WO2023204271A1 - 抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤及び化合物の使用 - Google Patents

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WO2023204271A1
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WO
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mmol
mixture
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実佳 岡本
昌範 馬場
義智 須原
大暉 本間
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Kagoshima University NUC
Shibaura Institute of Technology
Original Assignee
Kagoshima University NUC
Shibaura Institute of Technology
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/12—Ketones
    • A61K31/122—Ketones having the oxygen directly attached to a ring, e.g. quinones, vitamin K1, anthralin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61K31/136—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline having the amino group directly attached to the aromatic ring, e.g. benzeneamine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
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    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals

Definitions

  • the present invention relates to the use of anti-SARS-CoV-2 agents and compounds.
  • central nervous system disorders such as cerebral infarction are seen in the infection (COVID-19) caused by the new coronavirus (SARS-CoV-2) that causes severe acute respiratory syndrome (SARS).
  • SARS-CoV-2 coronavirus
  • SARS-CoV-2 new coronavirus
  • SARS-CoV-2 coronavirus
  • SARS-CoV-2 new coronavirus
  • brain fog neurological symptoms
  • central nervous system damage caused by COVID-19 has become a serious complication that affects the treatment prognosis of infected patients.
  • Non-Patent Document 1 suggests that extrahepatic vitamin K deficiency may accelerate damage to elastic fibers and thrombosis in COVID-19 patients.
  • the present invention was made in view of the above-mentioned circumstances, and aims to provide the use of anti-SARS-CoV-2 agents and compounds that can suppress central nervous system disorders caused by COVID-19.
  • Thrombosis which was suggested to be related to vitamin K deficiency in Non-Patent Document 1, may be a factor in cerebral infarction, which is one of the central nervous system disorders caused by COVID-19.
  • the present inventor screened various derivatives of vitamin K that are expected to be centrally distributed, found anti-SARS-CoV-2 activity in the vitamin K derivative, and completed the present invention.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent according to the first aspect of the present invention is Contains a compound represented by formula 1 or a salt thereof.
  • R 1 is a substituent having A as a ring
  • R 2 is -CH 3 , -OH, -NH 2 or a halogen atom.
  • R 1 is -A or -XA
  • X is CH 2 , NH or O
  • A is a hydrocarbon ring or heterocycle having at least one substituent, It may also be a thing.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent according to the first aspect of the present invention is: It may also be for inhibiting SARS-CoV-2 RNA polymerase.
  • A is a saturated or unsaturated 3- to 8-membered monocyclic hydrocarbon ring, a saturated or unsaturated ring having 1 to 5 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur as ring constituent atoms; saturated 3- to 8-membered monocyclic heterocycles, saturated or unsaturated 3- to 15-membered bicyclic hydrocarbon rings, or ring atoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur.
  • a saturated or unsaturated 3- to 15-membered bicyclic heterocycle having 1 to 5 heteroatoms It may also be a thing.
  • R 1 is -A
  • A is [X is H or a halogen atom. ] is, It may also be a thing.
  • R 1 is -NH-A, A is is, It may also be a thing.
  • the use according to the second aspect of the invention is Use of a compound represented by formula 1 or a salt thereof for the production of an anti-SARS-CoV-2 agent.
  • R 1 is a substituent having A as a ring
  • R 2 is -CH 3 , -OH, -NH 2 or a halogen atom.
  • central nervous system damage caused by COVID-19 can be suppressed.
  • FIG. 2 is a diagram showing the anti-SARS-CoV-2 activity of vitamin K derivative 10a according to an example.
  • FIG. 2 is a diagram showing the anti-SARS-CoV-2 activity of vitamin K derivative 12a according to an example.
  • FIG. 2 is a diagram showing the anti-SARS-CoV-2 activity of vitamin K derivative Su-1 according to an example.
  • FIG. 2 is a diagram showing the anti-SARS-CoV-2 activity of vitamin K derivative 15a according to an example.
  • FIG. 2 is a diagram showing the anti-SARS-CoV-2 activity of vitamin K derivative 16a according to an example.
  • FIG. 2 is a diagram showing the evaluation results of anti-SARS-CoV-2 activity of vitamin K as a comparative example.
  • FIG. 2 is a diagram showing the evaluation results of anti-SARS-CoV-2 activity of a vitamin K derivative as a comparative example.
  • A shows the results for vitamin K3 2,3-epoxide.
  • B shows the results for 2-isopropiothiol-3-methyl-1,4-naphthoquinone.
  • C shows the results for 1,4-naphthoquinone.
  • FIG. 2 is a diagram showing the evaluation results of anti-SARS-CoV-2 activity of a vitamin K derivative as a comparative example.
  • A shows the results for 2,3-dichloro-1,4-naphthoquinone.
  • B shows the results for juglone.
  • C shows the results for plumbagin.
  • D shows the results for menaquinone-7.
  • FIG. 2 is a diagram showing the evaluation results of anti-SARS-CoV-2 activity of a vitamin K derivative as a comparative example.
  • A) shows the results for shikonin.
  • B shows the results for tanshinone IIA.
  • FIG. 2 is a diagram showing the results of RNA polymerase inhibitory activity of vitamin K derivatives.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent according to the present embodiment includes a compound represented by the following formula 1 or a salt thereof.
  • R 1 is a substituent having A as a ring
  • R 2 is -CH 3 , -OH, -NH 2 or a halogen atom.
  • R 1 may be -A or -XA.
  • X is CH 2 , NH or O
  • A is a hydrocarbon ring or heterocycle having at least one substituent.
  • the hydrocarbon ring is not particularly limited as long as it is a cyclic hydrocarbon having any number of carbon atoms.
  • a heterocycle is a ring containing at least two different elements among the ring atoms. Examples of ring-constituting atoms include carbon, boron, nitrogen, oxygen, phosphorus, and sulfur, with carbon, nitrogen, oxygen, and sulfur being preferred.
  • the substituents that the hydrocarbon ring and heterocycle have are, for example, a methyl group, an ethyl group, a hydroxyl group, an amino group, and a halogen atom.
  • A is a saturated or unsaturated 3- to 8-membered monocyclic hydrocarbon ring.
  • An "unsaturated" ring refers to an aromatic ring or a saturated ring that partially contains an unsaturated bond.
  • Specific examples of the monocyclic hydrocarbon ring include cyclopropane, cyclobutane, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane, cyclobutene, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene, and benzene.
  • A may be a saturated or unsaturated 3- to 8-membered monocyclic heterocycle having 1 to 5 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur as ring constituent atoms.
  • the saturated or unsaturated 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing a nitrogen atom as a hetero atom includes pyrrole, imidazole, pyrazole, pyridine, tetrahydropyridine, pyrimidine, pyrazine, pyridazine, triazole, Examples include tetrazole, dihydrotriazine, azetidine, pyrrolidine, imidazolidine, piperidine, pyrazolidine, piperazine, azepane, 1,4-diazepane, and the like.
  • saturated or unsaturated 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing an oxygen atom as a hetero atom examples include furan, tetrahydropyran, tetrahydrofuran, and dioxane.
  • Specific examples of the saturated or unsaturated 3- to 8-membered monocyclic heterocycle containing a sulfur atom as a hetero atom include thiophene, tetrahydrothiophene, thiopyran, and tetrahydrothiopyran.
  • A may be a saturated or unsaturated 3- to 15-membered bicyclic hydrocarbon ring.
  • Bicyclic hydrocarbon rings include fused bicyclic hydrocarbon rings. Specific examples of the bicyclic hydrocarbon ring include decalin, indene, naphthalene, azulene, and tetrahydronaphthalene.
  • A may be a saturated or unsaturated 3- to 15-membered bicyclic heterocycle having 1 to 5 heteroatoms independently selected from the group consisting of nitrogen, oxygen, and sulfur as ring constituent atoms.
  • any ring may contain a heteroatom, or all rings may contain a heteroatom.
  • Examples of the saturated or unsaturated 3- to 15-membered bicyclic heterocycle containing a nitrogen atom as a heteroatom include indole, indoline, isoindole, isoindoline, benzimidazole, indazole, quinoline, isoquinoline, benzotriazole, Examples include imidazopyridine, naphthyridine, tetrahydronaphthyridine, cinnoline, quinoxaline, quinazoline, pyrazolopyridine, benzazepine, and tetrahydrobenzazepine.
  • Examples of the saturated or unsaturated 3- to 15-membered bicyclic heterocycle containing an oxygen atom as a heteroatom include benzofuran, chroman, benzodioxole, and the like.
  • Examples of the saturated or unsaturated 3- to 15-membered bicyclic heterocycle containing a sulfur atom as a hetero atom include benzothiophene and the like.
  • A includes oxazole, isoxazole, oxadiazole, morpholine, benzoxazole, benzoxadiazole, benzisoxazole, benzoxazepine, tetrahydrobenzoxazepine, thiazole, thiazoline, thiadiazole, isothiazole , benzothiazole, benzothiadiazole, thienopyridine, imidazothiazole, thienopyrazine, benzothiazine, benzothiazepine, benzoxathiine, and the like.
  • A is It is.
  • X is H or a halogen atom. Examples of X include fluorine, chlorine, bromine, iodine and astatine, with chlorine being particularly preferred.
  • R 1 is -A
  • the compound is preferably represented by formula 2, formula 3, formula 4 or formula 5.
  • R 1 is -XA
  • the above compound is preferably represented by formula 6, formula 7 or formula 8.
  • the above compound can be produced by a known method based on its structure.
  • benzene, naphthalene, and toluene are bonded to one end of the side chain composed of two isoprene units, and menadione is bonded to the other end. good.
  • menadione may be bonded to one end of the side chain, and aniline and toluidine may be bonded to the other end, respectively.
  • the salt of the compound represented by Formula 1 above is not particularly limited as long as it exhibits antiviral activity against SARS-CoV-2 and is pharmacologically acceptable.
  • Salts are not particularly limited, and include, for example, alkali metal salts such as lithium salts, sodium salts, and potassium salts; alkaline earth metal salts such as magnesium salts and calcium salts; hydrochlorides, hydrobromides, sulfates, nitrates, Inorganic acid salts such as oxalates and phosphates; and acetates, propionates, hexanoates, cyclopentane propionates, glycolates, pyruvates, lactates, malonates, succinates, Malate, fumarate, tartrate, citrate, benzoate, o-(4-hydroxybenzoyl)benzoate, cinnamate, mandelate, methanesulfonate, ethanesulfonate, 1 , 2-ethane
  • the anti-SARS-CoV-2 agent according to the present embodiment is manufactured by a known method, and contains active ingredients of 0.000001 to 99.9% by mass, 0.00001 to 99.8% by mass, and 0.0001 to 99% by mass. .7% by mass, 0.001-99.6% by mass, 0.01-99.5% by mass, 0.1-99% by mass, 0.5-60% by mass, 1-50% by mass or 1-20 % by mass of the above compound or its salt.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent may be a solid preparation or a liquid preparation.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent may contain any pharmacologically acceptable component.
  • Optional ingredients include, for example, carriers, excipients, lubricants, binders, disintegrants, solvents, solubilizing agents, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like. Additionally, additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, etc. may be added to the anti-SARS-CoV-2 agent, if necessary.
  • the dosage of the anti-SARS-CoV-2 agent according to the present embodiment is appropriately determined depending on the gender, age, weight, symptoms, etc. of the subject to be administered.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent is administered such that the above compound or salt thereof is administered in an effective amount.
  • An effective amount is the amount of the above compound or its salt necessary to obtain the desired result, which is to suppress the proliferation of SARS-CoV-2 or delay or inhibit the progression of symptoms caused by SARS-CoV-2 infection. , the amount necessary to effect prevention, reversal or cure.
  • the dosage of the anti-SARS-CoV-2 agent is, for example, 0.01 mg/kg to 1000 mg/kg, preferably 0.1 mg/kg to 200 mg/kg, more preferably 0.2 mg/kg to 20 mg/kg. It can be administered once a day or in more than one divided dose. When the anti-SARS-CoV-2 agent is administered in divided doses, the anti-SARS-CoV-2 agent is administered 1 to 4 times per day. Additionally, the anti-SARS-CoV-2 agent may be administered at various administration frequencies, such as daily, every other day, once a week, every other week, or once a month. Note that amounts outside the above range can also be used if necessary.
  • the route of administration of the anti-SARS-CoV-2 agent is not particularly limited.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent may be administered parenterally or orally, for example.
  • parenteral administration intravenous injection, subcutaneous injection, intraperitoneal injection, intramuscular injection, transdermal administration, nasal administration, pulmonary administration, enteral administration, transmucosal administration, etc. may be used.
  • Anti-SARS-CoV-2 agents may be administered via infusion.
  • anti-SARS-CoV-2 agent can be formulated in any form.
  • anti-SARS-CoV-2 agents can be administered in tablets such as sugar-coated tablets, buccal tablets, coated tablets, and chewable tablets; troches, pills, powders, capsules including soft capsules, granules, suspensions, and emulsions.
  • liquid preparations such as syrups including dry syrups and elixirs may be used.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent may be an injection, an inhaler, a transdermal absorption tape, an aerosol, a suppository, or the like.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent is administered to any subject that is infected with SARS-CoV-2.
  • the subject to whom the anti-SARS-CoV-2 agent is administered is preferably a vertebrate, more preferably a mammal.
  • mammals include humans, chimpanzees and other primates, pigs and horses, as well as birds such as ducks and chickens.
  • Particularly preferred subjects for administration are humans.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent according to the present embodiment is intended to prevent the onset of symptoms in a subject in which SARS-CoV-2 has been detected during a period in which there are no obvious symptoms or during an incubation period after infection. may be administered.
  • the compound contained in the anti-SARS-CoV-2 agent according to this embodiment is a compound obtained by prenylating the 3-position of 2-methyl-1,4-naphthoquinone.
  • the compound is a derivative of vitamin K that has been confirmed to have centrally distributed properties, and is expected to have centrally distributed properties because it is a menaquinone having two isoprene units in the side chain and a ring structure bonded to the side chain. Therefore, it is considered to be effective in suppressing central nervous system disorders caused by COVID-19.
  • the compound contained in the anti-SARS-CoV-2 agent according to the present embodiment inhibits SARS-CoV-2 RNA polymerase. Therefore, anti-SARS-CoV-2 agents may be used to inhibit SARS-CoV-2 RNA polymerase. Note that the mechanism of action of the above compound or its salt in the anti-SARS-CoV-2 agent is not limited to inhibition of RNA polymerase. In another embodiment, there is provided a SARS-CoV-2 RNA polymerase inhibitor comprising the above compound or a salt thereof.
  • use of the above compound or a salt thereof for the production of an anti-SARS-CoV-2 agent is provided.
  • a method of treating, ameliorating or preventing COVID-19 is provided. The method includes the step of administering the compound or a salt thereof to a subject.
  • a compound or salt thereof for use in the treatment of COVID-19 is also provided. Note that the treatment of COVID-19 also includes improvement and prevention of COVID-19.
  • the anti-SARS-CoV-2 agent may be used as a COVID-19 therapeutic agent or a COVID-19 preventive agent.
  • anti-SARS-CoV-2 agent may be used as a therapeutic or preventive agent for post-COVID-19 syndrome.
  • an oral composition for treating COVID-19 comprising the above compound or a salt thereof.
  • Specific examples of the oral composition include supplements, food compositions, food and drink products, functional foods, and food additives.
  • the form of the supplement is not particularly limited, and may be any form such as tablets, powders, granules, capsules, sugar-coated tablets, films, troches, chewables, solutions, emulsions, and suspensions. Supplements may include any ingredients commonly used as supplements.
  • “Functional food” means food or beverages ingested for the purpose of maintaining health, and includes foods with health claims such as foods for specified health uses, foods with functional claims, foods with nutritional function claims, health foods, and nutritional supplements.
  • the functional food is preferably a food with specified health uses or a food with nutritional claims.
  • various additives used in food specifically coloring agents, preservatives, thickening stabilizers, antioxidants, bleaching agents, and antibacterial and antifungal agents are required. , acidulants, sweeteners, seasonings, emulsifiers, fortifying agents, manufacturing agents, flavoring agents, and the like may be added to the oral composition.
  • the functional food may be a food or a drink, and is not particularly limited as long as it can be taken orally.
  • functional foods include beverages, confectionery, processed grain products, paste products, dairy products, seasonings, and the like.
  • Beverages include energy drinks, soft drinks, black tea, green tea, and the like.
  • sweets include candies, cookies, candy tablets, chewing gum, and jelly.
  • processed grain noodles include bread, cooked rice, and biscuits.
  • Pasted products include sausage, ham, kamaboko, etc.
  • dairy products include butter, yogurt, and the like.
  • the oral composition may be added to foods as a food additive.
  • the food additive may be in the form of a paste, gel, powder, liquid, suspension, emulsion, granule, etc. so that it can be easily added to food.
  • the oral composition may contain water, vitamins, minerals, organic acids, organic bases, fruit juice, flavors, functional ingredients, food additives, etc. within the range that maintains the anti-SARS-CoV-2 effect. good.
  • the oral composition can be produced by a known method by adding other components other than the above compound or its salt, if necessary.
  • the oral composition may be divided into one or more containers so that the daily intake amount is the above-mentioned intake amount, and in this case, preferably one container contains one day's worth of intake amount.
  • the oral composition is contained therein.
  • the oral composition contains the above compound or a salt thereof, and is provided in a form that can be distinguished from other products as a product in that it is used for COVID-19.
  • at least one of the packaging, instructions, and promotional material of the product relating to the oral composition will indicate that it has anti-SARS-CoV-2 activity.
  • Vitamin K derivatives represented by the above formulas 2, 3 and 4 were synthesized as follows. How to synthesize intermediates
  • the suspension was diluted with ethyl acetate and washed with 5% aqueous NaHCO3 , saturated aqueous CuSO4 , saturated aqueous Na2S2O3 , water, and saturated brine .
  • the organic layer was dried over anhydrous MgSO4 , filtered and concentrated under reduced pressure.
  • Vitamin K derivative 12a (227 mg, yield) represented by the above formula 3 from menadione (9) (150 mg, 871 ⁇ mol) and side chain moiety 8 (294 mg, 1.05 mmol) by the same synthesis method as vitamin K derivative 10a. 60%) as a yellow oil.
  • Vitamin K derivatives represented by the above formulas 6 and 7 were synthesized as follows. How to synthesize intermediates
  • reaction solution was diluted with ethyl acetate, and CH 2 Cl 2 was distilled off under reduced pressure. Dilute again with ethyl acetate and add 5% NaHCO 3 aq. , sat. Na 2 S 2 O 3 aq. The mixture was washed with water and salted out with saturated brine. After drying with MgSO 4 , suction filtration was performed and concentration was performed using an evaporator and a vacuum pump.
  • Menadione (9) (6.00 g, 34.85 mmol) was dissolved in 110 mL of Et 2 O and 10% Na 2 S 2 O 4 aq. 110 mL was added, and the mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours under an argon atmosphere. After stirring, the mixture was transferred to a separatory funnel to separate the organic layer, and the aqueous layer was extracted with Et2O . After extraction, NaClaq. The organic layer was dried by adding MgSO 4 and filtered with suction. Thereafter, it was concentrated using an evaporator.
  • SeO 2 (42.61 mg, 0.38 mmol) and salicylic acid (53.04 mg, 0.38 mmol) were dissolved in 50 mL of CH 2 Cl 2 and 70%-tert-butyl hydroperoxide (1.79 g, 13.83 mmol) was added. was added and stirred for 10 minutes at 0°C under an argon atmosphere.
  • a solution of compound 23 (1.30 g, 3.84 mmol) in 1 mL of CH 2 Cl 2 was added to the above mixture and stirred for 1 hour at 0° C. under an argon atmosphere. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 23 hours under an argon atmosphere. After transferring to a separatory funnel, add NaHCO 3 aq.
  • SeO 2 (36 mg, 0.32 mmol) and salicylic acid (45 mg, 0.32 mmol) were dissolved in 20 mL of CH 2 Cl 2 , 70%-tert-butyl hydroperoxide (1.05 g, 11.67 mmol) was added, and the mixture was heated with argon. The mixture was stirred for 10 minutes at 0°C under atmosphere. A solution of compound 20 (1.00 g, 3.24 mmol) in 1 mL of CH 2 Cl 2 was added to the above mixture and stirred for 1 hour at 0° C. under an argon atmosphere. Thereafter, the mixture was stirred at room temperature for 23 hours under an argon atmosphere. After transferring to a separatory funnel, add NaHCO 3 aq.
  • VeroE6 cell line (HCRB No. JCRB1819) was obtained from the JCRB cell bank of the National Institute of Biomedical Innovation, Health and Nutrition.
  • the VeroE6 cell line expresses a type II transmembrane serine protease and is susceptible to infection with SARS-CoV-2.
  • the VeroE6 cell line was used for antiviral activity testing after removing mycoplasma.
  • the VeroE6 cell line was grown in Dulbecco's modified Eagle medium (manufactured by Nacalai Tesque) containing 5% heat-inactivated fetal bovine serum (FBS), 100 U/mL penicillin G, 100 ⁇ g/mL streptomycin, and 1 mg/mL G418 (manufactured by Nacalai Tesque). It was cultured in For the measurement of antiviral activity, VeroE6 cell line was cultured in the above medium lacking G418.
  • Dulbecco's modified Eagle medium manufactured by Nacalai Tesque
  • FBS heat-inactivated fetal bovine serum
  • penicillin G 100 ⁇ g/mL streptomycin
  • G418 manufactured by Nacalai Tesque
  • SARS-CoV-2 (strain WK-521, GISAID database ID; EPI_ISL_408667) isolated from a COVID-19 patient was obtained from the National Institute of Infectious Diseases.
  • the infectivity titer of the virus was evaluated in the VeroE6 cell line and was defined as the concentration per ml that infected 50% of the cultured cells (CCID 50 ).
  • VeroE6 cell line (2 ⁇ 10 4 cells) was seeded in a 96-well microtiter plate and cultured at 37°C. After 24 hours of incubation, the cells were infected with SARS-CoV-2 at a multiplicity of infection (MOI) of 0.01 or mock infected (MOCK) and treated with vitamin K derivatives at predetermined concentrations. After culturing at 37°C for 3 days, the viable cell percentage of each sample was measured by the tetrazolium dye method, and anti-SARS-CoV-2 activity was determined.
  • MOI multiplicity of infection
  • MOCK mock infected
  • tetrazolium dye method In the tetrazolium dye method, first, 100 ⁇ L of the medium was removed from each well, 10 ⁇ L of a water-soluble tetrazolium dye solution (manufactured by Dojindo Laboratories) was added, and the wells were incubated at 37° C. for 2 hours. Subsequently, 100 ⁇ L of isopropanol acidified with hydrochloric acid was added, and absorbance at 450 nm and 620 nm was measured using a microplate reader.
  • a water-soluble tetrazolium dye solution manufactured by Dojindo Laboratories
  • Figures 1, 2, 3, 4, and 5 show the cell viability of vitamin K derivatives 10a, 12a, Su-1, 15a, and 16a, respectively, relative to the control (MOCK in the absence of vitamin K derivatives). show. 10a, 12a, Su-1, 15a, and 16a all improved the survival of cells infected with SARS-CoV-2 in a concentration-dependent manner. Therefore, anti-SARS-CoV-2 activity of 10a, 12a, Su-1, 15a and 16a was demonstrated.
  • 10a, 12a, Su-1, 15a, and 16a all improved the survival of cells infected with SARS-CoV-2 in a concentration-dependent manner. Therefore, anti-SARS-CoV-2 activity of 10a, 12a, Su-1, 15a and 16a was demonstrated.
  • the EC 50 of Su-1 and 12a were 134.0 ⁇ M and 342.4 ⁇ M, respectively.
  • 16b and 18 When the antiviral activity of 16b and 18 was also measured, they improved the survival of cells infected with SARS-CoV-2 in a concentration-dependent manner.
  • the EC 50s for 16b and 18 were 70.1 ⁇ M and 95.7 ⁇ M, respectively.
  • the anti-SARS-CoV-2 activity of commercially available vitamin K and vitamin K derivatives was similarly measured. The results are shown in FIGS. 6(A) to (D), FIGS. 7(A) to (D), FIGS. 8(A) to (D), and FIGS. 9(A) and (B). No strong anti-SARS-CoV-2 activity was observed for these vitamin K and vitamin K derivatives.
  • RdRp inhibitory activity of vitamin K derivatives Regarding RDV methylpropyl ester analog (RDV analog) which is a derivative of remdesivir (RDV), EDTA which is a chelating agent, and vitamin K derivatives Su-1, 12a and 16b which showed high anti-SARS-CoV-2 activity, SARS- RdRp inhibition was evaluated using CoV-2 RNA polymerase (RdRp) assay kit plus-20 (Catalog No. S2RPA020KE, manufactured by ProFoldin). RdRp is an enzyme that replicates viral RNA and plays an important role in the proliferation of SARS-CoV-2.
  • RdRp CoV-2 RNA polymerase
  • the activity of RdRp can be evaluated by quantifying RNA by staining the RNA replicated by RdRp with a fluorescent dye. Therefore, when the fluorescence intensity decreases due to drug treatment, inhibition of RdRp is suggested.
  • the present invention is useful for treating and preventing diseases caused by SARS-CoV-2 infection.

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Abstract

抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、式１で表される化合物又はその塩を含む。 ［式１においてＲ１は環であるＡを有する置換基であって、Ｒ２は－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２又はハロゲン原子である。］

Description

抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤及び化合物の使用
　本発明は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤及び化合物の使用に関する。
　重症急性呼吸器症候群（ＳＡＲＳ）を引き起こす新型コロナウイルス（ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２）による感染症（ＣＯＶＩＤ－１９）では、肺炎の他に、脳梗塞等の中枢神経障害がみられる。海外ではＣＯＶＩＤ－１９による入院患者の３６～８５％に中枢神経障害が認められる。ＣＯＶＩＤ－１９の中枢神経障害の３９％は重症例で、そのうちの７７％が集中治療室に入院し、６０％が死亡したという報告もある。ＣＯＶＩＤ－１９に罹患後、軽症であっても、長期にわたって、ブレインフォグ（ｂｒａｉｎ　ｆｏｇ）と呼ばれる認知障害等の神経学的症状が継続する場合がある（ＣＯＶＩＤ－１９後症候群）。このように、ＣＯＶＩＤ－１９の中枢神経障害は感染者の治療予後に関わる重大な合併症となっている。
　抗炎症作用を有するビタミンＫがＣＯＶＩＤ－１９の病態に関与することが明らかになっている。例えば、非特許文献１では、肝外ビタミンＫが不足しているＣＯＶＩＤ－１９患者において、弾性線維の損傷と血栓症とを加速させる可能性が示唆されている。
Ａｎｔｏｎ　Ｓ．Ｍ．　Ｄｏｆｆｅｒｈｏｆｆ，外１６名，"Ｒｅｄｕｃｅｄ　Ｖｉｔａｍｉｎ　Ｋ　Ｓｔａｔｕｓ　ａｓ　ａ　Ｐｏｔｅｎｔｉａｌｌｙ　Ｍｏｄｉｆｉａｂｌｅ　Ｒｉｓｋ　Ｆａｃｔｏｒ　ｏｆ　Ｓｅｖｅｒｅ　Ｃｏｒｏｎａｖｉｒｕｓ　Ｄｉｓｅａｓｅ　２０１９"，Ｃｌｉｎ　Ｉｎｆｅｃｔ　Ｄｉｓ．，２０２１年，７３（１１），ｅ４０３９－ｅ４０４６
　現在認可されているＣＯＶＩＤ－１９治療薬で中枢移行性が確認されたものはない。中枢移行性を有するビタミンＫの誘導体であれば、ＣＯＶＩＤ－１９における中枢神経障害の抑制にも有効な抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤となる可能性がある。
　本発明は上述の事情に鑑みてなされたものであり、ＣＯＶＩＤ－１９における中枢神経障害を抑制できる抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤及び化合物の使用を提供することを目的とする。
　上記非特許文献１においてビタミンＫの欠乏との関連が示唆された血栓症は、ＣＯＶＩＤ－１９における中枢神経障害の１つである脳梗塞の要因となりうる。本発明者は、中枢移行性が期待されるビタミンＫの各種誘導体をスクリーニングし、ビタミンＫの誘導体に抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を見いだし、本発明を完成させた。
　本発明の第１の観点に係る抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、
　式１で表される化合物又はその塩を含む。
［式１においてＲ１は環であるＡを有する置換基であって、Ｒ２は－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２又はハロゲン原子である。］
　前記Ｒ１は、
　－Ａ又は－Ｘ－Ａであって、
　ＸはＣＨ２、ＮＨ又はＯであって、
　Ａは少なくとも１個の置換基を有する炭化水素環又はヘテロ環である、
　こととしてもよい。
　上記本発明の第１の観点に係る抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、
　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡポリメラーゼを阻害するためのものであってもよい。
　Ａが、飽和若しくは不飽和の３～８員の単環式炭化水素環、環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１～５個有する飽和若しくは不飽和の３～８員の単環式ヘテロ環、飽和若しくは不飽和の３～１５員の二環式炭化水素環、又は環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１～５個有する飽和若しくは不飽和の３～１５員の二環式ヘテロ環である、
　こととしてもよい。
　前記Ｒ１は、
　－Ａであって、
　Ａは、
［ＸはＨ又はハロゲン原子である。］
である、
　こととしてもよい。
　前記Ｒ１は、
　－ＮＨ－Ａであって、
　Ａは、
である、
　こととしてもよい。
　前記化合物は、
　式２、式３、式４、式５、式６、式７又は式８で表される、
　こととしてもよい。
　本発明の第２の観点に係る使用は、
　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤の製造のための式１で表される化合物又はその塩の使用である。
［式１においてＲ１は環であるＡを有する置換基であって、Ｒ２は－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２又はハロゲン原子である。］
　本発明によれば、ＣＯＶＩＤ－１９における中枢神経障害を抑制できる。
実施例に係るビタミンＫ誘導体１０ａの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を示す図である。 実施例に係るビタミンＫ誘導体１２ａの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を示す図である。 実施例に係るビタミンＫ誘導体Ｓｕ－１の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を示す図である。 実施例に係るビタミンＫ誘導体１５ａの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を示す図である。 実施例に係るビタミンＫ誘導体１６ａの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を示す図である。 比較例としてのビタミンＫの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性の評価結果を示す図である。（Ａ）はビタミンＫ１（フィロキノン）の結果を示す。（Ｂ）はビタミンＫ２（メナキノン）の結果を示す。（Ｃ）はビタミンＫ３（メナジオン）の結果を示す、（Ｄ）はビタミンＫ４（メナジオール）の結果を示す。 比較例としてのビタミンＫ誘導体の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性の評価結果を示す図である。（Ａ）はビタミンＫ３　２，３－エポキシドの結果を示す。（Ｂ）は２－イソプロピオチオール－３－メチル－１，４－ナフトキノンの結果を示す。（Ｃ）は１，４－ナフトキノンの結果を示す。（Ｄ）は２－メトキシ－３－メチル－１，４－ナフトキノンの結果を示す。 比較例としてのビタミンＫ誘導体の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性の評価結果を示す図である。（Ａ）は２，３－ジクロロ－１，４－ナフトキノンの結果を示す。（Ｂ）はジュグロンの結果を示す。（Ｃ）はプルンバギンの結果を示す。（Ｄ）はメナキノン－７の結果を示す。 比較例としてのビタミンＫ誘導体の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性の評価結果を示す図である。（Ａ）はシコニンの結果を示す。（Ｂ）はタンシノンＩＩＡの結果を示す。 ビタミンＫ誘導体のＲＮＡポリメラーゼ阻害活性の結果を示す図である。
　本発明に係る実施の形態について図面を参照して説明する。なお、本発明は下記の実施の形態及び図面によって限定されるものではない。なお、下記の実施の形態において、“有する”、“含む”又は“含有する”といった表現は、“からなる”又は“から構成される”という意味も包含する。
　（実施の形態１）
　本実施の形態に係る抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、下記式１で表される化合物又はその塩を含む。式１においてＲ１は環であるＡを有する置換基であって、Ｒ２は－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２又はハロゲン原子である。
　Ｒ１は－Ａ又は－Ｘ－Ａであってもよい。ＸはＣＨ２、ＮＨ又はＯであって、Ａは少なくとも１個の置換基を有する炭化水素環又はヘテロ環である。炭化水素環は、任意の炭素数で構成される環式炭化水素であれば特に限定されない。ヘテロ環は、環構成原子の中に少なくとも２種類の異なる元素を含む環である。環構成原子としては、例えば、炭素、ホウ素、窒素、酸素、リン及び硫黄が挙げられ、好ましくは炭素、窒素、酸素及び硫黄である。炭化水素環及びヘテロ環が有する置換基は、例えば、メチル基、エチル基、水酸基、アミノ基及びハロゲン原子である。炭化水素環及びヘテロ環における置換基の位置は、イソプレン単位［Ｃ－Ｃ＝Ｃ（ＣＨ３）－Ｃ］の末端の炭素に結合する原子を基準にしてオルト位でもメタ位でもパラ位でもよい。
　好ましくは、Ａは飽和又は不飽和の３～８員の単環式炭化水素環である。“不飽和”の環とは芳香環又は不飽和結合を一部に含む飽和の環をいう。当該単環式炭化水素環としては、具体的には、シクロプロパン、シクロブタン、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン、シクロブテン、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン、ベンゼン等が挙げられる。
　Ａは環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１～５個有する飽和又は不飽和の３～８員の単環式ヘテロ環であってもよい。ヘテロ原子として窒素原子を含有する飽和又は不飽和の３～８員の単環式ヘテロ環としては、具体的には、ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、テトラヒドロピリジン、ピリミジン、ピラジン、ピリダジン、トリアゾール、テトラゾール、ジヒドロトリアジン、アゼチジン、ピロリジン、イミダゾリジン、ピペリジン、ピラゾリジン、ピペラジン、アゼパン、１，４－ジアゼパン等が挙げられる。ヘテロ原子として酸素原子を含有する飽和又は不飽和の３～８員の単環式ヘテロ環としては、例えば、フラン、テトラヒドロピラン、テトラヒドロフラン、ジオキサン等が挙げられる。ヘテロ原子として硫黄原子を含有する飽和又は不飽和の３～８員の単環式ヘテロ環としては、具体的には、チオフェン、テトラヒドロチオフェン、チオピラン、テトラヒドロチオピラン等が挙げられる。
　Ａは飽和又は不飽和の３～１５員の二環式炭化水素環であってもよい。二環式炭化水素環は、縮合二環炭化水素環を含む。当該二環式炭化水素環としては、具体的には、デカリン、インデン、ナフタレン、アズレン、テトラヒドロナフタレン等が挙げられる。
　Ａは環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１～５個有する飽和又は不飽和の３～１５員の二環式ヘテロ環であってもよい。二環式ヘテロ環は、いずれかの環がヘテロ原子を含有してもよいし、すべての環がヘテロ原子を含有していてもよい。ヘテロ原子として窒素原子を含有する飽和又は不飽和の３～１５員の二環式ヘテロ環としては、例えば、インドール、インドリン、イソインドール、イソインドリン、ベンゾイミダゾール、インダゾール、キノリン、イソキノリン、ベンゾトリアゾール、イミダゾピリジン、ナフチリジン、テトラヒドロナフチリジン、シンノリン、キノキサリン、キナゾリン、ピラゾロピリジン、ベンゾアゼピン、テトラヒドロベンゾアゼピン等が挙げられる。ヘテロ原子として酸素原子を含有する飽和又は不飽和の３～１５員の二環式ヘテロ環としては、例えば、ベンゾフラン、クロマン、ベンゾジオキソール等が挙げられる。ヘテロ原子として硫黄原子を含有する飽和又は不飽和の３～１５員の二環式ヘテロ環としては、例えば、ベンゾチオフェン等が挙げられる。
　上記の他、Ａとしては、オキサゾール、イソオキサゾール、オキサジアゾール、モルホリン、ベンゾオキサゾール、ベンゾオキサジアゾール、ベンゾイソオキサゾール、ベンゾオキサゼピン、テトラヒドロベンゾオキサゼピン、チアゾール、チアゾリン、チアジアゾール、イソチアゾール、ベンゾチアゾール、ベンゾチアジアゾール、チエノピリジン、イミダゾチアゾール、チエノピラジン、ベンゾチアジン、ベンゾチアゼピン、ベンゾオキサチイン等が挙げられる。
　好ましくは、Ａは、
である。ＸはＨ又はハロゲン原子である。Ｘとしては、例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素及びアスタチンが挙げられ、特には塩素が好ましい。
　Ｒ１が－Ａである場合、上記化合物は、好適には式２、式３、式４又は式５で表される。
　Ｒ１が－Ｘ－Ａである場合、上記化合物は、好ましくは、式６、式７又は式８で表される。
　上記化合物はその構造に基づいて公知の方法で製造できる。例えば、式２、式３及び式４で表される化合物の場合、２つのイソプレン単位から構成される側鎖の一端にそれぞれベンゼン、ナフタレン及びトルエンを結合させ、他端にメナジオンを結合させればよい。式６及び式７で表される化合物の場合、側鎖の一端にメナジオンを結合させ、他端にそれぞれアニリン及びトルイジンを結合させればよい。
　上記式１で表される化合物の塩は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に対して抗ウイルス活性を示し、かつ薬理学的に許容される塩であれば特に限定されない。塩は特に限定されず、例えば、リチウム塩、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；マグネシウム塩、カルシウム塩等のアルカリ土類金属塩；塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、シュウ酸塩、リン酸塩等の無機酸塩；並びに酢酸塩、プロピオン酸塩、ヘキサン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、グリコール酸塩、ピルビン酸塩、乳酸塩、マロン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、フマル酸塩、酒石酸塩、クエン酸塩、安息香酸塩、ｏ－（４－ヒドロキシベンゾイル）安息香酸塩、桂皮酸塩、マンデル酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、１，２－エタンジスルホン酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐ－クロロベンゼンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ｐ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩、４－メチルビシクロ［２．２．２］オクト－２－エン－１－カルボン酸塩、グルコヘプタン酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、トリメチル酢酸塩、第三級ブチル酢酸塩、ラウリル硫酸塩、グルコン酸塩、グルタミン酸塩、ヒドロキシナフトエ酸塩、サリチル酸塩、ステアリン酸塩、ムコン酸塩等の有機酸塩である。なお、抗ウイルス活性とは、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染性、増殖能又は免疫回避能を低下させる活性を意味する。
　本実施の形態に係る抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、既知の方法で製造され、有効成分として０．０００００１～９９．９質量％、０．００００１～９９．８質量％、０．０００１～９９．７質量％、０．００１～９９．６質量％、０．０１～９９．５質量％、０．１～９９質量％、０．５～６０質量％、１～５０質量％又は１～２０質量％の上記化合物又はその塩を含む。抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、固形製剤であっても、液状製剤であってもよい。
　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は上記化合物又はその塩に加え、薬理学的に許容される任意の成分を含んでもよい。任意の成分は、例えば、担体、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等である。また、必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加物が抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤に配合されてもよい。
　本実施の形態に係る抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤の投与量は、投与対象の性別、年齢、体重、症状等によって適宜決定される。当該抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、上記化合物又はその塩が有効量となるように投与される。有効量とは、所望の結果を得るために必要な上記化合物又はその塩の量であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の増殖の抑制、あるいはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染による症状の進行の遅延、阻害、予防、逆転又は治癒をもたらすのに必要な量である。
　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤の投与量は、例えば、０．０１ｍｇ／ｋｇ～１０００ｍｇ／ｋｇ、好ましくは０．１ｍｇ／ｋｇ～２００ｍｇ／ｋｇ、より好ましくは０．２ｍｇ／ｋｇ～２０ｍｇ／ｋｇであり、１日に１回、又はそれ以上に分割して投与することができる。抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤を分割して投与する場合、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、１日に１～４回投与される。また、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、毎日、隔日、１週間に１回、隔週、１ヶ月に１回等の様々な投与頻度で投与してもよい。なお、必要に応じて、上記の範囲外の量を用いることもできる。
　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤の投与経路は特に限定されない。抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、例えば非経口で投与されてもよいし、経口で投与されてもよい。非経口投与の場合、静脈注射、皮下注射、腹腔内注射、筋肉内注射、経皮投与、経鼻投与、経肺投与、経腸投与、経粘膜投与等であってもよい。抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、点滴を介して投与されてもよい。
　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、任意の形態の製剤とすることができる。経口投与の場合、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、糖衣錠、バッカル錠、コーティング錠、チュアブル錠等の錠剤；トローチ剤、丸剤、散剤、ソフトカプセルを含むカプセル剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、ドライシロップを含むシロップ剤、エリキシル剤等の液剤であってもよい。非経口投与の場合、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、注射剤、吸入剤、経皮吸収テープ、エアゾール剤、坐剤等であってもよい。
　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が感染する対象であれば、任意の対象に投与される。例えば、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤の投与対象は、脊椎動物が好ましく、哺乳類動物がより好ましい。哺乳類動物としては、例えば、ヒト、チンパンジー及びその他の霊長類、ブタ及びウマに加え、カモ、ニワトリ等の鳥類等が挙げられる。特に好ましい投与対象はヒトである。
　本実施の形態に係る抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２が検出された対象に対して、明確な症状がない期間、あるいは感染後の潜伏期間に症状の発症を予防する目的で投与されてもよい。
　本実施の形態に係る抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤に含まれる化合物は、２－メチル－１，４－ナフトキノンの３位をプレニル化した化合物である。当該化合物は中枢移行性が確認されているビタミンＫの誘導体であって、側鎖に２個のイソプレン単位とそれに結合する環構造を持つメナキノン類であるため、中枢移行性が期待される。このため、ＣＯＶＩＤ－１９における中枢神経障害の抑制に有効であると考えられる。
　また、下記実施例に示すように、本実施の形態に係る抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤に含まれる化合物はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡポリメラーゼを阻害する。このため、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡポリメラーゼを阻害するために使用されてもよい。なお、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤における上記化合物又はその塩の作用機序はＲＮＡポリメラーゼの阻害に限定されない。別の実施の形態では、上記化合物又はその塩を含む、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡポリメラーゼ阻害剤が提供される。
　また、他の実施の形態では、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤の製造のための上記化合物又はその塩の使用が提供される。別の実施の形態では、ＣＯＶＩＤ－１９を治療、改善又は予防する方法が提供される。当該方法は、上記化合物又はその塩を対象に投与するステップを含む。また、他の実施の形態では、ＣＯＶＩＤ－１９の治療における使用のための上記化合物又はその塩が提供される。なお、ＣＯＶＩＤ－１９の治療には、ＣＯＶＩＤ－１９の改善及び予防も含まれる。また、別の実施の形態では、上記抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤はＣＯＶＩＤ－１９治療薬又はＣＯＶＩＤ－１９予防薬として使用されてもよい。
　なお、本実施の形態に係る抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤は、ＣＯＶＩＤ－１９後症候群治療薬又は予防薬として使用されてもよい。
　別の実施の形態では、上記化合物又はその塩を含む、ＣＯＶＩＤ－１９治療用経口組成物が提供される。当該経口組成物としては、具体的には、サプリメント、食品組成物、飲食品、機能性食品、食品添加剤が挙げられる。
　サプリメントの形態は、特に制限されず、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、糖衣錠、フイルム剤、トローチ剤、チュアブル剤、溶液、乳濁液及び懸濁液等の任意の形態でよい。サプリメントは、サプリメントとして通常使用される任意の成分を含んでもよい。
　“機能性食品”とは、健康の維持の目的で摂取する食品又は飲料を意味し、保健機能食品である特定保健用食品、機能性表示食品、栄養機能食品、健康食品、栄養補助食品等を含む。機能性食品としては、保健機能食品である特定保健用食品又は栄養機能食品が好ましい。なお、機能性食品として製品化する場合には、食品に用いられる様々な添加剤、具体的には、着色料、保存料、増粘安定剤、酸化防止剤、漂白剤、防菌防黴剤、酸味料、甘味料、調味料、乳化剤、強化剤、製造用剤、香料等を当該経口組成物に添加してもよい。
　機能性食品は、食品であっても飲料であってもよく、経口で摂取できれば特に限定されない。機能性食品の態様としては、例えば、飲料、菓子、穀類加工品、練り製品、乳製品、調味料等が挙げられる。飲料として、栄養ドリンク、清涼飲料水、紅茶、緑茶等が挙げられる。菓子として、キャンデー、クッキー、錠菓、チューインガム、ゼリー等が挙げられる。穀類加工品麺として、パン、米飯、ビスケット等が挙げられる。練り製品として、ソーセージ、ハム、かまぼこ等が挙げられる。乳製品として、バター、ヨーグルト等が挙げられる。
　当該経口組成物は、食品添加剤として食品に添加されてもよい。この場合、当該食品添加剤は、食品に添加しやすいように、ペースト剤、ゲル状剤、散剤、液剤、懸濁剤、乳剤、顆粒剤等であってもよい。
　当該経口組成物は、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２作用を維持する範囲で、水、ビタミン類、ミネラル類、有機酸、有機塩基、果汁、フレーバー、機能性成分、食品添加物等を含有してもよい。当該経口組成物は、必要に応じて上記化合物又はその塩以外の他の成分を添加して、公知の方法によって製造することができる。
　当該経口組成物は、１日の摂取量が上述の摂取量となるように１個又は複数個の容器に分けて収容されてもよく、この場合、好ましくは１個の容器に１日分の当該経口組成物が収容される。
　当該経口組成物は、上記化合物又はその塩を含有し、ＣＯＶＩＤ－１９に用いられる点において、製品として他の製品と区別することができる態様で提供される。例えば、当該経口組成物に係る製品の包装、説明書及び宣伝物の少なくとも１つに、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２作用がある旨が表示される。
　以下の実施例により、本発明をさらに具体的に説明するが、本発明は実施例によって限定されるものではない。
　［ビタミンＫ誘導体の合成］
　上記式２、式３及び式４で表されるビタミンＫ誘導体を次のように合成した。
　中間体の合成方法
　（Ｅ）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエニルアセテート（酢酸ゲラニル）（２）の合成
　ゲラニオール（１）（５．０ｇ，３２ｍｍｏｌ）のピリジン（２０ｍＬ）懸濁液に、アルゴン雰囲気下、０℃で無水酢酸（１０ｍＬ）を加え、室温で１２時間撹拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、水及び飽和食塩水で順次洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製し、アセテート２（６．０ｇ，収率９５％）を無色オイルとして得た。
　（２Ｅ，６Ｅ）－８－ヒドロキシ－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエニルアセテート（３）の合成
　二酸化セレン（２８３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）及びサリチル酸（３５３ｍｇ，２．５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１２５ｍＬ）中に懸濁させ、これに室温で７０％ｔｅｒｔ－ブチル　ヒドロペルオキシド（１０ｍＬ）を加え、室温で１０分間撹拌した。混合物を０℃に冷却した後、酢酸ゲラニル（２）（５．０ｇ，２５ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）中に溶解させた溶液を加えた。反応混合物を同温度で５分間撹拌した後、室温で２４時間連続撹拌した。懸濁液を酢酸エチルで希釈し、５％ＮａＨＣＯ３水溶液、飽和ＣｕＳＯ４水溶液、飽和Ｎａ２Ｓ２Ｏ３水溶液、水及び飽和食塩水で洗浄した。有機層を無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して、化合物３（４．１ｇ，収率７５％）を無色オイルとして得た。
　（２Ｅ，６Ｅ）－３－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル）オクタ－２，６－ジエニルアセテート（４）の合成
　化合物３（５００ｍｇ，２．４ｍｍｏｌ）及び３，４－ジヒドロ－２Ｈ－ピラン（３９６ｍｇ，４．７ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）に溶解した後、アルゴン雰囲気下０℃に冷却した溶液に触媒量のｐ－トルエンスルホン酸を加え、室温で２時間撹拌した。反応混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチルにより２回抽出した。有機層を合わせ、飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４上で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、化合物４（５６６ｍｇ，収率８１％）を無色オイルとして得た。
　（２Ｅ，６Ｅ）－３－メチル－７－（（テトラヒドロ－２Ｈ－ピラン－２－イルオキシ）メチル）オクタ－２，６－ジエン－１－オール（５）の合成
　化合物４（５２５ｍｇ，１．８ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（１０ｍＬ）に溶解させた溶液に、室温でｐＨが１１～１２になるまで１Ｎ　ＮａＯＨ水溶液を加え、室温で１時間撹拌した。この溶液を氷水に注ぎ、直ちに酢酸エチルにより３回抽出した。酢酸エチル層を合わせた後、水及び飽和食塩水で洗浄し、無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後、減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝５／１）で精製して、中間体５（３６９ｍｇ，収率８２％）を無色オイルとして得た。
　続いて、中間体５の末端に炭素－炭素結合により芳香族を以下のように結合させた。
　（２Ｅ，６Ｅ）－３，７－ジメチル－８－フェニルオクタ－２，６－ジエン－１－オール（６）の合成
　中間体５（２６９ｍｇ，１．０６ｍｍｏｌ）とヨウ化銅（９８８ｍｇ，５．１９ｍｍｏｌ）をテトラヒドロフラン（ＴＨＦ，２０ｍＬ）中に懸濁させ、市販の３Ｍ臭化フェニルマグネシウムＴＨＦ溶液（３．８ｍＬ，１．４ｍｍｏｌ）を室温で滴下して加えた。得られた混合物を５０℃に加熱し、４時間撹拌した。その後、飽和ＮＨ４Ｃｌ水溶液の添加により反応を止め、エーテルで３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を無水ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮すると黄色油状の残渣が得られた。これをフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）で精製して、化合物６が淡黄色の油状物質として得られた（１８２ｍｇ，収率７５％）。
　（２Ｅ，６Ｅ）－３，７－ジメチル－８－（ｍ－トリル）オクタ－２，６－ジエン－１－オール（７）の合成
　マグネシウムチップ（２．０ｇ，８２．３ｍｍｏｌ）を乾燥した１００ｍＬの三頸フラスコに入れ、ＴＨＦ（３０ｍＬ）と触媒量のヨウ素の結晶を加えた。３－ブロモトルエン（６．０ｍＬ，４９．５ｍｍｏｌ）を、カニューレを介して滴下しながら、混合物を徐々に還流するまで加熱した。グリニャール試薬の形成が明らかになったとき（０．５時間）、反応混合物を４０℃に冷却した。続いて、ヨウ化銅（Ｉ）（４．１３ｇ，２１．７ｍｍｏｌ）を加え、中間体５（１．０９ｇ，４２．８ｍｍｏｌ）をＴＨＦ（１０ｍＬ）中に溶解した溶液を添加した。得られた懸濁液について薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により反応の進行をチェックし、反応が完了するまで５０℃で加熱した（約３時間）。混合物を飽和ＮＨ４Ｃｌの添加によりクエンチし、エーテルで抽出して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／酢酸エチル＝６０／４０）による精製の後、化合物７を黄色の油状物質として得た（７３２ｍｇ，収率７０％）。
　（２Ｅ，６Ｅ）－３，７－ジメチル－８－（ナフタレン－１－イル）オクタ－２，６－ジエン－１－オール（８）の合成
　化合物７と同様の合成方法で１－ブロモナフタレンより、目的とする化合物８を得た。
　次に、以下のように側鎖部分とメナジオンとを結合させた。
　２－（（２Ｅ，６Ｅ）－３，７－ジメチル－８－フェニルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－３－メチルナフタレン－１，４－ジオン（１０ａ）の合成
　メナジオン（９）（１５０ｍｇ、８７１μｍｏｌ）をエーテル（２０ｍＬ）に溶解させた溶液に１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４水溶液（２０ｍＬ）を加え、アルゴン雰囲気下２５℃で１時間激しく撹拌した。黄色のエーテル層が無色になった後、混合物を酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で３回洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥し、濾過後減圧下で濃縮して粗ヒドロキノン体を得た。残渣を直ちに酢酸エチル（１ｍＬ）及びジオキサン（１ｍＬ）に溶解させた。次に、側鎖部分である化合物６（２５６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）及び三フッ化ホウ素エーテル錯体（５０μＬ）を添加して、混合物をアルゴン雰囲気下、７０℃で３時間撹拌した後、室温まで冷却した。混合物を氷水中に注ぎ、酢酸エチル（５０ｍＬ）で３回抽出した。合わせた酢酸エチル層を水（１００ｍＬ）及び飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過後減圧下で濃縮した。残渣を分取用のＰＬＣ（Ｐｒｅｐａｒａｔｉｖｅ　Ｌａｙｅｒ　Ｃｈｏｍａｔｑｇｒａｐｈｙ，ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２０／１）で精製して、上記式２で表されるビタミンＫ誘導体１０ａ（２２６ｍｇ，収率６５％）を黄色の油状物質として得た。
　２－（（２Ｅ，６Ｅ）－３，７－ジメチル－８－（ｍ－トリル）オクタ－２，６－ジエン－１－イル）－３－メチルナフタレン－１，４－ジオン（Ｓｕ－１）の合成
　ビタミンＫ誘導体１０ａと同様の合成方法によりメナジオン（９）（１５０ｍｇ，８７１μｍｏｌ）と側鎖部分７（２５６ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）から、上記式４で表されるビタミンＫ誘導体Ｓｕ－１（２２６ｍｇ，収率６５％）を黄色の油状物質として得た。
　２－（（２Ｅ，６Ｅ）－３，７－ジメチル－８－（ナフタレン－１－イル）オクタ－２，６－ジエン－１－　イル）－３－メチルナフタレン－１，４－ジオン（１２ａ）の合成
　ビタミンＫ誘導体１０ａと同様の合成方法によりメナジオン（９）（１５０ｍｇ，８７１μｍｏｌ）と側鎖部分８（２９４ｍｇ，１．０５ｍｍｏｌ）から、上記式３で表されるビタミンＫ誘導体１２ａ（２２７ｍｇ，収率６０％）を黄色の油状物質として得た。
　上記式６及び式７で表されるビタミンＫ誘導体を次のように合成した。
　中間体の合成方法
　（Ｅ）－２－（３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－３－メチルナフタレン－１，４－ジオン（２０）の合成
　メナジオン（９）（２．２３ｇ，１２．９６ｍｍｏｌ）をジエチルエーテル（５０ｍＬ）に溶かし、そこに１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４　ａｑ．（５０ｍＬ）を加えた。アルゴン置換をして、約３０分間、無色透明になるまで撹拌した。分液ロートに移して有機層をとり、水層をジエチルエーテルで抽出した。飽和食塩水を加えて塩析し、ＭｇＳＯ４を加えて乾燥後、吸引濾過をして減圧下で濃縮した。
　析出した紫色の固体に脱水酢酸エチル（６ｍＬ）、脱水１，４－ジオキサン（６ｍＬ）を加えて溶かした。脱水１，４－ジオキサン（２ｍＬ）に溶かしたゲラニオール（１）（１．０ｇ，６．４８ｍｍｏｌ）を加えた。ＢＦ３・Ｅｔ２Ｏ（９２ｍｇ，０．６４８ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、７０°Ｃのオイルバスで３時間撹拌した。その後、酢酸エチルで希釈して分液ロートに移し、水で洗浄した。飽和食塩水で塩析し、ＭｇＳＯ４で乾燥後、吸引濾過を行い、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）で精製した後、中圧液体クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４０／１）でさらに精製し、化合物２０（収量６８３ｍｇ，収率３４％）を黄色の油状物質として得た。
　２－（（２Ｅ，６Ｅ）－８－ヒドロキシ－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－３－メチルナフタレン－１，４－ジオン（２１）の合成
　ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に二酸化セレン（１３ｍｇ，０．１２１ｍｍｏｌ）と７０％ＴＢＨＰ（１．０２ｇ，７．９６ｍｍｏｌ）を加えて室温で１０分間撹拌した。アルゴン置換して氷冷後、少量のＣＨ２Ｃｌ２に溶かした化合物２０（３７２ｍｇ，１．２１ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン置換して０°Ｃで５時間撹拌した後、室温で２４時間撹拌した。反応後、反応液を酢酸エチルで希釈し、減圧下でＣＨ２Ｃｌ２を留去した。酢酸エチルで再び希釈し、５％ＮａＨＣＯ３　ａｑ．，ｓａｔ．Ｎａ２Ｓ２Ｏ３　ａｑ．で洗浄し、飽和食塩水で塩析した。ＭｇＳＯ４で乾燥後、吸引濾過を行い、エバポレーターと真空ポンプで濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝２／１）で精製した後、中圧液体クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝４：１）で精製し、化合物２１（収量１１７ｍｇ，収率３０％）を黄色の油状物質として得た。
　（２Ｅ，６Ｅ）－２，６－ジメチル－８－（３－メチル－１，４－ジオキソ－１，４－ジヒドロナフタレン－２－イル）オクタ－２，６－ジエナール（２２）の合成
　化合物２１（１１８ｍｇ，０．３６４ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）に溶かし、ＭｎＯ２（９４７ｍｇ，１０．９ｍｍｏｌ）を加えた。アルゴン置換をして、室温で６時間撹拌した。ＴＬＣで反応の終了を確認した後、セライト濾過を行った。濾液を減圧下で濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝８／１）で精製し、化合物２２（収量９２ｍｇ，収率７８％）を黄色の油状物質として得た。
　続いて、窒素を含む芳香環とのカップリングを行った。
　２－（（２Ｅ，６Ｅ）－３，７－ジメチル－８－（フェニルアミノ）　オクタ－２，６－ジエン－１－イル）－３－メチルナフタレン－１，４－ジオン（１５ａ）の合成
　化合物２２（５１ｍｇ，０．１５８ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、アニリン（１８ｍｇ，０．１９０ｍｍｏｌ）、酢酸（１１μＬ，０．１９０ｍｍｏｌ）を加えた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｓｉｅｖｅｓ　４Ａを加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間ｎ撹拌した。そのまま氷冷を行い、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（６７ｍｇ，０．３１６ｍｍｏｌ）を加えた。室温に戻してアルゴン雰囲気下で６時間撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２で希釈して分液ロートに移し、５％ＮａＨＣＯ３　ａｑ．で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で抽出し、飽和食塩水で塩析した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過を行った後、エバポレーターと真空ポンプで濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して上記式６で表されるビタミンＫ誘導体１５ａ（収量３６ｍｇ，収率５７％）を茶色の油状物質として得た。
　２－（（２Ｅ，６Ｅ）－３，７－ジメチル－８－（ｐ－トリルアミノ）オクタ－２，６－ジエン－１－イル）－３－メチルナフタレン－１，４－ジオン（１６ａ）の合成
　化合物２２（３１ｍｇ，０．０９６２ｍｍｏｌ）を脱水ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）に溶かし、ｐ－トルイジン（１２ｍｇ，０．１１５ｍｍｏｌ）、酢酸（７μＬ，０．１１５ｍｍｏｌ）を加えた。Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ　ｓｉｅｖｅｓ　４Ａを加え、アルゴン雰囲気下、室温で３０分間撹拌した。氷冷後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）３（４１ｍｇ，０．１９２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で６時間撹拌した。酢酸エチルで希釈して分液ロートに移し、５％ＮａＨＣＯ３　ａｑ．で洗浄した。水層を酢酸エチルで抽出し、飽和食塩水で塩析した。ＭｇＳＯ４で乾燥させ、吸引濾過を行った後、エバポレーターと真空ポンプで濃縮した。中圧液体クロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン／酢酸エチル＝１０／１）で精製して上記式７で表されるビタミンＫ誘導体１６ａ（収量２３ｍｇ，収率５８％）を茶色の油状物質として得た。
　２－（（２Ｅ，６Ｅ）－８－（６－クロロ－９Ｈ－プリン－９－イル）－３，７－ジメチルオクタ－２，６－ジエン－１－イル）－３－メチルナフタレン－１，４－ジオン（１６ｂ）の合成
　上記式５で表されるビタミンＫ誘導体を次のように合成した。
　１１０ｍＬのＥｔ２Ｏにメナジオン（９）（６．００ｇ，３４．８５ｍｍｏｌ）を溶かし、１０％Ｎａ２Ｓ２Ｏ４ａｑ．１１０ｍＬを加え、アルゴン雰囲気下、室温で１．５時間撹拌した。撹拌後、分液ロートに移して有機層を分け取り、水層をＥｔ２Ｏで抽出した。抽出後、ＮａＣｌａｑ．で洗浄し、有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥させ吸引濾過を行った。その後、エバポレーターで濃縮した。濃縮後、脱水のエタノールアミン（ＥＡ）　１０ｍＬと脱水の１，４－ジオキサン２０ｍＬを加えて固体を溶かし、ゲラニオール（１）（８．１０ｇ，５２．２７ｍｍｏｌ）を加えた。その後、ＢＦ３・ＥｔＯ２を数滴加え、アルゴン雰囲気下、７０℃で３時間還流を行った。反応終了後、室温まで冷却してから水を加え、分液ロートに移した。ＥＡで抽出を行った後、ＮａＣｌａｑ．で洗浄し、有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥させ吸引濾過を行った。その後、エバポレーターで濃縮を行った。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２０：１）で精製し、黄色液体の化合物２０を収量４．１９ｇ（１３．５７ｍｍｏｌ）、収率３９％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ　１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６２（ｓ，３Ｈ），１，７９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．０５（ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ，２Ｈ），２．１８（ｓ，３Ｈ），３．３５（ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝０．８Ｈｚ，２Ｈ），７．６６（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ）．
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；δ　１２．６，１６．４，１７．７，２５．７，２６．０，２６．６，３９．７，１１９．２，１２４．１，１２６．０，１２６．３，１３２．２，１３２．２，１３３．３，１３３．３，１３７．５，１４３．４，１４６．１，１８４．４，１８５．４．
　３０ｍＬの脱水テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）と１０ｍＬの蒸留水（ＤＷ）に化合物２０（４．１９ｇ，１３．５７ｍｍｏｌ）及びヨウ化テトラ－ｎ－ブチルアンモニウム（０．５９ｇ，１．６０ｍｍｏｌ）を溶かし、アルゴン雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。４０ｍＬのＤＷに硫化水素ナトリウム（１４．２１ｇ，８１．６０ｍｍｏｌ）を溶かした溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で２０分間撹拌した。その後、２０ｍＬのＤＷに水酸化カリウム（１７．５５ｇ，０．３１ｍｏｌ）を溶かした溶液を加え、アルゴン雰囲気下、室温で１０分間撹拌した。硫化ジメチル（１５．４８ｍＬ，０．１６ｍｏｌ）をシリンジでゆっくりと加え、アルゴン雰囲気下、室温で２２時間撹拌した。反応終了後分液ロートに移し、ＥＡで抽出を行った後、ＮａＣｌａｑ．で洗浄し、有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥させ吸引濾過を行った。その後、エバポレーターで濃縮した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝３０：１）で精製し、黄色液体の化合物２３を収量３．４０ｇ（１０．０５ｍｍｏｌ）、収率７４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ　１．５６（ｓ，３Ｈ），１．６３（ｓ，３Ｈ），１．８２（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．０７（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．５７（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．８５（ｓ，３Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），５．０５（ｔ，Ｊ＝８．０，１Ｈ），５．１１（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；δ　１２．５，１６．４，１７．８，２５．８，２６．４，２６．５，３９．８，６１．４，６２．３，１２１．２，１２２．２，１２２．４，１２３．０，１２４．２，１２４．３，１２５．４，１２５．５，１３１．０，１３１．５，１３１．７，１３５．７，１４９．８，１５０．２
　５０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２にＳｅＯ２（４２．６１ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）、サリチル酸（５３．０４ｍｇ，０．３８ｍｍｏｌ）を溶解し、７０％－ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（１．７９ｇ，１３．８３ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下０℃で１０分間撹拌した。１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に化合物２３（１．３０ｇ，３．８４ｍｍｏｌ）を加えた溶液を上記の混合液に添加し、アルゴン雰囲気下０℃で１時間撹拌した。その後、アルゴン雰囲気下室温で２３時間撹拌した。分液ロートに移した後にＮａＨＣＯ３ａｑ．、ＣｕＳＯ４ａｑ．、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４ａｑ．、ＮａＣｌａｑ．の順番で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥させ吸引濾過を行った。その後、エバポレーターで濃縮した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色透明の液体である化合物２４を収量４９０ｍｇ（１．３８ｍｍｏｌ）、収率３６％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ　１．６２（ｓ，３Ｈ），１．８３（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．３７（ｓ，３Ｈ），３．５６（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．８７（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），３．９３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），５．３３（ｔ，Ｊ＝５．２，１Ｈ），７．４５（ｍ，２Ｈ），８．０５（ｍ，２Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；δ　１２．５，１４．３，１６．３，２５．８，２６．７，３９．８，６１．４，６２．３，１２２．２，１２２．４，１２３．１，１２４．４，１２５．４，１２５．５，１２７．１，１２７．４，１２７．６，１３１．０，１３１．３，１３５．８，１４９．９，１５０．２
　１５ｍＬの脱水Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）にトリフェニルホスフィン（ＰＰｈ３）（５５５ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）、６－クロロ－７Ｈ－プリン（３２７ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）及び化合物２４（２５０ｍｇ，０．７１ｍｍｏｌ）を加え、０℃で３０分間撹拌した。１ｍＬの脱水ＤＭＦにアゾジカルボン酸ジイソプロピル（ＤＩＡＤ）（４２４ｍｇ，２．１２ｍｍｏｌ）を溶かし、シリンジを用いて徐々に滴下した。その後、室温で１時間撹拌した。反応終了後に分液ロートに移し、ＥＡで抽出を行った。ＮａＣｌａｑ．で洗浄し、有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥させ吸引濾過を行った。エバポレーターで濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、黄色の液体である化合物２５を収量１３９ｍｇ（０．２８ｍｍｏｌ）、収率４０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ　１．５７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），１．９９（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．１３（ｑ，Ｊ＝７．３，２Ｈ），２．３６（ｓ，３Ｈ），３．５５（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），３．８６（ｓ，３Ｈ），３．８８（ｓ，３Ｈ），４．８３（ｓ，２Ｈ），５．１０（ｍ，２Ｈ），７．４４（ｍ，２Ｈ），８．０３（ｍ，３Ｈ），８．８５（ｓ，１Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；δ　１２．５，１４．４，１６．４，２６．３，２６．４，３８．８，５４．０，６１．５，６２．２，１２２．２，１２２．３，１２２．７，１２３．７，１２５．５，１２５．６，１２６．８，１２７．３，１２７．６，１２９．５，１２９．８，１３０．７，１３４．６，１４３．２，１４９．２，１４９．８，１５０．２，１５２．５，１６２．０
　１ｍＬのＣＨ３ＣＮに化合物２５（１００ｍｇ，０．２０ｍｍｏｌ）を加え０℃に冷却した後に、０．５ｍＬのＤＷに溶かした硝酸二アンモニウムセリウム（ＩＶ）（ＣＡＮ）（２２４ｍｇ，０．４１ｍｍｏｌ）を加え１時間撹拌した。反応終了後に分液ロートに移し、ＥＡで抽出を行った。ＮａＣｌａｑ．で洗浄し、有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥させ吸引濾過を行った。エバポレーターで濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製して上記式５で表されるビタミンＫ誘導体１６ｂ（収量７９ｍｇ（０．１７ｍｍｏｌ），収率８４％）を黄色の液体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ　１．５７（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０４（ｑ，Ｊ＝７．２，２Ｈ），２．１６（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．２０（ｓ，３Ｈ），３．３７（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），４．７４（ｓ，２Ｈ），５．０３（ｔ，Ｊ＝６．２，１Ｈ），５．４１（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），７．６８（ｍ，２Ｈ），８．０８（ｍ，３Ｈ），８．７４（ｓ，１Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；δ　１２．９，１４．４，１６．４，２６．２，２６．３，３９．０，５１．６，１２０．１，１２６．３，１２９．３，１３０．６，１３０．９，１３１．６，１３２．２，１３３．５，１３３．５，１３３．５，１３６．６，１４３．５，１４５．２，１４５．３，１４６．０，１５１．１，１５２．１，１８４．６，１８５．５
　２－（（２Ｅ，６Ｅ）－３，７－ジメチル－８－（チアゾール－２－イルアミノ）オクタ－２，６－ジエン－１－イル）－３－メチルナフタレン－１，４－ジオン（１８）の合成
　上記式８で表されるビタミンＫ誘導体を次のように合成した。
　２０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２にＳｅＯ２（３６ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）及びサリチル酸（４５ｍｇ，０．３２ｍｍｏｌ）を溶解し、７０％－ｔｅｒｔ－ブチルヒドロペルオキシド（１．０５ｇ，１１．６７ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下０℃で１０分間撹拌した。１ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に化合物２０（１．００ｇ，３．２４ｍｍｏｌ）を加えた溶液を上記の混合液に添加し、アルゴン雰囲気下０℃で１時間撹拌した。その後、アルゴン雰囲気下室温で２３時間撹拌した。分液ロートに移した後にＮａＨＣＯ３ａｑ．、ＣｕＳＯ４ａｑ．、Ｎａ２Ｓ２Ｏ４ａｑ．、ＮａＣｌａｑ．の順番で洗浄し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した後、有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥させ吸引濾過を行った。その後、エバポレーターで濃縮した。濃縮後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝２：１）で精製し、黄色透明の液体である化合物２１を収量４１６ｍｇ（１．２８ｍｍｏｌ）、収率４０％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ　１．６３（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０３（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），３．９４（ｓ，２Ｈ），５．０２（ｔ，Ｊ＝７．２，１Ｈ），５．３２（ｔ，Ｊ＝６．８，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０７（ｍ，２Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；δ　１２．７，１３．７　１６．４，２６．０，２６．１，３９．３，６８．９，１１９．６，１２５．５，１２６．３，１２６．３，１３２．２，１３２．２，１３３．４，１３３．５，１３５．１，１３７．１，１４３．５，１４６．１，１８４．７，１８５．５
　４０ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に化合物２１（３８５ｍｇ，１．１９ｍｍｏｌ）を溶解し、ＭｎＯ２（３．１０ｇ，３５．６０ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下室温で３時間撹拌した。反応終了後セライト濾過を行い、分液ロートに反応液を移し、ＥＡで抽出した。その後ＮａＣｌａｑ．で洗浄し、有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥させ吸引濾過を行った。エバポレーターで濃縮し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝４：１）で精製し、無色透明の液体である化合物２２を収量３５８ｍｇ（１．１１ｍｍｏｌ）、収率９４％で得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ　１．７１（ｓ，３Ｈ），１．８４（ｓ，３Ｈ），２．１９（ｍ，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），２．４８（ｍ，２Ｈ），３．３８（ｄ，Ｊ＝６．４，２Ｈ），５．０９（ｔ，Ｊ＝７．０，１Ｈ），６．４２（ｔ，Ｊ＝７．４，１Ｈ），７．７０（ｍ，２Ｈ），８．０６（ｍ，２Ｈ），９．３３（ｓ，１Ｈ）
１３ＣＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，１００ＭＨｚ）；δ　９．３，１２．８，１６．４，２６．１，２７．５，３８．１，１２０．６，１２６．３，１２６．３，１３２．１，　１３３．５，１３３．５，１３６．１，１３９．５，１３９．７，１４３．５，１４５．８，１５３．９，１８４．５，１８５．３，１９５．２
　３ｍＬのＣＨ２Ｃｌ２に化合物２２（１００ｍｇ，０．３１ｍｍｏｌ）、２－アミノチアゾール（３４ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ）、酢酸（２２ｍｇ，０．３７ｍｍｏｌ）及びＭＳ４Åを加え、アルゴン雰囲気下、室温で０．５時間撹拌した。その後０℃に冷却しトリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（１３２ｍｇ，０．６２ｍｍｏｌ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温で６時間撹拌した。反応終了後にエバポレーターで濃縮し、残渣を分液ロートに移しＥＡで抽出を行った。ＮａＣｌａｑ．で洗浄し、有機層にＭｇＳＯ４を加えて乾燥させ吸引濾過を行った。エバポレーターで濃縮した後、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ｎ－ヘキサン：酢酸エチル＝１０：１）で精製して上記式８で表されるビタミンＫ誘導体１８（収量５．６ｍｇ（０．０１ｍｍｏｌ），収率４％）を黄色の液体として得た。
１ＨＮＭＲ（ＣＤＣｌ３，４００ＭＨｚ）；δ　１．６４（ｓ，３Ｈ），１．７９（ｓ，３Ｈ），２．０２（ｑ，Ｊ＝７．６，２Ｈ），２．１２（ｑ，Ｊ＝７．４，２Ｈ），２．１９（ｓ，３Ｈ），３．３６（ｄ，Ｊ＝６．８，２Ｈ），３．７４（ｄ，Ｊ＝３．６，２Ｈ），５．０１（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），５．３７（ｔ，Ｊ＝６．４，１Ｈ），６．４６（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），７．０９（ｄ，Ｊ＝３．６，１Ｈ），７．６９（ｍ，２Ｈ），８．０９（ｍ，２Ｈ）
　［抗ウイルス活性の測定］
　ＶｅｒｏＥ６細胞株（ＨＣＲＢ　Ｎｏ．ＪＣＲＢ１８１９）は国立研究開発法人　医薬基盤・健康・栄養研究所　ＪＣＲＢ細胞バンクから取得した。ＶｅｒｏＥ６細胞株はＩＩ型膜貫通型セリンプロテアーゼを発現し、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染しやすい。ＶｅｒｏＥ６細胞株を、マイコプラズマを除去したうえで抗ウイルス活性試験に使用した。ＶｅｒｏＥ６細胞株は、５％熱不活化ウシ胎児血清（ＦＢＳ）、１００Ｕ／ｍＬペニシリンＧ、１００μｇ／ｍＬストレプトマイシン及び１ｍｇ／ｍＬ　Ｇ４１８（ナカライテスク社製）を含むダルベッコ改変イーグル培地（ナカライテスク社製）で培養した。抗ウイルス活性の測定では、Ｇ４１８を欠く上記培地でＶｅｒｏＥ６細胞株を培養した。
　ＣＯＶＩＤ－１９患者から単離されたＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２（ＷＫ－５２１株、ＧＩＳＡＩＤデータベースＩＤ；ＥＰＩ＿ＩＳＬ＿４０８６６７）を国立感染症研究所から取得した。ウイルスの感染力価は、ＶｅｒｏＥ６細胞株で評価し、５０％の培養細胞を感染させる１ｍｌあたりの濃度（ＣＣＩＤ５０）とした。
　ＶｅｒｏＥ６細胞株（２×１０４細胞）を９６ウェルマイクロタイタープレートに播種し、３７℃で培養した。２４時間の培養後、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染多重度（ＭＯＩ）　０．０１で感染又は偽感染（ＭＯＣＫ）させ、所定の濃度のビタミンＫ誘導体で処理した。３７℃で３日間培養後、各サンプルの生細胞率をテトラゾリウム色素法で測定し、抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を判定した。テトラゾリウム色素法では、まず、各ウェルから１００μＬの培地を除去し、１０μＬの水溶性テトラゾリウム色素溶液（同仁化学研究所製）を添加し、３７℃で２時間インキュベートした。続いて、塩酸で酸性化した１００μＬのイソプロパノールを添加し、マイクロプレートリーダーを用いて４５０ｎｍ及び６２０ｎｍの吸光度を測定した。
　（結果）
　図１、図２、図３、図４及び図５は、それぞれビタミンＫ誘導体１０ａ、１２ａ、Ｓｕ－１、１５ａ及び１６ａの、コントロール（ビタミンＫ誘導体非存在下でのＭＯＣＫ）に対する細胞生存性を示す。１０ａ、１２ａ、Ｓｕ－１、１５ａ及び１６ａは、いずれも濃度依存的にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞の生存性を向上させた。よって、１０ａ、１２ａ、Ｓｕ－１、１５ａ及び１６ａの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性が示された。
　１０ａ、１２ａ、Ｓｕ－１、１５ａ及び１６ａは、いずれも濃度依存的にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞の生存性を向上させた。よって、１０ａ、１２ａ、Ｓｕ－１、１５ａ及び１６ａの抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性が示された。Ｓｕ－１及び１２ａのＥＣ５０はそれぞれ１３４．０μＭ及び３４２．４μＭであった。
　１６ｂ及び１８についても抗ウイルス活性を測定したところ、濃度依存的にＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２に感染した細胞の生存性を向上させた。１６ｂ及び１８のＥＣ５０はそれぞれ７０．１μＭ及び９５．７μＭであった。
　市販のビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体についても抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を同様に測定した。その結果を図６（Ａ）～（Ｄ）、図７（Ａ）～（Ｄ）、図８（Ａ）～（Ｄ）並びに図９（Ａ）及び（Ｂ）に示す。これらのビタミンＫ及びビタミンＫ誘導体については、強い抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性は認められなかった。
　［ビタミンＫ誘導体のＲｄＲｐ阻害活性評価］
　レムデジビル（ＲＤＶ）の誘導体であるＲＤＶメチルプロピルエステルアナログ（ＲＤＶアナログ）、キレート剤であるＥＤＴＡ、並びに高い抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２活性を示したビタミンＫ誘導体Ｓｕ－１、１２ａ及び１６ｂについて、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２　ＲＮＡ　ｐｏｌｙｍｅｒａｓｅ（ＲｄＲｐ）　ａｓｓａｙ　ｋｉｔ　ｐｌｕｓ－２０（カタログＮｏ．Ｓ２ＲＰＡ０２０ＫＥ、ＰｒｏＦｏｌｄｉｎ社製）を用いてＲｄＲｐ阻害を評価した。ＲｄＲｐはウイルスのＲＮＡを複製する酵素であり、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の増殖において重要な働きをする。なお、今回用いたアッセイキットでは、ＲｄＲｐが複製したＲＮＡを蛍光色素により染色することでＲＮＡを定量し、ＲｄＲｐの活性を評価することができる。よって、薬剤処理によって蛍光強度が低下した場合は、ＲｄＲｐの阻害が示唆される。
　（結果）
　図１０に示すように、Ｓｕ－１、１２ａ及び１６ｂは、いずれもＲｄＲｐ阻害活性を有していた。図１０において共通のアルファベットが付されていない群間には統計的有意差が認められた（Ｔｕｋｅｙ’ｓ－Ｋｒａｍｅｒ　ＨＳＤ検定）。なお、ＲＤＶアナログはその代謝産物がＲｄＲｐ阻害活性を有するため、本実施例におけるＲｄＲｐ阻害活性評価ではＲｄＲｐ阻害活性を示さない。
　上述した実施の形態は、本発明を説明するためのものであり、本発明の範囲を限定するものではない。すなわち、本発明の範囲は、実施の形態ではなく、特許請求の範囲によって示される。そして、特許請求の範囲内及びそれと同等の発明の意義の範囲内で施される様々な変形が、本発明の範囲内とみなされる。
　本出願は、２０２２年４月２１日に出願された、日本国特許出願２０２２－０７０３０３号に基づく。本明細書中に日本国特許出願２０２２－０７０３０３号の明細書、特許請求の範囲、図面全体を参照として取り込むものとする。
　本発明はＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２の感染に起因する疾患の治療及び予防に有用である。

Claims (8)

  1. 　式１で表される化合物又はその塩を含む、
    　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤。
    ［式１においてＲ１は環であるＡを有する置換基であって、Ｒ２は－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２又はハロゲン原子である。］
  2. 　前記Ｒ１は、
    　－Ａ又は－Ｘ－Ａであって、
    　ＸはＣＨ２、ＮＨ又はＯであって、
    　Ａは少なくとも１個の置換基を有する炭化水素環又はヘテロ環である、
    　請求項１に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤。
  3. 　ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２のＲＮＡポリメラーゼを阻害するための、
    　請求項１又は２に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤。
  4. 　Ａが、飽和若しくは不飽和の３～８員の単環式炭化水素環、環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１～５個有する飽和若しくは不飽和の３～８員の単環式ヘテロ環、飽和若しくは不飽和の３～１５員の二環式炭化水素環、又は環構成原子として窒素、酸素及び硫黄からなる群から独立して選択されるヘテロ原子を１～５個有する飽和若しくは不飽和の３～１５員の二環式ヘテロ環である、
    　請求項１又は２に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤。
  5. 　前記Ｒ１は、
    　－Ａであって、
    　Ａは、
    ［ＸはＨ又はハロゲン原子である。］
    である、
    　請求項１又は２に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤。
  6. 　前記Ｒ１は、
    　－ＮＨ－Ａであって、
    　Ａは、
    である、
    　請求項１又は２に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤。
  7. 　前記化合物は、
    　式２、式３、式４、式５、式６、式７又は式８で表される、
    　請求項１に記載の抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤。
  8. 　抗ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２剤の製造のための式１で表される化合物又はその塩の使用。
    ［式１においてＲ１は環であるＡを有する置換基であって、Ｒ２は－ＣＨ３、－ＯＨ、－ＮＨ２又はハロゲン原子である。］
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