香族化合物を含む超偏極用分子プローブ。
  4. 　請求項１に記載の芳香族化合物を含む代謝物。
  5. 　請求項１に記載の芳香族化合物を含む診断薬。
  6. 　請求項１に記載の芳香族化合物を含む誘導体化剤。
  7. 　請求項６に記載の誘導体化剤と診断薬又は代謝物とが結合して生成した化合物。
  8. 　式（１）で表されるナフタレン誘導体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     　式（１）中、Ｒ１は、それぞれ独立に、重水素原子、アルキル基、アリール基、及びアルケン、アルキン、アミン、シリル、カルボニル化合物、エーテル、チオール、エステル、リン酸エステル又はスルホキシドに由来する１価の基からなる群から選択されるいずれか１種の基である。
  9. 　請求項８に記載のナフタレン誘導体と診断薬又は代謝物とが結合して生成した化合物。
  10. 　式（２）で表されるカテコール誘導体。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     　式（２）中、Ｒ２及びＲ３は、それぞれ独立に、水素原子、重水素原子、アルキル基、アリール基、及びアルケン、アルキン、アミン、シリル、カルボニル化合物、エーテル、チオール、エステル、リン酸エステル又はスルホキシドに由来する１価の基からなる群から選択されるいずれか１種の基である。Ｒ４は、それぞれ独立に、重水素原子、アルキル基、アリール基、及びアルケン、アルキン、アミン、シリル、カルボニル化合物、エーテル、チオール、エステル、リン酸エステル又はスルホキシドに由来する１価の基からなる群から選択されるいずれか１種の基である。ただし、Ｒ４の少なくとも１つは重水素原子である。
  11. 　請求項１０に記載のカテコール誘導体と診断薬又は代謝物とが結合して生成した化合物。
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