WO2023222574A1 - Procede de sterilisation ameliore d'une seringue preremplie (pfs) - Google Patents

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WO2023222574A1
WO2023222574A1 PCT/EP2023/062913 EP2023062913W WO2023222574A1 WO 2023222574 A1 WO2023222574 A1 WO 2023222574A1 EP 2023062913 W EP2023062913 W EP 2023062913W WO 2023222574 A1 WO2023222574 A1 WO 2023222574A1
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sterilization
syringe
seal
bar
pfs
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PCT/EP2023/062913
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Jeff Tonnar
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Laboratoire Aguettant
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Definitions

  • the present invention relates to the field of packaging injectable drugs for parenteral administration in liquid form.
  • the invention relates to prefilled syringes (PFS) in which drugs are packaged and which require aseptic presentation, that is to say that the interface for transferring the drugs to its place of administration (site of injection into a patient) must be sterile at the time of use.
  • PFS prefilled syringes
  • the invention aims to propose a solution for improving the sterilization of an injection device, in particular a PFS syringe, before its packaging/storage, and in any case before its use.
  • a pre-filled syringe is a syringe in which a medication in liquid form has been packaged and sterilized, before or after filling the syringe, with a view to its storage which may be for a long period. This avoids a step of taking samples from a bottle or ampoule at the time of use, with the aim of immediate administration.
  • This ready-to-use packaging avoids the preparation of the medication before its injection and the associated risks of error. In addition, this avoids the risk of microbiological contamination during sampling.
  • the syringe is blocked at one end of the volume containing the medication by a seal mounted on the syringe pusher, and at the other end by a tip with a removable cap.
  • the plug with a ruptile shutter can advantageously be like those described respectively in patent applications EP1973592, EP3829681 and that filed on November 26, 2020 under number FR2012159.
  • the syringe 1 comprises a tubular body 2 of generally cylindrical shape with two open longitudinal ends 3, 4.
  • a rod forming a pusher 5 passes through the opening of the first end 3 of the tubular body 2.
  • the end of the pusher 5 mounted in the tubular body 2 is surmounted by a seal 6.
  • the pusher 5 and the seal 6 form a piston which is adapted to slide inside the tubular body 2 along the longitudinal axis X.
  • the seal 6 forming the piston head is preferably provided with peripheral ribs 60 directly in surface contact with elastic deformation against the interior of the body 2 to guarantee sealing.
  • the pusher 5 forming the piston rod allows a user to activate the translation movement of the piston to remove the conditioned liquid, once the syringe is open.
  • the tubular body 2 comprises, at the level of the first end 3, a support collar 7 which projects outwards.
  • a support collar 7 which projects outwards.
  • the second end 4 of the tubular body has a wall 8 that is substantially transverse and open at its center and which is extended by a connection end 9 of the Luer-lock or Luer or NR Fit or EN Fit type (or other specific connectors developed for applications specific allowing coding with other existing connectors).
  • the tip 9 comprises a tubular interior part 10 and an exterior part 11, coaxial with the interior part, which forms a neck and whose internal surface is threaded to allow the screwing of a tip of complementary shape for connection to a needle or an infusion line or a catheter or a device known by the Anglo-Saxon designation “Luer Activated Device” (LAD) or any other connector on the market, once the syringe 1 is opened.
  • LAD Lucent Lucent Device
  • the tubular interior part 10 is of substantially frustoconical shape and opens, on the side of its largest diameter which coincides with the opening of the transverse wall 8, onto the interior of the tubular body 2.
  • a plug 12 is screwed into the threaded part 11 of the end piece 9, thereby closing the inner tubular part 10 of the end piece 9.
  • the tubular body 2, the piston with its seal 6, the end piece 9 and the plug 12 delimit a sealed space serving as a reservoir for a liquid to be administered to a patient.
  • a bubble of gas B generally air, remains.
  • the cap 12 is unscrewed which opens the syringe, then a needle or an infusion line or a catheter or an LAD device or any other connector on the market is connected to the tip 9.
  • a user can activate the pusher 5 which administers the liquid contained in the reservoir to the patient.
  • a PFS prefilled syringe The primary advantage of a PFS prefilled syringe is that the user does not have to transfer medication from any container into the syringe before use. In other words, a pre-filled syringe limits preparation, confusion, and the risk of contamination at the time of injection, because all contact areas are sterile. Thus, a PFS syringe allows rapid and secure drug administration. Such a PFS syringe generally has a graduation allowing the desired dosage.
  • Prefilled syringes are often filled and sterilized at a production facility, packaged, and then shipped to a medical facility or healthcare facility.
  • the syringe 1 is then packaged in packaging, usually known as a “blister”, comprising a part of thermoformed plastic material closed by a peelable paper cover.
  • This paper has the particularity of being permeable to water vapor but of being a substantially impermeable barrier to microorganisms. It may be a specific peelable paper with good water vapor permeability and bacteria/microorganism barrier properties.
  • Tyvek® film can be used.
  • the Applicant has proposed a new PFS pre-filled syringe, as described and claimed in patent EP1919537B1, with steam passage means, provided at the rear of the tubular body of the syringe.
  • One of the advantageous embodiments of the passage means consists of at least one groove/notch formed substantially axially in the side wall of the syringe body, from the interior face and which preferably opens out of the body, locally interrupting an annular bead provided internally at the proximal end of the chamber delimited internally by the body.
  • the piston seal moves back in the tubular body towards the rear of the latter until it abuts with a rim under the shape of a bead at the rear of the body intended to prevent its ejection. In this stop position, water vapor can penetrate through the passage means provided, into the space between the lips of the seal to sterilize the latter. Then, at the end of the sterilization cycle, the seal returns to its initial position, i.e. its position once filling is completed.
  • the aim of the invention is to respond at least in part to this need.
  • the invention relates, in one of its aspects, to a process for sterilizing a syringe of the pre-filled syringe (PFS) type,
  • a syringe cylinder internally comprising an interior chamber filled with a liquid pharmaceutical product to be injected, the interior chamber comprising a proximal end in the vicinity of which is present at least one mechanical blocking means;
  • the method comprising a sterilization cycle including a sterilization tray and the following steps: i) before the sterilization cycle, generation within the inner chamber of the cylinder of at least one gas bubble, preferably air or nitrogen, of sufficient volume so as to allow the seal to move back from its initial position in which it is after filling the interior chamber with the liquid pharmaceutical product to a position sterilization intermediate in which it abuts against the mechanical blocking means; and/or ii) after the sterilization plate, application of sufficient counter pressure on the seal so as to allow the seal to advance from its intermediate sterilization position to substantially its initial position.
  • a sterilization cycle including a sterilization tray and the following steps: i) before the sterilization cycle, generation within the inner chamber of the cylinder of at least one gas bubble, preferably air or nitrogen, of sufficient volume so as to allow the seal to move back from its initial position in which it is after filling the interior chamber with the liquid pharmaceutical product to a position sterilization intermediate in which it abuts against the mechanical blocking means; and/or ii) after the sterilization
  • the syringe comprises a pusher forming a piston rod at one end and/or which is fixed, directly or via an adapter, the seal, the piston rod being introduced and capable of sliding in the body, the fixing of the rod to the adapter or directly to the seal taking place, before or after the sterilization cycle.
  • the seal of the syringe comprises at least two annular sealing lips between which is defined at least one annular chamber, the syringe comprising passage means provided in the body of the syringe and arranged to put in place communicating the annular chamber(s) of the seal with the exterior of the body, when the seal abuts against the mechanical locking means.
  • the sterilization tray is produced at a temperature between 115 and 130°C, preferably at least 121°C for at least 8 minutes, preferably at least 15 minutes.
  • step i) is carried out with an air bubble volume at least equal to 200 pL.
  • step ii) is carried out with a back pressure on the joint being at least equal to 1 bar, preferably equal to at least 1.2 bar, more preferably equal to at least 1.6 bar.
  • the sterilization cycle comprises, before the sterilization plate, a continuous heating phase followed by a phase comprising several heating pulses by injection of water vapor and several vacuum pulses.
  • step ii) being carried out during cooling after the sterilization tray.
  • the invention therefore essentially consists of applying a sterilization cycle to a PFS pre-filled syringe according to predetermined parameters (air bubble volume, value of the back pressure to be applied to the joint after the sterilization tray) which make it possible to guarantee without fail a complete sterilization of the syringe and a return to the initial position of the seal that it has before the application of said sterilization cycle.
  • these parameters can be adapted depending on the type (materials, dimensions) of syringe, seal and their possible siliconization.
  • volume of a gas bubble to be produced in a PFS syringe will be defined by the following parameters:
  • Figure 1 is a longitudinal sectional view of a pre-filled syringe according to the state of the prior art in the configuration filled before use.
  • Figure 2 illustrates in the form of curves the movement of the seal during a sterilization cycle with different volumes of air bubbles in a PFS syringe according to patent EP1919537B1.
  • Figure 3 illustrates in the form of curves the movement of the seal during a sterilization cycle with an air bubble volume set at 200pL in a PFS syringe according to patent EP1919537B1.
  • FIG 4 Figure 4 illustrates in the form of curves the movement of the seal during a sterilization cycle with an air bubble volume fixed at lOOOpL in a PFS syringe according to patent EP1919537B1, with cooling after the plate sterilization.
  • Figure 5 illustrates in the form of curves the movement of the seal during a sterilization cycle with an air bubble volume fixed at lOOOpL in a PFS syringe according to patent EP1919537B1, with different counter values. pressures applied to the joint, in addition to that intrinsic to cooling after the sterilization tray.
  • Figure 6 illustrates in the form of curves the movement of the seal during a sterilization cycle with an air bubble volume set at 800pL in a PFS syringe according to patent EP1919537B1, with different counter values. pressures applied to the joint, in addition to that intrinsic to cooling after the sterilization tray.
  • Figure 7 illustrates in the form of curves the movement of the seal during a sterilization cycle with an air bubble volume set at 200pL in a PFS syringe according to patent EP1919537B1, with different counter values. pressures applied to the joint, in addition to that intrinsic to cooling after the sterilization tray.
  • proximal distal
  • distal distal
  • the syringe with a volume of 10 mL, fitted with its cap, pre-filled and equipped with its stem, is placed in a “blister” type packaging, then the whole is introduced into an autoclave for sterilization at steam from the syringe.
  • the seal When the assembly is introduced into the autoclave, the seal has an initial position defined by the volume of pre-filled liquid (and the size of the air bubble) in the cylinder body.
  • seal and the syringe body were previously siliconed with medical grade silicone during filling and assembly between the different components.
  • C/ Sterilization tray once the temperature of the autoclave has reached 121°C, this temperature is maintained at a plateau of approximately 15 minutes (T°C and pressure stable). During this phase, the seal must be moved back as far as possible to allow the space between the lips of the seal to be sterilized.
  • the start of the sterilization tray is symbolized by the solid vertical black line.
  • the autoclave is allowed to cool. During this cooling, a gas counterpressure is applied or not to the joint.
  • Figure 2 illustrates the influence of the volume of an air bubble during the sterilization cycle.
  • phase B the seal begins to move backward in phase B, i.e. when vacuum is applied and moves forward again when steam is injected and there is an increase in pressure
  • the recoil of the seal is maximum at the start of the sterilization tray, and that it is constant during this tray,
  • the recoil of the seal is partial and increases as the sterilization tray progresses.
  • Figure 4 illustrates the performance of a sterilization cycle for a lOmL syringe with an air bubble of 1000 pL.
  • the counter pressure exerted on the joint is the usual one linked to the cooling phase.
  • this intrinsic back pressure during cooling decreases rapidly since it is equal to 1.8 bar at 119°C and decreases to 1.1 bar at 111°C. It appears from this figure 4 that there is no return of the seal to its initial position before the application of the sterilization cycle, even after an additional period of 2 hours of cooling during which the temperature goes from 40°C to 13°C (and the pressure is equivalent to atmospheric pressure of 1 bar).
  • Figure 5 illustrates the performance of a sterilization cycle for a lOmL syringe with an air bubble of 1000 pL.
  • the inventors conclude that with a back pressure applied at least equal to 1.5 bar and for air bubble B of lOOOpL for a PFS syringe whose interior chamber has a volume of 10 mL, a maximum return of the joint, i.e. up to its initial position before sterilization, possibly within a few tens of mm.
  • Figure 6 illustrates the performance of a sterilization cycle for a lOmL syringe with an 800 pL air bubble.
  • the inventors conclude that with a back pressure applied at least equal to 1.6 bar and for air bubble B of 800pL for a PFS syringe whose interior chamber has a volume of 10 mL, a maximum return of the joint, i.e. up to its initial position before sterilization, possibly within a few tens of mm.
  • Figure 7 illustrates the performance of a sterilization cycle for a lOmL syringe with an air bubble of 200 pL.
  • the inventors conclude that with a back pressure applied at least equal to 1.6 bar and for air bubble B of 200pL for a PFS syringe whose interior chamber has a volume of 10 mL, a maximum return of the joint, i.e. up to its initial position before sterilization, possibly within a few tens of mm.
  • the sufficient volume of the gas bubble and/or the level of counter pressure to be applied to the seal will be determined depending in particular on the interior coatings of the syringe cylinder, the seal as well as the shape and material of the latter. and the possible siliconization of the surfaces.

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Abstract

L'invention consiste essentiellement à appliquer un cycle de stérilisation à une seringue préremplie PFS selon des paramètres prédéterminés (volume de bulle d'air, valeur de la contre-pression à appliquer sur le joint après le plateau de stérilisation) qui permettent de garantir à coup sûr une stérilisation complète de la seringue et un retour à la position initiale du joint qu'il a avant l'application dudit cycle de stérilisation.

Description

Description
Titre: PROCEDE DE STERILISATION AMELIORE D'UNE SERINGUE PREREMPLIE (PFS)
Domaine technique
La présente invention concerne le domaine du conditionnement de médicaments injectables pour administration parentérale sous forme liquide.
Plus particulièrement, l’invention concerne les seringues préremplies (PFS) dans lesquelles des médicaments sont conditionnés et qui nécessitent une présentation aseptique, c’est-à- dire que l’interface de transfert des médicaments vers son lieu d’administration (site d’injection chez un patient) doit être stérile au moment de l’utilisation.
L’invention vise à proposer une solution pour améliorer la stérilisation d’un dispositif d'injection, en particulier d’une seringue PFS, avant son conditionnement/stockage, et en tout état de cause avant son utilisation.
Technique antérieure
Une seringue préremplie est une seringue dans laquelle un médicament sous forme liquide a été conditionné et stérilisé, avant ou après remplissage de la seringue, en vue de son stockage qui peut être de longue durée. Cela permet d’éviter une étape de prélèvement dans un flacon ou dans une ampoule au moment de l’utilisation, dans le but d’une administration immédiate.
Ce conditionnement, prêt à l’emploi, évite la préparation du médicament avant son injection et les risques d’erreur associés. En outre, cela évite le risque de contamination microbiologique lors du prélèvement.
Pour empêcher un écoulement du médicament pendant son stockage en seringue, celle-ci est bouchée à une extrémité du volume contenant le médicament par un joint d’étanchéité monté sur le poussoir de la seringue, et à l’autre extrémité par un embout avec un bouchon amovible. Le bouchon avec obturateur ruptile peut être avantageusement comme ceux décrits respectivement dans les demande de brevets EP1973592, EP3829681 et celle déposée le 26 novembre 2020 sous le n° FR2012159.
On a représenté en figure 1, une seringue hypodermique préremplie 1 selon l’état de l’art de forme axisymétrique autour d’un axe longitudinal X.
La seringue 1 comporte un corps tubulaire 2 de forme générale cylindrique avec deux extrémités longitudinales ouvertes 3, 4.
Une tige formant un poussoir 5 traverse l'ouverture de la première extrémité 3 du corps tubulaire 2. L’extrémité du poussoir 5 montée dans le corps tubulaire 2 est surmontée d’un joint d’étanchéité 6. Le poussoir 5 et le joint 6 forment un piston qui est adapté pour coulisser à l'intérieur du corps tubulaire 2 suivant l'axe longitudinal X.
Le joint 6 formant la tête de piston est pourvu de préférence de nervures périphériques 60 directement en contact surfacique avec déformation élastique contre l’intérieur du corps 2 pour garantir l’étanchéité.
Le poussoir 5 formant la tige de piston permet à un utilisateur d'actionner le mouvement de translation du piston pour sortir le liquide conditionné, une fois la seringue ouverte.
Le corps tubulaire 2 comporte au niveau de la première extrémité 3, une collerette d'appui 7 qui fait saillie vers l’extérieur. Ainsi, des doigts d’un utilisateur viennent s'appuyer sous la collerette 7, tandis qu’un autre doigt, en général le pouce vient déplacer le poussoir 5 et donc le piston avec son joint 6 en pressant sur l'extrémité 50 du poussoir 5 opposée à celle formant le piston.
La seconde extrémité 4 du corps tubulaire comporte une paroi 8 sensiblement transversale et ouverte en son centre et qui est prolongée par un embout de raccordement 9 de type Luer- lock ou Luer ou NR Fit ou EN Fit (ou autre connectique spécifique développée pour des applications spécifiques permettant un détrompage avec les autres connectiques existantes).
L'embout 9 comprend une partie intérieure tubulaire 10 et une partie extérieure 11, coaxiale à la partie intérieure, qui forme un col et dont la surface interne est filetée pour permettre le vissage d'un embout de forme complémentaire pour le raccordement à une aiguille ou une ligne de perfusion ou un cathéter ou un dispositif connu sous la désignation anglo-saxonne « Luer Activated Device » (LAD) ou tout autre connecteur du marché, une fois la seringue 1 ouverte.
La partie intérieure tubulaire 10 est de forme sensiblement tronconique et débouche, du côté de son plus grand diamètre qui coïncide avec l'ouverture de la paroi transversale 8, sur l’intérieur du corps tubulaire 2.
Un bouchon 12 est vissé dans la partie filetée 11 de l’embout 9, obturant de ce fait la partie intérieure tubulaire 10 de l'embout 9. Le corps tubulaire 2, le piston avec son joint 6, l'embout 9 et le bouchon 12 délimitent un espace étanche servant de réservoir à un liquide à administrer à un patient. Dans cet espace étanche, plus exactement dans la chambre intérieure délimitée par le corps 2, une bulle de gaz B, en général d’air subsiste.
Pour rendre opérationnelle la seringue 1, le bouchon 12 est dévissé ce qui ouvre la seringue, puis une aiguille ou une ligne de perfusion ou un cathéter ou un dispositif LAD ou tout autre connecteur du marché, est raccordé à l'embout 9.
Une fois l’aiguille ou la ligne de perfusion ou le cathéter ou autre connecteur du marché implanté dans un patient, un utilisateur peut actionner le poussoir 5 ce qui administre au patient le liquide contenu dans le réservoir.
L'avantage primordial d'une seringue préremplie PFS est d'éviter à l'utilisateur de transférer un médicament d'un contenant quelconque dans la seringue avant utilisation. Autrement dit, une seringue préremplie limite la préparation, la confusion, et le risque de contamination au moment de l’injection, car l’ensemble des zones de contact est stérile. Ainsi, une seringue PFS permet une administration du médicament rapide et sécurisée. Une telle seringue PFS comporte généralement une graduation permettant le dosage désiré.
Les seringues préremplies sont souvent remplies et stérilisées dans une installation de production, emballées, puis expédiées à une installation médicale ou un établissement de santé.
Le procédé industriel de remplissage et stérilisation usuelle d’une seringue 1 selon la figure 1 est le suivant.
Après mise en place du bouchon 12 et remplissage de l’intérieur corps 2 avec le médicament sous forme liquide, le joint 6 est mis en place, puis le piston 5 est vissé dans le joint 6.
La seringue 1 est alors conditionnée dans un emballage, usuellement connu sous l’appellation « blister », comportant une partie en matière plastique thermoformée fermée par un opercule en papier pelable. Ce papier possède la particularité d’être perméable à la vapeur d’eau mais d’être une barrière sensiblement étanche aux microorganismes. Il peut s’agir d’un papier pelable spécifique ayant les bonnes propriétés de perméabilité à la vapeur d'eau et de barrière aux bactéries/microorganismes. Typiquement, on peut utiliser un film en Tyvek®. La stérilisation à la vapeur, pour satisfaire aux exigences réglementaires (garantie de stérilité même en cas de forte contamination initiale), doit être effectuée avec au moins un plateau de stérilisation à une température d’ au moins 121 °C pendant au moins 15 minutes en chaleur dite « humide », c’est à dire que toutes les parties nécessitant d’être stérilisées doivent être en contact avec la vapeur, que cette dernière provienne de l’enceinte d’un autoclave après avoir traversé l’opercule de l’emballage, ou du contenu vaporisé de la seringue. Les exigences réglementaires précisent également que le cycle de stérilisation peut être plus court que 15 minutes, si et seulement si le produit ne résiste pas pendant 15 minutes à 121°C. Dans ce cas, la durée est moins longue, à condition de maitriser la bio-charge initiale.
Or, les chambres annulaires ménagées entre les lèvres 60 du piston 6 étant étanches, elles ne sont pas accessibles à la vapeur. La stérilisation s’effectue donc en chaleur dite « sèche » dans cette zone.
En conséquence, afin de garantir la stérilité de ces chambres annulaires, il est nécessaire que la durée de stérilisation soit beaucoup plus longue qu’en chaleur « humide » (de l’ordre de 60 minutes environ, au lieu de 15 minutes). Ce cycle de stérilisation rallongé présente trois inconvénients majeurs :
- coût de production nettement plus élevé ;
- dégradation plus importante de la matière constitutive du corps de la seringue, augmentant le risque de relargage de produits de dégradation (additifs plastiques ou composants du verre tel que l’aluminium) dans le liquide avec lequel la seringue PFS est rempli ;
- impossibilité de stériliser à un plateau de 121 °C pendant 60 minutes certains principes actifs car ils subiraient une dégradation rédhibitoire.
Pour pallier ces inconvénients, la Demanderesse a proposé une nouvelle seringue préremplie PFS, comme décrite et revendiquée dans le brevet EP1919537B1, avec des moyens de passage de la vapeur, ménagés et à l’arrière du corps tubulaire de la seringue. Un des modes de réalisation avantageux des moyens de passage consiste en au moins une rainure/encoche ménagée sensiblement axialement dans la paroi latérale du corps de seringue, depuis la face intérieure et qui débouche de préférence hors du corps, en interrompant localement un bourrelet annulaire ménagée intérieurement à l’extrémité proximale de la chambre délimité intérieurement par le corps . Fors de la stérilisation dans un autoclave, le joint du piston recule dans le corps tubulaire vers l’arrière de celui-ci jusqu’à être en butée avec un rebord sous la forme d’un bourrelet à l’arrière du corps prévu pour éviter son éjection. Dans cette position de butée, la vapeur d’eau peut pénétrer par les moyens de passage prévus, dans l’espace entre les lèvres du joint pour venir stériliser ce dernier. Ensuite, à la fin du cycle de stérilisation, le joint revient à sa position initiale, i.e. sa position une fois le remplissage achevé.
Cette solution est globalement satisfaisante, car fonctionne de manière sûre pour la plupart des seringues PFS. Cela étant, la Demanderesse a pu constater que pour certains types de seringues PFS, la stérilisation n’était pas ou partiellement réalisée et/ou le joint ne revenait pas nécessairement à sa position initiale.
Par conséquent, il existe un besoin pour améliorer encore le procédé de stérilisation d’une seringue préremplie PFS, notamment selon le brevet EP1919537B1, en particulier afin de garantir à coup sûr la stérilisation recherchée et/ou le retour du joint à sa position initiale, une fois le remplissage de la seringue effectué.
Ee but de l’invention est de répondre au moins en partie à ce besoin.
Exposé de l’invention
Pour ce faire, l’invention concerne, sous l’un de ses aspects, un procédé de stérilisation d’une seringue de type seringue préremplie (PFS),
- un cylindre de seringue comprenant intérieurement une chambre intérieure remplie d’un produit pharmaceutique liquide à injecter, la chambre intérieure comprenant une extrémité proximale au voisinage de laquelle est présent au moins un moyen de blocage mécanique;
- un capuchon de fermeture de la chambre à son extrémité distale ;
- un joint d’étanchéité agencé dans la chambre intérieure du cylindre formant une tête de piston ; le procédé comprenant un cycle de stérilisation dont un plateau de stérilisation et les étapes suivantes: i) avant le cycle de stérilisation, génération au sein de la chambre intérieure du cylindre d’au moins une bulle de gaz, de préférence d’air ou d’azote, de volume suffisant de sorte à permettre le recul du joint depuis sa position initiale dans laquelle il est après remplissage de la chambre intérieure par le produit pharmaceutique liquide jusqu’à une position intermédiaire de stérilisation dans laquelle il est en butée contre le moyen de blocage mécanique ; et/ou ii) après le plateau de stérilisation, application d’une contre-pression sur le joint suffisante de sorte à permettre l’avancée du joint depuis sa position intermédiaire de stérilisation jusqu’à sensiblement sa position initiale.
Selon un mode de réalisation avantageux, la seringue comprend un poussoir formant une tige de piston à une extrémité et/ou de laquelle est fixée, directement ou par l’intermédiaire d’un adaptateur, le joint d’étanchéité, la tige de piston étant introduite et susceptible de coulisser dans le corps, la fixation de la tige à l’adaptateur ou directement au joint d’étanchéité ayant lieu, avant ou après le cycle de stérilisation.
Selon une variante de réalisation avantageuse, le joint de la seringue comprend au moins deux lèvres d’étanchéité annulaires entre lesquelles est définie au moins une chambre annulaire, la seringue comprenant des moyens de passage ménagés dans le corps de la seringue et agencés pour mettre en communication la(les) chambre(s) annulaire du joint avec l’extérieur du corps, lorsque le joint est en butée contre le moyen de blocage mécanique.
Avantageusement, le plateau de stérilisation est réalisé à une température comprise entre 115 et 130°C, de préférence d’au moins 121 °C pendant au moins 8 minutes, de préférence d’au moins 15 minutes.
Selon un mode de réalisation avantageux de l’invention, l’étape i) est réalisée avec un volume de bulle d’air au moins égal à 200 pL.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l’invention, l’étape ii) est réalisée avec une contre-pression sur le joint étant au moins égale à 1 bar, de préférence égale à au moins 1,2 bar, de préférence encore égale à au moins 1,6 bar.
Selon une variante de réalisation avantageuse, le cycle de stérilisation comprend avant le plateau de stérilisation, une phase de chauffage continue suivie d’une phase comprenant plusieurs puises de chauffage par injection de vapeur d’eau et plusieurs puises de vide.
De préférence, l’étape ii) étant réalisée lors du refroidissement après le plateau de stérilisation. L’invention consiste donc essentiellement à appliquer un cycle de stérilisation à une seringue préremplie PFS selon des paramètres prédéterminés (volume de bulle d’air, valeur de la contre-pression à appliquer sur le joint après le plateau de stérilisation) qui permettent de garantir à coup sûr une stérilisation complète de la seringue et un retour à la position initiale du joint qu’il a avant l’application dudit cycle de stérilisation.
Dans le cadre de l’invention, ces paramètres peuvent être adaptés en fonction du type (matériaux, dimensions) de seringue, joint et leur siliconisation éventuelle.
Dans un processus industriel, le volume d’une bulle de gaz à réaliser dans une seringue PFS sera défini par les paramètres suivants:
- dimensions de la seringue ;
-volume de liquide ajouté dans la seringue ;
- position du joint par rapport à l'arrière du cylindre de la seringue ;
Ces paramètres sont facilement maitrisables, ce qui permet une standardisation des seringues à produire selon l’invention.
D’autres avantages et caractéristiques de l’invention ressortiront mieux à la lecture de la description détaillée d’exemples de mise en œuvre de l’invention faite à titre illustratif et non limitatif en référence aux figures suivantes.
Brève description des dessins
[Fig 1] la figure 1 est une vue en coupe longitudinale d'une seringue préremplie selon l’état de l'art antérieur en configuration remplie avant utilisation.
[Fig 2] la figure 2 illustre sous forme de courbes le déplacement du joint au cours d’un cycle de stérilisation avec différents volumes de bulles d’air dans une seringue PFS selon le brevet EP1919537B1.
[Fig 3] la figure 3 illustre sous forme de courbes le déplacement du joint au cours d’un cycle de stérilisation avec un volume de bulle d’air fixé à 200pL dans une seringue PFS selon le brevet EP1919537B1.
[Fig 4] la figure 4 illustre sous forme de courbes le déplacement du joint au cours d’un cycle de stérilisation avec un volume de bulle d’air fixé à lOOOpL dans une seringue PFS selon le brevet EP1919537B1, avec un refroidissement après le plateau de stérilisation. [Fig 5] la figure 5 illustre sous forme de courbes le déplacement du joint au cours d’un cycle de stérilisation avec un volume de bulle d’air fixé à lOOOpL dans une seringue PFS selon le brevet EP1919537B1, avec différentes valeurs de contre-pressions appliquées au joint, en sus de celle intrinsèque au refroidissement après le plateau de stérilisation.
[Fig 6] la figure 6 illustre sous forme de courbes le déplacement du joint au cours d’un cycle de stérilisation avec un volume de bulle d’air fixé à 800pL dans une seringue PFS selon le brevet EP1919537B1, avec différentes valeurs de contre-pressions appliquées au joint, en sus de celle intrinsèque au refroidissement après le plateau de stérilisation.
[Fig 7] la figure 7 illustre sous forme de courbes le déplacement du joint au cours d’un cycle de stérilisation avec un volume de bulle d’air fixé à 200pL dans une seringue PFS selon le brevet EP1919537B1, avec différentes valeurs de contre-pressions appliquées au joint, en sus de celle intrinsèque au refroidissement après le plateau de stérilisation.
Description détaillée
Les termes « inférieur », « supérieur », « dessus », « dessous », sont à comprendre par rapport à une seringue préremplie dans une configuration à la verticale avec le capuchon au-dessus du corps tubulaire de la seringue.
Les termes « proximal », «distal », sont à comprendre par rapport à la préhension d’une seringue préremplie. Ainsi, le capuchon de fermeture de la seringue est agencé à l’extrémité distale de celle-ci.
On précise que l'échelle d’ordonnées pour la pression (bar) et le déplacement mesuré du joint (mm) est la même.
La figure 1 relative à une seringue préremplie selon l’état de l’art a déjà été décrite en préambule. Elle ne sera donc pas commentée ci-après.
Les inventeurs ont pu constater que, sur certains types de seringues PFS comme selon le brevet EP1919537B1, la stérilisation recherchée et/ou le retour du joint à sa position initiale qu’il a, une fois le remplissage de la seringue effectué, n’étaient pas garanties.
Ils ont alors étudié l’influence de deux paramètres lors de la stérilisation, à savoir d’une part la taille de la bulle d’air B pour le recul du joint pendant le plateau de stérilisation du cycle de stérilisation et la contre-pression appliquée sur le joint après le plateau de stérilisation. L’inventeurs a ainsi procédé à plusieurs essais de stérilisation.
Pour chaque essai, la seringue d’un volume de 10 mL, munie de son bouchon, préremplie et équipée de sa tige, est placée dans un emballage de type « blister », puis l’ensemble est introduit dans un autoclave pour la stérilisation à la vapeur de la seringue.
Lorsque l’ensemble est introduit dans l’autoclave, le joint a une position initiale définie par le volume de liquide prérempli (et la taille de la bulle d’air) dans le corps de cylindre.
On précise que le joint et le corps de seringue ont été préalablement siliconés avec un silicone de grade médical au remplissage et à l’assemblage entre les différents composants.
On précise également que pour tous les essais, le déplacement du joint à l’intérieur du corps de seringue est mesuré avec un capteur de mouvement, commercialisé sous la dénomination TMI-Orion NanoVACQ n° de série NV130803.
Pour les essais, l’inventeur a procédé à une préparation complémentaire de la seringue pour permettre de connaître parfaitement le volume de bulle d’air en procédant selon les étapes suivantes :
- remplir la chambre intérieure du cylindre de seringue avec un volume supérieur au volume nominal de la seringue, par exemple avec un volume de 1 ImL pour un volume nominal égal à 10ml ;
- positionner le joint de la seringue avec l’outil usuel dans sa position prévue. Un élément allongé est introduit depuis l’extérieur du cylindre sur le côté du joint de sorte que l’excès de liquide puisse s’échapper et sortir de la seringue en s’écoulant le long de cet élément allongé. On obtient ainsi une seringue remplie sans bulle d’air et avec le joint au contact du liquide;
- tirer manuellement sur le piston pour sortir le joint et la tige du corps de la seringue en veillant à ne pas en faire sortir du liquide ;
- prélever le volume désiré de liquide avec une pipette de précision. Par exemple, pour un volume de bulle de 200pL, 200pL de liquide est prélevé ;
- remise en place du joint en utilisant l’outil pour le remettre à la même position qu’il occupait initialement.
A la fin de ces étapes, on obtient une seringue PF S rempli d’un liquide au volume nominal contenant un volume de bulle calibrée, par exemple de 200pL. Le cycle de stérilisation appliqué a été le suivant :
A/ Phase de chauffage d’environ 1000s pour augmenter la température dans l’autoclave.
B/ Lorsque l’autoclave a atteint une température de l’ordre de 90°C, application de plusieurs puises de chauffage, par injection de vapeur d’eau, et de vide. Pendant cette phase, la pression et la température augmentent et diminuent simultanément dans l’autoclave. Cela permet de retirer l’air de l’autoclave et le remplacer par de la vapeur d’eau. De manière générale, plus on retire l’air au cours de cette phase, plus la stérilisation est efficace. Dans cette phase B, on cherche un recul maximal du joint dans le corps de cylindre, i.e. jusqu’à atteindre la butée avec le bourrelet annulaire. Cela permet de retirer également l'air de l'espace entre les lèvres du joint et de le remplacer par de la vapeur d'eau.
C/ Plateau de stérilisation : une fois que la température de l’autoclave a atteint 121°C, on maintient cette température selon un plateau d’environ 15min (T°C et pression stables). Pendant cette phase, le joint doit être reculé au maximum pour permettre la stérilisation de l’espace entre lèvres du joint. Sur la figure 2, le démarrage du plateau de stérilisation est symbolisé par la ligne noire verticale en trait plein.
D/ A la fin du plateau de stérilisation, on laisse l’autoclave refroidir. Pendant ce refroidissement, on applique ou pas une contrepression gazeuse sur le joint.
La figure 2 illustre l’influence du volume d’une bulle d’air lors du cycle de stérilisation.
On observe sur cette figure 2 que :
- le joint commence à reculer dans la phase B, i.e. lors de l’application du vide et avance de nouveau lors de l’injection de vapeur et qu’il y a une augmentation de pression ;
- pour les volumes de bulles respectivement de 250, 350 et 500pL, le recul du joint est maximal au début du plateau de stérilisation, et qu’il est constant pendant ce plateau,
- pour un volume de bulle de 125 pL, le recul du joint est partiel et augmente au fur et à mesure du plateau de stérilisation.
On peut donc en conclure qu’il existe une valeur seuil du volume de bulle entre 125 et 250pL en dessous de laquelle, le recul de joint ne se fait que partiellement et même s’il atteint son maximal, celui-ci n’est atteint qu’à la fin du plateau de stérilisation. Cela signifie donc qu’en dessous de cette valeur seuil, la stérilisation ne se fait pas complètement, car l'espace entre les lèvres du joint est exposé à la vapeur de stérilisation pendant un temps plus court.
Les inventeurs ont donc fait une autre série d’essais avec une bulle d’air en fixant son volume à 200pL. La figure 3 illustre le résultat de cette autre série d’essais. Des trois courbes de déplacement observées, le recul du joint est maximal au début du plateau de stérilisation avec un écart de 0,6mm observé pour la bulle n°2.
Suite à ces essais, les inventeurs en concluent qu’en générant un volume de bulle d’air B d’au moins 200pL pour une seringue PFS dont la chambre intérieure a un volume de 10 mL, on garantit un recul maximal du joint, i.e. jusqu’à sa position en butée contre le bourrelet annulaire et par là que la stérilisation est faite complètement.
La figure 4 illustre la réalisation d’un cycle de stérilisation pour une seringue de lOmL avec une bulle d’air de 1000 pL. Pour cet essai, aucune contre-pression supplémentaire n’est appliquée sur le joint après le plateau de stérilisation, lors du refroidissement. Autrement dit, la contre-pression qui s’exerce sur le joint est celle usuelle liée à la phase de refroidissement. Typiquement, cette contre-pression intrinsèque au refroidissement diminue rapidement puisqu’elle est égale à 1,8 bar à 119°C et décroit à 1,1 bar à 111°C. Il ressort de cette figure 4, qu’il n’y a pas de retour du joint à sa position initiale d’avant l’application du cycle de stérilisation, et ce même après une durée supplémentaire de 2h de refroidissement au cours de laquelle la température passe de 40°C à 13°C (et que la pression est équivalente à la pression atmosphérique de 1 bar).
La figure 5 illustre la réalisation d’un cycle de stérilisation pour une seringue de lOmL avec une bulle d’air de 1000 pL. Pour cet essai, aucune contre-pression supplémentaire n’est appliquée sur le joint après le plateau de stérilisation, lors du refroidissement. Typiquement la contre-pression diminue lentement puisqu’elle est égale à 1,8 bar à 108°C et décroit à 1,1 bar à 81°C (baisse uniquement dû au refroidissement). Ensuite on applique une contre- pression une fois la température en dessous de 40°C avec un plateau d’une durée de 20min respectivement à 1,5 bar, 2,0 bar, 2,5 bar et 3,0 bar.
On note que lorsque la pression baisse au refroidissement, elle atteint une pression égale à 1 bar à la température ambiante, il se produit un léger enfoncement du joint sans atteindre de plateau. En revanche, pour le plateau de la contre-pression à 1,5 bar il y a enfoncement brusque du joint jusqu’à sa position initiale.
Les inventeurs en concluent qu’avec une contre-pression appliquée au moins égale à 1,5 bar et pour bulle d’air B de lOOOpL pour une seringue PFS dont la chambre intérieure a un volume de 10 mL, on garantit un retour maximal du joint, i.e. jusqu’à sa position initiale avant stérilisation, éventuellement à quelques dizaines de mm près.
La figure 6 illustre la réalisation d’un cycle de stérilisation pour une seringue de lOmL avec une bulle d’air de 800 pL. Pour cet essai, aucune contre-pression supplémentaire n’est appliquée sur le joint après le plateau de stérilisation, lors du refroidissement. Typiquement cette contre-pression appliquée diminue rapidement puisqu’elle est égale à 1 bar à 115°C. Il y a en outre une augmentation de la contre -pression appliquée une fois la température en dessous de 40°C avec un plateau d’une durée de 20min respectivement à 1, 1,6 bar, 2,2 bar, 2,8 bar et 3,4 bar.
On note qu’avec une pression égale à 1 bar (pression atmosphérique), le joint reste reculé.
En revanche, pour le plateau de la contre-pression à 1,6 bar il y a enfoncement brusque du joint jusqu’à sa position quasi-initiale en atteignant un plateau. Il y a en outre un enfoncement supplémentaire, sans atteindre de plateau, avec un retour en position initiale du joint au cours plateau de 2,2 bar. L’enfoncement est supérieur à la position initiale après 5 minutes à 2,2 bar.
Les inventeurs en concluent qu’avec une contre-pression appliquée au moins égale à 1,6 bar et pour bulle d’ air B de 800pL pour une seringue PFS dont la chambre intérieure a un volume de 10 mL, on garantit un retour maximal du joint, i.e. jusqu’à sa position initiale avant stérilisation, éventuellement à quelques dizaines de mm près.
La figure 7 illustre la réalisation d’un cycle de stérilisation pour une seringue de lOmL avec une bulle d’air de 200 pL. Pour cet essai, aucune contre-pression supplémentaire n’est appliquée sur le joint après le plateau de stérilisation, lors du refroidissement. Typiquement cette pression diminue rapidement puisqu’elle est égale à 1 bar à 117°C. Il y a en outre une augmentation de la contre-pression appliquée une fois la température en dessous de 40°C avec un plateau d’une durée de 20min respectivement à 1, 1,6 bar, 2,2 bar, 2,8 bar et 3,4 bar. On note qu’avec une contre-pression appliquée égale à 1 bar, il y a un enfoncement du joint avec un plateau à 7,5mm.
En revanche, pour le plateau de la contre-pression à 1,6 bar il y a enfoncement brusque du joint jusqu’à sa position quasi-initiale en atteignant un plateau. Il y a en outre un enfoncement supplémentaire, sans atteindre de plateau, avec un retour en position initiale du joint au cours plateau de 2,2 bar. L’enfoncement est supérieur à la position initiale après 5 minutes à 2,2 bar.
Les inventeurs en concluent qu’avec une contre-pression appliquée au moins égale à 1,6 bar et pour bulle d’ air B de 200pL pour une seringue PFS dont la chambre intérieure a un volume de 10 mL, on garantit un retour maximal du joint, i.e. jusqu’à sa position initiale avant stérilisation, éventuellement à quelques dizaines de mm près.
Par conséquent, l’application d’une contre-pression adaptée sur le joint, en sus de celle intrinsèque à la phase de refroidissement ramène le joint à sa position initiale.
D’autres variantes et modes de réalisation peuvent être envisagés sans pour autant sortir du cadre de l’invention.
Ainsi, le volume suffisant de la bulle de gaz et/ou le niveau de contrepression à appliquer au joint seront à déterminer en fonction notamment des revêtements intérieur du cylindre de la seringue, du joint ainsi que de la forme et de la matière de ce dernier et de la siliconisation éventuelle des surfaces.

Claims

Revendications
1. Procédé de stérilisation d’une seringue (1) de type seringue préremplie (PFS),
- un cylindre de seringue (2) comprenant intérieurement une chambre intérieure remplie d’un produit pharmaceutique liquide à injecter, la chambre intérieure comprenant une extrémité proximale au voisinage de laquelle est présent au moins un moyen de blocage mécanique
- un capuchon de fermeture (12) de la chambre à son extrémité distale ;
- un joint d’étanchéité (6) agencé dans la chambre intérieure du cylindre formant une tête de piston ; le procédé comprenant un cycle de stérilisation dont un plateau de stérilisation et les étapes suivantes: i) avant le cycle de stérilisation, génération au sein de la chambre intérieure du cylindre d’au moins une bulle de gaz, de préférence d’air ou d’azote, de volume suffisant de sorte à permettre le recul du joint depuis sa position initiale dans laquelle il est après remplissage de la chambre intérieure par le produit pharmaceutique liquide jusqu’à une position intermédiaire de stérilisation dans laquelle il est en butée contre le moyen de blocage mécanique; et/ou ii) après le plateau de stérilisation, application d’une contre-pression sur le joint suffisante de sorte à permettre l’avancée du joint depuis sa position intermédiaire de stérilisation jusqu’à sensiblement sa position initiale.
2. Procédé de stérilisation selon la revendication 1, la seringue comprenant un poussoir (5) formant une tige de piston à une extrémité de laquelle est fixée, directement ou par l’intermédiaire d’un adaptateur, le joint d’étanchéité, la tige (10) de piston étant introduite et susceptible de coulisser dans le corps (2), la fixation de la tige à l’adaptateur ou directement au joint d’étanchéité ayant lieu, avant ou après le cycle de stérilisation.
3. Procédé de stérilisation selon la revendication 1 ou 2, le joint de la seringue comprenant au moins deux lèvres d’étanchéité annulaires (60) entre lesquelles est définie au moins une chambre annulaire, la seringue comprenant des moyens de passage ménagés dans le corps (2) de la seringue (1) et agencés pour mettre en communication la(les) chambre(s) annulaire du joint avec l’extérieur du corps (2), lorsque le joint est en butée contre le moyen de blocage mécanique.
4. Procédé de stérilisation selon l’une des revendications 1 à 3, le moyen de blocage mécanique étant un bourrelet (9) annulaire ménagé intérieurement dans le cylindre.
5. Procédé de stérilisation selon l’une des revendications précédentes, le plateau de stérilisation étant réalisé à une température comprise entre 115 à 130°C, de préférence d’au moins 121 °C pendant au moins 8 minutes, de préférence pendant au moins 15 minutes.
6. Procédé de stérilisation selon l’une des revendications précédentes, l’étape i) étant réalisée avec un volume de bulle d’air au moins égal à 200 pL.
7. Procédé de stérilisation selon l’une des revendications précédentes, l’étape ii) étant réalisée avec une contre-pression sur le joint étant au moins égale à 1 bar, de préférence égale à au moins 1,2 bar, de préférence encore égale à au moins 1,6 bar.
8. Procédé de stérilisation selon l’une des revendications précédentes, le cycle de stérilisation comprenant avant le plateau de stérilisation, une phase de chauffage continue suivie d’une phase comprenant plusieurs puises de chauffage par injection de vapeur d’eau et plusieurs puises de vide.
9. Procédé de stérilisation selon l’une des revendications précédentes, l’étape ii) étant réalisée lors du refroidissement après le plateau de stérilisation.
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