FR3135400A1 - Procédé de stérilisation d’une seringue préremplie (PFS) - Google Patents
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Abstract
« Procédé de stérilisation amélioré d’une seringue préremplie (PFS) » L’invention consiste essentiellement à appliquer un cycle de stérilisation à une seringue préremplie PFS selon des paramètres prédéterminés (volume de bulle d’air, valeur de la contre-pression à appliquer sur le joint après le plateau de stérilisation) qui permettent de garantir à coup sûr une stérilisation complète de la seringue et un retour à la position initiale du joint qu’il a avant l’application dudit cycle de stérilisation. Figure 3.
Description
La présente invention concerne le domaine du conditionnement de médicaments injectables pour administration parentérale sous forme liquide.
Plus particulièrement, l’invention concerne les seringues préremplies (PFS) dans lesquelles des médicaments sont conditionnés et qui nécessitent une présentation aseptique, c’est-à-dire que l’interface de transfert des médicaments vers son lieu d’administration (site d’injection chez un patient) doit être stérile au moment de l’utilisation.
L’invention vise à proposer une solution pour améliorer la stérilisation d’un dispositif d'injection, en particulier d’une seringue PFS, avant son conditionnement/stockage, et en tout état de cause avant son utilisation.
Une seringue préremplie est une seringue dans laquelle un médicament sous forme liquide a été conditionné et stérilisé, avant ou après remplissage de la seringue, en vue de son stockage qui peut être de longue durée. Cela permet d’éviter une étape de prélèvement dans un flacon ou dans une ampoule au moment de l’utilisation, dans le but d’une administration immédiate.
Ce conditionnement, prêt à l’emploi, évite la préparation du médicament avant son injection et les risques d’erreur associés. En outre, cela évite le risque de contamination microbiologique lors du prélèvement.
Pour empêcher un écoulement du médicament pendant son stockage en seringue, celle-ci est bouchée à une extrémité du volume contenant le médicament par un joint d’étanchéité monté sur le poussoir de la seringue, et à l’autre extrémité par un embout avec un bouchon amovible. Le bouchon avec obturateur ruptile peut être avantageusement comme ceux décrits respectivement dans les demande de brevets EP1973592, EP3829681 et celle déposée le 26 novembre 2020 sous le n° FR2012159.
On a représenté en , une seringue hypodermique préremplie 1 selon l’état de l’art de forme axisymétrique autour d’un axe longitudinal X.
La seringue 1 comporte un corps tubulaire 2 de forme générale cylindrique avec deux extrémités longitudinales ouvertes 3, 4.
Une tige formant un poussoir 5 traverse l'ouverture de la première extrémité 3 du corps tubulaire 2. L’extrémité du poussoir 5 montée dans le corps tubulaire 2 est surmontée d’un joint d’étanchéité 6. Le poussoir 5 et le joint 6 forment un piston qui est adapté pour coulisser à l'intérieur du corps tubulaire 2 suivant l'axe longitudinal X.
Le joint 6 formant la tête de piston est pourvu de préférence de nervures périphériques 60 directement en contact surfacique avec déformation élastique contre l’intérieur du corps 2 pour garantir l’étanchéité.
Le poussoir 5 formant la tige de piston permet à un utilisateur d'actionner le mouvement de translation du piston pour sortir le liquide conditionné, une fois la seringue ouverte.
Le corps tubulaire 2 comporte au niveau de la première extrémité 3, une collerette d'appui 7 qui fait saillie vers l’extérieur. Ainsi, des doigts d’un utilisateur viennent s'appuyer sous la collerette 7, tandis qu’un autre doigt, en général le pouce vient déplacer le poussoir 5 et donc le piston avec son joint 6 en pressant sur l'extrémité 50 du poussoir 5 opposée à celle formant le piston.
La seconde extrémité 4 du corps tubulaire comporte une paroi 8 sensiblement transversale et ouverte en son centre et qui est prolongée par un embout de raccordement 9 de type Luer-lock ou Luer ou NR Fit ou EN Fit (ou autre connectique spécifique développée pour des applications spécifiques permettant un détrompage avec les autres connectiques existantes).
L'embout 9 comprend une partie intérieure tubulaire 10 et une partie extérieure 11, coaxiale à la partie intérieure, qui forme un col et dont la surface interne est filetée pour permettre le vissage d'un embout de forme complémentaire pour le raccordement à une aiguille ou une ligne de perfusion ou un cathéter ou un dispositif connu sous la désignation anglo-saxonne « Luer Activated Device » (LAD) ou tout autre connecteur du marché, une fois la seringue 1 ouverte.
La partie intérieure tubulaire 10 est de forme sensiblement tronconique et débouche, du côté de son plus grand diamètre qui coïncide avec l'ouverture de la paroi transversale 8, sur l’intérieur du corps tubulaire 2.
Un bouchon 12 est vissé dans la partie filetée 11 de l’embout 9, obturant de ce fait la partie intérieure tubulaire 10 de l'embout 9.
Le corps tubulaire 2, le piston avec son joint 6, l'embout 9 et le bouchon 12 délimitent un espace étanche servant de réservoir à un liquide à administrer à un patient. Dans cet espace étanche, plus exactement dans la chambre intérieure délimitée par le corps 2, une bulle de gaz B, en général d’air subsiste.
Pour rendre opérationnelle la seringue 1, le bouchon 12 est dévissé ce qui ouvre la seringue, puis une aiguille ou une ligne de perfusion ou un cathéter ou un dispositif LAD ou tout autre connecteur du marché, est raccordé à l'embout 9.
Une fois l’aiguille ou la ligne de perfusion ou le cathéter ou autre connecteur du marché implanté dans un patient, un utilisateur peut actionner le poussoir 5 ce qui administre au patient le liquide contenu dans le réservoir.
L'avantage primordial d'une seringue préremplie PFS est d'éviter à l'utilisateur de transférer un médicament d'un contenant quelconque dans la seringue avant utilisation. Autrement dit, une seringue préremplie limite la préparation, la confusion, et le risque de contamination au moment de l’injection, car l’ensemble des zones de contact est stérile. Ainsi, une seringue PFS permet une administration du médicament rapide et sécurisée. Une telle seringue PFS comporte généralement une graduation permettant le dosage désiré.
Les seringues préremplies sont souvent remplies et stérilisées dans une installation de production, emballées, puis expédiées à une installation médicale ou un établissement de santé.
Le procédé industriel de remplissage et stérilisation usuelle d’une seringue 1 selon la est le suivant.
Après mise en place du bouchon 12 et remplissage de l’intérieur corps 2 avec le médicament sous forme liquide, le joint 6 est mis en place, puis le piston 5 est vissé dans le joint 6.
La seringue 1 est alors conditionnée dans un emballage, usuellement connu sous l’appellation « blister », comportant une partie en matière plastique thermoformée fermée par un opercule en papier pelable. Ce papier possède la particularité d’être perméable à la vapeur d’eau mais d’être une barrière sensiblement étanche aux microorganismes. Il peut s’agir d’un papier pelable spécifique ayant les bonnes propriétés de perméabilité à la vapeur d'eau et de barrière aux bactéries/microorganismes. Typiquement, on peut utiliser un film en Tyvek®.
La stérilisation à la vapeur, pour satisfaire aux exigences réglementaires (garantie de stérilité même en cas de forte contamination initiale), doit être effectuée avec au moins un plateau de stérilisation à une température d’au moins 121 °C pendant au moins 15 minutes en chaleur dite « humide », c’est à dire que toutes les parties nécessitant d’être stérilisées doivent être en contact avec la vapeur, que cette dernière provienne de l’enceinte d’un autoclave après avoir traversé l’opercule de l’emballage, ou du contenu vaporisé de la seringue. Les exigences réglementaires précisent également que le cycle de stérilisation peut être plus court que 15 minutes, si et seulement si le produit ne résiste pas pendant 15 minutes à 121°C. Dans ce cas, la durée est moins longue, à condition de maitriser la bio-charge initiale.
Or, les chambres annulaires ménagées entre les lèvres 60 du piston 6 étant étanches, elles ne sont pas accessibles à la vapeur. La stérilisation s’effectue donc en chaleur dite « sèche » dans cette zone.
En conséquence, afin de garantir la stérilité de ces chambres annulaires, il est nécessaire que la durée de stérilisation soit beaucoup plus longue qu’en chaleur « humide » (de l’ordre de 60 minutes environ, au lieu de 15 minutes). Ce cycle de stérilisation rallongé présente trois inconvénients majeurs :
- coût de production nettement plus élevé ;
- dégradation plus importante de la matière constitutive du corps de la seringue, augmentant le risque de relargage de produits de dégradation (additifs plastiques ou composants du verre tel que l’aluminium) dans le liquide avec lequel la seringue PFS est rempli ;
- impossibilité de stériliser à un plateau de 121 °C pendant 60 minutes certains principes actifs car ils subiraient une dégradation rédhibitoire.
Pour pallier ces inconvénients, la Demanderesse a proposé une nouvelle seringue préremplie PFS, comme décrite et revendiquée dans le brevet EP1919537B1, avec des moyens de passage de la vapeur, ménagés et à l’arrière du corps tubulaire de la seringue. Un des modes de réalisation avantageux des moyens de passage consiste en au moins une rainure/encoche ménagée sensiblement axialement dans la paroi latérale du corps de seringue, depuis la face intérieure et qui débouche de préférence hors du corps, en interrompant localement un bourrelet annulaire ménagée intérieurement à l’extrémité proximale de la chambre délimité intérieurement par le corps. Lors de la stérilisation dans un autoclave, le joint du piston recule dans le corps tubulaire vers l’arrière de celui-ci jusqu’à être en butée avec un rebord sous la forme d’un bourrelet à l’arrière du corps prévu pour éviter son éjection. Dans cette position de butée, la vapeur d’eau peut pénétrer par les moyens de passage prévus, dans l’espace entre les lèvres du joint pour venir stériliser ce dernier. Ensuite, à la fin du cycle de stérilisation, le joint revient à sa position initiale, i.e. sa position une fois le remplissage achevé.
Cette solution est globalement satisfaisante, car fonctionne de manière sûre pour la plupart des seringues PFS. Cela étant, la Demanderesse a pu constater que pour certains types de seringues PFS, la stérilisation n’était pas ou partiellement réalisée et/ou le joint ne revenait pas nécessairement à sa position initiale.
Par conséquent, il existe un besoin pour améliorer encore le procédé de stérilisation d’une seringue préremplie PFS, notamment selon le brevet EP1919537B1, en particulier afin de garantir à coup sûr la stérilisation recherchée et/ou le retour du joint à sa position initiale, une fois le remplissage de la seringue effectué.
Le but de l’invention est de répondre au moins en partie à ce besoin.
Pour ce faire, l’invention concerne, sous l’un de ses aspects, un procédé de stérilisation d’une seringue de type seringue préremplie (PFS),
- un cylindre de seringue comprenant intérieurement une chambre intérieure remplie d’un produit pharmaceutique liquide à injecter, la chambre intérieure comprenant une extrémité proximale au voisinage de laquelle est présent au moins un moyen de blocage mécanique;
- un capuchon de fermeture de la chambre à son extrémité distale ;
- un joint d’étanchéité agencé dans la chambre intérieure du cylindre formant une tête de piston ;
le procédé comprenant un cycle de stérilisation dont un plateau de stérilisation et les étapes suivantes:
i) avant le cycle de stérilisation, génération au sein de la chambre intérieure du cylindre d’au moins une bulle de gaz, de préférence d’air ou d’azote, de volume suffisant de sorte à permettre le recul du joint depuis sa position initiale dans laquelle il est après remplissage de la chambre intérieure par le produit pharmaceutique liquide jusqu’à une position intermédiaire de stérilisation dans laquelle il est en butée contre le moyen de blocage mécanique ;
et/ou
ii) après le plateau de stérilisation, application d’une contre-pression sur le joint suffisante de sorte à permettre l’avancée du joint depuis sa position intermédiaire de stérilisation jusqu’à sensiblement sa position initiale.
Selon un mode de réalisation avantageux, la seringue comprend un poussoir formant une tige de piston à une extrémité et/ou de laquelle est fixée, directement ou par l’intermédiaire d’un adaptateur, le joint d’étanchéité, la tige de piston étant introduite et susceptible de coulisser dans le corps, la fixation de la tige à l’adaptateur ou directement au joint d’étanchéité ayant lieu, avant ou après le cycle de stérilisation.
Selon une variante de réalisation avantageuse, le joint de la seringue comprend au moins deux lèvres d’étanchéité annulaires entre lesquelles est définie au moins une chambre annulaire, la seringue comprenant des moyens de passage ménagés dans le corps de la seringue et agencés pour mettre en communication la(les) chambre(s) annulaire du joint avec l’extérieur du corps, lorsque le joint est en butée contre le moyen de blocage mécanique.
Avantageusement, le plateau de stérilisation est réalisé à une température comprise entre 115 et 130°C, de préférence d’au moins 121 °C pendant au moins 8 minutes, de préférence d’au moins 15 minutes.
Selon un mode de réalisation avantageux de l’invention, l’étape i) est réalisée avec un volume de bulle d’air au moins égal à 200 µL.
Selon un autre mode de réalisation avantageux de l’invention, l’étape ii) est réalisée avec une contre-pression sur le joint étant au moins égale à 1 bar, de préférence égale à au moins 1,2 bar, de préférence encore égale à au moins 1,6 bar.
Selon une variante de réalisation avantageuse, le cycle de stérilisation comprend avant le plateau de stérilisation, une phase de chauffage continue suivie d’une phase comprenant plusieurs pulses de chauffage par injection de vapeur d’eau et plusieurs pulses de vide.
De préférence, l’étape ii) étant réalisée lors du refroidissement après le plateau de stérilisation.
L’invention consiste donc essentiellement à appliquer un cycle de stérilisation à une seringue préremplie PFS selon des paramètres prédéterminés (volume de bulle d’air, valeur de la contre-pression à appliquer sur le joint après le plateau de stérilisation) qui permettent de garantir à coup sûr une stérilisation complète de la seringue et un retour à la position initiale du joint qu’il a avant l’application dudit cycle de stérilisation.
Dans le cadre de l’invention, ces paramètres peuvent être adaptés en fonction du type (matériaux, dimensions) de seringue, joint et leur siliconisation éventuelle.
Dans un processus industriel, le volume d’une bulle de gaz à réaliser dans une seringue PFS sera défini par les paramètres suivants:
- dimensions de la seringue ;
-volume de liquide ajouté dans la seringue ;
- position du joint par rapport à l'arrière du cylindre de la seringue ;
Ces paramètres sont facilement maitrisables, ce qui permet une standardisation des seringues à produire selon l’invention.
D’autres avantages et caractéristiques de l’invention ressortiront mieux à la lecture de la description détaillée d’exemples de mise en œuvre de l’invention faite à titre illustratif et non limitatif en référence aux figures suivantes.
Les termes « inférieur », « supérieur », « dessus », « dessous », sont à comprendre par rapport à une seringue préremplie dans une configuration à la verticale avec le capuchon au-dessus du corps tubulaire de la seringue.
Les termes « proximal », «distal », sont à comprendre par rapport à la préhension d’une seringue préremplie. Ainsi, le capuchon de fermeture de la seringue est agencé à l’extrémité distale de celle-ci.
On précise que l'échelle d’ordonnées pour la pression (bar) et le déplacement mesuré du joint (mm) est la même.
La relative à une seringue préremplie selon l’état de l’art a déjà été décrite en préambule. Elle ne sera donc pas commentée ci-après.
Les inventeurs ont pu constater que, sur certains types de seringues PFS comme selon le brevet EP1919537B1, la stérilisation recherchée et/ou le retour du joint à sa position initiale qu’il a, une fois le remplissage de la seringue effectué, n’étaient pas garanties.
Ils ont alors étudié l’influence de deux paramètres lors de la stérilisation, à savoir d’une part la taille de la bulle d’air B pour le recul du joint pendant le plateau de stérilisation du cycle de stérilisation et la contre-pression appliquée sur le joint après le plateau de stérilisation.
L’inventeurs a ainsi procédé à plusieurs essais de stérilisation.
Pour chaque essai, la seringue d’un volume de 10 mL, munie de son bouchon, préremplie et équipée de sa tige, est placée dans un emballage de type « blister », puis l’ensemble est introduit dans un autoclave pour la stérilisation à la vapeur de la seringue.
Lorsque l’ensemble est introduit dans l’autoclave, le joint a une position initiale définie par le volume de liquide prérempli (et la taille de la bulle d’air) dans le corps de cylindre.
On précise que le joint et le corps de seringue ont été préalablement siliconés avec un silicone de grade médical au remplissage et à l’assemblage entre les différents composants.
On précise également que pour tous les essais, le déplacement du joint à l’intérieur du corps de seringue est mesuré avec un capteur de mouvement, commercialisé sous la dénomination TMI-Orion NanoVACQ n° de série NV130803.
Pour les essais, l’inventeur a procédé à une préparation complémentaire de la seringue pour permettre de connaître parfaitement le volume de bulle d’air en procédant selon les étapes suivantes :
- remplir la chambre intérieure du cylindre de seringue avec un volume supérieur au volume nominal de la seringue, par exemple avec un volume de 11mL pour un volume nominal égal à 10ml ;
- positionner le joint de la seringue avec l’outil usuel dans sa position prévue. Un élément allongé est introduit depuis l’extérieur du cylindre sur le côté du joint de sorte que l’excès de liquide puisse s’échapper et sortir de la seringue en s’écoulant le long de cet élément allongé. On obtient ainsi une seringue remplie sans bulle d’air et avec le joint au contact du liquide;
- tirer manuellement sur le piston pour sortir le joint et la tige du corps de la seringue en veillant à ne pas en faire sortir du liquide ;
- prélever le volume désiré de liquide avec une pipette de précision. Par exemple, pour un volume de bulle de 200µL, 200µL de liquide est prélevé ;
- remise en place du joint en utilisant l’outil pour le remettre à la même position qu’il occupait initialement.
A la fin de ces étapes, on obtient une seringue PFS rempli d’un liquide au volume nominal contenant un volume de bulle calibrée, par exemple de 200µL.
Le cycle de stérilisation appliqué a été le suivant :
A/ Phase de chauffage d’environ 1000s pour augmenter la température dans l’autoclave.
B/ Lorsque l’autoclave a atteint une température de l’ordre de 90°C, application de plusieurs pulses de chauffage, par injection de vapeur d’eau, et de vide. Pendant cette phase, la pression et la température augmentent et diminuent simultanément dans l’autoclave. Cela permet de retirer l’air de l’autoclave et le remplacer par de la vapeur d’eau. De manière générale, plus on retire l’air au cours de cette phase, plus la stérilisation est efficace. Dans cette phase B, on cherche un recul maximal du joint dans le corps de cylindre, i.e. jusqu’à atteindre la butée avec le bourrelet annulaire. Cela permet de retirer également l'air de l'espace entre les lèvres du joint et de le remplacer par de la vapeur d'eau.
C/ Plateau de stérilisation : une fois que la température de l’autoclave a atteint 121°C, on maintient cette température selon un plateau d’environ 15min (T°C et pression stables). Pendant cette phase, le joint doit être reculé au maximum pour permettre la stérilisation de l’espace entre lèvres du joint. Sur la , le démarrage du plateau de stérilisation est symbolisé par la ligne noire verticale en trait plein.
D/ A la fin du plateau de stérilisation, on laisse l’autoclave refroidir. Pendant ce refroidissement, on applique ou pas une contrepression gazeuse sur le joint.
La illustre l’influence du volume d’une bulle d’air lors du cycle de stérilisation.
On observe sur cette que :
- le joint commence à reculer dans la phase B, i.e. lors de l’application du vide et avance de nouveau lors de l’injection de vapeur et qu’il y a une augmentation de pression ;
- pour les volumes de bulles respectivement de 250, 350 et 500µL, le recul du joint est maximal au début du plateau de stérilisation, et qu’il est constant pendant ce plateau,
- pour un volume de bulle de 125 µL, le recul du joint est partiel et augmente au fur et à mesure du plateau de stérilisation.
On peut donc en conclure qu’il existe une valeur seuil du volume de bulle entre 125 et 250µL en dessous de laquelle, le recul de joint ne se fait que partiellement et même s’il atteint son maximal, celui-ci n’est atteint qu’à la fin du plateau de stérilisation. Cela signifie donc qu’en dessous de cette valeur seuil, la stérilisation ne se fait pas complètement, car l'espace entre les lèvres du joint est exposé à la vapeur de stérilisation pendant un temps plus court.
Les inventeurs ont donc fait une autre série d’essais avec une bulle d’air en fixant son volume à 200µL. La illustre le résultat de cette autre série d’essais. Des trois courbes de déplacement observées, le recul du joint est maximal au début du plateau de stérilisation avec un écart de 0,6mm observé pour la bulle n°2.
Suite à ces essais, les inventeurs en concluent qu’en générant un volume de bulle d’air B d’au moins 200µL pour une seringue PFS dont la chambre intérieure a un volume de 10 mL, on garantit un recul maximal du joint, i.e. jusqu’à sa position en butée contre le bourrelet annulaire et par là que la stérilisation est faite complètement.
La illustre la réalisation d’un cycle de stérilisation pour une seringue de 10mL avec une bulle d’air de 1000 µL. Pour cet essai, aucune contre-pression supplémentaire n’est appliquée sur le joint après le plateau de stérilisation, lors du refroidissement. Autrement dit, la contre-pression qui s’exerce sur le joint est celle usuelle liée à la phase de refroidissement. Typiquement, cette contre-pression intrinsèque au refroidissement diminue rapidement puisqu’elle est égale à 1,8 bar à 119°C et décroit à 1,1 bar à 111°C. Il ressort de cette , qu’il n’y a pas de retour du joint à sa position initiale d’avant l’application du cycle de stérilisation, et ce même après une durée supplémentaire de 2h de refroidissement au cours de laquelle la température passe de 40°C à 13°C (et que la pression est équivalente à la pression atmosphérique de 1 bar).
La illustre la réalisation d’un cycle de stérilisation pour une seringue de 10mL avec une bulle d’air de 1000 µL. Pour cet essai, aucune contre-pression supplémentaire n’est appliquée sur le joint après le plateau de stérilisation, lors du refroidissement. Typiquement la contre-pression diminue lentement puisqu’elle est égale à 1,8 bar à 108°C et décroit à 1,1 bar à 81°C (baisse uniquement dû au refroidissement). Ensuite on applique une contre-pression une fois la température en dessous de 40°C avec un plateau d’une durée de 20min respectivement à 1,5 bar, 2,0 bar, 2,5 bar et 3,0 bar.
On note que lorsque la pression baisse au refroidissement, elle atteint une pression égale à 1 bar à la température ambiante, il se produit un léger enfoncement du joint sans atteindre de plateau.
En revanche, pour le plateau de la contre-pression à 1,5 bar il y a enfoncement brusque du joint jusqu’à sa position initiale.
Les inventeurs en concluent qu’avec une contre-pression appliquée au moins égale à 1,5 bar et pour bulle d’air B de 1000µL pour une seringue PFS dont la chambre intérieure a un volume de 10 mL, on garantit un retour maximal du joint, i.e. jusqu’à sa position initiale avant stérilisation, éventuellement à quelques dizaines de mm près.
La illustre la réalisation d’un cycle de stérilisation pour une seringue de 10mL avec une bulle d’air de 800 µL. Pour cet essai, aucune contre-pression supplémentaire n’est appliquée sur le joint après le plateau de stérilisation, lors du refroidissement. Typiquement cette contre-pression appliquée diminue rapidement puisqu’elle est égale à 1 bar à 115°C. Il y a en outre une augmentation de la contre-pression appliquée une fois la température en dessous de 40°C avec un plateau d’une durée de 20min respectivement à 1, 1,6 bar, 2,2 bar, 2,8 bar et 3,4 bar.
On note qu’avec une pression égale à 1 bar (pression atmosphérique), le joint reste reculé.
En revanche, pour le plateau de la contre-pression à 1,6 bar il y a enfoncement brusque du joint jusqu’à sa position quasi-initiale en atteignant un plateau. Il y a en outre un enfoncement supplémentaire, sans atteindre de plateau, avec un retour en position initiale du joint au cours plateau de 2,2 bar. L’enfoncement est supérieur à la position initiale après 5 minutes à 2,2 bar.
Les inventeurs en concluent qu’avec une contre-pression appliquée au moins égale à 1,6 bar et pour bulle d’air B de 800µL pour une seringue PFS dont la chambre intérieure a un volume de 10 mL, on garantit un retour maximal du joint, i.e. jusqu’à sa position initiale avant stérilisation, éventuellement à quelques dizaines de mm près.
La illustre la réalisation d’un cycle de stérilisation pour une seringue de 10mL avec une bulle d’air de 200 µL. Pour cet essai, aucune contre-pression supplémentaire n’est appliquée sur le joint après le plateau de stérilisation, lors du refroidissement. Typiquement cette pression diminue rapidement puisqu’elle est égale à 1 bar à 117°C. Il y a en outre une augmentation de la contre-pression appliquée une fois la température en dessous de 40°C avec un plateau d’une durée de 20min respectivement à 1, 1,6 bar, 2,2 bar, 2,8 bar et 3,4 bar.
On note qu’avec une contre-pression appliquée égale à 1 bar, il y a un enfoncement du joint avec un plateau à 7,5mm.
En revanche, pour le plateau de la contre-pression à 1,6 bar il y a enfoncement brusque du joint jusqu’à sa position quasi-initiale en atteignant un plateau. Il y a en outre un enfoncement supplémentaire, sans atteindre de plateau, avec un retour en position initiale du joint au cours plateau de 2,2 bar. L’enfoncement est supérieur à la position initiale après 5 minutes à 2,2 bar.
Les inventeurs en concluent qu’avec une contre-pression appliquée au moins égale à 1,6 bar et pour bulle d’air B de 200µL pour une seringue PFS dont la chambre intérieure a un volume de 10 mL, on garantit un retour maximal du joint, i.e. jusqu’à sa position initiale avant stérilisation, éventuellement à quelques dizaines de mm près.
Par conséquent, l’application d’une contre-pression adaptée sur le joint, en sus de celle intrinsèque à la phase de refroidissement ramène le joint à sa position initiale.
D’autres variantes et modes de réalisation peuvent être envisagés sans pour autant sortir du cadre de l’invention.
Ainsi, le volume suffisant de la bulle de gaz et/ou le niveau de contrepression à appliquer au joint seront à déterminer en fonction notamment des revêtements intérieur du cylindre de la seringue, du joint ainsi que de la forme et de la matière de ce dernier et de la siliconisation éventuelle des surfaces.
Claims (9)
- Procédé de stérilisation d’une seringue (1) de type seringue préremplie (PFS),
- un cylindre de seringue (2) comprenant intérieurement une chambre intérieure remplie d’un produit pharmaceutique liquide à injecter, la chambre intérieure comprenant une extrémité proximale au voisinage de laquelle est présent au moins un moyen de blocage mécanique
- un capuchon de fermeture (12) de la chambre à son extrémité distale ;
- un joint d’étanchéité (6) agencé dans la chambre intérieure du cylindre formant une tête de piston ;
le procédé comprenant un cycle de stérilisation dont un plateau de stérilisation et les étapes suivantes:
i) avant le cycle de stérilisation, génération au sein de la chambre intérieure du cylindre d’au moins une bulle de gaz, de préférence d’air ou d’azote, de volume suffisant de sorte à permettre le recul du joint depuis sa position initiale dans laquelle il est après remplissage de la chambre intérieure par le produit pharmaceutique liquide jusqu’à une position intermédiaire de stérilisation dans laquelle il est en butée contre le moyen de blocage mécanique;
et/ou
ii) après le plateau de stérilisation, application d’une contre-pression sur le joint suffisante de sorte à permettre l’avancée du joint depuis sa position intermédiaire de stérilisation jusqu’à sensiblement sa position initiale. - Procédé de stérilisation selon la revendication 1, la seringue comprenant un poussoir (5) formant une tige de piston à une extrémité de laquelle est fixée, directement ou par l’intermédiaire d’un adaptateur, le joint d’étanchéité, la tige (10) de piston étant introduite et susceptible de coulisser dans le corps (2), la fixation de la tige à l’adaptateur ou directement au joint d’étanchéité ayant lieu, avant ou après le cycle de stérilisation.
- Procédé de stérilisation selon la revendication 1 ou 2, le joint de la seringue comprenant au moins deux lèvres d’étanchéité annulaires (60) entre lesquelles est définie au moins une chambre annulaire, la seringue comprenant des moyens de passage ménagés dans le corps (2) de la seringue (1) et agencés pour mettre en communication la(les) chambre(s) annulaire du joint avec l’extérieur du corps (2), lorsque le joint est en butée contre le moyen de blocage mécanique.
- Procédé de stérilisation selon l’une des revendications 1 à 3, le moyen de blocage mécanique étant un bourrelet (9) annulaire ménagé intérieurement dans le cylindre.
- Procédé de stérilisation selon l’une des revendications précédentes, le plateau de stérilisation étant réalisé à une température comprise entre 115 à 130°C, de préférence d’au moins 121 °C pendant au moins 8 minutes, de préférence pendant au moins 15 minutes.
- Procédé de stérilisation selon l’une des revendications précédentes, l’étape i) étant réalisée avec un volume de bulle d’air au moins égal à 200 µL.
- Procédé de stérilisation selon l’une des revendications précédentes, l’étape ii) étant réalisée avec une contre-pression sur le joint étant au moins égale à 1 bar, de préférence égale à au moins 1,2 bar, de préférence encore égale à au moins 1,6 bar.
- Procédé de stérilisation selon l’une des revendications précédentes, le cycle de stérilisation comprenant avant le plateau de stérilisation, une phase de chauffage continue suivie d’une phase comprenant plusieurs pulses de chauffage par injection de vapeur d’eau et plusieurs pulses de vide.
- Procédé de stérilisation selon l’une des revendications précédentes, l’étape ii) étant réalisée lors du refroidissement après le plateau de stérilisation.
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2022
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2023
- 2023-05-15 WO PCT/EP2023/062913 patent/WO2023222574A1/fr unknown
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