WO2024010045A1 - 疼痛抑制剤 - Google Patents

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    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents

Definitions

  • the present invention relates to pain suppressants.
  • Tramadol is a non-narcotic analgesic classified as a weak opioid, and is used as a systemic analgesic for cancer pain and other conditions.
  • ocular pain was improved by administering tramadol to the eyes (Patent Document 1).
  • Patent Document 1 it has not yet been reported whether the eye pain improving effect of tramadol eye drops is exerted locally in the eye, or whether a portion of tramadol is exerted in the central nervous system via systemic transfer.
  • the purpose of the present invention is to provide a new pain suppressant that can be administered locally.
  • tramadol suppresses the stimulation caused by capsaicin in trigeminal ganglion cells, and locally suppresses pain in sensory organs such as the eyes without moving to the central nervous system. This was the first time I discovered that it was effective.
  • the present invention is based on this knowledge and provides the following inventions.
  • a pain suppressant in the trigeminal nerve containing tramadol or its salt [2] The pain suppressant according to [1], which exhibits a pain suppressing effect without substantially acting on the central nervous system. [3] The pain suppressant according to [1] or [2], wherein the trigeminal nerve is an ophthalmic nerve. [4] The pain suppressant according to any one of [1] to [3], which is an eye drop. [5] The pain suppressant according to any one of [1] to [4], wherein the content of the tramadol or its salt is 0.01 w/v% to 10 w/v% based on the total amount of the agent.
  • a new pain suppressant that can be administered locally can be provided.
  • the pain suppressant of the present invention can be suitably used particularly for pain in the orofacial region where the trigeminal nerve is present.
  • FIG. 1 is a graph showing the effect of tramadol hydrochloride solution on rat primary trigeminal ganglion cells.
  • 1 is a graph showing the effect of tramadol eye drops on eye pain in a rat dry eye model.
  • Figure 2 is a graph showing the effect of tramadol eye drops on corneal perception.
  • 1 is a graph showing the effect of tramadol eye drops on lachrymal secretion.
  • (a) is a graph showing the action of tramadol ophthalmic solution on the ocular topic.
  • (b) is a graph showing the effect of tramadol eye drops on the central nervous system.
  • the pain treatment agent according to the present embodiment (hereinafter also referred to as “the agent according to the present embodiment") contains tramadol or a salt thereof.
  • Tramadol has the following formula: This is a known compound represented by Note that although the above formula represents one of the enantiomers for convenience, other enantiomers are also included in the present invention.
  • the salt of tramadol is not particularly limited as long as it is pharmaceutically, pharmacologically (pharmacologically) or physiologically acceptable.
  • Specific examples of such salts include salts with inorganic acids, salts with organic acids, salts with inorganic bases, salts with organic bases, salts with acidic amino acids, salts with basic amino acids, etc. .
  • salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid.
  • Salts with organic acids include, for example, acetic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, tartaric acid, citric acid, lactic acid, stearic acid, benzoic acid, methanesulfonic acid (mesylic acid), ethanesulfonic acid, p-toluenesulfonic acid.
  • Examples include salts such as Examples of salts with inorganic bases include alkali metal salts such as sodium salts and potassium salts, alkaline earth metal salts such as calcium salts and magnesium salts, aluminum salts, and ammonium salts.
  • salts with organic bases include salts with diethylamine, diethanolamine, meglumine, N,N-dibenzylethylenediamine, and the like.
  • salts with acidic amino acids include salts with aspartic acid and glutamic acid.
  • salts with basic amino acids include salts with arginine, lysine, ornithine, and the like.
  • a salt with an inorganic acid is preferable, and a hydrochloride is more preferable.
  • the trigeminal nerve is a nerve that transmits sensations in the orofacial region (pain, touch, thermal and cold sensations, etc.) to the brain, and it divides from the brainstem into three branch nerves: the ophthalmic nerve, the maxillary nerve, and the mandibular nerve, each of which transmits sensations in the ocular region, Controls sensation in the nasal cavity and oral cavity.
  • the agent according to the present embodiment can be used to suppress pain in the trigeminal nerve, and particularly, can be suitably used to suppress pain in the ophthalmic nerve.
  • the agent according to this embodiment exerts a pain suppressing effect without substantially acting on the central nervous system.
  • “exhibits a pain suppressing effect without substantially acting on the central nervous system” means that the pain suppressing effect is exerted without acting on the central nervous system at all, or the extent of the effect on the central nervous system is local ( It means that the pain-suppressing effect is exhibited at a significantly lower level than the degree of action (preferably in the eye).
  • the content of tramadol or its salt in the agent according to the present embodiment is not particularly limited, and is appropriately set depending on the types and contents of other ingredients, the formulation form, etc.
  • the content of tramadol or its salt is, for example, 0.01 w/v% to 10 w/v%, 0.01 w/v% to 10 w/v%, based on the total amount of the agent according to the present embodiment, from the viewpoint of achieving more remarkable effects of the present invention. It may be from 0.05 w/v% to 5 w/v%, or from 0.1 w/v% to 4 w/v%.
  • the agent according to the present embodiment includes a stabilizer, an isotonic agent, a buffer, a pH adjuster, a surfactant, a solubilizer, a thickener, a preservative, and an antioxidant. , sweeteners, colorants, flavors, etc.
  • Examples of the formulation form of the agent according to this embodiment include oral preparations such as tablets, capsules, granules, and powders; injections, eye drops, nasal drops, suppositories, ointments, lotions, and creams.
  • Preparations for parenteral administration include preparations for parenteral administration such as preparations for administration, gels, sprays, patches, inhalants, and transdermal absorption preparations.
  • eye drops are preferred because they exhibit the effects of the present invention more markedly.
  • the preparation can be appropriately prepared according to the purpose, for example, by a known method described in the 17th edition of the Japanese Pharmacopoeia, General Rules for Preparations, etc.
  • the agent according to this embodiment is an eye drop
  • its usage and dosage are not particularly limited as long as it is effective and has few side effects; For children, 1 drop, 2 drops, 3 drops, 1-2 drops, 1-3 drops, or 2-3 drops once, 2, 3, 4, 5, or 6 times a day. Examples include a method in which the eye drops are applied 1 to 2 times, 2 to 3 times, 3 to 4 times, 4 to 5 times, or 5 to 6 times.
  • a method for suppressing pain in the trigeminal nerve comprises administering tramadol or a salt thereof to a subject.
  • tramadol or a salt thereof for the manufacture of a pain suppressant in the trigeminal nerve.
  • tramadol or a salt thereof is provided for use in suppressing pain in the trigeminal nerve.
  • tramadol hydrochloride solution significantly suppressed the current generated by capsaicin stimulation. From the above, it was shown that tramadol hydrochloride suppresses stimulation in the trigeminal nerve.
  • tramadol eye drops reduced eyelid closure time in a dose-dependent manner. From the above, it was shown that tramadol ophthalmic solution suppresses ocular pain in a dry eye model.
  • the analgesic effect of tramadol eye drops was evaluated using the eyelid closure time for 30 seconds immediately after pain induction as an index.
  • the evaluation results 10 minutes after instillation are shown in FIG. 5(a), and the evaluation results 30 minutes after instillation are shown in FIG. 5(b).

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Abstract

本発明は、トラマドール又はその塩を含有する、三叉神経における疼痛抑制剤に関する。

Description

疼痛抑制剤
　本発明は、疼痛抑制剤に関する。
　トラマドールは弱オピオイドに分類される非麻薬性鎮痛薬であり、癌性疼痛などの全身性鎮痛薬として用いられている。他方、トラマドールを眼に投与することで眼の痛みが改善されたことが報告されている（特許文献１）。しかしながら、トラマドールの点眼による眼痛改善効果が眼局所で発揮されているのか、あるいはトラマドールの一部が全身移行を介し中枢神経において発揮されているのかについては未だ報告されていない。
特開２０１７－１４１２４３号公報
　本発明は、局所投与が可能な新たな疼痛抑制剤を提供することを目的とする。
　本発明者は、上記課題を解決すべく鋭意検討を行った結果、トラマドールが三叉神経節細胞においてカプサイシンによる刺激を抑制し、眼などの感覚器においては中枢に移行することなく局所的に疼痛抑制効果を発揮することを初めて見出した。本発明は、この知見に基づくものであり、以下の各発明を提供するものである。
［１］
　トラマドール又はその塩を含有する、三叉神経における疼痛抑制剤。
［２］
　中枢神経に実質的に作用することなく疼痛抑制効果を発揮する、［１］に記載の疼痛抑制剤。
［３］
　前記三叉神経が眼神経である、［１］又は［２］に記載の疼痛抑制剤。
［４］
　点眼剤である、［１］～［３］のいずれかに記載の疼痛抑制剤。
［５］
　前記トラマドール又はその塩の含有量が、剤の総量を基準として０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％である、［１］～［４］のいずれかに記載の疼痛抑制剤。
　本発明によれば、局所投与が可能な新たな疼痛抑制剤を提供することができる。本発明の疼痛抑制剤は、特に三叉神経の存在する口腔顔面領域の疼痛に対して好適に用いることができる。
ラット初代三叉神経節細胞におけるトラマドール塩酸塩溶液の作用を示すグラフである。 ラットドライアイモデルにおける眼の痛みに対するトラマドール点眼液の作用を示すグラフである。 角膜知覚に対するトラマドール点眼液の作用の作用を示すグラフである。 涙液分泌に対するトラマドール点眼液の作用の作用を示すグラフである。 （ａ）は眼局所に対するトラマドール点眼液の作用を示すグラフである。（ｂ）は中枢神経に対するトラマドール点眼液の作用を示すグラフである。
　以下、本発明を実施するための形態について詳細に説明する。ただし、本発明は以下の実施形態に限定されるものではない。
　本明細書において、特に記載のない限り、含有量の単位「％」は「ｗ／ｖ％」を意味し、「ｇ／１００ｍＬ」と同義である。
　本実施形態に係る疼痛治療剤（以下、「本実施形態に係る剤」ともいう）は、トラマドール又はその塩を含有する。
　トラマドールは、下記式：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される公知の化合物である。なお、上記式では便宜上鏡像異性体のうちの一つを表しているが、他の鏡像異性体も本発明に含まれる。
　トラマドールの塩は、医薬上、薬理学的に（製薬上）又は生理学的に許容されるものであれば、特に制限されない。このような塩として具体的には、無機酸との塩、有機酸との塩、無機塩基との塩、有機塩基との塩、酸性アミノ酸との塩、塩基性アミノ酸との塩などが挙げられる。
　無機酸との塩は、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などとの塩が挙げられる。有機酸との塩は、例えば、酢酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、酒石酸、クエン酸、乳酸、ステアリン酸、安息香酸、メタンスルホン酸（メシル酸）、エタンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸などとの塩が挙げられる。無機塩基との塩は、例えば、ナトリウム塩、カリウム塩などのアルカリ金属塩、カルシウム塩、マグネシウム塩などのアルカリ土類金属塩、アルミニウム塩、アンモニウム塩などが挙げられる。有機塩基との塩は、例えば、ジエチルアミン、ジエタノールアミン、メグルミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミンなどとの塩が挙げられる。酸性アミノ酸との塩は、例えば、アスパラギン酸、グルタミン酸などとの塩が挙げられる。塩基性アミノ酸との塩は、例えば、アルギニン、リジン、オルニチンなどとの塩が挙げられる。トラマドールの塩としては、無機酸との塩が好ましく、塩酸塩がより好ましい。
　三叉神経は、口腔顔面領域における感覚（痛覚、触覚、温冷感覚など）を脳に伝達する神経であり、脳幹から眼神経、上顎神経、下顎神経の３つの枝神経に分かれ、それぞれ眼領域、鼻腔領域、口腔領域における感覚を司どる。本実施形態に係る剤は、三叉神経における疼痛の抑制に用いることができ、中でも眼神経における疼痛の抑制に好適に用いることができる。
　本実施形態に係る剤は、中枢神経に実質的に作用することなく疼痛抑制効果を発揮する。ここで「中枢神経に実質的に作用することなく疼痛抑制効果を発揮する」とは、中枢神経に全く作用しない状態で疼痛抑制効果を発揮するか、又は中枢神経での作用の程度が局所（好ましくは眼局所）での作用の程度と比較して著しく低い状態で疼痛抑制効果を発揮することをいう。
　本実施形態に係る剤におけるトラマドール又はその塩の含有量は特に限定されず、他の配合成分の種類及び含有量、製剤形態等に応じて適宜設定される。トラマドール又はその塩の含有量としては、本発明による効果をより顕著に奏する観点から、例えば、本実施形態に係る剤の総量を基準として、０．０１ｗ／ｖ％～１０ｗ／ｖ％、０．０５ｗ／ｖ％～５ｗ／ｖ％、又は０．１ｗ／ｖ％～４ｗ／ｖ％であってもよい。
　本実施形態に係る剤は、トラマドール又はその塩に加えて、安定化剤、等張化剤、緩衝剤、ｐＨ調節剤、界面活性剤、可溶化剤、増粘剤、保存剤、抗酸化剤、甘味料、着色剤、香料等を含んでいてもよい。
　本実施形態に係る剤の製剤形態としては、例えば、錠剤、カプセル剤、顆粒剤、散剤等の経口投与用製剤；注射剤、点眼剤、点鼻剤、坐剤、軟膏剤、ローション剤、クリーム剤、ゲル剤、スプレー剤、貼付剤、吸入剤、経皮吸収製剤等の非経口投与用製剤が挙げられる。これらの製剤形態の中でも、本発明による効果をより顕著に奏する点から、点眼剤が好ましい。当該製剤は、例えば、第十七改正日本薬局方　製剤総則等に記載の公知の方法により、目的に合わせて適宜調製することができる。
　本実施形態に係る剤が点眼剤である場合、その用法・用量としては、効果を奏し、副作用の少ない用法・用量であれば特に限定されないが、例えば成人（１５歳以上）及び７歳以上の小児の場合、１回１滴、２滴、３滴、１～２滴、１～３滴、又は２～３滴を１日１回、２回、３回、４回、５回、６回、１～２回、２～３回、３～４回、４～５回、又は５～６回点眼して用いる方法を例示できる。
　本発明の一実施形態として、トラマドール又はその塩を対象に投与する、三叉神経における疼痛の抑制方法が提供される。また、本発明の別の実施形態として、三叉神経における疼痛抑制剤の製造のための、トラマドール又はその塩の使用が提供される。さらに、本発明の別の実施形態として、三叉神経における疼痛の抑制に使用するための、トラマドール又はその塩が提供される。
　以下、試験例に基づいて本発明を具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されるものではない。
〔試験例１：三叉神経節細胞におけるカプサイシン刺激に対するトラマドールの痛覚抑制作用〕
　ラットより採取した初代三叉神経節細胞を用いて、トラマドール塩酸塩の三叉神経に対する作用を検討した。分散培養したラット初代三叉神経節細胞の培養２～３日後に、ホールセルパッチクランプ法にて、カプサイシン溶液による電流変化に対するトラマドール塩酸塩の抑制作用を評価した。試験は、下記１に記載の通り、カプサイシン溶液添加による電流の変化が観察された細胞（ＴＲＰＶ１陽性細胞）に対し、２回目の刺激を行い、１回目の刺激における電流変化量と２回目の刺激における電流変化量の比をＡｍｐｌｉｔｕｄｅ（％）として算出した。結果を図１に示す。なお、カプサイシン溶液及びトラマドール塩酸塩溶液は、以下の表２に示す組成の水溶液に、表１に記載の濃度となるように調製した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　図１に示す通り、トラマドール塩酸塩溶液はカプサイシン刺激により生じる電流を有意に抑制した。以上より、トラマドール塩酸塩は三叉神経において刺激を抑制することが示された。
〔試験例２：眼窩外涙腺を摘出したラットにおける眼の痛みに対する作用〕
　眼窩外涙腺を摘出したラットに対し、摘出８日目にリン酸を基剤としたｐＨ６の点眼液（以下、「点眼液（基剤）」ともいう）及びトラマドール点眼液（点眼液（基剤）に、トラマドールが０．３％、１％、又は３％の濃度となるように含有させたもの）を点眼投与し、１０分後に５Ｍ塩化ナトリウム水溶液の点眼投与により疼痛を誘発した。疼痛誘発の直後から３０秒間の閉瞼時間を指標にトラマドール点眼液の鎮痛作用を評価した。結果を図２に示す。
　図２に示す通り、トラマドール点眼液は用量依存的に閉瞼時間を減少させた。以上より、トラマドール点眼液はドライアイモデルにおける眼の痛みを抑制することが示された。
〔試験例３：角膜知覚に対する作用〕
　ウサギを用いて、トラマドール点眼液を７日間反復点眼投与（１時間間隔、６回投与）した際の角膜知覚への影響を検討した。ウサギに点眼液（基剤）又はトラマドール点眼液（点眼液（基剤）に、トラマドールが０．３％、１％、又は３％の濃度となるように含有させたもの）を点眼投与し、最終投与の１５分後、３０分後、６０分後及び１２０分後にＶｏｎＦｒｅｙフィラメントを用い角膜知覚を評価した。なお、各ポイントにつき５回の刺激とし、刺激回数に対する瞬目回数を記録した。結果を図３に示す。
　図３に示す通り、トラマドール点眼液はいずれの濃度においても角膜反射の消失は認められなかった。以上のことから、トラマドール点眼液は角膜知覚に影響を与えないと考えられた。
〔試験例４：涙液分泌に対する作用〕
　ウサギを用いて、トラマドール点眼液を7日間反復点眼投与（１時間間隔、６回投与）した際の涙液分泌への影響を検討した。ウサギに点眼液（基剤）又はトラマドール点眼液（点眼液（基剤）に、トラマドールが０．３％、１％、又は３％の濃度となるように含有させたもの）を点眼投与し、最終投与の１５分後、３０分後、６０分後及び１２０分後にシルマー試験紙（あゆみ製薬株式会社製）を用いて涙液量を測定した。シルマー試験紙の濡れた部分を読み取り、１分間で得られた長さ（ｍｍ）を涙液量とした。結果を図４に示す。
　図４に示す通り、トラマドール点眼液は、０．３％において最終投与の１５分後に一時的な涙液量の減少傾向を示したものの、３０分後には回復していることが確認された。また、１％及び３％では涙液量の減少は確認されなかった。以上のことから、トラマドール点眼液が涙液分泌に与える影響はほとんどないものと考えられた。
〔試験例５：中枢神経に対する作用〕
　点眼したトラマドールが眼局所で作用しているのか、トラマドールの一部が全身移行し中枢神経で作用しているのかを検証するため、トラマドールを疼痛誘発させた眼に点眼した場合と疼痛誘発させていない反対側の眼に点眼した場合の薬効を比較した。試験は、眼窩外涙腺を摘出したラットを用い、１％トラマドール点眼液を点眼投与し、点眼１０分後又は３０分後に高浸透圧液（５Ｍ塩化ナトリウム水溶液）の点眼投与により一方の眼に疼痛を誘発した。疼痛誘発の直後から３０秒間の閉瞼時間を指標にトラマドール点眼液の鎮痛作用を評価した。点眼１０分後の評価結果を図５（ａ）に、点眼３０分後の評価結果を図５（ｂ）にそれぞれ示す。
　図５（ａ）に示す通り、点眼１０分後では、トラマドールを疼痛誘発と同側に点眼した場合のみ鎮痛作用が現れた。また、図５（ｂ）に示す通り、点眼３０分後では、疼痛誘発と同側、反対側共に鎮痛作用は表れなかった。
　点眼成分が中枢神経に作用して薬効を発現する場合、眼局所での作用発現に遅れて薬効が発現することが考えられる。今回の結果では、点眼１０分後、３０分後のいずれの時点においても反対側に点眼したトラマドールの鎮痛作用が確認できなかったため、点眼したトラマドールは眼局所で作用を有していると考えられた。

Claims (3)

  1. 　トラマドール又はその塩を含有する、三叉神経における疼痛抑制剤。
  2. 　中枢神経に実質的に作用することなく疼痛抑制効果を発揮する、請求項１に記載の疼痛抑制剤。
  3. 　前記三叉神経が眼神経である、請求項１又は２に記載の疼痛抑制剤。
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