WO2023176872A1 - 放射線治療のための医薬組成物、およびそれを用いた固形がんの治療方法 - Google Patents

放射線治療のための医薬組成物、およびそれを用いた固形がんの治療方法 Download PDF

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WO2023176872A1
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atom
compound
formula
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冬彦 玉野井
光太郎 松本
佑弥 東
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国立大学法人京都大学
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for radiotherapy, particularly X-ray therapy, and a method for treating solid cancer using the same.
  • the present invention also relates to nanoparticles that can be used in radiation therapy.
  • Auger therapy is known as one of the radiotherapy treatments currently under development.
  • Auger therapy is a radiation therapy in which high-Z atoms (atoms of high-Z elements) such as gadolinium and iodine are localized within cells and the high-Z atoms are irradiated with X-rays.
  • high-Z atoms atoms of high-Z elements
  • gadolinium and iodine atoms of high-Z elements
  • iodine atoms of high-Z elements
  • a compound containing an iodine atom is introduced into cancer cells and localized near DNA. After that, when X-rays of a specific energy are irradiated, the energy of the X-rays is absorbed by the iodine atoms, and a photoelectric effect occurs, such as the release of K-shell electrons.
  • Auger electrons and the like which have a strong DNA-cleavage and cancer cell-killing effect, are generated near the DNA, exerting a therapeutic effect.
  • Auger electrons have a short flight distance (several hundred nanometers), they are highly effective in damaging DNA and killing cells. Therefore, it is important to localize the high Z atoms near the DNA.
  • Non-Patent Documents 1 and 2, Patent Document 1 have proposed silica nanoparticles containing high Z atoms that are suitable for use in Auger therapy (for example, Non-Patent Documents 1 and 2, Patent Document 1).
  • Auger therapy using iodine atoms is also mentioned, and for example, a method using IUdR, a nucleotide analog, is known (for example, Non-Patent Document 3).
  • IUdR a nucleotide analog
  • this substance is difficult to use because it is rapidly metabolized in the body and exhibits systemic toxicity.
  • the present invention has been made in view of the above circumstances, and provides a pharmaceutical composition, nanoparticles, and nanoparticles that can be used in radiotherapy, particularly Auger therapy using X-rays, and solid cancer treatment using the same.
  • the purpose is to provide a treatment method.
  • the present invention includes, but is not limited to, the embodiments listed below.
  • R 1 is an iodine atom, a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more iodine atoms, an aryl group substituted with one or more iodine atoms, a gadolinium atom-containing group, a gold atom-containing group, a silver atom an aryl group substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a platinum-containing group, and a platinum-containing group, where the aryl group is optionally a hydroxy group, a C 1 -C 4 Optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups, and C 1 -C 4 alkoxy groups;
  • X is a bond or a C2 or C4 alkenylene group; and Ring A has the formula (A): is a group represented by, where, R 2 contains one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atom
  • a pharmaceutical composition for use in radiation therapy, comprising a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof (hereinafter also referred to as “compound of the present invention”) and a pharmaceutically acceptable carrier. , also referred to as “the pharmaceutical composition of the present invention”).
  • R 1 is an aryl group substituted with one or more iodine atoms, where the aryl group optionally includes a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, and a C 1 -C 4 alkyl group.
  • the compound of formula (I) is a compound of formula (II): [In the formula, R 3 is a phenyl group substituted with 1 to 3 iodine atoms, where the phenyl group may be optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups; and R 4 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • [7] The pharmaceutical composition according to any one of [1] to [6], for treating solid cancer or suppressing the increase or proliferation of solid cancer.
  • [8] The pharmaceutical composition according to [7], wherein the solid cancer is brain tumor, lung cancer, ovarian cancer, digestive system cancer, osteosarcoma, or head and neck cancer.
  • [9] The pharmaceutical composition according to [7] or [8], wherein the solid tumor is in a hypoxic state.
  • R 1 is an iodine atom, a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more iodine atoms, an aryl group substituted with one or more iodine atoms, a gadolinium atom-containing group, a gold atom-containing group, a silver atom an aryl group substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a platinum-containing group, and a platinum-containing group, where the aryl group is optionally a hydroxy group, a C 1 -C 4 Optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups, and C 1 -C 4 alkoxy groups;
  • X is a bond or a C2 or C4 alkenylene group; and Ring A has the formula (A): is a group represented by, where, R 2 contains one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atom
  • a compound represented by or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and porous silica carrier (hereinafter also referred to as "nanoparticles of the present invention”).
  • IH Hoechst compound
  • the nanoparticle according to [10] wherein the nanoparticle is a biodegradable mesoporous silica nanoparticle.
  • highly effective radiation therapy can be performed using the Auger effect.
  • 1 is a graph showing the results of a cytotoxicity test of an iodine atom-containing Hoechst compound.
  • results (image) of microscopic observation of tumor spheroids in a test under hypoxic conditions are the results (image) of microscopic observation of tumor spheroids in a test under hypoxic conditions.
  • 1 is a graph showing changes in fluorescent signal intensity of hypoxia marker HIF-1 ⁇ .
  • Results of tumor spheroids after X-ray irradiation in hypoxic conditions test (photo of bottom of tube). It is a TEM image of an example of mesoporous silica nanoparticles. This is an absorption spectrum measured with a spectrophotometer of a solution and a cleaning solution during nanoparticle production.
  • These are the results of nuclear staining with IH-BPMO.
  • an alkyl group means an aliphatic saturated hydrocarbon group composed of carbon atoms and hydrogen atoms.
  • the alkyl group may be linear or branched.
  • the C 1 -C 4 alkyl group represents an alkyl group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the C 1 -C 4 alkyl group include, but are not limited to, methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, isobutyl group, sec-butyl group, and Mention may be made of the tert-butyl group.
  • the alkoxy group means a group represented by (alkyl)-O-.
  • the meaning of alkyl is as described above.
  • the C 1 -C 4 alkoxy group is an alkoxy group having 1 to 4 carbon atoms. Examples of the C 1 -C 4 alkoxy group include, but are not limited to, a methoxy group, an ethoxy group, an n-propoxy group, an isopropoxy group, an n-butoxy group, and a tert-butoxy group. I can do it.
  • the aryl group means an aromatic hydrocarbon group.
  • the aryl group preferably has 6 to 12 carbon atoms, more preferably 6 to 10 carbon atoms, and even more preferably 6 to 8 carbon atoms.
  • Examples of the aryl group include, but are not limited to, a phenyl group, a naphthyl group, a phenanthryl group, and an anthracenyl group.
  • an alkenylene group means a divalent unsaturated hydrocarbon group having at least one carbon-carbon double bond.
  • a non-aromatic heterocyclic group contains one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms in the atoms constituting the ring, and the remainder It means a non-aromatic cyclic group whose ring is composed of carbon atoms.
  • at least one heteroatom is a nitrogen atom.
  • the non-aromatic heterocyclic group is preferably a 4- to 8-membered ring, more preferably a 5- or 6-membered ring, and even more preferably a 6-membered ring.
  • a non-aromatic heterocyclic group may have a double bond in the ring or may not have a double bond in the ring, as long as it maintains a non-aromatic system.
  • the non-aromatic heterocyclic group may be a saturated cyclic group or an unsaturated cyclic group, but a saturated cyclic group is more preferable.
  • non-aromatic heterocyclic group examples include, but are not limited to, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a pyrazolidinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, an oxazolidinyl group, and a thiazolidinyl group.
  • a piperidinyl group a piperazinyl group, a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a pyrazolidinyl group, a morpholinyl group, a thiomorpholinyl group, an oxazolidinyl group, and a thiazolidinyl group.
  • the term "bond" in the definition of group do. Specifically, for example, in the structure of ring AX-benzene ring (see formula (I)), when X is a bond, it means ring A-benzene ring (i.e., ring A and benzene ring are directly connected).
  • hydroxy group means a group represented by -OH.
  • R 1 is an iodine atom, a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more iodine atoms, an aryl group substituted with one or more iodine atoms, a gadolinium atom-containing group, a gold atom-containing group, a silver atom an aryl group substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a platinum-containing group, and a platinum-containing group, where the aryl group is optionally a hydroxy group, a C 1 -C 4 Optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of alkyl groups, and C 1 -C 4 alkoxy groups;
  • X is a bond or a C2 or C4 alkenylene group; and Ring A has the formula (A): is a group represented by, where, R 2 contains
  • the group R 1 is bonded to the imidazolyl group of the benzimidazole ring structure located on the right side, and the ring A ( It has a chemical structure in which the benzimidazole ring structure (another benzimidazole ring structure located on the left side) is bonded.
  • R 1 is an iodine atom, a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more iodine atoms, an aryl group substituted with one or more iodine atoms, a gadolinium atom-containing group, a gold atom-containing group, a silver atom and a platinum atom-containing group.
  • R 1 has an aryl group as a basic skeleton, and this aryl group is bonded to the ring structure of benzimidazole.
  • the aryl group serving as the basic skeleton of R 1 is as described in the above definition, and is preferably a phenyl group or a naphthyl group, although it is not limited thereto.
  • R 1 is one of the substituents selected from the group consisting of an iodine atom, a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more iodine atoms, and an aryl group substituted with one or more iodine atoms.
  • An aryl group substituted with the above is preferable. That is, in one embodiment, R 1 preferably contains an iodine atom (I atom).
  • a substituent on the aryl group of R 1 can be one or more iodine atoms.
  • the number of iodine atoms serving as a substituent may be one or more, and the number of iodine atoms may be, for example, 1 to 10, preferably 1 to 7, more preferably 1 to 5.
  • the substituent of the aryl group of R 1 can be a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more iodine atoms.
  • the C 1 -C 4 alkyl group that can be a substituent is as described in the above definition, and is preferably a methyl group and an ethyl group, but is not limited thereto (however, R The C 1 -C 4 alkyl group that can be a substituent for the aryl group in 1 is substituted with one or more iodine atoms). Specific examples of such a substituent include an iodomethyl group and an iodoethyl group. Further, the substituent of the aryl group of R 1 may be an aryl group substituted with one or more iodine atoms.
  • the aryl group that can be a substituent is as described in the above definition, and is preferably a phenyl group or a naphthyl group, although it is not limited thereto (provided that the aryl group of R 1 Aryl groups that can be substituents are substituted with one or more iodine atoms).
  • a specific example of such a substituent is an iodophenyl group.
  • R 1 is more preferably an aryl group substituted with one or more iodine atoms (that is, the substituent of the aryl group of R 1 is one or more iodine atoms).
  • R 1 is an aryl group substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a gadolinium atom-containing group, a gold atom-containing group, a silver atom-containing group, and a platinum atom-containing group. It can be a base.
  • the gadolinium atom-containing group refers to a gadolinium atom (Gd) itself, or a gadolinium atom and an appropriate number and type of ligands (e.g., halogen atoms (e.g., chlorine atom, fluorine atom), and phosphines (e.g., triglyceride).
  • the gadolinium atom-containing group is a group containing a gadolinium atom (Gd), and may be a group that is bonded to the aryl group of R 1 directly through the gadolinium atom or via a ligand to which the gadolinium atom is bonded.
  • Gd gadolinium atom
  • the gadolinium atom exists as a part of the complex structure of gadopentetate acid (Gd(III)DTPA), and the DTPA moiety of gadopentetate acid is bonded to the aryl group of R1.
  • Gd(III)DTPA gadopentetate acid
  • DTPA means diethylenetriaminepentaacetic acid.
  • Gd 3+ and DTPA ions form a complex. Therefore, the acid of DTPA becomes a reactive group and can bond to the aryl group.
  • the gadolinium atom-containing group is not limited to the above embodiments.
  • the gold atom-containing group refers to a gold atom (Au) itself, or a gold atom and an appropriate number and type of ligands (for example, a halogen atom (for example, a chlorine atom, a fluorine atom), and a phosphine (for example, a trifluoride atom).
  • ligands for example, a halogen atom (for example, a chlorine atom, a fluorine atom), and a phosphine (for example, a trifluoride atom).
  • monodentate ligands such as phenylphosphine
  • bidentate ligands such as acetonate (eg, acetylacetonate)
  • polydentate ligands such as ethylenediaminetetraacetic acid).
  • the gold atom-containing group is a group containing a gold atom (Au), and may be a group that is bonded to the aryl group of R 1 directly with a gold atom or via a ligand to which a gold atom is bonded.
  • the silver atom-containing group refers to a silver atom (Ag) itself, or a silver atom and an appropriate number and type of ligands (for example, halogen atoms (for example, chlorine atom, fluorine atom), and phosphines (for example, , triphenylphosphine), bidentate ligands such as acetonates (e.g.
  • the silver atom-containing group is a group containing a silver atom (Ag), and may be a group that is bonded to the aryl group of R 1 directly with a silver atom or via a ligand to which a silver atom is bonded.
  • the platinum atom-containing group refers to a platinum atom (Pt) itself, or a platinum atom and an appropriate number and type of ligands (e.g., halogen atoms (e.g., chlorine atom, fluorine atom), and phosphines (e.g.
  • the platinum atom-containing group is a group containing a platinum atom (Pt), and may be a group that is bonded to the aryl group of R 1 directly with a platinum atom or via a ligand to which a platinum atom is bonded.
  • metal atom (gold, silver, or platinum atoms)-containing groups are, for example, groups in which a metal atom is bonded to one or more oxygen atoms or a ligand containing an oxygen atom, and , may be bonded to the aryl group of R1 .
  • the metal atom (gold, silver or platinum atom) containing group is not limited to the above embodiments.
  • the substitution in the aryl group of R1 it may be substituted with one substituent of one type, it may be substituted with a plurality of substituents of one type, or it may be substituted with a plurality of substituents of one type, or it may be substituted with a plurality of substituents of one type.
  • the substituent may include both an iodine atom and a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more iodine atoms.
  • the substituent may include both an iodine atom and a gadolinium atom-containing group.
  • the substituent may be composed of two or more, three or more, or four or more iodine atoms.
  • the group consisting of an iodine atom, a gadolinium atom, a gold atom, a silver atom, and a platinum atom is included as an atom to be subjected to X-ray irradiation.
  • One or more atoms (hereinafter sometimes referred to as "X-ray irradiation target atoms") are always included. As described later, these atoms are atoms that can easily emit Auger electrons by X-ray irradiation (also referred to as high-Z atoms). Therefore, the presence of these atoms makes it possible to perform effective radiation therapy using the Auger effect.
  • the aryl group serving as the basic skeleton of R 1 is further optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, and a C 1 -C 4 alkoxy group. may have been done.
  • substituents selected from the group consisting of a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, and a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • the presence of such substituents can change the properties of the compound itself (e.g. stability and safety) or adjust the binding properties with other compounds (e.g. the binding affinity between the compound and DNA). It becomes possible to obtain effects such as increasing sex.
  • the hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, and C 1 -C 4 alkoxy groups are as described in the definitions above.
  • a hydroxy group is more preferable. Thereby, for example, binding affinity can be increased.
  • Ring A has a benzimidazole ring structure, and has a chemical structure in which the X group is bonded to the imidazolyl group of this benzimidazole ring structure, and the group R2 is bonded to the phenyl group of the benzimidazole ring structure.
  • R 2 is a non-aromatic compound containing, as a basic skeleton, one or more heteroatoms selected from the group consisting of nitrogen atoms, oxygen atoms, and sulfur atoms, and at least one of the heteroatoms is a nitrogen atom. It has a heterocyclic group.
  • the non-aromatic heterocyclic group may be optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups.
  • the non-aromatic heterocyclic group may be unsubstituted.
  • the non-aromatic heterocyclic group is substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups.
  • R 2 may be a 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups.
  • the non-aromatic heterocyclic group is as described in the definition above, and includes, but is not limited to, a piperidinyl group, a piperazinyl group, a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, a pyrazolidinyl group, and a morpholinyl group. and thiomorpholinyl, oxazolidinyl, and thiazolidinyl groups.
  • the non-aromatic heterocyclic group is preferably a piperidinyl group, a piperazinyl group, a pyrrolidinyl group, an imidazolidinyl group, and a pyrazolidinyl group, and more preferably a piperidinyl group and a piperazinyl group.
  • a nitrogen atom thereof may be bonded to the phenyl group in ring A, or a carbon atom may be bonded to the phenyl group in ring A.
  • the C 1 -C 4 alkyl group that can serve as a substituent is as described in the above definition, and includes, for example, a methyl group and an ethyl group.
  • the C 1 -C 4 alkyl group may be bonded to a nitrogen atom or a carbon atom in the non-aromatic heterocyclic group.
  • the position on the phenyl group where R 2 is bonded to the phenyl group of Ring A is not particularly limited, and is the position on the carbon atom next to the carbon atom shared by the imidazole ring structure and the benzene ring structure in Ring A. position, or it may be a carbon atom further adjacent to that carbon atom (the carbon atom next to the carbon atom shared by the imidazole ring structure and the benzene ring structure), but the latter is more preferable. .
  • X is a bond or a C2 alkenylene group or a C4 alkenylene group.
  • X is a bond
  • ring A is directly bonded to the phenyl group of the benzimidazole ring structure.
  • a conjugated electron system is formed between the two benzimidazole ring structures. This allows the compound to have properties such as binding affinity with DNA.
  • X is an alkenylene group
  • ring A is bonded to the phenyl group of the benzimidazole ring structure via the alkenylene group.
  • a conjugated electron system is created between the two benzimidazole ring structures via the alkenylene group. is formed. This allows the compound to have properties such as binding affinity with DNA. More preferably, X is a bond.
  • the position on the phenyl group where X is bonded to the phenyl group of the benzimidazole ring structure of formula (I) is not particularly limited, and the position on the phenyl group where X is bonded to the phenyl group is not particularly limited.
  • It may be the position of the atom, or it may be the carbon atom further adjacent to the carbon atom (the carbon atom next to the carbon atom shared by the imidazole ring structure and the benzene ring structure), but the latter is preferable. More preferred.
  • R 1 is an aryl group substituted with one or more iodine atoms, wherein the aryl group optionally includes a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, and a C 1 optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of -C 4 alkoxy groups; and R 2 is optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups; It is a 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms. Furthermore, it is more preferable that X is a bond.
  • the maximum number of iodine atoms in R 1 which is composed of an aryl group substituted with one or more iodine atoms, is determined by considering the number of other arbitrary substituents (number of bonds of the aryl group). It can be determined by When the aryl group is a phenyl group, the phenyl group has five bonds available for substituents, excluding the bond with the benzimidazole ring structure, so the number of iodine atoms is 1, 2, or 3. There can be one, four, or five (maximum).
  • the number of arbitrary substituents is limited to 4 (maximum) or less, 3 or less, 2 or less, 1 or less, and 0 (the number of iodine atoms and any (The total number of substituents is 5 or less).
  • the compound of formula (I) is of formula (II): It is a compound represented by Here, in the above formula, R 3 is a phenyl group substituted with 1 to 3 iodine atoms, where the phenyl group may be optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups. and R 4 is a hydrogen atom or a C 1 -C 4 alkyl group.
  • R3 is preferably a phenyl group substituted with 1 or 2 iodine atoms, optionally substituted with one hydroxy group, and optionally substituted with one hydroxy group.
  • a phenyl group optionally substituted with one iodine atom is more preferable.
  • R 3 may be a phenyl group substituted with only 1 or 2 iodine atoms.
  • R 4 is preferably a C 1 -C 4 alkyl group, and more preferably a methyl group or an ethyl group.
  • the compounds of formula (I) and formula (II) can be used in their raw form (free form, not salts).
  • the compounds of formula (I) and formula (II) may also be used in pharmaceutical compositions in the form of their pharmaceutically acceptable salts.
  • pharmaceutically acceptable means that there is no toxicity to the recipient when applied (administered, etc.).
  • the salt may be an acid addition salt or a base addition salt, but an acid addition salt is preferable. This can also be understood from the fact that a plurality of nitrogen atoms are included, as shown in formula (I) and formula (II).
  • Acid addition salts include salts with inorganic acids, such as hydrochlorides, sulfates, nitrates; and salts with organic acids, such as acetates, sulfonates, citrates.
  • the acid addition salt includes a salt with a plurality of acids (for example, a salt with a plurality of hydrochloric acids, specifically, a dihydrochloride, a trihydrochloride, etc.).
  • Compounds of formula (I) and formula (II) have some atoms substituted with isotopes (e.g., deuterium ( 2 H), carbon-13 ( 13 C), nitrogen-15 ( 15 N), etc.) It may be a compound (isotope-labeled compound), and such isotope-labeled compounds are also included in the compounds of the present invention.
  • the compounds of formula (I) and formula (II) may be present in isomers (e.g., stereoisomers), if any, such isomers (e.g., stereoisomers, e.g., racemates, enantiomers, etc.) and mixtures thereof. are also included in the compounds of the present invention.
  • Embodiment 1 A compound of formula (I), wherein R 1 is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an iodine atom and a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more iodine atoms. an aryl group, wherein the aryl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of hydroxy, C 1 -C 4 alkyl, and C 1 -C 4 alkoxy.
  • X is a bond; and R 2 is 1 to 4 nitrogen atoms, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups; A compound that is a 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing.
  • Embodiment 2 A compound of formula (I), wherein R 1 is an aryl group substituted with one or more iodine atoms, wherein the aryl group is optionally a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group , and C 1 -C 4 alkoxy groups; X is a bond; and R 2 is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of A compound that is a 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, optionally substituted with a 1 -C 4 alkyl group.
  • Embodiment 3 A compound of formula (I), wherein R 1 is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an iodine atom and a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more iodine atoms. a phenyl group, wherein the phenyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, and a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • X is a bond; and R 2 is 1 to 4 nitrogen atoms, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups; A compound that is a 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing.
  • Embodiment 4 A compound of formula (I), wherein R 1 is a phenyl group substituted with one or more iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group , and C 1 -C 4 alkoxy groups; X is a bond; and R 2 is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of A compound that is a 6-membered non-aromatic heterocyclic group containing 1 to 4 nitrogen atoms, optionally substituted with a 1 -C 4 alkyl group.
  • Embodiment 5 A compound of formula (I), wherein R 1 is a phenyl group substituted with one or more iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group , and C 1 -C 4 alkoxy groups; X is a bond; and R 2 is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of A compound which is a piperidinyl group or a piperazinyl group optionally substituted with a 1 - C4 alkyl group.
  • Embodiment 6 A compound of formula (I), wherein R 1 is a phenyl group substituted with one or more iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally substituted with one or more hydroxy groups.
  • X is a bond; and R 2 is a piperazinyl group, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups.
  • Embodiment 7 A compound of formula (I), wherein R 1 is a phenyl group substituted with one or more iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally substituted with one or more hydroxy groups.
  • X is a bond; and R 2 is a piperazinyl group, optionally substituted with one or more methyl groups.
  • Embodiment 8 A compound of formula (I), wherein R 1 is a phenyl group substituted with one or more iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally substituted with one or more hydroxy groups.
  • X is a bond; and R 2 is a piperazinyl group substituted with a methyl group.
  • Embodiment 9 A compound of formula (I), wherein R 1 is a phenyl group substituted with 1 to 3 iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups.
  • X is a bond; and R 2 is a piperazinyl group, optionally substituted with one or more methyl groups.
  • Embodiment 10 A compound of formula (I), wherein R 1 is a phenyl group substituted with 1 to 3 iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups.
  • X is a bond; and R 2 is a piperazinyl group substituted with a methyl group.
  • Embodiment 11 A compound of formula (I), wherein R 1 is a phenyl group substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups substituted with one or more iodine atoms; is optionally substituted with one or more hydroxy groups; X is a bond; and R 2 is optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups; A compound which is also a piperazinyl group.
  • Embodiment 12 A compound of formula (I), wherein R 1 is substituted with one or more substituents selected from the group consisting of an iodine atom and a C 1 -C 4 alkyl group substituted with one or more iodine atoms.
  • a phenyl group wherein the phenyl group is optionally substituted with one or more substituents selected from the group consisting of a hydroxy group, a C 1 -C 4 alkyl group, and a C 1 -C 4 alkoxy group.
  • X is a C 2 or C 4 alkenylene group; and R 2 is optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups;
  • Embodiment 13 A compound of formula (I), wherein R 1 is a phenyl group substituted with one or more iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally substituted with one or more hydroxy groups.
  • X is a C 2 or C 4 alkenylene group; and R 2 is a piperazinyl group, optionally substituted with one or more C 1 -C 4 alkyl groups; Compound.
  • Embodiment 14 A compound of formula (II), wherein R 3 is a phenyl group substituted with 1 to 3 iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally substituted with 1 or 2 hydroxy groups; and a compound in which R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, an ethyl group, a propyl group, or an isopropyl group.
  • Embodiment 15 A compound of formula (II), wherein R 3 is a phenyl group substituted with 1 to 3 iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally substituted with one hydroxy group; and a compound in which R 4 is a hydrogen atom, a methyl group, or an ethyl group.
  • Embodiment 16 A compound of formula (II), wherein R 3 is a phenyl group substituted with 1 to 3 iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally substituted with one hydroxy group; and a compound in which R 4 is a methyl group.
  • Embodiment 17 A compound of formula (II), wherein R 3 is a phenyl group substituted with one or two iodine atoms, wherein the phenyl group is optionally substituted with one hydroxy group; and a compound in which R 4 is a methyl group.
  • Embodiment 18 A compound of formula (II), wherein R 3 is a phenyl group substituted with one iodine atom, wherein the phenyl group is optionally substituted with one hydroxy group. and a compound in which R 4 is a methyl group.
  • Embodiment 19 A compound of formula (II), wherein R 3 is a phenyl group substituted with 1 to 3 iodine atoms; and R 4 is a methyl group.
  • Embodiment 20 A compound of formula (II), wherein R 3 is a phenyl group substituted with one iodine atom; and R 4 is a methyl group.
  • Embodiment 21 A compound of formula (II), wherein R 3 is a phenyl group substituted with 1 to 3 iodine atoms and one hydroxy group; and R 4 is a methyl group.
  • Embodiment 22 A compound of formula (II), wherein R 3 is a phenyl group substituted with one iodine atom and one hydroxy group; and R 4 is a methyl group.
  • Hoechst stain is a well-known staining method for staining DNA in cells.
  • Hoechst dye (Hoechst compound) has a high binding affinity to DNA, and DNA stained with it emits blue fluorescence.
  • a particularly preferred embodiment of the compound of the present invention (described above) has a structure that is almost the same as a normal Hoechst compound except for the introduction of an iodine atom, and can be said to be an "iodine atom-containing Hoechst compound" ( It can also be called an iodinated Hoechst compound).
  • the iodine atom-containing Hoechst compound has high binding affinity to DNA and excellent staining properties (blue fluorescence), like ordinary Hoechst compounds.
  • Such effects can also be understood from the basic skeleton structure of the compound (a structure having two benzimidazole rings).
  • atoms to be irradiated with X-rays can be placed in close proximity to DNA.
  • the binding affinity of the iodine atom-containing Hoechst compound to DNA has also been confirmed by molecular docking simulations (see Examples below).
  • the location of target cancer cells and their DNA can also be clarified by staining properties.
  • Hoechst compounds are safer than other DNA-binding compounds (DNA-binding dyes), such as YOYO-1, Propidium iodide, etc., and can be used to treat actual diseases (human and human can be administered to other animals). Therefore, the iodine atom-containing Hoechst compound can be used as a binding substance that targets DNA.
  • compounds having a structure modified from the structure of the Hoechst compound (compounds of formula (I) or formula (II)) , high binding affinity with DNA, excellent stainability (blue fluorescence), and high safety. That is, the compound of the present invention can bind to DNA and place atoms to be irradiated with X-rays in the immediate vicinity of DNA, and can also clarify the positions of cancer cells and DNA by staining. Furthermore, it may be safe to administer to living organisms (human and non-human animals).
  • the compounds of the present invention can be used with such properties such as DNA binding properties in mind.
  • iodine atoms, gadolinium atoms, gold atoms, silver atoms, and platinum atoms are atoms that can easily emit Auger electrons by X-ray irradiation.
  • the present invention is characterized by utilizing the high binding affinity of the compound of formula (I) or formula (II) to DNA, and the Auger effect of iodine atoms, gadolinium atoms, etc., making Auger treatment extremely effective. This can be done effectively.
  • Compounds of formula (I) or formula (II) other than the commercially available compounds described above can be synthesized by methods such as derivatization from the Hoechst compounds and iodine atom-containing Hoechst compounds described above. be. Alternatively, such compounds can be synthesized by modifying known synthetic methods for Hoechst compounds. As a method for derivatizing a Hoechst compound, for example, methods described in the following literature can be used as appropriate. ⁇ Shrivastava, N., Naim, M. J., Alam, M. J., Nawaz, F., Ahmed, S., & Alam, O. (2017).
  • Benzimidazole Scaffold as Anticancer Agent Synthetic Approaches and Structure-Activity Relationship. Archiv der Pharmazie , 350(6), 10.1002/ardp.201700040. https://doi.org/10.1002/ardp.201700040 ⁇ Di Gioia, M. L., Cassano, R., Costanzo, P., Herrera Cano, N., Maiuolo, L., Nardi, M., Nicoletta, F. P., Oliverio, M., & Procopio, A. (2019). Green Synthesis of Privileged Benzimidazole Scaffolds Using Active Deep Eutectic Solvent. Molecules (Basel, Switzerland), 24(16), 2885.
  • Nanoparticles The present invention also relates to nanoparticles comprising the compound represented by formula (I) above or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and a porous silica carrier.
  • the present invention also relates to nanoparticles containing iodine atoms (IPO).
  • IPO iodine atoms
  • the nanoparticles of the present invention may be particles in which the compound represented by the above formula (I) or a pharmaceutically acceptable salt thereof is supported on a porous silica carrier.
  • Preferred embodiments of the compound of formula (I) are as explained above, all of which also apply to the compound in nanoparticles.
  • the compound of formula (I) is preferably a compound of formula (II), more preferably an iodine atom-containing Hoechst compound (especially the four compounds) described above.
  • the porous silica carrier is a carrier made of porous silica (a substance capable of supporting a compound), and the following porous silicas can be used.
  • Porous silica is a substance containing silicon dioxide (silica: SiO 2 ) as a main component and having many pores.
  • the porous silica may be in the form of particles.
  • Porous silica may constitute the main component (the most abundant component) of the components constituting the nanoparticles.
  • Porous silica has a characteristic that the specific surface area becomes large due to the pores.
  • Porous silica can be nanoparticles.
  • nanoparticles refer to nano-sized particles.
  • Porous silica nanoparticles can function as supports and/or substrates for holding compounds of the invention.
  • nanosize usually refers to 10 nm or more and 500 nm or less, and preferably nanosize is 40 nm or more and 400 nm or less.
  • the compound of the present invention may be present on the surface of the porous silica (the outer surface of the particle and the surface inside the pores).
  • the compound of the present invention may be bonded to porous silica.
  • the bond between the compound and the porous silica may be a chemical bond or an electrical bond.
  • Silica may have a silanol group (Si-OH) or a silanol group-derived group on its surface.
  • the compound may be bonded to the silica via its silanol group.
  • the compound of the present invention has a nitrogen atom, and a lone pair of electrons may exist in the nitrogen atom.
  • the compound may be bonded to the silica via its lone pair of electrons.
  • the silica and the compound of the present invention may be electrically attracted to each other and bonded (attached) by electrostatic force.
  • the manner in which the compound is supported by the porous silica is not particularly limited as long as it meets the purpose and intent of the present invention.
  • the porous silica is mesoporous silica.
  • Mesoporous silica has many pores with a pore diameter (pore diameter) of usually 2 to 50 nm.
  • Mesoporous silica has a larger specific surface area and can hold the above-mentioned compounds more efficiently.
  • mesoporous silica has the advantage of being easily taken up into cells, as described below. All porous silicas mentioned herein can be replaced with mesoporous silicas, unless otherwise specified.
  • the nanoparticles may be biodegradable mesoporous silica nanoparticles.
  • An example of a method for synthesizing biodegradable mesoporous silica is described in Production Example 1 (paragraph [0091]) of [Examples] described below.
  • Biodegradable mesoporous silica can decompose in vivo over time. The mechanism of decomposition includes enzymatic reactions. With biodegradable mesoporous silica, nanoparticles can be decomposed within the body and its components can be excreted, making it possible to perform treatments more safely.
  • Biodegradable mesoporous silica can be obtained by using a silane compound having a biodegradable structure as a raw material.
  • biodegradable structures include bonds represented by SS and/or SSSS.
  • bonds represented by SS and/or SSSS For example, bis[3-(triethoxysilyl)propyl]tetrasulfide is a silane compound that has an S-S-S-S bond between two Si atoms, and when this compound is incorporated into the structure of mesoporous silica, Structures containing S-S-S-S bonds between two Sis can be formed in mesoporous silica. S-S and S-S-S-S have relatively weak binding forces and are therefore easily biodegradable.
  • the ratio of the compound of the present invention to porous silica may vary depending on the type of atoms to be irradiated with X, and is not particularly limited, but for example, The ratio may be within the range of 0.0001 to 1, and furthermore, this ratio is preferably 0.001 to 0.5, more preferably 0.001 to 0.1.
  • the ratio of the compound of the present invention to the porous silica may depend on the ratio of the atom to be irradiated with X, such as an iodine atom, to the porous silica.
  • the ratio of X-ray irradiation target atoms to porous silica is not particularly limited, but may be within the range of 0.00001 to 1 in weight ratio, for example. Further, this ratio is preferably 0.0001 to 0.5, more preferably 0.0001 to 0.1. This ratio (X irradiation target atoms/porous silica) is particularly preferably 0.0005 or more.
  • the weight of the atoms to be irradiated with X in the nanoparticles can be obtained by analyzing the atoms to be irradiated with X in the nanoparticles by inductively coupled plasma emission spectroscopy (ICP-AES).
  • a synthesized porous silica can be used.
  • An example of a method for synthesizing porous silica is described in Production Example 1 (paragraph [0091]) of [Examples] described below.
  • the method for synthesizing porous silica is not particularly limited, and known methods can be used.
  • a precursor material for forming the porous silica e.g., an organosilane compound, specifically an alkyl alkoxysilane, etc.
  • a template compound e.g., a tetraalkoxysilane, specifically, for forming the pores
  • Porous silica particles can be obtained by condensing the silica particles in the presence of tetraethoxysilane (such as tetraethoxysilane) and removing the template compound from the silica particles produced by the condensation (for example, as described in WO 2021/060498). reference).
  • tetraethoxysilane such as tetraethoxysilane
  • template compound for example, as described in WO 2021/060498.
  • CTAB cetyltrimethylammonium bromide
  • the compound of the present invention can be supported on porous silica by, but not limited to, for example, mixing the compound of the present invention and porous silica in an appropriate solvent (for example, by adding a solution in which the compound is dissolved, This can be done by adding and suspending porous silica particles.
  • an appropriate solvent for example, by adding a solution in which the compound is dissolved, This can be done by adding and suspending porous silica particles.
  • a rotary mixer can be used for mixing.
  • the compound of the present invention is supported on the porous silica by, for example, centrifuging the mixture, removing the supernatant, and washing with a washing liquid (e.g., water) several times to remove excess compound. of nanoparticles can be obtained.
  • a washing liquid e.g., water
  • the nanoparticles of the present invention are characterized in that they are easily taken up by cells, particularly cancer cells. It has been confirmed that nanoparticles enter cells when they come into contact with cells. Hypothetically, cellular uptake is through the use of endocytic machinery involving endosomal vesicles, which can deliver nanoparticles to lysosomes localized adjacent to the cell nucleus. Of course, the invention is not limited by this hypothesis. Therefore, according to the nanoparticles of the present invention, the compound of the present invention can be delivered close to the cell nucleus.
  • the nanoparticles of the present invention are also useful for targeting solid cancers such as tumors.
  • nanoparticles When nanoparticles are administered to humans and animals, they can accumulate in solid tumors. Therefore, nanoparticles have at least the dual advantage of reaching solid tumors and being taken up by cancer cells.
  • the compound of the present invention (compound of formula (I), specifically, for example, an iodine atom-containing Hoechst compounds) are released from the nanoparticles and can then translocate to the cell nucleus and bind to DNA within the nucleus.
  • the nanoparticles of the present invention have the ability to accumulate tumors and can deliver atoms targeted for X-ray irradiation, such as iodine atoms, to DNA in cancer cells. Moreover, such targeting can also prevent side effects caused by systemic administration (see FIG. 15).
  • the compound of the present invention has a chemical structure similar to that of Hoechst staining dye and has excellent binding properties to cell nuclei. X-ray irradiation target atoms). Therefore, the compound of the present invention can be placed near cancer cells by nanoparticles and efficiently taken up into the nucleus of the cell, making it possible to perform Auger therapy very effectively.
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition for use in radiotherapy, comprising a compound of the present invention and/or a nanoparticle of the present invention.
  • the pharmaceutical composition comprises a compound of the invention as described above and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • Pharmaceutically acceptable carriers may be liquid or solid.
  • the carrier may be a vehicle, diluent, adjuvant, or the like.
  • liquid carriers include water and organic solvents.
  • organic solvents include, but are not limited to, alcohol solvents such as methanol and ethanol, ketone solvents such as acetone, ether solvents such as diethyl ether, and ester solvents such as ethyl acetate.
  • solid carriers include lactose, crystalline cellulose, and starch. Note that the carriers described here are merely examples, and known carriers can be used as appropriate in the pharmaceutical composition.
  • the pharmaceutical composition includes the nanoparticles of the present invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the nanoparticles contain the compound of the present invention supported thereon, and the pharmaceutical composition contains the compound of the present invention via the nanoparticles supporting the compound of the present invention.
  • the pharmaceutical composition can be irradiated with X-rays as radiation for irradiation.
  • X-rays As described above, by irradiation with X-rays, atoms to be irradiated with X (such as iodine atoms) in the compound of the present invention can emit electrons due to the Auger effect.
  • the pharmaceutical composition of the present invention makes it easier for the compound to reach the target site.
  • the pharmaceutical composition can be used to treat solid cancer or suppress the growth or proliferation of solid cancer.
  • Auger electrons emitted from X-irradiated atoms (such as iodine atoms) by X-ray irradiation can destroy cancer cells. Therefore, the pharmaceutical composition is useful for treating solid cancers and inhibiting the growth or proliferation of solid cancers.
  • solid cancer examples include, but are not limited to, brain tumor, lung cancer, ovarian cancer, digestive system cancer, osteosarcoma, and head and neck cancer.
  • Solid cancers may be in a hypoxic state. According to the present invention, it is possible to efficiently treat solid cancers under hypoxic conditions. Most of the existing X-ray irradiation methods utilize active oxygen, but under hypoxic conditions, active oxygen is difficult to generate and the treatment effect may not be sufficient. . However, since the radiation therapy according to the present invention does not rely on active oxygen but utilizes the Auger effect, it has been confirmed that cancer can be effectively treated even in hypoxic conditions (see below for implementation). (see example). Therefore, the present invention can effectively treat cancer even under hypoxic conditions where it is difficult to obtain effects with existing radiotherapy.
  • the pharmaceutical composition can be administered by any appropriate administration method.
  • the administration method may be oral administration or parenteral administration.
  • parenteral administration include injection (intravenous injection, subcutaneous injection, intramuscular injection, etc.), suppository administration, external application (skin application, mucosal application), and the like.
  • the dose of the pharmaceutical composition for radiotherapy is not particularly limited, but is preferably an amount that allows the compound of the present invention to be irradiated with X-rays to produce the Auger effect.
  • Radiotherapy X-ray irradiation
  • cancer cell destruction The radiotherapy (X-ray irradiation) according to the present invention will be described below. This explanation is applicable to the compounds, nanoparticles, and pharmaceutical compositions of the invention described above. According to one aspect of the present invention, the present invention relates to X-ray irradiation of the above-described compound of the present invention (including the case where it is supported on nanoparticles) and cancer cell destruction caused by the X-ray irradiation.
  • X-rays can be irradiated to target atoms to be irradiated with X-rays (specifically, iodine atoms, gadolinium atoms, gold atoms, silver atoms, or platinum atoms).
  • Auger electrons can be emitted from the X-ray irradiation target atom (such as an iodine atom) by irradiating the X-ray with X-rays that can excite the K-shell electrons of the X-ray irradiation target atom.
  • Auger electrons can damage DNA and other cellular components.
  • the above atoms to be irradiated with X-rays are suitable for emitting Auger electrons.
  • the range that Auger electrons can reach is limited, and previous research has not sufficiently demonstrated the cell-destroying effect of Auger electrons.
  • the present invention uses a compound that combines a specific atom (an atom to be irradiated with X-rays) and a Hoechst-like structure, and places the atom to be irradiated with X-rays near the nucleus (particularly DNA), thereby efficiently targeting cancer cells using Auger electrons.
  • the advantage is that it destroys cells.
  • Auger electrons are emitted from the atom to be irradiated with X-rays; Can damage cells.
  • the cell nucleus and its surroundings have important cellular functions including organelles, and Auger electrons can damage these, making it possible to efficiently and effectively damage cells. This cell damage can then destroy or kill cancer cells.
  • the X-rays that can excite the K-shell electrons of the atoms to be irradiated with X-rays differ for each atom to be irradiated with X-rays, and each atom to be irradiated with X-rays has its own energy level and/or wavelength.
  • the X-rays can be X-rays with energy capable of exciting K-shell electrons. Additionally, the X-rays may be X-rays having a wavelength capable of exciting K-shell electrons.
  • the K shell electron excitation wavelength (corresponding X-ray wavelength) and K
  • the shell electron excitation energy is as shown in Table 1 below.
  • X-rays with an energy of 33.2 keV are suitable for exciting K-shell electrons. This is because the K-shell electron excitation energy of an iodine atom is 33.2 keV (more precisely, 33.17 keV).
  • K-shell electrons may be excited, and it has been confirmed that even X-rays with an energy of 33.4 keV can be effective for iodine atoms.
  • Auger electrons can be emitted from the iodine atom.
  • the wavelength of X-rays corresponding to 33.17 keV, which can excite K-shell electrons of iodine atoms is 0.03737 nm.
  • the energy (or wavelength) of X-rays suitable for exciting K-shell electrons is 50.25 keV for gadolinium atoms and 50.25 keV for gold atoms.
  • K-shell electron excitation energy is also referred to as the K-shell absorption edge energy
  • K-shell electron excitation wavelength is also referred to as the K-shell absorption edge wavelength
  • the X-rays are preferably E-0.5 keV or more, more preferably E-0.3 keV or more, still more preferably E-0.1 keV or more with respect to the K-shell electron excitation energy E of the atom to be irradiated with the X-rays. It may be an X-ray with a spectral peak.
  • the X-rays have a K-shell electron excitation energy E of the atom to be irradiated with X-rays, preferably at most E+0.8 keV, more preferably at most E+0.7 keV, still more preferably at most E+0.6 keV, even more preferably at E+0.5 keV. It may be an X-ray having a spectral peak in the following.
  • the X-ray has a spectral peak at any of the above E-0.5 keV or more, E-0.3 keV or more, E-0.1 keV or more, or E-0.05 keV or more, and E+0.8 keV or less, E+0
  • the X-ray may have a spectral peak at either .7 keV or lower, E+0.6 keV or lower, or E+0.5 keV or lower.
  • the X-ray is preferably an X-ray having a spectral peak in the range of E-0.1 keV or more and E+0.5 keV or less with respect to the K-shell electron excitation energy E of the atom to be irradiated with the X-ray.
  • E is different for each atom to be irradiated with X-rays, and Auger electrons can be efficiently emitted by irradiating X-rays with energy corresponding to each atom to be irradiated with X-rays.
  • the Auger effect may also be obtained even at energies near the K-shell electron excitation energy E of the atom to be irradiated with X-rays.
  • the Auger effect may be obtained even at an energy slightly higher than the K-shell electron excitation energy E, and therefore an energy equal to or lower than the above E+0.5 keV is preferable.
  • the X-rays are monochromatic X-rays or characteristic X-rays. Furthermore, it is more preferable that the X-rays are monochromatic X-rays.
  • Monochromatic X-rays mean X-rays with an extremely narrow energy range. In this specification, when referring to monochromatic X-rays with energy E 1 , the spectral peak of the monochromatic X-rays is at the energy E 1 position, for example, X-rays with energy less than or equal to E 1 ⁇ EkeV and X-rays with energy greater than or equal to E 1 + ⁇ EkeV. Does not include.
  • ⁇ E ⁇ E ⁇ 10 ⁇ 3 .
  • Characteristic X-rays are those in which excess energy is emitted as X-rays when electrons transfer from the outer shell to vacancies created by excitation of the inner core.
  • the energy of characteristic X-rays is determined by the energy difference between the ranks of the inner core and the outer shell, and is a value specific to the material. Therefore, it is difficult to extract monochromatic X-rays of arbitrary energy.
  • monochromatic X-rays and characteristic X-rays have a narrow energy range, so they can effectively reduce damage to normal cells and tissues caused by X-ray irradiation. . In particular, monochromatic X-rays are excellent in such effects.
  • Monochromatic X-rays can be extracted by monochromating white X-rays generated by a synchrotron radiation facility or white X-rays generated by an X-ray generator using a spectrometer.
  • the characteristic X-rays can be extracted by monochromating only the characteristic X-rays contained in the white X-rays generated by the X-ray generator using a spectrometer.
  • the method of generating monochromatic X-rays and characteristic X-rays is not limited to this.
  • cancer cells when iodine atoms were used as atoms to be irradiated with X-rays, cancer cells could be effectively destroyed when irradiated with X-rays with an energy of 33.2 keV. Furthermore, when irradiating X-rays with an energy of 33.4 keV, cancer cells were able to be destroyed, although the energy was lower than in the case of 33.2 keV. On the other hand, when X-rays with an energy of 33.0 keV were irradiated, almost no destruction of cancer cells occurred. This dramatic difference in the effects of 33.0 and 33.2 keV X-rays suggests the idea that Auger electrons are exerting a cell-destroying effect. When using X-rays obtained with commercially available X-ray irradiation equipment for experiments and research, an X-ray sensitizing effect is observed.
  • the present invention relates to a method for treating solid cancer or inhibiting the growth or proliferation of solid cancer.
  • This method includes irradiating the above compound, nanoparticle, or pharmaceutical composition taken into the body of a subject with X-rays to destroy cancer cells.
  • X-rays it is possible to use X-rays that can excite K-shell electrons to be irradiated with X-rays.
  • the mechanism of destroying cancer cells is as explained above.
  • Subjects include patients. It should be noted that, although it is naturally applicable to humans, it is also applicable to animals other than humans.
  • the X-ray irradiation time may vary depending on the severity of the disease to be treated or the patient's tolerance to X-ray irradiation, but is not particularly limited. For example, it may be 1 minute or more, 2 minutes or more, or 3 minutes. or more than 5 minutes. Further, the X-ray irradiation time is not particularly limited, and can be, for example, 240 minutes or less, 180 minutes or less, 150 minutes or less, or 120 minutes or less. For example, the X-ray irradiation time may be 10 minutes, 30 minutes, 60 minutes, 90 minutes, etc.
  • the compounds of the present invention have excellent targeting properties to solid cancers and can easily penetrate into the nucleus of cancer cells.
  • cancer cells can be destroyed by Auger electrons. Therefore, with this method, solid cancer can be effectively treated or the growth or proliferation of solid cancer can be effectively suppressed.
  • Hoechst 33342 analog 2 trihydrochloride manufactured by MedChemExpress
  • ⁇ meta-iodoHoechst 33258 manufactured by MedChemExpress
  • ⁇ para-iodoHoechst 33258 manufactured by MedChemExpress
  • ⁇ ortho-iodoHoechst 33258 manufactured by MedChemExpress
  • Test example 1 Docking simulation of an iodine atom-containing Hoechst compound and DNA
  • a docking simulation of an iodine atom-containing Hoechst compound with DNA was performed using a molecular docking method.
  • Four compounds were used as iodine atom-containing Hoechst compounds: "Hoechst 33342 analog 2", “meta-iodoHoechst 33258", “para-iodoHoechst 33258”, and "ortho-iodoHoechst 33258". There was.
  • a typical B-type DNA was constructed using the software "3DNA" (Lu XJ, Olson WK.
  • 3DNA a software package for the analysis, rebuilding and visualization of three-dimensional nucleic acid structures. Nucleic Acids Res. 2003 Sep 1;31(17):5108-21. doi: 10.1093/nar/gkg680).
  • the docking simulation software used was AutoDock4 (Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, Olson AJ. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009 Dec; 30(16):2785-91. doi: 10.1002/jcc.21256).
  • the iodine atom-containing Hoechst compound serving as a ligand was docked to DNA with complete flexibility.
  • Figures 1, 2, and Table 2 show the results (images and calculated values) of the docking simulation.
  • FIG. 1 is a view along the axial direction of the spiral (view from above), and FIG. 2 is a view perpendicular to the axial direction of the spiral (view from the side).
  • FIG. 1 is a view along the axial direction of the spiral (view from above)
  • FIG. 2 is a view perpendicular to the axial direction of the spiral (view from the side).
  • Hoechst 33342 analog 2 has the smallest estimated binding free energy ( ⁇ G) (-13.56 kcal/mol) and has a high binding affinity with DNA. It was shown that the iodine is close to the center of the DNA (5 ⁇ ). Therefore, among the above four, “Hoechst 33342 analog 2” is presumed to be the most advantageous. Therefore, in the following experiments, “Hoechst 33342 analog 2" (hereinafter also referred to as "I-Hoechst”) was mainly investigated as the iodine atom-containing Hoechst compound.
  • Test example 2 Uptake of Iodine Atom-Containing Hoechst Compound into Cancer Cells Human ovarian cancer cells OVCAR8, which express green fluorescent protein (GFP), were used as cancer cells. Cancer cells OVCAR8 were cultured on a 100 mm diameter culture dish in RPMI 1640 medium supplemented with 10% inactivated FBS and 1% penicillin/streptomycin.
  • GFP green fluorescent protein
  • an iodine atom-containing Hoechst compound (I-Hoechst 3HCl) (0.1 mg, 151.57 nmol) was dissolved in water (0.15 mL) to prepare a solution containing an iodine atom-containing Hoechst compound (amount of Hoechst compound: 1 ⁇ mol/ mL) was prepared.
  • This solution was added to the culture solution in an amount such that the amount of Hoechst compound in the culture solution was 50 nmol/mL, and incubated at 37° C. for 24 hours in a CO 2 incubator. Thereafter, the medium was removed and the cells were washed. Cells were observed using a confocal microscope. Cell nuclei can be detected by Hoechst compound dye staining (blue color) and GFP expression (green fluorescence).
  • Figure 3 shows images observed under a microscope. This figure shows one representative cell. A in this figure represents the fluorescent color (green) emitted by the cancer cell OVCAR8, B in the same figure represents the stained area (blue) in which the Hoechst compound functioned as a dye, and C in the same figure represents A and B. It represents a processed image that has been superimposed. From FIGS. 3A to 3C, it is confirmed that the Hoechst-stained region is located inside the cancer cells, and it can be seen that the Hoechst compound is taken into the cells, further transported into the cell nucleus, and localized in the DNA.
  • Test example 3 Incorporation of Hoechst compounds into tumor spheroids
  • Human ovarian cancer cells OVCAR8 expressing green fluorescent protein (GFP) were used as cancer cells, and tumor spheroids (hereinafter also referred to as "spheroids") were extracted from the cancer cells. Formed.
  • Cancer cells OVCAR8 were cultured on a 100 mm diameter culture dish in RPMI 1640 medium supplemented with 10% inactivated FBS and 1% penicillin/streptomycin.
  • 5.0 ⁇ 10 3 OVCAR8 cells were seeded on PrimeSurface 96U culture plates (MS-9096U, Sumitomo Bakelite Co., Ltd.).
  • OVCAR8 cells were cultured for 7 days at 37°C in a CO2 incubator. Here, the cells were unable to attach to the hydrophilic plate surface and were therefore collected at the bottom of the wells, where three-dimensional spheroids were formed. As a result, spheroids (estimated to have about 100,000 cells) with a diameter of about 500 ⁇ m were obtained.
  • an iodine atom-containing Hoechst compound (I-Hoechst 3HCl) (0.1 mg, 151.57 nmol) was dissolved in water (1.5 mL), and a solution containing an iodine atom-containing Hoechst compound (amount of Hoechst compound: 100 nmol) was dissolved in water (1.5 mL). /mL) was prepared. This solution was added to the spheroids in an amount such that the Hoechst compound amount was 5 nmol/mL, and the mixture was incubated at 37° C. for a predetermined time in a CO 2 incubator. After incubation, spheroids were collected into Eppendorf tubes.
  • Spheroids were washed with ice-cold PBS and fixed with 4% paraformaldehyde overnight at 4°C. Spheroids were washed with ice-cold PBS and treated with 99.8% methanol at -80°C for 30 minutes. The spheroid samples obtained as described above were observed using a confocal microscope.
  • FIG. 4 shows the results (images) of microscopic observation of spheroids.
  • the image indicated by "GFP” shows the observation result of fluorescent coloring (green)
  • the image indicated by "I-Hoechst” shows the observation result of dye staining with Hoechst compound (blue).
  • "No Loading” is no treatment with Hoechst compound solution (i.e. control)
  • 1, 24, and 96 are the time of incubation with Hoechst compound (1 hour, 24 hours), respectively. , and 96 hours).
  • the Hoechst compound was efficiently incorporated into the spheroids and was found to be evenly distributed throughout the spheroids after 24 hours.
  • Test example 4 Monochromatic X-ray irradiation to iodine atom-containing Hoechst compound Setup of monochromatic X-ray irradiation equipment Monochromatic X-ray irradiation was performed at beam line BL14B1 of SPring-8, a large synchrotron radiation facility located in Sayo-cho, Sayo-gun, Hyogo Prefecture, Japan. Ta.
  • Figure 5 shows an overview of the setup of the irradiation device. First, white X-rays generated from the bending electromagnet of SPring-8 were guided to a fixed-exit two-crystal spectrometer having a silicon 311 crystal to generate a single-energy X-ray beam (monochromatic X-rays).
  • Test example 5 Destruction of spheroids by monochromatic X-ray irradiation Spheroids were incubated with an iodine atom-containing Hoechst compound (I-Hoechst) in the same manner as in Test Example 3 (24 hours) to obtain spheroids incorporating the Hoechst compound.
  • I-Hoechst iodine atom-containing Hoechst compound
  • This spheroid was placed in a tube, and the tube was placed in a sample rack of an X-ray irradiation device.
  • the sample rack is installed so that it can be moved on an XYZ stage, and the experimenter can move the sample on the optical axis and irradiate the sample with X-rays without entering the experiment hatch.
  • the sample rack moves and the irradiation position is automatically moved to the next sample, making it possible to perform a series of X-ray irradiations automatically.
  • the position of the sample was confirmed using an optical microscope and a laser.
  • the X-ray irradiation was monitored with a CCD camera. Note that because the energy of the X-rays is extremely high, it was not possible to observe the absorption contrast of the spheroids and tubes with a CCD camera. Sample position was monitored by obtaining refraction-weighted X-ray images of the tube.
  • the photon flux at the sample location was calculated to be 3.9 ⁇ 10 8 (photons/sec) using the SPECTRA code.
  • the spheroids prepared as described above were irradiated with monochromatic X-rays (energy: 33.0 keV, 33.2 keV, or 33.4 keV) for 30 minutes. After X-ray irradiation, the spheroids were incubated in a CO 2 incubator at 37° C. for 3 days, and then the spheroids were observed with a confocal microscope (visible and fluorescent).
  • Figure 7 shows the results (images) of microscopic observation of spheroids after incubation after monochromatic X-ray irradiation.
  • the image indicated by "BF” shows the result of a bright field image
  • the image indicated by "GFP” shows the observation result of fluorescent color development (green).
  • the vertical columns indicate the energy values of monochromatic X-rays.
  • FIG. 8 shows the results (images) of microscopic observation of spheroids after (immediately) monochromatic X-ray irradiation.
  • the image indicated by "BF” is the result of a bright field image
  • the image indicated by " ⁇ H2AX” is the result of fluorescence development (red) by ⁇ H2AX
  • the image indicated by "GFP” is the result of fluorescence development (green).
  • the results are shown below.
  • the vertical columns indicate the energy values of monochromatic X-rays (however, "0” means no irradiation).
  • 0 means no irradiation
  • Test example 6 Safety of Hoechst compounds containing iodine atoms
  • Hoechst compounds normal ones that do not contain iodine atoms
  • the following test confirmed that the iodine atom-containing Hoechst compound also has low toxicity.
  • An iodine atom-containing Hoechst compound (I-Hoechst.3HCl) was incubated with ovarian cancer OVCAR8 cells in varying amounts. Cytotoxicity was examined by the LDH (lactate dehydrogenase) method using a commercially available kit.
  • Figure 9 shows the results of the cytotoxicity test. As shown in this figure, the iodine atom-containing Hoechst compound did not exhibit toxicity at a concentration of 20 ⁇ M or less.
  • Test example 7 Destruction of spheroids under hypoxic conditions The effect of destroying spheroids under hypoxic conditions was tested by the following test.
  • An iodine atom-containing Hoechst compound (I-Hoechst) and spheroids were incubated (24 hours) in the same manner as in Test Example 3 to obtain spheroids incorporating the Hoechst compound.
  • This spheroid was placed in a tube and further incubated for 18 hours under hypoxic (oxygen concentration 0%) conditions.
  • hypoxic oxygen concentration 0%
  • As a control spheroids were similarly incubated for 18 hours under normal oxygen conditions (oxygen concentration 20%) instead of hypoxic conditions.
  • FIG. 10 shows the results (images) of microscopic observation of spheroids after incubation under hypoxic conditions or normal oxygen conditions.
  • FIG. 11 shows a graph of the change in the intensity of the HIF-1 ⁇ fluorescence signal.
  • FIG. 12 shows the results of X-ray irradiated spheroids (photograph of the bottom of the tube). As shown in this figure, the destructive effect was confirmed not only in spheroids under normal oxygen conditions but also in spheroids under hypoxic conditions. Therefore, it was suggested that the method of the present invention can effectively treat cancer even under hypoxic conditions where existing radiotherapy is not sufficiently effective.
  • rhodamine B isothiocyanate (RITC, Sigma-Aldrich) (2.5 mg) was dissolved in ethanol (5 mL), 3-aminopropyltriethoxysilane (APTS, 99%, Wako) (6 ⁇ L) was added, This mixture was stirred and mixed at room temperature for 30 minutes to prepare a RITC-APTS solution. 1,2-bis(triethoxysilyl)ethane (300 ⁇ L, Fluorochem) was then mixed with the above RITC-APTS solution and this mixture was added dropwise to the CTAB solution.
  • APTS 3-aminopropyltriethoxysilane
  • Wako Wako
  • FIG. 13 shows a TEM image (transmission electron microscope image) of an example of mesoporous silica nanoparticles. Mesoporous properties are confirmed from this image.
  • FIG. 14 shows the absorption spectra of the solution and cleaning solution during nanoparticle production measured with a spectrophotometer.
  • the absorption spectra of the solution of the iodine atom-containing Hoechst compound (before loading), the supernatant after loading, the first washing solution, the second washing solution, and the third washing solution are shown.
  • the absorbance was measured with an ultratrace spectrophotometer NanoDrop.
  • Table 3 also shows the absorbance value at a wavelength of 346 nm and the NanoDrop dilution rate (sample is diluted in the NanoDrop method). As shown above, as the number of washes increases, the absorption derived from the Hoechst compound decreases, and by the third wash, there is almost no absorption.
  • the Hoechst compound is firmly supported on the silica nanoparticles. Furthermore, in this experiment, it was confirmed that when 1 mg of silica nanoparticles were reacted with 0.088 mg of an iodine atom-containing Hoechst compound, about 0.005 mg of an iodine atom-containing Hoechst compound was supported.
  • Test example 8 Incorporation of nanoparticles carrying an iodine atom-containing Hoechst compound into cancer cells
  • test Example 2 instead of the iodine atom-containing Hoechst compound, nanoparticles carrying an iodine atom-containing Hoechst compound (same amount as the Hoechst compound) are used. Except for this, the uptake into cancer cells is tested in the same manner as in Test Example 2. This test confirms that nanoparticles carrying an iodine atom-containing Hoechst compound are efficiently taken up into cancer cells.
  • Test Example 3 an incorporation test into spheroids was conducted in the same manner as in Test Example 3, except that nanoparticles carrying an iodine atom-containing Hoechst compound (the same amount as the Hoechst compound) were used instead of the iodine atom-containing Hoechst compound. I do.
  • This test shows that the nanoparticles are evenly distributed within the spheroids and the nanoparticles have excellent penetration into the spheroids.
  • the safety of the nanoparticles carrying an iodine atom-containing Hoechst compound is confirmed by the same method as in Test Example 6.
  • Test example 9 Irradiation of monochromatic X-rays to iodine atom-containing Hoechst compound-supported nanoparticles-spheroids
  • the spheroids (iodine atom-containing Hoechst compound-supported nanoparticles-spheroids) prepared in Test Example 8 above were subjected to the same method as Test Example 5. Irradiate the spheroids with monochromatic X-rays. This confirms that the spheroids are destroyed after X-ray irradiation. That is, it is confirmed that the spheroids are completely destroyed when irradiated with 33.2 keV X-rays.
  • the spheroids (iodine atom-containing Hoechst compound-supported nanoparticles-spheroids) prepared in Test Example 8 above are irradiated with monochromatic X-rays to the hypoxic spheroids in the same manner as in Test Example 7.
  • Test example 10 According to Test Example 8 above, nanoparticles (IH-BPMO) loaded with iodine atom-containing Hoechst (I-Hoechst) were added to a medium containing cancer cells, cultured for 24 hours, and observed under a microscope. Fluorescence was observed. The results are shown in Figure 15. I-Hoechst fluorescence was observed in the nucleus, confirming nuclear staining as a result of IH delivery by IH-BPMO.
  • Test example 11 According to Test Example 9 above, nanoparticles (IH-BPMO) loaded with iodine atom-containing Hoechst (I-Hoechst) were added to a medium containing cancer spheroids, incubated, and then irradiated with monochromatic X-rays. did. The results are shown in Figure 16. Destruction of cancer spheroids was confirmed.

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Abstract

式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ヨウ素原子等から選択される置換基で置換されたアリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基等の置換基で置換されていてもよく；Ｘは、結合等であり；そして、環Ａは、式（Ａ）で示される基であり、ここで、Ｒ２は、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい非芳香族系ヘテロ環状基である。］で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される担体、を含む、放射線治療に用いるための、医薬組成物が、提供される。また、前記化合物を用いた、ナノ粒子、および固形がんの治療方法、が提供される。

Description

放射線治療のための医薬組成物、およびそれを用いた固形がんの治療方法
　本発明は、放射線治療、特にＸ線治療、のための医薬組成物、およびそれを用いた固形がんの治療方法、に関する。また、本発明は、放射線治療に用いることのできる、ナノ粒子に関する。
　放射線治療において、現在、開発が進められているものの１つとして、オージェ治療が知られている。オージェ治療は、ガドリニウムおよびヨウ素などの高Ｚ原子（高Ｚ元素の原子）を細胞内に局在させて、その高Ｚ原子に向けてＸ線で照射する、放射線治療である。例えば、ヨウ素原子を有する化合物をがん細胞の中に取り込ませて、ＤＮＡの近くに局在させる。その後、特定のエネルギーのＸ線照射を行うと、Ｘ線のエネルギーはヨウ素原子に吸収され、Ｋ殻の電子が放出されるなどの光電効果が起きる。その結果、ＤＮＡ切断およびがん細胞殺傷効果の強いオージェ電子などがＤＮＡの近くで発生し、治療効果を発揮する。オージェ電子は、飛距離が小さい（数百ナノメートル）が、ＤＮＡ破損、細胞殺傷の効果が高い。そのため、高Ｚ原子をＤＮＡの近傍に局在させることが重要である。
　これまで、オージェ治療に用いるのに好適な、高Ｚ原子を含むシリカナノ粒子が、本発明者らを含む研究グループから、提案されている（例えば、非特許文献１および２、特許文献１）。
　また、ヨウ素原子を用いたオージェ治療が挙げられ、例えば、ヌクレオチドアナログであるＩＵｄＲを用いる方法が知られている（例えば、非特許文献３）。しかしながら、この物質は、体内で急速に代謝され、また全身毒性を示すため、使用しにくいといった問題があった。
国際公開第２０２１／０６０４９８号
Scientific reports (2019), 9, 13275. Matsumoto et al. (https://doi.org/10.1038/s41598-019-49978-1) Scientific reports (2021), 11, 14192. Higashi et al. (https://doi.org/10.1038/s41598-021-93429-9) British Journal of Cancer (2004), 91, 544-551
　本発明は、上記の事情に鑑みてなされたものであり、放射線治療、特にＸ線を用いたオージェ治療に用いることができる、医薬組成物、ナノ粒子、および、それを用いた固形がんの治療方法を提供することを目的とするものである。
　本発明は、下記に挙げられる実施態様を含むが、これらに限定されるものではない。
［１］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 ［式中、
　Ｒ１は、ヨウ素原子、１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基、ガドリニウム原子含有基、金原子含有基、銀原子含有基、および白金原子含有基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、アリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
　Ｘは、結合、または、Ｃ２またはＣ４のアルケニレン基であり；そして、
　環Ａは、式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 で示される基であり、ここで、
　Ｒ２は、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含有し、かつ、そのヘテロ原子の少なくとも１つは窒素原子である、非芳香族系ヘテロ環状基であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 は、Ｘ基への連結である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩（以下、「本発明化合物」ともいう）、および、薬学的に許容される担体、を含む、放射線治療に用いるための、医薬組成物（以下、「本発明医薬組成物」ともいう）。
［２］　Ｒ１が、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして、
　Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子を含む６員の非芳香族系ヘテロ環状基である、
［１］に記載の医薬組成物。
［３］　式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、
　Ｒ３は、１～３個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；そして、
　Ｒ４は、水素原子、またはＣ１－Ｃ４アルキル基である。］
で示される化合物である、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
［４］　放射線が、Ｘ線である、［１］～［３］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［５］　Ｘ線が、式（Ｉ）の化合物の、ヨウ素原子、ガドリニウム原子、金原子、銀原子、および白金原子からなる群から選択される原子のＫ殻電子を励起することができるＸ線である、［４］に記載の医薬組成物。
［６］　Ｘ線が、単色Ｘ線、または特性Ｘ線である、［４］または［５］に記載の医薬組成物。
［７］　固形がんを治療する、または固形がんの増大もしくは増殖を抑制する、ための、［１］～［６］のいずれか１項に記載の医薬組成物。
［８］　固形がんが、脳腫瘍、肺がん、卵巣がん、消化器系がん、骨肉腫、または頭頸部がんである、［７］に記載の医薬組成物。
［９］　固形がんが、低酸素状態にある、［７］または［８］に記載の医薬組成物。
［１０］　式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 ［式中、
　Ｒ１は、ヨウ素原子、１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基、ガドリニウム原子含有基、金原子含有基、銀原子含有基、および白金原子含有基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、アリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
　Ｘは、結合、または、Ｃ２またはＣ４のアルケニレン基であり；そして、
　環Ａは、式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で示される基であり、ここで、
　Ｒ２は、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含有し、かつ、そのヘテロ原子の少なくとも１つは窒素原子である、非芳香族系ヘテロ環状基であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 は、Ｘ基への連結である。］
で示される化合物またはその薬学的に許容される塩；および、
　多孔性シリカ担体、
からなる、ナノ粒子（以下、「本発明ナノ粒子」ともいう）。
［１０－１］　上記のヨウ素原子含有ヘキスト化合物（ＩＨ：Ｉｏｄｉｎｅ－Ｈｏｅｃｈｓｔ）を担持した、多孔性シリカの、ナノ粒子。
［１１］　前記ナノ粒子が、生分解性メソポーラスシリカナノ粒子である、［１０］に記載のナノ粒子。
［１１－１］　Ｘ線照射用の、［１０］または［１１］に記載のナノ粒子。
［１２］　被験者の体内に取り込まれた、［１］に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または［１］～［９］のいずれか１項に記載の医薬組成物、または［１０］または［１１］に記載のナノ粒子に、Ｘ線を照射して、がん細胞を破壊することを含む、固形がんを治療する、または固形がんの増大もしくは増殖を抑制する、ための、方法。
［１３］　式（Ｉ）の化合物が、ヨウ素原子を含み、Ｘ線が、３３．２ｋｅＶのエネルギーを含む単色Ｘ線である、［４］～［９］のいずれか１つに記載の医薬組成物、［１１－１］に記載のナノ粒子、または、［１２］に記載の方法。
［１４］　固形がんの治療、または固形がんの増大もしくは増殖の抑制のために使用する、［１］に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または［１］～［９］のいずれか１つに記載の医薬組成物、または［１０］、［１１］または［１１－１］に記載のナノ粒子。
［１５］　固形がんの治療、または固形がんの増大もしくは増殖の抑制のための医薬の製造における、［１］に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または［１］～［９］のいずれか１つに記載の医薬組成物、または［１０］、［１１］または［１１－１］に記載のナノ粒子、の使用。
　本発明によれば、オージェ効果を用いて、効果の高い放射線治療を行うことができる。
ヨウ素原子含有ヘキスト化合物（４種）とＤＮＡとのドッキングシミュレーションの結果（画像および計算値）であり、螺旋の軸方向に沿って見た図である。 ヨウ素原子含有ヘキスト化合物（４種）とＤＮＡとのドッキングシミュレーションの結果（画像）であり、螺旋の軸方向と垂直に見た図である。 がん細胞ＯＶＣＡＲ８の顕微鏡観察の画像である。Ａは、がん細胞ＯＶＣＡＲ８が発する蛍光発色（緑色）を表し、Ｂは、ヘキスト化合物が色素として機能して生じた発色（青色）領域を表し、Ｃは、ＡとＢを重ね合わせた加工画像を表している。 腫瘍スフェロイドの顕微鏡観察の結果（画像）である。 単色Ｘ線照射装置のセットアップの概要である。 単色Ｘ線照射装置における、腫瘍スフェロイド試料部分の概要である。 単色Ｘ線照射後（インキュベーション後）の腫瘍スフェロイドの顕微鏡観察の結果（画像）である。 単色Ｘ線照射後（照射直後）の腫瘍スフェロイドの顕微鏡観察の結果（画像）である。 ヨウ素原子含有ヘキスト化合物の細胞毒性試験の結果（グラフ）である。 低酸素条件の試験での腫瘍スフェロイドの顕微鏡観察の結果（画像）である。 低酸素マーカーＨＩＦ－１αの蛍光シグナル強度の推移を示すグラフである。 低酸素条件の試験においてＸ線照射した後の腫瘍スフェロイドの結果（チューブの底部の写真）である。 メソポーラスシリカナノ粒子の一例のＴＥＭ画像である。 ナノ粒子製造の際の溶液および洗浄液の、分光光度計で測定した吸収スペクトルである。 ＩＨ－ＢＰＭＯによる核染色の結果である。 ＩＨ－ＢＰＭＯを用いたがんスフェロイド破壊実験の結果である。
定義
　本発明の説明のため、まず、用語の定義を記載する。
　本明細書において、アルキル基とは、炭素原子および水素原子によって構成される、脂肪族飽和炭化水素基を意味する。アルキル基は、直鎖であっても分岐鎖であってもよい。Ｃ１－Ｃ４アルキル基とは、炭素数１～４のアルキル基を表す。Ｃ１－Ｃ４アルキル基としては、これに限定されるものではないが、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、イソブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、およびｔｅｒｔ－ブチル基を挙げることができる。
　本明細書において、アルコキシ基とは、（アルキル）－Ｏ－で表される基を意味する。アルキルの意味は上記に記載のとおりである。Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基とは、炭素数１～４のアルコキシ基である。Ｃ１－Ｃ４アルコキシ基としては、これに限定されるものではないが、例えば、メトキシ基、エトキシ基、ｎ－プロポキシ基、イソプロポキシ基、ｎ－ブトキシ基、およびｔｅｒｔ－ブトキシ基を挙げることができる。
　本明細書において、アリール基とは、芳香族炭化水素基を意味する。アリール基は、炭素数６～１２が好ましく、炭素数６～１０がより好ましく、炭素数６～８がさらに好ましい。アリール基としては、これに限定されるものではないが、例えば、フェニル基、ナフチル基、フェナントリル基、およびアントラセニル基を挙げることができる。
　本明細書において、アルケニレン基とは、少なくとも１つの炭素－炭素二重結合を有する、二価の不飽和炭化水素基を意味する。Ｃ２またはＣ４のアルケニレン基とは、炭素数２または４のアルケニレン基を意味し、具体的には、－Ｃ＝Ｃ－、および、－Ｃ＝Ｃ－Ｃ＝Ｃ－、を挙げることができる。
　本明細書において、非芳香族系ヘテロ環状基とは、環を構成する原子中に、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含有し、その残りが炭素原子で環が構成される、非芳香族系の環状基を意味する。ただし、式（Ｉ）の化合物における非芳香族系ヘテロ環状基では、ヘテロ原子の少なくとも１つが、窒素原子である。非芳香族系ヘテロ環状基は、４～８員環が好ましく、５員環または６員環がより好ましく、６員環がさらに好ましい。非芳香族系ヘテロ環状基は、非芳香族系を維持する限りにおいて、環内に二重結合を有していてもよいし、あるいは、環内に二重結合を有していなくてもよい。非芳香族系ヘテロ環状基は、飽和の環状基であってもよいし、不飽和の環状基であってもよいが、飽和の環状基がより好ましい。非芳香族系ヘテロ環状基としては、これに限定されるものではないが、例えば、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサゾリジニル基、およびチアゾリジニル基を挙げることができる。
　本明細書において、基Ｘの定義中の「結合」とは、化学構造式においてＸと繋がっている２つの部分が直接結合していること（すなわち、Ｘは実質的に存在しないこと）を意味する。具体的には、例えば、環Ａ－Ｘ－ベンゼン環の構造（式（Ｉ）参照）において、Ｘが結合であるとき、それは、環Ａ－ベンゼン環を意味する（すなわち、環Ａとベンゼン環とが直接結合している）。
　本明細書において、ヒドロキシ基とは、－ＯＨで表される基を意味する。
化合物
　本発明の医薬組成物は、式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、を含む。
　ここで、上記の式（Ｉ）において、
　Ｒ１は、ヨウ素原子、１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基、ガドリニウム原子含有基、金原子含有基、銀原子含有基、および白金原子含有基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、アリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
　Ｘは、結合、または、Ｃ２またはＣ４のアルケニレン基であり；そして、
　環Ａは、式（Ａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 で示される基であり、ここで、
　Ｒ２は、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含有し、かつ、そのヘテロ原子の少なくとも１つは窒素原子である、非芳香族系ヘテロ環状基であり；
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （すなわち、波線）は、Ｘ基への連結である。
　式（Ｉ）の化合物は、概略、右側に位置するベンズイミダゾール環構造のイミダゾリル基に、基Ｒ１が結合するとともに、当該ベンズイミダゾール環構造のフェニル基に、Ｘ基を介して、環Ａ（左側に位置する別のベンズイミダゾール環構造）が結合する、化学構造を有している。
　Ｒ１は、ヨウ素原子、１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基、ガドリニウム原子含有基、金原子含有基、銀原子含有基、および白金原子含有基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、アリール基、であり得る。本発明の化合物では、Ｒ１は、アリール基を基本骨格として有し、このアリール基が、ベンズイミダゾールの環構造に結合する。Ｒ１の基本骨格となるアリール基は、上記の定義で記載されたとおりの基であり、これに限定されるものではないが、好ましくは、フェニル基およびナフチル基である。
　Ｒ１は、ヨウ素原子、１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、および１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、アリール基、であることが好ましい。すなわち、Ｒ１は、ヨウ素原子（Ｉ原子）を含むことが好ましい一態様である。Ｒ１のアリール基の置換基は、１つ以上のヨウ素原子であり得る。置換基となるヨウ素原子は、１つ以上であればよく、ヨウ素原子の数は、例えば、１～１０個であってよく、好ましくは、１～７個、より好ましくは１～５個である。また、Ｒ１のアリール基の置換基は、１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基であり得る。置換基となり得るＣ１－Ｃ４アルキル基は、上記の定義で記載されたとおりの基であり、これに限定されるものではないが、好ましくは、メチル基およびエチル基である（ただし、Ｒ１のアリール基の置換基となり得るＣ１－Ｃ４アルキル基は、１つ以上のヨウ素原子で置換される）。そのような置換基として、具体的には、例えば、ヨードメチル基、ヨードエチル基を挙げることができる。また、Ｒ１のアリール基の置換基は、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基であり得る。置換基となり得るアリール基は、上記の定義で記載されたとおりの基であり、これに限定されるものではないが、好ましくは、フェニル基およびナフチル基である（ただし、Ｒ１のアリール基の置換基となり得るアリール基は、１つ以上のヨウ素原子で置換される）。そのような置換基として、具体的には、例えば、ヨードフェニル基を挙げることができる。これらのうち、Ｒ１は、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基であること（すなわち、Ｒ１のアリール基の置換基が１つ以上のヨウ素原子であること）がより好ましい。
　また、他の態様において、Ｒ１は、ガドリニウム原子含有基、金原子含有基、銀原子含有基、および白金原子含有基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、アリール基であり得る。ガドリニウム原子含有基とは、ガドリニウム原子（Ｇｄ）そのもの、または、ガドリニウム原子と適当な数および種類の配位子（例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子）、およびホスフィン類（例えば、トリフェニルホスフィン）などの単座配位子、および、アセトナート（例えば、アセチルアセトナート）などの二座配位子、および、エチレンジアミン四酢酸などの多座配位子など）を含む、基を意味する。ガドリニウム原子含有基は、ガドリニウム原子（Ｇｄ）を含む基であって、ガドリニウム原子で直接、またはガドリニウム原子が結合した配位子を介して、Ｒ１のアリール基に結合する基であり得る。例えば、ガドリニウム原子含有基は、ガドリニウム原子が、ガドペンテト酸（Ｇｄ（ＩＩＩ）ＤＴＰＡ）の錯体構造の一部として存在し、ガドペンテト酸のＤＴＰＡ部分が、Ｒ１のアリール基に結合するものであってもよい。ここで、ＤＴＰＡは、ジエチレントリアミン五酢酸（diethylenetriaminepentaacetic Acid）を意味する。ガドペンテト酸においては、Ｇｄ３＋とＤＴＰＡのイオンとが錯体を形成している。このため、ＤＴＰＡの酸が反応性基となって、アリール基に結合し得る。もちろん、ガドリニウム原子含有基は、上記の態様に限定されるものではない。
　金原子含有基とは、金原子（Ａｕ）そのもの、または、金原子と適当な数および種類の配位子（例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子）、およびホスフィン類（例えば、トリフェニルホスフィン）などの単座配位子、および、アセトナート（例えば、アセチルアセトナート）などの二座配位子、および、エチレンジアミン四酢酸などの多座配位子など）を含む、基を意味する。金原子含有基は、金原子（Ａｕ）を含む基であって、金原子で直接、または金原子が結合した配位子を介して、Ｒ１のアリール基に結合する基であり得る。また、銀原子含有基とは、銀原子（Ａｇ）そのもの、または、銀原子と適当な数および種類の配位子（例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子）、およびホスフィン類（例えば、トリフェニルホスフィン）などの単座配位子、および、アセトナート（例えば、アセチルアセトナート）などの二座配位子、および、エチレンジアミン四酢酸などの多座配位子など）を含む、基を意味する。銀原子含有基は、銀原子（Ａｇ）を含む基であって、銀原子で直接、または銀原子が結合した配位子を介して、Ｒ１のアリール基に結合する基であり得る。また、白金原子含有基とは、白金原子（Ｐｔ）そのもの、または、白金原子と適当な数および種類の配位子（例えば、ハロゲン原子（例えば、塩素原子、フッ素原子）、およびホスフィン類（例えば、トリフェニルホスフィン）などの単座配位子、および、アセトナート（例えば、アセチルアセトナート）などの二座配位子、および、エチレンジアミン四酢酸などの多座配位子など）を含む、基を意味する。白金原子含有基は、白金原子（Ｐｔ）を含む基であって、白金原子で直接、または白金原子が結合した配位子を介して、Ｒ１のアリール基に結合する基であり得る。これらの金属原子（金、銀または白金の原子）含有基は、例えば、金属原子が１つ以上の酸素原子または酸素原子を含む配位子と結合した基となって、その酸素原子を介して、Ｒ１のアリール基に結合するものであってもよい。もちろん、金属原子（金、銀または白金の原子）含有基は、上記の態様に限定されるものではない。
　Ｒ１のアリール基における置換としては、１つの種類の置換基により１個で置換されてもよいし、１つの種類の置換基により複数個で置換されてもよいし、複数の種類の置換基により複数個で置換されていてもよい。例えば、置換基が、ヨウ素原子と、１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基との両方を含んで構成されていてもよい。あるいは、例えば、置換基が、ヨウ素原子と、ガドリニウム原子含有基との両方を含んで構成されていてもよい。あるいは、例えば、置換基が、２つ以上、３つ以上または４つ以上のヨウ素原子で構成されていてもよい。
　上記のように、本発明の化合物では、Ｒ１のアリール基の置換基中に、Ｘ線照射対象となる原子として、ヨウ素原子、ガドリニウム原子、金原子、銀原子、および白金原子からなる群のいずれか１つ以上の原子（以下、「Ｘ線照射対象原子」という場合がある）が必ず含まれる。これらの原子は、後述するように、Ｘ線照射によって、オージェ電子を容易に放出することができる原子である（高Ｚ原子とも称される）。したがって、これらの原子が存在することによって、オージェ効果を利用した効果的な放射線治療を行うことができる。
　Ｒ１の基本骨格となるアリール基は、さらに、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよい。このような置換基があることによって、化合物自体の特性（例えば、安定性や安全性）を変化させたり、他の化合物との結合性を調節したりする（例えば、化合物とＤＮＡとの結合親和性を高める）などの効果を得ることが可能になる。ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基は、上記の定義で記載されたとおりである。置換基としては、ヒドロキシ基がより好ましい。それにより、例えば、結合親和性を高めることができる。
　環Ａは、ベンズイミダゾール環構造を有しており、このベンズイミダゾール環構造のイミダゾリル基に、Ｘ基が結合するとともに、ベンズイミダゾール環構造のフェニル基に、基Ｒ２が結合する、化学構造を有している。
　Ｒ２は、基本骨格として、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含有し、かつ、そのヘテロ原子の少なくとも１つは窒素原子である、非芳香族系ヘテロ環状基、を有している。この非芳香族系ヘテロ環状基は、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい。非芳香族系ヘテロ環状基は、非置換であってもよい。好ましくは、非芳香族系ヘテロ環状基は、１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されている。Ｒ２は、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子を含む６員の非芳香族系ヘテロ環状基であってもよい。非芳香族系ヘテロ環状基は、上記の定義で記載されたとおりの基であり、これに限定されるものではないが、例えば、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、ピラゾリジニル基、モルホリニル基、チオモルホリニル基、オキサゾリジニル基、およびチアゾリジニル基を挙げることができる。非芳香族系ヘテロ環状基は、好ましくは、ピペリジニル基、ピペラジニル基、ピロリジニル基、イミダゾリジニル基、およびピラゾリジニル基であり、より好ましくは、ピペリジニル基、およびピペラジニル基である。非芳香族系ヘテロ環状基は、その中の窒素原子が環Ａ中のフェニル基に結合してもよいし、あるいは、炭素原子が環Ａ中のフェニル基に結合してもよい。置換基となり得るＣ１－Ｃ４アルキル基は、上記の定義で記載されたとおりの基であり、例えば、メチル基およびエチル基が挙げられる。Ｃ１－Ｃ４アルキル基は、存在する場合、非芳香族系ヘテロ環状基中の窒素原子に結合してもよいし、炭素原子に結合してもよい。Ｒ２が、環Ａのフェニル基に結合するフェニル基上の位置は、特に限定されるものではなく、環Ａ中のイミダゾール環構造とベンゼン環構造とが共有する炭素原子の隣の炭素原子の位置であってもよいし、その炭素原子（イミダゾール環構造とベンゼン環構造とが共有する炭素原子の隣の炭素原子）のさらに隣の炭素原子であってもよいが、後者の方がより好ましい。
　Ｘは、結合であるか、あるいは、Ｃ２アルケニレン基か、またはＣ４アルケニレン基である。Ｘが結合である場合、環Ａは、ベンズイミダゾール環構造のフェニル基に直接結合する。この場合、２つのベンズイミダゾール環構造の間に共役電子系が形成される。これにより、化合物は、ＤＮＡとの結合親和性などの特性を有し得る。また、Ｘがアルケニレン基である場合、環Ａは、ベンズイミダゾール環構造のフェニル基にアルケニレン基を介して結合する。Ｃ２アルケニレン基（－Ｃ＝Ｃ－）およびＣ４アルケニレン基（－Ｃ＝Ｃ－Ｃ＝Ｃ－）である場合も、アルケニレン基を介して、２つのベンズイミダゾール環構造の間に共役電子系が形成される。これにより、化合物は、ＤＮＡとの結合親和性などの特性を有し得る。Ｘは、結合であることがより好ましい。Ｘが、式（Ｉ）のベンズイミダゾール環構造のフェニル基に結合するフェニル基上の位置は、特に限定されるものではなく、イミダゾール環構造とベンゼン環構造とが共有する炭素原子の隣の炭素原子の位置であってもよいし、その炭素原子（イミダゾール環構造とベンゼン環構造とが共有する炭素原子の隣の炭素原子）のさらに隣の炭素原子であってもよいが、後者の方がより好ましい。
　好ましい一実施態様において、Ｒ１は、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして、Ｒ２は、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子を含む６員の非芳香族系ヘテロ環状基である。さらに、Ｘが、結合であることがより好ましい。
　ここで、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基で構成されるＲ１における、ヨウ素原子の最大数は、他の任意の置換基の数との兼ね合い（アリール基の結合手の数）で決定し得る。アリール基がフェニル基の場合、フェニル基は、ベンズイミダゾール環構造との結合手を除く５本の結合手が置換基に利用可能であるため、ヨウ素原子の数は、１つ、２つ、３つ、４つ、または５つ（最大）であり得る。ただし、その場合、任意の置換基の数は、それぞれ、４つ（最大）以下、３つ以下、２つ以下、１つ以下、０個、と制限される（ヨウ素原子の数と、任意の置換基の数との合計が５個以下になる）。ヨウ素原子の数が多いほど、オージェ効果をより高く得られる可能性がある。
　好ましい一実施態様において、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 で示される化合物であり、
　ここで、上記式において、Ｒ３は、１～３個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；そして、Ｒ４は、水素原子、またはＣ１－Ｃ４アルキル基である。
　式（ＩＩ）の構造は、式（Ｉ）の構造と対比すると、概略、式（Ｉ）において、Ｘが結合となり、２つのベンズイミダゾール環構造の結合位置が特定され、基Ｒ１が、より限定された基Ｒ３に置き換わり、基Ｒ２が、基Ｒ４を置換基として有するピペラジニル基に置き換わった、化学構造を有している。
　Ｒ３は、さらに、任意に１個のヒドロキシ基で置換されていてもよい、１または２個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であることが好ましく、任意に１個のヒドロキシ基で置換されていてもよい、１個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であることがより好ましい。あるいは、Ｒ３は、１または２個のヨウ素原子のみで置換されたフェニル基であってもよい。
　Ｒ４は、Ｃ１－Ｃ４アルキル基であることが好ましく、さらに、メチル基、またはエチル基であることがより好ましい。
　式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、そのままの形態（塩でない遊離形態）で用いられ得る。また、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、その薬学的に許容される塩の形態で、医薬組成物に用いられてもよい。本明細書において、「薬学的に許容される」とは、適用（投与など）されたときに、投与対象に対して毒性がないことを意味する。塩としては、酸付加塩であってもよいし、塩基付加塩であってもよいが、酸付加塩であることが好ましい。これは、式（Ｉ）および式（ＩＩ）で示すように、窒素原子が複数含まれることからも理解できる。酸付加塩としては、塩酸塩、硫酸塩、硝酸塩などの、無機酸による塩；および、酢酸塩、スルホン酸塩、クエン酸塩などの、有機酸による塩、が挙げられる。なお、酸付加塩には、複数の酸による塩（例えば、複数の塩酸による塩、具体的には、二塩酸塩、三塩酸塩など）、が含まれる。
　式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、その一部の原子が同位体（例えば、重水素（２Ｈ）、炭素１３（１３Ｃ）、窒素１５（１５Ｎ）など）により置換された化合物（同位体標識化合物）であってもよく、そのような同位体標識された化合物も本発明の化合物に含まれる。
　また、式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物は、異性体（例えば、立体異性体）が存在する場合、その異性体（例えば、立体異性体、例えば、ラセミ体、エナンチオマーなど）およびその混合物も、本発明の化合物に含まれる。
　本発明化合物の特に好ましい具体的な実施態様を以下に示す。
実施態様１
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、ヨウ素原子、および１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、アリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子を含む６員の非芳香族系ヘテロ環状基である、化合物。
実施態様２
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子を含む６員の非芳香族系ヘテロ環状基である、化合物。
実施態様３
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、ヨウ素原子、および１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、フェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子を含む６員の非芳香族系ヘテロ環状基である、化合物。
実施態様４
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１つ以上のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子を含む６員の非芳香族系ヘテロ環状基である、化合物。
実施態様５
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１つ以上のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、ピペリジニル基またはピペラジニル基である、化合物。
実施態様６
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１つ以上のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、１つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基である、化合物。
実施態様７
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１つ以上のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、１つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のメチル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基である、化合物。
実施態様８
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１つ以上のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、１つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、メチル基で置換されているピペラジニル基である、化合物。
実施態様９
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１～３個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のメチル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基である、化合物。
実施態様１０
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１～３個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、メチル基で置換されているピペラジニル基である、化合物。
実施態様１１
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基の１つ以上で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、１つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｘが、結合であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基である、化合物。
実施形態１２
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、ヨウ素原子、および１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、フェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；Ｘが、Ｃ２またはＣ４のアルケニレン基であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子を含む６員の非芳香族系ヘテロ環状基である、化合物。
実施態様１３
　式（Ｉ）の化合物であって、Ｒ１が、１つ以上のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に、１つ以上のヒドロキシ基で置換されていてもよく；Ｘが、Ｃ２またはＣ４のアルケニレン基であり；そして、Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、ピペラジニル基である、化合物。
実施態様１４
　式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ３が、１～３個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；そして、Ｒ４が、水素原子、メチル基、エチル基、プロピル基、またはイソプロピル基である、化合物。
実施態様１５
　式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ３が、１～３個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；そして、Ｒ４が、水素原子、メチル基、またはエチル基である、化合物。
実施態様１６
　式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ３が、１～３個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；そして、Ｒ４が、メチル基である、化合物。
実施態様１７
　式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ３が、１または２個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；そして、Ｒ４が、メチル基である、化合物。
実施態様１８
　式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ３が、１個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に１個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；そして、Ｒ４が、メチル基である、化合物。
実施態様１９
　式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ３が、１～３個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり；そして、Ｒ４が、メチル基である、化合物。
実施態様２０
　式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ３が、１個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり；そして、Ｒ４が、メチル基である、化合物。
実施態様２１
　式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ３が、１～３個のヨウ素原子と１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基であり；そして、Ｒ４が、メチル基である、化合物。
実施態様２２
　式（ＩＩ）の化合物であって、Ｒ３が、１個のヨウ素原子と１個のヒドロキシ基で置換されたフェニル基であり；そして、Ｒ４が、メチル基である、化合物。
　式（Ｉ）および式（ＩＩ）の化合物の更なる具体例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
　上記の化合物は、公知の化合物であり、市販され、商業的に利用可能である。それぞれ、上記に記載のように、「Ｏｒｔｈｏ－ｉｏｄｏＨｏｅｃｈｓｔ　３３２５８」（ＭＷ＝５３４．４）、「Ｍｅｔａ－ｉｏｄｏＨｏｅｃｈｓｔ　３３２５８」（ＭＷ＝５３４．４）、「Ｐａｒａ－ｉｏｄｏＨｏｅｃｈｓｔ　３３２５８」（ＭＷ＝５３４．４）、「Ｈｏｅｃｈｓｔ　３３３４２　ａｎａｌｏｇ　２　ｔｒｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ」（ＭＷ＝６５９．８）として、市販されている（ＭＷは分子量を意味する）。これらの化合物は、下記に示す汎用のヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）化合物（ヘキスト染色に用いられる化合物）の誘導体または類似体である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
　ヘキスト染色（Ｈｏｅｃｈｓｔ　ｓｔａｉｎ）は、細胞中のＤＮＡを染色するための手法として、よく知られた染色方法である。ヘキスト色素（ヘキスト化合物）は、ＤＮＡとの結合親和性が高く、それによって染色されたＤＮＡは、青色の蛍光を発する。本発明の化合物の特に好ましい態様（上記）では、ヨウ素原子が導入されていること以外は通常のヘキスト化合物とほぼ同様の構造を有しており、「ヨウ素原子含有ヘキスト化合物」であるといえる（ヨウ素化ヘキスト化合物といってもよい）。そして、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物は、通常のヘキスト化合物と同様に、ＤＮＡとの結合親和性が高く、染色性（青色蛍光発色性）も優れている。このような作用は、化合物の基本骨格の構造（２つのベンズイミダゾール環を有する構造）からも理解され得る。ＤＮＡとの結合親和性によって、Ｘ線照射対象原子を、ＤＮＡの直近に配置させることができる。ヨウ素原子含有ヘキスト化合物のＤＮＡに対する結合親和性は、分子ドッキングシミュレーションでも確認されている（後述の実施例参照）。また、染色性によって、標的となるがん細胞およびそのＤＮＡの位置を明確化させることもできる。さらに、ヘキスト化合物は、他のＤＮＡ結合性の化合物（ＤＮＡ結合色素）、例えば、ＹＯＹＯ－１、Ｐｒｏｐｉｄｉｕｍ　ｉｏｄｉｄｅなど、に比べて、安全性が高く、実際の疾患の治療に使用可能（ヒトおよびヒト以外の動物に投与可能）である。したがって、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物を、ＤＮＡを標的とする結合物質として利用することができる。
　同じように、式（Ｉ）または式（ＩＩ）で定義された構造の範囲内で、ヘキスト化合物の構造から改変を行った構造の化合物（式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物）においても、ＤＮＡとの高い結合親和性、優れた染色性（青色蛍光発色性）、および高い安全性、が発揮され得る。すなわち、本発明の化合物は、ＤＮＡと結合して、Ｘ線照射対象原子を、ＤＮＡの直近に配置させることができ、また、染色性によって、がん細胞およびＤＮＡの位置を明確化させることができ、さらに、生物（ヒトおよびヒト以外の動物）に投与しても安全であり得る。このような、ＤＮＡ結合性等の特性を意図して、本発明の化合物を用いることができる。一方、後述するように、ヨウ素原子、ガドリニウム原子、金原子、銀原子、および白金原子は、Ｘ線照射によって、オージェ電子を容易に放出することができる原子である。本発明では、式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物の、ＤＮＡとの高い結合親和性等と、ヨウ素原子およびガドリニウム原子等のオージェ効果とを利用するところに特徴があり、オージェ治療をきわめて効果的に行うことができるものである。
　ヘキスト化合物の構造を改変した構造を有する化合物（類似体または誘導体）の具体例を以下に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
　上記のような商業的に入手可能な化合物以外の式（Ｉ）または式（ＩＩ）の化合物は、上記のヘキスト化合物およびヨウ素原子含有ヘキスト化合物からの誘導化などの手法で合成することが可能である。あるいは、そのような化合物は、ヘキスト化合物の公知の合成方法を改変することによって、合成することが可能である。ヘキスト化合物における誘導化の方法としては、例えば、下記の文献に記載の方法を適宜用いることができる。
　・Shrivastava, N., Naim, M. J., Alam, M. J., Nawaz, F., Ahmed, S., & Alam, O. (2017). Benzimidazole Scaffold as Anticancer Agent: Synthetic Approaches and Structure-Activity Relationship. Archiv der Pharmazie, 350(6), 10.1002/ardp.201700040. https://doi.org/10.1002/ardp.201700040
　・Di Gioia, M. L., Cassano, R., Costanzo, P., Herrera Cano, N., Maiuolo, L., Nardi, M., Nicoletta, F. P., Oliverio, M., & Procopio, A. (2019). Green Synthesis of Privileged Benzimidazole Scaffolds Using Active Deep Eutectic Solvent. Molecules (Basel, Switzerland), 24(16), 2885. https://doi.org/10.3390/molecules24162885
　・Balagurumoorthy, P., Xu, X., Wang, K., Adelstein, S. J., & Kassis, A. I. (2012). Effect of distance between decaying (125)I and DNA on Auger-electron induced double-strand break yield. International journal of radiation biology, 88(12), 998-1008. https://doi.org/10.3109/09553002.2012.706360
ナノ粒子
　本発明は、また、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩；および、多孔性シリカ担体、からなる、ナノ粒子、に関する。また、本発明は、ヨウ素原子を含有するナノ粒子（ＩＰＯ）に関する。なお、ＩＰＯについては前述の非特許文献２も参照されたい。
　本発明のナノ粒子は、具体的には、上記の式（Ｉ）で示される化合物またはその薬学的に許容される塩が、多孔性シリカ担体に担持された粒子であり得る。式（Ｉ）で示される化合物の好ましい態様は、上記において説明したとおりであり、その説明は全てナノ粒子における化合物にも適用される。例えば、式（Ｉ）の化合物は、式（ＩＩ）の化合物であることが好ましく、上記で述べたヨウ素原子含有ヘキスト化合物（特に４つの化合物）であることがより好ましい。
　多孔性シリカ担体は、多孔性シリカからなる担体（化合物を担持することが可能な物質）であり、以下の多孔性シリカを用いることができる。
　多孔性シリカは、二酸化ケイ素（シリカ：ＳｉＯ２）を主成分とした、多数の細孔を有する物質である。多孔性シリカは、粒子の形態であってよい。多孔性シリカは、ナノ粒子を構成する成分の主成分（最も多い成分）を構成し得る。多孔性シリカは、細孔により比表面積が大きくなる特性を有する。多孔性シリカは、ナノ粒子であり得る。本明細書において、ナノ粒子とは、ナノサイズの粒子を意味する。多孔性シリカのナノ粒子は、本発明化合物を保持するための支持体および／または基材として機能し得る。本明細書において、ナノサイズは、通常、１０ｎｍ以上、５００ｎｍ以下を指し、好ましいナノサイズは、４０ｎｍ以上、４００ｎｍ以下である。
　本発明のナノ粒子では、多孔性シリカの表面（粒子の外表面および細孔内の表面）に、本発明化合物が存在し得る。多孔性シリカが担持する態様として、本発明化合物が多孔性シリカに結合していてもよい。化合物と多孔性シリカとの結合は、化学的結合であってもよいし、電気的結合であってもよい。シリカは、その表面に、シラノール基（Ｓｉ－ＯＨ）またはシラノール基由来基が存在し得る。そのシラノール基を介して、化合物がシリカに結合されていてもよい。一方、本発明化合物は、窒素原子を有しており、窒素原子には非共有電子対が存在し得る。その非共有電子対を介して、化合物がシリカに結合していてもよい。あるいは、シリカと本発明化合物が電気的に引き合って静電気的な力で結合（付着）していてもよい。多孔性シリカによる化合物の担持の態様は、本発明の目的および意図にかなうものであれば、特に限定されるものではない。
　好ましい一実施態様では、多孔性シリカは、メソポーラスシリカである。メソポーラスシリカは、細孔径（細孔の直径）が通常２～５０ｎｍの細孔を多数有している。メソポーラスシリカは、比表面積がより大きくなり、上記の化合物をさらに効率よく保持できる。また、メソポーラスシリカは、後述するように、細胞への取り込みがされやすいという利点がある。本明細書において述べられた多孔性シリカは、特に断らない限り、全てメソポーラスシリカに置き換えることが可能である。
　好ましい特定の実施態様では、ナノ粒子（シリカ担体）は、生分解性メソポーラスシリカナノ粒子であってもよい。生分解性メソポーラスシリカの合成法の例は、後述の［実施例］の製造例１（段落［００９１］）に記載している。生分解性メソポーラスシリカは、生体内において時間の経過とともに分解することができる。分解の機序は、酵素反応によるものなどが挙げられる。生分解性メソポーラスシリカでは、ナノ粒子を体内で分解させてその成分を排出することができ、より安全に治療等を行うことが可能になる。生分解性メソポーラスシリカは、生分解性の構造を有するシラン化合物を原料として用いることにより得ることができる。生分解性の構造としては、例えば、Ｓ－Ｓおよび／またはＳ－Ｓ－Ｓ－Ｓで表される結合が挙げられる。例えば、ビス［３－（トリエトキシシリル）プロピル］テトラスルフィドは、２つのＳｉの間にＳ－Ｓ－Ｓ－Ｓ結合を有するシラン化合物であり、この化合物がメソポーラスシリカの構造に取り込まれると、２つのＳｉの間にＳ－Ｓ－Ｓ－Ｓ結合を含む構造がメソポーラスシリカに形成され得る。Ｓ－ＳおよびＳ－Ｓ－Ｓ－Ｓは結合力が比較的弱く、そのため生分解しやすい。
　ナノ粒子において、本発明化合物の多孔性シリカに対する割合（本発明化合物／多孔性シリカ）は、Ｘ照射対象原子の種類によっても異なり得るものであり、特に限定されるものではないが、例えば、重量比で、０．０００１～１の範囲内であってよく、さらに、この割合は、０．００１～０．５であることが好ましく、０．００１～０．１であることがより好ましい。本発明化合物の多孔性シリカに対する割合は、ヨウ素原子等のＸ照射対象原子と、多孔性シリカとの比率に依存し得る。多孔性シリカに対するＸ線照射対象原子の割合（Ｘ照射対象原子／多孔性シリカ）は、特に限定されるものではないが、例えば、重量比で、０．００００１～１の範囲内であってよく、さらに、この割合は、０．０００１～０．５であることが好ましく、０．０００１～０．１であることがより好ましい。この割合（Ｘ照射対象原子／多孔性シリカ）は、０．０００５以上が特に好ましい。ここで、ナノ粒子中のＸ照射対象原子の重量は、ナノ粒子中のＸ照射対象原子を誘導結合プラズマ発光分光（ＩＣＰ－ＡＥＳ）で分析することにより得ることができる。
　多孔性シリカは、合成したものを用いることができる。多孔性シリカの合成法の例は、後述の［実施例］の製造例１（段落［００９１］）に記載している。多孔性シリカの合成法としては、特に限定されるものではなく、公知の方法を使用することができる。例えば、多孔性シリカを形成するための前駆体物質（例えば、有機シラン化合物、具体的にはアルキルアルコキシシランなど）を、細孔を形成するためのテンプレート化合物（例えば、テトラアルコキシシラン、具体的にはテトラエトキシシランなど）の存在下で、縮合させ、縮合によってできたシリカ粒子から、テンプレート化合物を取り除くことによって、多孔性シリカの粒子を得ることができる（例えば、国際公開第２０２１／０６０４９８号を参照）。例えば、多孔性シリカの前駆体物質の具体例として、１，２－ビス（トリエトキシシリル）エタンが挙げられる。また、テンプレート化合物の具体例として、セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ）が挙げられる。
　本発明化合物の多孔性シリカへの担持は、これに限定されるものではないが、例えば、本発明化合物と多孔性シリカを適宜の溶媒中で混合すること（例えば、化合物が溶解した液に、多孔性シリカ粒子を加えて懸濁させる）により、行うことができる。化合物と多孔性シリカとの接触により、化合物は、多孔性シリカに、上記で述べた結合作用（化学的または電気的な結合など）によって担持される。混合は、回転式混合機を使用することができる。混合後、例えば、混合物を遠心分離にかけ、上清を取り除き、洗浄液（例えば水）で数回洗浄して、余剰の化合物を除去することにより、多孔性シリカに本発明化合物が担持された本発明のナノ粒子を得ることができる。上記の方法でＩＨ以外のヨウ素含有化合物(例えばPropidium Iodide)などを担持させてオージェ治療に用いることもできる。
　ここで、本発明のナノ粒子は、細胞、特にがん細胞に容易に取り込まれやすいという特徴がある。ナノ粒子を細胞に接触させると、ナノ粒子が細胞内に入り込むことが確認されている。仮説によると、細胞の取り込みは、エンドソーム小胞を含むエンドサイトーシス機構の使用によるものであり、この小胞輸送により、細胞核に隣接して局在するリソソームにナノ粒子が送達され得る。もちろん、本発明はこの仮説によって限定されない。したがって、本発明のナノ粒子によれば、本発明化合物を細胞核の近くに伝達することができる。
　本発明のナノ粒子はまた、腫瘍などの固形がんへのターゲッティングに有用である。ナノ粒子をヒトおよび動物に投与すると、ナノ粒子は固形がんに蓄積する可能性がある。このため、ナノ粒子は、固形がんへの到達、および、がん細胞への取り込み、という少なくとも二重の利点がある。さらに、本発明のナノ粒子では、がん細胞に取り込まれた後、細胞内エンドゾームの低ｐＨなどの条件下で本発明化合物（式（Ｉ）の化合物、具体的には、例えば、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物）が、ナノ粒子からリリースされ、その後、細胞核に移行して核内のＤＮＡに結合することが可能である。すなわち、本発明のナノ粒子は、腫瘍蓄積能を持ち、ヨウ素原子などのＸ線照射対象原子をがん細胞の中のＤＮＡにデリバリーすることができる。また、そのようなターゲッティングによって、全身投与による副作用を防ぐこともできる（図１５参照）。
　そして、上述したように、本発明の化合物は、ヘキスト染色の色素に類似する化学構造を有して細胞核への結合性が優れるとともに、ヨウ素原子などのＸ線照射によりオージェ電子を放出する原子（Ｘ線照射対象原子）を有している。そのため、本発明の化合物は、ナノ粒子によってがん細胞の近くに配置され、細胞の核に効率よく取り込まれて、オージェ治療をきわめて効果的に行うことができる。
医薬組成物
　本発明の一態様によれば、本発明は、本発明化合物および／または本発明ナノ粒子を含む、放射線治療に用いるための医薬組成物に関する。
　医薬組成物は、上記で説明した本発明化合物、および薬学的に許容される担体を含む。薬学的に許容される担体は、液体であってもよいし、固体であってもよい。担体は、賦形剤、希釈剤、補助剤（アジュバント）などであってもよい。液体の担体としては、例えば、水、有機溶媒が挙げられる。有機溶媒としては、これに限定されるものではないが、例えば、メタノールおよびエタノールなどのアルコール系溶媒、アセトンなどのケトン系溶媒、ジエチルエーテルなどのエーテル系溶媒、酢酸エチルなどのエステル系溶媒などが挙げられる。固体の担体としては、例えば、乳糖、結晶セルロース、およびデンプンなどが挙げられる。なお、ここで記された担体は、単なる例示であり、医薬組成物においては、適宜、公知の担体を用いることができる。
　医薬組成物は、特定の実施形態においては、本発明ナノ粒子、および薬学的に許容される担体を含む。ナノ粒子は、本発明化合物を担持して含んでおり、医薬組成物は、本発明化合物を担持したナノ粒子を介して、本発明化合物を含むものである。
　医薬組成物は、照射用の放射線としてＸ線が照射され得る。上述したように、Ｘ線の照射によって、本発明化合物中のＸ照射対象原子（ヨウ素原子など）がオージェ効果により電子を放出することができる。本発明の医薬組成物により、化合物が、標的とする部位に到達しやすくなる。
　医薬組成物は、固形がんを治療する、または固形がんの増大もしくは増殖を抑制する、ために用いることができる。上述のように、Ｘ線の照射によってＸ照射対象原子（ヨウ素原子など）から放出されるオージェ電子は、がん細胞を破壊することができる。したがって、医薬組成物は、固形がんの治療、固形がんの増大もしくは増殖の抑制、に有用である。
　固形がんとしては、これに限定されるものではないが、例えば、脳腫瘍、肺がん、卵巣がん、消化器系がん、骨肉腫、または頭頚部がんが挙げられる。
　固形がんは、低酸素状態にあってもよい。本発明では、低酸素状態の固形がんを効率よく治療することが可能である。ここで、既存のＸ線照射は、活性酸素を利用するものが多いが、低酸素状態の条件下では、活性酸素が十分に発生しにいため、治療効果が十分に得られないことがあった。しかしながら、本発明による放射線治療においては、活性酸素に依存するものではなく、オージェ効果を利用するものであるため、低酸素状態においても有効にがんを治療できることが確認されている（後述の実施例参照）。したがって、本発明は、既存の放射線治療では効果が得られにくい低酸素条件下においても、有効にがんの治療を行うことができる。
　医薬組成物は、適宜の投与方法で投与され得る。投与方法は、経口投与でもよいし、非経口投与でもよい。非経口投与としては、例えば、注射（静脈注射、皮下注射、筋肉内注射など）、坐剤投与、外用塗布（皮膚塗布、粘膜塗布）、などが挙げられる。放射線治療用医薬組成物の投与量は、特に限定されるものではないが、好ましくは、本発明の化合物にＸ線を照射してオージェ効果が得られる量である。
放射線治療（Ｘ線照射）、および、がん細胞破壊
　以下、本発明による放射線治療（Ｘ線照射）について説明する。この説明は、上記の本発明化合物、ナノ粒子、医薬組成物に適用できるものである。
　本発明の一態様によれば、本発明は、前述の本発明化合物（ナノ粒子に担持されている場合を含む）へのＸ線照射、およびそれに起因するがん細胞破壊に関する。Ｘ線は、具体的には、Ｘ線照射対象原子（具体的には、ヨウ素原子、ガドリニウム原子、金原子、銀原子、または白金原子）を標的として照射され得る。Ｘ線照射対象原子のＫ殻電子を励起することができるＸ線を照射することで、Ｘ線照射対象原子（ヨウ素原子など）からオージェ電子を放出させることができる。
　一般に、オージェ電子は、ＤＮＡおよび他の細胞成分にダメージを与える可能性がある。上記のＸ線照射対象原子はオージェ電子の放出に適している。しかしながら、オージェ電子が到達する範囲は限られており、これまでの研究では、オージェ電子による細胞破壊効果は十分な実証が得られていなかった。本発明は、特定の原子（Ｘ線照射対象原子）とヘキスト様構造とを組み合わせた化合物を用い、Ｘ線照射対象原子を核（特にＤＮＡ）の近傍に配置させ、オージェ電子により効率よくがん細胞破壊を行うところに利点がある。
　細胞核の近くに配置されたＸ線照射対象原子に、Ｘ線照射対象原子のＫ殻電子を励起することができるＸ線を照射すると、Ｘ線照射対象原子からオージェ電子が放出され、この電子が細胞にダメージを与えることができる。細胞核およびその周辺には、細胞小器官を含む重要な細胞機能があり、これにオージェ電子がダメージを与えることができ、効率よく効果的に細胞にダメージを与えることが可能である。そして、この細胞ダメージによって、がん細胞を破壊または死滅させることができる。
　Ｘ線照射対象原子のＫ殻電子を励起することができるＸ線は、Ｘ線照射対象原子ごとに異なり、Ｘ線照射対象原子のそれぞれに固有のエネルギーレベルおよび／または波長が存在する。Ｘ線は、Ｋ殻電子を励起することができるエネルギーを有するＸ線であり得る。また、Ｘ線は、Ｋ殻電子を励起することができる波長を有するＸ線であり得る。国際結晶学連合（ＩＵＣｒ）の「International tables for crystallography C, Table 4.2.2.4 theoretical calculations」に基づくと、Ｉ、Ｇｄ、Ａｕ、ＡｇおよびＰｔのＫ殻電子励起波長（対応するＸ線波長）およびＫ殻電子励起エネルギーは、次の表１のようになる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000022
 　ヨウ素原子においては、３３．２ｋｅＶのエネルギーのＸ線が、Ｋ殻電子を励起するのに適している。ヨウ素原子のＫ殻電子励起エネルギーが、３３．２ｋｅＶ（より厳密には３３．１７ｋｅＶ）であるからである。ただし、エネルギーレベルが最良ではなくても、Ｋ殻電子を励起する場合があり、ヨウ素原子においては、３３．４ｋｅＶのエネルギーのＸ線でも、効果が得られることが確認されている。したがって、３３．２ｋｅＶまたは３３．４ｋｅＶのエネルギーのＸ線をヨウ素原子に照射することで、ヨウ素原子からオージェ電子を放出することができる。なお、ヨウ素原子のＫ殻電子を励起することができる、３３．１７ｋｅＶに対応するＸ線の波長は、０．０３７３７ｎｍである。
　ガドリニウム原子、金原子、銀原子および白金原子に関しては、同様に、Ｋ殻電子を励起するのに適しているＸ線のエネルギー（または波長）は、ガドリニウム原子では、５０．２５ｋｅＶ、金原子では、８０．７３ｋｅＶ、銀原子では、２５．５２ｋｅＶ、白金原子では、７８．４ｋｅＶ、である。したがって、それぞれのエネルギー（または波長）のＸ線をこれらのＸ線照射対象原子に照射することで、オージェ電子を放出することができる。
　なお、Ｋ殻電子励起エネルギーはＫ殻吸収端エネルギーともいい、また、Ｋ殻電子励起波長はＫ殻吸収端波長ともいう。
　Ｘ線は、Ｘ線照射対象原子のＫ殻電子励起エネルギーＥに対して、好ましくはＥ－０．５ｋｅＶ以上、より好ましくはＥ－０．３ｋｅＶ以上、さらに好ましくはＥ－０．１ｋｅＶ以上、にスペクトルピークを有するＸ線であってよい。Ｘ線は、Ｘ線照射対象原子のＫ殻電子励起エネルギーＥに対して、好ましくはＥ＋０．８ｋｅＶ以下、より好ましくはＥ＋０．７ｋｅＶ以下、さらに好ましくはＥ＋０．６ｋｅＶ以下、よりさらに好ましくはＥ＋０．５ｋｅＶ以下、にスペクトルピークを有するＸ線であってよい。例えば、上記のＥ－０．５ｋｅＶ以上、Ｅ－０．３ｋｅＶ以上、Ｅ－０．１ｋｅＶ以上、またはＥ－０．０５ｋｅＶ以上のいずれかにスペクトルピークを有し、且つ、Ｅ＋０．８ｋｅＶ以下、Ｅ＋０．７ｋｅＶ以下、Ｅ＋０．６ｋｅＶ以下、またはＥ＋０．５ｋｅＶ以下のいずれかにスペクトルピークを有する、Ｘ線であってもよい。特に、Ｘ線は、Ｘ線照射対象原子のＫ殻電子励起エネルギーＥに対して、Ｅ－０．１ｋｅＶ以上、Ｅ＋０．５ｋｅＶ以下の範囲にスペクトルピークを有するＸ線であることが好ましい。上述したように、Ｅは、各Ｘ線照射対象原子において異なり、それぞれのＸ線照射対象原子に対応したエネルギーのＸ線を照射することで、オージェ電子を効率よく放出することができる。そして、Ｘ線照射対象原子のＫ殻電子励起エネルギーＥの近傍のエネルギーでもオージェ効果が得られる場合がある。特に、Ｋ殻電子励起エネルギーＥよりも少し高いエネルギーでもオージェ効果が得られることがあり、そのため、上記のＥ＋０．５ｋｅＶ以下のエネルギーが好ましい。一方、Ｋ殻電子励起エネルギーＥよりも低いエネルギーではオージェ効果が得られにくくなることから、上記のＥ－０．１ｋｅＶ以上のエネルギーが好ましい。上記の事項より、ヨウ素原子（Ｅ＝３３．２ｋｅＶ）の場合、３３．１～３３．７ｋｅＶのエネルギーが好ましいことが理解できる。
　Ｘ線は、単色Ｘ線または特性Ｘ線であることが好ましい。さらに、Ｘ線は、単色Ｘ線であることがより好ましい。単色Ｘ線とは、エネルギーの範囲がきわめて狭いＸ線を意味する。本明細書において、エネルギーＥ１の単色Ｘ線という場合、その単色Ｘ線のスペクトルピークはエネルギーＥ１の位置にあり、例えば、Ｅ１－ΔＥｋｅＶ以下のエネルギーおよびＥ１＋ΔＥｋｅＶ以上のエネルギーのＸ線を含まない。ここでΔＥ≦Ｅ×１０－３である。特性Ｘ線は、内核の励起により生じた空孔に外殻から電子が遷移する際に余剰となるエネルギーがＸ線として放出されるものである。特性Ｘ線のエネルギーは内核と外殻の順位のエネルギー差で決まる、材料固有の値である。したがって、任意のエネルギーの単色Ｘ線を取り出すことは困難となる。単色Ｘ線および特性Ｘ線は、連続Ｘ線（または白色Ｘ線）と異なり、エネルギー領域が狭いため、Ｘ線照射によって正常な細胞および組織にダメージを与えることを効果的に低減することができる。特に、単色Ｘ線はそのような効果に優れている。単色Ｘ線は放射光施設により発生された白色Ｘ線またはＸ線発生装置により発生した白色Ｘ線を分光器により単色化することで取り出すことができる。特性Ｘ線はＸ線発生装置により発生した白色Ｘ線に含まれる特性Ｘ線のみを分光器で単色化することで取り出すことができる。しかし、単色Ｘ線や特性Ｘ線の発生方法はこれに限定されるものではない。
　後述の実施例で示すように、ヨウ素原子をＸ線照射対象の原子にした場合、３３．２ｋｅＶのエネルギーのＸ線を照射したときに、がん細胞を効果的に破壊することができた。また、３３．４ｋｅＶのエネルギーのＸ線を照射したときには、３３．２ｋｅＶの場合よりは低下するものの、がん細胞を破壊することができた。一方、３３．０ｋｅＶのエネルギーのＸ線を照射したときには、がん細胞の破壊はほとんど生じなかった。３３．０ＫｅＶと３３．２ｋｅＶのＸ線の効果のこの劇的な違いは、オージェ電子が細胞破壊効果を発揮しているという考えを示唆している。市販の実験・研究用のＸ線照射装置で得られるＸ線を用いるとＸ線増感作用が見られる。
　本発明の一態様によれば、本発明は、固形がんを治療する、または固形がんの増大もしくは増殖を抑制する、ための方法、に関する。この方法は、被験者の体内に取り込まれた、上記の化合物、ナノ粒子、または医薬組成物に、Ｘ線を照射して、がん細胞を破壊することを含む。Ｘ線としては、Ｘ線照射対象のＫ殻電子を励起することができるＸ線を用いることができる。がん細胞を破壊するメカニズムは上記で説明したとおりである。被験者には患者が含まれる。なお、ヒトは当然適用可能であるが、ヒト以外の動物にも適用可能である。
　Ｘ線の照射時間は、治療対象疾患の重篤度あるいは患者のＸ線の照射に対する許容度等によって変わり得るが、特に限定されるものではなく、例えば、１分以上、２分以上、３分以上、または５分以上、にすることができる。また、Ｘ線の照射時間は、特に限定されるものではないが、例えば、２４０分以下、１８０分以下、１５０分以下、または１２０分以下、にすることができる。例えば、Ｘ線の照射時間は、１０分、３０分、６０分、９０分などであってもよい。
　後述の実施例で示すように、本発明の化合物は、固形がんへのターゲット性が優れ、また、がん細胞の核に容易に浸透することができる。そして、本発明の化合物にＸ線を照射することで、オージェ電子によって、がん細胞を破壊することができる。したがって、この方法では、固形がんを効果的に治療し、または固形がんの増大もしくは増殖を効果的に抑制することができる。
　以下、本発明を実施例によりさらに説明するが、本発明は実施例に限定されるものではないことは言うまでもない。
材料（化合物）
　ヨウ素原子含有ヘキスト（Ｈｏｅｃｈｓｔ）化合物として、市販されている、ヨウ素原子を含有する下記のヘキスト化合物を入手した。
・Ｈｏｅｃｈｓｔ　３３３４２　ａｎａｌｏｇ　２　ｔｒｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ　（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ製）
・ｍｅｔａ－ｉｏｄｏＨｏｅｃｈｓｔ　３３２５８　（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ製）
・ｐａｒａ－ｉｏｄｏＨｏｅｃｈｓｔ　３３２５８　（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ製）
・ｏｒｔｈｏ－ｉｏｄｏＨｏｅｃｈｓｔ　３３２５８　（ＭｅｄＣｈｅｍＥｘｐｒｅｓｓ製）
試験例１
ヨウ素原子含有ヘキスト化合物とＤＮＡとのドッキングシミュレーション
　ヨウ素原子含有ヘキスト化合物について、分子ドッキングの手法を用いて、ＤＮＡとのドッキングシミュレーションを実施した。
　ヨウ素原子含有ヘキスト化合物として、「Ｈｏｅｃｈｓｔ　３３３４２　ａｎａｌｏｇ　２」、「ｍｅｔａ－ｉｏｄｏＨｏｅｃｈｓｔ　３３２５８」、「ｐａｒａ－ｉｏｄｏＨｏｅｃｈｓｔ　３３２５８」、および「ｏｒｔｈｏ－ｉｏｄｏＨｏｅｃｈｓｔ　３３２５８」、の４つの化合物を用いた。
　ドッキングに使用するためのＤＮＡを得るために、ソフトウェア「３ＤＮＡ」を使用して、典型的なＢ型のＤＮＡを構築した（Lu XJ, Olson WK. 3DNA: a software package for the analysis, rebuilding and visualization of three-dimensional nucleic acid structures. Nucleic Acids Res. 2003 Sep 1;31(17):5108-21. doi: 10.1093/nar/gkg680を参照）。
　ドッキングシミュレーションのソフトウェアは、ＡｕｔｏＤｏｃｋ４を使用した（Morris GM, Huey R, Lindstrom W, Sanner MF, Belew RK, Goodsell DS, Olson AJ. AutoDock4 and AutoDockTools4: Automated docking with selective receptor flexibility. J Comput Chem. 2009 Dec;30(16):2785-91. doi: 10.1002/jcc.21256を参照）。
　リガンドとなるヨウ素原子含有ヘキスト化合物は、完全な柔軟性を持たせてＤＮＡにドッキングさせた。
　予測された２０個の結合状態のうち、標的結合サイトに結合しており、推定結合自由エネルギー（ΔＧ）が低いものを選択した。
　図１、図２、および表２に、ドッキングシミュレーションの結果（画像および計算値）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000023
　図１は、螺旋の軸方向に沿って見た図（上から見た図）であり、図２は、螺旋の軸方向と垂直に見た図（横から見た図）である。
　これらの図および表に示すように、上記の４つのヨウ素原子含有ヘキスト化合物はいずれも、ＤＮＡに対する結合親和性が高いことが、分子ドッキングシミュレーションにより確認された。したがって、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物は、Ｘ線照射対象原子（ヨウ素原子）をＤＮＡの直近に配置させることができることが示唆された。
　ここで、４つのヨウ素原子含有ヘキスト化合物のうち、「Ｈｏｅｃｈｓｔ　３３３４２　ａｎａｌｏｇ　２」が、最も推定結合自由エネルギー（ΔＧ）が小さく（－１３．５６ｋｃａｌ／ｍｏｌ）、ＤＮＡとの結合親和度が高いことが示され、かつ、ヨウ素がＤＮＡの中心に近いこと（５Å）が示された。よって、上記の４つのうち、「Ｈｏｅｃｈｓｔ　３３３４２　ａｎａｌｏｇ　２」が、最も有利であると推測される。そこで、以下の実験では、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物として、「Ｈｏｅｃｈｓｔ　３３３４２　ａｎａｌｏｇ　２」（以下、「Ｉ－Ｈｏｅｃｈｓｔ」ともいう）を主に検討した。ただし、入手容易性から、「Ｈｏｅｃｈｓｔ　３３３４２　ａｎａｌｏｇ　２」を使用するにあたり、その三塩酸塩である「Ｈｏｅｃｈｓｔ　３３３４２　ａｎａｌｏｇ　２　ｔｒｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ」（以下、「Ｉ－Ｈｏｅｃｈｓｔ・３ＨＣｌ」ともいう）を使用した。
試験例２
ヨウ素原子含有ヘキスト化合物のがん細胞への取り込み
　がん細胞として、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現する、ヒト卵巣がん細胞ＯＶＣＡＲ８を用いた。がん細胞ＯＶＣＡＲ８を、直径１００ｍｍの培養皿上で、１０％不活性化ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。また、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物（Ｉ－Ｈｏｅｃｈｓｔ・３ＨＣｌ）（０．１ｍｇ、１５１．５７ｎｍｏｌ）を水（０．１５ｍＬ）に溶解させて、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物を含む溶液（ヘキスト化合物量：１μｍｏｌ／ｍＬ）を調製した。この溶液を、培養液に、培養液中のヘキスト化合物量が５０ｎｍｏｌ／ｍＬとなる量で添加し、ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃で２４時間インキュベートした。その後、培地を除去し、細胞を洗浄した。細胞を、共焦点顕微鏡で観察した。細胞核は、ヘキスト化合物の色素染色（青色の発色）、および、ＧＦＰ発現（緑色の蛍光）により検出することができる。
　図３に、顕微鏡観察の画像を示す。この図は、代表的な一つの細胞を示している。この図のＡは、がん細胞ＯＶＣＡＲ８が発する蛍光発色（緑色）を表し、同図のＢは、ヘキスト化合物が色素として機能した染色（青色）領域を表し、同図のＣは、ＡとＢを重ね合わせた加工画像を表している。
　図３Ａ～Ｃから、ヘキスト染色領域ががん細胞の内部にあることが確認され、ヘキスト化合物は、細胞内に取り込まれ、さらに細胞核内に輸送されてＤＮＡに局在することが分かる。
試験例３
ヘキスト化合物の腫瘍スフェロイドへの取り込み
　がん細胞として、緑色蛍光タンパク質（ＧＦＰ）を発現するヒト卵巣がん細胞ＯＶＣＡＲ８を用い、このがん細胞から腫瘍スフェロイド（以下「スフェロイド」（Ｓｐｈｅｒｏｉｄ）ともいう）を形成した。がん細胞ＯＶＣＡＲ８を、直径１００ｍｍの培養皿上で、１０％不活性化ＦＢＳおよび１％ペニシリン／ストレプトマイシンを添加したＲＰＭＩ１６４０培地で培養した。スフェロイドの形成のために、５．０×１０３個のＯＶＣＡＲ８細胞を、ＰｒｉｍｅＳｕｒｆａｃｅ９６Ｕ培養プレート（ＭＳ－９０９６Ｕ、住友ベークライト株式会社）に播種した。ＯＶＣＡＲ８細胞を、ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃で、７日間培養した。ここで、この細胞は、親水性のプレート表面に付着できないため、ウェルの底に集められ、そこで三次元のスフェロイドが形成された。これにより、直径約５００μｍのスフェロイド（細胞数１０万個程度と推定）が得られた。
　次に、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物（Ｉ－Ｈｏｅｃｈｓｔ・３ＨＣｌ）（０．１ｍｇ、１５１．５７ｎｍｏｌ）を水（１．５ｍＬ）に溶解させて、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物を含む溶液（ヘキスト化合物量：１００ｎｍｏｌ／ｍＬ）を調製した。この溶液を、スフェロイドに、ヘキスト化合物量が５ｎｍｏｌ／ｍＬとなる量で添加し、ＣＯ２インキュベーターにおいて、３７℃で所定時間インキュベートした。
　インキュベート後、スフェロイドをエッペンドルフチューブに収集した。スフェロイドを氷冷したＰＢＳで洗浄し、４％パラホルムアルデヒドで、４℃で一晩固定した。スフェロイドを氷冷したＰＢＳで洗浄し、－８０℃で３０分間、９９．８％メタノールで処理した。上記のようにして得られたスフェロイドサンプルについて、共焦点顕微鏡観察を行った。
　図４に、スフェロイドの顕微鏡観察の結果（画像）を示す。横の列について、「ＧＦＰ」で示す画像は、蛍光発色（緑色）の観察結果、「Ｉ－Ｈｏｅｃｈｓｔ」で示す画像は、ヘキスト化合物による色素染色（青色）の観察結果、を示している。また、縦の列について、「Ｎｏ　Ｌｏａｄｉｎｇ」は、ヘキスト化合物溶液による処理がないもの（すなわち対照）であり、１、２４、および９６は、それぞれ、ヘキスト化合物によるインキュベートの時間（１時間、２４時間、および９６時間）を示している。
　この図に示すように、ヘキスト化合物はスフェロイドに効率よく取り込まれ、２４時間後にはスフェロイド全体に万遍なく分布することが分かった。また、共焦点顕微鏡を操作することにより、興味深いことに、ヘキスト化合物は、スフェロイドの内部まで届いていることが確認された。すなわち、ヘキスト化合物は、スフェロイドの表層に近い細胞だけに届くのではなく、スフェロイドの中心部まで到達することが確認された。これは、当初の予想とは異なるものである。このような高い浸透性は、ヘキスト化合物の優位な特徴と考えられる。
試験例４
ヨウ素原子含有ヘキスト化合物への単色Ｘ線の照射
単色Ｘ線照射装置のセットアップ
　単色Ｘ線の照射は、日本国の兵庫県佐用郡佐用町にある大型放射光施設ＳＰｒｉｎｇ－８のビームラインＢＬ１４Ｂ１で行った。図５に、照射装置のセットアップの概要を示す。まず、ＳＰｒｉｎｇ－８の偏向電磁石から発生した白色Ｘ線を、シリコン３１１結晶を有する出射位置固定二結晶分光器に導いて、単一エネルギーのＸ線ビーム（単色Ｘ線）を生成した。ＳＰｒｉｎｇ－８ストレージリングは、１００ｍＡの一定の蓄積電流により、時間の経過によるＸ線強度の変動が無視できるトップアップモードでの運転条件下で照射実験を行った。Ｘ線ビームを、水平および垂直のトランスポートチャネル（ＴＣ）スリットを用いて形状調整した。Ｘ線ビームのサイズは、試料の位置で、高さ０．７ｍｍ×幅１．４ｍｍであった。これは、０．５ｍｍ×０．５ｍｍの寸法のスフェロイドを覆うのに十分である。実験中、Ｘ線ビームの強度を、光軸上に配置した２つのイオンチャンバーによってモニタリングした。透過したＸ線をＣＣＤカメラでモニタリングして、試料の位置を調整した。図６に、スフェロイド試料部分の概要を示す。スフェロイドは、サンプルラックに置かれたチューブの底に配置される。
試験例５
単色Ｘ線照射によるスフェロイドの破壊
　試験例３と同様の方法でヨウ素原子含有ヘキスト化合物（Ｉ－Ｈｏｅｃｈｓｔ）とスフェロイドをインキュベートし（２４時間）、ヘキスト化合物が取り込まれたスフェロイドを得た。このスフェロイドをチューブに入れ、チューブをＸ線照射装置のサンプルラックに配置した。サンプルラックは、ＸＹＺステージでの移動が可能なように設置されており、実験者は実験ハッチに入ることなく、試料を光軸上で移動させてＸ線照射することができる。そして、１つの試料へのＸ線照射が完了するとサンプルラックが動いて照射位置が次の試料に自動的に移動するように設定されおり、一連のＸ線照射は自動で行うことが可能である（図６参照）。照射前に光学顕微鏡とレーザーを用いて試料の位置を確認した。また、Ｘ線照射中はＣＣＤカメラでモニタリングした。なお、Ｘ線のエネルギーが非常に高いため、ＣＣＤカメラでスフェロイドやチューブの吸収対照を観測できなかった。チューブの屈折強調Ｘ線画像を得ることで、試料位置をモニタリングした。試料の位置での光量子束は、ＳＰＥＣＴＲＡ　ｃｏｄｅを使用して３．９×１０８（光量子／秒）と計算された。
　以上のようにして準備されたスフェロイドに、単色Ｘ線（エネルギー：３３．０ｋｅＶ、３３．２ｋｅＶ、または、３３．４ｋｅＶ）を、３０分、照射した。Ｘ線照射後、スフェロイドをＣＯ２インキュベーターで、３７℃で３日間インキュベートし、その後、スフェロイドを共焦点顕微鏡（可視および蛍光）で観察した。また、比較のため、ヨウ素を含有していないヘキスト化合物（Ｈｏｅｃｈｓｔ　３３２５８、Ｄｏｊｉｎｄｏ（同仁化学研究所）製）を用い、同様の処理（スフェロイドとのインキュベーション、単色Ｘ線照射、および照射後インキュベーション）を行った。
　図７に、単色Ｘ線照射後にインキュベーションした後のスフェロイドの顕微鏡観察の結果（画像）を示す。横の列について、「ＢＦ」で示す画像は、明視野像の結果、「ＧＦＰ」で示す画像は、蛍光発色（緑色）の観察結果、を示している。また、縦の列は、単色Ｘ線のエネルギーの値を示している。この図に示すように、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物を取り込んだスフェロイドに、３３．２ｋｅＶのエネルギーの単色Ｘ線を照射した場合、明視野像（ＢＦ）においても、ＧＦＰにおいても、スフェロイドの存在は確認されなかった。したがって、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物を取り込んだスフェロイドは、３３．２ｋｅＶのエネルギーを有する単色Ｘ線を３０分照射すると破壊されてバラバラになることが実証された。また、３３．４ｋｅＶの単色Ｘ線でも、スフェロイドの減少がみられ、３３．２ｋｅＶの場合よりも程度は低いものの、スフェロイドの破壊効果がみられた。一方、３３．０ｋｅＶの単色Ｘ線の照射の場合、スフェロイドは減少しておらず、スフェロイド破壊効果はみられなかった。なお、ヨウ素を含有していないヘキスト化合物を取り込んだスフェロイドでは、いずれのエネルギーの単色Ｘ線照射でも、スフェロイドの破壊はみられなかった。上記のエネルギーはヨウ素原子のＫ殻電子励起エネルギーと対応しており、オージェ効果により細胞が破壊されたことが示唆された。
　上記のようなスフェロイドの破壊についてそのメカニズムを調査するため、スフェロイドに単色Ｘ線を３０分照射した直後（インキュベーションする前）のスフェロイドについて、γＨ２ＡＸアッセイによって、ＤＮＡの二重鎖の状態を確認した。γＨ２ＡＸアッセイでは、二重鎖の切断が生じると、赤色の蛍光が発せられる。γＨ２ＡＸアッセイは、市販のキットを用いて、そのキットの指示に従って行った。
　図８に、単色Ｘ線照射後（直後）のスフェロイドの顕微鏡観察の結果（画像）を示す。横の列について、「ＢＦ」で示す画像は、明視野像の結果、「γＨ２ＡＸ」で示す画像は、γＨ２ＡＸによる蛍光発色（赤色）の結果、「ＧＦＰ」で示す画像は、蛍光発色（緑色）の結果、を示している。また、縦の列は、単色Ｘ線のエネルギーの値を示している（ただし、「０」は照射しないことを意味する）。この図に示すように、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物を取り込んだスフェロイドに、３３．２ｋｅＶのエネルギーの単色Ｘ線を照射した場合、赤色の蛍光が見られ、ＤＮＡの二重鎖切断が生じたことが示された（なお、インキュベーション前のため、がん細胞による緑色蛍光（ＧＦＰ）は確認される）。また、３３．４ｋｅＶの単色Ｘ線でも、３３．２ｋｅＶの場合よりも程度は低いものの、ＤＮＡの二重鎖切断が生じたことが示された。一方、３３．０ｋｅＶの単色Ｘ線の照射の場合、および、単色Ｘ線を照射しない場合は、ＤＮＡの二重鎖切断が見られなかった。この結果は、ＤＮＡ上で発生したオージェ電子によりＤＮＡの二重鎖切断を引き起こし、スフェロイドの破壊を行うことができることを示している。
　図７および図８の結果を総合すると、単色Ｘ線照射によりＤＮＡの二重鎖の切断が発生し、そのＤＮＡ切断が、最終的なスフェロイドの破壊をもたらすと考えられる。
　以上のように、Ｘ線照射によるスフェロイド破壊の効果は、ヨウ素原子のＫ端のエネルギーである３３．２ｋｅＶで顕著にみられるが、それよりわずかに低い３３．０ｋｅＶではみられなかった。また、エネルギーレベルが少し高い３３．４ｋｅＶでは、効果があるが、３３．２ｋｅＶの場合よりは効果が低いことが明らかになった。すなわち、ヨウ素原子はＫ端のエネルギー付近のエネルギーを有する単色Ｘ線を使用すると効果が最も大きいことが実証された。
試験例６
　ヨウ素原子含有ヘキスト化合物の安全性
　ヘキスト化合物（ヨウ素原子を含まない通常のもの）は、一般に、毒性が低いと考えられている。ヨウ素原子含有ヘキスト化合物についても、毒性が低いことを以下の試験で確認した。ヨウ素原子含有ヘキスト化合物（Ｉ－Ｈｏｅｃｈｓｔ・３ＨＣｌ）を、添加量を変化させて、卵巣がんＯＶＣＡＲ８細胞とインキュベートした。市販のキットにより、ＬＤＨ（乳酸脱水素酵素）法で、細胞毒性を調べた。
　図９は、細胞毒性試験の結果を示す。この図に示すように、２０μＭ以下の濃度において、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物は毒性を示さなかった。
試験例７
低酸素化したスフェロイドの破壊
　低酸素条件下におけるスフェロイドの破壊効果を以下の試験により行った。
　試験例３と同様の方法でヨウ素原子含有ヘキスト化合物（Ｉ－Ｈｏｅｃｈｓｔ）とスフェロイドをインキュベートし（２４時間）、ヘキスト化合物が取り込まれたスフェロイドを得た。このスフェロイドをチューブに入れ、低酸素（酸素濃度０％）の条件でさらに、１８時間、インキュベートした。対照として、低酸素条件でない通常の酸素条件（酸素濃度２０％）で、同様に１８時間、スフェロイドをインキュベートした。低酸素条件（または通常酸素条件）のインキュベート後、試験例５と同様の方法で、単色Ｘ線の照射を行った。試験においては、スフェロイドが低酸素化されていることを、低酸素マーカーであるＨＩＦ－１αの発現誘導により確認した。なお、ＨＩＦ－１αは、低酸素誘導因子（Hypoxia Inducible Factor）の１種であり、市販のキットで測定可能である。
　図１０に、低酸素条件または通常酸素条件でインキュベーションした後のスフェロイドの顕微鏡観察の結果（画像）を示す。また、図１１に、ＨＩＦ－１αの蛍光シグナルの強度の推移のグラフを示す。これらの図に示すように、低酸素条件のインキュベーションによって、通常酸素条件では示されないＨＩＦ－１αの発現が確認され、低酸素化スフェロイドが形成されたことを確認した。なお、この図に示すように、Ｘ線照射装置への輸送などによって、実際の照射時間までタイムラグ（５時間）があるが、照射前においても低酸素状態が維持されていることが確認された。
　図１２に、Ｘ線照射したスフェロイドの結果（チューブの底部の写真）を示す。この図に示すように、通常酸素条件のスフェロイドだけではなく、低酸素化されたスフェロイドにおいても、その破壊効果が確認された。したがって、本発明の方法が、既存の放射線治療では効果が十分に得られない低酸素条件下においても、有効にがんの治療を行うことができることが示唆された。
製造例１
ヨウ素原子含有ヘキスト化合物を担持したナノ粒子の製造
生分解性メソポーラスシリカナノ粒子の合成
　多孔性シリカ担体として、生分解性メソポーラスシリカナノ粒子（ＢＰＭＯ）を、以下の方法で合成した。
　セチルトリメチルアンモニウムブロミド（ＣＴＡＢ、９８％、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（２５０ｍｇ）、８ＭのＮａＯＨ水溶液（２１９μＬ）、および、水（１２０ｍＬ）の混合物を、８０℃で激しく撹拌し、ＣＴＡＢ溶液を調製した。それとは別に、ローダミンＢイソチオシアネート（ＲＩＴＣ、Ｓｉｇｍａ－Ａｌｄｒｉｃｈ）（２．５ｍｇ）をエタノール（５ｍＬ）に溶解し、３－アミノプロピルトリエトキシシラン（ＡＰＴＳ、９９％、Ｗａｋｏ）（６μＬ）を加え、この混合物を室温で３０分間攪拌して混合し、ＲＩＴＣ－ＡＰＴＳ溶液を調製した。その後、１，２－ビス（トリエトキシシリル）エタン（３００μＬ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）を、上記のＲＩＴＣ－ＡＰＴＳ溶液と混合し、この混合液を、ＣＴＡＢ溶液に滴下して加えた。次いで、直ちに、ビス［３－（トリエトキシシリル）プロピル］テトラスルフィド（１００μＬ、Ｆｌｕｏｒｏｃｈｅｍ）を加えた。混合物を１５分間撹拌した。その後、この混合物に、３－（トリヒドロキシシリル）プロピルメチルホスホネートモノナトリウム水溶液（５０％）（３１５μＬ）を加えて撹拌した。得られた固体生成物を遠心分離により収集し、エタノールで２回洗浄した。固体生成物を、硝酸アンモニウム（０．３ｇ）とエタノール（５０ｍＬ）の混合溶液中の還流にかけた。これにより、テンプレートであるＣＴＡＢを除去した。その後、固体生成物を遠心分離し、エタノールで３回洗浄し、一晩乾燥させた。これにより、生分解性メソポーラスシリカナノ粒子（ＢＰＭＯ）を得た。
　図１３に、メソポーラスシリカナノ粒子の一例のＴＥＭ画像（透過型電子顕微鏡による画像）を示す。この画像からメソポーラスが確認される。
ヨウ素原子含有ヘキスト化合物のナノ粒子への担持
　上記で説明したヨウ素原子含有ヘキスト化合物「Ｈｏｅｃｈｓｔ　３３３４２　ａｎａｌｏｇ　２　ｔｒｉｈｙｄｒｏｃｈｌｏｒｉｄｅ」を水に溶解させて、０．８ｍｇ／ｍＬの溶液を調製した。この溶液１１０μＬを、上記のシリカナノ粒子（ＢＰＭＯ）１ｍｇを入れたエッペンドルフチューブに添加した。混合物を、回転式撹拌機（８０ｒｐｍ）により、４℃で、２４時間、撹拌および混合した。混合物を、遠心分離（１４，０００ｒｐｍ、室温、１０分）にかけ、上清を取り除いた。１１０μＬの水で３回、ナノ粒子を洗浄した。これにより、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物を担持したナノ粒子が得られた。
　図１４に、ナノ粒子製造の際の溶液および洗浄液の、分光光度計で測定した吸収スペクトルを示す。ヨウ素原子含有ヘキスト化合物（担持前）の溶液、担持後の上清、１回目洗浄液、２回目洗浄液、および３回目洗浄液の吸収スペクトルが示されている。吸光度は、超微量分光光度計ＮａｎｏＤｒｏｐで測定した。
　また、表３に、波長３４６ｎｍでの吸光度の値およびＮａｎｏＤｒｏｐ希釈率（ＮａｎｏＤｒｏｐ法ではサンプルが希釈される）を示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000024
 　上記に示すように、洗浄回数が増加すると、ヘキスト化合物に由来する吸収が減少し、３回目の洗浄では、吸収がほとんどなくなる。したがって、ヘキスト化合物が強固にシリカナノ粒子に担持されていることが示される。
　また、この実験では、１ｍｇのシリカナノ粒子と、０．０８８ｍｇのヨウ素原子含有ヘキスト化合物とを反応させた場合、０．００５ｍｇ程度のヨウ素原子含有ヘキスト化合物が担持されたことが確認された。
試験例８
がん細胞への、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物担持ナノ粒子の取り込み
　上記の試験例２において、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物の代わりに、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物担持ナノ粒子（ヘキスト化合物として同量）を用いること以外は試験例２と同様の方法で、がん細胞への取り込みの試験を行う。この試験から、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物担持ナノ粒子ががん細胞のなかに効率的に取り込まれることが確認される。
　また、試験例３において、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物の代わりに、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物担持ナノ粒子（ヘキスト化合物として同量）を用いること以外は試験例３と同様の方法で、スフェロイドへの取り込み試験を行う。この試験から、ナノ粒子がスフェロイド内に満遍なく分布し、スフェロイドへのナノ粒子の浸透性が優れていることが示される。
　また、試験例６と同様の方法により、ヨウ素原子含有ヘキスト化合物担持ナノ粒子の安全性が確認される。
試験例９
ヨウ素原子含有ヘキスト化合物担持ナノ粒子－スフェロイドへの単色Ｘ線の照射
　上記の試験例８において調製した、スフェロイド（ヨウ素原子含有ヘキスト化合物担持ナノ粒子－スフェロイド）に、試験例５と同様の方法で、スフェロイドへの単色Ｘ線の照射を行う。これにより、Ｘ線照射後にスフェロイドの破壊が確認される。すなわち、３３．２ｋｅＶのＸ線を照射した場合に、スフェロイドが完全に破壊されることが確認される。
　また、上記の試験例８において調製した、スフェロイド（ヨウ素原子含有ヘキスト化合物担持ナノ粒子－スフェロイド）に、試験例７と同様の方法で、低酸素化スフェロイドへの単色Ｘ線の照射を行う。これにより、Ｘ線照射後に低酸素化スフェロイドの破壊が確認される。すなわち、３３．２ｋｅＶのＸ線を照射した場合に、低酸素化スフェロイドが完全に破壊されることが確認される。
試験例１０
　上記試験例８に準じて、ヨウ素原子含有ヘキスト（Ｉ－Ｈｏｅｃｈｓｔ）を担持（ロード）したナノ粒子（ＩＨ－ＢＰＭＯ）を、がん細胞を含む培地に添加して、２４時間培養し、顕微鏡で蛍光を観察した。図１５に結果を示す。核でＩ－Ｈｏｅｃｈｓｔの蛍光が観察され、ＩＨ－ＢＰＭＯによるＩＨのデリバリーの結果としての核染色が確認された。
試験例１１
　上記試験例９に準じて、ヨウ素原子含有ヘキスト（Ｉ－Ｈｏｅｃｈｓｔ）を担持（ロード）したナノ粒子（ＩＨ－ＢＰＭＯ）を、がんスフェロイドを含む培地に添加してインキュベート後、単色Ｘ線を照射した。図１６に結果を示す。がんスフェロイドの破壊が確認された。
　本発明による、放射線治療に用いるための医薬組成物により、効果の高い放射線治療を行うことができる。

Claims (12)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    　Ｒ１は、ヨウ素原子、１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基、ガドリニウム原子含有基、金原子含有基、銀原子含有基、および白金原子含有基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、アリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    　Ｘは、結合、または、Ｃ２またはＣ４のアルケニレン基であり；そして、
    　環Ａは、式（Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     で示される基であり、ここで、
    　Ｒ２は、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含有し、かつ、そのヘテロ原子の少なくとも１つは窒素原子である、非芳香族系ヘテロ環状基であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     は、Ｘ基への連結である。］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩、および、薬学的に許容される担体、を含む、放射線治療に用いるための、医薬組成物。
  2. 　Ｒ１が、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；そして、
    　Ｒ２が、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、１～４個の窒素原子を含む６員の非芳香族系ヘテロ環状基である、
    請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　式（Ｉ）の化合物が、式（ＩＩ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、
    　Ｒ３は、１～３個のヨウ素原子で置換されたフェニル基であり、ここで、該フェニル基は、任意に１または２個のヒドロキシ基で置換されていてもよく；そして、
    　Ｒ４は、水素原子、またはＣ１－Ｃ４アルキル基である。］
    で示される化合物である、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 　放射線が、Ｘ線である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　Ｘ線が、式（Ｉ）の化合物の、ヨウ素原子、ガドリニウム原子、金原子、銀原子、および白金原子からなる群から選択される原子のＫ殻電子を励起することができるＸ線である、請求項４に記載の医薬組成物。
  6. 　Ｘ線が、単色Ｘ線、または特性Ｘ線である、請求項４または５に記載の医薬組成物。
  7. 　固形がんを治療する、または固形がんの増大もしくは増殖を抑制する、ための、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 　固形がんが、脳腫瘍、肺がん、卵巣がん、消化器系がん、骨肉腫、または頭頸部がんである、請求項７に記載の医薬組成物。
  9. 　固形がんが、低酸素状態にある、請求項７または８に記載の医薬組成物。
  10. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、
    　Ｒ１は、ヨウ素原子、１つ以上のヨウ素原子で置換されたＣ１－Ｃ４アルキル基、１つ以上のヨウ素原子で置換されたアリール基、ガドリニウム原子含有基、金原子含有基、銀原子含有基、および白金原子含有基からなる群から選択される置換基の１つ以上で置換された、アリール基であり、ここで、該アリール基は、任意に、ヒドロキシ基、Ｃ１－Ｃ４アルキル基、およびＣ１－Ｃ４アルコキシ基からなる群から選択される１つ以上の置換基で置換されていてもよく；
    　Ｘは、結合、または、Ｃ２またはＣ４のアルケニレン基であり；そして、
    　環Ａは、式（Ａ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     で示される基であり、ここで、
    　Ｒ２は、任意に１つ以上のＣ１－Ｃ４アルキル基で置換されていてもよい、窒素原子、酸素原子および硫黄原子からなる群から選択されるヘテロ原子を１つ以上含有し、かつ、そのヘテロ原子の少なくとも１つは窒素原子である、非芳香族系ヘテロ環状基であり；
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     は、Ｘ基への連結である。］
    で示される化合物またはその薬学的に許容される塩；および、
    　多孔性シリカ担体、
    からなる、ナノ粒子。
  11. 　前記ナノ粒子が、生分解性メソポーラスシリカナノ粒子である、請求項１０に記載のナノ粒子。
  12. 　被験者の体内に取り込まれた、請求項１に記載された式（Ｉ）の化合物またはその薬学的に許容される塩、または請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物、または請求項１０または１１に記載のナノ粒子に、Ｘ線を照射して、がん細胞を破壊することを含む、固形がんを治療する、または固形がんの増大もしくは増殖を抑制する、ための、方法。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04507399A (ja) * 1989-03-31 1992-12-24 インナー・アンド・イースタン・ヘルス・ケア・ネットワーク がん治療のためのハロゲン化ｄｎａリガンド放射線増感剤
WO2021060498A1 (ja) * 2019-09-27 2021-04-01 国立大学法人京都大学 多孔性シリカを含むナノ粒子およびその製造方法、ならびに放射線治療用医薬組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH04507399A (ja) * 1989-03-31 1992-12-24 インナー・アンド・イースタン・ヘルス・ケア・ネットワーク がん治療のためのハロゲン化ｄｎａリガンド放射線増感剤
WO2021060498A1 (ja) * 2019-09-27 2021-04-01 国立大学法人京都大学 多孔性シリカを含むナノ粒子およびその製造方法、ならびに放射線治療用医薬組成物

Non-Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"DNA Damage and Double Strand Breaks - Part A Series: -the Enzymes", vol. 51, 1 September 2022, ELSEVIER, ISBN: 9780323993975, ISSN: 1874-6047, article HIGASHI YUYA, MA YUE, MATSUMOTO KOTARO, SHIRO AYUMI, SAITOH HIROYUKI, KAWACHI TETSUYA, TAMANOI FUYUHIKO: "Chapter 7: Auger electrons and DNA double-strand breaks studied by using iodine-containing chemicals", pages: 101 - 115, XP009548995, DOI: 10.1016/bs.enz.2022.08.007 *
ONOUE RYOTARO, WATANABE HIROYUKI, ONO MASAHIRO: "Hoechst-tagged radioiodinated BODIPY derivative for Auger-electron cancer therapy", CHEMICAL COMMUNICATIONS, ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY, UK, vol. 59, no. 7, 19 January 2023 (2023-01-19), UK , pages 928 - 931, XP093091332, ISSN: 1359-7345, DOI: 10.1039/D2CC05405A *
ONOUE, RYOTARO ET AL.: "Development of radio iodinated BODIPY-conjugated Hoechst for Auger Therapy", PROCEEDINGS OF THE ANNUAL MEETING OF THE PHARMACEUTICAL SOCIETY OF JAPAN, vol. 142, 26H-pm01S, 4 March 2022 (2022-03-04) *
YASUI LINDA S., CHEN KAI, WANG KETAI, JONES T. PATRICK, CALDWELL JAMES, GUSE DIANA, KASSIS AMIN I.: "Using Hoechst 33342 to Target Radioactivity to the Cell Nucleus", RADIATION RESEARCH, ACADEMIC PRESS INC., US, vol. 167, no. 2, 1 February 2007 (2007-02-01), US , pages 167 - 175, XP009548985, ISSN: 0033-7587, DOI: 10.1667/RR0584.1 *

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