WO2023176532A1 - 検査支援装置 - Google Patents

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WO2023176532A1
WO2023176532A1 PCT/JP2023/008212 JP2023008212W WO2023176532A1 WO 2023176532 A1 WO2023176532 A1 WO 2023176532A1 JP 2023008212 W JP2023008212 W JP 2023008212W WO 2023176532 A1 WO2023176532 A1 WO 2023176532A1
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WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
support device
data
inspection
inspection support
amplification
Prior art date
Application number
PCT/JP2023/008212
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
隼人 土屋
潤 山口
Original Assignee
川崎重工業株式会社
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by 川崎重工業株式会社 filed Critical 川崎重工業株式会社
Publication of WO2023176532A1 publication Critical patent/WO2023176532A1/ja

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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12M—APPARATUS FOR ENZYMOLOGY OR MICROBIOLOGY; APPARATUS FOR CULTURING MICROORGANISMS FOR PRODUCING BIOMASS, FOR GROWING CELLS OR FOR OBTAINING FERMENTATION OR METABOLIC PRODUCTS, i.e. BIOREACTORS OR FERMENTERS
    • C12M1/00—Apparatus for enzymology or microbiology
    • C12M1/34—Measuring or testing with condition measuring or sensing means, e.g. colony counters
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
    • C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
    • C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
    • C12Q1/6844—Nucleic acid amplification reactions
    • C12Q1/686—Polymerase chain reaction [PCR]

Definitions

  • the present application mainly relates to a test support device that supports tests based on amplification data obtained by PCR method.
  • Patent Document 1 discloses an electrocardiogram display device.
  • the electrocardiogram display device inputs segmented electrocardiogram data divided into predetermined lengths of time into a machine learning model.
  • a machine learning model is created by machine learning using multiple sets of teacher electrocardiogram data.
  • the machine learning model extracts and outputs waveform parts suspected of heart disease from the segmented electrocardiogram data.
  • This application was filed in view of the above circumstances, and its main purpose is to provide a test support device that supports tests using the PCR method, in order to facilitate judgments based on data obtained from tests.
  • the goal is to provide structure.
  • an inspection support device having the following configuration. That is, the inspection support device includes a communication device and a processing device.
  • the communication device performs a test that indicates the degree of amplification of a first gene derived from a virus or bacterium to be tested, and the degree of amplification of a second gene derived from a subject, obtained by performing PCR on a specimen.
  • Receive amplified data for The processing device calculates a score indicating the degree to which the amplification data for testing deviates from the standard amplification data using a model constructed by performing machine learning on a plurality of the amplification data for learning. and output the score.
  • a test support device that supports testing using the PCR method can easily make a determination based on data obtained from the test.
  • FIG. 2 is an explanatory diagram showing a first example of processing performed by the test support device.
  • FIG. 7 is an explanatory diagram showing a second example of processing performed by the inspection support device. Graph showing an example of deviation from the standard amplification curve waveform when the sample is negative. A graph showing another example of deviation from the standard amplification curve waveform when the sample is negative.
  • FIG. 7 is an explanatory diagram showing a third example of processing performed by the inspection support device. Example of screen display on display.
  • FIG. 2 is a block diagram showing an example in which a test support system is provided at a test center.
  • test support system 1 shown in FIG. 1 is a system that supports tests using the PCR method to determine whether a person is suffering from an infectious disease.
  • this type of test will be simply referred to as "test”.
  • the test support system 1 is comprised of devices placed at a sample collection site, a cloud, and an analysis center. Note that, as will be described later, the devices making up the inspection support system 1 may be located at the same base.
  • the infectious disease to be tested in this embodiment is COVID-19, and the virus that causes it is SARS-CoV-2.
  • COVID-19 is also known as the new coronavirus infection.
  • the test support system 1 can also be applied to viruses or bacteria that cause infectious diseases other than COVID-19.
  • the test support system 1 can also be applied to Mycobacterium tuberculosis or pneumonia virus.
  • the virus that causes the infectious disease to be tested will be simply referred to as a virus.
  • samples for testing are collected from subjects.
  • the specimen is, for example, the subject's saliva or nasal swab, but may also be other body fluids. Samples collected at the sample collection site are transported to an analysis center.
  • the analysis center is equipped with a gene extractor 11 and a PCR machine 12.
  • the gene extractor 11 extracts genes from the specimen.
  • the PCR machine 12 performs the PCR method to amplify the gene extracted from the specimen and determines the degree of amplification.
  • Analysis at the analysis center is performed by a test assistant operating the gene extractor 11 and PCR machine 12.
  • the analysis may be performed using an industrial robot such as an arm robot.
  • the gene extractor 11 and the PCR machine 12 may be provided at a sample collection site or a testing site.
  • the PCR method includes a thermal displacement process, an annealing process, and an extension process.
  • the thermal displacement step the sample is heated to separate the double-stranded DNA and transform it into two single-stranded DNA.
  • the temperature is lowered to allow the primers to bind to each single-stranded DNA.
  • the extension step the temperature is raised again to extend the primer to generate double-stranded DNA.
  • the virus is amplified using the PCR method. Therefore, it is possible to detect whether a sample contains a virus or not based on the presence or absence of an increase in the fluorescence intensity of the virus.
  • the specimen always contains not only genes derived from the virus but also genes derived from the subject. Therefore, the gene derived from the subject is amplified by the PCR method. Therefore, if the test is performed properly, the fluorescence intensity of genes derived from the subject will increase as the number of cycles passes.
  • the PCR method is an analysis method that targets DNA.
  • SARS-CoV-2 is RNA. Therefore, after converting RNA into cDNA using reverse transcriptase, the above-mentioned PCR method is performed.
  • This type of PCR method is called RT-PCR method.
  • the ordinary PCR method that does not involve reverse transcription and the RT-PCR method are collectively referred to as the PCR method.
  • FIG. 2 shows a graph plotting the results obtained by the PCR method.
  • the horizontal axis is the cycle number, and the vertical axis is the fluorescence intensity.
  • the triangular marker labeled CoV indicates the fluorescence intensity of the virus.
  • the circle marker labeled B2M is a plot showing the fluorescence intensity of the B2M gene derived from the subject.
  • the official name of the B2M gene is the ⁇ 2 microglobulin gene. Since this sample does not contain viruses, the fluorescence intensity of the virus hardly changes even if the number of cycles increases.
  • the sample naturally contains the B2M gene.
  • the fluorescence intensity remains lower than the lower limit of detection, so the fluorescence intensity does not change. Thereafter, as the number of cycles increases, the fluorescence intensity becomes higher than the detection limit, and then the fluorescence intensity increases in the graph.
  • the B2M CT value is the number of cycles at which an increase in the fluorescence intensity of the B2M gene is detected. Note that when the sample contains a virus, the fluorescence intensity of the virus increases as the number of cycles increases, so a CoV CT value indicating this is determined.
  • the CT value of the virus and the CT value of the B2M gene are collectively referred to simply as the CT value.
  • Amplification data is numerical data that associates cycle number and fluorescence intensity.
  • FIG. 2 shows a waveform created based on this numerical data. Note that although it is possible to handle the waveform shown in FIG. 2 as image data, in this case, it is necessary to convert the image data into numerical data before use.
  • the PCR machine 12 and the test support device 20 can communicate via a wide area network.
  • the wide area network is, for example, the Internet, but may be other than the Internet.
  • An example other than the Internet is a network in which local area networks at different locations are connected to each other by a dedicated line.
  • the PCR machine 12 transmits the amplified data and CT value to the test support device 20 in association with a test ID for specifying the specimen or test.
  • a computer may be provided to receive amplified data and the like from the PCR machine 12, and the computer may transmit the amplified data and the like to the test support device 20.
  • the test support device 20 is installed at a facility or a data center of the administrator of the test support system 1.
  • the test support device 20 provides services to analysis centers and test centers via a wide area network. Therefore, the inspection support device 20 can also be considered to be provided on the cloud.
  • the inspection support device 20 is specifically a server, and includes a communication device 21, a processing device 22, and a storage device 23.
  • the communication device 21 is a communication module for performing wired communication or wireless communication.
  • the communication device 21 receives amplified data and the like from the PCR machine 12 and transmits the amplified data and the like to the information terminal 30 of the testing center.
  • the processing device 22 is, for example, a CPU, and performs calculation and control.
  • the processing device 22 performs various processes by executing programs stored in the storage device 23.
  • the storage device 23 is an HDD, an SSD, or the like, and stores various programs and data.
  • the test support device 20 Based on the amplified data and CT value received from the PCR machine 12, the test support device 20 calculates information (suspicion score described below) that is helpful when a doctor or a laboratory technician makes a determination.
  • the inspection support device 20 and the information terminal 30 can communicate via a wide area network.
  • the test support device 20 transmits the amplified data, CT value, and suspicion score to the information terminal 30 in association with the test ID.
  • the testing center has a testing technician.
  • the laboratory technician determines whether the test subject is positive or negative based on the amplification data, CT value, and suspicion score. If the laboratory technician determines that the examination has not been conducted appropriately, he or she determines that a reexamination is necessary. Instead of the laboratory technician, for example, a doctor may determine whether the test is positive, negative, or whether to retest.
  • An information terminal 30 is installed at the inspection center.
  • the information terminal 30 is a PC or a tablet terminal used by a laboratory technician.
  • the information terminal 30 includes a control section 31, a display section 32, and an operation section 33.
  • the control unit 31 includes a CPU, an HDD, and the like.
  • the control unit 31 performs various processes by causing the CPU to execute programs stored in the HDD or the like.
  • the display unit 32 is a display and can display information.
  • the operation unit 33 is a keyboard, a mouse, a touch panel, etc., and is operated by a laboratory technician.
  • the fluorescence intensity of the virus does not increase in the amplification data, in other words, if the CT value of the virus does not exist, it means that the sample does not contain the virus and is therefore considered negative.
  • the waveform of the amplification curve when there is no CT value of the virus may be referred to as a negative waveform. Even if a negative waveform is detected, there is a possibility that there is no CT value for the virus because the test was not conducted properly. Therefore, the laboratory technician needs to check the negative waveform and decide whether it is negative or whether a retest is necessary.
  • negative waveforms include ⁇ obvious negative waveforms'' and ⁇ suspicious negative waveforms.'' Since the clearly negative waveform has a high degree of coincidence with the standard negative waveform, the laboratory technician can make an appropriate determination simply by checking the waveform. On the other hand, since a suspicious negative waveform deviates significantly from the standard negative waveform, the laboratory technician must check the waveform with sufficient care. However, since there are many types of suspicious negative waveforms, it is difficult to automatically make a determination by machine.
  • the inspection support device 20 uses machine learning to obtain a score indicating the degree of deviation from a standard waveform. Since this score is an index indicating the suspicion of a negative result, it is hereinafter referred to as a suspicion score.
  • a suspicion score By checking the suspicion score, the laboratory technician can know whether the waveform to be determined is a waveform that should be checked carefully. As a result, the burden on the laboratory technician can be reduced.
  • a suspicion score is not calculated for a positive waveform. Note that, for example, in a situation where there are many samples showing positive results, a suspicion score may be obtained for a positive waveform.
  • FIG. 3 shows a positive, negative, or retest estimation logic and a waveform determination model.
  • the estimation logic and waveform determination model are processes performed by the inspection support device 20.
  • the estimation logic estimates whether the sample is positive, negative, or a retest. Estimation using estimation logic is intended to support the laboratory technician, and the final judgment is made by the laboratory technician. The estimation logic performs estimation based on rules created in advance, rather than a model constructed by machine learning. The estimation logic determines whether a retest is required based on the CT value of the B2M gene. That is, in the estimation logic, if the CT value of the B2M gene does not exist, or if the CT value of the B2M gene exists but does not satisfy the threshold condition, it is determined that reexamination is necessary. Note that the threshold condition for the CT value of the B2M gene is determined experimentally or empirically, for example.
  • the estimation logic if the CT value of the B2M gene satisfies the threshold condition and the CT value of the virus does not exist, it is determined to be negative. In the estimation logic, if the CT value of the B2M gene satisfies the threshold condition and the CT value of the virus satisfies the threshold condition, it is determined to be positive.
  • the threshold condition for the CT value of the virus is determined experimentally or empirically, for example. Note that the estimation using the estimation logic is not an essential process and can be omitted since the purpose is to support the judgment of the laboratory technician.
  • the waveform determination model outputs a suspicion score by inputting the amplified data received from the PCR machine 12.
  • the waveform determination model is, for example, a model constructed by supervised machine learning. Specifically, a plurality of learning amplification data showing standard negative waveforms and a plurality of learning amplification data showing negative waveforms determined to be retested are prepared, and these amplification data are used as correct answers (i.e. , a standard negative waveform, or a negative waveform that deviated from the standard and was determined to require retesting) for learning. As a result, trends and characteristics exhibited by standard negative waveforms are learned, and a waveform determination model is constructed.
  • amplified learning data indicating a standard negative waveform and amplified data of a negative waveform that deviates from the standard negative waveform may be learned by unsupervised learning.
  • Any machine learning method can be used, and for example, a support vector machine can be used.
  • a model is constructed that receives amplified data as input and outputs the degree of deviation of amplified data from a standard negative waveform as a suspicion score. Since this type of model construction method is well known, detailed construction processing will be omitted.
  • the amplification data to be learned is both the amplification data of the B2M gene and the amplification data of the virus.
  • B2M gene amplification data and virus amplification data are learned together to construct one model.
  • the amplified data to be learned is in numerical format. Further, feature amounts extracted from amplified data of a standard negative waveform or a negative waveform determined to be retested may be learned. For example, when the waveform of the amplified data for learning approximates a predetermined function, the coefficient of the maximum likelihood function of the predetermined function or the amount of deviation from the maximum likelihood function can be used as the feature amount.
  • the predetermined function is, for example, a sigmoid function, but a different function may be used depending on the waveform of the amplified data for learning.
  • a waveform judgment model is constructed by performing the above processing.
  • test amplification data received from the PCR machine 12 is input to the waveform determination model.
  • the waveform judgment model determines whether amplified test data can be classified as a standard negative waveform or cannot be classified as a standard negative waveform (in other words, whether it can be classified as a waveform that deviates from the standard negative waveform). Output as the judgment result. Further, the waveform determination model outputs the extent to which the waveform deviates from the standard negative waveform as a suspicion score. As described above, since the waveform determination model has learned the characteristics of a standard negative waveform, it can output a suspicion score based on the degree of deviation from the characteristics. Note that when constructing a waveform determination model by learning feature quantities, the test feature quantities are extracted based on test amplification data. Then, the extracted feature quantity for inspection is input into the waveform determination model.
  • the waveform determination model outputs whether or not the amplified test data is classified into the standard negative waveform group, and to what extent. Therefore, it can also be realized by unsupervised learning. For example, for a group of standard negative waveforms, a suspicion score can be calculated based on whether test amplification data belong to the same group and the degree of dissociation.
  • the waveform determination model outputs a suspicion score for the test amplification data received from the PCR machine 12.
  • the test support device 20 adds the estimation result of the estimation logic and the suspicion score output by the waveform determination model to the CT value and amplification data received from the PCR machine 12 and transmits the result to the information terminal 30 .
  • the laboratory technician judges the waveform more carefully for specimens with a high suspicion score, since the possibility of retesting is higher than for other specimens.
  • a laboratory technician can easily determine the waveform of a specimen with a low suspicion score, since the possibility of retesting is lower than for other specimens.
  • the information terminal 30 may transmit the determination result by the laboratory technician to the examination support device 20.
  • the examination support device 20 can also use the examination technician's judgment result received from the information terminal 30 as data for additional learning.
  • the waveform judgment model is developed by performing additional supervised learning on the waveform judgment model using the test technician's judgment result received from the information terminal 30 and the amplified data used for the judgment. Can be updated. This allows a more accurate doubt score to be obtained.
  • FIG. 4 shows a positive, negative, or retest estimation logic, a waveform determination model, and a plurality of type determination models.
  • the estimation logic and waveform determination model of the second example are the same as those of the first example, so a description thereof will be omitted. Therefore, the type determination model will be explained below. Note that the waveform determination model can also be omitted from the second example.
  • FIG. 5 shows type 1.
  • Type 1 is that the fluorescence intensity of the B2M gene and virus suddenly decreases in a range smaller than the CT value.
  • FIG. 6 shows type 2 and type 3.
  • Type 2 is that the fluorescence intensity of the B2M gene and virus fluctuates greatly and is not stable in a range smaller than the CT value.
  • Type 3 is that after the CT value is exceeded and no change in fluorescence intensity is observed, the fluorescence intensity of the B2M gene increases again.
  • a type determination model is a model that is individually constructed for each type in order to approximate the determination made by a laboratory technician.
  • the plurality of type determination models correspond to individual models.
  • the type determination model of type 1 learns a plurality of waveforms, including not only standard waveforms but also waveforms that deviate from the standard waveform. As a result, the more the test amplification data deviates from the standard waveform, as shown in FIG. 5, the higher the suspicion score becomes. Note that the detailed learning method and the points that can be changed are the same as the unsupervised learning model of the waveform determination model of the first example.
  • a model is constructed by replacing the first example of "amplified learning data showing a negative waveform determined to require retesting" with "amplified learning data showing type 1."
  • the degree of deviation of the amplified data from the negative waveform is output as a suspicion score using amplified data as input, and type judgment is made in which the closer the behavior is to Type 1, the higher the suspicion score is output.
  • a model is built. In other words, from the perspective of Type 1, a type determination model is constructed that outputs a suspicion score indicating the degree of deviation from the standard negative waveform.
  • a feature amount indicating whether or not type 1 is present may be extracted from the amplified data using the same method as in the first example, and this feature amount may be learned.
  • doubt scores 1 to N for each type judgment model are calculated and sent to the information terminal 30.
  • the laboratory technician can understand whether there is a high possibility of reexamination when the entire waveform is captured.
  • the overall evaluation can be grasped.
  • the laboratory technician can understand the evaluation for each viewpoint by looking at the suspicion scores 1 to N of the individual judgment model. For example, when the suspicion score 1 is high, the laboratory technician can make an appropriate determination by paying particular attention to type 1.
  • FIG. 7 shows a positive, negative, or retest estimation logic, a plurality of type determination models, and a comprehensive determination model.
  • the estimation logic of the third example is the same as the first example, and the type determination model is the same as the second example, so the explanation will be omitted.
  • the laboratory technician After determining the waveform from multiple viewpoints, the laboratory technician comprehensively considers the determination results from multiple viewpoints and draws a conclusion. For example, the laboratory technician makes a conclusion by considering the magnitude of deviation for each type, the combination of types that occur, etc.
  • the comprehensive judgment model of the third example imitates the comprehensive judgment made by a laboratory technician.
  • the comprehensive judgment model is constructed by learning the suspicion scores output by each of the plurality of type judgment models and the judgment results issued by the laboratory technician based on these suspicion scores.
  • the comprehensive judgment model By inputting the suspicion scores of multiple classification models into the comprehensive judgment model constructed in this way, it is possible to simulate the judgment logic of a laboratory technician and find out how close it is to either negative or retesting. I can do it.
  • the comprehensive judgment model generates a comprehensive suspicion score in such a way that the closer the test is to a negative test, the lower the suspicion is, so the overall suspicion score is lower, and the closer the test is to a retest, the higher the suspicion is, so the overall suspicion score is higher. and output it.
  • the estimation result of the estimation logic and the comprehensive doubt score of the comprehensive judgment model are determined and transmitted to the information terminal 30.
  • the laboratory technician can easily understand whether there is a high possibility of reexamination.
  • the method of determining the overall suspicion score in the third example imitates the judgment method used by a laboratory technician, a highly reliable comprehensive suspicion score can be provided to the laboratory technician.
  • FIG. 8 an example of a screen for displaying the suspicion score etc. obtained by the examination support device 20 on the display unit 32 of the information terminal 30 will be described.
  • the suspicion score obtained by performing the process of the second example described above is displayed.
  • the display unit 32 displays, for example, an amplification curve 51, a standard waveform range 52, an estimation result box 53, and a radar chart 54.
  • the amplification curve 51 is a graph showing changes in the fluorescence intensity of the B2M gene and the virus. Furthermore, the amplification curve 51 includes the above-described CT value of the B2M gene, its threshold value, the CT value of the virus, and its threshold value. Note that since the specimen in the example shown in FIG. 8 was negative, the CT value of the virus is not listed.
  • the standard waveform range 52 indicates the standard waveform range of the amplification curve 51 of the B2M gene.
  • the standard waveform range 52 is displayed superimposed on the amplification curve 51. Thereby, it can be easily determined whether or not the amplification curve 51 is included in the standard waveform range 52.
  • the standard waveform range 52 can be generated, for example, by summing up learning amplification data. Note that the standard waveform range 52 is not essential and may be omitted from display.
  • the estimation result box 53 displays the estimation result of the estimation logic of positive, negative, or retesting. Note that the estimation result box 53 is not essential and may be omitted from display.
  • the radar chart 54 displays the doubt score.
  • the radar chart 54 displays the doubt scores of the waveform determination models in numerical values, and also displays the doubt scores 1 to N for each type determination model in a radar chart format.
  • the doubt score is displayed using a radar chart, but the doubt score may be displayed in another chart format, for example, a bar graph.
  • the chart format refers to a format in which information is expressed using graphs, diagrams, tables, and the like. Note that instead of the chart format, the doubt scores 1 to N may be displayed in a numerical format.
  • the display mode of the waveform of the portion with a high doubt score may be changed. For example, if the suspicion score of type 1 is high, the display color of the waveform at the part related to type 1 may be changed or a marker may be attached. Furthermore, instead of or in addition to changing the display mode of the waveform, locations with high doubt scores may be indicated with letters. For example, a message such as "The number of cycles may deviate from the standard waveform in the range of 10 to 20" may be displayed.
  • the laboratory technician can judge the amplification curve of the test object while considering the degree of doubt of the estimated negative result shown in the estimated result box 53.
  • the inspection support device 20 of this embodiment includes the communication device 21 and the processing device 22.
  • the communication device 21 performs a test that indicates the degree of amplification of a first gene derived from the virus or bacteria to be tested and the degree of amplification of a second gene derived from the subject, obtained by performing PCR on a specimen.
  • Receive amplified data for The processing device 22 uses a model constructed by subjecting a plurality of learning amplification data to machine learning to obtain a score indicating the degree to which the test amplification data deviates from standard amplification data. Output the score.
  • the above is feature 1.
  • the laboratory technician can make a determination by considering the degree to which the amplification data deviates from standard amplification data.
  • a model is constructed by performing machine learning on feature quantities extracted from amplified data for learning.
  • the processing device 22 extracts feature amounts from the amplified test data and inputs the feature amounts into a model to obtain a score.
  • the processing device 22 includes a plurality of individual models as models. Each individual model scores test amplification data in a particular category that deviates from standard amplification data.
  • the processing device 22 receives amplified data for testing, converts the scores output by each individual model into a chart format, and outputs the converted scores.
  • the processing device 22 generates an image showing an amplification curve created based on test amplification data and a range of the amplification curve created based on standard amplification data. Output.
  • the processing device 22 estimates positive, negative, or retesting based on the CT value of the first gene and the CT value of the second gene. Or output the estimated results of the re-examination.
  • the communication device 21 receives amplified test data from the PCR machine 12 via the wide area network.
  • test support device 20 can process amplified data received from a remote location.
  • the communication device 21 transmits test amplification data and scores to the facility where the test technician determines the test amplification data.
  • test support device 20 can support the judgment of a test technician in a remote location.
  • the processing device 22 updates the model by learning the amplified data for inspection and the determination result of the amplified data for inspection by the laboratory technician.
  • the inspection support devices 20 of the second and third examples of the present embodiment have the following feature 2 in addition to the feature 1 above. That is, the processing device 22 includes a plurality of individual models as models corresponding to specific types that deviate from standard amplification data. The processing device 22 uses each individual model to obtain a score of test amplification data according to a specific type.
  • the inspection support devices 20 of the second and third examples of the present embodiment have the following feature 3 in addition to the features 1 and 2 above.
  • the individual model is constructed by machine learning the feature amounts extracted for each specific type from the amplified data for learning, and which indicates the degree of applicability or non-applicability to the specific type.
  • the processing device 22 extracts a feature amount from the amplified test data and inputs the feature amount into an individual model to obtain a score.
  • the inspection support device 20 is placed on the cloud, but this is just an example.
  • the test support device 20 may be provided at a test center.
  • the gene extractor 11 and PCR machine 12 may be provided at the testing center.
  • the inspection support system 1 can be provided at the inspection center.
  • each element disclosed in this application include general-purpose processors, dedicated processors, integrated circuits, ASICs (Application Specific Integrated Circuits), conventional circuits, and other circuits configured or programmed to execute the disclosed functions. and/or a combination thereof.
  • Processors are considered processing circuits or circuits because they include transistors and other circuits.
  • a circuit, unit, or means is hardware that performs the recited functions or is hardware that is programmed to perform the recited functions.
  • the hardware may be the hardware disclosed herein or other known hardware that is programmed or configured to perform the recited functions.
  • the hardware is a processor, which is considered a type of circuit
  • the circuit, means or unit is a combination of hardware and software, the software being used to configure the hardware and/or the processor.

Abstract

検査支援装置は、通信機と、処理装置と、を備える。通信機は、検体にＰＣＲ法を行うことで得られた、検査対象のウイルス又は細菌に由来する第１遺伝子の増幅度合い、及び、被検者に由来する第２遺伝子の増幅度合いを示す検査用の増幅データを受信する。処理装置は、複数の学習用の増幅データを機械学習させることで構築されたモデルを用いて、検査用の増幅データが標準的な増幅データから逸脱している度合いを示すスコアを求めて、スコアを出力する。

Description

検査支援装置
　本出願は、主として、ＰＣＲ法で得られた増幅データに基づく検査を支援する検査支援装置に関する。
　特許文献１は、心電図表示装置を開示する。心電図表示装置は、所定時間長に分割された分割心電図データを機械学習モデルに入力する。機械学習モデルは、複数の教師用心電図データを用いて機械学習することで作成される。機械学習モデルは、分割心電図データから心臓疾患が疑われる波形部位を抽出して出力する。
特開２０２１－１０６９０２号公報
　特許文献１の方法では、心臓疾患の確率が極めて高いと推定した箇所と、心臓疾患の確率があまり高くないと推定した箇所と、が同様の態様で示される。従って、機械学習が出力した波形部位を取得した医者は、明らかに心臓疾患を示す波形部位であるか、心臓疾患の可能性が僅かにあることを示す波形部位なのかが分からないため、波形部位に関する判断に時間が掛かる可能性がある。なお、この種の課題は心臓疾患の検査に限られず、様々な検査において共通する課題である。
　本出願は以上の事情に鑑みてされたものであり、その主要な目的は、ＰＣＲ法を用いた検査を支援する検査支援装置において、検査で得られたデータに基づく判定を容易にするための構成を提供することにある。
　本出願の解決しようとする課題は以上の如くであり、次にこの課題を解決するための手段とその効果を説明する。
　本開示の観点によれば、以下の構成の検査支援装置が提供される。即ち、検査支援装置は、通信機と、処理装置と、を備える。前記通信機は、検体にＰＣＲ法を行うことで得られた、検査対象のウイルス又は細菌に由来する第１遺伝子の増幅度合い、及び、被検者に由来する第２遺伝子の増幅度合いを示す検査用の増幅データを受信する。前記処理装置は、複数の学習用の前記増幅データを機械学習させることで構築されたモデルを用いて、検査用の前記増幅データが標準的な前記増幅データから逸脱している度合いを示すスコアを求めて、当該スコアを出力する。
　本出願によれば、ＰＣＲ法を用いた検査を支援する検査支援装置において、検査で得られたデータに基づく判定を容易に行うことができる。
検査支援システムのブロック図。 検体が陰性の時の標準的な増幅曲線の波形を示すグラフ。 検査支援装置が行う処理の第１例を示す説明図。 検査支援装置が行う処理の第２例を示す説明図。 検体が陰性の時の標準的な増幅曲線の波形から逸脱する例を示すグラフ。 検体が陰性の時の標準的な増幅曲線の波形から逸脱する別の例を示すグラフ。 検査支援装置が行う処理の第３例を示す説明図。 表示部の画面表示例。 検査支援システムが検査センターに設けられる例を示すブロック図。
　次に、図面を参照して本出願の実施形態を説明する。
　図１に示す検査支援システム１は、感染症に罹患しているか否かＰＣＲ法を用いて調べる検査を支援するシステムである。以下では、この種の検査を単に「検査」と称する。図１に示すように、検査支援システム１は、検体採取場、クラウド、及び分析センターのそれぞれに配置された機器で構成されている。なお、後述するように、検査支援システム１を構成する機器が同じ拠点に配置されていてもよい。
　本実施形態の検査対象の感染症はＣＯＶＩＤ－１９であり、それを引き起こすウイルスはＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２である。ＣＯＶＩＤ－１９は、新型コロナウイルス感染症とも称される。ただし、検査支援システム１は、ＣＯＶＩＤ－１９以外の感染症を引き起こすウイルス又は細菌に適用することもできる。具体的には、検査支援システム１を、結核菌又は肺炎ウイルスに適用することもできる。以下では、検査対象の感染症を引き起こすウイルスを単にウイルスと称する。
　検体採取場では、検査を行うための検体が被検者から採取される。検体は、例えば、被検者の唾液、鼻腔ぬぐい液であるが、他の体液であってもよい。検体採取場で採取された検体は、分析センターまで運ばれる。
　分析センターには、遺伝子抽出器１１と、ＰＣＲ機１２と、が設けられている。遺伝子抽出器１１は検体から遺伝子を抽出する。ＰＣＲ機１２は、ＰＣＲ機１２は、ＰＣＲ法を行うことにより、検体から抽出した遺伝子を増幅させて増幅度合いを求める。
　分析センターにおける分析は、検査補助者が遺伝子抽出器１１及びＰＣＲ機１２を操作して行われる。ただし、検査補助者に代えて、アームロボット等の産業用ロボットを用いて分析が行われてもよい。なお、遺伝子抽出器１１及びＰＣＲ機１２は、検体採取場又は検査場に設けられていてもよい。
　ＰＣＲ法は公知であるため、簡単に説明する。ＰＣＲ法は、熱変位工程と、アニーリング工程と、伸長工程と、を含む。熱変位工程では、検体を加熱して２本鎖のＤＮＡを分離させて、２つの１本鎖のＤＮＡに変化させる。アニーリング工程では、温度を下げて１本鎖のＤＮＡのそれぞれにプライマーを結合させる。伸長工程では、再び温度を上げてプライマーを伸長させることで２本鎖のＤＮＡを生成する。以上により１サイクルの工程が完了する。１サイクルの工程を行うことにより、ＤＮＡの数を倍増させることができる。このサイクルの工程を繰り返すことにより、ＤＮＡの数を大幅に増幅させることができる。また、ＤＮＡが増幅する際には蛍光が発生する。そのため、サイクル毎に蛍光強度を計測することにより、遺伝子の増幅度合いを求めることができる。
　例えば検体にウイルスが含まれている場合、ＰＣＲ法によりウイルスが増幅する。従って、ウイルスの蛍光強度の上昇の有無に基づいて、検体にウイルスが含まれているか否かを検出できる。また、検体にはウイルスに由来する遺伝子だけでなく、被検者に由来する遺伝子が必ず含まれる。従って、ＰＣＲ法により、被検者に由来する遺伝子は増幅する。そのため、検査が適切に行われていれば、被検者に由来する遺伝子の蛍光強度はサイクル数の経過に伴って上昇する。
　ＰＣＲ法はＤＮＡを対象とした分析方法である。一方、ＳＡＲＳ－ＣｏＶ－２はＲＮＡである。そのため、逆転写酵素を用いてＲＮＡをｃＤＮＡに変換した後に、上述したＰＣＲ法が行われる。この種のＰＣＲ法は、ＲＴ－ＰＣＲ法と称される。本明細書では、逆転写を行わない通常のＰＣＲ法と、ＲＴ－ＰＣＲ法を合わせてＰＣＲ法と称する。
　図２には、ＰＣＲ法により得られた結果をプロットしたグラフが示されている。横軸はサイクル数であり、縦軸は蛍光強度である。ＣｏＶと記載されている三角印のマーカがウイルスの蛍光強度を示すプロットである。Ｂ２Ｍと記載されている丸印のマーカが被検者に由来するＢ２Ｍ遺伝子の蛍光強度を示すプロットである。Ｂ２Ｍ遺伝子の正式名称は、β２ミクログロブリン遺伝子である。この検体にはウイルスが含まれていないため、サイクル数が増加してもウイルスの蛍光強度は殆ど変化しない。
　一方、検体には、Ｂ２Ｍ遺伝子が当然ながら含まれている。なお、Ｂ２Ｍ遺伝子が所定数に達するまでは蛍光強度が検出下限より低いため、蛍光強度は変化しない。その後、サイクル数の増加に伴って蛍光強度が検出下限より高くなった後に、グラフにおいて蛍光強度が上昇する。Ｂ２Ｍ　ＣＴ値とは、Ｂ２Ｍ遺伝子の蛍光強度の上昇が検出された時点のサイクル数である。なお、検体にウイルスが含まれている場合、サイクル数の増加に伴ってウイルスの蛍光強度が上昇するため、それを示すＣｏＶ　ＣＴ値が求められる。ウイルスのＣＴ値とＢ２Ｍ遺伝子のＣＴ値をまとめて単にＣＴ値と称する。
　サイクル数に応じた蛍光強度の変化は、ＰＣＲ法による遺伝子の増幅の程度を示す。従って、以下では、サイクル数に応じた蛍光強度の変化を示すデータを増幅データと称する。増幅データは、サイクル数と蛍光強度を対応付けた数値データである。図２には、この数値データに基づいて作成される波形が示されている。なお、図２に示す波形を画像データとして取り扱うことも可能であるが、この場合は画像データから数値データに変換して用いる必要がある。
　ＰＣＲ機１２と検査支援装置２０はワイドエリアネットワークを介して通信可能である。ワイドエリアネットワークは、例えばインターネットであるが、インターネット以外であってもよい。インターネット以外の例としては、異なる拠点のローカルエリアネットワーク同士を専用線で接続したネットワークが挙げられる。ＰＣＲ機１２は、増幅データ及びＣＴ値を、検体又は検査を特定するための検査ＩＤと対応付けて検査支援装置２０に送信する。なお、ＰＣＲ機１２から増幅データ等を受信するコンピュータを備え、コンピュータが検査支援装置２０に増幅データ等を送信してもよい。
　検査支援装置２０は、検査支援システム１の管理者の施設又はデータセンター等に設けられている。検査支援装置２０は、ワイドエリアネットワークを介して、分析センター及び検査センターにサービスを提供する。従って、検査支援装置２０はクラウド上に設けられていると捉えることもできる。検査支援装置２０は、具体的にはサーバであり、通信機２１と、処理装置２２と、記憶装置２３と、を備える。
　通信機２１は、有線通信又は無線通信を行うための通信モジュールである。通信機２１は、ＰＣＲ機１２から増幅データ等を受信したり、検査センターの情報端末３０に増幅データ等を送信したりする。処理装置２２は、例えばＣＰＵであり、演算及び制御を行う。処理装置２２は、記憶装置２３に記憶されたプログラムを実行することにより、様々な処理を行う。記憶装置２３は、ＨＤＤ又はＳＳＤ等であり、様々なプログラム及びデータを記憶する。
　検査支援装置２０は、ＰＣＲ機１２から受信した増幅データ及びＣＴ値に基づいて、医師又は検査技師が判定を行う際に参考となる情報（後述の疑スコア）を算出する。検査支援装置２０と情報端末３０はワイドエリアネットワークを介して通信可能である。検査支援装置２０は、増幅データ、ＣＴ値、及び疑スコアを検査ＩＤと対応付けて情報端末３０に送信する。
　検査センターには、検査技師が在籍している。検査技師は、増幅データ、ＣＴ値、及び疑スコアに基づいて、被検者が陽性又は陰性であるかを判定する。検査技師は、検査が適切に行われていないと判定した場合は、再検査が必要であると判定する。検査技師に代えて、例えば医師が陽性、陰性、又は再検査の判定を行ってもよい。
　検査センターには情報端末３０が設けられる。情報端末３０は、検査技師が使用するＰＣ又はタブレット端末である。情報端末３０は、制御部３１と、表示部３２と、操作部３３と、を備える。制御部３１はＣＰＵ及びＨＤＤ等を備える。制御部３１は、ＨＤＤ等に記憶されたプログラムをＣＰＵが実行することにより様々な処理を行う。表示部３２は、ディスプレイであり、情報を表示可能である。操作部３３は、キーボード、マウス、タッチパネル等であり、検査技師によって操作される。
　次に、検査技師が行う判定について簡単に説明する。増幅データにおいてウイルスの蛍光強度が上昇しない場合、言い換えれば、ウイルスのＣＴ値が存在しない場合、検体にウイルスが存在しないことになるので陰性と考えられる。以下では、ウイルスのＣＴ値が存在しない時の増幅曲線の波形を陰性波形と称することがある。陰性波形が検出された場合においても、検査が適切に行われなかったことに起因してウイルスのＣＴ値が存在しない可能性がある。そのため、検査技師は陰性波形を確認して、陰性か再検査かを判定する必要がある。例えば陰性波形のＢ２Ｍ遺伝子波形が標準的な波形から外れる場合、検査が適切に行われなかった可能性がある。つまり、検査技師は、ウイルスのＣＴ値が存在しない全ての陰性波形を注視して確認する必要がある。
　実際には、陰性波形には、「明らかな陰性波形」と「疑わしい陰性波形」がある。明らかな陰性波形とは、標準的な陰性波形との一致度が高いため、検査技師は、波形を簡単に確認するだけで適切に判定を行うことができる。一方で、疑わしい陰性波形は標準的な陰性波形から逸脱している度合いが大きいため、検査技師は、十分に注意を払って波形を確認する必要がある。しかし、疑わしい陰性波形には多数の類型があるため、機械による自動判定を行うことは困難である。
　本実施形態では、検査支援装置２０は、機械学習を用いることにより、標準的な波形から逸脱する度合いを示すスコアを求める。このスコアは陰性であることの疑わしさを示す指標であるため、以下では疑スコアと称する。検査技師は、疑スコアを確認することにより、判定対象の波形が注意を払って確認すべき波形か否かを知ることができる。その結果、検査技師の負担を軽減できる。
　なお、検体にウイルスが含まれていて、ウイルスの蛍光強度が上昇してウイルスのＣＴ値が存在する場合であっても、検査が適切に行われなった可能性がある。そのため、検査技師は増幅曲線の波形を確認して、陽性か再検査かを判定する必要がある。しかし、陽性を示す検体は一般的に少数であるため、陽性か再検査かの判定は検査技師にとって大きな負担ではない。そのため、本実施形態では、陽性波形については、疑スコアの算出は行わない。なお、例えば陽性を示す検体が多い状況等において、陽性波形について疑スコアを求めてもよい。
　次に、ＣＴ値及び増幅データに対して検査支援装置２０が行う処理について説明する。以下では、図３、図４、及び図７に示す３つの例について説明する。それぞれの例では、疑スコアを算出するための学習モデルが異なる。
　初めに、図３を参照して、第１例について説明する。図３には、陽性、陰性、又は再検査の推定ロジックと、波形判定モデルと、が示されている。推定ロジック及び波形判定モデルは、検査支援装置２０によって行われる処理である。
　推定ロジックは、ＰＣＲ機１２から受信したＣＴ値に基づいて、検体が陽性、陰性、又は再検査の推定を行う。推定ロジックによる推定は検査技師の支援を目的としており、最終的な判定は検査技師によって行われる。推定ロジックでは、機械学習により構築されるモデルではなく、予め作成したルールに基づいて推定を行う。推定ロジックでは、Ｂ２Ｍ遺伝子のＣＴ値に基づいて、再検査か否かを判定する。即ち、推定ロジックでは、Ｂ２Ｍ遺伝子のＣＴ値が存在しない場合、又はＢ２Ｍ遺伝子のＣＴ値が存在しても閾値条件を満たさない場合、再検査と判定する。なお、Ｂ２Ｍ遺伝子のＣＴ値の閾値条件は、例えば実験的又は経験的に求められる。
　推定ロジックでは、Ｂ２Ｍ遺伝子のＣＴ値が閾値条件を満たし、かつ、ウイルスのＣＴ値が存在しない場合、陰性と判定する。推定ロジックでは、Ｂ２Ｍ遺伝子のＣＴ値が閾値条件を満たし、かつ、ウイルスのＣＴ値が閾値条件を満たす場合、陽性と判定する。なお、ウイルスのＣＴ値の閾値条件は、例えば実験的又は経験的に求められる。なお、推定ロジックによる推定は検査技師の判定の支援が目的であるため必須の処理ではなく、省略することもできる。
　波形判定モデルは、ＰＣＲ機１２から受信した増幅データが入力されることで、疑スコアを出力する。波形判定モデルは、例えば教師ありの機械学習により構築されるモデルである。具体的には、標準的な陰性波形を示す学習用の増幅データと、再検査と判定された陰性波形を示す学習用の増幅データと、をそれぞれ複数準備し、それらの増幅データを正解（即ち、標準的な陰性波形か、標準から逸脱して再検査と判定された陰性波形か）とともに入力して学習させる。これにより、標準的な陰性波形が示す傾向及び特徴が学習され、波形判定モデルが構築される。あるいは、標準的な陰性波形を示す学習用の増幅データと、標準的な陰性波形から逸脱する陰性波形の増幅データと、を教師なし学習により学習させてもよい。機械学習の手法は任意であり、例えばサポートベクターマシンを用いることができる。以上のように学習を行うことにより、増幅データを入力として、標準的な陰性波形からの増幅データの逸脱度合いを疑スコアとして出力するモデルが構築される。この種のモデルの構築方法は公知であるため、詳細な構築処理は省略する。
　また、学習させる増幅データは、Ｂ２Ｍ遺伝子の増幅データとウイルスの増幅データの両方である。Ｂ２Ｍ遺伝子の増幅データとウイルスの増幅データは合わせて学習されて、１つのモデルが構築される。
　また、上述したように、学習させる増幅データは数値形式である。また、標準的な陰性波形又は再検査と判定された陰性波形の増幅データから抽出した特徴量を学習させてもよい。例えば、学習用の増幅データの波形が、所定の関数に近似する場合、所定の関数の最尤関数の係数又は最尤関数からのズレ量を特徴量として用いることができる。所定の関数は例えばシグモイド関数であるが、学習用の増幅データの波形等に応じて異なる関数を用いることもできる。
　以上の処理を行って波形判定モデルを構築する。判定時において、ＰＣＲ機１２から受信した検査用の増幅データが波形判定モデルに入力される。波形判定モデルは、検査用の増幅データが標準的な陰性波形に分類できるか、標準的な陰性波形に分類できないか（言い換えれば、標準的な陰性波形から逸脱する波形に分類されるか）を判定結果として出力する。更に、波形判定モデルは、標準的な陰性波形から逸脱する程度を疑スコアとして出力する。上述したように波形判定モデルは標準的な陰性波形の特徴等を学習しているため、その特徴との逸脱の度合い等に基づいて、疑スコアを出力できる。なお、特徴量を学習させて波形判定モデルを構築する場合は、検査用の増幅データに基づいて検査用の特徴量を抽出する。そして、抽出した検査用の特徴量を波形判定モデルに入力する。
　なお、波形判定モデルは、検査用の増幅データが、標準的な陰性波形のグループに分類されるか否か、及び、その程度を出力するものである。従って、教師なし学習で実現することもできる。例えば、標準的な陰性波形のグループに対して、検査用の増幅データが同じグループに属するか否か、及びその解離の度合いに基づいて、疑スコアを算出できる。
　以上のようにして、波形判定モデルは、ＰＣＲ機１２から受信した検査用の増幅データに対する疑スコアを出力する。検査支援装置２０は、ＰＣＲ機１２から受信したＣＴ値及び増幅データに、推定ロジックの推定結果と、波形判定モデルが出力した疑スコアと、を付加して情報端末３０に送信する。検査技師は、疑スコアが高い検体については、再検査の可能性が他よりも高いため、より慎重に波形を判定する。一方、検査技師は、疑スコアが低い検体については、再検査の可能性が他よりも低いため、簡単に波形を判定できる。
　また、情報端末３０は、検査技師による判定結果を検査支援装置２０に送信してもよい。検査支援装置２０は、情報端末３０から受信した検査技師の判定結果を追加学習用のデータとして用いることもできる。具体的には、情報端末３０から受信した検査技師の判定結果と、判定に用いられた増幅データと、を用いて波形判定モデルに対して教師ありの追加学習を行うことにより、波形判定モデルを更新することができる。これにより、より的確な疑スコアを求めることができる。
　次に、図４に示す第２例について説明する。図４には、陽性、陰性、又は再検査の推定ロジックと、波形判定モデルと、複数の類型判定モデルと、が示されている。第２例の推定ロジックと波形判定モデルは、第１例と同じであるため説明を省略する。従って、以下では類型判定モデルについて説明する。なお、第２例から、波形判定モデルを省略することもできる。
　検査技師は、複数の観点で波形を判定する。具体的には、波形には、標準的な波形から逸脱する類型がいくつか存在する。図５には、類型１が示されている。類型１は、ＣＴ値よりも小さい範囲において、Ｂ２Ｍ遺伝子及びウイルスの蛍光強度が突然小さくなることである。図６には、類型２及び類型３が示されている。類型２は、ＣＴ値よりも小さい範囲において、Ｂ２Ｍ遺伝子及びウイルスの蛍光強度が大きく上下して安定しないことである。類型３は、ＣＴ値を超えて蛍光強度の変化が見られなくなった後に、Ｂ２Ｍ遺伝子の蛍光強度が再び上昇することである。これらの類型は一例であり、様々な類型があり得る。
　類型判定モデルとは、検査技師による判定に近づけるために、類型毎に個別に構築されたモデルである。複数の類型判定モデルは、個別モデルに相当する。例えば、類型１の類型判定モデルは、標準的な波形に加え、標準的な波形から逸脱する波形もあわせて、複数の波形を学習する。これにより、検査用の増幅データが図５に示すように標準的な波形から逸脱するほど疑スコアが高くなる。なお、詳細な学習方法及び変更可能な点は、第１例の波形判定モデルの教師なし学習モデルと同じである。つまり、第１例の「再検査と判定された陰性波形を示す学習用の増幅データ」を「類型１が現れている学習用の増幅データ」に置き換えてモデルの構築を行う。以上のように学習を行うことにより、増幅データを入力として、陰性波形からの増幅データの逸脱度合いを疑スコアとして出力するとともに、特に類型１に近い挙動を示すほど高い疑スコアを出力する類型判定モデルが構築される。言い換えれば、類型１の観点で、標準的な陰性波形からの逸脱度を示す疑スコアを出力する類型判定モデルが構築される。また、増幅データから、類型１を有するか否かを示す特徴量を第１例と同じ方法で抽出し、この特徴量を学習させてもよい。例えば、類型１を示す関数を作成し、この関数の最尤関数の係数又は最尤関数からのズレ量、言い換えれば類型１への該当又は非該当の程度を示す量、を特徴量として、「再検査と判定された陰性波形を示す学習用の増幅データ」の代わりに用いることができる。同様に、図６に示す類型２及び類型３についても、それぞれ個別に学習を行って、それぞれ個別の類型判定モデルが構築される。類型２の類型判定モデルは、図６に示すように、ＣＴ値よりも小さい範囲において、Ｂ２Ｍ遺伝子及びウイルスの蛍光強度が大きく上下するほど、高い疑スコアを出力する。類型３の類型判定モデルは、図６に示すように、ＣＴ値を超えて蛍光強度の変化が見られなくなった後に、Ｂ２Ｍ遺伝子の蛍光強度が再び大きく上昇するほど、高い疑スコアを出力する。以上の処理をＮ個の観点について行うことにより、Ｎ個類型判定モデルが構築される。
　第２例では、推定ロジックの推定結果、波形判定モデルの疑スコア、に加えて、類型判定モデル毎の疑スコア１～Ｎが求められて、情報端末３０に送信される。検査技師は、波形判定モデルの疑スコアを見ることにより、波形全体を捉えたときに再検査の可能性が高いか否かを把握できる。言い換えれば、波形判定モデルの疑スコアを見ることにより、総合的な評価を把握できる。また、検査技師は、個別判定モデルの疑スコア１～Ｎを見ることにより、観点毎の評価を把握できる。検査技師は、例えば疑スコア１が高い場合、類型１に特に注目して判定することで、適切な判定を行うことができる。
　次に、図７に示す第３例について説明する。図７には、陽性、陰性、又は再検査の推定ロジックと、複数の類型判定モデルと、総合判定モデルと、が示されている。第３例の推定ロジックは第１例と同じであり、類型判定モデルは第２例と同じであるため説明を省略する。
　検査技師は、複数の観点で波形を判定した後に、複数の観点の判定結果を総合的に考慮して結論を出す。例えば、検査技師は、類型毎の逸脱の大きさであったり、生じている類型の組合せ等を考慮して結論を出す。
　第３例の総合判定モデルは、検査技師による総合的な判定を模したものである。総合判定モデルは、複数の類型判定モデルがそれぞれ出力した疑スコアと、それらの疑スコアに基づいて検査技師が出した判定の結果と、を学習の対象として構築される。このように構築された総合判定モデルに対して、複数の類型判定モデルの疑スコアを入力することにより、検査技師の判定ロジックを模して陰性と再検査の何れにどの程度近いかを求めることができる。そして、総合判定モデルは、陰性に近いほど疑わしさは低いため総合疑スコアが低くなるように、再検査に近いほど疑わしさが高いため総合疑スコアが高くなるように、総合疑スコアを生成して出力する。
　第３例では、推定ロジックの推定結果、総合判定モデルの総合疑スコアが求められて、情報端末３０に送信される。検査技師は、総合疑スコアを見ることにより、再検査の可能性が高いか否かを簡単に把握できる。特に、第３例の総合疑スコアの求め方は検査技師の判定方法を模しているため、信頼性が高い総合疑スコアを検査技師に提供できる。
　次に、図８を参照して、検査支援装置２０が求めた疑スコア等を情報端末３０の表示部３２に表示する画面例について説明する。図８には、上述した第２例の処理が行われることで求められた疑スコアが表示されている。
　図８に示すように、表示部３２には、例えば、増幅曲線５１と、標準波形範囲５２と、推定結果ボックス５３と、レーダチャート５４と、が表示される。
　増幅曲線５１は、上述したように、Ｂ２Ｍ遺伝子とウイルスの蛍光強度の変化を示すグラフである。また、増幅曲線５１には、上述したＢ２Ｍ遺伝子のＣＴ値、その閾値、ウイルスのＣＴ値、及びその閾値が記載されている。なお、図８に示す例の検体は陰性であるため、ウイルスのＣＴ値は記載されていない。
　標準波形範囲５２は、Ｂ２Ｍ遺伝子の増幅曲線５１の標準的な波形の範囲を示す。標準波形範囲５２は、増幅曲線５１に重畳して表示される。これにより、増幅曲線５１が標準波形範囲５２に含まれるか否かを簡単に判定できる。標準波形範囲５２は、例えば、学習用の増幅データを集計することで生成できる。なお、標準波形範囲５２は必須ではなく表示を省略してもよい。
　推定結果ボックス５３は、陽性、陰性、又は再検査の推定ロジックの推定結果が表示される。なお、推定結果ボックス５３は必須ではなく表示を省略してもよい。
　レーダチャート５４は、疑スコアを表示するものである。レーダチャート５４は、波形判定モデルの疑スコアを数値で表示するとともに、類型判定モデル毎の疑スコア１～Ｎをレーダチャート形式で表示する。類型判定モデル等の疑スコアが小さいほどレーダチャートが大きくなる。つまり、標準的な波形に近いほど、レーダチャートが大きくなる。本実施形態では、レーダーチャートを用いて疑スコアを表示するが、他のチャート形式、例えば、棒グラフで疑スコアを表示してもよい。本明細書においてチャート形式とは、グラフ、図、表等を用いて情報を表す形式を意味する。なお、チャート形式に代えて、数値形式で疑スコア１～Ｎを表示してもよい。また、疑スコアの大きさだけでなく、疑スコアが高い箇所を目立たせるために、疑スコアが高い箇所の波形の表示態様を変更してもよい。例えば、類型１の疑スコアが高い場合は、類型１に関連する箇所の波形の表示色を変えたりマーカを付したりしてもよい。また、波形の表示態様の変更に代えて又は加えて、疑スコアが高い箇所を文字で示してもよい。例えば、「サイクル数が１０から２０の範囲において標準波形から逸脱している可能性があります」等のメッセージを表示してもよい。
　検査技師は、これらの表示を確認することにより、推定結果ボックス５３に示された陰性という推定結果の疑わしさの程度を考慮しつつ、検査対象の増幅曲線の判定を行うことができる。
　以上に説明したように、本実施形態の検査支援装置２０は、通信機２１と、処理装置２２と、を備える。通信機２１は、検体にＰＣＲ法を行うことで得られた、検査対象のウイルス又は細菌に由来する第１遺伝子の増幅度合い、及び、被検者に由来する第２遺伝子の増幅度合いを示す検査用の増幅データを受信する。処理装置２２は、複数の学習用の増幅データを機械学習させることで構築されたモデルを用いて、検査用の増幅データが標準的な増幅データから逸脱している度合いを示すスコアを求めて、スコアを出力する。以上が特徴１である。
　これにより、検査技師は、スコアを参照することにより、増幅データが標準的な増幅データから逸脱している度合いを考慮して判定を行うことができる。
　本実施形態の検査支援装置２０において、モデルは、学習用の増幅データから抽出した特徴量を機械学習させることで構築されている。処理装置２２は、検査用の増幅データから特徴量を抽出し、特徴量をモデルに入力することにより、スコアを求める。
　これにより、波形等の画像データを学習する場合と比較して、データ量を低減できる。
　本実施形態の検査支援装置２０において、処理装置２２は、モデルとしての個別モデルを複数備える。それぞれの個別モデルは、標準的な増幅データから逸脱する特定の類型において検査用の増幅データのスコアを求める。
　これにより、検査技師の判定方法に近い方法でスコアを求めることができる。
　本実施形態の検査支援装置２０において、処理装置２２は、検査用の増幅データを入力することで、それぞれの個別モデルが出力したスコアをチャート形式に変換して出力する。
　これにより、検査技師は、直感的にスコアを把握できる。
　本実施形態の検査支援装置２０において、処理装置２２は、検査用の増幅データに基づいて作成される増幅曲線と、標準的な増幅データに基づいて作成される増幅曲線の範囲と、を示す画像を出力する。
　これにより、検査技師は、判定対象の増幅曲線が標準的な範囲から外れるか否かを直感的に把握できる。
　本実施形態の検査支援装置２０において、処理装置２２は、第１遺伝子のＣＴ値及び第２遺伝子のＣＴ値に基づいて、陽性、陰性、又は再検査の推定を行い、スコアとともに陽性、陰性、又は再検査の推定結果を出力する。
　これにより、検査技師は、スコアだけでなく推定結果を用いて判定を行うことができる。
　本実施形態の検査支援装置２０において、通信機２１は、ＰＣＲ機１２から、ワイドエリアネットワークを介して、検査用の増幅データを受信する。
　これにより、検査支援装置２０は、遠隔地から受信した増幅データを処理できる。
　本実施形態の検査支援装置２０において、通信機２１は、検査技師が検査用の増幅データを判定する施設に対して、検査用の増幅データと、スコアと、を送信する。
　これにより、検査支援装置２０は、遠隔地にある検査技師の判定を支援できる。
　本実施形態の検査支援装置２０において、処理装置２２は、検査用の増幅データと、検査用の増幅データの検査技師による判定結果と、を学習することによりモデルを更新する。
　これにより、モデルの精度を向上させることができる。
　本実施形態の第２例及び第３例の検査支援装置２０は、上記の特徴１に加え、以下の特徴２を有する。即ち、処理装置２２は、標準的な増幅データから逸脱する特定の類型に応じたモデルとしての個別モデルを複数備える。処理装置２２は、それぞれの個別モデルを用いて、特定の類型に応じた検査用の増幅データのスコアを求める。
　本実施形態の第２例及び第３例の検査支援装置２０は、上記の特徴１及び２に加え、以下の特徴３を有する。即ち、個別モデルは、学習用の増幅データから特定の類型ごとに抽出した特徴量であって、特定の類型への該当又は非該当の程度を示す特徴量をそれぞれ機械学習させることで構築されている。処理装置２２は、検査用の増幅データから特徴量を抽出し、当該特徴量を個別モデルに入力することにより、スコアを求める。
　以上に本出願の好適な実施の形態を説明したが、上記の構成は例えば以下のように変更することができる。
　上記実施形態では、検査支援装置２０はクラウド上に配置されるが、これは一例である。例えば、図９に示すように、検査支援装置２０が検査センターに設けられていてもよい。この場合、遺伝子抽出器１１及びＰＣＲ機１２が検査センターに設けられていてもよい。これにより、検査センターに検査支援システム１を設けることができる。
　なお、本出願にて開示するを各要素の機能は、開示された機能を実行するよう構成又はプログラムされた汎用プロセッサ、専用プロセッサ、集積回路、ＡＳＩＣ（Ａｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ　Ｓｐｅｃｉｆｉｃ　Ｉｎｔｅｇｒａｔｅｄ　Ｃｉｒｃｕｉｔｓ）、従来の回路、及び／又は、それらの組み合わせ、を含む回路又は処理回路を使用して実行できる。プロセッサは、トランジスタやその他の回路を含むため、処理回路又は回路と見なされる。本開示において、回路、ユニット、又は手段は、列挙された機能を実行するハードウェアであるか、又は、列挙された機能を実行するようにプログラムされたハードウェアである。ハードウェアは、本明細書に開示されているハードウェアであってもよいし、あるいは、列挙された機能を実行するようにプログラム又は構成されているその他の既知のハードウェアであってもよい。ハードウェアが回路の一種と考えられるプロセッサである場合、回路、手段、又はユニットはハードウェアとソフトウェアの組み合わせであり、ソフトウェアはハードウェア及び／又はプロセッサの構成に使用される。

Claims (10)

  1. 　検体にＰＣＲ法を行うことで得られた、検査対象のウイルス又は細菌に由来する第１遺伝子の増幅度合い、及び、被検者に由来する第２遺伝子の増幅度合いを示す検査用の増幅データを受信する通信機と、
    　複数の学習用の前記増幅データを機械学習させることで構築されたモデルを用いて、検査用の前記増幅データが標準的な前記増幅データから逸脱している度合いを示すスコアを求めて、当該スコアを出力する処理装置と、
    を備える、検査支援装置。
  2. 　請求項１に記載の検査支援装置であって、
    　前記モデルは、学習用の前記増幅データから抽出した特徴量を機械学習させることで構築されており、
    　前記処理装置は、検査用の前記増幅データから特徴量を抽出し、当該特徴量を前記モデルに入力することにより、前記スコアを求める、検査支援装置。
  3. 　請求項１又は２に記載の検査支援装置であって、
    　前記処理装置は、前記モデルとしての個別モデルを複数備え、
    　それぞれの前記個別モデルは、標準的な前記増幅データから逸脱する特定の類型において検査用の前記増幅データの前記スコアを求める、検査支援装置。
  4. 　請求項３に記載の検査支援装置であって、
    　前記処理装置は、検査用の前記増幅データを入力することで、それぞれの前記個別モデルが出力した前記スコアをチャート形式に変換して出力する、検査支援装置。
  5. 　請求項１から４までの何れか一項に記載の検査支援装置であって、
    　前記処理装置は、検査用の前記増幅データに基づいて作成される増幅曲線と、標準的な前記増幅データに基づいて作成される増幅曲線の範囲と、を示す画像を出力する、検査支援装置。
  6. 　請求項１から５までの何れか一項に記載の検査支援装置であって、
    　前記処理装置は、前記第１遺伝子のＣＴ値及び前記第２遺伝子のＣＴ値に基づいて、陽性、陰性、又は再検査の推定を行い、前記スコアとともに陽性、陰性、又は再検査の推定結果を出力する、検査支援装置。
  7. 　請求項１から６までの何れか一項に記載の検査支援装置であって、
    　検査を行うための検査センターに設けられる、検査支援装置。
  8. 　請求項１から６までの何れか一項に記載の検査支援装置であって、
    　前記通信機は、ＰＣＲ法による分析を行うＰＣＲ機から、ワイドエリアネットワークを介して、検査用の前記増幅データを受信する、検査支援装置。
  9. 　請求項１から８までの何れか一項に記載の検査支援装置であって、
    　前記通信機は、検査技師が検査用の前記増幅データを判定する施設に対して、検査用の前記増幅データと、前記スコアと、を送信する、検査支援装置。
  10. 　請求項１から９までの何れか一項に記載の検査支援装置であって、
    　前記処理装置は、検査用の前記増幅データと、当該検査用の前記増幅データの検査技師による判定結果と、を学習することにより前記モデルを更新する、検査支援装置。
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