WO2023176554A1 - 認知機能改善剤 - Google Patents

認知機能改善剤 Download PDF

Info

Publication number
WO2023176554A1
WO2023176554A1 PCT/JP2023/008382 JP2023008382W WO2023176554A1 WO 2023176554 A1 WO2023176554 A1 WO 2023176554A1 JP 2023008382 W JP2023008382 W JP 2023008382W WO 2023176554 A1 WO2023176554 A1 WO 2023176554A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
pyridyl
urea
methoxy
optionally substituted
pharmaceutical composition
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2023/008382
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
良 稻垣
茂樹 森口
美枝子 有澤
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Tohoku University NUC
Original Assignee
Tohoku University NUC
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Tohoku University NUC filed Critical Tohoku University NUC
Publication of WO2023176554A1 publication Critical patent/WO2023176554A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4436—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a heterocyclic ring having sulfur as a ring hetero atom
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/47—Quinolines; Isoquinolines
    • A61K31/4709—Non-condensed quinolines and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/75—Amino or imino radicals, acylated by carboxylic or carbonic acids, or by sulfur or nitrogen analogues thereof, e.g. carbamates
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing an N-pyridylurea derivative for use in the treatment or prevention of a disease or disorder due to activation of Ca 2+ /calmodulin-dependent kinase II, particularly a pharmaceutical composition for use in improving cognitive function.
  • the present invention relates to a method for treating or preventing a disease associated with cognitive dysfunction using the compound.
  • N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptors (NMDA-type glutamate receptors, NMDA receptors, NMDAR), which are glutamatergic cation channels in neurons, play a role in neurogenesis and connectivity depending on their abundance and activity. , is known to regulate synaptic plasticity, which underlies cognition.
  • NMDA receptors are ubiquitously distributed throughout the brain, and NMDA receptors have properties that differ from the other major subtypes of ionotropic glutamate receptors (AMPA and kainate receptors).
  • Mammalian NMDA receptors are thought to be composed of four subunits consisting of two sets of heterodimers of GluN1 and GluN2.
  • GluN2A, GluN2B, GluN2C, and GluN2D Four types of GluN2 subunits have been cloned: GluN2A, GluN2B, GluN2C, and GluN2D, and each has a different expression site and timing in vivo. Regulation of NMDA receptors via GluN2B has been reported (Patent Documents 1 and 2).
  • Ca 2+ /calmodulin-dependent protein kinase II is a serine/threonine-specific protein kinase regulated by the Ca 2+ /calmodulin complex and is known to be involved in many signal transduction cascades. It is thought to play an important role in the plasticity of synaptic transmission and higher brain functions such as learning and memory. It has been reported that binding of CaMKII to GluN2B is involved in signal transduction, particularly in long-term potentiation (LTP) of synaptic responses (Non-Patent Documents 1 to 3). It has also been reported that CaMKII is involved in GluN2A LTP (Non-Patent Document 2). Genome-wide association analysis suggests that NR2A of CaMKII is strongly correlated with schizophrenia, depression, etc. (Non-Patent Document 4).
  • Non-Patent Document 6 There have been many reports on N-pyridylurea derivatives having pharmaceutical activity (for example, Patent Documents 3 and 4). There has also been a report on a method for synthesizing N-pyridylurea derivatives (Non-Patent Document 6).
  • the present invention aims to provide a pharmaceutical composition for use in treating or preventing a cognitive function disease or disorder. Furthermore, the present invention aims to provide a method for treating or preventing a cognitive function disease or disorder using a specific N-pyridylurea derivative.
  • the present invention is directed to a GluN2A activator.
  • a further object of the present invention is to provide a method for activating GluN2A using a specific N-pyridylurea derivative.
  • the present invention is directed to a Ca 2+ /calmodulin-dependent protein kinase II (CaMKII) activator.
  • the present invention aims to provide a pharmaceutical composition for use in treating or preventing diseases involving CaMKII.
  • the present invention aims to provide a method for treating or preventing a disease involving CaMKII using a specific N-pyridylurea derivative.
  • N-pyridyl urea derivatives have GluN2A activation activity, CaMKII activation activity, and therapeutic effects on cognitive function diseases or disorders. Completed the invention.
  • the disclosure herein encompasses the inventions described below.
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl;
  • X is a direct bond, O, or S;
  • Q is pyridyl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R a ;
  • Y is a hydrogen atom, a 5- to 10-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R a , and a 5- to 10-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R a phenyl, C 3-10 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R b , or optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R b Good C 6-10 cycloalkenyl;
  • R a is independently hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms, C 1-6 alkoxy optionally substituted with one or more halogen atoms, halogen
  • composition according to any one of [1] to [9], for use in the treatment or prevention of a disease or disorder caused by activation of Ca 2+ /calmodulin-dependent kinase II.
  • the cognitive function disease or disorder is selected from Alzheimer's dementia, cerebrovascular dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, Parkinson's disease, psychiatric disease, and neurodegenerative disease, [12] The pharmaceutical composition described in ].
  • R 1 and R 2 are each independently selected from a hydrogen atom and C 1-6 alkyl;
  • X is a direct bond, O, or S;
  • Q is 2-pyridyl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R a ;
  • Y is a 5- to 10-membered heteroaryl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R a , phenyl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R a , C 5-7 cycloalkyl optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R b , or C 6 optionally substituted with 1 to 4 substituents selected from R b -10 cycloalkenyl;
  • 5-10 membered heteroaryl is pyridyl, quinolyl, thiazolyl, oxazolyl, benzothiazolyl or benzoxazolyl,
  • R a is independently hydroxy, cyano, C 1-6 alkyl optionally substituted with one
  • the present invention provides a pharmaceutical composition for use in treating or preventing a cognitive function disease or disorder.
  • the present invention provides a GluN2A activator or a CaMKII activator.
  • Figure 1 shows the expression level of phosphorylated CaMKII measured by immunoblotting when a test compound (1 ⁇ M) was administered to cells overexpressing GluN2A.
  • Figure 2 shows the measurement of the expression level of phosphorylated CaMKII when a test compound (1 ⁇ M) was administered to cells overexpressing NMDA receptor subunits.
  • a11 is No. 11 compounds.
  • Figure 3a shows a test to confirm the cognitive function improvement effect using the Y-maze method using olfactory bulbectomized mice (OBX mice) that were chronically treated (orally administered) with the test compound (1 mg/kg) once a day for 2 weeks. It is a graph.
  • OBX mice olfactory bulbectomized mice
  • the vertical axis represents alternation (%) as an index of normal alternation behavior (accuracy rate of spatial working memory).
  • a2, a11, and a12 are respectively No. 2.No. 11 and no. 12 compounds.
  • Figure 3b shows the effect of improving attention function (cognitive function) using a novel object recognition test method using olfactory bulbectomized mice (OBX mice) that were chronically treated (orally administered) with the test compound (1 mg/kg) once a day for 2 weeks. It is a graph showing a confirmation test.
  • the vertical axis represents the discrimination index, which was calculated as the ratio (%) of the number of contacts to the replaced building block to the total number of contacts in the retention trial.
  • a2, a11, and a12 are respectively No. 2.No.
  • Figure 4a shows the expression level of phosphorylated CaMKIV measured by immunoblotting when a test compound (1 ⁇ M) was administered to cells overexpressing GluN2A.
  • a11, a12, a38, and a45 are respectively No. 11, No. 12, No. 38, and no. 45 compounds.
  • FIG. 4b shows the expression level of phosphorylated CaMKIV measured by immunoblotting when a test compound (1 ⁇ M) was administered to cells derived from the hippocampal region of the mouse brain.
  • a11, a12, a38, and a45 are respectively No. 11, No. 12, No. 38, and no. 45 compounds.
  • FIG. 4b shows the expression level of phosphorylated CaMKIV measured by immunoblotting when a test compound (1 ⁇ M) was administered to cells derived from the hippocampal region of the mouse brain.
  • a11, a12, a38, and a45 are respectively No. 11, No. 12, No. 38, and no. 45 compounds
  • FIG. 4c shows the amount of BDNF expression measured by immunoblotting when a test compound (1 ⁇ M) was administered to cells derived from the hippocampal region of the mouse brain.
  • a11, a12, a38, and a45 are respectively No. 11, No. 12, No. 38, and no. 45 compounds.
  • Figure 5a shows the results of screening for depression-like symptoms using the forced swim test method using olfactory bulbectomized mice (OBX mice) chronically treated (orally administered) with the test compound (1 mg/kg) once a day for 2 weeks. It is a graph. The vertical axis represents the mouse immobility time.
  • a11 and a12 are respectively No. 11 and no. 12 compounds.
  • Figure 5b shows the results of screening for depression-like symptoms using the tail suspension test method using olfactory bulbectomized mice (OBX mice) chronically treated (orally administered) with the test compound (1 mg/kg) once a day for 2 weeks. It is a graph. The vertical axis represents the mouse immobility time. a11 and a12 are respectively No. 11 and no. 12 compounds.
  • a pharmaceutical composition comprising a compound represented by formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the composition is used in the treatment or prevention of a cognitive disease or disorder.
  • the compounds of the present invention include compounds represented by the following formulas (I) and (II).
  • R 1 , R 2 , X, Y, and Ra are as defined in the specification, and n represents an integer of 0 to 4.
  • C 1-6 alkyl means a linear, branched, cyclic or partially cyclic alkyl group having 1 to 6 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl , i-propyl, n-butyl, s-butyl, i-butyl, t-butyl, n-pentyl, 3-methylbutyl, 2-methylbutyl, 1-methylbutyl, 1-ethylpropyl, n-hexyl, 4-methylpentyl , 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1-methylpentyl, 3-ethylbutyl, and 2-ethylbutyl, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, and cyclopropylmethyl, for example, C 1-4 alkyl and C 1-3 alkyl.
  • C 1-6 alkoxy means an alkyloxy group [-O-(C 1-6 alkyl)] having an alkyl group having 1 to 6 carbon atoms as previously defined as the alkyl moiety, such as , methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, s-butoxy, i-butoxy, t-butoxy, n-pentoxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 1-methylbutoxy, 1- Includes ethylpropoxy, n-hexyloxy, 4-methylpentoxy, 3-methylpentoxy, 2-methylpentoxy, 1-methylpentoxy, 3-ethylbutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, cyclopropylmethyloxy, etc. Examples include C 1-4 alkoxy and C 1-3 alkoxy. Furthermore, in this specification, "C 1-4 alkoxy” includes, for example, C 1-3 alkoxy.
  • halogen atoms include fluorine atoms, chlorine atoms, bromine atoms, and iodine atoms.
  • C 1-6 alkyl optionally substituted with one or more halogen atoms include trifluoromethyl, difluoromethyl, 2,2,2-trifluoroethyl, perfluoroethyl, etc. Can be mentioned.
  • C 1-6 alkoxy optionally substituted with one or more halogen atoms means one or more C 1-6 alkoxy groups, for example 1 to 5, specifically 1 It means a group that may be substituted with ⁇ 3 halogen atoms, and alkoxy may be unsubstituted. Examples include trifluoromethoxy, pentafluoroethoxy, and 2,2,2-trifluoroethoxy.
  • C 3-10 cycloalkyl means a cyclic alkyl group having a monocyclic or bicyclo ring having 3 to 10 carbon atoms. Examples include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, bicyclo[4,4,0]decanyl, bicyclo[4,3,0]nonanyl, and bicyclo[3,3,0]octanyl. It will be done.
  • C 6-10 cycloalkenyl means a cyclic alkenyl group having a monocyclic or bicyclo ring having 6 to 10 carbon atoms, and containing 1, 2 or 3 double bonds, such as a double bond. Contains one bond. Examples include cyclohexenyl, cycloheptenyl, cyclooctenyl, bicyclo[4,4,0]decenyl, bicyclo[4,3,0]nonanyl, and bicyclo[3,3,0]octenyl.
  • the present invention can be practiced using the solvate.
  • the compound of the present invention can be appropriately implemented as a mixture, solution, crystal polymorph, etc.
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(3-methyl-2-pyridyl)urea No. 1
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-2-pyridylurea No. 2
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(4-chloro-3-pyridyl)urea No. 4
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(4-pyridyl)urea No.
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(3-pyridyl)urea No. 6
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(4,6-dimethyl-2-pyridyl)urea No. 7
  • Bis-N,N'-(6-chloro-2-pyridyl)urea No.9
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(4-trifluoromethyl-2-pyridyl)urea No. 10
  • Bis-N-(4-trifluoromethyl-2-pyridyl)urea No.
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(6-chloro-2-pyridyl)urea No. 12
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(5-quinolyl)urea No. 16
  • N-(6-methyl-2-benzothiazolyl)-N'-2-pyridylurea No. 17
  • N-(2-benzoxazolyl)-N'-2-pyridylurea No. 18
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-2-thiazolyl urea No.
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-2-pyridylthiourea No. 20
  • Bis-N,N'-(4-methoxy-2-pyridyl)thiourea No. 21
  • Bis-N,N'-(2-pyridyl)thiourea No. 22
  • Bis-N,N'-(4-pyridyl)urea No. 28
  • Bis-N,N'-(3-pyridyl)urea No. 29
  • N-(2-pyridyl)-N'-(3-methylphenyl)urea No.
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-phenylurea No. 40
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)urea No. 43
  • N-(6-trifluoromethyl-3-pyridyl)urea No. 45
  • N-(6-chloro-2-pyridyl)urea No. 46
  • N-(4-trifluoromethyl-2-pyridyl)urea No. 48
  • N-(6-chloro-3-pyridyl)urea No. 49
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(3-trifluoromethylphenyl)urea No.
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(3-chlorophenyl)urea No. 54
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-(4-trifluoromethylphenyl)urea No. 59
  • N-(4-methoxy-2-pyridyl)-N'-cyclohexylurea No. 61
  • [(1R,5R,7aR)-2,3,5,6,7,7a-hexahydro-5-tert -Butyldimethylsilyloxy-7a-methyl-1H-indenyl]-N'-(3-pyridyl)urea No. 66).
  • the "pharmaceutically acceptable salt” of the compound of formula (I) is not particularly limited as long as it is a salt that can be used as a pharmaceutical.
  • Examples of salts formed by the compound of the present invention with bases include salts with inorganic bases such as sodium, potassium, magnesium, calcium, and aluminum; salts with organic bases such as methylamine, ethylamine, and ethanolamine.
  • the salt may be an acid addition salt, and examples of such salt include mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid; and formic acid, Examples include acid addition salts with organic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid, and ethanesulfonic acid.
  • mineral acids such as hydrochloric acid, hydrobromic acid, hydroiodic acid, sulfuric acid, nitric acid, and phosphoric acid
  • formic acid examples include acid addition salts with organic acids such as acetic acid, propionic acid, oxalic acid, malonic acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, lactic acid, malic acid, tartaric acid, citric acid, methanesulfonic acid
  • Atoms contained in the compound represented by formula (I) are isotopic atoms other than the most naturally occurring isotope.
  • the isotope atom may be a radioisotope atom.
  • a compound of formula (I) as defined herein or a salt thereof labeled with an isotopic atom may be, for example, labeling with radioactive isotopes ( 3H , 14C , 32P , etc.), and from the viewpoint of ease of preparation of the compound, labeling with 3H Labeling is preferred.
  • the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is administered as a prodrug and is converted in vivo to the active compound.
  • Treatment of cognitive function diseases or disorders in the present invention includes treatment for Alzheimer's dementia, cerebrovascular dementia, Lewy body dementia, frontotemporal dementia, Parkinson's disease, psychiatric disorders, and neurodegenerative diseases. It will be done.
  • the pharmaceutical composition of the present invention includes improvement of brain dysfunction, such as improvement of brain dysfunction caused by cerebrovascular disorder, brain trauma, brain tumor, viral encephalitis, hypoxic encephalopathy, alcoholism, etc.
  • the present invention is particularly applicable to cognitive dysfunctions such as memory disorders, attention disorders, executive function disorders, and social behavior disorders.
  • Cognitive impairments include, for example, neurodegenerative diseases (such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, and Huntington's disease), psychiatric diseases (schizophrenia, bipolar disorder, depression, phobias, sleep disorders, and drug dependence). ), pervasive developmental disorders (autism, Asperger syndrome, mental retardation, hyperactivity disorder, tic disorder, etc.).
  • neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, Pick's disease, and Huntington's disease
  • psychiatric diseases schizophrenia, bipolar disorder, depression, phobias, sleep disorders, and drug dependence.
  • pervasive developmental disorders autism, Asperger syndrome, mental retardation, hyperactivity disorder, tic disorder, etc.
  • the compound of formula (I), or a pharmaceutically acceptable salt thereof is used as a GluN2A activator or a CaMKII activator. That is, a compound of formula (I), an enantiomer thereof, a diastereomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, may be used for the treatment or prevention of a disease associated with GluN2A and CaMKII, such as a cognitive function disease or disorder, or a psychiatric disease. can do.
  • a disease associated with GluN2A and CaMKII such as a cognitive function disease or disorder, or a psychiatric disease. can do.
  • compositions of the present invention can be prepared in various dosage forms, such as tablets, capsules, powders, granules, pills, solutions, emulsions, suspensions, solutions, spirits, syrups, etc. for oral administration.
  • Parenteral preparations include injections such as subcutaneous injections, intravenous injections, intramuscular injections, and intraperitoneal injections; transdermal administration or patches. , ointments or lotions; sublinguals, buccal patches for buccal administration; and aerosols for nasal administration.
  • These formulations can be manufactured by known methods commonly used in formulation processes.
  • the pharmaceutical composition may contain various commonly used ingredients, such as one or more pharmaceutically acceptable excipients, disintegrants, diluents, lubricants, flavoring agents, and coloring agents. , sweeteners, flavoring agents, suspending agents, wetting agents, emulsifying agents, dispersing agents, adjuvants, preservatives, buffering agents, binders, stabilizers, coating agents, and the like.
  • pharmaceutical compositions of the present invention may also be in sustained or sustained release dosage form.
  • the dosage of the therapeutic agent, prophylactic agent, or pharmaceutical composition of the present invention can be appropriately selected depending on the administration route, patient's body shape, age, physical condition, degree of disease, time elapsed after onset, etc.
  • the pharmaceutical composition may contain a therapeutically and/or prophylactically effective amount of a compound of formula (I) above.
  • the compound of formula (I) above may be used generally at a dose of 1 to 1000 mg/day/adult or 0.01 to 20 mg/day/kg body weight.
  • Administration of the pharmaceutical composition may be in a single dose or in multiple doses.
  • the pharmaceutical composition of the present invention may contain conventionally known coloring agents, preservatives, fragrances, flavoring agents, coating agents, antioxidants, vitamins, amino acids, peptides, proteins, and minerals (iron, zinc, magnesium, etc.) as necessary. , iodine, etc.).
  • the therapeutic or preventive agent of the present invention can be in a form suitable for pharmaceutical compositions, functional foods, health foods, drinks, supplements, etc., such as granules (including dry syrup), capsules (soft capsules, hard capsules). , prepared in the form of various solid preparations such as tablets (including chewable preparations, etc.), powders (powders), and pills, or liquid preparations such as liquid preparations for internal use (including solutions, suspensions, and syrups). You may. Further, the therapeutic agent or preventive agent of the present invention can be used as it is as a pharmaceutical composition, functional food, health food, supplement, etc.
  • Additives for formulation include, for example, excipients, lubricants, binders, disintegrants, fluidizers, dispersants, wetting agents, preservatives, thickeners, pH adjusters, colorants, Examples include flavoring agents, surfactants, and solubilizing agents.
  • a thickener such as pectin, xanthan gum, guar gum, etc. can be added.
  • it can be made into a coated tablet using a coating agent or a paste-like glue.
  • conventional methods may be followed.
  • N,N'-bis(4-methoxy-2-pyridyl)urea (Compound 1, 0.25 mmol, 68.5 mg) and N,N'-bis(2-methyl-2-pyridyl)urea (Compound 2) , 0.75 mmol, 181.5 mg) in anhydrous toluene (1.0 mL) separately prepared rhodium hydridotetrakistriphenylphosphine complex (14.4 mg, 5 mol%, Ahmad, N. et al., Inorg. After adding 1,2-bis(diphenylphosphino)benzene (11.2 mg, 10 mol%) at room temperature, the mixture was heated under reflux for 3 hours.
  • the obtained compound was dissolved in tetrahydrofuran and treated with tetrabutylammonium fluoride (3 equiv.) at 40 degrees for 5 hours.
  • pcDNA1.1 was obtained from Addgene (Addgene plasmid: # 17924; pEGFP-NR2A; https:/ /www.addgene.org/17924/; RRID:Addgene_17924).
  • a plasmid vector was prepared using GenElute HP Plasmid Maxiprep Kit (manufactured by Sigma-Aldrich) according to the attached manual.
  • N2A cells Culture medium of Neuro2 A cells (N2A cells, National Institute for Medical Innovation) cultured in DMEM culture medium (Gibco) (composition: 450 ml of DMEM culture medium, 50 ml of bovine serum added, 100 units of penicillin/streptomycin), GluN2A was overexpressed by replacing the plasmid vector prepared above, pcDNA1.1 (1 ⁇ g/ ⁇ l), with Opti-Mem (Gibco) (adding Lipofectamine R2000 at 1 ⁇ g/1ml) and culturing for 5 hours. N2A cells were obtained. After changing the culture medium to DMEM again, the culture was continued for 2 days.
  • DMEM culture medium Gibco
  • DMEM culture medium
  • immunoblotting was performed using anti-phosphorylated CaMKII antibody (Fukunaga K et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533) as the primary antibody and secondary antibody as the primary antibody.
  • the activation of CaMKII was measured using an anti-rabbit IgG antibody (manufactured by Southern Biotech) (other than the use of the antibody described above, the conditions were as usual for immunoblotting).
  • a plasmid vector into which the cDNA of the NMDA receptor subunit GluN1 was inserted pcDNA3.1
  • a plasmid vector: pRK5 into which the cDNA of NMDA receptor subunit GluN2B was inserted was obtained from Addgene, and a plasmid vector was prepared (Addgene plasmid: # 17926; pEGFP-NR1a; https://www.addgene.org/ 17926/; RRID:Addgene_17926; # 17925; pEGFP-NR2B; https://www.addgene.org/17925/; RRID:Addgene_17925).
  • the mouse was fixed in a brain fixator, and a hole with a diameter of 1 mm was made by drilling the skull above the olfactory bulb.
  • the prefrontal cortex of the olfactory bulb was removed by suction using a suction pump.
  • Sham group the same procedures as in the OBX group were performed, except for the suction removal of the olfactory bulb.
  • Figures 3a and 3b show the results of behavioral analysis.
  • the Y-maze method is a method in which mice are allowed to freely walk on three arms for 8 minutes. If the arms are A, B, and C, then the mouse in A will enter arm B or C, and if the mouse enters B, then the mouse will enter C. In this way, the mouse enters A-B-C. Mark as correct.
  • A-B-A does not enter the new arm, it is considered an incorrect answer, and the positions of the arms that the mouse moved to are recorded in the order of selection, and the number of times the mouse moved to each arm within the measurement time is counted, and this is calculated as the total arm. entries. Furthermore, we counted the cases in which the answer was correct (combinations in which three different arms were selected consecutively), took this number as the number of alternations, and subtracted 2 from the total arm entries of Number of alternation. The ratio to the number is expressed as Alternation (%) as an index of normal alternation behavior (accuracy rate of spatial working memory). * ⁇ 0.05 (vs Sham), + ⁇ 0.05 (vs OBX), indicates significance.
  • the novel object recognition test method two blocks of the same shape were placed in a mouse cage and the mouse was allowed to explore freely for 10 minutes (training trial). After 1 hour, one of the building blocks was changed to an object with a new shape, and the subjects were allowed to explore freely for an additional 5 minutes (retention trial). In the training trial and retention trial, the number of times each object touched the two objects was measured, and the ratio (%) of the number of contacts to the replaced building blocks to the total number of contacts in the retention trial was calculated as the discrimination index. . * ⁇ 0.05 (vs Sham), + ⁇ 0.05 (vs OBX), indicates significance.
  • immunoblotting was performed using anti-phosphorylated CaMKIV antibody (sc-28443, manufactured by Santa Cruz Biotechnology) or anti-BDNF antibody (AB1779SP, manufactured by Millipore) as the primary antibody.
  • anti-rabbit IgG antibody manufactured by Southern Biotech
  • activation of CaMKIV and expression level of brain-derived neurotrophic factor (BDNF) were measured.
  • the results are shown in Figures 4b and 4c. The results were evaluated using post hoc Bonferroni's multiple comparison test. Significance is indicated by ** ⁇ 0.01, * ⁇ 0.05 (vs cells to which the compound of the present invention is not added).
  • Figures 5a and 5b show the results of behavioral analysis.
  • the forced swimming test is a method in which a mouse is allowed to move freely for 5 minutes in a glass bottle (diameter 15 cm, height 20 cm) filled with sufficient water (25°C), and the immobility time is measured. * ⁇ 0.05 (vs Sham), + ⁇ 0.05 (vs OBX), indicates significance.

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

本発明により、式（Ｉ）で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含む、Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼＩＩの賦活化による疾患または障害の治療又は予防に用いるための医薬組成物が提供される。

Description

認知機能改善剤
　本発明は、Ｎ－ピリジルウレア誘導体を含有するＣａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼＩＩの賦活化による疾患または障害の治療又は予防に用いるための医薬組成物、特に認知機能改善に使用するための医薬組成物、および該化合物を使用する認知機能障害に関連する疾患の治療方法または予防方法に関する。
　ニューロンのグルタミン酸作動性カチオンチャネルであるＮ－メチル－Ｄ－アスパラギン酸（ＮＭＤＡ）受容体（ＮＭＤＡ型グルタミン酸受容体、ＮＭＤＡ受容体、ＮＭＤＡＲ）は、その存在量と活性によって、神経の発生、結合性、認知の基礎をなすシナプス可塑性を調節することが知られている。ＮＭＤＡ受容体は、脳全体にわたって偏在して分布し、ＮＭＤＡ受容体は、イオンチャネル型グルタミン酸受容体の他の主要なサブタイプ（ＡＭＰＡ及びカイニン酸受容体）とは異なる特性を有している。哺乳類のＮＭＤＡ受容体はGluN1とGluN2のヘテロ２量体２セットからなる４つのサブユニットで構成されていると考えられており、GluN1サブユニット上には、グリシン結合部位が存在し、GluN2サブユニット上には、グルタミン酸結合部位が存在する。GluN2サブユニットにはさらにGluN2A、GluN2B、GluN2C、GluN2Dの４種類がクローニングされており、それぞれ生体内での発現部位や発現時期が異なる。GluN2Bを介するＮＭＤＡ受容体の調節について報告がされている（特許文献１および２）。
　Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（CaMKII）は、Ｃａ２＋／カルモジュリン複合体により制御される、セリン／スレオニン特異性プロテインキナーゼであり、多くのシグナル伝達カスケードに関与することが知られており、シナプス伝達の可塑性、さらには、学習・記憶をはじめとする高次脳機能に重要な役割を果たすと考えられている。CaMKIIのGluN2Bへの結合がシグナル伝達、特にシナプス反応の長期増強現象（long-term potentiation（LTP））に関与することについて報告がされている（非特許文献１～３）。また、CaMKIIのGluN2AのLTPへの関与についても報告されている（非特許文献２）。CaMKIIのNR2Aはゲノムワイド関連解析において、統合失調症やうつ病等との相関性が強く示唆されている（非特許文献４）。
　医薬としての活性を有するＮ－ピリジルウレア誘導体について多数の報告がされている（例えば、特許文献３および４）。またＮ－ピリジルウレア誘導体の合成方法に関する報告もされている（非特許文献６）。
特表２０１８－５２０１７０号 特表２０１８－５０４８５４号 特開平９－２４１２４３号 ＷＯ２０１９／０９９３０７　Ａ１
Halt, A.R. et al., The EMBO Journal (2012) 31, 1203-1216 Incontro, S. et al., Nat Commun. 2018; 9: 2069. doi: 10.1038/s41467-018-04439-7 Barcomb, K. et al., The Journal of Biological Chemistry 291, 31, 16082-16089 Cross-Disorder Group of the Psychiatric Genomics Consortium, Lancet 2013; 381: 1371-79 Poltavskaya, E. G. et al., Life 2021, 11, 997. https://doi.org/10.3390/life11100997 Arisawa, M. et al.,Org. Lett. 2021, 23, 9382-9386
　アルツハイマー病などの認知機能疾患または障害に対しては十分な効果が得られる治療方法および予防方法が確立しているとは言えず、既存の薬剤とは作用機作が異なる新規な治療剤および予防剤が求められている。
　一つの側面において、本発明は認知機能疾患または障害の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供を目的とする。さらに本発明は特定のＮ－ピリジルウレア誘導体を用いた認知機能疾患または障害の治療方法または予防方法の提供を目的とする。
　一つの側面において、本発明はGluN2A賦活化剤の提供を目的とする。さらに本発明は特定のＮ－ピリジルウレア誘導体を用いたGluN2A賦活化方法の提供を目的とする。
　一つの側面において、本発明はＣａ２＋／カルモジュリン依存性プロテインキナーゼＩＩ（CaMKII）活性化剤の提供を目的とする。さらに本発明は、CaMKIIが関与する疾患の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供を目的とする。さらに本発明は、特定のＮ－ピリジルウレア誘導体を用いたCaMKIIが関与する疾患の治療方法または予防方法の提供を目的とする。
　本発明者らは、上記課題を達成するために鋭意研究を進めたところ、Ｎ－ピリジルウレア誘導体にGluN2A賦活化活性、およびCaMKII賦活化活性、および認知機能疾患または障害における治療効果を見いだし、本発明を完成させた。本明細書の開示は、以下に記載の発明を包含する。
　［１］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ１－６アルキルから選択され； 
　Ｘは、直接結合、Ｏ、またはＳであり；
　Ｑは、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいピリジルであり；
　Ｙは、水素原子、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｒｂから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルであり、またはＲｂから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０シクロアルケニルであり；
　Ｒａは，独立に、ヒドロキシ、シアノ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、ハロゲン原子、およびフェニルから選択され；
　Ｒｂは，独立に、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲン原子から選択される］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する医薬組成物。
　　［２］Ｒ１およびＲ２が水素原子である、［１］に記載の医薬組成物。
　［３］ＸがＯである、［１］または［２］に記載の医薬組成物。
　［４］Ｑが、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよい２－ピリジルである、［１］～［３］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［５］５～１０員ヘテロアリールが、ピリジル、キノリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリルである、［１］～［４］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［６］Ｒａが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシである、［１］～［５］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［７］Ｒｂが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシである、［１］～［６］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［８］Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチル－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－クロロ－３－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４，６－ジメチル－２－ピリジル）ウレア；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
　ビス－Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（５－キノリル）ウレア；
　Ｎ－（６－メチル－２－ベンゾチアゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
　Ｎ－（２－ベンゾオキサゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－チアゾリルウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルチオウレア；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（４－メトキシ－２－ピリジル）チオウレア；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（２－ピリジル）チオウレア；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（４－ピリジル）ウレア；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチルフェニル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－フェニルウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（６－トリフルオロメチル－３－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（６－クロロ－３－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－トリフルオロメチルフェニル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－クロロフェニル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチルフェニル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－シクロヘキシルウレア；および
　［（１Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）－２，３，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－５－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－７ａ－メチル－１Ｈ－インデニル］－Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア
から選択される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、［１］に記載の医薬組成物。
　［９］シナプス反応の長期増強現象による疾患または障害の治療又は予防に用いるための、［１］～［８］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［１０］Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼＩＩの賦活化による疾患または障害の治療又は予防に用いるための、［１］～［９］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［１１］ＧｌｕＮ２Ａを介するＣａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼＩＩの賦活化による疾患または障害の治療又は予防に用いるための、［１］～［１０］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［１２］認知機能疾患または障害の治療又は予防に用いるための、［１］～［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［１３］認知機能疾患または障害が、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患から選択される、［１２］に記載の医薬組成物。
　［１４］自閉症、うつ病、大うつ病性障害、統合失調症、または双極性障害の治療又は予防に用いるための、［１］～［１１］のいずれかに記載の医薬組成物。
　［１５］式（Ｉ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ１－６アルキルから選択され； 
　Ｘは、直接結合、Ｏ、またはＳであり；
　Ｑは、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよい２－ピリジルであり；
　Ｙは、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｒｂから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいＣ５－７シクロアルキルであり、またはＲｂから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０シクロアルケニルであり；
　５～１０員ヘテロアリールは、ピリジル、キノリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリルであり、
　Ｒａは，独立に、ヒドロキシ、シアノ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、ハロゲン原子、およびフェニルから選択され；
　Ｒｂは，独立に、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲン原子から選択される］
で表される化合物、または医薬として許容なその塩。
　［１６］Ｒ１およびＲ２が水素原子である、［１５］に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
　［１７］ＸがＯである、［１５］または［１６］に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
　［１８］Ｒａが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシである、［１５］～［１７］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
　［１９］Ｒｂが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシである、［１５］～［１８］のいずれかに記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
　［２０］　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチル－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－クロロ－３－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４，６－ジメチル－２－ピリジル）ウレア；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
　ビス－Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（５－キノリル）ウレア；
　Ｎ－（６－メチル－２－ベンゾチアゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
　Ｎ－（２－ベンゾオキサゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－チアゾリルウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルチオウレア；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（４－メトキシ－２－ピリジル）チオウレア；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（２－ピリジル）チオウレア；
　Ｎ－（２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチルフェニル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－フェニルウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－トリフルオロメチルフェニル）ウレア；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－クロロフェニル）ウレア；および
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチルフェニル）ウレアから選択される、［１５］に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
　一つの側面において、本発明により認知機能疾患または障害の治療または予防に用いるための医薬組成物の提供が提供される。別の側面において、本発明によりGluN2A賦活化剤、またはCaMKII賦活化剤が提供される。
図1は免疫ブロット法により、GluN2A過剰発現細胞に試験化合物 (1μM) を投与した際のリン酸化CaMKIIの発現量を測定したものである。 図２はNMDA受容体サブユニットを過剰発現させた細胞に試験化合物 (1μM) を投与した際のリン酸化CaMKIIの発現量を測定したものである。ａ１１はＮｏ．１１の化合物を意味する。 図３ａは、試験化合物 (1mg/kg)を1日1回2週間慢性処置 (経口投与) した嗅球摘出マウス (OBXマウス) を用いた、Y-maze法による認知機能改善効果の確認試験を示すグラフである。縦軸は正常の交替行動の指標 (空間作業記憶の正解率)としてのalternation (%)を表す。ａ２、ａ１１、およびａ１２はそれぞれＮｏ．２、Ｎｏ．１１およびＮｏ．１２の化合物を意味する。 図３ｂは、試験化合物(1mg/kg)を1日1回2週間慢性処置 (経口投与) した嗅球摘出マウス (OBXマウス) を用いた、新規物体認識試験法による注意機能 (認知機能)改善効果の確認試験を示すグラフである。縦軸は保持試行における総接触回数に対する入れ替えた別の積み木への接触回数の 割合(%)として算出した判別指数 (Discrimination index) を表す。ａ２、ａ１１、およびａ１２はそれぞれＮｏ．２、Ｎｏ．１１およびＮｏ．１２の化合物を意味する。 図４ａは免疫ブロット法により、GluN2A過剰発現細胞に試験化合物 (1μM) を投与した際のリン酸化CaMKIVの発現量を測定したものである。ａ１１、ａ１２、ａ３８、およびa４５は、それぞれＮｏ．１１、Ｎｏ．１２、Ｎｏ．３８、およびＮｏ．４５の化合物を意味する。 図４ｂは、免疫ブロット法により、マウス脳の海馬領域由来細胞に試験化合物 (1μM) を投与した際のリン酸化CaMKIVの発現量を測定したものである。ａ１１、ａ１２、ａ３８、およびa４５は、それぞれＮｏ．１１、Ｎｏ．１２、Ｎｏ．３８、およびＮｏ．４５の化合物を意味する。 図４ｃは、免疫ブロット法により、マウス脳の海馬領域由来細胞に試験化合物 (1μM) を投与した際のBDNFの発現量を測定したものである。ａ１１、ａ１２、ａ３８、およびa４５は、それぞれＮｏ．１１、Ｎｏ．１２、Ｎｏ．３８、およびＮｏ．４５の化合物を意味する。 図５ａは、試験化合物 (1mg/kg)を1日1回2週間慢性処置 (経口投与) した嗅球摘出マウス (OBXマウス) を用いた、強制水泳試験法によるうつ様症状のスクリーニングの結果を示すグラフである。縦軸はマウスの不動時間を表す。ａ１１、およびａ１２はそれぞれＮｏ．１１およびＮｏ．１２の化合物を意味する。 図５ｂは、試験化合物(1mg/kg)を1日1回2週間慢性処置 (経口投与) した嗅球摘出マウス (OBXマウス) を用いた、尾懸垂試験法によるうつ様症状のスクリーニングの結果を示すグラフである。縦軸はマウスの不動時間を表す。ａ１１、およびａ１２はそれぞれＮｏ．１１およびＮｏ．１２の化合物を意味する。
　以下、本発明を更に具体的に説明する。
　本発明の１つの側面によれば、式（Ｉ）で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含む、医薬組成物が提供される。一つの態様において、該組成物は認知機能疾患または障害の治療または予防において使用される。本発明の化合物は下記の式（Ｉ）および（ＩＩ）で表される化合物を包含する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
  
　式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｘ、Ｙ、Ｒａは既に明細書に定義した通りであり、ｎは０～４の整数を表す。
　本明細書において「Ｃ１－６アルキル」とは、炭素数１～６の直鎖状、分岐鎖状、環状または部分的に環状のアルキル基を意味し、例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｓ－ブチル、ｉ－ブチル、ｔ－ブチル、ｎ－ペンチル、３－メチルブチル、２－メチルブチル、１－メチルブチル、１－エチルプロピル、ｎ－ヘキシル、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、３－エチルブチル、および２－エチルブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、およびシクロプロピルメチルなどが含まれ、例えば、Ｃ１－４アルキルおよびＣ１－３アルキルなども含まれる。
　本明細書において「Ｃ１－６アルコキシ」とは、アルキル部分として既に定義した炭素数１～６のアルキル基を有するアルキルオキシ基［－Ｏ－（Ｃ１－６アルキル）］を意味し、例えば、メトキシ、エトキシ、ｎ－プロポキシ、ｉ－プロポキシ、ｎ－ブトキシ、ｓ－ブトキシ、ｉ－ブトキシ、ｔ－ブトキシ、ｎ－ペントキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、１－メチルブトキシ、１－エチルプロポキシ、ｎ－ヘキシルオキシ、４－メチルペントキシ、３－メチルペントキシ、２－メチルペントキシ、１－メチルペントキシ、３－エチルブトキシ、シクロペンチルオキシ、シクロヘキシルオキシ、シクロプロピルメチルオキシなどが含まれ、例えば、Ｃ１－４アルコキシおよびＣ１－３アルコキシなども含まれる。また、本明細書において「Ｃ１－４アルコキシ」には、例えばＣ１－３アルコキシなども含まれる。
　ハロゲン原子の例としては、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、ヨウ素原子などが挙げられる。
　本明細書において「１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル」の例としては、トリフルオロメチル、ジフルオロメチル、２，２，２－トリフルオロエチル、パーフルオロエチルなどが挙げられる。
　本明細書において「１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ」とは、上述のＣ１－６アルコキシ基が１以上、例えば１～５個の、具体的には１～３個のハロゲン原子により置換されていてもよい基を意味し、アルコキシは無置換であってもよい。その例示として、トリフルオロメトキシ、ペンタフルオロエトキシ、および２，２，２－トリフルオロエトキシが挙げられる。
　本明細書において「Ｃ３－１０シクロアルキル」とは、単環またはビシクロ環の炭素数が３～１０の環状アルキル基を意味する。その例示として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、ビシクロ［４，４，０］デカニル、ビシクロ［４，３，０］ノナニル、ビシクロ［３，３，０］オクタニルが挙げられる。
　本明細書において「Ｃ６－１０シクロアルケニル」とは、単環またはビシクロ環の炭素数が６～１０の環状アルケニル基を意味し、二重結合を１，２または３個含み，例えば二重結合を１つ含んでいる。その例示として、シクロヘキセニル、シクロヘプテニル、シクロオクテニル、ビシクロ［４，４，０］デセニル、ビシクロ［４，３，０］ノナニル、ビシクロ［３，３，０］オクテニルが挙げられる。
　式（Ｉ）の化合物が水和物などの溶媒和物を形成する場合には、本発明は該溶媒和物を用いて実施することができる。さらに本発明の化合物は、混合物、溶液、結晶多形などとして適宜実施することができる。
　本明細書において１以上の置換基により置換されている場合、例えば、１～３個の置換基により置換されている。
　本発明の化合物として、例えば本明細書実施例に記載の化合物を使用することができ、より具体的には以下の化合物を使用することができる：
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチル－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．１）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア（Ｎｏ．２）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－クロロ－３－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．４）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．５）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．６）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４，６－ジメチル－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．７）；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．９）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．１０）；
　ビス－Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．１１）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．１２）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（５－キノリル）ウレア（Ｎｏ．１６）；
　Ｎ－（６－メチル－２－ベンゾチアゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア（Ｎｏ．１７）；
　Ｎ－（２－ベンゾオキサゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア（Ｎｏ．１８）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－チアゾリルウレア（Ｎｏ．１９）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルチオウレア（Ｎｏ．２０）；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（４－メトキシ－２－ピリジル）チオウレア（Ｎｏ．２１）；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（２－ピリジル）チオウレア（Ｎｏ．２２）；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（４－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．２８）；
　ビス－Ｎ，Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．２９）；
　Ｎ－（２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチルフェニル）ウレア（Ｎｏ．３８）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－フェニルウレア（Ｎｏ．４０）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．４３）
　Ｎ－（６－トリフルオロメチル－３－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．４５）；
　Ｎ－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．４６）；
　Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．４８）；
　Ｎ－（６－クロロ－３－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．４９）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－トリフルオロメチルフェニル）ウレア（Ｎｏ．５３）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－クロロフェニル）ウレア（Ｎｏ．５４）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチルフェニル）ウレア（Ｎｏ．５９）；
　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－シクロヘキシルウレア（Ｎｏ．６１）；および
　［（１Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）－２，３，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－５－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－７ａ－メチル－１Ｈ－インデニル］－Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．６６）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　式（Ｉ）の化合物の「医薬として許容な塩」とは、医薬品として使用可能な塩であれば特に限定されない。本発明化合物が塩基と形成する塩としては、ナトリウム、カリウム、マグネシウム、カルシウム、アルミニウムなどの無機塩基との塩；メチルアミン、エチルアミン、エタノールアミン等の有機塩基との塩などが挙げられる。当該塩は、酸付加塩であってもよく、かかる塩としては、具体的には、塩酸、臭化水素酸、ヨウ化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸等の鉱酸；および、ギ酸、酢酸、プロピオン酸、シュウ酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、マレイン酸、乳酸、リンゴ酸、酒石酸、クエン酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸などの有機酸との酸付加塩が挙げられる。
　式（Ｉ）で表される化合物に含まれる原子（例えば、水素原子、炭素原子、酸素原子、窒素原子、および硫黄原子など）は、それぞれの天然に最も多く存在する同位体以外の同位体原子であってもよく、当該同位体原子は放射性同位体原子であってもよい。すなわち、本発明の１つの側面によれば、同位体原子で標識化された本明細書で既に定義された式（Ｉ）の化合物、またはその塩が提供される。ここで、同位体原子による標識化は、例えば、放射性同位体による標識化（３Ｈ、１４Ｃ、３２Ｐなど）であってもよく、化合物の調製の容易さの側面からは、３Ｈによる標識化が好ましい。
　本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩は、プロドラッグとして投与され、生体内において活性化合物に変換される。
　本発明における認知機能疾患または障害の治療には、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患に対する処置が含まれる。また本発明における医薬組成物は、脳機能障害の改善、例えば、脳血管障害、脳外傷、脳腫瘍、ウイルス性脳炎、低酸素脳症、アルコール中毒などに起因する脳機能障害の改善が含まれる。本発明は特に、記憶障害、注意障害、遂行機能障害、社会的行動障害などの認知機能障害に適用することができる。認知機能障害には、例えば、神経変性疾患（アルツハイマー病、パーキンソン病、ピック病、およびハンチントン病など）、精神疾患（統合失調症、双極性障害、うつ病、恐怖症、睡眠障害、薬物依存症など）、広汎性発達障害（自閉症、アスペルガー症候群、精神遅滞、多動性障害、チック障害など）などが含まれる。
　本発明の１つの態様において、式（Ｉ）の化合物、または医薬として許容なその塩は、GluN2A賦活化剤、またはCaMKII賦活化剤として使用される。すなわち、式（Ｉ）の化合物、そのエナンチオマー、そのジアステレオマー、または医薬として許容なその塩は、GluN2AおよびCaMKIIに関連する疾患、例えば、認知機能疾患または障害、精神疾患の治療または予防に使用することができる。
　本発明の医薬組成物は、種々の剤形、例えば、経口投与のためには、錠剤、カプセル剤、散剤、顆粒剤、丸剤、液剤、乳剤、懸濁液、溶液剤、酒精剤、シロップ剤、エキス剤、エリキシル剤とすることができ、非経口剤としては、例えば、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤などの注射剤；経皮投与または貼付剤、軟膏またはローション；口腔内投与のための舌下剤、口腔貼付剤；ならびに経鼻投与のためのエアゾール剤とすることができるが、これらには限定されない。これらの製剤は、製剤工程において通常用いられる公知の方法により製造することができる。
　当該医薬組成物は、一般に用いられる各種成分を含みうるものであり、例えば、１種以上の薬学的に許容され得る賦形剤、崩壊剤、希釈剤、滑沢剤、着香剤、着色剤、甘味剤、矯味剤、懸濁化剤、湿潤剤、乳化剤、分散剤、補助剤、防腐剤、緩衝剤、結合剤、安定剤、コーティング剤等を含みうる。また本発明の医薬組成物は、持続性または徐放性剤形であってもよい。
　本発明の治療剤、予防剤、または医薬組成物の投与量は、投与経路、患者の体型、年齢、体調、疾患の度合い、発症後の経過時間等により、適宜選択することができ、本発明の医薬組成物は、治療有効量および／または予防有効量の上記式（Ｉ）の化合物を含むことができる。本発明において上記式（Ｉ）の化合物は、一般に１～１０００ｍｇ／日／成人または０．０１～２０ｍｇ／日／ｋｇ体重の用量で使用されうる。当該医薬組成物の投与は、単回投与または複数回投与であってもよい。
　本発明の医薬組成物は、必要に応じ、従来公知の着色剤、保存剤、香料、風味剤、コーティング剤、抗酸化剤、ビタミン、アミノ酸、ペプチド、タンパク質、およびミネラル分（鉄、亜鉛、マグネシム、ヨードなど）などの成分を含有していてもよい。本発明の治療剤または予防剤は、医薬組成物、機能性食品、健康食品、飲料、サプリメントなどに適した形態、例えば顆粒剤（ドライシロップを含む）、カプセル剤（軟カプセル剤、硬カプセル剤）、錠剤（チュアブル剤などを含む）、散剤（粉末剤）、丸剤などの各種の固形製剤、または内服用液剤（液剤、懸濁剤、シロップ剤を含む）などの液状製剤などの形態で調製してもよい。また、本発明の治療剤または予防剤は、そのまま、医薬組成物、機能性食品、健康食品、サプリメントなどとして使用することもできる。
　製剤化のための添加物としては、例えば、賦形剤、滑沢剤、結合剤、崩壊剤、流動化剤、分散剤、湿潤剤、防腐剤、粘稠剤、ｐＨ調整剤、着色剤、矯味矯臭剤、界面活性剤、溶解補助剤が挙げられる。また、液剤の形態にする場合は、ペクチン、キサンタンガム、グアガムなどの増粘剤を配合することができる。また、コーティング剤を用いてコーティング錠剤にしたり、ペースト状の膠剤とすることもできる。さらに、他の形態に調製する場合であっても、従来の方法に従えばよい。
　以下、実施例を示すことにより本発明をさらに詳細に説明するが、本発明はこれらの実施例に限定されるものではない。
　［実施例１］Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチル－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．１）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
　アルゴン雰囲気下、N,N’-ビス(4-メトキシ-2-ピリジル)ウレア(化合物１、0.25 mmol, 68.5 mg) と N,N’-ビス(2-メチル-2-ピリジル)ウレア (化合物２、0.75 mmol, 181.5 mg) の脱水トルエン(1.0 mL)中の溶液 (1.0 mL) に別途調製したロジウムヒドリドテトラキストリフェニルホスフィン錯体(14.4 mg, 5 mol%、Ahmad, N. et al., Inorg. Synth., 15, 58 (1974))、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)ベンゼン(11.2 mg, 10 mol%) を室温にて加えた後、3 時間加熱還流した。次いで、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル ＝ 5:1）に付し、表題の化合物（No.1、90.5 mg, 70%) を白色固体として得た。
　収率 70%.; 白色固体 (90.5 mg, 70%). M.p. 176.0-177.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.54 (2H, bs), 8.15 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.68 (1H, t, J = 7.6 Hz), 7.55 (1H, bs), 7.33 (1H, bs), 6.94 (1H, d, J = 7.2 Hz), 6.70 (1H, dd, J = 5.6, 2.0 Hz), 3.86 (3H, s), 2.46 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.7,
155.9, 154.1, 151.9, 151.7, 148.5, 138.7, 117.3, 109.2, 105.6, 97.0, 55.3, 23.6. IR (KBr) 3444, 3234, 3008, 1704, 1575, 1447, 1274, 780 cm-1. MS (EI) m/z 258 (M+, 9%), 108 (M+-150, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C13H14N4O2: 258.1117. Found: 258.1116。
　以下に示す化合物（Ｎｏ．２、Ｎｏ．４～Ｎｏ．７，Ｎｏ．１０，Ｎｏ．１２，Ｎｏ．１６，Ｎｏ．１９，Ｎｏ．２０，Ｎｏ．３８，Ｎｏ．４０，Ｎｏ．５３，Ｎｏ．５４，Ｎｏ．５９）は、目的の化合物に対応する原料を用いて実施例１と同様の方法で合成した。なお原料の当量比について、Ｎｏ．２，４，５，６，７，１０，１２，４０，５３，５４，５９はＮ，Ｎ’－ビス（４－メトキシ－２－ピリジル）ウレアを１当量、他方の対称ウレアを３当量用いた。Ｎｏ．１６，１９，２０はＮ，Ｎ’－ビス（４－メトキシ－２－ピリジル）ウレアを３当量、他方の対称ウレアを１当量用いた。Ｎｏ．３８はＮ，Ｎ’－ビス（ｍ－トリル）ウレアを３当量、他方の対称ウレアを１当量用いた。
　Ｎｏ．２：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア
　収率 75%.; 白色固体. M.p. 178.0-179.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.78 (1H, bs), 10.45 (1H, bs), 8.32 (1H, dt, J = 4.8, 1.6 Hz), 8.15 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.75-7.83 (2H, m), 7.29 (1H, bs), 7.07-7.10 (1H, m), 6.71 (1H, dd, J = 5.6, 2.4 Hz), 3.86 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.7, 154.0, 152.3, 151.9, 148.4, 147.3, 138.4, 118.2, 112.4, 105.6, 97.0, 55.3. IR (KBr) 3378, 3122, 3009, 1697, 1576, 1549, 1433, 1312, 1025 cm-1. MS (EI) m/z 244 (M+, 8%), 94 (M+-150, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C12H12N4O2: 244.0960. Found: 244.0976。
　Ｎｏ．４：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－クロロ－３－ピリジル）ウレア
　収率 75%.; 白色固体. M.p. 225.0-226.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.05 (1H, bs), 9.58 (1H, bs), 8.54 (1H, d, J = 2.0 Hz), 8.11 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.08 (1H, dd, J = 8.4, 2.2 Hz), 7.45 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.99 (1H, d, J
= 2.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.9, 154.2, 152.3, 148.0, 142.9, 140.1, 135.4, 129.5, 124.2, 105.7, 96.3, 55.4. IR (KBr) 3231, 3124, 2979, 1708, 1590, 1461, 1278, 1030 cm-1. MS (EI) m/z 278 (M+, 3%), 124 (M+-154, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C12H11ClN4O2: 278.0571. Found: 278.0597。
　Ｎｏ．５：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－ピリジル）ウレア
　収率 69%.; 白色固体. M.p. 216.0-217.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.90 (1H, bs), 9.55 (1H, s), 8.39 (2H, dd, J = 14.8, 1.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.50 (2H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 7.08 (1H, d, J = 1.6 Hz), 6.68 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.9, 154.1, 152.0, 150.3, 148.2, 145.8, 112.9, 105.8, 96.5, 55.4. IR (KBr) 3381, 3116, 3023, 1704, 1580, 1281, 1201, 1021, 823 cm-1. MS (EI) m/z 244 (M+, 10%), 124 (M+-120, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C12H12N4O2: 244.0960. Found: 244.0980。
　Ｎｏ．６：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア
　収率 70%.; 白色固体. M.p. 220.0-221.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.90 (1H, s), 9.52 (1H, bs), 8.23 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.12 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.02 (1H, ddd, J = 8.4, 3.6, 1.6 Hz), 7.34 (1H, dd, J = 8.4, 4.8 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.66 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.1, 154.6, 152.6, 148.3, 143.8, 140.8, 136.0, 126.1, 124.0, 105.8, 96.5, 55.6. IR (KBr) 3226, 3157, 2932, 1700, 1599, 1482, 1268, 1174, 820 cm-1. MS (EI) m/z 244 (M+, 20%), 124 (M+-120, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C12H12N4O2: 244.0960. Found: 244.0970。
　Ｎｏ．７：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４，６－ジメチル－２－ピリジル）ウレア
　収率 69%.; 白色固体. M.p. 207.0-208.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.41 (2H, bs), 8.11 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.31 (2H, bs), 6.74 (1H, s), 6.65 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s), 2.37 (3H, s), 2.25 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ166.7, 155.5, 154.2, 152.0, 151.9, 149.4, 148.6, 118.4, 109.6, 105.7, 97.0, 55.3, 23.6, 20.8. IR (KBr) 3350, 3220, 3011, 1686, 1543, 1413, 1041 cm-1. MS (EI) m/z 272 (M+, 3%), 122 (M+-150, 100%). HRMS (EI-TOF) Calcd. for
C14H16N4O2: 272.1273. Found: 272.1300。
　Ｎｏ．１０：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア
　収率 70%.; 白色固体. M.p. 247.0-248.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.30 (1H, bs), 10.05 (1H, bs), 8.56 (1H, d, J = 5.6 Hz), 8.23 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.41 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.15 (1H, bs), 6.69 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 3.83 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.9, 153.9, 153.3, 151.9, 149.8, 148.3, 138.4 (d, J = 32.7 Hz), 122.9 (q, J = 271.9 Hz), 113.7 (d, J = 3.0 Hz), 107.7 (d, J = 4.5 Hz), 106.0, 96.9, 55.4. IR (KBr) 3244, 1704, 1561, 1426, 1309, 1171 cm-1. MS (EI) m/z 312 (M+, 8%), 151 (M+-161, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C13H11F3N4O2: 312.0834. Found: 312.0828。
　Ｎｏ．１２：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア
　収率 73%.; 白色固体. M.p. 216.0-217.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.03 (1H, s), 9.78 (1H, bs), 8.13 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.92 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.81 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.15 (1H, d, J = 0.4 Hz), 7.13 (1H, s), 6.68 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 3.82 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 166.9, 153.9, 152.3, 151.6, 148.4, 147.8, 141.7, 118.0, 111.1, 105.8, 96.8, 55.4. IR (KBr) 3371, 3221, 3053, 1727, 1684, 1591, 1441, 1213 cm-1. MS (EI) m/z 278 (M+, 1%), 150 (M+-128, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C12H11ClN4O2: 278.0571. Found: 278.0592。
　Ｎｏ．１６：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（５－キノリル）ウレア
　収率 60%.; 白色固体. M.p. 250.0-251.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.66 (1H, s), 9.81 (1H, s), 8.95 (1H, dd, J = 4.0, 1.2 Hz), 8.54 (1H, d, J = 8.4 Hz), 8.22-8.27 (2H, m), 7.73-7.76 (2H, m), 7.67 (1H, dd, J = 8.4, 4.0 Hz), 6.95 (1H, s), 6.71 (1H, dd, J = 6.0, 2.0 Hz), 3.83 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.0, 154.7, 152.6, 150.4, 148.2, 147.9, 134.5, 129.8, 129.6, 124.0, 121.4, 120.7, 117.0, 105.6, 96.1, 55.4. IR (KBr) 3214, 1701, 1619, 1586, 1282 cm-1. MS (EI) m/z 294 (M+, 1%), 170 (M+-124, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C16H14N4O2: 294.1117. Found: 294.1114。
　Ｎｏ．１９：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－チアゾリルウレア
　収率 69% (トルエン溶媒に代えてDMSO溶媒中で 140 ℃ で反応を行った。).; 白色固体. M.p. 231.5-232.5 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 12.2 (1H, bs), 9.83 (1H, bs), 8.14 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.42 (1H, d, J = 3.6 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.18 (1H, d, J = 3.2 Hz), 7.04 (1H, bs), 6.71 (1H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 2.98 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.0, 158.5, 153.8, 151.4, 148.1, 137.7, 113.2, 106.1, 96.6, 55.4. IR (KBr) 3370, 3105, 3082, 1694, 1557, 1272 cm-1. MS (EI) m/z 250 (M+, 12%), 151 (M+-99, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C10H10N4O2S: 250.0525. Found: 250.0552。
　Ｎｏ．２０：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルチオウレア　
　収率 73% (反応時間を２４時間とした。).; 白色固体. M.p. 130.0-131.0 ℃ (トルエ
ン/ヘキサン = 1/5). 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 12.88 (1H, bs), 12.12 (1H, bs), 8.37 (1H, s), 8.19 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.12 (1H, bs), 7.83 (1H, t, J = 1.2 Hz), 7.62 (1H, bs), 7.16 (1H, d, J = 1.8 Hz), 6.77 (1H, d, J = 3.0 Hz). 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ 177.0, 166.5, 154.2, 152.4, 147.6, 146.7, 137.8, 119.2, 114.5, 106.6, 98.9, 55.1. IR (KBr) 3236, 3052, 1609, 1557, 1354, 1204, 1033 cm-1. MS (EI) m/z 260 (M+, 5%), 226 (M+-34, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C12H12N4OS: 260.0732. Found: 260.0740。
　Ｎｏ．３８：Ｎ－（２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチルフェニル）ウレア
　収率 71%. MS (EI) m/z 227 (M+, 43%), 94 (M+-133, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C13H13N3O: 227.1059. Found: 227.1049。
　Ｎｏ．４０：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－フェニルウレア
　収率 74%. MS (EI) m/z 243 (M+, 30%), 124 (M+-119, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C13H13N3O2: 243.1008. Found: 243.1010。
　Ｎｏ．５３：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－トリフルオロメチルフェニル）ウレア
　収率 73%. 白色固体. M.p. 201.0-202.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.00 (1H, s), 9.49 (1H, s), 8.13 (1H, d, J = 6.0 Hz), 8.08 (1H, s), 7.66 (1H, d, J = 8.8 Hz), 7.54 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.36 (1H, d, J = 7.6 Hz), 7.04 (1H, d, J = 1.6 Hz) 6.66 (1H, dd, J = 5.8, 2.4 Hz), 3.82 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.8, 155.3, 153.3, 149.0, 140.9, 131.0, 130.6 (q, J = 31.4 Hz), 125.1 (q, J = 270.7 Hz), 123.5, 119.7 (q, J = 3.8 Hz), 115.7 (q, J = 3.8 Hz), 106.6, 97.2, 56.3. 19F-NMR (375 MHz, DMSO-d6) δ -61.5. IR (KBr) 2984, 1698, 1614, 1579, 1448, 1269, 1118 cm-1. HRMS (ESI) Calcd. for C12H13N4OS (M++H): 312.0954. Found: 312.0976。
　Ｎｏ．５４：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－クロロフェニル）ウレア
　収率 75%. 白色固体. M.p. 226.0-227.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ10.90 (1H, s), 9.46 (1H, s), 8.12 (1H, d, J = 6.0 Hz), 7.79 (1H, m), 7.30-7.36 (2H, m), 7.06 (1H, dt, J = 6.8, 2.0 Hz), 7.02 (1H, d, J = 2.4 Hz), 6.65 (1H, dd, J = 5.8, 2.0 Hz), 3.81 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 167.8, 155.3, 153.1, 149.0, 141.5, 134.5, 131.5, 123.1, 119.1, 118.2, 106.5, 97.2, 56.3. IR (KBr) 3030, 1702, 1584, 1389, 1088, 1025 cm-1. HRMS (ESI) Calcd. for C13H12N3O2Cl (M++H): 278.0691. Found: 278.0702。
　Ｎｏ．５９：Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチルフェニル）ウレア
　収率 75%. 白色固体. M.p. 189.0-190.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.71 (1H, s), 9.65 (1H, s), 8.53 (1H, d, J = 4.8 Hz), 8.06 (1H, s), 7.34 (1H, d, J = 5.6 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 6.98 (1H, m), 6.62 (1H, dd, J = 8.0, 2.4 Hz), 3.75 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 160.7, 154.6, 152.8, 150.5, 140.9, 139.4 (q, J = 33.4 Hz), 130.7, 123.9 (q, J = 271.7 Hz), 113.9, 112.1, 109.2, 108.2 (q, J = 3.8 Hz), 105.5, 56.0. IR (KBr) 3128, 3035, 1705, 1580, 1526, 1425, 1394, 1183, 1087 cm-1. HRMS (ESI) Calcd. for C14H12N3O2F3(M++H): 312.0954. Found: 312.0978。
　［実施例２］：Ｎ－（２－ベンゾオキサゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア（Ｎｏ．１８）の調製
　アルゴン雰囲気下、2-アミノベンゾオキサゾール (1 mmol, 134.1 mg) にイソシアン酸フェニル (1 mmol, 119.0 mg) をテトラヒドロフラン (2 mL) 中作用させて、N-(2-ベンゾオキサゾリル)-N'-フェニルウレア (234.5 mg, 93%) を得た。次いで、得られた N-(2-ベンゾオキサゾリル)-N'-フェニルウレア (0.25 mmol, 63.1 mg) にN,N’-ビス(2-ピリジル)ウレア (0.25 mmol, 53.5 mg) をロジウムヒドリドテトラキストリフェニルホスフィン錯体 (14.4 mg, 5 mol%)、1,2-ビス(ジフェニルホスフィノ)ベンゼン(11.2 mg, 10 mol%) を室温にて加えた後、3 時間加熱還流した。次いで、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル ＝ 1:1）に付し、No.18 (22.2 mg, 35%) を白色固体として得た。
　収率 60%.; 白色固体. M.p. 199.0-200.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ11.79 (1H, bs), 11.00 (1H, bs), 8.35-8.36 (1H, m), 8.00 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.84 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.62 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.33 (1H, td, J = 7.6, 1.2 Hz), 7.27 (1H, td, J = 7.6, 1.6 Hz), 7.15 (1H, dd, J = 5.6, 1.2 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.5, 151.4, 149.5, 148.0, 147.1, 140.0, 138.6, 124.8, 123.4, 119.4, 117.5, 112.7, 110.0. IR (KBr) 3226, 3127, 3012, 1685, 1629, 1602 cm-1. MS (EI) m/z 254 (M+, 4%), 134 (M+-120, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C13H10N4O2: 254.0804. Found: 254.0817。
　以下に示す化合物（Ｎｏ．１７）は、目的の化合物に対応する原料を用いて実施例２と同様の方法で合成した。
　Ｎｏ．１７：Ｎ－（６－メチル－２－ベンゾチアゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア
　収率 60%.; 白色固体. M.p. 276.0-277.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ12.22 (1H, bs), 10.06 (1H, bs), 8.36 (1H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz), 7.83 (1H, td, J = 8.4, 1.6 Hz), 7.74 (1H, s), 7.60 (1H, d, J = 8.0 Hz), 7.53 (1H, bt, J = 7.2 Hz), 7.22 (1H, dd, J = 8.0, 1.2 Hz), 7.11 (1H, dd, J = 7.2, 5.6 Hz), 2.40 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 157.6, 151.9, 151.5, 147.1, 146.8, 139.1, 132.6, 131.8, 127.3, 121.2, 119.8, 118.6, 112.4, 21.0. IR (KBr) 3367, 1698, 1571, 1267 cm-1. MS (EI) m/z 284 (M+, 3%), 164 (M+-120, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C14H12N4O2S: 284.0732. Found: 284.0732。
　［実施例３］ビス－Ｎ，Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．９）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
　6-クロロ-2-ピリジルアミン (2 mmol, 256.0 mg) とカルボニルジイミダゾール (1 mmol, 162.0 mg) のテトラヒドロフラン溶液を室温で 10 時間攪拌した。次いで、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル ＝ 4:1）に付し、No.9 (253.8 mg, 90%) を白色固体として得た。
　収率 90%.; 白色固体. M.p. 259.0-260.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ9.90 (2H, s), 7.86 (2H, dd, J = 8.4, 2.4 Hz), 7.83 (2H, t, J = 8.4 Hz), 7.16 (2H, dd, J = 7.2, 2.4 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 152.1, 151.1, 147.8, 141.8, 118.1, 110.8. IR (KBr) 3205, 3128, 3054, 2985, 1703, 1571, 1439, 1403, 1167 cm-1. MS (EI) m/z 282 (M+, 1%), 128 (M+-154, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C11H8Cl2N4O: 282.0075. Found: 282.0075。
　以下に示す化合物（No.11, No.28, No.29）は、目的の化合物に対応する原料を用いて
実施例３と同様の方法で合成した。
　Ｎｏ．１１：ビス－Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア
　収率 84%.; 白色固体. M.p. 250.0-251.0 ℃ (エタノール, 分解). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 10.5 (2H, bs), 8.58 (2H, d, J = 5.2 Hz), 8.15 (2H, s), 7.44 (2H, dd, J = 5.2, 1.2 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 153.0, 151.7, 149.8, 136.8 (q, J = 32.8 Hz), 122.9 (q, J = 271.9 Hz), 113.9 (d, J = 3.0 Hz), 107.7 (d, J = 4.5 Hz). 19F-NMR (376 MHz, DMSO-d6) δ-65.3. IR (KBr) 3293, 1704, 1578, 1422, 1183 cm-1. MS (EI) m/z 350 (M+, 1%), 162 (M+-188, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C13H8F6N4O: 350.0602. Found: 350.0576。
　Ｎｏ．２８：ビス－Ｎ，Ｎ’－（４－ピリジル）ウレア
　収率 86%.; 白色固体.; M.p. 235.0-236.0 ℃ (エタノール).; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.34 (2H,s), 8.43 (4H, d, J = 5.4 Hz), 7.49 (4H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ152.8, 151.3, 147.0, 113.6. IR (KBr) 3403, 3013, 1739, 1586, 1518, 1496, 1192 cm-1. HRMS (ESI) Calcd for C11H11N4O [M+H]+:215.0927. Found: 215.0930。
　Ｎｏ．２９：ビス－Ｎ，Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア
　収率 92%.;白色固体.; M.p. 237.0-238.0 ℃ (エタノール).; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.03 (2H, s), 8.66 (2H, s), 8.25 (2H, d, J = 4.4 Hz), 7.99 (2H, d, J = 8.0 Hz), 7.36 (2H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 153.7, 144.1, 141.3, 137.2, 126.4, 124.6. IR (KBr) 3246, 3045, 2993, 1690, 1585, 1547, 1420, 1276, 1228 cm-1. HRMS (ESI) Calcd for C11H11N4O [M+H]+:215.0927. Found:215.0924。
　［実施例４］ビス－Ｎ，Ｎ’－（４－メトキシ－２－ピリジル）チオウレア（Ｎｏ．２１）の調製
　アルゴン雰囲気下、 (4-メトキシ-2-ピリジル)アミン (2 mmol, 248.0 mg) とビス(1-ベンゾトリアゾリル)メタンチオン (1 mmol, 280.3 mg) のテトラヒドロフラン溶液 (3.0 mL) を 5 時間加熱還流した後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル ＝ 1:1）に付し、ビス-N,N’-(4-メトキシ-2-ピリジ
ル)チオウレア（No.21、110.6 mg, 38%) を白色固体として得た。
　白色固体. Mp. 177.0-178.0 ℃ (エタノール).; 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.23 (2H, d, J = 6.0 Hz), 7.94 (2H, dd, J = 5.6, 3.2 Hz), 7.47 (2H, dd, J = 6.4, 3.2 Hz), 6.82 (2H, dd, J = 6.0, 2.4 Hz), 3.87 (6H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 177.9, 167.5, 155.3, 149.0, 126.3, 107.9, 56.5. IR (KBr) 3230, 3053, 2942, 1616, 1572, 1404, 1354, 1289, 1038 cm-1. HRMS (ESI) Calcd for C13H15N4O2S [M+H]+:291.0910. Found: 291.0917。 
　以下に示す化合物（No.22）は、目的の化合物に対応する原料を用いて実施例４と同様
の方法で合成した。
　Ｎｏ．２２：ビス－Ｎ，Ｎ’－（２－ピリジル）チオウレア
　収率 78%.;白色固体.; M.p. 169.5-170.5 ℃ (エタノール).; 白色固体. M.p. 169.5-170.5 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, CO(CD3)2) δ 8.43 (2H, d, J = 5.2 Hz), 7.88 (2H, t, J = 7.6 Hz), 7.20 (2H, dd, J = 8.0, 5.2 Hz). 13C-NMR (100 MHz,CO(CD3)2) δ 169.6, 145.1, 139.2, 130.1, 111.4, 106.2. IR (KBr) 1603, 1560, 1523, 1460, 1351, 1183 cm-1. HRMS (ESI) Calcd for C11H11N4S [M+H]+:231.0699. Found: 231.0685。
　［実施例５］Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．４３）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
　アルゴン雰囲気下、4-メトキシ-2-ピリジルアミン(2.5 mmol, 0.31 g) の脱水ジクロロメタン溶液 (20 mL) に、クロロスルホニルイソシアネート (3.75 mmol, 0.33 mL) を 0 ℃ で滴下した。混合物を室温で 1 時間撹拌した後、減圧下溶媒を留去した。残渣に 10 ℃ で 4 M HClの1,4-ジオキサン水溶液 (20 mL, 1,4-ジオキサン:水= 3:1) を加えて室温で2時間撹拌後、減圧下濃縮した。生じた固体に 10% NaHCO3 水溶液 (30 mL) を入れ、ジクロロメタン (30 mL) で 3 回抽出した。 有機層を纏めて無水硫酸マグネシウムで乾燥後、減圧下溶媒を留去して、No.43(85%, 357.1 mg) を白色固体として得た。
　収率85%.; 白色固体.; Mp. 213.0-214.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) d 9.05 (1H, s), 8.03 (1H, d, J = 5.6 hz), 7.00 (1H, s), 6.58 (1H, dd, J = 5.6, 2.4 Hz), 3.81 (3H, s), 3.39 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) d 167.5, 156.5, 156.2, 149.0, 105.8, 96.8, 56.1. IR (KBr) 3323, 1708, 1598, 1418, 1397, 1300, 1272, 1191, 1173 cm-1. MS (EI) m/z 167 (M+, 10%), 124 (M+-43, 100%). HRMS (EI) Calcd. for C7H9N3O2: 167.0695. Found: 167.0701。
　以下に示す化合物（Ｎｏ．４５，Ｎｏ．４６，Ｎｏ．４８，Ｎｏ．４９）は、目的の化合物に対応する原料を用いて実施例５と同様の方法で合成した。
　Ｎｏ．４５：Ｎ－（６－トリフルオロメチル－３－ピリジル）ウレア
　収率 78%.; 白色固体. M.p. 194.5-195.5 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.22 (1H, s), 8.69 (1H, d, J = 2.4 Hz), 8.21 (1H, dd, J = 8.8, 2.4 Hz), 7.78 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.25 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.6, 141.3, 140.3, 139.4 (q, J = 34.3 Hz), 125.5, 123.1 (q, J = 271.7 Hz), 122.0. IR (KBr) 3432, 3333, 1711, 1585, 1542, 1338, 1130, 1089 cm-1. HRMS (ESI) Calcd for C7H7N3OF3 [M+H]+:206.0536. Found:206.0530。
　Ｎｏ．４６：Ｎ－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア
　収率 83%.;白色固体. M.p. 246.0-247.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6
) δ 9.42 (1H, s), 7.75 (1H, t, J = 8.0 Hz), 7.68 (1H, d, J = 8.4 Hz), 7.04 (1H,
d, J = 8.0 Hz), 6.61 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.0, 154.5, 148.4, 142.2, 117.4, 111.1. IR (KBr) 3351, 3054, 1748, 1600, 1416, 1170 cm-1. HRMS (ESI) Calcd for C6H7ClN3O [M+H]+:172.0272. Found:172.0275。
　Ｎｏ．４８：Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア
　収率 85%.; 白色固体. M.p. 237.0-238.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 9.57 (1H, s), 8.44 (1H, d, J = 5.2 Hz), 7.99 (1H, s), 7.20 (1H, d, J = 4.4 Hz), 6.89 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 156.5, 155.4, 150.2, 139.4 (q, J = 32.4 Hz), 124.0 (q, J = 271.7 Hz), 113.1, 108.1. IR (KBr) 3353, 1706, 1608, 1580, 1392, 1348, 1174, 1134, 1019 cm-1. HRMS (ESI) Calcd for C7H7N3OF3 [M+H]+:206.0536. Found:206.0544。
　Ｎｏ．４９：Ｎ－（６－クロロ－３－ピリジル）ウレア
　収率 80%.;白色固体. M.p. 222.0-223.0 ℃ (エタノール). 1H-NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.91 (1H, s), 8.42 (1H, d, J = 2.8 Hz), 7.99 (1H, dd, J = 8.8, 5.2 Hz), 7.39 (1H, d, J = 8.8 Hz), 6.12 (2H, s). 13C-NMR (100 MHz, DMSO-d6) δ 153.7, 144.1, 141.2, 137.2, 126.4, 124.6. IR (KBr) 3396, 3280, 3182, 2550, 1670, 1632, 1536, 1468 cm-1. HRMS (ESI) [M+H]+ Calcd for C6H7ClN3O [M+H]+:172.0272. Found:172.0303。
　［実施例６］Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－シクロヘキシルウレア（Ｎｏ．６１）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
　アルゴン雰囲気下、4-メトキシ-2-ピリジルアミン (1 mmol, 124.1 mg) にシクロヘキシルイソシアネート (1 mmol, 125.0 mg) をテトラヒドロフラン (2 mL) 中室温で 5 時間作用させた後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル ＝ 5:1）に付し、N- (4-メトキシ-2-ピリジル)- N’-シクロヘキシルウレア No.61 (247.6 mg, 99%) を白色固体として得た。
　収率 99%. 白色固体. M.p. 133.0-134.0 ℃ (酢酸エチル). 1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.84 (1H, bs), 8.44 (1H, s), 8.01 (1H, d, J = 5.6 Hz), 6.79 (1H, d, J = 2.0 Hz), 6.52 (1H, dd, J = 6.0, 2.0 Hz), 3.82 (3H, s), 3.73-3.66 (1H, m), 1,90-1.95 (2H, m), 1.70-1.75 (2H, m), 1.55-1.59 (1H, m), 1.26-1.44 (5H, m). 13C-NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ 167.3, 155.9, 154.3, 147.6, 105.0, 95.3, 54.8, 48.2, 33.1, 25.6, 24.5. IR (KBr) 2932, 2854, 1683, 1617, 1588, 1542, 1481 cm-1. HRMS (ESI) Calcd. for C13H19N3O2(M++H): 250.1550. Found: 250.1563。
　［実施例７］［（１Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）－２，３，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－５－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－７ａ－メチル－１Ｈ－インデニル］－Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア（Ｎｏ．６６）の調製
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
　(1R,5R,7aR)-2,3,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7a-メチル-1H-インデン-1-アミン(0.1 mmol, 28.1 mg) と 3-ピリジルイソシアネート (0.1 mmol, 12.0 mg) をトルエン (1 mL) 中100℃で 2 時間反応させた後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル ＝ 5:1）に付し、N- [(1R,5R,7aR)-2,3,5,6,7,7a-ヘキサヒドロ-5-tert-ブチルジメチルシリルオキシ-7a-メチル-1H-インデリル]- N’-(3-ピリジル)ウレア (30.8 mg, 77%) を白色固体として得た。得られた化合物をテトラヒドロフランに溶解してフッ化テトラブチルアンモニウム (3 equiv.) を 40 度で5 時間作用させた後、減圧下溶媒を留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン:酢酸エチル ＝ 5:1）に付し、No.66 (18.9 mg, 86%) を白色固体として得た。
　収率 66% (２工程). 白色固体. M.p. 97.2-98.6 ℃ (ヘキサン:アセトン = 5:1). 1H-NMR (400 MHz, アセトン-d6) δ 8.50 (1H, d, J = 2.8 Hz), 8.09 (1H, dd, J = 4.8, 1.2 Hz), 8.08 (1H, bs), 7.97 (1H, ddd, J = 8.0, 2.8, 1.2 Hz), 7.17 (1H, dd, J = 8.0, 4.8 Hz), 5.89 (1H, d, J = 8.8 Hz), 5.32 (1H, bs), 4.16 (1H, s), 3.75 (1H, dd, J = 19.6, 8.8 Hz), 3.10 (1H, bs), 2.34-2.42 (1H, m), 2.05-2.14 (1H, m), 1.86-2.01 (3H, m), 1.45-1.66 (4H, m), 0.94 (3H, s). 13C-NMR (100 MHz, アセトン-d6) δ154.9, 147.2, 142.5, 139.9, 137.4, 124.6, 124.2, 123.3, 67.6, 59.6, 43.3, 34.3, 29.8, 27.4, 25.6, 17.0. IR (KBr) 3363, 2933, 1678, 1551, 1484, 1421, 1259, 1095, 980 cm-1. HRMS (ESI) Calcd. for C16H22N3O2(M++H): 288.1707. Found: 288.1707。
　［試験例１］リン酸化CaMKIIの発現量測定
　NMDA受容体サブユニットGluN2AのcDNAが挿入されたプラスミドベクター: pcDNA1.1はaddgene社より入手した(Addgene plasmid: # 17924 ; pEGFP-NR2A; https://www.addgene.org/17924/; RRID:Addgene_17924）。プラスミドベクターをGenElute HP Plasmid Maxiprep Kit (Sigma-Aldrich社製) を用い付属のマニュアルに従い調製した。DMEM培養液 (Gibco) に培養しているNeuro2 A細胞 (N2A細胞、医薬基盤研究所)の培養液(組成:DMEM培養液450mlに50ml の牛血清を加え、ペニシリン・ストレプトマイシンを100 Unit) を、上記調製したプラスミドベクター、pcDNA1.1 (1μg/μl)、を加えたOpti-Mem(Gibco)(Lipofectamine R2000を1μg/1mlで加える) に交換し、5時間培養することにより、GluN2Aを過剰発現させたN2A細胞を得た。再びDMEM培養液に交換後、2日間培養した。その後、本発明化合物 (各群について、n=4)を培養液(DMEM、Gibco)に対し1μMの濃度となるように添加後、1時間後に細胞を回収した。 同細胞にSDSサンプルバッファーを加え懸濁後、免疫ブロット法により一次抗体に抗リン酸化CaMKII抗体 (Fukunaga K et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533) を、2次抗体に抗ウサギIgG抗体(SouthernBiotech社 製) を用いてCaMKIIの活性化について測定した (前記した抗体の使用以外の条件は通常の免疫ブロット法にしたがった) 。
　結果を図1に示す。結果は、post hoc Bonferroni’s multiple comparison testにて評価した。**<0.01、*<0.05で有意性を示す。
　［試験例２］リン酸化CaMKIIの発現量測定
　前記したNMDA受容体サブユニットGluN2AのcDNAが挿入されたプラスミドベクターに加え、NMDA受容体サブユニットGluN1のcDNAが挿入されたプラスミドベクター: pcDNA3.1、及びNMDA受容体サブユニットGluN2BのcDNAが挿入されたプラスミドベクター: pRK5をaddgene社より入手し、プラスミドベクターを調製した(Addgene plasmid: # 17926 ; pEGFP-NR1a; https://www.addgene.org/17926/; RRID:Addgene_17926; # 17925 ; pEGFP-NR2B; https://www.addgene.org/17925/; RRID:Addgene_17925）。各NMDA受容体サブユニット過剰発現させた細胞に本発明化合物 (各群について、n=4) を培養液(DMEM、Gibco) に対し1 μMの濃度となるように添加後、1時間後に細胞を回収した。(条件は前記の免疫ブロット法にしたがった)。同細胞にSDSサンプルバッファーを加え懸濁後、免疫ブロット法により一次抗体に抗リン酸化CaMKII抗体 (Fukunaga K et al., J. Biol. Chem. 1992, 267, 22527-22533) を、2次抗体に抗ウサギIgG抗体 (SouthernBiotech社 製) を用いてCaMKIIの活性化について測定した。結果を図2に示す。結果は、post hoc Bonferroni’s multiple comparison testにて評価した。*<0.01、*<0.05 (vs本発明化合物を添加していない細胞)、 +<0.05 （vs 本発明化合物を添加したプラスミドベクターを非導入の細胞）、で有意性を示す。
　［試験例３］認知機能改善効果の確認試験
　認知機能障害モデルマウスである嗅球摘出マウス(OBXマウス)(10週齢)における認知機
能障害は、試験化合物 (1mg/kg)を1日1回2週間慢性処置(経口投与)した結果、有意な認知機能改善効果が確認された。確認試験の結果を図3aおよび図3bに示す。OBXマウスは、10週齢のDDY雄性マウス(Nippon SLC, Hamamatsu, Japan) を用いて作製した。嗅球摘出手術は、ペントバルビタールナトリウム(50mg/kg、腹腔投与; Dainippon, Osaka, Japan) で麻酔した条件で施行した。マウスを脳固定器に固定し、嗅球上の頭蓋骨をドリルで穿孔し、直径1mmの穴をあけた。嗅球を、吸引ポンプにて前頭前皮質を吸引除去した。Sham群では、嗅球の吸引除去を除いてOBX 群と同一の操作を行った。
　図3aおよび図3bは、行動解析の結果を示す。図3aは通常のY-maze法により、ShamマウスおよびOBXマウス (各n=5) の注意機能を検討した結果を示し、試験化合物 (1mg/kg) 処置により有意な注意機能の改善効果が認められた。Y-maze法は、8分間マウスに3つのアームを自由に歩かせる方法である。アームをそれぞれA、B、CとするとAにいるマウスはBもしくはCのアームに入り 、仮にBにマウスが入ったとすると、次にマウスはCに入り、このように、A-B-Cと入った場合を正解とする。一方、A-B-Aと新規のアームに入らない場合を不正解とし、マウスが移動したアームの位置を選択した順に記録し、マウスか測定時間内に各アームに移動した回数をカウントし、これをtotal arm entries とする。さらにこの中で正解だった場合(連続して異なる三つのアームを選択した組み合わせ) をカウントし、この数を交替行動回数(Number of alternation)とし、Number of alternation の total arm entries から2を引いた数に対する割合を、正常の交替行動の指標(空間作業記憶の正解率)としてAlternation (%) で表す。 *<0.05 (vs Sham)、+<0.05 (vs OBX)、で有意性を示す 。図3bは通常の新規物体認識試験法による新規物体に対する記憶を、Shamマウス、OBXマウス、試験化合物 (1mg/kg) 処置したOBXマウス（各n=5）で測定した結果を示し、試験化合物 (1mg/kg) 処置により有意な記憶障害の改善効果が認められた。新規物体認識試験法は、同じ形の積み木を2つマウスケージに入れ、マウスを10分間自由に探索させる (訓練試行)。1時間後、一方の積み木を新規の形状の物体に変え、さらに5分間自由に探索させる (保持試行)。訓練試行及び保持試行では、2つの物体に対するそれぞれの接触回数を測定し、保持試行における総接触回数に対する入れ替えた別の積み木への接触回数の割合(%)を判別指数 (Discrimination index) として算出した。*<0.05 (vs Sham)、+<0.05 (vs OBX)、で有意性を示す 。
　［試験例4］リン酸化CaMKIVの発現量測定
　前記したNMDA受容体サブユニットGluN2AのcDNAが挿入されたプラスミドベクターを用い、NMDA受容体サブユニットGluN2Aを過剰発現させたN2A細胞に本発明化合物 (各群について、n=4) を培養液 (DMEM、Gibco) に対し1 μMの濃度となるように添加後、1時間後に細胞を回収した。(条件は前記の免疫ブロット法にしたがった)。同細胞にSDSサンプルバッファーを加え懸濁後、免疫ブロット法により一次抗体に抗リン酸化CaMKIV抗体 (sc-28443, Santa Cruz Biotechnology社製) を、2次抗体に抗ウサギIgG抗体 (SouthernBiotech社 製) を用いてCaMKIVの活性化について測定した。結果を図4aに示す。結果は、post hoc Bonferroni’s multiple comparison testにて評価した。**<0.01、*<0.05 (vs本発明化合物を添加していない細胞)で有意性を示す。
　［試験例5］リン酸化CaMKIVおよび脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現量測定
　マウスから脳を摘出し、脳の海馬領域をスライス状（400マイクロメートル厚）にし、同スライスを95% O2/5% CO2 ガスで飽和させた人工脳脊髄液 (126 mM NaCl, 5 mM KCl, 26 mM NaHCO3, 1.3 mM MgSO4-7H2O, 1.26 mM KH2PO4, 2.4 mM CaCl2-2H2O, 10 mM グルコース) 中において、34 ℃で2時間回復させた。その後、海馬切片に本発明化合物 (各群について、n=4) を人工脳脊髄液に対し1 μMの濃度となるように添加後、1時間後に海馬切片を回収した。同海馬切片にSDSサンプルバッファーを加え懸濁後、免疫ブロット法により一次抗体に抗リン酸化CaMKIV抗体 (sc-28443, Santa Cruz Biotechnology社製) もしくは抗BDNF抗体 (AB1779SP, Millipore社製)を、2次抗体に抗ウサギIgG抗体 (SouthernBiotech社 製) を用いてCaMKIVの活性化及び脳由来神経栄養因子（BDNF）の発現量について測定した。結果を図4bおよび図4cに示す。結果は、post hoc Bonferroni’s multiple comparison testにて評価した。**<0.01、*<0.05 (vs本発明化合物を添加していない細胞)で有意性を示す。
　［試験例6］精神機能改善効果の確認試験
　認知・精神機能障害モデルマウスである嗅球摘出マウス(OBXマウス)(10週齢)における精神機能障害は、試験化合物 (1mg/kg)を1日1回2週間慢性処置(経口投与)した結果、有意な精神機能改善効果が確認された。確認試験の結果を図5aおよび図5bに示す。既に記載した方法によりOBXマウスを作製した。
　図5aおよび図5bは、行動解析の結果を示す。図5aは通常の強制水泳試験法により、ShamマウスおよびOBXマウス (各n=5) のうつ様症状を検討した結果を示し、試験化合物 (1mg/kg) 処置により有意なうつ様症状の改善効果が認められた。強制水泳試験法は、十分な水（25℃）で満たしたガラス瓶（直径15cm、高さ20cm）内でマウスを5分間自由に行動させ、不動時間を測定する方法である。*<0.05 (vs Sham)、+<0.05 (vs OBX)、で有意性を示す。図5bは通常の尾懸垂試験法によるうつ様症状のスクリーニングを、Shamマウス、OBXマウス、試験化合物 (1mg/kg) 処置したOBXマウス（各n=5）を用いて検討した結果を示し、試験化合物 (1mg/kg) 処置により有意なうつ様症状の改善効果が認められた。マウスの尾の先から約1cm の位置の尾部を尾懸垂装置に固定して測定開始とし、マウスを10分間懸垂させ、不動時間を測定した。*<0.05 (vs Sham)、+<0.05 (vs OBX)、で有意性を示す。 

Claims (20)

  1. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
      
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ１－６アルキルから選択され； 
    　Ｘは、直接結合、Ｏ、またはＳであり；
    　Ｑは、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいピリジルであり；
    　Ｙは、水素原子、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｒｂから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいＣ３－１０シクロアルキルであり、またはＲｂから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０シクロアルケニルであり；
    　Ｒａは，独立に、ヒドロキシ、シアノ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、ハロゲン原子、およびフェニルから選択され；
    　Ｒｂは，独立に、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲン原子から選択される］
    で表される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する医薬組成物。
  2. 　Ｒ１およびＲ２が水素原子である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　ＸがＯである、請求項１または２に記載の医薬組成物。
  4. 　Ｑが、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよい２－ピリジルである、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　５～１０員ヘテロアリールが、ピリジル、キノリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリルである、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　Ｒａが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシである、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 　Ｒｂが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシである、請求項１～６のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  8. 　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチル－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－クロロ－３－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４，６－ジメチル－２－ピリジル）ウレア；
    　ビス－Ｎ，Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
    　ビス－Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（５－キノリル）ウレア；
    　Ｎ－（６－メチル－２－ベンゾチアゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
    　Ｎ－（２－ベンゾオキサゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－チアゾリルウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルチオウレア；
    　ビス－Ｎ，Ｎ’－（４－メトキシ－２－ピリジル）チオウレア；
    　ビス－Ｎ，Ｎ’－（２－ピリジル）チオウレア；
    　ビス－Ｎ，Ｎ’－（４－ピリジル）ウレア；
    　ビス－Ｎ，Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチルフェニル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－フェニルウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（６－トリフルオロメチル－３－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（６－クロロ－３－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－トリフルオロメチルフェニル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－クロロフェニル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチルフェニル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－シクロヘキシルウレア；および
    　［（１Ｒ，５Ｒ，７ａＲ）－２，３，５，６，７，７ａ－ヘキサヒドロ－５－ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルオキシ－７ａ－メチル－１Ｈ－インデニル］－Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア
    から選択される化合物、または医薬として許容なその塩を含有する、請求項１に記載の医薬組成物。
  9. 　シナプス反応の長期増強現象による疾患または障害の治療又は予防に用いるための、請求項１～８のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  10. 　Ｃａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼＩＩの賦活化による疾患または障害の治療又は予防に用いるための、請求項１～９のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  11. 　ＧｌｕＮ２Ａを介するＣａ２＋／カルモジュリン依存性キナーゼＩＩの賦活化による疾患または障害の治療又は予防に用いるための、請求項１～１０のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  12. 　認知機能疾患または障害の治療又は予防に用いるための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  13. 　認知機能疾患または障害が、アルツハイマー型認知症、脳血管性認知症、レビー小体型
    認知症、前頭側頭型認知症、パーキンソン病、精神疾患、神経変性疾患から選択される、請求項１２に記載の医薬組成物。
  14. 　自閉症、うつ病、大うつ病性障害、統合失調症、または双極性障害の治療又は予防に用いるための、請求項１～１１のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  15. 　式（Ｉ）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
      
    ［式中、Ｒ１およびＲ２は、それぞれ独立に、水素原子、およびＣ１－６アルキルから選択され； 
    　Ｘは、直接結合、Ｏ、またはＳであり；
    　Ｑは、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよい２－ピリジルであり；
    　Ｙは、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよい５～１０員ヘテロアリール、Ｒａから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいフェニル、Ｒｂから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいＣ５－７シクロアルキルであり、またはＲｂから選択される１～４の置換基で置換されていてもよいＣ６－１０シクロアルケニルであり；
    　５～１０員ヘテロアリールは、ピリジル、キノリル、チアゾリル、オキサゾリル、ベンゾチアゾリル、またはベンゾオキサゾリルであり、
    　Ｒａは，独立に、ヒドロキシ、シアノ、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、ハロゲン原子、およびフェニルから選択され；
    　Ｒｂは，独立に、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、１以上のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ、ヒドロキシ、およびハロゲン原子から選択される］
    で表される化合物、または医薬として許容なその塩。
  16. 　Ｒ１およびＲ２が水素原子である、請求項１５に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
  17. 　ＸがＯである、請求項１５または１６に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
  18. 　Ｒａが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシである、請求項１５～１７のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
  19. 　Ｒｂが、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、メチル、メトキシ、トリフルオロメチル、トリフルオロメトキシ、またはヒドロキシである、請求項１５～１８のいずれか１項に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
  20. 　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチル－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－クロロ－３－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４，６－ジメチル－２－ピリジル）ウレア；
    　ビス－Ｎ，Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
    　ビス－Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（５－キノリル）ウレア；
    　Ｎ－（６－メチル－２－ベンゾチアゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
    　Ｎ－（２－ベンゾオキサゾリル）－Ｎ’－２－ピリジルウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－チアゾリルウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－２－ピリジルチオウレア；
    　ビス－Ｎ，Ｎ’－（４－メトキシ－２－ピリジル）チオウレア；
    　ビス－Ｎ，Ｎ’－（２－ピリジル）チオウレア；
    　Ｎ－（２－ピリジル）－Ｎ’－（３－メチルフェニル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－フェニルウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（６－クロロ－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－トリフルオロメチル－２－ピリジル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－トリフルオロメチルフェニル）ウレア；
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（３－クロロフェニル）ウレア；および
    　Ｎ－（４－メトキシ－２－ピリジル）－Ｎ’－（４－トリフルオロメチルフェニル）ウレア；
    から選択される、請求項１５に記載の化合物、または医薬として許容なその塩。
PCT/JP2023/008382 2022-03-14 2023-03-06 認知機能改善剤 Ceased WO2023176554A1 (ja)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP2022-038836 2022-03-14
JP2022038836A JP2025066196A (ja) 2022-03-14 2022-03-14 認知機能改善剤

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2023176554A1 true WO2023176554A1 (ja) 2023-09-21

Family

ID=88023043

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/JP2023/008382 Ceased WO2023176554A1 (ja) 2022-03-14 2023-03-06 認知機能改善剤

Country Status (2)

Country Link
JP (1) JP2025066196A (ja)
WO (1) WO2023176554A1 (ja)

Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5186474A (ja) * 1974-12-20 1976-07-29 Leo Pharm Prod As
JPS62502404A (ja) * 1985-10-31 1987-09-17 エフ　エム　シ−　コ−ポレ−シヨン ピリジニルユリア化合物類と農業への使用
WO1996018617A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JP2002528538A (ja) * 1998-10-30 2002-09-03 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー ２−ウレイド−チアゾール誘導体類、それらの製造方法および抗癌剤としてのそれらの使用
JP2002538132A (ja) * 1999-02-26 2002-11-12 藤沢薬品工業株式会社 コリン作用活性の強化作用を有するアミド化合物
JP2011500574A (ja) * 2007-10-09 2011-01-06 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺虫性置換アジニル誘導体
WO2017075694A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Simon Fraser University Antibiotic compounds, pharmaceutical formulations thereof and methods and uses therefor
WO2019217509A1 (en) * 2018-05-10 2019-11-14 Hb Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating cancer
WO2020244968A1 (en) * 2019-06-06 2020-12-10 Basf Se Fungicidal n-(pyrid-3-yl)carboxamides

Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS5186474A (ja) * 1974-12-20 1976-07-29 Leo Pharm Prod As
JPS62502404A (ja) * 1985-10-31 1987-09-17 エフ　エム　シ−　コ−ポレ−シヨン ピリジニルユリア化合物類と農業への使用
WO1996018617A1 (en) * 1994-12-12 1996-06-20 Merck & Co., Inc. Substituted 2-acylamino-pyridines as inhibitors of nitric oxide synthase
JP2002528538A (ja) * 1998-10-30 2002-09-03 フアルマシア・エ・アツプジヨン・エツセ・ピー・アー ２−ウレイド−チアゾール誘導体類、それらの製造方法および抗癌剤としてのそれらの使用
JP2002538132A (ja) * 1999-02-26 2002-11-12 藤沢薬品工業株式会社 コリン作用活性の強化作用を有するアミド化合物
JP2011500574A (ja) * 2007-10-09 2011-01-06 ダウ アグロサイエンシィズ エルエルシー 殺虫性置換アジニル誘導体
WO2017075694A1 (en) * 2015-11-04 2017-05-11 Simon Fraser University Antibiotic compounds, pharmaceutical formulations thereof and methods and uses therefor
WO2019217509A1 (en) * 2018-05-10 2019-11-14 Hb Therapeutics Inc. Compositions and methods for treating cancer
WO2020244968A1 (en) * 2019-06-06 2020-12-10 Basf Se Fungicidal n-(pyrid-3-yl)carboxamides

Non-Patent Citations (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
DATABASE Registry CAS; 10 February 2016 (2016-02-10), ANONYMOUS : "Urea, N-(4-methoxy-2-py ridinyl)- ", XP093089700, retrieved from STN Database accession no. 1863568-82-4 *
DATABASE Registry CAS; 2 May 2011 (2011-05-02), ANONYMOUS : "Urea, N-(6-chloro-2-pyrid inyl)-", XP093089702, retrieved from STN Database accession no. 1289098-04-9 *
DATABASE Registry CAS; 24 September 2014 (2014-09-24), ANONYMOUS : "Urea, N-[4-(trifluorometh yl)-2-pyridinyl]-", XP093089703, retrieved from STN Database accession no. 1625672-64-1 *
DATABASE Registry CAS; 28 June 2015 (2015-06-28), ANONYMOUS : "Urea, N-(6-methyl-2-benz othiazolyl)-N'-2-pyri dinyl-", XP093089698, retrieved from STN Database accession no. 1789935-05-2 *
DATABASE Registry CAS; 6 January 2022 (2022-01-06), ANONYMOUS : "Urea, N-(4-methoxy-2-py ridinyl)-N'-2-thiazoly l-", XP093089699, retrieved from STN Database accession no. 2755712-47-9 *
HONMA T, ET AL: "Structure-based generation of a new class of potent cdk4 inhibitors: new de novo design strategy and library design", JOURNAL OF MEDICINAL CHEMISTRY, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, US, vol. 44, no. 26, 1 January 2001 (2001-01-01), US , pages 4615 - 4627, XP002309787, ISSN: 0022-2623, DOI: 10.1021/jm0103256 *
NOEL PRICE KEFFORD, ET AL.: "RETARDATION OF LEAF SENESCENCE BY UREA CYTOKININS IN RAPHANUS SATIVUS", PHYTOCHEMISTRY, ELSEVIER, AMSTERDAM , NL, vol. 12, no. 5, 1 January 1973 (1973-01-01), Amsterdam , NL , pages 995 - 1003, XP001181072, ISSN: 0031-9422, DOI: 10.1016/0031-9422(73)85005-8 *
RUSSELL J. AMATO, ANDREW S. FELTS, ALICE L. RODRIGUEZ, DARYL F. VENABLE, RYAN D. MORRISON, FRANK W. BYERS, J. SCOTT DANIELS, COLLE: "Substituted 1-Phenyl-3-(pyridin-2-yl)urea Negative Allosteric Modulators of mGlu 5 : Discovery of a New Tool Compound VU0463841 with Activity in Rat Models of Cocaine Addiction", ACS CHEMICAL NEUROSCIENCE, AMERICAN CHEMICAL SOCIETY, vol. 4, no. 8, 21 August 2013 (2013-08-21), pages 1217 - 1228, XP055188386, ISSN: 19487193, DOI: 10.1021/cn400070k *
USAMA EL-AYAAN;: "Pt(II), Pd(II) and UO(II) complexes of N,N-bis(2-pyridyl)thiourea; structural, thermal and biological studies", JOURNAL OF MOLECULAR STRUCTURE, ELSEVIER AMSTERDAM, NL, vol. 998, no. 1, 16 April 2011 (2011-04-16), NL , pages 11 - 19, XP028231902, ISSN: 0022-2860, DOI: 10.1016/j.molstruc.2011.04.024 *

Also Published As

Publication number Publication date
JP2025066196A (ja) 2025-04-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US12486281B2 (en) Substituted 1-oxo-isoindoline-5-carboxamide compounds, compositions thereof, and methods of treatment therewith
CN113966335B (zh) 用于治疗癌症的egfr抑制剂
US12398153B2 (en) Spiro compound serving as ERK inhibitor, and application thereof
CN113993590B (zh) 新型egfr抑制剂
ES2986581T3 (es) Antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina M4
US11414406B2 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor M4
ES2982890T3 (es) Antagonistas del receptor muscarínico de acetilcolina M4
JP2020506216A (ja) 前立腺癌を治療する組み合わせ、薬物組成物および治療方法
US20200392117A1 (en) Antagonists of the muscarinic acetylcholine receptor m4
US12428373B2 (en) Dopamine D2 receptor ligands
US20160137643A1 (en) 1,7-naphthyridine derivatives
TW202417432A (zh) 抗菌化合物
US10420772B2 (en) Animal and human anti-trypanosomonal and anti-leishmania agents
WO2023176554A1 (ja) 認知機能改善剤
JP7228897B2 (ja) アダマンチルメチルアミン誘導体およびその医薬としての使用
US20240208937A1 (en) Compounds and Their Use for Treatment of Hemoglobinopathies
RU2818677C2 (ru) Ингибитор egfr для лечения рака
CN110938064B (zh) N-取代哌啶酰胺衍生物及其用途
JP2025526368A (ja) Ｉｒａｋ３のリガンド指向性分解分子としての置換ピラゾリル－ピリジニル化合物
JP2025534771A (ja) Ｔｙｋ２阻害剤としての複素環式化合物及び合成及び応用
WO2025146160A1 (zh) 杂环化合物及其药物组合物
TW202210069A (zh) 聯芳磺胺類及其醫藥組合物與彼等用於治療纖維化肺疾病之用途

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 23770510

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

122 Ep: pct application non-entry in european phase

Ref document number: 23770510

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: JP