WO2023163187A1 - 神経変性疾患の治療剤 - Google Patents

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広志 江口
貴美 富山
知宙 梅田
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帝人ファーマ株式会社
公立大学法人大阪
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    • C12N5/12—Fused cells, e.g. hybridomas
    • C12N5/16—Animal cells

Definitions

  • the present invention provides an anti-gpNMB having an activity to reduce the number of dysfunctional microglia and/or an activity to remove amyloid ⁇ oligomers and/or an activity to restore the number of synapses and/or an activity to restore cognitive function. It relates to a medicament containing an antibody and a component having such activity.
  • Neurodegenerative diseases are caused by the accumulation of toxic proteins (proteins that cannot be degraded within the cell due to multimerization or aggregate formation due to structural changes) in nerve cells. It is a progressive neurological disease in which neurotransmission function and intracellular clearance function are impaired, neuronal cell death occurs, and cognitive function decline, memory disorder, mental disorder, motor function decline, etc. occur. There is no fundamental therapeutic agent for neurodegenerative diseases, and drugs are used to alleviate the symptoms associated with the diseases. Most of these "neurodegenerative diseases” are "central neurodegenerative diseases”.
  • tauopathy a disease in which tau accumulates and causes neurodegeneration
  • tauopathy a disease in which tau accumulates and causes neurodegeneration
  • tauopathy a disease in which tau accumulates and causes neurodegeneration
  • FTLD-Tau frontotemporal lobar degeneration
  • FD frontotemporal type dementia
  • PART primary age-related tauopathy
  • CTE chronic traumatic encephalopathy
  • PEP progressive supranuclear palsy
  • GTT globular glial tauopathy
  • AGD argyrophilic granulopathy
  • ABD age-related tauastrogliotauopathy
  • FBD familial British dementia
  • FDD familial Danish dementia
  • FTDP17 multisystem tauopathy with dementia
  • MSTD neurofibrillary tangle dementia
  • DNTC diffuse neurofibrillary tangle disease with calcification
  • WMT-GGI white matter with globular glial inclusions Tauopathy
  • Neurodegenerative diseases other than tauopathy Specifically, Parkinson's disease (accumulation of ⁇ Syn), Huntington's disease (accumulation of mutant huntingtin), spinocerebellar degeneration (accumulation of polyglutamic acid protein), hereditary spinocerebellum Ataxia (accumulation of polyglutamic acid protein), spinobulbar muscular atrophy (accumulation of polyglutamic acid protein), dementia with Lewy bodies ( ⁇ Syn accumulation), Creutzfeldt-Jakob disease (abnormal prion protein accumulation), muscle atrophy It includes ALS (accumulation of SOD and TDP43), frontotemporal lobar degeneration (FTLD-TDP, FTLD-FUS: accumulation of TDP43 and FUS), and the like.
  • Parkinson's disease accumulation of ⁇ Syn
  • Huntington's disease accumulation of mutant huntingtin
  • spinocerebellar degeneration accumulation of polyglutamic acid protein
  • hereditary spinocerebellum Ataxia accumulation of polyglutamic acid protein
  • Alzheimer's disease (Alzheimer's disease) Dementia is recognized as a major problem in the trend of global aging. According to a study conducted by Alzheimer's Disease International, the number of people with dementia worldwide is expected to increase to about 76 million in 2030 and then to 139 million in 2050.
  • Alzheimer's disease https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia ).
  • Two major pathologies have been reported for Alzheimer's disease.
  • One is senile plaques (amyloid deposits) and the other is neurofibrillary tangles (tau accumulation).
  • Non-Patent Document 1 Anti-A ⁇ antibodies that remove amyloid deposits
  • Non-Patent Document 2 drugs that target A ⁇ oligomers that are considered to be highly toxic
  • Non-Patent Document 3 has received conditional approval from the FDA. However, it has been reported that the effects of these drugs targeting amyloid are limited and the risk of side effects is high.
  • Non-Patent Document 4 discloses the correlation between tau accumulation and clinical symptoms and disease progression, and is attracting attention as a drug discovery target.
  • Non-Patent Document 4 Clinical trials of anti-tau antibodies against various epitopes are underway.
  • Non-Patent Document 5 As a technique for efficiently translocating antibodies for the purpose of Alzheimer's disease treatment into the brain, antibodies or peptides with affinity to membrane proteins expressed in the blood-brain barrier (BBB) such as transferrin receptor are added to the constant region or Antibodies capable of efficiently crossing the BBB have been created by conferring binding properties through amino acid mutation (Non-Patent Document 5).
  • BBB blood-brain barrier
  • Microglia are glial cells like astrocytes and oligodendrocytes, but unlike astrocytes and oligodendrocytes, they originate from progenitor cells that develop in the embryonic yolk sac. Microglia are macrophage-like cells in the brain, act as immunocompetent cells in the central nervous system, and are thought to play a role in removing toxic proteins such as amyloid ⁇ and aggregated tau in the brain. In addition, it has been reported that it acts as nerve repair or protection in neuropathy. Furthermore, it has become clear that it plays an important role in maintaining neural networks such as synaptic pruning. On the other hand, activated microglia induce brain inflammation by releasing inflammatory cytokines. Due to recent advances in genetic analysis technology, the existence of various microglial subtypes has been reported, and the relationship with each disease is a subject of future research.
  • Non-Patent Document 6 degenerated microglia correlated with tau accumulation in immunohistochemical staining using Alzheimer's disease patient brains. Furthermore, there is also a report identifying a subtype of dysfunctional microglia in Alzheimer's disease by immunohistological techniques (single cell histology) (Non-Patent Document 7). However, it was unclear how dysfunctional microglia modify disease. In addition, dysfunctional microglia are generally distinguished by their morphology, but some researchers also call dysfunctional microglia-like microglia "denatured microglia” or "senescent microglia” (non Patent Document 8), the meaning of which is not necessarily fixed.
  • Non-Patent Document 9 ligands for TSPO (translocator protein), whose expression increases when microglia are activated, and was detected by TSPO-PET (Positron Emission Tomography).
  • TSPO-PET Prositron Emission Tomography
  • Non-Patent Document 12 GWAS (Genome Wide Association Study) analysis of Alzheimer's disease (Non-Patent Document 12) revealed that many disease-related genes are expressed in microglia. Therefore, research and development of therapeutic agents for Alzheimer's disease targeting microglia are underway.
  • humans with LOF (Loss of Function) gene mutation (R47H) that loses the function of TREM2 have a high risk of developing Alzheimer's disease (Non-Patent Document 13).
  • anti-TREM2 agonistic antibodies non Patent Document 14
  • anti-CD33 inhibitory antibodies Non-Patent Document 15
  • NCT04592874 NCT03822208
  • an anti-Sema4D antibody that suppresses activated microglia is also undergoing clinical trials from the viewpoint of suppressing gliosis (NCT04381468).
  • scRNAseq single-cell RNA sequencing analysis of microglia in Alzheimer's disease model mice has revealed the existence of microglial subtypes that appear in association with Alzheimer's disease.
  • DAM Disease Associated Microglia, Non-Patent Document 17
  • ARM Active Response Microglia, Non-Patent Document 18
  • MGnD microglial neurodegenerative phenotype, Non-Patent Document 19
  • gpNMB GpNMB Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B
  • Osteoactivin DC-HIL
  • Non-Patent Document 20 is a single transmembrane glycoprotein, and has 12 glycosylation sites in humans. It is usually expressed in intracellular organelles (endoplasmic reticulum, lysosomes, Golgi apparatus, melanosomes) and the like (Non-Patent Document 21). However, it has been reported that when overexpressed, it is also expressed on the cell membrane (Non-Patent Document 22).
  • Non-Patent Document 23 Expression of gpNMB has also been reported in cancer cells (Non-Patent Document 23), and it has been reported that KLD (kringle-like domain) is important for cell proliferation and that intracellular ITIM motifs induce signals. There is also a report (Non-Patent Document 24).
  • gpNMB is a region having homology with the CAF (Core Amyloid Fragment) region of the family protein PMEL (Premelanosome Protein) (Non-Patent Document 25) (hereinafter referred to as PMEL-CAF-like (PMEL Core Amyloid Fragment-like) domain ) and PKD (Polycystic Kidney Disease homology) domains.
  • a PKD domain is a domain forming a ⁇ -sandwich structure in which a ⁇ -sheet consisting of three strands and a ⁇ -sheet consisting of four strands are folded. Since it is a characteristic structure of polycystin-1, which is a causative gene of polycystic kidney disease, it was named a PKD domain (Non-Patent Document 26).
  • Non-Patent Document 27 gpNMB is important for the function of phagosomes and lysosomes (Non-Patent Document 27), and it has been reported that the function of lysosomes is reduced in gpNMB-deficient mice (Non-Patent Document 28).
  • gpNMB-deficient mice have been reported to develop iris abnormalities and glaucoma (Non-Patent Document 29), and gpNMB-deficient humans have been reported to develop cutaneous amyloidosis (Non-Patent Document 30).
  • Non-Patent Document 31 soluble gpNMB
  • soluble gpNMB is neuroprotective (Non-Patent Document 32) and anti-inflammatory (Non-Patent Document 32). 21) and cell proliferation (33).
  • transgenic mice overexpressing soluble gpNMB extracellular domain gpNMB
  • autophagy is induced by expressing gpNMB using a lentiviral vector.
  • APP/PS1 the cognitive function of Alzheimer's disease model mice
  • a mouse gpNMB-specific vaccine peptide having a partial amino acid sequence of mouse gpNMB reduces aged vascular endothelial cells and fibroblasts, and improves insulin resistance and arteriosclerosis in high-fat diet model mice. Improvement, survival period extension in senescence-accelerated mice, etc. have been reported. Antibody-dependent cellular cytotoxicity (ADCC) activity has been reported to be important in this process, and a gpNMB partial peptide sequence effective in removing senescent cells has been disclosed (Patent Document 1, Non-Patent Document 1). Patent document 36). Similarly, administration of polyclonal antibodies against mouse gpNMB in high-fat diet-loaded model mice has been reported to improve obesity and insulin resistance by inhibiting soluble gpNMB produced from the liver (non Patent document 37).
  • ADCC antibody-dependent cellular cytotoxicity
  • Patent Document 2 As an anti-gpNMB antibody, Glembatumumab (Patent Document 2), which is an anti-human gpNMB-specific human antibody, is known. Glenbatumumab Vedotin, a conjugate of glenbatumumab and an anticancer drug, was discontinued after advancing to Phase II trials as a cancer drug candidate.
  • Patent Document 3 Another anti-gpNMB antibody that binds to gpNMB expressed on the surface of cancer cells and treats cancer with an immunotoxin has also been disclosed (Patent Document 3). Furthermore, there is also a report on the acquisition of another anti-human gpNMB-specific antibody, and its application to the diagnosis and treatment of human-derived cancer cells is described (Non-Patent Document 38).
  • Non-Patent Document 39 An anti-rat gpNMB-specific antibody that is specific to activated rat microglia has also been reported (Non-Patent Document 39). There is also a report that an anti-mouse DC-HIL-specific antibody introduces a signal into cells (Non-Patent Document 40).
  • Non-Patent Document 41 Regarding gpNMB expression in Alzheimer's disease (AD), there are reports of immunohistochemical staining, RNA expression analysis, and concentration in cerebrospinal fluid. Regarding immunohistochemical staining, accumulation of gpNMB-expressing microglia in ApoE-positive A ⁇ plaques was reported in AD patient brains (Non-Patent Document 41).
  • RNA expression scRNAseq analysis of AppNL-GF mice was used to classify microglia subtypes, and it was reported that ARM (Activated Response Microglia) produces gpNMB, which is a tissue repair gene. Increased TREM2 production and decreased CD33 production have been confirmed (Non-Patent Document 18). There is also a report that the expression of gpNMB is increased in MGnD in Alzheimer's disease model mouse 5XFAD, and it is described that it may have a neuroprotective role (Non-Patent Document 19).
  • Non-Patent Document 42 there is also a report that gpNMB is expressed in dysfunctional microglia in scRNAseq analysis of Alzheimer's disease model mice (Non-Patent Document 42). Furthermore, in snRNAseq (single-nucleus RNA sequencing) using Alzheimer's disease patient brain samples, ApoE4, TREM2, ITGAX, gpNMB, FLT1, Expression of SPP1 and others has been reported (Non-Patent Document 43). A relationship between type 1 microglia and Alzheimer's disease and the possibility of a dual function of gpNMB have also been reported (Non-Patent Document 44). However, as shown in Non-Patent Document 18 and Non-Patent Document 43, many microglial subtypes are known to exist.
  • Non-Patent Document 44 It has been reported that gpNMB is involved in autophagy function, reduces A ⁇ deposition in AD model mice (APP-PS1), and improves cognitive function by Morris water maze test.
  • Non-Patent Document 19 Regarding the relationship between the soluble gpNMB concentration in the cerebrospinal fluid and Alzheimer's disease, while there is a report that the concentration is elevated in AD (Non-Patent Document 19), there is a report that there is no relationship (Non-Patent Document 45).
  • Non-Patent Document 46 various Alzheimer's disease model mice have been developed and used in research.
  • One of representative model mice is the 5XFAD mouse (Non-Patent Document 47). This is a model mouse that produces A ⁇ oligomers, which are considered to be the most toxic among amyloid ⁇ s, and accumulates A ⁇ oligomers in nerve cells.
  • the APPosk mouse (Non-Patent Document 48) is a model mouse that accumulates A ⁇ oligomers in nerve cells in the same way as the 5XFAD model mouse. Improvement in cognitive function has been reported (Non-Patent Document 49).
  • Tg2576 is a Tg mouse overexpressing the Swedish mutant (KM670/671NL) gene of the APP (Amyloid precursor protein, isoform 695) gene, and develops amyloid plaques (senile plaques in the brain of Alzheimer's disease patients) at about 9 months of age. It is an AD model mouse that has been reported to exhibit (Non-Patent Document 50) and is widely used for research on amyloid pathology.
  • APP Amyloid precursor protein, isoform 695
  • Tau264 is a Tg mouse that expresses human tau and does not exhibit Tau pathology alone, but it has been reported that the accumulation of phosphorylated tau is induced by crossing with APPosk mice (Non-Patent Document 51). It is considered to be a model mouse exhibiting a pathology similar to that of human Alzheimer's disease in that it exhibits phosphorylation and accumulation of wild-type Tau without mutation.
  • neuronal function is evaluated by analyzing the number of synapses using synaptophysin staining, as evaluation is performed before neuronal cell death.
  • Non-Patent Document 53 Non-Patent Document 54, Non-Patent Document 55. It is possible to evaluate the recovery of neurological function by conversion.
  • gpNMB is one of the genes expressed in dysfunctional microglia that is involved in the function of autophagosomes and lysosomes, as described in Background Art. Whether it acts protectively or even participates in pathology was unclear.
  • gpNMB expressed in disease-related microglia has been reported to act neuroprotectively and has been reported to be expressed in dysfunctional microglia.
  • anti-gpNMB monoclonal antibodies capable of binding with high affinity under physiological conditions in vivo Furthermore, there have been no reports of administering a high-affinity anti-gpNMB monoclonal antibody capable of acting in the brain to Alzheimer's disease model mice and analyzing the effects.
  • gpNMB is a glycoprotein rich in sugar chains, and has 12 glycosylation sites in humans. Therefore, it is not easy to create a monoclonal antibody that can recognize gpNMB expressed in cells. Only clinical trials have been conducted on species (such as melanoma and breast cancer). Since glenbatumumab is a human gpNMB-specific antibody, its effect on endogenous gpNMB in disease model mice and disease model rats could not be evaluated.
  • Non-Patent Document 38 inhibition of liver-expressed soluble gpNMB by anti-mouse gpNMB polyclonal antibody improved obesity and insulin resistance in high-fat diet-loaded model mice (Non-Patent Document 38), and high-fat diet by removing senescent cells with mouse gpNMB-specific vaccine peptides. Improvement of arteriosclerosis/insulin resistance in stress model mice and prolongation of survival period in accelerated aging model mice have been reported (Patent Document 35, Non-Patent Document 36).
  • an anti-gpNMB antibody with mouse/human cross-reactivity for the purpose of creating a therapeutic agent for Alzheimer's disease is based on the fact that gpNMB has a large number of sugar chains added and mouse/human Since the homology is as low as about 70% and it has a complex three-dimensional structure (Non-Patent Document 56), it is very difficult to obtain an antibody that recognizes the three-dimensional structure in vivo. There have been no reports of such. Furthermore, since the modification of sugar chains differs depending on the cells and tissues in which they are expressed, it is assumed that it is extremely difficult to obtain antibodies that act specifically against gpNMB expressed in microglia. The generation of anti-gpNMB antibodies that bind to expressed gpNMB and have mouse-human cross-reactivity was thought to be extremely difficult.
  • the present invention has been made in view of the above problems, and aims to provide a means for specifically regulating dysfunctional microglia and to provide a drug based on a new mechanism of action using such means. .
  • the present inventors found that in Alzheimer's disease model mice and Parkinson's disease model mice, there are microglia that accumulate A ⁇ , tau, or ⁇ -synuclein intracellularly or that phagocytize them.
  • Non-Patent Document 57 a method of scoring the level of degeneration (dysfunction) based on the lamifide structure was reported (Non-Patent Document 57). was evaluated. In addition, accumulation of Lipofuscin, which is observed in senescent cells, was also observed. These findings suggest that these microglia are either dysfunctional microglia that cannot decompose aggregated proteins or hyperactive microglia that abnormally phagocytose aggregated proteins. It has also been proposed that dysfunctional microglia that have accumulated or phagocytosed these aggregated proteins lose their neuroprotective action and lead to neurodegenerative pathology (Non-Patent Documents 58 and 59).
  • gpNMB-positive that is, cells that are double-stained by immunohistochemical staining with anti-gpNMB antibody and anti-Iba1 antibody.
  • immunohistological analysis in the brain of AP Posk mice revealed that gpNMB-positive cells with intracellular accumulation of A ⁇ were anti-gpNMB antibody and anti-Iba1 antibody-positive cells, that is, microglia with high expression of gpNMB.
  • “dysfunctional microglia” means cells that are double-stained by immunohistochemical staining with an anti-gpNMB antibody and an anti-Iba1 antibody.
  • dysfunctional microglia As described above, there is no consensus among researchers about what is meant by “dysfunctional microglia”, but the term “dysfunctional microglia” as used herein means at least one of the following characteristics: refers to microglia that have 1) Its phagocytic function and/or toxic protein-degrading function is reduced or abnormally enhanced. 2) they release inflammatory cytokines that promote pathology (eg intracerebral inflammation); 3) reduced lamifide structures compared to normal microglia;
  • Non-Patent Document 62 can be confirmed by detecting the cytokine (Non-Patent Document 62, Non-Patent Document 63), and 3) can be confirmed by immunohistochemical staining (Non-Patent Document 64) or electron microscopy (Non-Patent Document 65). ) can be confirmed by morphological observation (Non-Patent Document 66).
  • normal microglia refers to microglia that do not have any of the above-described characteristics of dysfunctional microglia and that work to maintain in vivo homeostasis.
  • an anti-gpNMB antibody that specifically binds to at least one part of the region extending from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB.
  • Treatment or prevention of Alzheimer's disease, etc., through such antibodies having unexpected activities such as reduction in the number of dysfunctional microglia, removal of amyloid ⁇ oligomers, increase in the number of synapses, and/or recovery of cognitive function. It was found that it can be used for various purposes.
  • the present invention relates to the following.
  • [Claim 8] comprising at least a heavy chain variable region, wherein the heavy chain variable region is (1)
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 or substitution or deletion of one, two, or three amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 are substituted, deleted, or an inserted amino acid sequence or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3, and
  • As CDR-H3 the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3, or substitution
  • amino acid having a deleted or inserted amino acid sequence or an amino acid having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 17 array
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19 or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19 are substituted, deleted, or an inserted amino acid sequence, or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19, and
  • amino acid having a deleted or inserted amino acid sequence, or an amino acid having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 49 array As CDR-H2, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 51, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 51 are substituted, deleted, or an inserted amino acid sequence or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 51, and , As CDR-H3, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 53, or any one, two, three, four, five, or six of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 53 62.5% or more, 68.7% or more, 75.0% or more, 81.2 with the amino acid sequence in which the amino acid residue is substituted,
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 67, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 67 are substituted, deleted, or an inserted amino acid sequence or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 67, and
  • amino acid having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the deleted or inserted amino acid sequence, or the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:97 array As CDR-H2, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 99, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 99 are substituted, deleted, or an inserted amino acid sequence, or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:99, and , As CDR-H3, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 101, or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 101 are substituted, deleted, or inserted , or an amino acid sequence having 60.0% or more or 80.0% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth
  • amino acid having a deleted or inserted amino acid sequence, or an amino acid having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 145 array As CDR-H2, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 147, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 147 are substituted, deleted, or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the inserted amino acid sequence or the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 147, and , As CDR-H3, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 149, or any one, two, three, four, five, or six of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 149 60.0% or more, 66.6% or more, 73.3% or more, 80.0% of the amino acid sequence in which the amino
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 291 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 291 are substituted, deleted, or inserted , or an amino acid sequence having 66.6% or more, or 83.3% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ
  • [Claim 9] comprising at least a heavy chain variable region, wherein the heavy chain variable region is (1) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, or an amino acid sequence having 60% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 13, or (2) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, or an amino acid sequence having 60% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 29, or (3) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 45, or an amino acid sequence having 60% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 45, or (4) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61, or an amino acid sequence having 60% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 61, or (5) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 77, or an amino acid sequence having 60% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 77, or (6) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 93,
  • Antibodies or fragments thereof or derivatives thereof are anti-gpNMB antibody or fragment thereof or derivative thereof according to Item 8 or 9, wherein the heavy chain variable region comprises, as a framework sequence, a framework sequence of any class of human immunoglobulin.
  • the composition according to any one of Items 8 to 10 further comprising a heavy chain constant region, wherein the heavy chain constant region has the amino acid sequence of a heavy chain constant region of any class of human immunoglobulin.
  • Anti-gpNMB antibodies or fragments or derivatives thereof are provided.
  • [Claim 12] comprising at least a light chain variable region, wherein the light chain variable region comprises (1) as CDR-L1, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, or one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7 are substituted, deleted, or inserted; or an amino acid sequence having 66.6% or more or 83.3% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 7, As CDR-L2, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 9, or an amino acid sequence in which one amino acid residue in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 9 is substituted, deleted, or inserted, or a sequence An amino acid sequence having 66.6% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence described in number 9, and As CDR-L3, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 11 are substituted, deleted, or The
  • [Item 13] comprising at least a light chain variable region, wherein the light chain variable region is (1) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 15, or an amino acid sequence having 60% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 15, or (2) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31, or an amino acid sequence having 60% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 31, or (3) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 47, or an amino acid sequence having 60% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 47, or (4) the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63, or an amino acid sequence having 60% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 63, or (5) the amino
  • Antibodies or fragments thereof or derivatives thereof are anti-gpNMB antibody or fragment thereof or derivative thereof according to Item 12 or 13, wherein the light chain variable region comprises, as a framework sequence, a framework sequence of any class of human immunoglobulin.
  • Anti-gpNMB antibodies or fragments or derivatives thereof are provided.
  • [Item 18] A nucleic acid molecule comprising a polynucleotide sequence encoding the anti-gpNMB antibody according to any one of items 1 to 17 or a fragment or derivative thereof.
  • [Item 19] A cloning vector or expression vector comprising at least one nucleic acid molecule according to Item 18.
  • [Item 20] A recombinant cell into which the vector according to Item 19 has been introduced.
  • [Claim 21] A method for producing the anti-gpNMB antibody or fragment thereof or derivative thereof according to any one of items 1 to 17, comprising culturing the recombinant cell of item 20. Manufacturing method including.
  • [Claim 22] A method for producing the anti-gpNMB antibody or fragment thereof or derivative thereof according to any one of items 1 to 17, wherein D287 and/or of human gpNMB having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 209 or a region containing amino acid residues of H301 and/or a polypeptide having the same amino acid sequence as a region containing amino acid residues of R214 and/or R215 is administered to an animal, and an antibody produced in the body of the animal or a production method comprising collecting a fragment thereof or a derivative thereof.
  • [Claim 23] A vaccine having an activity to promote the production of the anti-gpNMB antibody or fragment thereof or derivative thereof according to any one of items 1 to 17, wherein D287 of human gpNMB having the amino acid sequence of SEQ ID NO: 209 and/or a polypeptide having an amino acid sequence identical to a region comprising amino acid residues of H301 and/or a region comprising amino acid residues of R214 and/or R215.
  • a pharmaceutical composition comprising, as an active ingredient, one or more selected from the group consisting of somatic cells.
  • Situation 25 for reducing the number of dysfunctional microglia in a subject, and/or for clearing amyloid- ⁇ oligomers in a subject, and/or for increasing the number of synapses in a subject, and/or 25.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing a neurodegenerative disease in a subject For removing amyloid ⁇ oligomers in a subject and/or for increasing the number of synapses in a subject, and/or comprising, as an active ingredient, a drug having an activity of decreasing the number of dysfunctional microglia , a pharmaceutical composition for treating or preventing a neurodegenerative disease in a subject.
  • a pharmaceutical composition for treating or preventing a neurodegenerative disease in a subject for treating or preventing a neurodegenerative disease in a subject.
  • the second active ingredient comprises an anti-Tau antibody, an anti-amyloid ⁇ antibody, an anti-CD33 antibody, an anti-semaphorin 4D antibody, an anti-TNF ⁇ antibody, an anti-Sortilin antibody, an anti-galactose-specific lectin (Galectin) 3 antibody, and Item 29.
  • the second active ingredient is selected from Tau, amyloid beta, CD33, semaphorin 4D, TNFalpha, sortilin, galactose-specific lectin (galectin) 3, and TREM2 (Triggering receptor expressed on myeloid cells 2) Item 29.
  • the anti-gpNMB antibody of the present invention specifically binds to at least one part of the region spanning from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB, thereby reducing the number of dysfunctional microglia, removing amyloid ⁇ oligomers, synaptic It exerts a highly unexpected activity of increasing numbers and/or improving cognitive function. Furthermore, pharmaceuticals based on new mechanisms of action for treatment or prevention of various neurodegenerative diseases are provided.
  • FIG. 1 shows an alignment of the amino acid sequences of human gpNMB (isotype a) and mouse gpNMB.
  • the PKD domain the region of amino acid residues 256-319 is indicated by a dotted line.
  • An example of a PMEL-CAF-like domain is shown in the region from amino acid positions 172-246 with a solid line.
  • FIG. 2 is an immunostaining photograph showing the effect of reducing gpNMB-positive microglia by administration of anti-gpNMB antibodies (GPN05-1 and GPN06-1) in Alzheimer's disease model mice.
  • A control
  • B GPN05-1 administration group
  • C GPN06-1 administration group.
  • FIG. 3 is a graph showing statistical analysis results of the immunostained photograph of FIG.
  • FIG. 4 is an immunostaining photograph showing the effect of removing A ⁇ oligomers by administration of anti-gpNMB antibodies (GPN05-1, GPN06-1) in Alzheimer's disease model mice.
  • A control
  • B GPN05-1 administration group
  • C GPN06-1 administration group.
  • FIG. 5 is a stained photograph showing the effect of synaptic recovery by administration of anti-gpNMB antibodies (GPN05-1, GPN06-1) in Alzheimer's disease model mice.
  • Control 1 Non-Tg mice
  • B Control 2 (APPosk mice)
  • C GPN05-1 administration group
  • D GPN06-1 administration group.
  • FIG. 6 is an immunostaining photograph of a brain section after antibody administration to an Alzheimer's disease model mouse.
  • A control antibody 11E10,
  • B GPN09-1 administration group,
  • C GPN11-10 administration group,
  • D GPN15-2 administration group,
  • E GPN15-3 administration group
  • F GPN18-2 administration group.
  • FIG. 7 is a graph showing the results of statistical analysis of the immunostained photograph of FIG.
  • FIG. 8 is a stained photograph showing the effect of synaptic recovery by administration of an anti-gpNMB antibody (GPN18-2) in Alzheimer's disease model mice.
  • A Control (Non-Tg mice),
  • B GPN18-2 administration group.
  • FIG. 9 is an immunostaining photograph of a brain section after antibody administration to an Alzheimer's disease model mouse.
  • A control antibody
  • B GPN18-2 administration group
  • C GPN06-1 administration group
  • D GPN18-5 administration group
  • E 1-5E administration group.
  • FIG. 10 is a graph showing the results of statistical analysis of the immunostained photographs of FIG. FIG.
  • FIG. 11 is a graph showing the results of a Morris water maze test (acquisition test) by administering anti-gpNMB antibodies (GPN06-1, GPN18-2) to Alzheimer's disease model mice.
  • FIG. 12 is a graph showing the results of a Morris water maze test (probe test) by administering anti-gpNMB antibodies (GPN06-1, GPN18-2) to Alzheimer's disease model mice.
  • FIG. 13 shows the alignment of humanized variant sequences VH1-VH5 to mouse VH0.
  • FIG. 14 shows the alignment of humanized variant sequences VL1-VL5 to mouse VL0.
  • Anti-gpNMB antibody One aspect of the present invention is an anti-gpNMB antibody that specifically binds to at least one part of the region spanning from the PMEL-CAF-like (PMEL Core Amyloid Fragment-like) domain to the PKD domain of gpNMB (hereinafter, as appropriate, the "anti-gpNMB of the present invention may be abbreviated as “antibodies” or “antibodies of the present invention”).
  • At least one portion of the region spanning from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB means, for example, at least one portion of the region spanning amino acid residues 172 to 319 of human gpNMB having the amino acid sequence of SEQ ID NO:209.
  • an "antibody” is a glycoprotein comprising at least two heavy (H) chains and two light (L) chains interconnected by disulfide bonds.
  • a heavy chain comprises a heavy chain variable region (abbreviated as VH) and a heavy chain constant region, which comprises three domains, CH1, CH2 and CH3.
  • a light chain comprises a light chain variable region (abbreviated VL) and a light chain constant region.
  • the light chain constant region contains one domain, CL.
  • Heavy chain constant regions include ⁇ , ⁇ , ⁇ , ⁇ and ⁇ chains, and antibody isotypes of IgG, IgM, IgA, IgD and IgE exist depending on the heavy chain.
  • the VH and VL regions are further divided into four more conserved regions (FR-1, FR-2, FR-3, FR-4), called framework regions (FR), and a complementarity determining region (FR-1, FR-2, FR-3, FR-4).
  • CDRs are subdivided into three regions of variability (CDR-1, CDR-2, CDR-3).
  • VH are, from amino-terminus to carboxy-terminus, FR-1, CDR-1 (CDR-H1), FR-2, CDR-2 (CDR-H2), FR-3, CDR-3 (CDR-H3), FR It contains 3 CDRs and 4 FRs arranged in -4 order.
  • VL from amino-terminus to carboxy-terminus, FR-1, CDR-1 (CDR-L1), FR-2, CDR-2 (CDR-L2), FR-3, CDR-3 (CDR-L3), FR- It contains 3 CDRs and 4 FRs arranged in 4 order.
  • the variable regions of the heavy and light chains contain the binding domains that interact with antigen.
  • the antibody of the present invention may be an antibody fragment (e.g., antigen-binding fragment) and/or derivative, as long as it has activity to specifically bind to at least one portion of the region spanning from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB. good.
  • Antibody fragments include F(ab') 2 , Fab, Fv, and the like.
  • Examples of antibody derivatives include antibodies in which amino acid mutations are artificially introduced into the constant region portion, antibodies in which the configuration of the domain of the constant region is modified, antibodies in the form of having two or more Fc per molecule, heavy chain only or light chain.
  • Antibodies composed of chains only, glycoengineered antibodies, bispecific antibodies, antibody conjugates bound to antibody or antibody fragment compounds or proteins other than antibodies, antibody enzymes, nanobodies, tandem scFv, bispecific Tandem scFv, Diabody, VHH and the like.
  • antibody includes antibody fragments and/or derivatives, unless otherwise specified.
  • the antibody of the present invention may be a monoclonal antibody or a polyclonal antibody, but is preferably a monoclonal antibody.
  • Monoclonal antibody classically referred to as an antibody molecule obtained from a clone derived from a single antibody-producing cell, refers to a single type of antibody molecule containing a combination of VH and VL consisting of a specific amino acid sequence.
  • a monoclonal antibody can also be obtained by obtaining a nucleic acid molecule having a gene sequence that encodes the amino acids of the protein of the antibody, and such nucleic acid molecules can be used to produce the antibody by genetic engineering.
  • H chains, L chains, their variable regions and CDR sequences can be used to modify antibody binding and specificity, and to convert animal antibodies such as mice to human antibodies.
  • Generating an antibody with a structure suitable for use as a therapeutic agent by modifying the antibody is a technique well known to those skilled in the art.
  • Human monoclonal antibodies can also be obtained by using a transgenic animal into which a human antibody gene has been introduced as an animal to be sensitized with an antigen.
  • a phage library that expresses the antigen-binding region of a human antibody or a portion thereof (human antibody phage display) is used to specifically bind to the corresponding antigen.
  • a person skilled in the art can appropriately obtain a binding antibody or a phage clone consisting of a specific amino acid sequence and prepare a human antibody from the information (for example, Keio J. Med., (2011), 60 :37-46 reviews, etc.).
  • a person skilled in the art can design it using the amino acid sequence information of the CDRs and variable regions as appropriate in the same manner as in humanization techniques. .
  • Antibody specificity means that an antibody exhibits a high antigen-antibody reaction to a certain antigen.
  • Antigen-antibody reactions can be measured by those skilled in the art by appropriately selecting binding measurement in a solid-phase or liquid-phase system. Such methods include enzyme-linked immunosorbent assay (ELISA), enzyme immunoassay (EIA), surface plasmon resonance (SPR), fluorescence resonance energy transfer. (fluorescence resonance energy transfer: FRET), luminescence resonance energy transfer (LRET), etc., but not limited thereto.
  • ELISA enzyme-linked immunosorbent assay
  • EIA enzyme immunoassay
  • SPR surface plasmon resonance
  • FRET fluorescence resonance energy transfer
  • LRET luminescence resonance energy transfer
  • the antibody and/or antigen are labeled with an enzyme, fluorescent substance, luminescent substance, radioisotope, etc., and the physical and/or chemical properties of the labeled substance are evaluated. It is also possible to detect an antigen-antibody reaction using a measurement method suitable for
  • the antibody of the present invention specifically binds to at least one site in the region spanning from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB.
  • gpNMB glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B
  • Osteoactivin, DC-HIL is the above-mentioned single transmembrane glycoprotein.
  • the amino acid sequence of the full-length human gpNMB (isotype a) protein is shown in SEQ ID NO: 209, and the nucleic acid sequence of the gene encoding the protein is shown in SEQ ID NO: 210.
  • the amino acid sequence of the full-length mouse gpNMB protein is shown in SEQ ID NO:211, and the nucleic acid sequence of the gene encoding the protein is shown in SEQ ID NO:212.
  • the amino acid sequence of the full-length rat gpNMB protein is shown in SEQ ID NO:213, and the nucleic acid sequence of the gene encoding the protein is shown in SEQ ID NO:214.
  • an alignment of the amino acid sequences of human gpNMB (isotype a) and mouse gpNMB is shown in FIG.
  • the PKD (Polycystic Kidney Disease homology) domain of gpNMB is a domain that forms a ⁇ -sandwich structure in which a ⁇ -sheet consisting of three strands and a ⁇ -sheet consisting of four strands are folded. Since it is a characteristic structure of polycystin-1, which is a causative gene of polycystic kidney disease, it was named a PKD domain (Non-Patent Document 26). According to one aspect, for the human gpNMB shown in SEQ ID NO:209 and the mouse gpNMB shown in SEQ ID NO:211, the region from amino acid residues 256 to 319, respectively, corresponds to the PKD domain.
  • the PKD domain is preferably the region of amino acid residues 256-316, particularly preferably the region of positions 257-316, especially preferably the region of positions 268-316, more preferably the region of positions 270-316. is preferred, the region of positions 282-316 is more preferred, and the region of positions 287-316 is particularly preferred.
  • the PKD domain is preferably the region of amino acid residues 257-319, particularly preferably the region of 257-316, more preferably the region of 257-301.
  • the region of amino acid residues 287-301 is particularly preferred as the PKD domain.
  • the regions of amino acid residues 256 to 319 are enclosed by dotted lines as examples of the PKD domains of each of human gpNMB and mouse gpNMB.
  • PMEL-CAF-like domain of gpNMB is, as described above, a region with homology to the CAF region in PMEL of the same family protein, and in PMEL protein, amyloid-like aggregates This is the region that induces formation.
  • the PMEL-CAF-like domain of gpNMB is thought to prevent aggregate formation due to the presence of many N-glycan binding sites in the adjacent PKD region (Non-Patent Document 67).
  • the region from amino acid residues 172-246, respectively corresponds to the PMEL-CAF-like domain.
  • the region of amino acid residues 178-228 is preferred as the PMEL-CAF-like domain, and the region of amino acid residues 186-218 is more preferred.
  • FIG. 1 as examples of PMEL-CAF-like domains of human gpNMB and mouse gpNMB, the region of amino acid residues 172 to 246 is shown surrounded by a solid line.
  • the "region extending from the PMEL-CAF-like domain of gpNMB to the PKD domain" is, in addition to the PMEL-CAF-like domain and the PKD domain defined above, intervening between the PMEL-CAF-like domain and the PKD domain. It means a region that also includes a region.
  • the region of amino acid residues 172-319 corresponds to the region extending from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain. do.
  • the antibody of the present invention only needs to specifically bind to at least one portion of the region spanning from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB of any vertebrate, but considering human pharmaceutical use, at least the sequence shown in SEQ ID NO: 209 It preferably specifically binds to at least one portion of the region extending from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of human gpNMB.
  • the antibody of the present invention should be added to at least one region spanning the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of human gpNMB.
  • the gpNMB binding strength is 10 times or more, preferably 100 times or more, more preferably 1000 times that of binding to a protein other than gpNMB (eg, albumin). It means more than double.
  • region extending from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain refers to the PMEL-CAF-like domain, the PKD domain, and the region between the PMEL-CAF-like domain and the PKD domain.
  • the antibody of the present invention specifically binds to at least one portion of the region extending from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of human gpNMB, the epitope is not particularly limited. However, the antibody of the present invention preferably binds to at least one site from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain, and further amino acid residues K257 and/or D258 of the PKD domain of human gpNMB shown in SEQ ID NO: 209.
  • a region containing the H268 and/or D269 amino acid residues of the PKD domain a region containing the K282 amino acid residues of the PKD domain, a region containing the D287 and/or H301 amino acid residues of the PKD domain, a PKD domain
  • a region containing the K316 amino acid residue of the PMEL-CAF-like domain, a region containing the K186 amino acid residue of the PMEL-CAF-like domain, a region containing the R214 and / or R215 amino acid residue of the PMEL-CAF-like domain, and a PMEL-CAF-like It preferably binds specifically to one or more of the regions containing the H216 and/or R218 amino acid residues of the domain.
  • the antibody of the present invention is at least one of the region containing amino acid residues D287 and/or H301 and the region containing amino acid residues R214 and/or R215 of human gpNMB shown in SEQ ID NO: 209, or It is preferable to specifically bind to both, and in addition to these regions, a region containing amino acid residues of K257 and / or D258, a region containing amino acid residues of H268 and / or D269, an amino acid residue of K282 , a region containing amino acid residues of K316, a region containing amino acid residues of K186, and a region containing amino acid residues of H216 and/or R218. is more preferable.
  • the binding strength of the antibody of the present invention to the region spanning from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB is not particularly limited, antigen ELISA using recombinant gpNMB and/or cell ELISA using gpNMB-expressing cells
  • the 50% effective concentration (EC 50 ) for PMEL-CAF-like domain to PKD domain of gpNMB is usually 1 ⁇ 10 ⁇ 7 M or less, or 1 ⁇ 10 ⁇ 8 M or less, or 1 ⁇ 10 ⁇ 9 It is preferably M or less.
  • the term “50% effective concentration” (EC 50 ) of an antibody means the antibody concentration at which the antibody exhibits a binding affinity that is 50% of the maximum binding affinity with which the antibody binds to the antigen.
  • Specific conditions for measuring EC 50 by antigen ELISA using recombinant gpNMB and/or cell ELISA using gpNMB-expressing cells include those employed in Examples described below.
  • the antibody of the present invention may bind to one or more sites in other regions in addition to the region spanning from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB.
  • Amino acid sites to which the antibody of the present invention may bind, other than the region spanning from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB, include, but are not limited to, E385 of human gpNMB shown in SEQ ID NO: 209. .
  • the antibodies of the invention preferably have various activities as described below.
  • the antibody of the present invention preferably has microglia-binding activity.
  • gpNMB is expressed in dysfunctional microglia that have become dysfunctional in the function of degrading toxic proteins and unnecessary proteins under stress (Non-Patent Document 43).
  • Non-Patent Document 43 preferably has the activity of binding to at least one of the regions ranging from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB expressed on the cell membrane of such dysfunctional microglia.
  • the antibodies of the present invention preferably have various activities against microglia. Specifically, the antibody of the present invention preferably has at least one or more of the following activities.
  • the antibody of the present invention has the above (a) activity to reduce or eliminate dysfunctional microglia, (b) activity to promote phagocytosis of dysfunctional microglia by normal microglia, or activity to normalize dysfunction of dysfunctional microglia, and (c) the relationship between the enhancing activity of normal microglia around dysfunctional microglia is unclear.
  • the anti-gpNMB antibody binds to the dysfunctional microglia, and the normally functioning microglia that recognizes it and has phagocytic activity phagocytically removes the dysfunctional microglia, and the normal microglia proliferate in the removed space.
  • the antibody of the present invention preferably has activity to improve or restore the intracerebral environment or nerve cell function.
  • the antibodies of the present invention preferably have at least one or both of the following activities.
  • the antibody of the present invention preferably has (z) activity to treat or prevent neurodegenerative diseases.
  • the antibody of the present invention preferably has activity for treating or preventing central neurodegenerative diseases.
  • the antibodies of the present invention preferably have activity for treating or preventing neurodegenerative diseases listed below.
  • tauopathy Diseases classified as neurodegenerative diseases are divided into tauopathy and other neurodegenerative diseases. Specific examples of each are as follows.
  • tauopathies dementias in which tau accumulates and causes neurodegeneration
  • FTLD-Tau frontotemporal lobar degeneration
  • FTD frontotemporal dementia
  • PART primary age-related tauopathy.
  • CTE chronic traumatic encephalopathy
  • CBD or CBS corticobasal degeneration
  • PSP progressive supranuclear palsy
  • GDT globular glial tauopathy
  • AGD gynecophilic granular cognition
  • ARTAG age-related tauastrogliotauopathy
  • FDD familial British dementia
  • FDD familial Danish dementia
  • MSTD dementia Multisystem tauopathy
  • neurofibrillary tangle dementia diffuse neurofibrillary tangle disease with calcinosis
  • WMT-GGI white matter tauopathy with globular glial inclusions
  • neurodegenerative diseases other than tauopathy include Parkinson's disease (accumulation of ⁇ Syn), Huntington's disease (accumulation of mutant huntingtin), spinocerebellar degeneration (accumulation of polyglutamic acid protein), hereditary spinocerebellar ataxia ( polyglutamic acid protein accumulation), spinobulbar muscular atrophy (polyglutamic acid protein accumulation), dementia with Lewy bodies ( ⁇ Syn accumulation), Creutzfeldt-Jakob disease (abnormal prion protein accumulation), amyotrophic lateral sclerosis (ALS) (accumulation of SOD and TDP43), frontotemporal lobar degeneration (FTLD-TDP, FTLD-FUS: accumulation of TDP43 and FUS), and the like.
  • Parkinson's disease accumulation of ⁇ Syn
  • Huntington's disease accumulation of mutant huntingtin
  • spinocerebellar degeneration accumulation of polyglutamic acid protein
  • hereditary spinocerebellar ataxia polyglutamic acid protein accumulation
  • the antibody according to one aspect of the present invention was administered to an aged Alzheimer's disease (AD) model mouse, and the brain section was evaluated by immunohistochemical staining to analyze the effect of the antibody. As a result, it was revealed that administration of this antibody reduces gpNMB-positive microglia in the brain of AD model mice. More surprisingly, it was found that A ⁇ oligomers, which are considered to be the most toxic among amyloid ⁇ in the brain of AD model mice, are removed from nerve cells. More surprisingly, it was confirmed that administration of the antibody of the present invention restored the number of synapses of nerve cells in the brain of AD model mice to a normal level. More surprisingly, it was shown to restore cognitive function in the Morris water maze test using APP/Tau-Tg (AD model mouse) newly constructed by the inventors.
  • AD model mouse Alzheimer's disease
  • the above-mentioned various activities possessed by the antibody of the present invention may be exhibited in vivo or ex vivo. It may be exerted in vivo and ex vivo. In addition, both in vivo and ex vivo, it is sufficient if it is exhibited in any subject, but it is preferable that it is exhibited at least in vertebrates, and at least in mammals. It is preferably exhibited in animals, particularly preferably in humans or non-human animals.
  • the antibody of the present invention is not particularly limited in its amino acid sequence, as long as it has specific binding activity to at least one portion of the aforementioned gpNMB PMEL-CAF-like domain to PKD domain region.
  • the antibody of the present invention preferably has a specific amino acid sequence as each CDR sequence. Specifically, it is as follows.
  • the term "identity" of amino acid sequences means the ratio of matching amino acid residues
  • the term “similarity” means the ratio of matching or similar amino acid residues.
  • homology and identity of amino acid sequences can be determined, for example, by the BLAST method (default conditions for PBLAST of NCBI).
  • the expression "homology of 80% or more" obviously includes the case of "identity of 80% or more".
  • similar amino acid residues refer to amino acid residues having side chains with similar chemical properties (eg, charge or hydrophobicity). Similar amino acid residues include, for example, the following combinations. (1) amino acid residues with aliphatic side chains: glycine (Gly or G), alanine (Ala or A), valine (Val or V), leucine (Leu or L), and isoleucine (Ile or I) residues . (2) Amino acid residues with aliphatic hydroxyl side chains: serine (Ser or S) and threonine (Thr or T) residues. (3) amino acid residues with amide-containing side chains: asparagine (Asn or N) and glutamine (Gln or Q) residues.
  • Amino acid residues with aromatic side chains phenylalanine (Phe or F), tyrosine (Tyr or Y), and tryptophan (Trp or W) residues.
  • amino acid residues with basic side chains lysine (Lys or K), arginine (Arg or R) and histidine (His or H) residues.
  • Amino acid residues with acidic side chains aspartic acid (Asp or D) and glutamic acid (Glu or E) residues.
  • Amino acid groups with sulfur-containing side chains cysteine (Cys or C) and methionine (Met or M) residues. Furthermore, combinations of (1) and methionine (Met or M) and combinations of (4) and histidine (His or H) residues are also treated as similar amino acid residues.
  • Germline referenced variants include substitutions, deletions or additions. Substitutions include cases where amino acids such as proline (Pro or P) and glycine (Gly or G), which are predicted to affect the direction of side chains, can also be substituted.
  • One embodiment of the antibody of the present invention includes an antibody comprising a heavy chain variable region having the following CDR-H1 to H3 sequences (1) to (12).
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 an amino acid sequence that has been deleted or inserted, or an amino acid that has 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 1 array
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 are substituted, deleted, or an inserted amino acid sequence or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3, and
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3 an amino acid sequence that has been deleted or inserted, or an amino acid that has 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 3
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 17, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 17 are substituted or deleted.
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19 or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19 are substituted, deleted, or an inserted amino acid sequence, or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19, and
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33 or substitution or deletion of one, two, or three amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 33; An amino acid having a deleted or inserted amino acid sequence, or an amino acid having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:33 array,
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35 are substituted, deleted, or an inserted amino acid sequence or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 35, and
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 37 or any one, two, three, four, five, or six
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 49, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 49 are substituted or deleted.
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 51, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 51 are substituted, deleted, or an inserted amino acid sequence or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 51, and
  • As CDR-H3 the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 53, or any one, two, three, four, five
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 65 As CDR-H1, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 65, or substitution or deletion of one, two, or three amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 65 Amino acid having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the deleted or inserted amino acid sequence, or the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 65 array, As CDR-H2, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 67, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 67 are substituted, deleted, or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the inserted amino acid sequence or the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 67, and , As CDR-H3, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 69, or any one
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 81 or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 81 is substituted, deleted, or inserted, or 60.0% or more, 70.0% or more, 80.0% or more, or 90.0% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 81 amino acid sequence having identity (preferably identity)
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 85 or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 81 is substituted, deleted, or inserted, or
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 97 or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 97 are substituted or deleted.
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 99, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 99 are substituted, deleted, or an inserted amino acid sequence, or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO:99, and
  • As CDR-H3 the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 101, or an amino acid sequence in which one or two amino acid residue
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 113 or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 113 is substituted, deleted, or inserted, or 60.0% or more, 70.0% or more, 80.0% or more, or 90.0% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 113 amino acid sequence having identity (preferably identity),
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 115 or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 115 are substituted, deleted, or inserted , or an amino acid sequence having 71.4% or more or 85.7% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 115
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 117 or any one, two, three, four, five, or six of the amino acid sequence
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 129 or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 129 is substituted, deleted, or inserted, or 60.0% or more, 70.0% or more, 80.0% or more, or 90.0% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 129 amino acid sequence having identity (preferably identity)
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 133 or any one, two, three, four, five, or six of the amino acid sequence
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 145, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 145 are substituted or deleted.
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 147, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 147 are substituted, deleted, or an amino acid sequence having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the inserted amino acid sequence or the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 147, and
  • As CDR-H3 the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 149, or any one, two amino acid sequence set forth in SEQ ID NO
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 161, or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 161 is substituted, deleted, or inserted, or 60.0% or more, 70.0% or more, 80.0% or more, or 90.0% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 161 amino acid sequence having identity (preferably identity),
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 165 or any one, two, three, four, five, or six of the amino acid sequence set forth in
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 287, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 287 are substituted or deleted.
  • the deleted or inserted amino acid sequence, or an amino acid having 62.5% or more, 75.0% or more, or 87.5% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 287 array As CDR-H2, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 289, or an amino acid sequence in which one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 289 are substituted, deleted, or inserted , or an amino acid sequence having 71.4% or more or 85.7% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 289, and
  • Example 17 the present inventors investigated the importance of each amino acid residue of each CDR in maintaining the binding of the humanized anti-gpNMB antibody H1L1 (clone GPN06-1) by alanine scanning.
  • Aspartic acid at position 55, phenylalanine at position 57, and threonine at position 58 in Identified to be important for maintaining binding.
  • one embodiment of the antibody of the present invention also includes an antibody comprising a heavy chain variable region having the following (13) CDR-H1 to H3 sequences (the following amino acid positions are humanized
  • the amino acid sequence of the heavy chain variable region of the anti-gpNMB antibody H1L1 (SEQ ID NO: 29) is shown as a reference).
  • CDR-H1 in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 17, at any one, two, three, or four positions other than asparagine at position 32 and tryptophan at position 33; an amino acid sequence in which 5 or 6 amino acid residues are substituted, deleted, or inserted;
  • CDR-H2 any one, two, or three positions other than aspartic acid at position 55, phenylalanine at position 57, and threonine at position 58 in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 19 , an amino acid sequence in which 4 or 5 amino acid residues have been substituted, deleted or inserted, and
  • CDR-H3 any one or two positions other than arginine at position 98, glycine at position 100, and glycine at position 109 in the amino acid sequence described in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 21 , 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or 12 amino acid residue substitutions or deletions , or the inserted amino acid sequence.
  • One embodiment of the antibody of the present invention includes an antibody comprising a light chain variable region having the following CDR-L1 to L3 sequences (1) to (12).
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23, or one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23 are substituted, deleted, or inserted; or an amino acid sequence having 60.0% or more or 80.0% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23,
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25 or an amino acid sequence in which one amino acid residue in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 25 is substituted, deleted, or inserted, or a sequence an amino acid sequence having 66.6% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in number 25,
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 27, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 27 are substituted, deleted, or
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 39, or one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 39 are substituted, deleted, or inserted; or an amino acid sequence having 60.0% or more or 80.0% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 39, As CDR-L2, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41, or an amino acid sequence in which any one amino acid residue in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 41 is substituted, deleted, or inserted, or a sequence An amino acid sequence having 66.6% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence described in number 41, and As CDR-L3, the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 43, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 43 are substituted, deleted, or The inserted amino acid sequence, or an amino acid sequence having 66.6% or more, 77.
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 55 or one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 55 are substituted, deleted, or inserted; or an amino acid sequence having 66.6% or more or 83.3% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 55,
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 57 or an amino acid sequence in which any one amino acid residue in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 57 is substituted, deleted, or inserted, or a sequence an amino acid sequence having 66.6% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in number 57
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 59, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 59 are substituted, deleted, or The inserted amino acid sequence, or an amino acid sequence having 66.6% or more or 83.3% or more homology (preferably identity) with
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 71 or one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 71 are substituted, deleted, or inserted; or an amino acid sequence having 60.0% or more or 80.0% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 71
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 73 or an amino acid sequence in which one amino acid residue in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 73 is substituted, deleted, or inserted, or a sequence an amino acid sequence having 66.6% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in number 73
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 75 or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 75 are replaced, A deleted or inserted amino acid sequence, or 60.0% or more, 70.
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 87, or one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 87 are substituted, deleted, or inserted; or an amino acid sequence having 66.6% or more or 83.3% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 87,
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 91, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 91 are substituted, deleted, or The inserted amino acid sequence, or an amino acid sequence
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 103, or one or two amino acid residues in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 103 are substituted, deleted, or inserted; or an amino acid sequence having 66.6% or more or 83.3% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 103,
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 107, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 107 are substituted, deleted, or
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 119 or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 119 is substituted, deleted, or inserted, or 64.2% or more, 71.4% or more, 81.8% or more, or 90.9% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 119 amino acid sequence having identity (preferably identity),
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 121 or an amino acid sequence in which one amino acid residue in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 121 is substituted, deleted, or inserted, or a sequence An amino acid sequence having 66.6% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence described in number 121
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 123 or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 123 are substituted, deleted, or inserted, or 64.2% or more, 71.4% or
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 135, or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 135 is substituted, deleted, or inserted, or 64.2% or more, 71.4% or more, 81.8% or more, or 90.9% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 135 amino acid sequence having identity (preferably identity),
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 137 or an amino acid sequence in which one amino acid residue in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 137 is substituted, deleted, or inserted, or a sequence An amino acid sequence having 66.6% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence described in number 137, and
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 139, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 139 are substituted
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 151 or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 151 is substituted, deleted, or inserted, or 60.0% or more, 70.0% or more, 80.0% or more, or 90.0% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 151 amino acid sequence having identity (preferably identity),
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 155 or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 155 are substituted,
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 167 or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 167 is substituted, deleted, or inserted, or 64.2% or more, 71.4% or more, 81.8% or more, or 90.9% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 167 amino acid sequence having identity (preferably identity),
  • amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 171, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 171 are substituted
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 293, or any one, two, three, or four amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 293 is substituted, deleted, or inserted, or 64.2% or more, 71.4% or more, 81.8% or more, or 90.9% or more homology with the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 293 amino acid sequence having identity (preferably identity),
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 295 or an amino acid sequence in which one amino acid residue in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 295 is substituted, deleted, or inserted, or a sequence An amino acid sequence having 66.6% or more homology (preferably identity) with the amino acid sequence described in number 295, and
  • the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 297, or any one, two, or three amino acid residues of the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 297 are substituted
  • Example 17 the present inventors investigated the importance of each amino acid residue of each CDR in maintaining the binding of the humanized anti-gpNMB antibody H1L1 (clone GPN06-1) by alanine scanning.
  • one embodiment of the antibody of the present invention also includes an antibody comprising a light chain variable region having the following (13) CDR-L1 to L3 sequences (the following amino acid positions are humanized
  • the amino acid sequence of the light chain variable region of the anti-gpNMB antibody H1L1 (SEQ ID NO: 31) is shown as a reference).
  • any one, two, or three amino acid residues other than isoleucine at position 29 and tyrosine at position 31 in the amino acid sequence set forth in SEQ ID NO: 23 is substituted, deleted, or inserted into an amino acid sequence
  • As CDR-L3 among the amino acid sequences described in the amino acid sequence described in SEQ ID NO: 27, histidine at position 88, glutamine at position 89, tryptophan at position 90, serine at position 92, and position 93
  • An amino acid sequence in which any one, two, three, or four amino acid residues other than tyrosine are substituted, deleted, or inserted.
  • a heavy chain variable region having any of the above CDR-H1 to H3 sequences and a light chain variable region having any of the above CDR-L1 to L3 sequences, respectively Combined antibodies are included.
  • One embodiment of the antibody of the present invention includes an antibody having any of the following amino acid sequences (a) to (c) as the sequence of the heavy chain variable region.
  • SEQ ID NO: 13 SEQ ID NO: 29, SEQ ID NO: 45, SEQ ID NO: 61, SEQ ID NO: 77, SEQ ID NO: 93, SEQ ID NO: 109, SEQ ID NO: 125, SEQ ID NO: 141, SEQ ID NO: 157, SEQ ID NO: 173, and SEQ ID NO: Any one amino acid sequence selected from 299.
  • (b) at least 60% or more, or 65% or more, or 70% or more, or 75% or more, or 80% or more, or 85% or more, or 90% or more, or 95% or more of the amino acid sequence of (a) , or amino acid sequences having 96% or more, or 97% or more, or 98% or more, or 99% or more homology (preferably identity).
  • (c) 1 to 12 in the amino acid sequence of (a) (preferably 1 to 11, more preferably 1 to 10, 1 to 9, 1 to 8, 1 to 7, 1 to 6, 1 to 5, 1 to Amino acid sequences in which 4, 1-3, 1-2, or 1) amino acid residues are substituted, deleted, or added.
  • One embodiment of the antibody of the present invention includes an antibody having any of the following (a) to (c) as the light chain variable region sequence.
  • SEQ ID NO: 15 SEQ ID NO: 31, SEQ ID NO: 47, SEQ ID NO: 63, SEQ ID NO: 79, SEQ ID NO: 95, SEQ ID NO: 111, SEQ ID NO: 127, SEQ ID NO: 143, SEQ ID NO: 159, SEQ ID NO: 175, and SEQ ID NO: any one amino acid sequence selected from 301;
  • (b) at least 60% or more, or 65% or more, or 70% or more, or 75% or more, or 80% or more, or 85% or more, or 90% or more, or 95% or more of the amino acid sequence of (a) , or amino acid sequences having 96% or more, or 97% or more, or 98% or more, or 99% or more homology (preferably identity).
  • One embodiment of the antibody of the present invention includes an antibody in which any of the above heavy chain variable regions and any of the above light chain variable regions are combined.
  • CDR-H1, CDR-H2, CDR-H3, CDR-L1, CDR-L2, or CDR-L3 in an antibody for example, the Kabat method (NIH Publication, (1991), No. 91-3242) and the Chothia method (J. Mol. Biol., (1997), 273[4]:927-48).
  • Kabat method NH Publication, (1991), No. 91-3242
  • Chothia method J. Mol. Biol., (1997), 273[4]:927-48.
  • These methods are common general knowledge for those skilled in the art, but an overview can be obtained from, for example, the Internet homepage of Dr. Andrew C.R. Martin's Group (http://www.bioinf.org.uk/abs/). is also possible.
  • the CDRs in the present invention are described as Kabat CDRs.
  • Each framework sequence of the heavy chain variable region and light chain variable region of the immunoglobulin antibody of the present invention is preferably a framework sequence in each class of vertebrate immunoglobulins. Particularly preferred are framework sequences in each class of human or non-human animal immunoglobulin, including mouse or rat.
  • each framework region and/or each of the antibody heavy and light chains of human or non-human animal including mouse or rat can design the anti-gpNMB-specific antibody of the present invention by appropriately combining the amino acid sequences of the constant regions.
  • humanized anti-gpNMB-specific antibodies can be produced by using the amino acid sequences of the heavy chain and light chain framework regions and/or the constant regions of human antibodies.
  • the amino acid sequences of the framework regions and/or constant regions of the heavy and light chains of the humanized antibody can be selected, for example, from human IgG, IgA, IgM, IgE, and IgD classes or variants thereof. is.
  • the antibody of the present invention is preferably IgG class or variants thereof, more preferably human IgG class or variants thereof, human IgG4 subclass or variants thereof, or human IgG1 subclass or variants thereof.
  • the stabilizing IgG4 constant region contains a proline at position 241 of the hinge region according to the Kabat system. This position is based on the EU numbering system (Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1969), 63[1]:78-85), sequences of proteins of immunological interest (Washington DC United States Department of Health and Human Services, 2001 and NIH Publication, (1991), No. 91-3242) corresponds to position 228 in the hinge region.
  • the N297A mutation can be engineered into the constant region of IgG1 to minimize its ability to bind to Fc receptors and/or fix complement.
  • An aspect of the present invention also includes an antibody that competitively binds to the antibody of the present invention for binding itself to at least one portion of the region extending from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB.
  • Such competitive binding antibodies are also included within the scope of the invention.
  • “competitive binding” means a phenomenon in which, when multiple types of monoclonal antibodies coexist with an antigen, the binding of one antibody to the antigen is inhibited by the binding of the other antibody to the antigen.
  • a monoclonal antibody that competitively binds to the antibody of the present invention is, for example, the antibody of the present invention is used at 10 nM to detect competitive antigen-antibody binding to at least one portion of the region spanning from the PMEL-CAF-like domain to the PKD domain of gpNMB.
  • the antibody to be used is labeled with an enzyme, fluorescent substance, luminescent substance, radioisotope, etc., and detection is performed using a measurement method suitable for the physical and/or chemical properties of the labeled substance. It is also possible to measure the surface plasmon resonance (SPR) and bio-layer interferometry (BLI) and other biosensors.
  • SPR surface plasmon resonance
  • BBI bio-layer interferometry
  • Antibodies in the present invention can be obtained using techniques well known to those skilled in the art.
  • Antibodies in the present invention are polyclonal antibodies or monoclonal antibodies (Nature, (1983), 305(5934): 537-40).
  • the polyclonal antibody is a human gpNMB protein having the amino acid sequence shown in SEQ ID NO: 209, or a gpNMB partial peptide having a partial amino acid sequence thereof (for example, a peptide containing a PKD domain consisting of amino acid residues 256 to 319).
  • an antigen-expressing polynucleotide or the like encoding the amino acid sequence of the human gpNMB protein or gpNMB partial peptide is administered intramuscularly or subcutaneously to mammals to express the antigen in the animal body, and the animal can be recovered from serum or the like of the animal by sensitizing it.
  • the antigen can be used in a form bound to a carrier protein such as BSA or KLH, polylysine, or the like.
  • the monoclonal antibody in the present invention is obtained by administering the human gpNMB protein or the gpNMB partial peptide, or the antigen-expressing polynucleotide or the like encoding the human gpNMB protein or the gpNMB partial peptide to a mammal to sensitize the mammal.
  • Hybridomas obtained by extracting immune cells from animals and fusing them with myeloma cells or the like can be cloned and recovered from the culture. Methods for obtaining such monoclonal antibodies (Nature, (1992), 356[6365]:152-4) and cell fusion techniques (Nature, (1975), 256[5517]:495-7) have already been reported. It is generalized, and administration of an immunostimulant can further increase the acquisition efficiency (Cancer Gene Ther., (2007), 14[11]:904-17). Monoclonal antibodies obtained by such methods include, but are not limited to:
  • genes encoding antibody heavy and/or light chains, more specifically immunoglobulins are isolated from hybridomas producing the desired antibody, phage clones obtained by human antibody phage display, and the like.
  • a nucleic acid molecule is generated that encodes the heavy and/or light chain of
  • vectors or plasmids containing the nucleic acid molecule may be produced by introducing the nucleic acid molecule into various vectors or plasmids.
  • a host cell is then transformed with the nucleic acid molecule, vector, or plasmid.
  • Host cells include eukaryotic cells such as mammalian cells, insect cells, yeast cells, or plant cells, or bacterial cells.
  • the transformed host cells are then cultured under suitable conditions to produce the anti-gpNMB-specific antibodies of the invention.
  • the obtained anti-gpNMB-specific antibodies of the present invention may be isolated from the host cells, if desired. All of the various techniques used in these procedures are well known to those skilled in the art.
  • genes encoding heavy and/or light chains of immunoglobulins are genetically modified to introduce desired traits, or structures of variable regions or CDR regions of heavy and/or light chains of immunoglobulins are modified.
  • a person skilled in the art can use known techniques to produce antibody chimeric proteins, low-molecular-weight antibodies, scaffold antibodies, etc. by using the information.
  • alterations to the structure of the constant region of the antibody and alterations to the sugar chain portion can be made as appropriate by techniques well known to those skilled in the art. It can be carried out.
  • the anti-gpNMB-specific antibodies of the invention are preferably used as active ingredients in pharmaceutical compositions. That is, one aspect of the present invention relates to a pharmaceutical composition containing the anti-gpNMB-specific antibody of the present invention as an active ingredient (hereinafter collectively referred to as "the first pharmaceutical composition of the present invention").
  • the anti-gpNMB-specific antibody of the present invention exhibits one or more of the following activities (a) to (c) and (w) to (z) when administered to a subject such as a human: Activity is expected. Therefore, the first pharmaceutical composition of the present invention is a pharmaceutical composition intended for one or more of the following activities (a) to (c) and (w) to (z): preferable. (a) Activity to reduce or eliminate dysfunctional microglia.
  • the anti-gpNMB-specific antibody of the present invention has one or more of the activities (a) to (c), and as a result, the activities (w) to ( It is presumed that one or two or more activities out of z) are exhibited. Therefore, when the anti-gpNMB-specific antibody of the present invention is an antibody having one or more of the above activities (a) to (c), the first pharmaceutical composition of the present invention comprises It is preferably a pharmaceutical composition intended for one or more of activities (w) to (z). In particular, among the activities (a) to (c), it is preferable to have (a).
  • any agent having one or more of the above activities (a) to (c) e.g., a low-molecular-weight compound, an antibody, etc.
  • a pharmaceutical composition exhibiting one or more of the activities (w) to (z).
  • any agent having one or more of the above activities (a) to (c) may be a low-molecular-weight compound or a high-molecular-weight drug such as an antibody
  • the present invention relates to a pharmaceutical composition containing one or more of the above activities (w) to (z) as a component (hereinafter collectively referred to as the “second pharmaceutical composition of the present invention”).
  • the activities (a) to (c) it is preferable to have (a).
  • the details of the first pharmaceutical composition of the present invention and the second pharmaceutical composition of the present invention are not limited, but for example They are as follows.
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises an active ingredient (in the case of the first pharmaceutical composition of the invention, the anti-gpNMB-specific antibody of the invention; in the case of the second pharmaceutical composition of the invention, the activity (a ) to (c) any agent having one or more activities), a pharmaceutically acceptable carrier and / or other additives, formulated in the form of a pharmaceutical composition good too.
  • a pharmaceutically acceptable carrier and/or other additives are described, for example, in University of the Sciences in Philadelphia, “Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th EDITION", Lippincott Williams & Wilkins, (2000 ) can be carried out by the method described in ).
  • a therapeutic or prophylactic agent is provided as a liquid preparation or freeze-dried preparation prepared by dissolving, suspending, or emulsifying in a sterile aqueous or oily liquid.
  • solvents or dissolving liquids include aqueous liquids such as distilled water for injection, physiological saline, and osmotic pressure regulators (eg, D-glucose, D-sorbitol, D-mannitol, sodium chloride, etc.). etc.) is added, suitable solubilizers such as alcohols (e.g. ethanol), polyalcohols (e.g. propylene glycol, polyethylene glycol), nonionic surfactants (e.g.
  • polysorbate 80 polyoxyethylene hydrogenated castor oil 50
  • an oily liquid may be used as the solvent or dissolving liquid, and examples of the oily liquid include sesame oil, soybean oil, etc., and benzyl benzoate, benzyl alcohol, etc. may be used together as a solubilizer. be.
  • buffers e.g., phosphate buffers, acetate buffers
  • soothing agents e.g., benzalkonium chloride, procaine hydrochloride, etc.
  • stabilizers e.g., human serum albumin
  • preservatives e.g., ascorbic acid, erythorbic acid and salts thereof
  • coloring agents e.g., copper chlorophyll, ⁇ -carotene, red No. 2, blue No.
  • preservatives e.g., paraoxybenzoic acid ester, phenol, benzethonium chloride, benzalkonium chloride, etc.
  • thickeners e.g., hydroxypropylcellulose, carboxymethylcellulose and their salts, etc.
  • stabilizers e.g., human serum albumin, mannitol, sorbitol, etc.
  • flavoring agents eg, menthol, citrus flavor, etc.
  • solid formulations such as powders, tablets, granules, capsules, pills, suppositories, and lozenges.
  • excipients e.g., crystalline cellulose, lactose, starch, etc.
  • lubricants e.g., magnesium stearate, talc, etc.
  • binders e.g., Agents (eg, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, macrogol, etc.), disintegrants (eg, starch, carboxymethylcellulose calcium, etc.) and the like are used.
  • Additives such as preservatives eg, benzyl alcohol, chlorobutanol, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, etc.
  • antioxidants eg, benzyl alcohol, chlorobutanol, methyl parahydroxybenzoate, propyl parahydroxybenzoate, etc.
  • coloring agents e.g., peppermint, peppermint, peppermint, peppermint, peppermint, etc.
  • sweeteners can be used as necessary.
  • Still another form is a therapeutic agent or prophylactic agent for application to mucous membranes.
  • the main purpose is to impart adsorption properties to mucous membranes, retention properties, etc., and adhesive agents and adhesion enhancers are added as additives.
  • thickening agents thickening agents, etc.
  • the form of the therapeutic or prophylactic agent to be provided to the living body, the solvent, and the additive are not limited to these, and can be appropriately selected by those skilled in the art.
  • the pharmaceutical composition of the invention comprises an active ingredient (in the case of the first pharmaceutical composition of the invention, the anti-gpNMB-specific antibody of the invention; in the case of the second pharmaceutical composition of the invention, the activity (a ) to (c)), other existing drugs (active ingredients) may be included.
  • active ingredients include, but are not limited to, various central nervous system disease therapeutic drugs, neurodegenerative disease therapeutic drugs, nerve function recovery drugs, Alzheimer's disease therapeutic drugs, and the like.
  • Antibodies include anti-Tau antibody, anti-amyloid ⁇ antibody, anti-CD33 antibody, anti-semaphorin 4D antibody, anti-TNF ⁇ antibody, anti-Sortilin antibody, anti-galactose-specific lectin (Galectin) 3 antibody, anti-TREM2 (Triggering receptor expressed on myeloid cells 2) Antibodies and the like. These may be used individually by 1 type, and may use 2 or more types together.
  • composition of the present invention may be combined with other existing drugs to form a kit.
  • Active ingredients to be combined with the anti-gpNMB-specific antibody of the present invention also include the drugs (active ingredients) described above for combination formulations.
  • the dosage of the drug other than the anti-gpNMB-specific antibody used in the form of these compounded agents or kits can be the dosage usually used for treatment, but can be increased or decreased depending on the situation.
  • the pharmaceutical composition of the present invention can be administered parenterally for the purpose of improving symptoms.
  • parenteral administration for example, transnasal preparations can be used, and liquid preparations, suspensions, solid preparations, and the like can be selected.
  • injections can be used as another form of parenteral administration. Examples of injections include subcutaneous injections, intravenous injections, drip injections, intramuscular injections, intracerebroventricular injections, intraperitoneal injections, and the like. can be selected.
  • Other formulations used for parenteral administration include suppositories, sublingual agents, transdermal agents, transmucosal agents other than transnasal agents, and the like.
  • intravascular local administration can also be carried out in the form of containing or applying to a stent or an intravascular embolizing agent.
  • the dosage of the pharmaceutical composition of the present invention varies depending on the patient's age, sex, body weight, symptoms, therapeutic effect, administration method, treatment time, type of active ingredient contained in the pharmaceutical composition, etc., but is usually adult. 0.1 mg to 1 g, preferably 0.5 mg to 300 mg, of the main agent per person, administered once every 1 to 4 weeks, or once every 1 to 6 months can do. However, since the dosage and the frequency of administration vary depending on various conditions, there are cases where a dosage and frequency lower than the above-mentioned dosage and frequency are sufficient, and there are also cases where a dosage and frequency of administration that exceed the above range are necessary. be.
  • the therapeutic or prophylactic agent of the present invention can obtain effects in a short period of administration or can be administered for a long period of time by reducing side effects.
  • the anti-gpNMB-specific antibody of the present invention exhibits one or more of the following activities (a) to (c) and (w) to (z) when administered to a subject such as a human: Activity is expected.
  • Activity to reduce or eliminate dysfunctional microglia.
  • one aspect of the present invention is a method for the purpose of exhibiting one or more of the activities (a) to (c) and (w) to (z) in a subject, methods of administering an effective amount of an anti-gpNMB-specific antibody of the invention to a subject in need thereof.
  • the anti-gpNMB-specific antibody of the present invention is an antibody having one or more of the activities (a) to (c)
  • the method can be performed by performing the activity (w) in the subject. It is preferable that the method aims at exhibiting one or more activities of (z).
  • Other details are as described above.
  • the activities (a) to (c) it is preferable to have at least (a).
  • the activity (a)- It relates to a method of administering an effective amount of any drug having one or more activities among (c) (for example, it may be a low-molecular-weight compound or a high-molecular-weight drug such as an antibody).
  • an effective amount of any drug having one or more activities among (c) for example, it may be a low-molecular-weight compound or a high-molecular-weight drug such as an antibody.
  • the details are as described above.
  • among the activities (a) to (c) it is preferable to have at least (a).
  • one aspect of the present invention is the anti-antioxidant of the present invention for use for the purpose of exhibiting one or more of the activities (a) to (c) and (w) to (z) in a subject.
  • It relates to gpNMB-specific antibodies.
  • the anti-gpNMB-specific antibody of the present invention is an antibody having one or more of the activities (a) to (c)
  • the antibody exhibits the activity (w) in the subject.
  • Other details are as described above.
  • the activities (a) to (c) it is preferable to have at least a).
  • one aspect of the present invention provides one of the activities (a) to (c) for use for the purpose of exhibiting one or more of the activities (w) to (z) in a subject. or any drug having two or more activities (for example, it may be a low-molecular-weight compound or a high-molecular-weight drug such as an antibody).
  • any drug having two or more activities for example, it may be a low-molecular-weight compound or a high-molecular-weight drug such as an antibody).
  • the details are as described above.
  • one aspect of the present invention is the present Use of the anti-gpNMB-specific antibodies of the invention.
  • the anti-gpNMB-specific antibody of the present invention is an antibody having one or more of the activities (a) to (c)
  • the drug is effective in the subject in the activity (w)
  • the drug is intended to exhibit one or more activities of (z).
  • Other details are as described above.
  • one aspect of the present invention provides the activities (a) to (c) in the production of a medicament for the purpose of exhibiting one or more of the activities (w) to (z) in a subject.
  • a medicament for example, it may be a low-molecular-weight compound or a high-molecular-weight drug such as an antibody
  • it is preferable to have at least (a).
  • the anti-gpNMB antibody-containing hybridoma culture supernatant or 3% BSA/PBS solution was added to the recombinant soluble gpNMB-immobilized 96-well plate at 30 ⁇ L/well and allowed to react at room temperature for 1 hour. After washing with a washing solution (TBS-T: Tris Buffered Saline, 0.025% Tween (registered trademark) 20), an antibody that reacts with all isotypes of mouse IgG, an anti-mouse IgG antibody-ALP conjugate (SBA, 1050 -04) diluted 1000-fold with 3% BSA/PBS was added at 30 ⁇ L/well and allowed to react at room temperature for 1 hour.
  • TBS-T Tris Buffered Saline, 0.025% Tween (registered trademark) 20
  • a substrate (PNPP (p-nitrophenyl phosphate), 1 mg/mL) solution was added at 100 ⁇ L/well, reacted at room temperature for 1 hour, and absorbance at 405 to 550 nm was calculated. The obtained absorbance value was evaluated as the binding activity.
  • PNPP p-nitrophenyl phosphate
  • Cell-based ELISA After gpNMB-expressing cells were seeded on a polylysine-coated 96-well plate and allowed to adhere, the culture supernatant was removed and fixed with a 10% formalin-containing solution at room temperature for 10 minutes. Thereafter, the supernatant was removed, blocked with a 3% BSA/PBS solution, and stored in a refrigerator.
  • the blocking solution was removed from the obtained cell-fixing plate, 30 ⁇ L/well of antibody-containing medium or solution was added, and the plates were incubated at room temperature for about 1 hour to 1 hour and 30 minutes. Thereafter, the cells were washed 2 to 4 times with a washing solution (TBS-T), and a 10,000-fold diluted solution of anti-mouse IgG-HRP labeled secondary antibody was added and incubated at room temperature for 1 hour. Thereafter, the cells were washed 2 to 4 times with a washing solution (TBS-T), 50 ⁇ L/well of substrate TMB solution was added, and incubated at room temperature for 30 minutes. After that, 50 ⁇ L/well of 1N sulfuric acid was added to terminate the reaction, and the absorbance at 450 to 650 nm was calculated. The obtained absorbance value was evaluated as the binding activity.
  • Mouse or rat monoclonal antibodies can be made by hybridoma methods, such as those described by Koehler et al., Nature, (1975), 256:495-497.
  • the anti-gpNMB antibody is the full-length amino acid sequence (SEQ ID NO:209) or nucleic acid sequence (SEQ ID NO:210) of human gpNMB (isotype a), A nucleic acid, protein, or peptide, including a portion, was used to induce immunity in mice or rats, and lymphocyte cells were collected from mice or rats with elevated antibody titers. All animal experiments were performed according to institutional regulations.
  • Hybridoma generation by fusion of lymphocyte cells harvested from mice or rats with mouse myeloma cell lines is performed using standard hybridoma technology. did. Hybridomas were selected using so-called HAT medium containing hypoxanthine, aminopterin and thymidine.
  • FIG. 1 shows the alignment of the amino acid sequences of human gpNMB (isotype a) (SEQ ID NO: 209) and mouse gpNMB (SEQ ID NO: 211).
  • the region of amino acid residues 256-319 is indicated by a dotted line.
  • An example of a PMEL-CAF-like domain is shown in the region from amino acid residue positions 172-246 with a solid line.
  • antigen ELISA immobilized with recombinant human soluble gpNMB (SEQ ID NO: 221) or mouse soluble gpNMB (SEQ ID NO: 223) and expression of proteins containing human gpNMB (SEQ ID NO: 209) were performed. Binding assessment was performed by cell ELISA using cells that had been induced and positive hybridoma-containing wells were selected. The hybridomas contained in this well were single cloned by limiting dilution. This single-cloned positive hybridoma was cultured, and monoclonal antibodies were purified from the culture medium using a protein A column (Ab-Capcher, Protenova) to obtain multiple anti-gpNMB antibodies.
  • a protein A column Ab-Capcher, Protenova
  • Example 2 Antibody sequencing: In order to determine the light chain and heavy chain gene sequences of each anti-gpNMB antibody clone obtained in Example 1, SMARTer (registered trademark) RACE method was performed. Antibody heavy chain and light chain gene fragments containing initiation and termination codons were obtained from RNA derived from antibody-producing hybridomas by the SMARTer (registered trademark) RACE method, and their base sequences were determined. Using hybridoma-derived total RNA as a template and SMARTer (registered trademark) RACE 5'/3' Kit (634859, Clontech), 1st strand cDNA was synthesized, and then the cDNA was amplified by PCR reaction.
  • SMARTer registered trademark
  • a PCR reaction was performed using primers for the universal sequence attached to the kit and primers specific to the heavy and light chains of the antibody.
  • the resulting PCR product was used for TA cloning as the 5'RACE PCR product.
  • a PCR reaction was performed on the variable regions of the heavy and light chains of the rat antibody, and the resulting PCR fragment was combined with the mouse constant region to sequence as a mouse chimeric antibody. Ta.
  • the 5' RACE PCR product was electrophoresed and a cDNA fragment containing the desired molecular weight was purified using the QIAEX II Gel Extraction Kit (20021, Qiagen).
  • the purified cDNA was reacted with TaKaRa-Taq (R001A, Takara) at 72° C. for 5 minutes to add adenine to the 3′ end.
  • the cDNA fragment was cloned into pMD20-T vector (hereinafter referred to as MD20 vector) using Mighty TA-cloning Kit (6028, Takara) according to the attached protocol.
  • MD20 vector pMD20-T vector
  • Mighty TA-cloning Kit 6028, Takara
  • coli TOP10 was transformed with the MD20 vector in which the cDNA of interest had been cloned, and cultured on an agar medium containing 100 ⁇ g/mL ampicillin. Insertion of the desired cDNA fragment into the MD20 vector was confirmed by colony PCR. The nucleotide sequence of the cloned cDNA fragment was identified. Similarly, the nucleotide sequence of the 3'RACE PCR product was identified, and the full-length sequence of each antibody gene was determined.
  • Example 3 Analysis of binding activity to microglia (cell ELISA): In order to evaluate the binding property of each anti-gpNMB antibody obtained in Example 1 to microglia, brain cells were collected from 1- to 2-day-old mouse or rat brains, cultured for about 1 week, and adherent cells were grown for about 1 hour. Mouse or rat microglia were harvested by collecting exfoliated cells by shaking. Collected mouse or rat microglia were suspended in 20% FBS/DMEM-GlutaMax, seeded in a 96-well plate at 2 ⁇ 10 4 cells/well, and cultured in a CO 2 incubator at 37° C. for 1 to 2 days to adhere. Then, the cells were fixed with mildform and then blocked with 3% BSA/PBS to prepare a cell ELISA plate.
  • Substrate for HRP (ELISA-StarTM peroxidase chemiluminescence substrate, Fujifilm Wako Pure Chemical Industries, Ltd.) is added at 100 ⁇ L/well, the amount of luminescence is immediately measured for 1 to 10 seconds, and the obtained luminescence intensity value is bound. evaluated as activity.
  • a substrate for ALP (PNPP) was added at 100 ⁇ L/well, reacted at room temperature for 1 hour, absorbance at 405 to 550 nm was measured, and the obtained absorbance value was evaluated as binding activity. As a result, the binding of the anti-gpNMB antibody to mouse microglia and rat microglia was confirmed.
  • Example 4 Analysis of binding site of anti-gpNMB antibody (antigen ELISA): In order to analyze the binding site of each anti-gpNMB antibody obtained in Example 1 to human gpNMB protein, the following experiment was performed.
  • the amino acid sequence of the human gpNMB extracellular domain (SEQ ID NO: 215; in the amino acid sequence, the amino acid residues at positions 1 to 21 constitute a signal peptide, and the amino acid residues after position 22 are human gpNMB cells.
  • the N-terminal deletion mutant (hgpNMB_d07_76-498) and C-terminal deletion mutants (hgpNMB_d03_1-251, hgpNMB_d04_1) of the human gpNMB extracellular domain shown in Table 2 below are based on the ectodomain isolated peptide).
  • the purified gpNMB protein was expressed in a medium using an Expi293 Expression System (A14635, Thermo Fisher Scientific) by preparing a transient animal cell expression vector into which the gpNMB gene was inserted. Thereafter, using a histidine tag added to the C-terminus, affinity purification was performed with Ni-NTA agarose (143-09763, FUJIFILM Wako) to obtain a purified protein.
  • the blocking solution was removed from the antigen ELISA plate, anti-gpNMB antibody diluent (3% BSA/PBS solution) was added at 50 ⁇ L/well, and reacted at room temperature for 1 hour. Then, after washing with a washing solution, an antibody that specifically reacts with mouse IgG, anti-mouse IgG antibody-ALP conjugate (SBA, 1050-04) was added at 50 ⁇ L/well and allowed to react at room temperature for 1 hour. . Substrate (PNPP) was added at 100 ⁇ L/well, reacted at room temperature for 1 hour, and absorbance at 405-550 nm was calculated. The obtained absorbance value was evaluated as the binding activity.
  • anti-gpNMB antibody diluent 3% BSA/PBS solution
  • SBA anti-mouse IgG antibody-ALP conjugate
  • Example 5 Determination of epitopes of anti-gpNMB antibodies (antigen ELISA): In order to determine the epitope for gpNMB of each anti-gpNMB antibody obtained in Example 1, the following experiment was performed.
  • C-terminal deletion mutant (hgpNMB_d19_1-234) and point mutants (hgpNMB_d22_K245A, hgpNMB_d23_D252A, hgpNMB_d24_E253A, hgpNMB_d25_D264A, hgpNMB_d of human gpNMB extracellular domain shown in Table 3 below)
  • 26_H272A hgpNMB_d28_H297A
  • hgpNMB_d30_H376A hgpNMBd31_D247A_R248A
  • hgpNMB_d34_D287A hgpNMB_d35_H301A
  • hgpNMB_d36_R331A_K334A hgpNMB_d37_K344A_D347A
  • hgpNMB_d38_D356A hgpNMB_
  • the purified gpNMB protein was expressed in a medium using an Expi293 Expression System (A14635, Thermo Fisher Scientific) by preparing a transient animal cell expression vector into which the gpNMB gene was inserted. Thereafter, using a histidine tag added to the C-terminus, affinity purification was performed with Ni-NTA agarose (143-09763, FUJIFILM Wako) to obtain a purified protein. Table 3 shows an overview of these C-terminal deletion mutants and point mutations of the human gpNMB extracellular domain.
  • antigen ELISA analysis was performed in the same manner as in Example 4 to evaluate the binding properties of each anti-gpNMB antibody. Specifically, each of the human gpNMB extracellular domain C-terminal deletion mutants and alanine point mutants shown in Table 2 above was added to a 96-well plate for ELISA at a concentration of 17 nmol/L at 100 ⁇ L/well. , and allowed to stand at room temperature for 90 minutes. Blocking was then performed with 3% BSA/PBS to prepare an antigen ELISA plate.
  • the blocking solution was removed from the antigen ELISA plate, anti-gpNMB antibody diluent (3% BSA/PBS solution) was added at 50 ⁇ L/well, and reacted at room temperature for 1 hour. Then, after washing with a washing solution, an antibody that specifically reacts with mouse IgG, anti-mouse IgG antibody-ALP conjugate (SBA, 1050-04) was added at 50 ⁇ L/well and allowed to react at room temperature for 1 hour. . Substrate (PNPP) was added at 100 ⁇ L/well, reacted at room temperature for 1 hour, and absorbance at 405-550 nm was calculated. The obtained absorbance value was evaluated as the binding activity.
  • anti-gpNMB antibody diluent 3% BSA/PBS solution
  • SBA anti-mouse IgG antibody-ALP conjugate
  • binding to the N-terminal human gpNMB extracellular domain alanine point mutant was tested by antigen ELISA. analyzed in the same way.
  • the human gpNMB extracellular domain C-terminal deletion mutant (hgpNMB_d19_1-234) and point mutants (hgpNMB_d19_1-234, hgpNMB_d43_1-234_R77A, hgpNMB_d44_1-234_D85A, hgpNMB_d45_1-23 of the human gpNMB extracellular domain shown in Table 5 below 4_R104A, hgpNMB_d47_1-234_E117A, K118A, hgpNMB_d48_1-234_R121A, E123A, hgpNMB_d49_1-234_D129A, hgpNMB_d50_1-234_E140A, D141A, hgpNMB_d51_1-234_D143A, E145A, hgpNM B_d52_1-234_H152A, H153A, hgpNMB_d53_1-234_D158A,
  • the purified gpNMB protein was expressed in a medium using an Expi293 Expression System (A14635, Thermo Fisher Scientific) by preparing a transient animal cell expression vector into which the gpNMB gene was inserted. Thereafter, using a histidine tag added to the C-terminus, affinity purification was performed with Ni-NTA agarose (143-09763, FUJIFILM Wako) to obtain a purified protein. Table 5 shows an overview of these C-terminal deletion mutants and point mutations of the human gpNMB extracellular domain.
  • antigen ELISA analysis was performed in the same manner as in Example 4 to evaluate the binding properties of each anti-gpNMB antibody. Specifically, the C-terminal deletion mutants and each gpNMB alanine point mutant shown in Table 5 were added to a 96-well plate for ELISA at a concentration of 17 nmol/L at 100 ⁇ L/well and allowed to stand at room temperature for 90 minutes. . Blocking was then performed with 3% BSA/PBS to prepare an antigen ELISA plate.
  • the blocking solution was removed from the antigen ELISA plate, anti-gpNMB antibody diluent (3% BSA/PBS solution) was added at 50 ⁇ L/well, and reacted at room temperature for 1 hour. Then, after washing with a washing solution, an antibody that specifically reacts with mouse IgG, anti-mouse IgG antibody-ALP conjugate (SBA, 1050-04) was added at 50 ⁇ L/well and allowed to react at room temperature for 1 hour. . Substrate (PNPP) was added at 100 ⁇ L/well, reacted at room temperature for 1 hour, and absorbance at 405-550 nm was calculated. The obtained absorbance value was evaluated as the binding activity.
  • anti-gpNMB antibody diluent 3% BSA/PBS solution
  • SBA anti-mouse IgG antibody-ALP conjugate
  • Antibody clone 1-5E is an anti-gpNMB antibody obtained by immunizing the vaccine peptide revealed in the paper report (Non-Patent Document 36), and the recognition epitope is N-terminal amino acid residues 63-71. It is "RRGDGRWKD".
  • Example 6 Production of recombinant anti-gpNMB antibody: A gene sequence encoding a signal sequence was added to the 5' end of the gene sequence encoding the H chain and the gene sequence encoding the L chain of the anti-gpNMB antibody obtained in Example 2, respectively, into the animal cell expression vector pcDNA3. .4 inserted plasmids were generated and transiently expressed using the ExpiCHO Expression System (A29133, Thermo Fisher Scientific) to secrete the antibody into the medium. Thereafter, the culture supernatant was collected and purified using a protein A column (Ab-Capcher, Protenova) and a gel filtration column (Superdex 200 Increase, Cytiva).
  • Example 7 Interaction analysis of anti-gpNMB antibody by surface plasmon resonance method 1: For comparative examination of the gpNMB binding properties (binding rate and dissociation rate) of each anti-gpNMB antibody clone obtained in Example 1, the binding properties were measured by the surface plasmon resonance (SPR) method. Specifically, it was carried out under the conditions described below.
  • SPR surface plasmon resonance
  • the BIACORE T200 system was used as the measurement system.
  • the entire flow cell of the sensor chip CM5 (BR-1005-30, Cytiva) was spiked with anti-His monoclonal antibody with the Amine Coupling Kit (BR-1000-50, GE) and His Capture Kit (28-9950-56, Cytiva). About 5000 RU was fixed and used.
  • HBS-EP+ (BR-1006-69, Cytiva) was used as a running buffer.
  • recombinant human gpNMB-FLAG-His (SEQ ID NO: 221) or recombinant mouse gpNMB-FLAG-His (SEQ ID NO: 223) was captured by the measurement system and used.
  • Shiga toxin 2 antibody (11E10) or control mouse IgG1 (leinco: Pro #M1411) were used as negative analyte controls.
  • the temperature of the measurement system was set to 25°C.
  • recombinant human gpNMB-FLAG-His was allowed to react with the anti-His monoclonal antibody of flow cell (2) with a target of 100 RU or less.
  • Recombinant mouse gpNMB-FLAG-His was allowed to react with the anti-His monoclonal antibody in the flow cell (4) with a target of 100 RU or less.
  • regeneration buffer 1 (0.2% SDS), regeneration buffer 2 (100 mmol/L Tris-HCl (pH 8.5), 1 mol/L NaCl, 15 mmol/L MgCl 2 ) and regeneration buffer 3 ( 10 mmol/L glycine-HCl (pH 1.5)) was reacted for 1 minute each to remove and wash gpNMB-FLAG-His from the measurement system.
  • Biacore T200 Evaluation software (ver 2.0) was used to analyze with a 1:1 Binding Model, and the binding rate value (Ass: 1/Ms), binding stability value (Diss: 1/s) and equilibrium The dissociation value (Diss/Ass: M) was quantified. Table 7 shows the results.
  • Example 7 (2) Interaction analysis 2 of anti-gpNMB antibody by surface plasmon resonance method: Among the anti-gpNMB antibody clones obtained in Example 1, for GPN05-1 and GPN06-1, concentration-dependent binding characteristics (binding rate and dissociation rate) to gpNMB were examined by surface plasmon resonance (SPR) method. Measured by Specifically, it was carried out under the same conditions as in Example 7(1), except for the conditions described below.
  • SPR surface plasmon resonance
  • a sensor chip CM3 (BR-1005-36, Cytiva) was used, and as analytes, anti-gpNMB antibody clones GPN05-1 and GPN06-1 were used at various concentrations, respectively.
  • a single-cycle kinetics method was used as the measurement conditions. After each concentration of analyte was reacted for 450 seconds to obtain a binding curve, HBS-EP+ was reacted for 600 seconds to obtain a dissociation curve.
  • regeneration buffer 1 (0.2% SDS), regeneration buffer 2 (100 mmol/L Tris-HCl (pH 8.5), 1 mol/L NaCl, 15 mmol/L MgCl 2 ) and regeneration buffer 3 ( 10 mmol/L glycine-HCl (pH 1.5)) was reacted for 1 minute each to remove and wash gpNMB-FLAG-His from the measurement system.
  • Biacore T200 Evaluation software (ver2.0) was used to analyze with a 1:1 Binding Model, dissociation rate constant (ka, 1/Ms), binding rate constant (kd, 1/s) and dissociation constant (KD , M) were calculated. Table 8 shows the results.
  • Example 8 Binding analysis of anti-gpNMB antibody (commercially available polyclonal antibody) in Alzheimer's disease model mice: Twenty-one to twenty-five month old APPosk mice were perfusion-fixed, brains were removed, and 5- ⁇ m-thick paraffin sections were made. After deparaffinization, brain sections were boiled in citrate buffer (pH 6) for 30 minutes to activate the antigen, and then treated with commercially available anti-gpNMB polyclonal antibody AF2330 (2 ⁇ g/mL) + FITC-donkey anti-goat IgG antibody (Jackson Lab.
  • Example 9 Reduction of gpNMB-positive microglia by administration of anti-gpNMB antibodies (GPN05-1, GPN06-1) in Alzheimer's disease model mice: 19- to 20-month-old APPosk mice were divided into two groups (2 males and 3 females in each group), and different anti-gpNMB antibody clones (GPN05-1, GPN06-1) obtained in Example 1 were added to each group. was intraperitoneally administered once a week for a total of 5 times (1 mg/400 ⁇ L each time, in PBS). Four days after the final administration, mice were perfusion-fixed, brains were removed, and 5- ⁇ m-thick paraffin sections were made.
  • brain sections were boiled in citrate buffer (pH 6) for 30 minutes to retrieve antigen, followed by anti-mouse gpNMB goat polyclonal antibody (R&D systems, #AF2330, 2 ⁇ g/mL) + FITC-donkey anti-goat IgG.
  • Double staining was performed with antibody (Jackson Lab) and Iba1 antibody (WAKO, 5 ⁇ g/mL) plus Rhodamine-donkey anti-rabbit IgG antibody (Jackson Lab).
  • a lipofuscin quencher TrueBlackplus Biotium
  • the cells were mounted with a DAPI-containing mounting medium (Vector).
  • FIG. 2(A) shows the control
  • FIG. 2(B) shows the GPN05-1 administration group
  • FIG. 2(C) shows the GPN06-1 administration group.
  • Example 10 Removal of A ⁇ oligomers by administration of anti-gpNMB antibodies (GPN05-1, GPN06-1) in Alzheimer's disease model mice: 19- to 20-month-old APPosk mice were divided into two groups (2 males and 3 females in each group), and different anti-gpNMB antibodies (GPN05-1, GPN06-1) obtained in Example 1 were applied to each group. It was intraperitoneally administered once a week for a total of 5 times (1 mg/400 ⁇ L each time, in PBS). Four days after the final administration, mice were perfusion-fixed, brains were removed, and 5- ⁇ m-thick paraffin sections were made.
  • FIG. 4(A) shows the control
  • FIG. 4(B) shows the GPN05-1 administration group
  • FIG. 4(C) shows the GPN06-1 administration group.
  • Example 11 Synaptic recovery by administration of anti-gpNMB antibodies (GPN05-1, GPN06-1) in Alzheimer's disease model mice: 19- to 20-month-old APPosk mice were divided into two groups (2 males and 3 females in each group), and different anti-gpNMB antibodies (GPN05-1, GPN06-1) obtained in Example 1 were applied to each group. It was intraperitoneally administered once a week for a total of 5 times (1 mg/400 ⁇ L each time, in PBS). Four days after the final administration, mice were perfusion-fixed, brains were removed, and 5- ⁇ m-thick paraffin sections were prepared.
  • FIG. 5 (A) is control 1 (Non-Tg mouse)
  • FIG. 5 (B) is control 2 (APPosk mouse)
  • FIG. 5 (C) is GPN05-1 administration group
  • FIG. 5 (D) is GPN06-1 administration Each group is indicated.
  • control 2 APPosk mice showed a decrease in synaptophysin in hippocampal mossy fibers.
  • Synaptophysin recovered slightly in the GPN05-1 administration group, and remarkably recovered in the GPN06-1 administration group.
  • Synaptophysin restoration appeared to correlate with removal of A ⁇ oligomers.
  • Example 12-1 Efficacy evaluation (removal of A ⁇ oligomers) by administration of anti-gpNMB antibodies (GPN09-1, GPN11-10, GPN15-2, GPN15-3, GPN18-2, 11E10) in Alzheimer's disease model mice: 19- to 20-month-old APPosk mice were divided into 6 groups (4 mice in each group), and different anti-gpNMB antibodies obtained in Example 1 (GPN09-1, GPN11-10, GPN15-2, GPN15- 3, GPN18-2) and control antibody 11E10 (anti-shiga toxin mouse monoclonal antibody) were intraperitoneally administered once a week for a total of 5 times (1 mg/400 ⁇ L each time, in PBS).
  • mice Four days after the final administration, mice were perfusion-fixed, brains were removed, and 5- ⁇ m-thick paraffin sections were prepared. After deparaffinization, brain sections were boiled in hydrochloric acid (pH 2) for 10 minutes and stained with A ⁇ oligomer antibody 11A1 (IBL, 1 ⁇ g/mL) + Biotin-horse anti-mouse IgG antibody (Vector) + ABC elite (Vector) + DAB.
  • a ⁇ oligomer antibody 11A1 IBL, 1 ⁇ g/mL
  • Vector Biotin-horse anti-mouse IgG antibody
  • Vector ABC elite
  • FIG. 6 The obtained staining photograph is shown in Fig. 6.
  • Figure 6 (A) is the control antibody 11E10
  • Figure 6 (B) is the GPN09-1 administration group
  • Figure 6 (C) is the GPN11-10 administration group
  • Figure 6 (D) is the GPN15-2 administration group
  • Figure 6 (E ) indicates the GPN15-3 administration group
  • FIG. 6(F) indicates the GPN18-2 administration group.
  • FIG. 8(A) shows the control (Non-Tg mouse)
  • FIG. 8(B) shows the GPN18-2 administration group.
  • Example 12-2 Efficacy evaluation (removal of A ⁇ oligomers) by administration of anti-gpNMB antibodies (GPN18-2, GPN06-1, GPN18-5, 1-5E, anti-BTV mouse monoclonal antibody) in Alzheimer's disease model mice: 18- to 20-month-old APPosk mice were divided into 5 groups (5 mice in each group), and different anti-gpNMB antibodies obtained in Example 1 (GPN18-2, GPN06-1, GPN18-5, 1-5E ) and a control antibody (anti-BTV mouse monoclonal antibody (Leinco Technologies, Inc.)) were intraperitoneally administered once a week for a total of 5 times (1 mg/400 ⁇ L each in PBS).
  • mice Four days after the final administration, mice were perfusion-fixed, brains were removed, and 5- ⁇ m-thick paraffin sections were prepared. After deparaffinization, brain sections were boiled in hydrochloric acid (pH 2) for 10 minutes and then stained with A ⁇ oligomer antibody 11A1 (IBL, 1 ⁇ g/mL) + Biotin-horse anti-mouse IgG antibody (Vector) + ABC elite (Vector) + DAB.
  • a ⁇ oligomer antibody 11A1 IBL, 1 ⁇ g/mL
  • Vector Biotin-horse anti-mouse IgG antibody
  • Vector ABC elite
  • FIG. Figure 9 (A) is the control antibody
  • Figure 9 (B) is the GPN18-2 administration group
  • Figure 9 (C) is the GPN06-1 administration group
  • Figure 9 (D) is the GPN18-5 administration group
  • Figure 9 (E) indicates the 1-5E administration groups, respectively.
  • the GPN18-2 antibody that recognizes the PMEL-CAF region and the GPN06-1 antibody that recognizes the PKD region, GPN18-5 that recognizes the N-terminal region and 1-5E that recognizes the vaccine peptide of the N-terminal region It was shown that the efficacy of removing A ⁇ oligomers in the brain is stronger than that of the antibody.
  • a novel Alzheimer's disease model mouse (Tg2576/Tau264 mouse (APP/Tau-Tg)) was prepared by crossing Tg2576 mice (Swedish mutant APP-introduced mice) exhibiting amyloid plaques with Tau264 expressing human tau (wild type).
  • Example 13 Evaluation of cognitive function improvement in Alzheimer's disease model mice with anti-gpNMB antibody: Using 14-month-old Alzheimer's disease model mouse APP/Tau-Tg described in Reference Example, the cognitive function improving action of the anti-gpNMB antibody of the present invention was analyzed by Morris water maze test. Litter-born 14-month-old Non-Tg mice (wild-type mice) were used as controls for comparison.
  • a 15 cm high transparent platform was submerged 20 cm from the wall (30 cm from center). Four quadrants were defined, including the place where the platform was submerged, and mice were randomly introduced only from one of the three quadrants without the platform. 5 trials/day were performed with 60 seconds per trial as the limit. The interval between one trial is about 5 minutes. Escape time to reach the platform was recorded as data. Mice that did not escape within 60 seconds were manually guided to the platform by the operator and treated as an escape time of 60 seconds. Mice on the platform were removed from the pool after 10 seconds and allowed to move freely and dry until the next trial. Average escape time in seconds over 5 trials was used for daily mouse performance. The test was conducted for 4 days.
  • the results of the probe test are shown in the graph of FIG. Similar results were obtained in the probe test as in the acquisition test. Specifically, the control antibody administration group to APP / Tau-Tg, compared to Non-Tg (wild type), the time to swim around the quadrant where the hidden step was present statistically significantly less, GPN06- 1 or GPN18-2-administered group had a statistically significant longer time to swim around the quadrant where the hidden step was present compared to the control antibody-administered group.
  • Anti-gpNMB antibody Based on the amino acid sequence of GPN06-1, IMGT (Lefranc, M.-P., Pommie, C., Ruiz, M., Giudicelli, V., Foulquier, E., Truong, L., Thouvenin-Contet, V. and Lefranc, G. "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains". Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003) PMID: 12477501 LIGM:268.) and Kabat's numbering were used to identify the CDR regions. A combined IMGT/Kabat strategy was used to keep the CDR loop structure optimal.
  • VH0 mouse heavy chain variable region amino acid sequence
  • SEQ ID NO:283 human germline gene closest to the mouse heavy chain variable region amino acid sequence
  • 200 human IgG sequences with high homology to VH0 were selected as candidates using BLAST search.
  • four types of framework sequences were finally selected. They were CDR-grafted into humanized mutant sequences VH1, VH2, VH3, VH4.
  • a humanized mutant sequence VH5 was obtained by CDR grafting using the sequence of IGHV1-46*01 as a framework.
  • the human germline gene closest to the mouse light chain variable region amino acid sequence (VL0) (SEQ ID NO:285) was IGKV1-9*01. Meanwhile, 200 human IgK sequences with high homology to VL0 were selected as candidates using BLAST search. After that, from the viewpoints of homology of the framework, retention of key amino acids in the framework, loop structure, and the like, four types of framework sequences were finally selected. They were CDR-grafted into humanized mutant sequences VL1, VL2, VL3, VL4 sequences. A humanized mutant sequence VL5 was obtained by CDR grafting using the IGKV1-9*01 sequence as a framework.
  • Example 15 Selection of humanized antibodies
  • Anti-gpNMB antibody designed in Example 14 5 humanized heavy chain sequences and 5 humanized light chain sequences of GPN06-1 were combined to generate 25 humanized antibodies. made. The binding activity of these humanized antibodies was evaluated by antigen ELISA, and humanized antibodies having binding activity close to that of the human chimeric antibody were selected.
  • a gene sequence encoding a signal sequence is added to the 5' end of each of the gene sequence encoding the H chain and the gene sequence encoding the L chain of the humanized anti-gpNMB antibody designed in Example 14. Plasmids were generated in which the sequences were inserted into the animal cell expression vector pcDNA3.4 and transiently expressed using the ExpiCHO Expression System (A29133, Thermo Fisher Scientific) to secrete the antibody into the medium. Thereafter, the culture supernatant was collected and purified using a protein A column (Ab-Capcher, Protenova) and a gel filtration column (Superdex 200 Increase, Cytiva).
  • Antigen ELISA was performed by adding serially diluted purified humanized antibody solutions to plates immobilized with recombinant human soluble gpNMB (SEQ ID NO:221). Table 11 shows the results. As a result, H1L1, H1L2, H2L1, H2L2, H3L1, H3L2, H4L1, H5L2, H5L4, and H5L5 have comparable levels of binding to chimeric antibody (H0L0) (EC 50 values are within 3 times).
  • Example 16 Interaction analysis 3 of humanized anti-gpNMB antibody by surface plasmon resonance method: Among the humanized GPN06 antibody variants obtained in Example 15, for H1L1, H1L2, H1L4, H2L1, H2L2, H3L1, H3L2, H4L1, and H5L2, for comparative examination of binding characteristics (binding rate and dissociation rate) to human gpNMB , measured by the surface plasmon resonance (SPR) method. Specifically, the measurement and analysis conditions were the same as in Example 7, except for the conditions described below.
  • SPR surface plasmon resonance
  • H0L0, H1L1, H1L2, H1L4, H2L1, H2L2, H3L1, H3L2, H4L1, and H5L2 were used as analytes. After each concentration of analyte was reacted for 600 seconds to obtain a binding curve, HBS-EP+ was reacted for 1200 seconds to obtain a dissociation curve.
  • regeneration buffer 1 (0.2% SDS), regeneration buffer 2 (100 mmol/L Tris-HCl (pH 8.5), 1 mol/L NaCl, 15 mmol/L MgCl 2 ) and regeneration buffer 3 ( 10 mmol/L glycine-HCl (pH 1.5)) was reacted for 1 minute each to remove and wash gpNMB-FLAG-His from the measurement system.
  • BIACORE T200 Evaluation software (ver2.0), analyze with 1: 1 Binding Model, dissociation rate constant (ka, 1 / Ms), binding rate constant (kd, 1 / s) and dissociation constant (KD , M) were calculated. Table 12 shows the results.
  • Example 17 Identification of CDR Region Amino Acids Important for Binding by Alanine Substitution of Humanized Antibody 48 types of substitutions were produced. The binding of these alanine-substituted antibodies to recombinant human soluble gpNMB (SEQ ID NO:221) was assessed by antigen ELISA to determine amino acids within the CDR regions important for binding. Tables 13 and 14 below show the CDR-substituted forms of the humanized anti-gpNMB antibody H1L1 prepared and the measurement results of the binding activity.
  • CDR-L1 amino acids whose binding activity was reduced by alanine substitution in each CDR region, that is, CDR-L1 (SEQ ID NO: 23) of the light chain variable region (SEQ ID NO: 31) of the humanized anti-gpNMB antibody H1L1 isoleucine at position 29 and tyrosine at position 31; threonine at position 50 in CDR-L2 (SEQ ID NO: 25); histidine at position 88, glutamine at position 89 in CDR-L3 (SEQ ID NO: 27); tryptophan at position 90, serine at position 92, and tyrosine at position 93; and position 32 in CDR-H1 (SEQ ID NO: 17) of the heavy chain variable region of humanized anti-gpNMB antibody H1L1 (SEQ ID NO: 29).
  • the present invention removes dysfunctional microglia, promotes removal of toxic protein A ⁇ oligomers, restores synapse number, and/or by specifically binding to microglia expressing vertebrate gpNMB. Since antibodies that restore cognitive function can be provided, they can be used for the treatment, prevention, diagnosis, or the like of microglia-related neurodegenerative diseases such as Alzheimer's disease.

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Abstract

ｇｐＮＭＢに結合してこれに作用し、機能異常ミクログリアの除去等の作用を有する抗ｇｐＮＭＢ抗体及びその用途を提供する。斯かる抗ｇｐＮＭＢ抗体は、ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合する。

Description

神経変性疾患の治療剤
　本発明は、機能異常ミクログリア数を低減させる活性、及び／又は、アミロイドβオリゴマーを除去する活性、及び／又は、シナプス数を回復させる活性、及び／又は、認知機能を回復させる活性を有する抗ｇｐＮＭＢ抗体、及び、斯かる活性を有する成分を含む医薬に関する。
１．神経変性疾患
　神経変性疾患とは、毒性を有する蛋白質（構造変化による多量体化や凝集体形成などを起こし、細胞内で分解できなくなった蛋白質）が神経細胞内に蓄積することにより、神経細胞の神経伝達機能や細胞内クリアランスの機能が障害され、さらには神経細胞死が起こり、認知機能低下・記憶障害・精神障害・運動機能低下などを呈する進行性の神経疾患である。神経変性疾患は根本的な治療薬が無く、疾患に伴う症状を緩和する薬剤が使用されている。こうした「神経変性疾患」は、そのほとんどが「中枢神経変性疾患」である。
　神経変性疾患に分類される疾患は、（１）タウオパチー（タウが蓄積して神経変性を起こす疾患）：具体的には、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、原発性加齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ又はＣＢＳ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、球状グリア性タウオパチー（ＧＧＴ）、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）（嗜銀性顆粒病）、加齢性関連タウアストログリオタウオパチー（ＡＲＴＡＧ）、家族性英国認知症（ＦＢＤ）、家族性デンマーク認知症（ＦＤＤ）、ＦＴＤＰ１７、認知症を伴う多系統タウオパチー（ＭＳＴＤ）、神経原線維変化型認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病（ＤＮＴＣ）、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー（ＷＭＴ－ＧＧＩ）等が挙げられる。（２）タウオパチー以外の神経変性疾患：具体的には、パーキンソン病（αＳｙｎの蓄積）、ハンチントン病（変異型ハンチンチンの蓄積）、脊髄小脳変性症（ポリグルタミン酸蛋白質の蓄積）、遺伝性脊髄小脳失調症（ポリグルタミン酸蛋白質の蓄積）、球脊髄性筋萎縮症（ポリグルタミン酸蛋白質の蓄積）、レビー小体型認知症（αＳｙｎ蓄積）、クロイツフェルト・ヤコブ病（異常プリオン蛋白質蓄積）、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（ＳＯＤやＴＤＰ４３の蓄積）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－ＴＤＰ、ＦＴＬＤ－ＦＵＳ：ＴＤＰ４３やＦＵＳの蓄積）等が挙げられる。
２．アルツハイマー病（アルツハイマー型認知症）
　世界的な高齢化の流れの中で、認知症は大きな問題であると認識されている。アルツハイマー病インターナショナルが実施した調査によると、世界中の認知症患者の数は、２０３０年には約７６００万人に、その後２０５０年には１億３９００万人に増加すると予測されている。
　世界保健機関（ＷＨＯ）によれば、認知症の約６０～７０％がアルツハイマー病であると報告されている（https://www.who.int/news-room/fact-sheets/detail/dementia）。アルツハイマー病には２大病理が報告されている。１つは老人斑（アミロイド沈着）であり、もう１つが神経原線維変化（タウ蓄積）である。
　家族性のアルツハイマー病患者がアミロイドの産生亢進に関わる遺伝子変異を有することから、アミロイドを構成する成分であるアミロイドβ（Ａβ）に対する抗体やワクチンの研究が進められている。既に、アミロイド沈着を除去する様々な抗Ａβ抗体（非特許文献１）や毒性が強いとされるＡβオリゴマーをターゲットとする薬剤（非特許文献２）が臨床開発され、２０２１年にアデュカヌマブ（Aducanumab）（非特許文献３）がＦＤＡから条件付きの承認を受けている。しかしながら、アミロイドを対象としたこれらの医薬の効果は限定的で、副作用などのリスクも高いことが報じられている。
　一方、もうひとつの神経原線維変化の構成成分であるタウに関しても、近年の脳内画像解析によって、タウ蓄積と臨床症状や病態進行との相関が確認され、創薬標的として注目されている。現在、様々なエピトープに対する抗タウ抗体の臨床試験が進行中である（非特許文献４）。
　さらにアルツハイマー病治療を目的とする抗体を脳内へ効率よく移行させる技術としては、トランスフェリン受容体など血液脳関門（ＢＢＢ）に発現する膜蛋白質に対する抗体や親和性を有するペプチドを定常領域に付加あるいはアミノ酸変異導入で結合性を付与することで効率よくＢＢＢを通過しうる抗体が創製されている（非特許文献５）。
　しかしながら現在、認知機能の低下抑制又は改善に対する有効な薬剤は未だ存在せず、有効なアルツハイマー病治療薬の創製は、世界的に喫緊の課題である。
３．ミクログリア
　ミクログリアは、アストロサイトやオリゴデンドロサイトと同じグリア細胞の一つであるが、アストロサイトやオリゴデンドロサイトなどとは異なり、胎生期卵黄嚢で発生する前駆細胞を起源とする。ミクログリアは脳内のマクロファージ様細胞であり、中枢神経の免疫担当細胞として働き、例えば脳内におけるアミロイドβや凝集タウなどの毒性蛋白質を除去する役割を担っていると考えられている。また、神経障害時などにおいて神経修復あるいは保護的に働くことが報告されている。更に、シナプス剪定など神経ネットワークの維持にも重要な役割を担っていることが明らかとなってきた。一方で活性化されたミクログリアは炎症性サイトカインなどを放出して脳内炎症を誘導する。近年の遺伝子解析技術の進歩により、様々なミクログリアサブタイプの存在が報告され、それぞれの疾患との関りが今後の研究課題となっている。
　ミクログリアとアルツハイマー病理とのかかわりにおいては、アルツハイマー病患者脳を使用した免疫組織染色において、変性ミクログリアがタウ蓄積と相関するとの報告がなされていた（非特許文献６）。さらに、アルツハイマー病における機能不全ミクログリアのサブタイプを免疫組織学的手法（single cell histology）によって同定した報告もある（非特許文献７）。しかしながら、機能不全ミクログリアがどのように疾患を修飾しているのかは不明であった。また、機能不全ミクログリアであることの判別は一般的にはその形態によりなされているが、研究者によっては機能不全ミクログリア様のミクログリアを「変性ミクログリア 」とか「老化ミクログリア」とも呼称しており（非特許文献８）、その意味するところは必ずしも定まっていない。
　また、ミクログリアが活性化された際に発現が上昇するＴＳＰＯ（translocator protein）に対するリガンドを使用したアルツハイマー病患者の脳の画像解析も行われており、ＴＳＰＯ－ＰＥＴ（Positron Emission Tomography）によって検出されたシグナルがアルツハイマー病患者で高いとの報告（非特許文献９）や、タウやアミロイド病理と相関するとの報告（非特許文献１０）もある。しかしながら、これらＴＳＰＯ－ＰＥＴリガンドの活性化ミクログリアに対する特異性などに関して、研究は発展途上であり（非特許文献１１）、共通見解が得られる状況に至ってない。
　近年、アルツハイマー病のＧＷＡＳ（Genome Wide Association Study）解析（非特許文献１２）において疾患関連遺伝子の多くがミクログリアに発現していることが解明された。このため、ミクログリアを標的としたアルツハイマー病治療薬の研究開発が進められている。例えば、ＴＲＥＭ２の機能が失われるＬＯＦ（Loss of Function）遺伝子変異（Ｒ４７Ｈ）を有するヒトはアルツハイマー病の発症リスクが高くなる（非特許文献１３）。現在、ミクログリア標的の抗体医薬品候補としては、ミクログリアを活性化させることでＡβやタウなどの毒性タンパク質のクリアランスを促進させることを期待して、ミクログリアを活性化させる作用を有する抗ＴＲＥＭ２アゴニスト抗体（非特許文献１４）及び抗ＣＤ３３阻害抗体（非特許文献１５）に対する臨床試験が行われている（ＮＣＴ０４５９２８７４、ＮＣＴ０３８２２２０８）。一方で、グリオーシスの抑制という観点で活性化ミクログリアを抑制する抗Ｓｅｍａ４Ｄ抗体（非特許文献１６）も臨床試験が実施されている（ＮＣＴ０４３８１４６８）。
　近年、アルツハイマー病モデルマウスにおけるミクログリアのｓｃＲＮＡｓｅｑ（single-cell RNA sequencing）解析によって、アルツハイマー病態に関連して出現するミクログリアサブタイプが存在することが明らかとなった。斯かるミクログリアサブタイプとしては、ＤＡＭ（Disease Associated Microglia、非特許文献１７）、ＡＲＭ（Activated Response Microglia、非特許文献１８）、及びＭＧｎＤ（microglial neurodegenerative phenotype、非特許文献１９）等が報告されている。しかしながら、これらＤＡＭ等の疾患関連ミクログリアを特異的に調節する方法が存在しないことから、これらの疾患関連ミクログリアがアルツハイマー病をどのように修飾しているか、つまりどのように作用しているかは、未だ明らかになっていない。さらに、明らかとなった疾患特異的ミクログリアのうち、どのサブタイプのミクログリアが病態を抑制し、どのサブタイプが病態を亢進させているかも不明である。また、ｍＲＮＡ発現レベルでは、細胞が変性蛋白質を蓄積しているかどうかの情報を直接得ることができないため、機能不全ミクログリアがどのサブタイプに分類されるのか、あるいはどのサブタイプ中に含まれるのかも不明であった。
４．ｇｐＮＭＢ
　ｇｐＮＭＢ（Glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B）（別名：Ｏｓｔｅｏａｃｔｉｖｉｎ、ＤＣ－ＨＩＬ、非特許文献２０）は、１回膜貫通型の糖タンパク質であり、ヒトでは１２か所もの糖鎖付加部位を有する。通常は細胞内小器官（小胞体、ライソゾーム、ゴルジ体、メラノソーム）などに発現している（非特許文献２１）。しかし、過剰発現すると細胞膜上にも発現することが報告されている（非特許文献２２）。ｇｐＮＭＢは、がん細胞においても発現が報告されており（非特許文献２３）、ＫＬＤ（kringle-like domain）が細胞増殖に重要であることや、細胞内ＩＴＩＭモチーフがシグナルを誘導することなどの報告もある（非特許文献２４）。
　さらに、ｇｐＮＭＢは、ファミリー蛋白質のＰＭＥＬ（Premelanosome Protein）のＣＡＦ（Core Amyloid Fragment）領域（非特許文献２５）と相同性を有する領域（以下、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様（PMEL Core Amyloid Fragment-like）ドメインと呼ぶ）やＰＫＤ（Polycystic Kidney Disease homology）ドメインを有する。ＰＫＤドメインは、３つのストランドからなるβシートと４つのストランドから成るβシートとが折り畳まれるようにβサンドイッチ構造を形成しているドメインである。多発性嚢胞腎の原因遺伝子であるポリシスチン１（polycystin-1）が有する特徴的な構造であることから、ＰＫＤドメインと命名された（非特許文献２６）。
　ｇｐＮＭＢはファゴソームやライソゾームの機能に重要であり（非特許文献２７）、ｇｐＮＭＢ欠損マウスにおいては、ライソゾ－ムの機能が低下することが報告されている（非特許文献２８）。またｇｐＮＭＢを欠損したマウスにおいて、虹彩の異常や緑内障発症が報告されており（非特許文献２９）、ｇｐＮＭＢを欠損したヒトは皮膚アミロイドーシスとなることが報告されている（非特許文献３０）。
　ｇｐＮＭＢはＡＤＡＭ１０などの膜型プロテアーゼで切断されて可溶型ｇｐＮＭＢとして遊離することが知られており（非特許文献３１）、可溶型ｇｐＮＭＢは神経保護（非特許文献３２）や抗炎症（非特許文献２１）及び細胞増殖（非特許文献３３）に関与することが報告されている。さらに可溶性ｇｐＮＭＢ（細胞外領域ｇｐＮＭＢ）を過剰発現させたトランスジェニックマウスで神経機能が向上したことが報告され（非特許文献３４）、レンチウイルスベクターを使用してｇｐＮＭＢを発現させることでオートファジーを亢進させると、アルツハイマー病モデルマウス（ＡＰＰ／ＰＳ１）の認知機能が上昇したとの報告もある（非特許文献３５）。
　一方で、マウスｇｐＮＭＢの一部のアミノ酸配列を有するマウスｇｐＮＭＢ特異的ワクチンペプチドの投与によって、老化した血管内皮細胞や線維芽細胞が低減され、高脂肪食負荷モデルマウスにおけるインスリン抵抗性改善や動脈硬化改善、老化促進マウスにおける生存期間延長などが報告されている。また、その際に抗体依存性細胞傷害（ＡＤＣＣ：antibody dependent cellular cytotoxicity）活性が重要であると報告されており、老化細胞除去に有効なｇｐＮＭＢ部分ペプチド配列が開示されている（特許文献１、非特許文献３６）。また、同様に高脂肪食負荷モデルマウスにおいてマウスｇｐＮＭＢに対するポリクローナル抗体を投与することで、肝臓から産生される可溶性ｇｐＮＭＢを阻害することによって、肥満やインスリン抵抗性が改善されたとの報告がある（非特許文献３７）。
　抗ｇｐＮＭＢ抗体としては、抗ヒトｇｐＮＭＢ特異的ヒト抗体であるグレンバツムマブ（Glembatumumab）（特許文献２）が知られている。グレンバツムマブと抗がん剤とのコンジュゲートであるグレンバツムマブ・べドチン（Glembatumumab Vedotin）は、がん治療薬候補として第２相試験まで進んだが、開発中止となった。また、癌細胞の表面に発現するｇｐＮＭＢに結合し、免疫毒素で癌を治療する別の抗ｇｐＮＭＢ抗体も開示されている（特許文献３）。更には、別の抗ヒトｇｐＮＭＢ特異的抗体の取得に関する報告もあり、ヒト由来がん細胞に対する診断や治療への応用が述べられている（非特許文献３８）。また、活性化ラットミクログリア特異的な抗ラットｇｐＮＭＢ特異的抗体も報告されている（非特許文献３９）。また、抗マウスＤＣ－ＨＩＬ特異的抗体が細胞内へシグナルを入れるとの報告もある（非特許文献４０）。
　アルツハイマー病（ＡＤ）におけるｇｐＮＭＢ発現に関しては、免疫組織染色とＲＮＡ発現解析及び脳脊髄液中濃度の報告がある。免疫組織染色に関しては、ＡＤ患者脳において、ｇｐＮＭＢ発現ミクログリアのＡｐｏＥ陽性Ａβプラークへの集積が報告された（非特許文献４１）。
　ＲＮＡ発現に関しては、ＡｐｐＮＬ－Ｇ－ＦマウスのｓｃＲＮＡｓｅｑ解析において、ミクログリアのサブタイプ分類を行い、ＡＲＭ（Activated Response Microglia）が、組織修復遺伝子であるｇｐＮＭＢなどを産生しているとの報告があり、ＴＲＥＭ２産生亢進、ＣＤ３３産生低下が確認されている（非特許文献１８）。また、アルツハイマー病モデルマウス５ＸＦＡＤにおいて、ＭＧｎＤにおいてｇｐＮＭＢの発現が上昇するとの報告もあり、神経保護的に働く役割があるのではないかと記されている（非特許文献１９）。一方で、アルツハイマー病モデルマウスのｓｃＲＮＡｓｅｑ解析において機能不全ミクログリアにｇｐＮＭＢが発現しているとの報告もある（非特許文献４２）。さらに、アルツハイマー病患者脳のサンプルを使用したｓｎＲＮＡｓｅｑ（single-nucleus RNA sequencing）において、毒性タンパク質除去に働くと考えられている貪食能を有する活性化ミクログリアにおいて、ＡｐｏＥ４、ＴＲＥＭ２、ＩＴＧＡＸ、ｇｐＮＭＢ、ＦＬＴ１、ＳＰＰ１などの発現が報告されている（非特許文献４３）。１型ミクログリアとアルツハイマー病の関連性と、ｇｐＮＭＢの２面的機能の可能性についての報告もなされている（非特許文献４４）。しかしながら、非特許文献１８及び非特許文献４３で示しているように、多くのミクログリアサブタイプが存在することが知られている。
　更に、ｇｐＮＭＢがオートファジー機能に関与し、ＡＤモデルマウス（ＡＰＰ－ＰＳ１）のＡβ沈着を軽減し、モリス水迷路試験により認知機能を改善することが報告されている（非特許文献４４）。
　脳脊髄液中の可溶性ｇｐＮＭＢ濃度とアルツハイマー病との関係に関しては、ＡＤで濃度が上昇しているとの報告（非特許文献１９）がある一方で、関連性が無いとする報告（非特許文献４５）もある。
５．アルツハイマー病モデルマウス
　現在、様々なアルツハイマー病モデルマウスが開発され、研究に使用されている（非特許文献４６）。代表的なモデルマウスの一つに５ＸＦＡＤマウス（非特許文献４７）がある。これは、アミロイドβの中でも最も毒性が強いとされるＡβオリゴマーを産生し、神経細胞内にもＡβオリゴマーを蓄積するモデルマウスである。また、ＡＰＰｏｓｋマウス（非特許文献４８）は、５ＸＦＡＤモデルマウスと同様に神経細胞内にＡβオリゴマーを蓄積するモデルマウスであり、これまでリファンピシンの経鼻投与による病理の改善、シナプス数の回復、及び認知機能の改善が報告されている（非特許文献４９）。しかしながら、細胞内に蓄積したＡβオリゴマー又はＡβを貪食若しくは蓄積した細胞を、抗Ａβ抗体などの抗体によってクリアランスした報告は無い。さらに、神経機能や神経伝達の指標となる神経細胞のシナプス数の回復を示した抗体の報告も無かった。
　Ｔｇ２５７６は、ＡＰＰ（Ａｍｙｌｏｉｄ前駆体蛋白質、アイソフォーム６９５）遺伝子のスウェーデン変異（ＫＭ６７０／６７１ＮＬ）体遺伝子が過剰発現するＴｇマウスであり、9か月齢程度でアミロイドプラーク（アルツハイマー病患者脳における老人斑）を呈することが報告されているＡＤモデルマウスであり（非特許文献５０）、アミロイド病理の研究に汎用されている。
　Ｔａｕ２６４はヒトタウを発現するＴｇマウスであり、単独ではＴａｕ病理を呈さないが、ＡＰＰｏｓｋマウスとの掛け合わせにより、リン酸化タウの蓄積が誘導されることが報告されており（非特許文献５１）、変異のない野生型Ｔａｕのリン酸化と蓄積を呈する点でヒトのアルツハイマー病に近い病理を呈するモデルマウスと考えられる。
６．神経機能評価
　神経機能回復の評価として、ｉｎ　ｖｉｖｏでは、一般的に空間参照機能や記憶などを評価するモリス水迷路試験やＹ迷路、新規物質探索などの行動試験が行われる。
　また、ｉｎ　ｖｉｔｒｏでは、免疫組織染色による評価として、神経細胞の指標となるＮｅｕＮ染色による神経細胞数の解析、シナプス数の指標となるシナプトフィジン染色によるシナプス数の解析が一般的に行われる。
　多くのアルツハイマー病モデルマウスでは、神経細胞死にまで至らない状態で評価を行うので、シナプトフィジン染色によるシナプス数の解析による神経機能の評価を行う。
　Ｉｎ　ｖｉｔｒｏにおけるシナプトフィジン量とｉｎ　ｖｉｖｏ神経機能は相関関係にあることが多くの論文で報告されており（非特許文献５３、非特許文献５４、非特許文献５５）、シナプトフィジン染色などによるシナプトフィジン蛋白質の定量化により、神経機能回復を評価することが可能である。
国際公開第２０２１／０２００４７号 特許第６３３４４９６号公報 国際公開第２００７／０５３７１８号
Avgerinos et al., Ageing Res. Rev., (2021), 68:101339 Tolar et al., Int. J. Mol. Sci. (2021), 22[12]:6355 Jeremic et al., Ageing Res. Rev., (2021), 72:101496 Ji et al., Drugs, (2021), 81[10]:1135-1152 Pardridge et al., Pharmaceuticals (2022), 15[3], Internet <https://doi.org/10.3390/ph15010003> Streit et al., Acta Neuropathol., (2009), 118[4]:475-85 Swanson et al., Acta Neuropathol. Commun., (2020), 8:170 Shahidehpour et al., Neurobiol. Aging., (2021), 99:19-27 Malpetti et al., Brain, (2020), 143:1588-1602 Dani et al., Brain, (2018), 141[9]:2740-2754 Gouilly et al., Eur. J. Neurosci., (2022), doi: 10.1111/ejn.15613 Jansen et al., Nat. Genet., (2019), 51[3]:404-413 Wang et al., Cell, (2015), 160[6]:1061-1071 Wang et al., J. Exp. Med., (2020), .217[9]:e20200785 Griciuc et al., Curr. Opin. Neurol., (2021), 34[2]:228-236 Mao et al., Int. J. Mol. Sci., (2021), 22:9465 Keren-Shaul et al., Cell, (2017), 169:1276-1290 Frigerio et al., Cell Rep., (2019), .27[4]:1293-1306 Huettenrauch et al., Acta Neuropathol. Commun., (2018), 6:108 Shikano et al., J. Biol. Chem., (2001), 276[11]:8125-8134 Ripoll et al., J. Immunol., (2007), 178:6557-6566 Tse et al., Clin. Cancer Res., (2006), 12[4]:1373-1382 Maric et al., OncoTargets Ther., (2013), 6:839-852 Xie et al., Cancer Sci., (2019), 110[7]:2237-2246 Hee et al., Scientific Reports, (2017), 7:44064 Bycroft et al., EMBO J., (1999), 18[2]:297-305 Li et al., FASEB J., (2010), 24[12]:4767-4781 Robinet et al., Scientific Reports, (2021), 11:10249 Anderson et al., Nat. Genet., (2002), 30:81-85 Yang et al., Am. J. Hum. Genet., (2018), 102[2]:219-232 Rose et al., PLoS One, (2010), 5[8]:e12093 Nakano et al., Neuroscience, (2014), 277:123-131 Wang et al., Cancer Sci.. (2021), 112:4187-4197 Murata et al., J. Neurochem., (2015), 132:583-594 Zhu et al., Neurosci. Lett., (2022), 767:136300 Suda et al., Nat. Aging, (2021), 1:1117-1126 Gong et al., Nat. Metab., (2019), 1[5]:570-583 FBRI LLC, "ALZFORUM: NETWORKING FOR A CURE", "RESEARCH MODELS", [online], (1996), [Seached in 2022], Internet <https://www.alzforum.org/research-models/alzheimers-disease> Zhang et al., Monoclon. Antibodies Immunodiagn. Immunother., (2013), .32[4]:265-269 Kawahara et al., Glia, (2016),　64[11]:1938-1961 Chung et al., J. Immunol., (2019), 183[5]:5190-5198 Satoh et al., Intractable Rare Dis. Res., (2019), 8[2]:120-128 Krasemann et al., Immunity, (2017), 47:566-581 Gerrits et al., Acta Neuropathol., (2021), 141:681-696 Zhu et al., Neuroscience Letters, (2022), 767:136300 川原, 月刊「細胞」, (2022), 54[2]:110-114 Aichholzer et al., Alzheimers Res. Ther., (2021), 13:94 Oakley et al., J. Neurosci., (2006), 26[40]:10129-10140 Umeda et al., J. Neurosci. Res., (2011), 89:1031-1042 Umeda et al., Front. Neurosci., (2021), 15:763476 Hsiao et al., Science, (1996), 274[5284]:99-102 Umeda et al., Acta Neuropathol., (2014), 127:685-698 Shi et al., Front. Pharmacol., (2021), 12:794458 Umeda et al., Front. Neurosci., (2021), 15:763476 Hafez et al., Neuroscience, (2012), 223:465-472 EMBL-EBI, "AlphaFold Protein Structure Database", "Transmembrane glycoprotein NMB", [online], (2021), [Seached in 2022], Internet <https://alphafold.ebi.ac.uk/entry/Q99P91> Woollacott et al., J. Neuroinflammation, (2020), 17:234 Kushwaha et al., Ann. Neurosci., (2018), 25:223-233 Swanson et al., Acta Neuropathol. Commun., (2020), 8:170 Quek et al., J. Neuroinflammation, (2022), 19:58 Boi et al., Int. J. Mol. Sci., (2020), 21[22]:8535 Ishijima et al., Science Progress, (2021), 104[4]:1-21 Cai et al., Bioengineered, (2021), 12[2]:11390-11398 Paasila et al., Brain Pathology, (2019), 29:726-740 Hajj et al., J. Neuroinflammation, (2019), 16:87 Stratoulias et al., EMBO J., (2019), 38:e101997 Anderson et al., Pigment Cell Melanoma Res. (2013), 26[4]:470-486
　神経変性疾患の症状改善薬はあるが治療薬は無い。一方で、神経変性疾患において、特異的に出現する疾患関与ミクログリアの存在がｓｃＲＮＡｓｅｑなどによって明らかにされてきたが、どれが病態を進行させているミクログリアなのか不明であった。また、病態を進行させている機能異常ミクログリアを特定して特異的に除去することが神経細胞内の毒性蛋白質の除去や神経機能回復などの治療効果につながるかどうかも不明であった。
　そうしたなか、背景技術として記載したように、機能異常ミクログリアで発現する遺伝子のうちオートファゴソームやライソゾームの機能に関与する遺伝子の一つとしてｇｐＮＭＢが挙げられるものの、ｇｐＮＭＢ高発現ミクログリアが病態を進行させるのか保護的に働くのか、病態に関与するか否かすら不明であった。
　また、上述のようにアルツハイマー病モデルマウスにおいても疾患関与ミクログリアの存在がいくつか報告されていたが、疾患関与ミクログリアを特異的に調節する方法は存在しなかった為、疾患関与ミクログリアがどのように疾患を修飾しているのかが不明であった。
　更に、上述のように疾患関与ミクログリアで発現するｇｐＮＭＢは神経保護的に作用するとの報告や機能異常ミクログリアで発現するなどの報告がなされていたが、これまで疾患モデル動物に投与して薬効を評価し得る、生体内の生理的条件下で高い親和性で結合し得る抗ｇｐＮＭＢモノクローナル抗体の報告例は無かった。ましてや、脳内で作用し得る高親和性の抗ｇｐＮＭＢモノクローナル抗体をアルツハイマー病モデルマウスへ投与し、効果を解析した報告は無かった。
　ｇｐＮＭＢは、糖鎖に富む糖タンパク質であり、ヒトでは１２か所の糖鎖付加部位が存在する。そのため、細胞に発現するｇｐＮＭＢを認識しうるモノクローナル抗体の創生は容易では無く、前述のように、グレンバツムマブと抗がん剤とのコンジュゲートであるグレンバツムマブ・べドチンについて、ｇｐＮＭＢ高発現のがん種（メラノーマや乳癌など）に関する臨床試験が実施されたのみである。グレンバツムマブはヒトｇｐＮＭＢ特異的な抗体であるため、疾患モデルマウスや疾患モデルラットにおける内因性のｇｐＮＭＢへの効果を評価することはできなかった。
　一方で、抗マウスｇｐＮＭＢポリクローナル抗体による肝臓発現可溶性ｇｐＮＭＢの阻害による高脂肪食負荷モデルマウスの肥満やインスリン抵抗性改善（非特許文献３８）やマウスｇｐＮＭＢ特異的ワクチンペプチドによる老化細胞除去による高脂肪食負荷モデルマウスの動脈硬化・インスリン抵抗性改善及び老化促進モデルマウスの生存期間延長が報告されていた（特許文献３５、非特許文献３６）。
　一方で、アルツハイマー病の治療薬を創生することを目的としたマウス・ヒト交差反応性を有する抗ｇｐＮＭＢ抗体の創製は、ｇｐＮＭＢが非常に多くの糖鎖を付加していることとマウス・ヒト相同性が７０％程度と相同性も低く、複雑な立体構造を有している（非特許文献５６）ことから、生体内の立体構造を認識する抗体の取得は非常に難易度が高く、上述のようにこれまで報告が無い。さらに、糖鎖の修飾は発現する細胞や組織によって異なることから、ミクログリアで発現しているｇｐＮＭＢに対して特異的に作用する抗体取得は非常に困難であることが想定され、ましてや、細胞膜上に発現しているｇｐＮＭＢに結合し、マウス・ヒト交差反応性を有する抗ｇｐＮＭＢ抗体の創製は、極めて困難であると考えられていた。
　本発明は上記課題に鑑みてなされたもので、機能異常ミクログリアを特異的に調節する手段を提供すると共に、斯かる手段を用いた新たな作用機序に基づく医薬を提供することを目的とする。
　本発明者等は、アルツハイマー病モデルマウスやパーキンソン病モデルマウスにおいて、Ａβ、タウ、又はαシヌクレインを細胞内に蓄積、あるいはこれらを貪食したミクログリアが存在することを見出した。
　また、ラミファイド構造に基づいて変性（機能異常）のレベルをスコア化する方法が報告されていたところ（非特許文献５７）、これらのミクログリアは、形態においてラミファイド構造が低減しており、変性したものと評価していた。このほか、老化細胞に観察されるLipofuscinの蓄積も観察されていた。これらのことから、これらのミクログリアは凝集蛋白質を分解できない機能異常ミクログリアあるいは凝集蛋白質を異常に貪食する機能亢進ミクログリアであると考えられた。これら凝集蛋白質を蓄積あるいは貪食した機能異常ミクログリアは、神経保護的作用を失い、神経変性病態を導くとの考えも提示されている（非特許文献５８、非特許文献５９）。
　さらに、本発明者らは、こうした機能異常ミクログリアのほとんどが、ｇｐＮＭＢ陽性であること、すなわち抗ｇｐＮＭＢ抗体と抗Ｉｂａ１抗体による免疫組織染色で二重染色される細胞であることを発見した。一例として、ＡＰＰｏｓｋマウスの脳内の免疫組織学的解析において、細胞内にＡβを蓄積したｇｐＮＭＢ陽性細胞が、抗ｇｐＮＭＢ抗体と抗Ｉｂａ１抗体陽性の細胞すなわちｇｐＮＭＢ高発現ミクログリアであることを発見した。なお、本明細書において「機能異常ミクログリア」とは、抗ｇｐＮＭＢ抗体及び抗Ｉｂａ１抗体による免疫組織染色で二重染色される細胞を意味する。
　ここで、「機能異常ミクログリア」が意味するところについては、前述のように研究者間で必ずしも一致はないが、本明細書における「機能異常ミクログリア」とは、次に挙げる特徴のうちの少なくとも一つを有するミクログリアをいう。
１）その貪食機能及び／又は毒性蛋白質分解機能が低下あるいは異常に亢進している。
２）（例えば脳内炎症などの）病態を進行させる炎症性サイトカインを放出している。
３）正常ミクログリアと比較してラミファイド構造が減少している。
　このうち１）については、貪食の対象となる例えばＡβ、タウ、αシヌクレイン、Ｌｉｐｏｆｕｓｃｉｎ、Ｌ－Ｆｅｒｒｉｔｉｎ、ＴＤＰ４３、ＳＯＤ、ポリグルタミン酸蛋白質などの疾患によって異なるさまざまな凝集蛋白質が知られており、その蓄積あるいは貪食がミクログリア内に観察されることから確認できる（非特許文献６０、非特許文献６１）。具体的には、ミクログリアのマーカーであるＩｂａ１による染色と同時に、凝集蛋白に対する抗体（例えば抗Ａβ抗体や抗タウ抗体など）での検出、あるいは自家蛍光（Lipofuscin）の検出により同定可能である。また、２）については当該サイトカインの検出（非特許文献６２、非特許文献６３）により確認でき、３）については免疫組織染色（非特許文献６４）や電子顕微鏡（Electron Microscopy）（非特許文献６５）による形態観察により確認できる（非特許文献６６）。
　一方、本明細書における「正常ミクログリア」とは、前記した機能異常ミクログリアの特徴がいずれもなく、生体内の恒常性維持に働いているミクログリアをいう。
　本発明者らは、上記の状況に鑑みて鋭意検討を重ねた結果、ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合する抗ｇｐＮＭＢ抗体の取得に成功し、斯かる抗体が、機能異常ミクログリアの数の減少、アミロイドβオリゴマーの除去、シナプス数の増加、及び／又は、認知機能の回復などの予想外の活性を有することを通して、アルツハイマー病の治療又は予防等の各種用途に利用できることを見出した。更には当該抗体のように、機能異常ミクログリアの数を減少させる任意の手段を用いることにより、アミロイドβオリゴマーの除去、シナプス数の増加、及び／又は、認知機能の回復などの効果を得ることが可能となり、各種の神経変性疾患の治療又は予防という予想外の効果が達成される可能性も見出し、本発明を完成させた。
　即ち、本発明は以下に関する。
［項１］ヒトｇｐＮＭＢ（glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B）のＰＭＥＬ－ＣＡＦ様（PMEL Core Amyloid Fragment-like）ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合する、抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項２］配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢのＤ２８７および／またはＨ３０１のアミノ酸残基を含む領域に特異的に結合する、項１に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項３］配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢのＲ２１４および／またはＲ２１５のアミノ酸残基を含む領域に特異的に結合する、項１又は２に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項４］配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢのＫ２５７及び／又はＤ２５８のアミノ酸残基を含む領域、Ｈ２６８及び／又はＤ２６９のアミノ酸残基を含む領域、Ｋ２８２のアミノ酸残基を含む領域、Ｋ３１６のアミノ酸残基を含む領域、並びに、Ｈ２１６および／またはＲ２１８のアミノ酸残基を含む領域のうち、１又は２以上の領域にも特異的に結合する、項２又は３に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項５］前記抗ｇｐＮＭＢ抗体が、マウスｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所にも特異的に結合する、項１～４の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項６］機能異常ミクログリアの数を減少させる活性、アミロイドβオリゴマーを除去する活性、シナプス数を増加させる活性、及び、認知機能を回復させる活性から選択される１又は２以上の活性を有する、項１～５の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項７］モノクローナル抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体である、項１～６の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項８］少なくとも重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
（１）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７５．０％以上、８３．３％以上、もしくは９１．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（２）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１９に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号２１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（３）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号３３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３３に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号３５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３５に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号３７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３７に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（４）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号４９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号４９に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号５１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５１に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号５３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５３に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、６８．７％以上、７５．０％以上、８１．２％以上、８７．５％以上、もしくは９３．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（５）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号６５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号６５に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号６７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号６７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号６９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、もしくは５か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号６９に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、７８．５％以上、８５．７％以上、もしくは９２．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（６）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号８１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号８３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８３に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号８５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８５に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（７）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号９７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号９９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９９に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（８）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（９）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１２９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１２９に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１３３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３３に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１４５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１４５に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１４９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１４９に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１６１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１６３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６３に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１６５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６５に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号２８７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２８７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２８７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号２８９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２８９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２８９に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号２９１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１７に記載のアミノ酸配列のうち、第３２位のアスパラギン及び第３３位のトリプトファン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１９に記載のアミノ酸配列のうち、第５５位のアスパラギン酸、第５７位のフェニルアラニン、及び第５８位のスレオニン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、もしくは５か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に記載のアミノ酸配列のうち、第９８位のアルギニン、第１００位のグリシン、及び第１０９位のグリシン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、６か所、７か所、８か所、９か所、１０か所、１１か所、もしくは１２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列
を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項９］少なくとも重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
（１）配列番号１３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（２）配列番号２９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（３）配列番号４５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４５に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（４）配列番号６１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６１に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（５）配列番号７７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７７に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（６）配列番号９３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９３に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（７）配列番号１０９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（８）配列番号１２５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２５に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（９）配列番号１４１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（１０）配列番号１５７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５７に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（１１）配列番号１７３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（１２）配列番号２９９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９９に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列
を有する、項１～７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項１０］前記重鎖可変領域が、フレームワーク配列として、ヒト免疫グロブリンの何れかのクラスのフレームワーク配列を含む、項８または９に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項１１］更に重鎖定常領域を含み、前記重鎖定常領域が、ヒト免疫グロブリンの何れかのクラスの重鎖定常領域のアミノ酸配列を有する、項８～１０の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項１２］少なくとも軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、
（１）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（２）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号２３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２３に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号２５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号２７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（３）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号３９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３９に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号４１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号４１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号４３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号４３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（４）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号５５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号５７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号５９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（５）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号７１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号７３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号７５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７５に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（６）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号８７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号８９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号９１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（７）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（８）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１２１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１２１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（９）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（１０）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１５３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１５３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１５５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１５５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
（１１）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１６９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１７１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１７１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１７１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
（１２）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号２９３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９３に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号２９５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号２９７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
（１３）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号２３に記載のアミノ酸配列のうち、第２９位のイソロイシン及び第３１位のチロシン以外のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号２５に記載のアミノ酸配列のうち、第５０位のスレオニン以外のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号２７に記載のアミノ酸配列に記載のアミノ酸配列のうち、第８８位のヒスチジン、第８９位のグルタミン、第９０位のトリプトファン、第９２位のセリン、及び第９３位のチロシン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列
を有する、項１～１１のいずれか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項１３］少なくとも軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、
（１）配列番号１５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（２）配列番号３１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３１に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（３）配列番号４７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４７に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（４）配列番号６３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６３に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（５）配列番号７９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７９に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（６）配列番号９５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９５に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（７）配列番号１１１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１１に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（８）配列番号１２７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２７に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（９）配列番号１４３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４３に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（１０）配列番号１５９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５９に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（１１）配列番号１７５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１７５に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
（１２）配列番号３０１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３０１に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列
を有する、項１～１１のいずれか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項１４］前記軽鎖可変領域が、フレームワーク配列として、ヒト免疫グロブリンの何れかのクラスのフレームワーク配列を含む、項１２または１３に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項１５］更に軽鎖定常領域を含み、前記軽鎖定常領域が、ヒト免疫グロブリンの何れかのクラスの軽鎖定常領域のアミノ酸配列を有する、項１２～１４の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項１６］Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、Ｄｉａｂｏｄｙ、Ｎａｎｏｂｏｄｙ、ＶＨＨ、二重特異性抗体、もしくは多重特異性抗体、またはそれらの誘導体である、項１～１５の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項１７］ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所への結合に対して、項１～１６の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体と競合結合する、抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
［項１８］項１～１７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体をコードするポリヌクレオチド配列からなる核酸分子。
［項１９］項１８に記載の核酸分子を少なくとも一つ含むクローニングベクターまたは発現ベクター。
［項２０］項１９に記載のベクターが導入された組換え体細胞。
［項２１］項１～１７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体を製造するための方法であって、項２０に記載の組換え体細胞を培養することを含む製造方法。
［項２２］項１～１７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体を製造するための方法であって、配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢのＤ２８７および／またはＨ３０１のアミノ酸残基を含む領域、および／または、Ｒ２１４および／またはＲ２１５のアミノ酸残基を含む領域と同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを動物に投与し、当該動物の体内で産生された抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体を採取することを含む製造方法。
［項２３］項１～１７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体の産生を促す活性を有するワクチンであって、配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢのＤ２８７および／またはＨ３０１のアミノ酸残基を含む領域、および／または、Ｒ２１４および／またはＲ２１５のアミノ酸残基を含む領域と同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むワクチン。
［項２４］項１～１７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体、項１８に記載の核酸分子、項１９に記載のベクター、および項２０に記載の組換え体細胞からなる群より選択される１または２以上を有効成分として含む、医薬組成物。
［項２５］対象の機能異常ミクログリアの数を低減するための、及び／又は、対象のアミロイドβオリゴマーを除去するための、及び／又は、対象のシナプス数を増加させるための、及び／又は、対象の神経変性疾患を治療又は予防するための、項２４に記載の医薬組成物。
［項２６］機能異常ミクログリアの数を減少させる活性を有する薬剤を有効成分として含む、対象のアミロイドβオリゴマーを除去するための、及び／又は、対象のシナプス数を増加させるための、及び／又は、対象の神経変性疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
［項２７］神経変性疾患がアルツハイマー病である、項２５又は２６に記載の医薬組成物。
［項２８］第２の活性成分を更に含む、項２７に記載の医薬組成物。
［項２９］第２の活性成分が、抗Ｔａｕ抗体、抗アミロイドβ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗セマフォリン４Ｄ抗体、抗ＴＮＦα抗体、抗ソルチリン抗体、抗ガラクトース特異的レクチン（ガレクチン）３抗体、および抗ＴＲＥＭ２（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2）抗体から選択される１種または２種以上である、項２８に記載の医薬組成物。
［項３０］第２の活性成分が、Ｔａｕ、アミロイドβ、ＣＤ３３、セマフォリン４Ｄ、ＴＮＦα、ソルチリン、ガラクトース特異的レクチン（ガレクチン）３、およびＴＲＥＭ２（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2）から選択される１種または２種以上のタンパク質の全長もしくは部分長のポリペプチドまたはそれをコードする核酸を含むワクチンである、項２８に記載の医薬組成物。
　なお、本発明における「医薬」の語は、文脈上の矛盾がない限り、「治療剤」及び「予防剤」の両概念を包含するものと解釈される。
　本発明の抗ｇｐＮＭＢ抗体は、ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合することにより、対象の機能異常ミクログリアの数の減少、アミロイドβオリゴマーの除去、シナプス数の増加、及び／又は、認知機能の改善という、極めて予想外の活性を発揮する。更には各種の神経変性疾患の治療又は予防のための新たな作用機序に基づく医薬が提供される。
図１は、ヒトｇｐＮＭＢ（アイソタイプａ）及びマウスｇｐＮＭＢのアミノ酸配列のアラインメントを示す図である。図中、ＰＫＤドメインの例として、アミノ酸残基２５６～３１９位の領域を点線で囲んで示す。ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインの例として、アミノ酸１７２～２４６位の領域を実線で囲んで示す。 図２は、アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０５－１、及びＧＰＮ０６－１）の投与によるｇｐＮＭＢ陽性ミクログリアの低減効果を示す免疫染色写真である。（Ａ）コントロール、（Ｂ）ＧＰＮ０５－１投与群、（Ｃ）ＧＰＮ０６－１投与群。Ｌ：左脳、Ｒ：右脳、ＤＧ：Ｄｅｎｔａｔｅ Ｇｙｒｕｓ（歯状回）、ＣＡ：ｃｏｒｎｕ ａｍｍｏｎｉｓ ｓｅｃｔｏｒｓ、ＣＡ３：海馬ＣＡ３領域、ＣＡ２３：海馬ＣＡ２－ＣＡ３領域、Ｅｎｔ：Ｅｎｔｏｒｈｉｎａｌ Ｃｏｒｔｅｘ（嗅内皮質）、ＰＰｔＡ：大脳皮質体性感覚野。 図３は、図２の免疫染色写真の統計学的解析結果を示すグラフである。 図４は、アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０５－１，ＧＰＮ０６－１）の投与によるＡβオリゴマーの除去効果を示す免疫染色写真である。（Ａ）コントロール、（Ｂ）ＧＰＮ０５－１投与群、（Ｃ）ＧＰＮ０６－１投与群。 図５は、アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０５－１，ＧＰＮ０６－１）の投与によるシナプスの回復効果を示す染色写真である。（Ａ）コントロール１（Ｎｏｎ－Ｔｇマウス）、（Ｂ）コントロール２（ＡＰＰｏｓｋマウス）、（Ｃ）ＧＰＮ０５－１投与群、（Ｄ）ＧＰＮ０６－１投与群。 図６は、アルツハイマー病モデルマウスに対する抗体投与後の脳切片の免疫染色写真である。（Ａ）コントロール抗体１１Ｅ１０、（Ｂ）ＧＰＮ０９－１投与群、（Ｃ）ＧＰＮ１１－１０投与群、（Ｄ）ＧＰＮ１５－２投与群、（Ｅ）ＧＰＮ１５－３投与群、（Ｆ）ＧＰＮ１８－２投与群。 図７は、図６の免疫染色写真の統計学的解析結果を示すグラフである。 図８は、アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ１８－２）の投与によるシナプスの回復効果を示す染色写真である。（Ａ）コントロール（Ｎｏｎ－Ｔｇマウス）、（Ｂ）ＧＰＮ１８－２投与群。 図９は、アルツハイマー病モデルマウスに対する抗体投与後の脳切片の免疫染色写真である。（Ａ）コントロール抗体、（Ｂ）ＧＰＮ１８－２投与群、（Ｃ）ＧＰＮ０６－１投与群、（Ｄ）ＧＰＮ１８－５投与群、（Ｅ）１－５Ｅ投与群。 図１０は、図９の免疫染色写真の統計学的解析結果を示すグラフである。 図１１は、アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０６－１、ＧＰＮ１８－２）の投与によるモリス水迷路試験（獲得（Acquisition）試験）の結果を示すグラフである。 図１２は、アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０６－１、ＧＰＮ１８－２）の投与によるモリス水迷路試験（プローブ（Probe）試験）の結果を示すグラフである。 図１３は、ヒト化変異配列ＶＨ１～ＶＨ５のマウスＶＨ０に対するアラインメントを示す図である。 図１４は、ヒト化変異配列ＶＬ１～ＶＬ５のマウスＶＬ０に対するアラインメントを示す図である。
　以下、本発明を具体的な実施形態に基づき説明するが、本発明はこれらの実施形態に何ら限定されない。なお、本明細書において引用する特許公報、特許出願公開公報、及び非特許公報を含む全ての文献は、あらゆる目的において、その全体が援用により本明細書に組み込まれる。
［抗ｇｐＮＭＢ抗体］
　本発明の一態様は、ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様（PMEL Core Amyloid Fragment-like）ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合する、抗ｇｐＮＭＢ抗体（以下適宜「本発明の抗ｇｐＮＭＢ抗体」又は「本発明の抗体」と略称する場合がある。）に関する。ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所とは、例えば、配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢの１７２から３１９のアミノ酸残基にわたる領域の少なくとも１箇所という意味である。
・抗体：
　本発明において「抗体」とは、ジスルフィド結合により相互結合された少なくとも２つの重（Ｈ）鎖及び２つの軽（Ｌ）鎖を含む糖タンパク質である。重鎖は、重鎖可変領域（ＶＨと略される）及び重鎖定常領域を含み、重鎖定常領域は、３つのドメイン、ＣＨ１、ＣＨ２及びＣＨ３を含む。軽鎖は、軽鎖可変領域（ＶＬと略される）及び軽鎖定常領域を含む。軽鎖定常領域は、１つのドメイン、ＣＬを含む。軽鎖の定常領域にはλ鎖及びκ鎖と呼ばれる２種類が存在する。重鎖の定常領域にはγ鎖、μ鎖、α鎖、δ鎖及びε鎖が存在し、その重鎖の違いによって、それぞれＩｇＧ、ＩｇＭ、ＩｇＡ、ＩｇＤ及びＩｇＥという抗体のアイソタイプが存在する。ＶＨ及びＶＬ領域は、更にフレームワーク領域（ＦＲ）と称される、より保存されている４つの領域（ＦＲ－１、ＦＲ－２、ＦＲ－３、ＦＲ－４）と、相補性決定領域（ＣＤＲ）と称される可変性の３つの領域（ＣＤＲ－１、ＣＤＲ－２、ＣＤＲ－３）に細分される。ＶＨは、アミノ末端からカルボキシ末端へ、ＦＲ－１、ＣＤＲ－１（ＣＤＲ－Ｈ１）、ＦＲ－２、ＣＤＲ－２（ＣＤＲ－Ｈ２）、ＦＲ－３、ＣＤＲ－３（ＣＤＲ－Ｈ３）、ＦＲ－４の順番で配列された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。ＶＬはアミノ末端からカルボキシ末端へ、ＦＲ－１、ＣＤＲ－１（ＣＤＲ－Ｌ１）、ＦＲ－２、ＣＤＲ－２（ＣＤＲ－Ｌ２）、ＦＲ－３、ＣＤＲ－３（ＣＤＲ－Ｌ３）、ＦＲ－４の順番で配列された３つのＣＤＲ及び４つのＦＲを含む。重鎖及び軽鎖の可変領域は、抗原と相互作用する結合ドメインを含む。
　本発明の抗体は、ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合する活性を有する限り、抗体の断片（例えば抗原結合フラグメント）及び／又は誘導体であってもよい。抗体の断片としては、Ｆ（ａｂ’）2、Ｆａｂ、Ｆｖ等が挙げられる。抗体の誘導体としては、定常領域部分に人工的にアミノ酸変異を導入した抗体、定常領域のドメインの構成を改変した抗体、１分子あたり２つ以上のＦｃを持つ形の抗体、重鎖のみ又は軽鎖のみで構成される抗体、糖鎖改変抗体、二重特異性抗体、抗体又は抗体の断片化合物や抗体以外のタンパク質と結合させた抗体コンジュゲート、抗体酵素、ナノボディ、タンデムｓｃＦｖ、二重特異性タンデムｓｃＦｖ、ダイアボディ（Diabody）、ＶＨＨ等が挙げられる。なお、本発明において単に「抗体」という場合には、別途明記しない限り、抗体の断片及び／又は誘導体も含むものとする。
　本発明の抗体は、モノクローナル抗体でもポリクローナル抗体であってもよいが、モノクローナル抗体であることが好ましい。モノクローナル抗体とは、古典的には単一の抗体産生細胞に由来するクローンから得られた抗体分子をいうが、特定のアミノ酸配列からなるＶＨとＶＬの組み合わせを含む単一種類の抗体分子のことをいう。モノクローナル抗体は、その抗体のタンパク質のアミノ酸をコードする遺伝子配列を有する核酸分子を得ることも可能であり、そのような核酸分子を用いて遺伝子工学的に抗体を作製することも可能である。また、Ｈ鎖、Ｌ鎖、それらの可変領域やＣＤＲ配列等の遺伝子情報を用いて抗体の結合性や特異性の向上のための改変等を行うことや、マウス等の動物の抗体からヒト型抗体に改変することによって治療剤に用いるために適した構造の抗体を作製することは、この分野での当業者にはよく知られた技術である。また、抗原を感作する動物として、ヒト抗体遺伝子が導入されたトランスジェニック動物を用いることによって、ヒトのモノクローナル抗体を取得することも可能である。それ以外にも、動物への感作を必要としない方法として、ヒト抗体の抗原結合領域又はその一部を発現するファージライブラリー（ヒト抗体ファージディスプレイ）を用いて、対応する抗原と特異的に結合する抗体や特定のアミノ酸配列からなるファージクローンを取得し、その情報からヒト抗体を作製する技術も当業者であれば適宜行うことができる（例えば、Keio J. Med., (2011), 60:37-46のレビュー等を参照。）。また、ヒト以外の動物に投与する抗体をデザインする場合には、ヒト化の技術と同様に、適宜ＣＤＲや可変領域のアミノ酸配列情報を用いて、当業者であればデザインすることが可能である。
　抗体の特異性とは、抗体がある抗原に対して高い抗原抗体反応を示すことをいう。抗原抗体反応の測定は、当業者であれば固相又は液相の系での結合測定を適宜選択して行うことが可能である。そのような方法としては、酵素結合免疫吸着法（enzyme-linked immunosorbent assay：ＥＬＩＳＡ）、酵素免疫測定法（enzyme immunoassay：ＥＩＡ）、表面プラズモン共鳴法（surface plasmon resonance：ＳＰＲ）、蛍光共鳴エネルギー移動法（fluorescence resonance energy transfer：ＦＲＥＴ）、発光共鳴エネルギー移動法（luminescence resonance energy transfer：ＬＲＥＴ）等が挙げられるが、それらに限定されるものではない。また、そのような抗原抗体結合を測定する際に、抗体及び／又は抗原を酵素、蛍光物質、発光物質、放射性同位元素等で標識を行い、その標識した物質の物理的及び／又は化学的特性に適した測定方法を用いて抗原抗体反応を検出することも可能である。
・ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所への特異的結合：
　本発明の抗体は、ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合する。本発明において「ｇｐＮＭＢ」（glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B）（別名：Osteoactivin、ＤＣ－ＨＩＬ）は、前述した１回膜貫通型の糖タンパク質である。詳細については前記の各文献（特に非特許文献２０等）を参照のこと。
　ヒトｇｐＮＭＢ（アイソタイプａ）の全長タンパク質のアミノ酸配列を配列番号２０９に、当該タンパク質をコードする遺伝子の核酸配列を配列番号２１０にそれぞれ示す。マウスｇｐＮＭＢの全長タンパク質のアミノ酸配列を配列番号２１１に、当該タンパク質をコードする遺伝子の核酸配列を配列番号２１２にそれぞれ示す。ラットｇｐＮＭＢの全長タンパク質のアミノ酸配列を配列番号２１３に、当該タンパク質をコードする遺伝子の核酸配列を配列番号２１４にそれぞれ示す。また、ヒトｇｐＮＭＢ（アイソタイプａ）及びマウスｇｐＮＭＢのアミノ酸配列のアラインメントを図１に示す。
　ｇｐＮＭＢのＰＫＤ（Polycystic Kidney Disease homology）ドメインは、３つのストランドからなるβシートと４つのストランドから成るβシートとが折り畳まれるようにβサンドイッチ構造を形成しているドメインである。多発性嚢胞腎の原因遺伝子であるポリシスチン１（polycystin-1）が有する特徴的な構造であることから、ＰＫＤドメインと命名された（非特許文献２６）。一態様によれば、配列番号２０９に示すヒトｇｐＮＭＢ、及び、配列番号２１１に示すマウスｇｐＮＭＢの場合、それぞれアミノ酸残基２５６～３１９位の領域が、ＰＫＤドメインに相当する。一態様によれば、ＰＫＤドメインとしてはアミノ酸残基２５６～３１６位の領域が好ましく、中でも２５７～３１６位の領域が好ましく、とりわけ２６８～３１６位の領域が好ましく、更には２７０～３１６位の領域が好ましく、更には２８２～３１６位の領域が好ましく、特に２８７～３１６位の領域が好ましい。一態様によれば、ＰＫＤドメインとしてはアミノ酸残基２５７～３１９位の領域が好ましく、とりわけ２５７～３１６位の領域が好ましく、更には２５７～３０１位の領域が好ましい。一態様によれば、ＰＫＤドメインとしては特にアミノ酸残基２８７～３０１位の領域が好ましい。なお、図１中、ヒトｇｐＮＭＢ及びマウスｇｐＮＭＢの各々のＰＫＤドメインの例として、アミノ酸残基２５６～３１９位の領域を点線で囲んで示す。
　ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様（PMEL Core Amyloid Fragment-like）ドメインは、前述のように、同じファミリー蛋白質のＰＭＥＬにおけるＣＡＦ領域に相同性がある領域であり、ＰＭＥＬ蛋白質においては、アミロイド様の凝集体の形成を誘導する領域である。ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインは近接するＰＫＤ領域にＮ型糖鎖結合部位が多く存在することで、凝集形成を防いでいると考えられている（非特許文献６７）。一態様によれば、配列番号２０９に示すヒトｇｐＮＭＢ、及び、配列番号２１１に示すマウスｇｐＮＭＢの場合、それぞれアミノ酸残基１７２～２４６位の領域が、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインに相当する。中でも、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインとしてはアミノ酸残基１７８～２２８位の領域が好ましく、更にはアミノ酸残基１８６～２１８位の領域が好ましい。なお、図１中、ヒトｇｐＮＭＢ及びマウスｇｐＮＭＢの各々のＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインの例として、アミノ酸残基１７２～２４６位の領域を実線で囲んで示す。
　本発明において「ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域」とは、上に定義したＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメイン及びＰＫＤドメインに加えて、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインとＰＫＤドメインとの間に介在する領域も含む領域を意味する。一態様によれば、配列番号２０９に示すヒトｇｐＮＭＢ、及び、配列番号２１１に示すマウスｇｐＮＭＢの場合、それぞれアミノ酸残基１７２～３１９位の領域が、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域に相当する。
　本発明の抗体は、任意の脊椎動物のｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合すればよいが、ヒト医薬用途を考慮すると、少なくとも配列番号２０９に示すヒトｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合することが好ましい。また、疾患モデルマウスや疾患モデルラットにおける内因性のｇｐＮＭＢへの効果を評価する観点からは、本発明の抗体は、ヒトｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に加えて、配列番号２１１に示すマウスｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所にも特異的に結合することが更により好ましい。なお、本発明において抗体がｇｐＮＭＢに「特異的」に結合するとは、ｇｐＮＭＢ以外のタンパク質（例えばアルブミン）に対する結合に対して、ｇｐＮＭＢ結合強度が１０倍以上、好ましくは１００倍以上、より好ましくは１０００倍以上であることを意味する。また、前記「ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域」とはＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメイン、ＰＫＤドメイン、及びＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインとＰＫＤドメインの間の領域のことである。
　本発明の抗体が、ヒトｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合する場合、そのエピトープは特に制限されない。但し、本発明の抗体は、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインの少なくとも１箇所以上に結合することが好ましく、さらに配列番号２０９に示すヒトｇｐＮＭＢの、ＰＫＤドメインのＫ２５７及び／又はＤ２５８のアミノ酸残基を含む領域、ＰＫＤドメインのＨ２６８及び／又はＤ２６９のアミノ酸残基を含む領域、ＰＫＤドメインのＫ２８２のアミノ酸残基を含む領域、ＰＫＤドメインのＤ２８７及び／又はＨ３０１のアミノ酸残基を含む領域、ＰＫＤドメインのＫ３１６のアミノ酸残基を含む領域、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインのＫ１８６のアミノ酸残基を含む領域、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインのＲ２１４及び／又はＲ２１５のアミノ酸残基を含む領域、並びに、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインのＨ２１６および／またはＲ２１８のアミノ酸残基を含む領域のうち、１又は２以上の領域に特異的に結合することが好ましい。中でも、本発明の抗体は少なくとも、配列番号２０９に示すヒトｇｐＮＭＢの、Ｄ２８７および／またはＨ３０１のアミノ酸残基を含む領域、並びに、Ｒ２１４および／またはＲ２１５のアミノ酸残基を含む領域のうち、一方又は両方に特異的に結合することが好ましく、これらの領域に加えて更に、Ｋ２５７及び／又はＤ２５８のアミノ酸残基を含む領域、Ｈ２６８及び／又はＤ２６９のアミノ酸残基を含む領域、Ｋ２８２のアミノ酸残基を含む領域、Ｋ３１６のアミノ酸残基を含む領域、Ｋ１８６のアミノ酸残基を含む領域、並びに、Ｈ２１６および／またはＲ２１８のアミノ酸残基を含む領域のうち１又は２以上の領域にも特異的に結合することがより好ましい。
　本発明の抗体のｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域に対する結合強度は、特に限定されるものではないが、組換えｇｐＮＭＢを用いた抗原ＥＬＩＳＡ及び／又はｇｐＮＭＢ発現細胞を用いた細胞ＥＬＩＳＡにおいて測定される、ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインに対する５０％効果濃度（ＥＣ50）が、通常１×１０-7Ｍ以下、又は１×１０-8Ｍ以下、又は１×１０-9Ｍ以下であることが好ましい。なお、本明細書において抗体の「５０％効果濃度」（ＥＣ50）とは、当該抗体が抗原に結合する最大結合親和性の５０％の結合親和性を示す抗体濃度を意味する。組換えｇｐＮＭＢを用いた抗原ＥＬＩＳＡ及び／又はｇｐＮＭＢ発現細胞を用いた細胞ＥＬＩＳＡによるＥＣ50の具体的な測定条件としては、後述の実施例で採用した条件が挙げられる。
　本発明の抗体は、ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域に加えて更に、その他の領域内の１箇所又は２箇所以上にも結合するものであってもよい。ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域以外に本発明の抗体が結合してもよいアミノ酸部位としては、制限されるものではないが、例えば配列番号２０９に示すヒトｇｐＮＭＢのＥ３８５が挙げられる。
・抗体の活性：
　一態様によれば、本発明の抗体は、以下に説明する種々の活性を有することが好ましい。
　本発明の抗体は、ミクログリアに結合する活性を有することが好ましい。中でも、ｇｐＮＭＢは、ストレスを受けて毒性のある蛋白質や不要な蛋白質を分解する機能において機能異常となった機能異常ミクログリアに発現しているとの報告があるところ（非特許文献４３）、本発明の抗体は、斯かる機能異常ミクログリアの細胞膜上に発現しているｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に結合する活性を有することが好ましい。
　また、本発明の抗体は、ミクログリアに対する種々の活性を有することが好ましい。具体的には、本発明の抗体は、以下に挙げる活性のうち少なくとも１又は２以上を有することが好ましい。
（ａ）機能異常ミクログリアを低減又は除去する活性。
（ｂ）正常ミクログリアによる機能異常ミクログリアの貪食作用を促進する活性、或いは機能異常ミクログリアの機能異常を正常化する活性。
（ｃ）機能異常ミクログリア周辺の正常ミクログリアの作用を増大させる活性。
　本発明の抗体による、前記の（ａ）機能異常ミクログリアの低減・除去活性、（ｂ）正常ミクログリアによる機能異常ミクログリアの貪食作用を促進する活性、或いは機能異常ミクログリアの機能異常を正常化する活性、及び（ｃ）機能異常ミクログリア周辺の正常ミクログリアの作用の増強活性の関係は不明である。しかし、必ずしも理論に束縛されるものではないが、以下のように推測される。即ち、機能異常ミクログリアに抗ｇｐＮＭＢ抗体が結合し、それを認識して貪食活性を有する正常な機能のミクログリアが機能異常ミクログリアを貪食除去し、除去された空間に正常なミクログリアが増生することで脳内環境の正常化が促進され、神経細胞の毒性蛋白除去やシナプス数回復が誘導される、或いは、抗ｇｐＮＭＢ抗体がミクログリアの貪食活性化あるいは増殖を促して、機能異常ミクログリアの貪食が亢進され、脳内環境が改善され、神経細胞の毒性蛋白除去やシナプス数回復が誘導されるものと推測される。
　また、本発明の抗体は、脳内環境又は神経細胞機能を改善又は回復する活性を有することが好ましい。具体的には、本発明の抗体は、以下に挙げる活性のうち少なくとも一方又は両方を有することが好ましい。
（ｘ）アミロイドβオリゴマーを除去する活性。
（ｙ）シナプス数を増加させる活性。
　また、本発明の抗体は、（ｚ）神経変性疾患を治療又は予防する活性を有することが好ましい。中でも、本発明の抗体は、中枢神経変性疾患を治療又は予防する活性を有することが好ましい。具体的には、本発明の抗体は、以下に挙げる神経変性疾患を治療又は予防する活性を有することが好ましい。
　神経変性疾患に分類される疾患は、タウオパチーと、それ以外の神経変性疾患とに分けられる。それぞれ具体例を挙げると、以下の通りである。
　タウオパチー（タウが蓄積して神経変性を起こす疾患）の具体例としては、アルツハイマー病、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－Ｔａｕ）、前頭側頭型認知症（ＦＴＤ）、原発性加齢関連タウオパチー（ＰＡＲＴ）、慢性外傷性脳症（ＣＴＥ）、ピック病、大脳皮質基底核変性症（ＣＢＤ又はＣＢＳ）、進行性核上性麻痺（ＰＳＰ）、球状グリア性タウオパチー（ＧＧＴ）、嗜銀顆粒性認知症（ＡＧＤ）（嗜銀性顆粒病）、加齢性関連タウアストログリオタウオパチー（ＡＲＴＡＧ）、家族性英国認知症（ＦＢＤ）、家族性デンマーク認知症（ＦＤＤ）、ＦＴＤＰ１７、認知症を伴う多系統タウオパチー（ＭＳＴＤ）、神経原線維変化型認知症、石灰沈着を伴うびまん性神経原線維変化病（ＤＮＴＣ）、球状グリア封入体を伴う白質タウオパチー（ＷＭＴ－ＧＧＩ）等が挙げられる。
　タウオパチー以外の神経変性疾患の具体例としては、パーキンソン病（αＳｙｎの蓄積）、ハンチントン病（変異型ハンチンチンの蓄積）、脊髄小脳変性症（ポリグルタミン酸蛋白質の蓄積）、遺伝性脊髄小脳失調症（ポリグルタミン酸蛋白質の蓄積）、球脊髄性筋萎縮症（ポリグルタミン酸蛋白質の蓄積）、レビー小体型認知症（αＳｙｎ蓄積）、クロイツフェルト・ヤコブ病（異常プリオン蛋白質蓄積）、筋委縮性側索硬化症（ＡＬＳ）（ＳＯＤやＴＤＰ４３の蓄積）、前頭側頭葉変性症（ＦＴＬＤ－ＴＤＰ、ＦＴＬＤ－ＦＵＳ：ＴＤＰ４３やＦＵＳの蓄積）等が挙げられる。
　後述の実施例によれば、本発明の一態様に係る抗体を老齢アルツハイマー病（ＡＤ）モデルマウスに投与し、その脳切片を免疫組織染色により評価することで、当該抗体の効果を解析した。その結果、本抗体を投与することで、ＡＤモデルマウスの脳内のｇｐＮＭＢ陽性ミクログリアが低減されることが明らかとなった。さらに驚くべきことに、ＡＤモデルマウス脳内のアミロイドβの中でも最も毒性が強いとされるＡβオリゴマーが神経細胞から除去されていることが明らかとなった。さらに驚くべきことは、本発明の抗体の投与によってＡＤモデルマウスの脳内の神経細胞のシナプス数が正常のレベルまで回復していることが確認されたことであった。さらに驚くべきことは、発明者らが新規に構築したＡＰＰ／Ｔａｕ－Ｔｇ（ＡＤモデルマウス）を使用したモリス水迷路試験において認知機能を回復させることが示されたことであった。
　なお、本発明の抗体が有する前述の各種の活性は、生体内（in vivo）で発揮されるものであってもよく、生体外（ex vivo）で発揮されるものであってもよく、生体内（in vivo）及び生体外（ex vivo）で発揮されるものであってもよい。また、生体内（in vivo）及び生体外（ex vivo）の何れについても、任意の対象で発揮されるものであればよいが、少なくとも脊椎動物で発揮されるものであることが好ましく、少なくとも哺乳動物で発揮されるものであることが好ましく、特にヒト又は非ヒト動物で発揮されるものであることが好ましい。
・抗体各鎖各領域のアミノ酸配列及び核酸配列：
　本発明の抗体は、前述するｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所への特異的結合活性を備えている限り、そのアミノ酸配列は特に限定されない。但し、本発明の抗体は、各ＣＤＲ配列として、特定のアミノ酸配列を有することが好ましい。具体的には以下のとおりである。なお、本明細書において、アミノ酸配列の「同一性」（identity）とは、一致するアミノ酸残基の割合を意味し、「相同性」（similarity）とは、一致又は類似するアミノ酸残基の割合を意味する。アミノ酸配列の相同性及び同一性は、例えばＢＬＡＳＴ法（ＮＣＢＩのＰＢＬＡＳＴのデフォルト条件）により決定することができる。また、例えば「８０％以上の相同性」と表現するときには、「８０％以上の同一性」の場合を含んでいることは明らかである。
　ここで「類似するアミノ酸残基」とは、同様の化学的特質（例えば、電荷又は疎水性）を持つ側鎖を有するアミノ酸残基を意味する。類似するアミノ酸残基としては、例えば以下の組合せが挙げられる。
（１）脂肪族側鎖を有するアミノ酸残基：グリシン（Ｇｌｙ又はＧ）、アラニン（Ａｌａ又はＡ）、バリン（Ｖａｌ又はＶ）、ロイシン（Ｌｅｕ又はＬ）、及びイソロイシン（Ｉｌｅ又はＩ）残基。
（２）脂肪族ヒドロキシル側鎖を有するアミノ酸残基：セリン（Ｓｅｒ又はＳ）及びトレオニン（Ｔｈｒ又はＴ）残基。
（３）アミド含有側鎖を有するアミノ酸残基：アスパラギン（Ａｓｎ又はＮ）及びグルタミン（Ｇｌｎ又はＱ）残基。
（４）芳香族側鎖を有するアミノ酸残基：フェニルアラニン（Ｐｈｅ又はＦ）、チロシン（Ｔｙｒ又はＹ）、及びトリプトファン（Ｔｒｐ又はＷ）残基。
（５）塩基性側鎖を有するアミノ酸残基：リジン（ＬｙｓまたＫ）、アルギニン（Ａｒｇ又はＲ）及びヒスチジン（Ｈｉｓ又はＨ）残基。
（６）酸性側鎖を有するアミノ酸残基：アスパラギン酸（Ａｓｐ又はＤ）及びグルタミン酸（Ｇｌｕ又はＥ）残基。
（７）硫黄含有側鎖を有するアミノ酸基：システイン（Ｃｙｓ又はＣ）、及びメチオニン（Ｍｅｔ又はＭ）残基。
　さらに、（１）とメチオニン（Ｍｅｔ又はＭ）の組み合わせ、及び、（４）とヒスチジン（Ｈｉｓ又はＨ）残基の組み合わせも、類似するアミノ酸残基として扱われる。
　また、生殖系列（Germline）の配列を参考に該当する変異体が存在する場合には類似性に関わらず置換をすることが可能な場合がある。生殖系列を参考にした変異体には置換、欠失又は付加が含まれる。置換に関しては、プロリン（Ｐｒｏ又はＰ）やグリシン（Ｇｌｙ又はＧ）といった側鎖の方向に影響を及ぼすことが推定されるアミノ酸にも置換可能である場合が含まれる。
　本発明の抗体の一つの態様としては、以下の（１）～（１２）のＣＤＲ－Ｈ１～Ｈ３配列を有する重鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。
（１）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７５．０％以上、８３．３％以上、もしくは９１．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（２）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１９に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号２１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（３）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号３３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３３に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号３５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３５に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号３７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３７に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（４）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号４９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号４９に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号５１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５１に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号５３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５３に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、６８．７％以上、７５．０％以上、８１．２％以上、８７．５％以上、もしくは９３．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（５）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号６５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号６５に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号６７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号６７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号６９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、もしくは５か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号６９に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、７８．５％以上、８５．７％以上、もしくは９２．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（６）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号８１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号８３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８３に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号８５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８５に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（７）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号９７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号９９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９９に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（８）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（９）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１２９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１２９に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１３３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３３に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（１０）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１４５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１４５に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１４９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１４９に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（１１）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１６１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１６３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６３に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１６５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６５に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（１２）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号２８７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２８７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２８７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号２８９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２８９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２８９に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号２９１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
　なお、後述の実施例１７に示すように、本発明者等は、ヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１（クローンＧＰＮ０６－１）について、その結合維持における各ＣＤＲの各アミノ酸残基の重要性を、アラニンスキャニングによって検討した。その結果、ヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１の重鎖可変領域（配列番号２９）の、ＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１７）における第３２位のアスパラギン及び第３３位のトリプトファン；ＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１９）における第５５位のアスパラギン酸、第５７位のフェニルアラニン、及び第５８位のスレオニン；ＣＤＲ－Ｈ３（配列番号２１）における第９８位のアルギニン、第１００位のグリシン、及び第１０９位のグリシンが、結合維持に重要であることが同定された。一方、上記以外の各ＣＤＲのアミノ酸残基については、その結合維持にほとんど影響がないことが同定された。これらの知見から、本発明の抗体の一つの態様として、以下の（１３）のＣＤＲ－Ｈ１～Ｈ３配列を有する重鎖可変領域を含む抗体も挙げられる（なお、以下のアミノ酸位置は、ヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１の重鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号２９）を基準として示す。）。
（１３）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１７に記載のアミノ酸配列のうち、第３２位のアスパラギン及び第３３位のトリプトファン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１９に記載のアミノ酸配列のうち、第５５位のアスパラギン酸、第５７位のフェニルアラニン、及び第５８位のスレオニン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、もしくは５か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に記載のアミノ酸配列のうち、第９８位のアルギニン、第１００位のグリシン、及び第１０９位のグリシン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、６か所、７か所、８か所、９か所、１０か所、１１か所、もしくは１２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列。
　本発明の抗体の一つの態様としては、以下の（１）～（１２）のＣＤＲ－Ｌ１～Ｌ３配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体が挙げられる。
（１）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（２）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号２３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２３に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号２５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号２７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（３）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号３９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３９に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号４１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号４１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号４３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号４３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（４）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号５５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号５７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号５９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（５）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号７１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号７３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号７５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７５に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（６）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号８７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号８９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号９１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（７）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（８）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１２１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１２１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（９）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（１０）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１５３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１５３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１５５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１５５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（１１）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１６９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１７１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１７１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１７１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（１２）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号２９３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９３に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号２９５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号２９７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
　なお、後述の実施例１７に示すように、本発明者等は、ヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１（クローンＧＰＮ０６－１）について、その結合維持における各ＣＤＲの各アミノ酸残基の重要性を、アラニンスキャニングによって検討した。その結果、ヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１の軽鎖可変領域（配列番号３１）の、ＣＤＲ－Ｌ１（配列番号２３）における第２９位のイソロイシン及び第３１位のチロシン；ＣＤＲ－Ｌ２（配列番号２５）における第５０位のスレオニン；ＣＤＲ－Ｌ３（配列番号２７）における第８８位のヒスチジン、第８９位のグルタミン、第９０位のトリプトファン、第９２位のセリン、及び第９３位のチロシンが、結合維持に重要であることが同定された。一方、上記以外の各ＣＤＲのアミノ酸残基については、その結合維持にほとんど影響がないことが同定された。これらの知見から、本発明の抗体の一つの態様として、以下の（１３）のＣＤＲ－Ｌ１～Ｌ３配列を有する軽鎖可変領域を含む抗体も挙げられる（なお、以下のアミノ酸位置は、ヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１の軽鎖可変領域のアミノ酸配列（配列番号３１）を基準として示す。）。
（１３）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号２３に記載のアミノ酸配列のうち、第２９位のイソロイシン及び第３１位のチロシン以外のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、
ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号２５に記載のアミノ酸配列のうち、第５０位のスレオニン以外のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、および、
ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号２７に記載のアミノ酸配列に記載のアミノ酸配列のうち、第８８位のヒスチジン、第８９位のグルタミン、第９０位のトリプトファン、第９２位のセリン、及び第９３位のチロシン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列。
　本発明の抗体の一つの態様としては、前記の何れかのＣＤＲ－Ｈ１～Ｈ３配列を有する重鎖可変領域と、前記の何れかのＣＤＲ－Ｌ１～Ｌ３配列を有する軽鎖可変領域とをそれぞれ組み合わせた抗体が挙げられる。
　本発明の抗体の一つの態様としては、重鎖可変領域の配列として、以下の（ａ）～（ｃ）の何れかのアミノ酸配列を有する抗体が挙げられる。
（ａ）配列番号１３、配列番号２９、配列番号４５、配列番号６１、配列番号７７、配列番号９３、配列番号１０９、配列番号１２５、配列番号１４１、配列番号１５７、配列番号１７３、及び配列番号２９９から選択される何れか１つのアミノ酸配列。
（ｂ）前記（ａ）のアミノ酸配列と少なくとも６０％以上、又は６５％以上、又は７０％以上、又は７５％以上、又は８０％以上、又は８５％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（ｃ）前記（ａ）のアミノ酸配列において１～１２（好ましくは１～１１、より好ましくは１～１０、１～９、１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、又は１）個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列。
　本発明の抗体の一つの態様としては、軽鎖可変領域の配列として、以下の（ａ）～（ｃ）の何れかを有する抗体が挙げられる。
（ａ）配列番号１５、配列番号３１、配列番号４７、配列番号６３、配列番号７９、配列番号９５、配列番号１１１、配列番号１２７、配列番号１４３、配列番号１５９、配列番号１７５、及び配列番号３０１から選択される何れか１つのアミノ酸配列。
（ｂ）前記（ａ）のアミノ酸配列と少なくとも６０％以上、又は６５％以上、又は７０％以上、又は７５％以上、又は８０％以上、又は８５％以上、又は９０％以上、又は９５％以上、又は９６％以上、又は９７％以上、又は９８％以上、又は９９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列。
（ｃ）前記（ａ）のアミノ酸配列において１～１０（好ましくは１～９、より好ましくは１～８、１～７、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、又は１）個のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは付加されたアミノ酸配列。
　本発明の抗体の一つの態様としては、前記の何れかの重鎖可変領域と前記の何れかの軽鎖可変領域とをそれぞれ組み合わせた抗体が挙げられる。
　なお、抗体におけるＣＤＲ－Ｈ１、ＣＤＲ－Ｈ２、ＣＤＲ－Ｈ３、ＣＤＲ－Ｌ１、ＣＤＲ－Ｌ２、又はＣＤＲ－Ｌ３の各配列を同定する方法としては、例えばＫａｂａｔ法（NIH Publication, (1991),No. 91-3242）やＣｈｏｔｈｉａ法（J. Mol. Biol., (1997), 273[4]:927-48）が挙げられる。これらの方法は、この分野の当業者にとっては技術常識であるが、たとえばDr. Andrew C.R. Martin‘s Groupのインターネットホームページ（http://www.bioinf.org.uk/abs/）から概要を知ることも可能である。なお、本発明におけるＣＤＲはＫａｂａｔのＣＤＲとして記載をした。
　本発明の抗体である免疫グロブリンの重鎖可変領域及び軽鎖可変領域の各フレームワーク配列は、脊椎動物の免疫グロブリンの各クラスにおけるフレームワーク配列であることが好ましい。特に、ヒト、又はマウスもしくはラットを含む非ヒト動物の免疫グロブリンの各クラスにおけるフレームワーク配列であることが好ましい。
　以上の重鎖及び軽鎖の各ＣＤＲ及び／又は各鎖可変領域のアミノ酸配列に、ヒト、又はマウスもしくはラットを含む非ヒト動物の抗体の重鎖及び軽鎖の各フレームワーク領域及び／又は各定常領域のアミノ酸配列を適宜組み合わせることにより、当業者であれば本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体を設計することが可能である。特に、ヒト抗体の重鎖及び軽鎖の各フレームワーク領域及び／又は各定常領域のアミノ酸配列を用いることで、ヒト化抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体とすることができる。ヒト化抗体の重鎖及び軽鎖の各フレームワーク領域及び／又は各定常領域のアミノ酸配列は、例えばヒトのＩｇＧ、ＩｇＡ、ＩｇＭ、ＩｇＥ、ＩｇＤの各クラス又はその変異体から選択することが可能である。
　本発明の抗体は、好ましくはＩｇＧクラス又はその変異体であり、より好ましくは、ヒトＩｇＧクラスもしくはその変異体、ヒトＩｇＧ４サブクラスもしくはその変異体、又は、ヒトＩｇＧ１サブクラスもしくはそれらの変異体である。１つの例では、安定化ＩｇＧ４定常領域は、Ｋａｂａｔの系により、ヒンジ領域の位置２４１においてプロリンを含む。この位置は、ＥＵ付番方式（Proc. Natl. Acad. Sci. USA, (1969), 63[1]:78-85）、免疫学的に関心のあるタンパク質の配列（Washington DC United States Department of Health and Human Services, 2001及びNIH Publication, (1991), No. 91-3242）により、ヒンジ領域の位置２２８に対応する。ヒトＩｇＧ４では、この残基は一般的にセリンであり、セリンのプロリンへの置換で安定化を誘導することができる。１つの例では、ＩｇＧ１の定常領域にＮ２９７Ａ変異を組み入れてＦｃ受容体への結合及び／又は補体を固定する能力をできるだけ抑えることができる。
・競合結合：
　本発明の一態様として、ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所への結合自体に対して本発明の抗体と競合結合する抗体も挙げられる。斯かる競合結合する抗体も、本発明の範囲に含まれる。本発明において「競合結合」とは、複数種のモノクローナル抗体が抗原と共存する際に、一方の抗体の抗原への結合が、他方の抗体の抗原への結合により阻害される現象を意味する。一般的には、一定量（濃度）のモノクローナル抗体に対して、別のモノクローナル抗体の量（濃度）を変えて加えていった場合に、前者の一定量のモノクローナル抗体の抗原への結合量が低下する添加量（濃度）を測定することによって測定可能である。その阻害の程度は、ＩＣ50又はＫｉという値で表すことができる。本発明の抗体と競合結合するモノクローナル抗体とは、たとえば、本発明の抗体を１０ｎＭで用いてｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所への競合的な抗原抗体結合を検出した際に、ＩＣ50が通常１０００ｎＭ以下、中でも１００ｎＭ以下、更には１０ｎＭ以下である抗体をいう。競合結合の測定を行う場合、用いる抗体を酵素、蛍光物質、発光物質、放射性同位元素等で標識を行い、その標識した物質の物理的及び／又は化学的特性に適した測定方法を用いて検出することでその測定を行うことも可能であるし、表面プラズモン共鳴法（Surface Plasmon Resonance：ＳＰＲ）やバイオレイヤー干渉法（Bio-Layer Interferometry：ＢＬＩ）をはじめとしたバイオセンサーを用いることもできる。
［抗ｇｐＮＭＢ抗体の製造方法］
　本発明における抗体は、当業者に周知の技法を用いて得ることができる。本発明における抗体は、ポリクローナル抗体、又はモノクローナル抗体（Nature, (1983), 305(5934): 537-40）である。例えば、ポリクローナル抗体は、配列番号２０９に示すアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢタンパク質、又は、その一部のアミノ酸配列を有するｇｐＮＭＢ部分ペプチド（例えば、アミノ酸残基２５６～３１９からなるＰＫＤドメインを含むペプチド等）を抗原として、あるいは、斯かるヒトｇｐＮＭＢタンパク質又はｇｐＮＭＢ部分ペプチドのアミノ酸配列をコードする抗原発現ポリヌクレオチド等を用いて、哺乳動物の筋肉内又は皮下に投与し、動物体内で抗原を発現させて動物を感作することにより、当該動物の血清等から回収することができる。また、ペプチドを抗原として用いる場合には、ＢＳＡやＫＬＨ等のキャリアタンパク質やポリリジン等に結合させた形態での抗原を用いることができる。
　当該発明におけるモノクローナル抗体は、前述のようにヒトｇｐＮＭＢタンパク質又はｇｐＮＭＢ部分ペプチド、あるいは斯かるヒトｇｐＮＭＢタンパク質又はｇｐＮＭＢ部分ペプチドをコードする抗原発現ポリヌクレオチド等を哺乳動物に投与して感作し、当該哺乳動物から免疫細胞を取り出して骨髄腫細胞等と細胞融合させることにより得られたハイブリドーマをクローニングして、その培養物から回収することができる。そのようなモノクローナル抗体の取得方法（Nature, (1992), 356[6365]:152-4）や細胞融合の手法（Nature, (1975), 256[5517]:495-7）は既に報告され、一般化されており、免疫賦活物質の投与により更に取得効率を高めることができる（Cancer Gene Ther., (2007), 14[11]:904-17）。斯かる方法によって得られたモノクローナル抗体としては、限定されるものではないが、以下が挙げられる。
・配列番号１３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号１５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ０５－１）。
・配列番号２９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号３１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ０６－１）。
・配列番号４５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号４７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ０７－１）。
・配列番号６１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号６３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ１１－１０）。
・配列番号７７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号７９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ１５－２）。
・配列番号９３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号９５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ１５－３）。
・配列番号１０９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号１１１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ１８－４）。
・配列番号１２５のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号１２７のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ１８－１）。
・配列番号１４１のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号１４３のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ１８－２）。
・配列番号１５７のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号１５９のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ１８－６）。
・配列番号１７３のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号１７５のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ１８－７）。
・配列番号２９９のアミノ酸配列を有する重鎖可変領域、及び、配列番号３０１のアミノ酸配列を有する軽鎖可変領域を有する抗体（ＧＰＮ０９－１）。
　また、別の製造方法としては、取得したい抗体を産生するハイブリドーマやヒト抗体ファージディスプレイで得られたファージクローン等から、抗体の重鎖及び／又は軽鎖をコードする遺伝子、より詳細には免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖をコードする核酸分子を作製する。ここで、斯かる核酸分子を各種のベクター又はプラスミドに導入することにより、当該核酸分子を含むベクター又はプラスミドを作製してもよい。次いで、前記の核酸分子、ベクター、又はプラスミドで宿主細胞を形質転換する。宿主細胞としては、例えば哺乳動物細胞、昆虫細胞、酵母細胞、もしくは植物細胞等の真核細胞、又は細菌細胞が挙げられる。次に、この形質転換された宿主細胞を、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体を産生するための適切な条件下で培養する。ここで、必要に応じ、得られた本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体を宿主細胞から単離してもよい。これらの手順に用いられる各種の手法は、何れも当業者には周知である。
　ここで、免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖をコードする遺伝子について、望む形質を導入するための遺伝子改変を行ったり、免疫グロブリンの重鎖及び／又は軽鎖の可変領域又はＣＤＲ領域の構造情報を用いたりすることにより、抗体キメラタンパク質、低分子抗体、スキャフォールド抗体等を作製することは、当業者であれば公知の技術を用いて実施可能である。また、抗体の性能の向上や副作用の回避を目的に、抗体の定常領域の構造に改変を入れることや、糖鎖の部分での改変を行うことも、当業者によく知られた技術によって適宜行うことができる。
［医薬組成物］
　本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体は、医薬組成物の活性成分として使用することが好ましい。即ち、本発明の一態様は、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体を活性成分として含む医薬組成物（以下適宜「本発明の第１の医薬組成物」と総称する）に関する。
　前述のように、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体は、ヒト等の対象に投与した場合に、以下の活性（ａ）～（ｃ）及び（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性が期待される。従って、本発明の第１の医薬組成物は、以下の活性（ａ）～（ｃ）及び（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を目的とする医薬組成物であることが好ましい。
（ａ）機能異常ミクログリアを低減又は除去する活性。
（ｂ）正常ミクログリアによる機能異常ミクログリアの貪食作用を促進する活性、或いは機能異常ミクログリアを正常化する活性。
（ｃ）機能異常ミクログリア周辺の正常ミクログリアの作用を増大させる活性。
（ｗ）認知機能を回復させる活性
（ｘ）アミロイドβオリゴマーを除去する活性。
（ｙ）シナプス数を増加させる活性。
（ｚ）神経変性疾患を治療又は予防する活性。
　中でも、前述のように、一態様に係る本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体は、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する結果として、前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮するものと推測される。従って、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体が、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する抗体である場合には、本発明の第１の医薬組成物は、前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を目的とする医薬組成物であることが好ましい。特に前記活性（ａ）～（ｃ）においては（ａ）を有することが好ましい。
　また、本述の実施例の結果に基づけば、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性の結果として、前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性が発揮されている蓋然性が極めて高いところ、斯かる知見は本発明者等が見出した新たな知見である。本知見に基づけば、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体でなくとも、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する任意の薬剤（例えば低分子化合物でもよく、抗体等の高分子医薬でもよい）を用いれば、前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮する医薬組成物を調製することが可能である。従って、本発明の一態様は、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する任意の薬剤（例えば低分子化合物でもよく、抗体等の高分子医薬でもよい）を活性成分として含む、前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を目的とする医薬組成物（以下適宜「本発明の第２の医薬組成物」と総称する）に関する。特に前記活性（ａ）～（ｃ）においては（ａ）を有することが好ましい。
　以下、本発明の第１の医薬組成物及び本発明の第２の医薬組成物（これらを適宜「本発明の医薬組成物」と総称する）の詳細は、限定されるものではないが、例えば以下の通りである。
　本発明の医薬組成物は、活性成分（本発明の第１の医薬組成物の場合は、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体、本発明の第２の医薬組成物の場合は、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する任意の薬剤）の他に、医薬的に許容される担体及び／又はその他の添加剤を含有する、医薬組成物の形態として製剤化してもよい。医薬的に許容される担体及び／又はその他の添加剤を用いての製剤は、例えばUniversity of the Sciences in Philadelphia, "Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 20th EDITION", Lippincott Williams & Wilkins, (2000)に記載の方法で実施することが可能である。
　このような治療剤又は予防剤の一つの形態としては、無菌の水性液又は油性液に溶解、懸濁、又は乳化することによって調製された液剤あるいは凍結乾燥剤として供される。このような溶剤又は溶解液として、水性液としては注射用蒸留水、生理食塩水等が挙げられ、それに加えて浸透圧調節剤（例えば、Ｄ－グルコース、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウム等）が添加される場合、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（例えばエタノール）、ポリアルコール（例えばプロピレングリコール、ポリエチレングリコール）、非イオン性界面活性剤（例えばポリソルベート８０、ポリオキシエチレン硬化ヒマシ油５０）等が併用される場合もある。また、溶剤又は溶解液としては油性液が用いられる場合もあり、該油性液の例としてはゴマ油、大豆油等があげられ、溶解補助剤として安息香酸ベンジル、ベンジルアルコール等が併用される場合もある。このような製剤においては、適宜、緩衝剤（例えば、リン酸塩類緩衝剤、酢酸塩類緩衝剤）、無痛化剤（例えば、塩化ベンザルコニウム、塩酸プロカイン等）、安定剤（例えば、ヒト血清アルブミン、ポリエチレングリコール等）、保存剤（例えば、アスコルビン酸、エリソルビン酸及びそれらの塩等）、着色剤（例えば、銅クロロフィル、β－カロチン、赤色２号、青色１号等）、防腐剤（例えば、パラオキシ安息香酸エステル、フェノール、塩化ベンゼトニウム、塩化ベンザルコニウム等）、増粘剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、カルボキシメチルセルロース及びそれらの塩等）、安定化剤（例えば、人血清アルブミン、マンニトール、ソルビトール等）、矯臭剤（例えば、メントール、柑橘香料等）の添加剤が用いられる場合がある。
　また、別の治療剤又は予防剤の形態としては、散剤、錠剤、顆粒剤、カプセル剤、丸剤、坐剤、トローチ剤等の固形剤があげられる。経口用製剤の形で投与する固形剤の場合には、添加剤として、賦形剤（例えば、結晶性セルロース、ラクトース、デンプン等）、滑沢剤（例えば、ステアリン酸マグネシウム、タルク等）、結合剤（例えば、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、マクロゴール等）、崩壊剤（例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロースカルシウム等）等が用いられる。また、必要に応じて、防腐剤（例えば、ベンジルアルコール、クロロブタノール、パラオキシ安息香酸メチル、パラオキシ安息香酸プロピル等）、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の添加剤を用いることができる。更に別の形態として、粘膜適用用治療剤又は予防剤もあげられ、この製剤においては粘膜への吸着性、滞留性等を付与することを主な目的として、添加剤として粘着剤、粘着増強剤、粘稠剤、粘稠化剤等（例えば、ムチン、カンテン、ゼラチン、ペクチン、カラギーナン、アルギン酸ナトリウム、ローカストビンガム、キサンタンガム、トラガントガム、アラビアゴム、キトサン、プルラン、ワキシースターチ、スクラルフェート、セルロース、及びそれらの誘導体）が含有される場合もある。しかしながら、生体に供与される治療剤又は予防剤の形態及び溶剤や添加剤はこれらに限定されるものではなく、当業者であれば適宜選択できる。
　本発明の医薬組成物は、活性成分（本発明の第１の医薬組成物の場合は、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体、本発明の第２の医薬組成物の場合は、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する任意の薬剤）の他に、既存の他の薬物（活性成分）を含んでいてもよい。斯かる既存の他の薬物（活性成分）としては、制限されるものではないが、各種の中枢神経疾患治療薬、神経変性疾患治療薬、神経機能回復薬、アルツハイマー病治療薬、等が挙げられる。その具体例としては、抗Ｔａｕ抗体、抗アミロイドβ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗セマフォリン４Ｄ抗体、抗ＴＮＦα抗体、抗ソルチリン抗体、抗ガラクトース特異的レクチン（ガレクチン）３抗体、抗ＴＲＥＭ２（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2）抗体等が挙げられる。これらは一種単独で使用してもよく、二種以上を併用してもよい。
　また、本発明の医薬組成物を、既存の他の薬物と組み合わせ、キットの形態としてもよい。本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体と組み合わせる活性成分としても、配合剤について前述した薬物（活性成分）が挙げられる。これら配合剤又はキットの形態で用いられる抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体以外の薬物の用量としては、通常の治療に用いられる用量で行うことができるが、状況に応じて増減することも可能である。
　本発明の医薬組成物は、症状の改善を目的として、非経口的に投与することができる。非経口投与の場合には、例えば経鼻剤とすることができ、液剤、縣濁剤、固形製剤等を選択できる。また別の非経口投与の形態としては、注射剤とすることができ、注射剤としては、皮下注射剤、静脈注射剤、点滴注射剤、筋肉注射剤、脳室内注射剤又は腹腔内注射剤等を選択することができる。またその他の非経口投与に用いる製剤としては、坐剤、舌下剤、経皮剤、経鼻剤以外の経粘膜投与剤等も挙げられる。更に、ステントや血管内栓塞剤に含有もしくは塗布する態様で、血管内局所投与することもできる。場合によっては本抗体をコードするＤＮＡやＲＮＡ更には本抗体を産生する細胞や常在菌の形態で投与することも可能である。
　本発明の医薬組成物の投与量は、患者の年齢、性別、体重、症状、治療効果、投与方法、処理時間、又は該医薬組成物に含有される活性成分の種類等により異なるが、通常成人１人あたり、１回につき主剤を０．１ｍｇから１ｇの範囲で、好ましくは０．５ｍｇから３００ｍｇの範囲で、１週から４週間に１回、もしくは１か月から６か月に１回投与することができる。しかし、投与量及び投与回数は種々の条件により変動するため、前記投与量及び回数よりも少ない量及び回数で充分な場合もあり、また前記の範囲を超える投与量及び投与回数が必要な場合もある。また、本発明における治療剤又は予防剤は、副作用を軽減することにより、短い投与期間で効果を得ることや長期投与が可能である。
［その他］
　前述のように、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体は、ヒト等の対象に投与した場合に、以下の活性（ａ）～（ｃ）及び（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性が期待される。
（ａ）機能異常ミクログリアを低減又は除去する活性。
（ｂ）正常ミクログリアによる機能異常ミクログリアの貪食作用を促進する活性、或いは機能異常ミクログリアを正常化するする活性。
（ｃ）機能異常ミクログリア周辺の正常ミクログリアの作用を増大させる活性。
（ｗ）認知機能を回復させる活性
（ｘ）アミロイドβオリゴマーを除去する活性。
（ｙ）シナプス数を増加させる活性。
（ｚ）神経変性疾患を治療又は予防する活性。
　よって、本発明の対象として、前記の本発明の医薬組成物の他にも、例えば以下の幾つかの態様を挙げることが出来る。
　即ち、本発明の一態様は、対象において前記活性（ａ）～（ｃ）及び（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮させることを目的とする方法であって、それを必要とする対象に、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体の有効量を投与する方法に関する。中でも、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体が、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する抗体である場合には、前記の方法は、対象において前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮させることを目的とする方法であることが好ましい。その他の詳細は、前述のとおりである。特に前記活性（ａ）～（ｃ）においては少なくとも（ａ）を有することが好ましい。
　また、本発明の一態様は、対象において前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮させることを目的として、それを必要とする対象に、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する任意の薬剤（例えば低分子化合物でもよく、抗体等の高分子医薬でもよい）の有効量を投与する方法に関する。その詳細は、前述のとおりである。特に前記活性（ａ）～（ｃ）においては少なくとも（ａ）を有することが好ましい。
　また、本発明の一態様は、対象において前記活性（ａ）～（ｃ）及び（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮させる目的で使用するための、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体に関する。中でも、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体が、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する抗体である場合には、前記の抗体は、対象において前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮させるために使用される抗体であることが好ましい。その他の詳細は、前述のとおりである。特に前記活性（ａ）～（ｃ）においては少なくともａ）を有することが好ましい。
　また、本発明の一態様は、対象において前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮させる目的で使用するための、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する任意の薬剤（例えば低分子化合物でもよく、抗体等の高分子医薬でもよい）に関する。その詳細は、前述のとおりである。特に前記活性（ａ）～（ｃ）においては少なくとも（ａ）を有することが好ましい。
　即ち、本発明の一態様は、対象において前記活性（ａ）～（ｃ）及び（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮させることを目的とする医薬の製造における、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体の使用に関する。中でも、本発明の抗ｇｐＮＭＢ特異的抗体が、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する抗体である場合には、前記の医薬は、対象において前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮させることを目的とする医薬であることが好ましい。その他の詳細は、前述のとおりである。特に前記活性（ａ）～（ｃ）においては少なくとも（ａ）を有することが好ましい。
　また、本発明の一態様は、対象において前記活性（ｗ）～（ｚ）のうち１又は２以上の活性を発揮させることを目的とする医薬の製造における、前記活性（ａ）～（ｃ）のうち１又は２以上の活性を有する任意の薬剤（例えば低分子化合物でもよく、抗体等の高分子医薬でもよい）の使用に関する。その詳細は、前述のとおりである。特に前記活性（ａ）～（ｃ）においては少なくとも（ａ）を有することが好ましい。
　以下、本発明を実施例に則してさらに詳細に説明する。但し、これらの実施例はあくまでも説明のために便宜的に示す例に過ぎず、本発明は如何なる意味でもこれらの実施例に限定されるものではない。
［標準的な操作］
・抗原ＥＬＩＳＡ（Enzyme-Linked Immunosorbent Assay）：
　組換え可溶性ヒト又はマウスｇｐＮＭＢをＰＢＳにより希釈して２μｇ／ｍＬに調整し、９６ウェルプレート（Ｎｕｎｃ、ＭａｘｉＳｏｒｐ）に５０μＬ／ウェルで添加し、４℃で一晩静置した。この９６ウェルプレートを３％ＢＳＡ／ＰＢＳでブロッキングしたものを、組換え可溶性ｇｐＮＭＢ固定９６ウェルプレートとしてＥＬＩＳＡに使用した。
　抗ｇｐＮＭＢ抗体含有ハイブリドーマ培養上清又は３％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液を、上記組換え可溶性ｇｐＮＭＢ固定９６ウェルプレートに３０μＬ／ウェルで添加し、室温で１時間反応させた。洗浄液（ＴＢＳ－Ｔ：Tris Buffered Saline, ０．０２５％Ｔｗｅｅｎ（登録商標）２０）にて洗浄した後、マウスＩｇＧの全てのアイソタイプに反応する抗体、抗マウスＩｇＧ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（ＳＢＡ、１０５０－０４）を、３％ＢＳＡ／ＰＢＳにて１０００倍希釈した溶液を３０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。基質（ＰＮＰＰ（p-nitrophenyl phosphate）、１ｍｇ／ｍＬ）溶液を１００μＬ／ウェルで添加し、室温にて1時間反応させ、４０５～５５０ｎｍの吸光度を算出した。得られた吸光度の値を結合活性として評価した。
・細胞ＥＬＩＳＡ（Ｃｅｌｌ－ｂａｓｅｄ ＥＬＩＳＡ）：
　ｇｐＮＭＢ発現細胞をポリリジンコート９６ウェルプレートに播種し、接着させた後、培養上清を除去して、１０％ホルマリン含有液で室温で１０分間固定化した。その後、上清を除去して３％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液でブロッキングを行い、冷蔵保存した。
　得られた上記細胞固定プレートのブロッキング液を除去して、抗体含有培地又は溶液を３０μＬ／ウェルで添加し、室温で１時間～１時間３０分程度インキュベーションした。その後、洗浄液（ＴＢＳ－Ｔ）で２～４回洗浄を行い、抗マウスＩｇＧ－ＨＲＰラベル２次抗体の１００００倍希釈溶液を添加し、室温で１時間インキュベートした。その後、洗浄液（ＴＢＳ－Ｔ）で２～４回洗浄を行い、基質ＴＭＢ溶液を５０μＬ／ウェル添加し、３０分間室温でインキュベートした。その後、１Ｎ硫酸を５０μＬ／ウェルで添加して反応を停止させ、４５０～６５０ｎｍの吸光度を算出した。得られた吸光度の値を結合活性として評価した。
［実施例１］マウス又はラットモノクローナル抗体の作製及びスクリーニング（抗原ＥＬＩＳＡ及び細胞ＥＬＩＳＡ）：
　マウス又はラットモノクローナル抗体は、Koehler et al., Nature, (1975), 256:495-497等に記載のハイブリドーマ法により作製し得る。抗ｇｐＮＭＢ抗体は、ヒトｇｐＮＭＢ（アイソタイプａ）のアミノ酸配列（配列番号２０９）若しくは核酸配列（配列番号２１０）、又は、マウスｇｐＮＭＢのアミノ酸（配列番号２１１）若しくは核酸配列（配列番号２１２）の全長又は一部を含む、核酸、タンパク質、又はペプチドを使用して、マウス又はラットに免疫を誘導し、抗体価の上昇したマウス又はラットからリンパ球細胞を採取した。全ての動物実験は、施設の規則に従って実施した。マウス又はラットから採取したリンパ球細胞とマウスミエローマ細胞株（Ｐ３Ｕ１（Ｐ３Ｘ６３Ａｇ８Ｕ.１）又はＳＰ２／０（ＳＰ２／０－Ａｇ１４））との融合によるハイブリドーマ作製は標準的なハイブリドーマ技術を使用して実施した。ヒポキサンチン、アミノプテリン、及びチミジンを含有するいわゆるＨＡＴ培地を使用してハイブリドーマを選択した。なお、ヒトｇｐＮＭＢ（アイソタイプａ）（配列番号２０９）及びマウスｇｐＮＭＢ（配列番号２１１）のアミノ酸配列のアラインメントを図１に示す。図中、ＰＫＤドメインの例として、アミノ酸残基２５６～３１９位の領域を点線で囲んで示す。ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインの例として、アミノ酸残基１７２～２４６位の領域を実線で囲んで示す。
　得られたハイブリドーマの培養液を用いて、組換えヒト可溶性ｇｐＮＭＢ（配列番号２２１）又はマウス可溶性ｇｐＮＭＢ（配列番号２２３）を固定した抗原ＥＬＩＳＡ、及び、ヒトｇｐＮＭＢ（配列番号２０９）を含むタンパク質を発現させた細胞を用いた細胞ＥＬＩＳＡによる結合性評価を実施し、陽性ハイブリドーマ含有ウェルを選択した。このウェルに含まれるハイブリドーマを限界希釈法によってシングルクローン化した。このシングルクローン化した陽性ハイブリドーマを培養して、培養液中からプロテインＡカラム（Ａｂ－Ｃａｐｃｈｅｒ、プロテノバ）を使用してモノクローナル抗体を精製し、複数の抗ｇｐＮＭＢ抗体を取得した。
［実施例２］抗体の配列の決定：
　実施例１で取得した各抗ｇｐＮＭＢ抗体クローンの軽鎖及び重鎖の遺伝子配列を決定するために、ＳＭＡＲＴｅｒ（登録商標）ＲＡＣＥ法を実施した。抗体を産生するハイブリドーマ由来のＲＮＡから開始及び終止コドンを含む抗体の重鎖及び軽鎖の遺伝子断片をＳＭＡＲＴｅｒ（登録商標）ＲＡＣＥ法により取得し、その塩基配列を決定した。ハイブリドーマ由来のＴｏｔａｌ ＲＮＡを鋳型としてＳＭＡＲＴｅｒ（登録商標）ＲＡＣＥ ５’／３’ Ｋｉｔ（６３４８５９、Ｃｌｏｎｔｅｃｈ）を用いて、１ｓｔ ｓｔｒａｎｄ ｃＤＮＡを合成した後、ＰＣＲ反応によりｃＤＮＡを増幅させた。そのｃＤＮＡを鋳型として、キットに付属のユニバーサル配列に対するプライマーと、抗体の重鎖及び軽鎖にそれぞれ特異的なプライマーを用いてＰＣＲ反応を行った。得られたＰＣＲ産物は５‘ＲＡＣＥ ＰＣＲ産物としてＴＡクローニングに用いた。
　なお、ラットモノクローナル抗体遺伝子の配列決定に関しては、ラット抗体の重鎖及び軽鎖の可変領域に対するＰＣＲ反応を行い、得られたＰＣＲフラグメントをマウス定常領域と結合させてマウスキメラ抗体として配列決定を行った。
　ＴＡクローニングでは、５‘ＲＡＣＥ ＰＣＲ産物を電気泳動して目的とする分子量を含むｃＤＮＡ断片をＱＩＡＥＸ ＩＩ Ｇｅｌ Ｅｘｔｒａｃｔｉｏｎ Ｋｉｔ（２００２１、Ｑｉａｇｅｎ）を用いて精製した。精製後のｃＤＮＡはＴａＫａＲａ－Ｔａｑ（Ｒ００１Ａ、Ｔａｋａｒａ）を用いて７２℃、５分間反応させることにより３‘末端にアデニンを付加させた。そのｃＤＮＡ断片をＭｉｇｈｔｙ ＴＡ－ｃｌｏｎｉｎｇ Ｋｉｔ（６０２８、Ｔａｋａｒａ）を用いて添付のプロトコールに従い、ｐＭＤ２０－Ｔベクター（以下、ＭＤ２０ベクター）にクローニングした。目的のｃＤＮＡがクローニングされたＭＤ２０ベクターを大腸菌ＴＯＰ１０に形質転換させ、アンピシリン１００μｇ／ｍＬ含有の寒天培地で培養した。ＭＤ２０ベクターへの目的とするｃＤＮＡ断片の挿入はコロニーＰＣＲにより確認した。クローニングしたｃＤＮＡ断片の塩基配列を同定した。同様に３’ＲＡＣＥ ＰＣＲ産物の塩基配列を同定し、各抗体の遺伝子の全長配列を決定した。
　実施例１で取得した抗ｇｐＮＭＢ抗体クローンのうち、ＧＰＮ０５－１、ＧＰＮ０６－１、ＧＰＮ０７－１、ＧＰＮ０９－１、ＧＰＮ１１－１０、ＧＰＮ１５－２、ＧＰＮ１５－３、ＧＰＮ１８－１、ＧＰＮ１８－２、ＧＰＮ１８－４、ＧＰＮ１８－５、ＧＰＮ１８－６、ＧＰＮ１８－７、及び１－５Ｅについて、以上の手順により決定された重鎖及び軽鎖各可変領域（それぞれＶＨ及びＶＬ）ならびにそれらに含まれる相補性決定領域（それぞれＣＤＲ－Ｈ１～Ｈ３及びＣＤＲ－Ｌ１～Ｌ３）の各々のアミノ酸配列及び塩基配列の配列番号を表１－１～１－５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
［実施例３］ミクログリアに対する結合活性の解析（細胞ＥＬＩＳＡ）：
　実施例１で取得した各抗ｇｐＮＭＢ抗体のミクログリアに対する結合性を評価するため、1日から２日齢のマウス又はラット脳から脳細胞を採取後、1週間程度培養し、接着細胞を1時間ほど振とうすることによって剥離した細胞を集めマウス又はラットミクログリアを採取した。採取したマウス又はラットミクログリアを２０％ＦＢＳ／ＤＭＥＭ－ＧｌｕｔａＭａｘで懸濁し、２×１０4細胞／ウェルで９６ウェルプレートへ播種し、３７℃のＣＯ2インキュベータで１日から２日間程度培養して接着させてから、マイルドホルムで固定化し、その後３％ＢＳＡ／ＰＢＳでブロッキングを行い、細胞ＥＬＩＳＡプレートを作製した。
　マウス又はラットミクログリア固定ＥＬＩＳＡプレートのブロッキング液を除去して、抗ｇｐＮＭＢ抗体希釈液（３％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液）を３０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。その後、洗浄液にて洗浄した後、マウスＩｇＧに特異的に反応する抗体、抗マウスＩｇＧ抗体－ＨＲＰコンジュゲート（ＭＢＬ、Ｃｏｄｅ Ｎｏ．３３０）を５０μＬ／ウェルあるいは抗マウスＩｇＧ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（ＳＢＡ、１０５０－０４）を３０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。ＨＲＰ用基質（ＥＬＩＳＡ－ＳｔａｒＴＭ ペルオキシダーゼ化学発光基質、富士フイルム和光純薬（株））を１００μＬ／ウェルで添加し、直ちに１～１０秒間の発光量を測定し、得られた発光強度の値を結合活性として評価した。あるいはＡＬＰ用基質（ＰＮＰＰ）を１００μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させ、４０５～５５０ｎｍの吸光度を測定し、得られた吸光度の値を結合活性として評価した。その結果、抗ｇｐＮＭＢ抗体のマウスミクログリアとラットミクログリアに対する結合性を確認した。
［実施例４］抗ｇｐＮＭＢ抗体の結合部位の解析（抗原ＥＬＩＳＡ）：
　実施例１で取得した各抗ｇｐＮＭＢ抗体のヒトｇｐＮＭＢタンパク質に対する結合部位を解析するため、以下の実験を実施した。
　まず、ヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインのアミノ酸配列（配列番号２１５；なお、当該アミノ酸配列中、第１～２１位のアミノ酸残基はシグナルペプチドを構成し、第２２位以降のアミノ酸残基がヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインの単離ペプチドを構成する。）を基準として、下記表２に示すヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインのＮ末端欠失変異体（ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ０７＿７６－４９８）及びＣ末端欠失変異体（ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ０３＿１－２５１、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ０４＿１－３２１、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ０５＿１－３７５、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ０６＿１－４１８、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１３＿１－４１２、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１４＿１－４０６、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１５＿１－４００、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１６＿１－３９４、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１７＿１－３８８、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１８＿１－３８２、及びｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１９＿１－２３４）を作製した。精製ｇｐＮＭＢタンパク質は、ｇｐＮＭＢ遺伝子を挿入した一過性動物細胞発現ベクターを作製し、Ｅｘｐｉ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａ１４６３５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で培地中に発現させた。その後、Ｃ末端に付加したヒスチジンタグを用いて、Ｎｉ－ＮＴＡアガロース（１４３－０９７６３、ＦＵＪＩＦＩＬＭ Ｗａｋｏ）でアフィニティ精製し、精製タンパク質を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
　次に、ＥＬＩＳＡ用９６ウェルプレートに１７ｎｍｏｌ／Ｌの精製組換えヒト可溶性ｇｐＮＭＢ（配列番号２２１）、上記の表２に示したヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインのＮ末端欠失変異体（ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ０７＿７６－４９８）及びＣ末端欠失変異体（ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ０３＿１－２５１、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ０４＿１－３２１、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ０５＿１－３７５、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ０６＿１－４１８、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１３＿１－４１２、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１４＿１－４０６、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１５＿１－４００、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１６＿１－３９４、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１７＿１－３８８、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１８＿１－３８２、及びｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１９＿１－２３４）、並びに精製組換えマウス可溶性ｇｐＮＭＢ（配列番号２２３）をそれぞれ１００μＬ／ウェルで添加し、室温で９０分静置した。その後３％ＢＳＡ／ＰＢＳでブロッキングを行い、抗原ＥＬＩＳＡプレートを作製した。
　抗原ＥＬＩＳＡプレートのブロッキング液を除去して、抗ｇｐＮＭＢ抗体希釈液（３％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液）を５０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。その後、洗浄液にて洗浄した後、マウスＩｇＧに特異的に反応する抗体、抗マウスＩｇＧ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（ＳＢＡ、１０５０－０４）を５０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。基質（ＰＮＰＰ）を１００μＬ／ウェルで添加し、室温にて1時間反応させ、４０５～５５０ｎｍの吸光度を算出した。得られた吸光度の値を結合活性として評価した。
［実施例５］抗ｇｐＮＭＢ抗体のエピトープの決定（抗原ＥＬＩＳＡ）：
　実施例１で取得した各抗ｇｐＮＭＢ抗体のｇｐＮＭＢに対するエピトープを決定するため、以下の実験を実施した。
　まず、下記表３に示すヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインのＣ末端欠失変異体（ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１９＿１－２３４）及び点突然変異体（ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ２２＿Ｋ２４５Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ２３＿Ｄ２５２Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ２４＿Ｅ２５３Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ２５＿Ｄ２６４Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ２６＿Ｈ２７２Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ２８＿Ｈ２９７Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ３０＿Ｈ３７６Ａ、ｈｇｐＮＭＢｄ３１＿Ｄ２４７Ａ＿Ｒ２４８Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ３４＿Ｄ２８７Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ３５＿Ｈ３０１Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ３６＿Ｒ３３１Ａ＿Ｋ３３４Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ３７＿Ｋ３４４Ａ＿Ｄ３４７Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ３８＿Ｄ３５６Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ３９＿Ｅ３６０Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ４０＿Ｅ３６７Ａ、及びｈｇｐＮＭＢ＿ｄ４１＿Ｒ３７３Ａ）を作製した。精製ｇｐＮＭＢタンパク質は、ｇｐＮＭＢ遺伝子を挿入した一過性動物細胞発現ベクターを作製し、Ｅｘｐｉ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａ１４６３５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で培地中に発現させた。その後、Ｃ末端に付加したヒスチジンタグを用いて、Ｎｉ－ＮＴＡアガロース（１４３－０９７６３、ＦＵＪＩＦＩＬＭ Ｗａｋｏ）でアフィニティ精製し、精製タンパク質を得た。なお、これらのヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインのＣ末端欠失変異体及び点突然変異体の概要を表３に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
　これらのヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインアラニン点変異体を用いて、実施例４で示した手順と同様の手順で抗原ＥＬＩＳＡ解析を行い、各抗ｇｐＮＭＢ抗体の結合性を評価した。具体的には、上記の表２に示したヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインのＣ末端欠失変異体及びアラニン点変異体の各々をＥＬＩＳＡ用９６ウェルプレートに１７ｎｍｏｌ／Ｌの濃度で１００μＬ／ウェルで添加し、室温で９０分静置した。その後３％ＢＳＡ／ＰＢＳでブロッキングを行い、抗原ＥＬＩＳＡプレートを作製した。
　抗原ＥＬＩＳＡプレートのブロッキング液を除去して、抗ｇｐＮＭＢ抗体希釈液（３％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液）を５０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。その後、洗浄液にて洗浄した後、マウスＩｇＧに特異的に反応する抗体、抗マウスＩｇＧ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（ＳＢＡ、１０５０－０４）を５０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。基質（ＰＮＰＰ）を１００μＬ／ウェルで添加し、室温にて1時間反応させ、４０５～５５０ｎｍの吸光度を算出した。得られた吸光度の値を結合活性として評価した。２ｎＭ濃度における吸光度において、最大吸光度を示した変異体と比較して５０％以上吸光度が低下した変異体を＋と記載し、５０％以上の吸光度を示した変異体を－と記載した。結果を表４に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
　さらに、ヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインのＣ末端欠失変異体（ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１９＿１－２３４）に結合した抗ｇｐＮＭＢ抗体を使用して、Ｎ末端側のヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインアラニン点変異体に対する結合性を抗原ＥＬＩＳＡで同様に解析した。
　まず、下記表５に示すヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインのＣ末端欠失変異体（ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１９＿１－２３４）及び点突然変異体（ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１９＿１－２３４、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ４３＿１－２３４＿Ｒ７７Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ４４＿１－２３４＿Ｄ８５Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ４５＿１－２３４＿Ｒ１０４Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ４７＿１－２３４＿Ｅ１１７Ａ，Ｋ１１８Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ４８＿１－２３４＿Ｒ１２１Ａ，Ｅ１２３Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ４９＿１－２３４＿Ｄ１２９Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ５０＿１－２３４＿Ｅ１４０Ａ，Ｄ１４１Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ５１＿１－２３４＿Ｄ１４３Ａ，Ｅ１４５Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ５２＿１－２３４＿Ｈ１５２Ａ，Ｈ１５３Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ５３＿１－２３４＿Ｄ１５８Ａ，Ｋ１６０Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ５４＿１－２３４＿Ｈ１６４Ａ，Ｈ１６５Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ５５＿１－２３４＿Ｒ１６９Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ５８＿１－２３４＿Ｒ１８９Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ５９＿１－２３４＿Ｒ１９３Ａ、ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ６１＿１－２３４＿Ｒ２１４Ａ，Ｒ２１５Ａ、及びｈｇｐＮＭＢ＿ｄ６４＿１－２３４＿Ｄ１０９Ａ）を作製した。精製ｇｐＮＭＢタンパク質は、ｇｐＮＭＢ遺伝子を挿入した一過性動物細胞発現ベクターを作製し、Ｅｘｐｉ２９３ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａ１４６３５、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で培地中に発現させた。その後、Ｃ末端に付加したヒスチジンタグを用いて、Ｎｉ－ＮＴＡアガロース（１４３－０９７６３、ＦＵＪＩＦＩＬＭ Ｗａｋｏ）でアフィニティ精製し、精製タンパク質を得た。なお、これらのヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインのＣ末端欠失変異体及び点突然変異体の概要を表５に示した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
　これらのヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインアラニン点変異体を用いて、実施例４で示した手順と同様の手順で抗原ＥＬＩＳＡ解析を行い、各抗ｇｐＮＭＢ抗体の結合性を評価した。具体的には、表５に示したＣ末端欠失変異体及び各ｇｐＮＭＢアラニン点変異体をＥＬＩＳＡ用９６ウェルプレートに１７ｎｍｏｌ／Ｌの濃度で１００μＬ／ウェルで添加し、室温で９０分静置した。その後３％ＢＳＡ／ＰＢＳでブロッキングを行い、抗原ＥＬＩＳＡプレートを作製した。
　抗原ＥＬＩＳＡプレートのブロッキング液を除去して、抗ｇｐＮＭＢ抗体希釈液（３％ＢＳＡ／ＰＢＳ溶液）を５０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。その後、洗浄液にて洗浄した後、マウスＩｇＧに特異的に反応する抗体、抗マウスＩｇＧ抗体－ＡＬＰコンジュゲート（ＳＢＡ、１０５０－０４）を５０μＬ／ウェルで添加し、室温にて１時間反応させた。基質（ＰＮＰＰ）を１００μＬ／ウェルで添加し、室温にて1時間反応させ、４０５～５５０ｎｍの吸光度を算出した。得られた吸光度の値を結合活性として評価した。結果を下記の表６に示した（なお、前述のように、配列番号２１５に示すアミノ酸配列中、第１～２１位のアミノ酸残基はシグナルペプチドを構成し、第２２位以降のアミノ酸残基がヒトｇｐＮＭＢ細胞外ドメインの単離ペプチドを構成する。これに伴い、表６に示す各変異体タンパク質も第２２位のアミノ酸残基から開始している。）。上記のＣ末端欠失変異体（ｈｇｐＮＭＢ＿ｄ１９＿２２－２３４）に対する結合性を１００％として、結合活性が５０％以下となった場合に＋を表記した。５０％以上の結合活性を維持した場合は－を表記した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
　精製ｇｐＮＭＢ変異体の安定性と、結合性に影響を与えた変異部位を考慮して、各抗ｇｐＮＭＢ抗体のエピトープを決定した。
　その結果、抗体クローンＧＰＮ１８－１、ＧＰＮ１８－２、ＧＰＮ１８－６、及びＧＰＮ１８－７は、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ様領域に存在するアミノ酸（Ｒ２１４及び／又はＲ２１５）と相互作用することが明らかとなった。一方、抗体クローンＧＰＮ１８－５は、さらにＮ末端部分を認識することが判明した。抗体クローン１－５Ｅは、論文報告（非特許文献３６）で明らかにされているワクチンペプチドを免疫して得られた抗ｇｐＮＭＢ抗体であり、認識エピトープはＮ末端のアミノ酸残基６３－７１位の「ＲＲＧＤＧＲＷＫＤ」である。
［実施例６］組換え抗ｇｐＮＭＢ抗体の製造：
　実施例２で得られた抗ｇｐＮＭＢ抗体のＨ鎖をコードする遺伝子配列及びＬ鎖をコードする遺伝子配列それぞれにシグナル配列をコードする遺伝子配列を５‘末端に付加した遺伝子配列を動物細胞発現ベクターｐｃＤＮＡ３．４に挿入したプラスミドを作製し、ＥｘｐｉＣＨＯ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａ２９１３３、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して一過性発現させ、培地中に抗体を分泌させた。その後、培養上清を回収し、プロテインＡカラム（Ａｂ－Ｃａｐｃｈｅｒ、プロテノバ）、ゲル濾過カラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ Ｉｎｃｒｅａｓｅ、Ｃｙｔｉｖａ）を用いて精製した。
［実施例７（１）］表面プラズモン共鳴法による抗ｇｐＮＭＢ抗体の相互作用解析１：
　実施例１で取得した各抗ｇｐＮＭＢ抗体クローンのｇｐＮＭＢに対する結合特性（結合速度及び解離速度）の比較検討のため、に表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法により測定した。具体的には以下に記載する条件により実施した。
　測定システムとしては、ＢＩＡＣＯＲＥ Ｔ２００システムを使用した。センサーチップＣＭ５（ＢＲ-１００５-３０、Ｃｙｔｉｖａ）の全フローセルに、抗Ｈｉｓモノクローナル抗体を、Ａｍｉｎｅ Ｃｏｕｐｌｉｎｇ Ｋｉｔ（ＢＲ－１０００－５０、ＧＥ）及びＨｉｓ Ｃａｐｔｕｒｅ Ｋｉｔ（２８－９９５０－５６、Ｃｙｔｉｖａ）で、約５０００ＲＵ前後固定し、使用した。ランニングバッファーはＨＢＳ－ＥＰ＋（ＢＲ－１００６－６９、Ｃｙｔｉｖａ）を使用した。
　リガンドとしては、組換えヒトｇｐＮＭＢ－ＦＬＡＧ－Ｈｉｓ（配列番号２２１）又は組換えマウスｇｐＮＭＢ－ＦＬＡＧ－Ｈｉｓ（配列番号２２３）を測定システムに捕捉し使用した。アナライトとしては、１００ｎｍｏｌ／Ｌ濃度の抗ｇｐＮＭＢ抗体クローンを使用した。アナライト陰性対照としては、志賀毒素２（Shiga toxin 2）抗体（１１Ｅ１０）又は対照マウスＩｇＧ１（ｌｅｉｎｃｏ：Ｐｒｏ＃Ｍ１４１１）を使用した。
　測定システムの温度は２５℃に設定した。リガンドとして、フローセル（２）の抗Ｈｉｓモノクローナル抗体に組換えヒトｇｐＮＭＢ－ＦＬＡＧ－Ｈｉｓを１００ＲＵ以下となることを目標として反応させた。フローセル（４）の抗Ｈｉｓモノクローナル抗体に組換えマウスｇｐＮＭＢ－ＦＬＡＧ－Ｈｉｓを１００ＲＵ以下となることを目標として反応させた。流速２０μＬ／分とし、１０ｎｍｏｌ／Ｌの精製マウスＩｇＧ２ａ、κ、Ｉｓｏｔｙｐｅ Ｃｔｒｌ、Ｃｌｏｎｅ：ＭＧ２ａ－５３（４０１５０２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ、以下ｃｔｒｌ ＩｇＧ２ａ）を１分間反応させ、ＨＢＳ－ＥＰ＋を１０分以上流した。アナライトをＨＢＳ－ＥＰ＋で希釈し（１００ｎｍｏｌ／Ｌ）とし、全フローセルに６００秒ずつ反応させ結合曲線を得た後、ＨＢＳ－ＥＰ＋を６００秒反応させ解離曲線を得た。
　反応終了後、再生用バッファー１（０．２％ＳＤＳ）、再生用バッファー２（１００ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ２）及び再生用バッファー３（１０ｍｍｏｌ／Ｌ グリシン－ＨＣｌ（ｐＨ１．５））を各１分間反応させ、測定システムのｇｐＮＭＢ－ＦＬＡＧ－Ｈｉｓを除去し洗浄した。Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒ２．０）を使用して、１：１ ＢｉｎｄｉｎｇのＭｏｄｅｌで解析し、序数として、結合速度値（Ａｓｓ：１／Ｍｓ）、結合安定値（Ｄｉｓｓ：１／ｓ）及び平衡解離値（Ｄｉｓｓ／Ａｓｓ：Ｍ）を数値化した。結果を表７に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
［実施例７（２）］表面プラズモン共鳴法による抗ｇｐＮＭＢ抗体の相互作用解析２：
　実施例１で取得した抗ｇｐＮＭＢ抗体クローンのうち、ＧＰＮ０５－１及びＧＰＮ０６－１について、ｇｐＮＭＢに対する濃度依存的な結合特性（結合速度及び解離速度）を、検討のために表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法により測定した。具体的には、以下に記載する条件の他は、実施例７（１）と同様の条件により実施した。
　センサーチップＣＭ３（ＢＲ-１００５-３６、Ｃｙｔｉｖａ）を使用し、アナライトとしては、抗ｇｐＮＭＢ抗体クローンＧＰＮ０５－１及びＧＰＮ０６－１を各々種々の濃度で使用した。測定条件は、シングルサイクルカイネティクス法を使用した。各濃度のアナライトを４５０秒ずつ反応させ結合曲線を得た後、ＨＢＳ－ＥＰ＋を６００秒反応させ解離曲線を得た。反応終了後、再生用バッファー１（０．２％ＳＤＳ）、再生用バッファー２（１００ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ2）及び再生用バッファー３（１０ｍｍｏｌ／Ｌ グリシン－ＨＣｌ（ｐＨ１．５））を各１分間反応させ、測定システムのｇｐＮＭＢ－ＦＬＡＧ－Ｈｉｓを除去し洗浄した。Ｂｉａｃｏｒｅ Ｔ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒ２．０）を使用して、１：１ ＢｉｎｄｉｎｇのＭｏｄｅｌで解析し、解離速度定数（ｋａ、１／Ｍｓ）、結合速度定数（ｋｄ、１／ｓ）及び解離定数（ＫＤ、Ｍ）を算出した。結果を表８に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
［実施例８］アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（市販ポリクローナル抗体）の結合解析：
　２１～２５ヶ月齢のＡＰＰｏｓｋマウスを還流固定し、脳を取り出して、５μｍ厚のパラフィン切片を作製した。脱パラフィン後、脳切片をクエン酸緩衝液（ｐＨ６）中で３０分間ボイルして抗原を賦活化したのち、市販の抗ｇｐＮＭＢポリクローナル抗体ＡＦ２３３０（２μｇ／ｍＬ）＋ＦＩＴＣ－ロバ抗ヤギＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ）とＩｂａ１抗体（ＷＡＫＯ、５μｇ／ｍＬ）＋Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ－ロバ抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ）で二重染色した。リポフスチン消光剤ＴｒｕｅＢｌａｃｋｐｌｕｓ（Ｂｉｏｔｉｕｍ）で室温１０分間処理後、ＤＡＰＩ含有封入剤（Ｖｅｃｔｏｒ）で封入した。
　その結果、２１～２５ヶ月齢のＡＰＰｏｓｋマウスの脳切片では、Ｉｂａ１陽性のミクログリアの中に抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＡＦ２３３０、Ｒ＆Ｄ社）で染まる細胞が存在し、ｇｐＮＭＢ陽性細胞のほぼすべてがＩｂａ１陽性のミクログリアであった。また、形態変化を起こしたミクログリアがｇｐＮＭＢ陽性ミクログリアであった。以上のことからアルツハイマー病モデルマウス（ＡＰＰｏｓｋマウス）においてｇｐＮＭＢ陽性ミクログリアが出現することが確認された。
［実施例９］アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０５－１，ＧＰＮ０６－１）の投与によるｇｐＮＭＢ陽性ミクログリアの低減：
　１９～２０ヶ月齢のＡＰＰｏｓｋマウスを２群（各群とも雄２匹、雌３匹）に分け、それぞれの群に実施例１で取得した異なる抗ｇｐＮＭＢ抗体クローン（ＧＰＮ０５－１，ＧＰＮ０６－１）を週１回、計５回腹腔内投与（各回１ｍｇ／４００μＬ、ＰＢＳ中）した。最終投与の４日後にマウスを還流固定し、脳を取り出して、５μｍ厚のパラフィン切片を作製した。脱パラフィン後、脳切片をクエン酸緩衝液（ｐＨ６）中で３０分間ボイルして抗原を賦活化したのち、抗マウスｇｐＮＭＢヤギポリクローナル抗体（Ｒ＆Ｄｓｙｓｔｅｍｓ、＃ＡＦ２３３０、２μｇ／ｍＬ）＋ＦＩＴＣ－ロバ抗ヤギＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ）とＩｂａ１抗体（ＷＡＫＯ、５μｇ／ｍＬ）＋Ｒｈｏｄａｍｉｎｅ－ロバ抗ウサギＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ）で二重染色した。リポフスチン消光剤ＴｒｕｅＢｌａｃｋｐｌｕｓ（Ｂｉｏｔｉｕｍ）で室温１０分間処理後、ＤＡＰＩ含有封入剤（Ｖｅｃｔｏｒ）で封入した。なお、ＧＰＮ０６－１投与群の雄１匹は４回目の投与の翌週に死亡した。また、コントロールとして、２１～２５ヶ月齢のＡＰＰｏｓｋマウスの脳切片（３匹分）を同様に染色した。得られた染色写真を図２に示した。図２（Ａ）はコントロール、図２（Ｂ）はＧＰＮ０５－１投与群、図２（Ｃ）はＧＰＮ０６－１投与群をそれぞれ示す。
　その結果、コントロールのＡＰＰｏｓｋマウスでは、海馬（ＣＡ２－ＣＡ３）、嗅内皮質（Ｅｎｔ）、歯状回（ＤＧ）に抗マウスｇｐＮＭＢヤギポリクローナル抗体に検出されたｇｐＮＭＢ陽性のミクログリア（Ｉｂａ１陽性）が数多く見られた。一方でＧＰＮ０５－１ 投与群ではｇｐＮＭＢ陽性のミクログリアが減少し、ＧＰＮ０６－１投与群ではほとんど見られなくなった。以上の結果から、抗ｇｐＮＭＢモノクローナル抗体ＧＰＮ０５－１、ＧＰＮ０６－１投与によって脳内のｇｐＮＭＢ陽性ミクログリアが低減されたことが確認された。
　さらに、上記免疫染色結果に関して、統計学的な解析を実施した。具体的には、Ｉｂａ1の染色シグナルと、ｇｐＮＭＢとＩｂａ1の共染色シグナルをそれぞれ抽出し、画像処理ソフトウェアＩｍａｇｅＪを使用して、それぞれの染色領域の面積を定量した。得られた数値をもとにグラフ化を行った。得られたグラフを図３に示した。なお、有意差検定はＳｔａｔＶｉｅｗを用いて、３群のＡＮＯＶＡにて解析した。Ｆｉｓｈｅｒ‘ｓ ＰＬＳＤによるｐ値０．０５を下回ったもののみを「有意差あり」として、グラフ中にそのｐ値を記載した。
　以上の解析結果から、抗ｇｐＮＭＢモノクローナル抗体ＧＰＮ０５－１、ＧＰＮ０６－１投与によって、統計学的な有意差をもって脳内のｇｐＮＭＢ陽性ミクログリアが低減されたことが確認された。このことは、ｇｐＮＭＢ陽性ミクログリアの少なくとも一部をなす機能異常ミクログリアが低減されたことを意味する。また、こうした機能異常ミクログリアの低減効果は、実施例１０に示すようにＡβオリゴマーが除去され、実施例１１に示すようにシナプス数が回復した結果からも支持される。
［実施例１０］アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０５－１，ＧＰＮ０６－１）の投与によるＡβオリゴマーの除去：
　１９～２０ヶ月齢のＡＰＰｏｓｋマウスを２群（各群とも雄２匹、雌３匹）に分け、それぞれの群に実施例１で取得した異なる抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０５－１，ＧＰＮ０６－１）を週１回、計５回腹腔内投与（各回１ｍｇ／４００μＬ、ＰＢＳ中）した。最終投与の４日後にマウスを還流固定し、脳を取り出して、５μｍ厚のパラフィン切片を作製した。脱パラフィン後、脳切片を塩酸（ｐＨ２）中で１０分間ボイル後、Ａβオリゴマー抗体１１Ａ１（ＩＢＬ、１μｇ／ｍＬ）＋Ｂｉｏｔｉｎ－ウマ抗マウスＩｇＧ抗体（Ｖｅｃｔｏｒ）＋ＡＢＣ ｅｌｉｔｅ（Ｖｅｃｔｏｒ）＋ＤＡＢで染色した。また、コントロールとして、２１～２５ヶ月齢のＡＰＰｏｓｋマウスの脳切片（３匹分）を同様に染色した。結果を図４に示した。図４（Ａ）はコントロール、図４（Ｂ）はＧＰＮ０５－１投与群、図４（Ｃ）はＧＰＮ０６－１投与群をそれぞれ示す。
　その結果、コントロールのＡＰＰｏｓｋマウスでは、海馬、歯状回にＡβオリゴマー陽性細胞が見られた。ＧＰＮ０５－１投与群では１１Ａ１陽性の細胞が減少し、ＧＰＮ０６－１投与群ではほとんど見られなくなった。以上の結果から、抗ｇｐＮＭＢ抗体投与によって脳内のＡβオリゴマーが除去されたことが確認された。
［実施例１１］アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０５－１，ＧＰＮ０６－１）の投与によるシナプスの回復：
　１９～２０ヶ月齢のＡＰＰｏｓｋマウスを２群（各群とも雄２匹、雌３匹）に分け、それぞれの群に実施例１で取得した異なる抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０５－１，ＧＰＮ０６－１）を週１回、計５回腹腔内投与（各回１ｍｇ／４００μＬ、ＰＢＳ中）した。最終投与の４日後にマウスを還流固定し、脳を取り出して、５μｍ厚のパラフィン切片を作製した。脱パラフィン後、脳切片をクエン酸緩衝液（ｐＨ６）中で３０分間ボイル後、シナプトフィジン抗体ＳＶＰ－３８（Ｓｉｇｍａ、２００倍希釈）＋ＦＩＴＣ－ヤギ抗マウスＩｇＧ抗体（Ｊａｃｋｓｏｎ Ｌａｂ）で染色した。また、コントロール１として、２０ヶ月齢の非遺伝子組換え（Ｎｏｎ－Ｔｇ）マウスの脳切片（２匹分）、及び、コントロール２として、２１～２５ヶ月齢のＡＰＰｏｓｋマウスの脳切片（３匹分）を同様に染色した。得られた染色写真を図５に示した。図５（Ａ）はコントロール１（Ｎｏｎ－Ｔｇマウス）、図５（Ｂ）はコントロール２（ＡＰＰｏｓｋマウス）、図５（Ｃ）はＧＰＮ０５－１投与群、図５（Ｄ）はＧＰＮ０６－１投与群をそれぞれ示す。
　その結果、コントロール１の非遺伝子組換え（Ｎｏｎ－Ｔｇ）マウスと比較して、コントロール２のＡＰＰｏｓｋマウスでは、海馬苔状線維のシナプトフィジンの減少が見られた。ＧＰＮ０５－１投与群ではシナプトフィジンは僅かながら回復し、ＧＰＮ０６－１投与群では顕著に回復した。シナプトフィジンの回復はＡβオリゴマーの除去と相関しているように見えた。以上の結果から、抗ｇｐＮＭＢ抗体投与によってアルツハイマー病モデルマウスの脳内の神経細胞のシナプス数が増加し、神経機能が回復していることが示唆された。
［実施例１２－１］アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０９－１、ＧＰＮ１１－１０、ＧＰＮ１５－２、ＧＰＮ１５－３、ＧＰＮ１８－２、１１Ｅ１０）の投与による薬効評価（Ａβオリゴマーの除去）：
　１９～２０ヶ月齢のＡＰＰｏｓｋマウスを６群（各群とも４匹）に分け、それぞれの群に実施例１で取得した異なる抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ０９－１、ＧＰＮ１１－１０、ＧＰＮ１５－２、ＧＰＮ１５－３、ＧＰＮ１８－２）及びコントロール抗体１１Ｅ１０（抗シガ毒素マウスモノクローナル抗体）を週１回、計５回腹腔内投与（各回１ｍｇ／４００μＬ、ＰＢＳ中）した。最終投与の４日後にマウスを還流固定し、脳を取り出して、５μｍ厚のパラフィン切片を作製した。脱パラフィン後、脳切片を塩酸（ｐＨ２）中で１０分間ボイル後、Ａβオリゴマー抗体１１Ａ１（ＩＢＬ、１μｇ／ｍＬ）＋Ｂｉｏｔｉｎ－ウマ抗マウスＩｇＧ抗体（Ｖｅｃｔｏｒ）＋ＡＢＣ ｅｌｉｔｅ（Ｖｅｃｔｏｒ）＋ＤＡＢで染色した。
　得られた染色写真を図６に示す。図６（Ａ）はコントロール抗体１１Ｅ１０、図６（Ｂ）はＧＰＮ０９－１投与群、図６（Ｃ）はＧＰＮ１１－１０投与群、図６（Ｄ）はＧＰＮ１５－２投与群、図６（Ｅ）はＧＰＮ１５－３投与群、図６（Ｆ）はＧＰＮ１８－２投与群をそれぞれ示す。
　さらに図６の免疫染色写真について、細胞内Ａβオリゴマー染色の定量化を行い、有意差検定はＳｔａｔＶｉｅｗを用いて、３群のＡＮＯＶＡにて解析した。結果を図７のグラフに示す。Ｆｉｓｈｅｒ‘ｓ ＰＬＳＤによるｐ値０．０５を下回ったもののみを「有意差あり」として、グラフ中にそのｐ値を記載した。その結果、コントロール抗体投与群のＡＰＰｏｓｋマウスでは、大脳皮質に１１Ａ１染色陽性細胞が見られた。一方、ＧＰＮ０９－１、ＧＰＮ１１－１０、ＧＰＮ１５－２、ＧＰＮ１５－３投与群では１１Ａ１染色陽性の細胞が減少し、ＧＰＮ１８－２投与群ではほとんど見られなくなった。以上の結果から、抗ｇｐＮＭＢ抗体投与によって脳内のＡβオリゴマーが除去されたことが確認された。
　さらに、ＧＰＮ１８－２投与ＡＰＰｏｓｋマウスおよび同月齢付近のＮｏｎ－Ｔｇマウスの海馬切片を使用して、実施例１１の方法に従って、シナプトフィジン染色を行った。得られた染色写真を図８に示す。図８（Ａ）はコントロール（Ｎｏｎ－Ｔｇマウス）、図８（Ｂ）はＧＰＮ１８－２投与群をそれぞれ示す。その結果、ＧＰＮ１８－２投与ＡＰＰｏｓｋマウスの海馬においてシナプス数がＮｏｎ－Ｔｇレベルまで回復していることが観察された。
［実施例１２－２］アルツハイマー病モデルマウスにおける抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ１８－２、ＧＰＮ０６－１、ＧＰＮ１８－５、１－５Ｅ、抗ＢＴＶマウスモノクローナル抗体）の投与による薬効評価（Ａβオリゴマーの除去）：
　１８～２０ヶ月齢のＡＰＰｏｓｋマウスを５群（各群５匹）に分け、それぞれの群に実施例１で取得した異なる抗ｇｐＮＭＢ抗体（ＧＰＮ１８－２、ＧＰＮ０６－１、ＧＰＮ１８－５、１－５Ｅ）及びコントロール抗体（抗ＢＴＶマウスモノクローナル抗体（Leinco Technologies, Inc.））を週１回、計５回腹腔内投与（各回１ｍｇ／４００μＬ、ＰＢＳ中）した。最終投与の４日後にマウスを還流固定し、脳を取り出して、５μｍ厚のパラフィン切片を作製した。脱パラフィン後、脳切片を塩酸（ｐＨ２）中で１０分間ボイル後、Ａβオリゴマー抗体１１Ａ１（ＩＢＬ、１μｇ／ｍＬ）＋Ｂｉｏｔｉｎ－ウマ抗マウスＩｇＧ抗体（Ｖｅｃｔｏｒ）＋ＡＢＣ ｅｌｉｔｅ（Ｖｅｃｔｏｒ）＋ＤＡＢで染色した。
　得られた染色写真を図９に示す。図９（Ａ）はコントロール抗体、図９（Ｂ）はＧＰＮ１８－２投与群、図９（Ｃ）はＧＰＮ０６－１投与群、図９（Ｄ）はＧＰＮ１８－５投与群、図９（Ｅ）は１－５Ｅ投与群をそれぞれ示す。
　さらに図９の免疫染色写真について、細胞内Ａβオリゴマー染色の定量化を行い、有意差検定はＳｔａｔＶｉｅｗを用いて、３群のＡＮＯＶＡにて解析した。結果を図１０のグラフに示す。Ｆｉｓｈｅｒ‘ｓ ＰＬＳＤによるｐ値０．０５を下回ったもののみを「有意差あり」として、グラフ中にそのｐ値を記載した。
　その結果、コントロール抗体投与群のＡＰＰｏｓｋマウスでは、大脳皮質に１１Ａ１染色陽性細胞が多数観察された。一方、ＧＰＮ１８－２およびＧＰＮ０６－１投与群では１１Ａ１染色陽性の細胞が統計学的有意に減少した。その減少は、ＧＰＮ１８－５および１－５Ｅ投与群と比較しても統計学的有意に減少させた。以上の結果から、ＰＭＥＬ－ＣＡＦ領域を認識するＧＰＮ１８－２抗体とＰＫＤ領域を認識するＧＰＮ０６－１抗体は、Ｎ末端領域を認識するＧＰＮ１８－５およびＮ末端領域のワクチンペプチドを認識する１－５Ｅ抗体と比較して脳内のＡβオリゴマー除去の薬効が強いことが示された。
　以上の比較実験から、脳内のＡβオリゴマー除去に関して、Ｎ末端領域認識抗体よりもＰＭＥＬ－ＣＡＦ領域およびＰＫＤ領域を認識する抗体が有効であることが示された。
［参考例］新規アルツハイマー病モデルマウスの作製：
　アミロイドプラークを呈するＴｇ２５７６マウス（スウェーデン変異ＡＰＰ導入マウス）とヒトタウ（野生型）を発現するＴａｕ２６４を掛け合わせて新規のアルツハイマー病モデルマウス（Ｔｇ２５７６／Ｔａｕ２６４マウス（ＡＰＰ／Ｔａｕ－Ｔｇ））を作製した。
　９か月齢のＡＰＰ／Ｔａｕ－Ｔｇにおける病理解析を行ったところ、抗Ａβ抗体によるアミロイドプラーク形成とＡＴ８抗体によるリン酸化タウの蓄積が観察された。さらに抗ｇｐＮＭＢ抗体（Ｒ＆Ｄ社、ヤギポリクローナル抗体）とミクログリアを検出するＩｂａ１抗体によってｇｐＮＭＢ陽性ミクログリアの出現も確認された。
［実施例１３］抗ｇｐＮＭＢ抗体のアルツハイマー病モデルマウスの認知機能改善評価：
　参考例に記載したアルツハイマー病モデルマウスＡＰＰ／Ｔａｕ－Ｔｇの１４か月齢を使用して、本発明の抗ｇｐＮＭＢ抗体の認知機能改善作用をモリス水迷路試験によって解析した。比較対象として同腹で生まれた１４か月齢のＮｏｎ－Ｔｇ（野生型マウス）を使用した。
＜群構成＞
・評価抗体群１：抗ｇｐＮＭＢマウスモノクローナル抗体ＧＰＮ０６－１、０．２Ｍヒスチジンを含む１５０ｍＭ ＮａＣｌバッファー（ｐＨ６．５）中２．５ｍｇ／ｍＬ（ｎ＝８）
・評価抗体群２：抗ｇｐＮＭＢマウスモノクローナル抗体ＧＰＮ１８－２、０．２Ｍヒスチジンを含む１５０ｍＭ ＮａＣｌバッファー（ｐＨ６．５）中２．５ｍｇ／ｍＬ（ｎ＝８）※ｎ＝８で試験を開始したが、モリス水迷路試験までに１匹脱落したため、データ構成要素はｎ＝７であった。
・コントロール抗体群：抗ＢＴＶマウスモノクローナル抗体（Leinco Technologies, Inc.）、０．２Ｍヒスチジンを含む１５０ｍＭ ＮａＣｌバッファー（ｐＨ６．５）中２．５ｍｇ／ｍＬ（ｎ＝９）※ｎ＝９で試験を開始したが、モリス水迷路試験までに１匹脱落したため、データ構成要素はｎ＝８であった。
・Ｎｏｎ－Ｔｇ群：０．２Ｍヒスチジンを含む１５０ｍＭ ＮａＣｌバッファー（ｐＨ６．５）（ｎ＝１２）
＜水迷路試験＞
・準備：内径１００ｃｍ、高さ４５ｃｍの黒色プール内に１６ｃｍ深の水をはった。水温は２１～２３℃に調整し、無色透明に保った。毎試行日（trial day）後に、糞の排除と、水の入れ替えを約１０Ｌずつ行った。
・獲得（Acquisition）試験：１５ｃｍ高の透明なプラットフォームを壁から２０ｃｍ（中心より３０ｃｍ）の位置に沈めた。プラットフォームを沈めた場所を含め４象限に区切り、マウスはプラットフォームのない３象限のいずれかからのみランダムに投入した。１試行６０秒を限度とし、５試行／日で行った。１試行の間隔は約５分。プラットフォームへ辿り着くまでの脱出時間（escape time）をデータとして記録した。６０秒以内に逃避しないマウスについては、オペレーターの手によってプラットフォームへ誘導し、脱出時間は６０秒として扱った。プラットフォーム上のマウスは１０秒後にプールから取り除き、次の試行まで自由に行動させ、体を乾燥させた。日毎のマウスの成績には、５試行の脱出時間の平均秒数を用いた。試験は４日間実施した。
　コントロール群（Ｎｏｎ－Ｔｇ）の成績が安定した時点で獲得試験を終了し、翌日プローブ（probe）試験を行った。
・プローブ（probe）試験：獲得（Acquisition）試験の最終日の翌日、プラットフォームをプールから取り除き、６０秒間の自由遊泳をビデオカメラで撮影した。撮影されたビデオを観察し、自由遊泳中のマウスが４象限のうち、プラットフォームの存在した象限（target quadrant）内を泳いでいる時間を測定し、６０秒間におけるパーセンテージで表した。この時、プール投入後３０秒までの泳ぎについても同様に解析した。
　各試験の有意差検定は、反復測定（repeated measure）、フィッシャーの制約付最小有意差検定（Fisher’s PLSD）、プローブ（probe）試験の有意差検定はフィッシャーの制約付最小有意差検定（Fisher’s PLSD）により行った。
　獲得（Acquisition）試験の結果を図１１のグラフに示す。解析の結果、ＡＰＰ／Ｔａｕ－Ｔｇへのコントロール抗体群は、Ｎｏｎ－Ｔｇ（野生型）と比較して、モリス水迷路試験において隠し踏み台へ到達する時間（Escape Latency）が有意に長かった。一方、ＡＰＰ／Ｔａｕ－Ｔｇへ本発明の抗ｇｐＮＭＢ抗体：ＧＰＮ０６－１あるいはＧＰＮ１８－２を投与した群では、統計学的有意に隠し踏み台への到達時間が短縮されることが示された。一方、ＡＰＰ／Ｔａｕ－Ｔｇへアイソタイプコントロール抗体（Leinco Technologies, Inc）を投与した群では、隠し踏み台への到達時間は媒体投与群と同じであった。
　プローブ（probe）試験の結果を図１２のグラフに示す。プローブ（probe）試験においても獲得（Acquisition）試験と同様の結果であった。具体的には、ＡＰＰ／Ｔａｕ－Ｔｇへのコントロール抗体投与群は、Ｎｏｎ－Ｔｇ（野生型）と比較して、隠し踏み台が存在した象限を泳ぎ回る時間が統計学的有意に少なく、ＧＰＮ０６－１あるいはＧＰＮ１８－２を投与した群は、コントロール抗体投与群と比べて統計学的有意に隠し踏み台が存在した象限を泳ぎ回る時間が長かった。
　これらの結果から、抗ｇｐＮＭＢ抗体：ＧＰＮ０６－１、ＧＰＮ１８－２が統計学的な有意差をもってＡＰＰ／Ｔａｕ－Ｔｇマウスの認知機能を回復させることが示された。
［実施例１４］マウス抗ｇｐＮＭＢ抗体のヒト化デザイン：
　抗ｇｐＮＭＢ抗体：ＧＰＮ０６－１のアミノ酸配列を基にして、ＩＭＧＴ（Lefranc, M.-P., Pommie, C., Ruiz, M., Giudicelli, V., Foulquier, E., Truong, L., Thouvenin-Contet, V. and Lefranc, G. "IMGT unique numbering for immunoglobulin and T cell receptor variable domains and Ig superfamily V-like domains". Dev. Comp. Immunol., 27, 55-77 (2003) PMID: 12477501 LIGM:268.） とKabatのナンバリングを参考にしてＣＤＲ領域を同定した。ＩＭＧＴ／Ｋａｂａｔを組み合わせた方法によってＣＤＲループ構造を最適に保つようにした。
＜重鎖ヒト化デザイン＞
　マウス重鎖可変領域のアミノ酸配列（ＶＨ０）（配列番号２８３）と最も近似しているヒト生殖系列（germline）遺伝子はＩＧＨＶ１－４６＊０１であった。一方でＢＬＡＳＴサーチを使用して、ＶＨ０と相同性の高い２００種のヒトＩｇＧ配列を候補として選び出した。その後、フレームワークのホモロジーやフレームワークでキーとなるアミノ酸の保持やループ構造などの観点から最終的に４種のフレームワーク配列を選択した。それらにＣＤＲグラフティングを行い、ヒト化変異配列ＶＨ１、ＶＨ２、ＶＨ３、ＶＨ４とした。また、ＩＧＨＶ１－４６＊０１の配列をフレームワークとしてＣＤＲグラフティングしたものをヒト化変異配列ＶＨ５とした。これらのヒト化変異配列ＶＨ１～ＶＨ５のマウスＶＨ０に対するアラインメントを図１３に示した。下線部分が同定されたＣＤＲ領域である。また、表９にこれらのヒト化変異配列ＶＨ１～ＶＨ５のマウス配列ＶＨ０に対する同一性及び相同性を示した。ヒト化変異配列ＶＨ１～ＶＨ５をマウスＶＨ０に対する同一性及び相同性の高い順に並べると、ＶＨ３＝ＶＨ５＞ＶＨ２＞ＶＨ１＞ＶＨ４であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
＜軽鎖ヒト化デザイン＞
　マウス軽鎖可変領域のアミノ酸配列（ＶＬ０）（配列番号２８５）と最も近似しているヒト生殖系列（germline）遺伝子はＩＧＫＶ１－９＊０１であった。一方でＢＬＡＳＴサーチを使用して、ＶＬ０と相同性の高い２００種のヒトＩｇＫ配列を候補として選び出した。その後、フレームワークのホモロジーやフレームワークでキーとなるアミノ酸の保持やループ構造などの観点から最終的に４種のフレームワーク配列を選択した。それらにＣＤＲグラフティングを行い、ヒト化変異配列ＶＬ１、ＶＬ２、ＶＬ３、ＶＬ４配列とした。また、ＩＧＫＶ１－９＊０１の配列をフレームワークとしてＣＤＲグラフティングしたものをヒト化変異配列ＶＬ５とした。これらのヒト化変異配列ＶＬ１～ＶＬ５のマウスＶＬ０に対するアラインメントを図１４に示した。下線部分が同定されたＣＤＲ領域である。また、表１０にこれらのヒト化変異配列ＶＬ１～ＶＬ５のマウス配列ＶＬ０に対する同一性及び相同性を示した。ヒト化変異配列ＶＬ１～ＶＬ５をマウスＶＬ０に対する同一性及び相同性の高い順に並べると、ＶＬ５＞ＶＬ４＞ＶＬ１＞ＶＬ３＞ＶＬ２であった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
［実施例１５］ヒト化抗体の選択
　実施例１４でデザインされた抗ｇｐＮＭＢ抗体：ＧＰＮ０６－１のヒト化重鎖配列５種、ヒト化軽鎖配列５種を組み合わせて２５種のヒト化抗体を作製した。これらのヒト化抗体を抗原ＥＬＩＳＡで結合性を評価して、結合活性がヒトキメラ抗体に近いヒト化抗体を選んだ。
　具体的には、実施例１４でデザインされたヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体のＨ鎖をコードする遺伝子配列及びＬ鎖をコードする遺伝子配列それぞれにシグナル配列をコードする遺伝子配列を５‘末端に付加した遺伝子配列を動物細胞発現ベクターｐｃＤＮＡ３．４に挿入したプラスミドを作製し、ＥｘｐｉＣＨＯ Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ Ｓｙｓｔｅｍ（Ａ２９１３３、Ｔｈｅｒｍｏ Ｆｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して一過性発現させ、培地中に抗体を分泌させた。その後、培養上清を回収し、プロテインＡカラム（Ａｂ－Ｃａｐｃｈｅｒ、プロテノバ）、ゲル濾過カラム（Ｓｕｐｅｒｄｅｘ ２００ Ｉｎｃｒｅａｓｅ、Ｃｙｔｉｖａ）を用いて精製した。
　組換えヒト可溶性ｇｐＮＭＢ（配列番号２２１）を固定したプレートに段階希釈した精製ヒト化抗体溶液を添加して、抗原ＥＬＩＳＡを実施した。結果を表１１に示す。その結果、Ｈ１Ｌ１、Ｈ１Ｌ２、Ｈ２Ｌ１、Ｈ２Ｌ２、Ｈ３Ｌ１、Ｈ３Ｌ２、Ｈ４Ｌ１、Ｈ５Ｌ２、Ｈ５Ｌ４、及びＨ５Ｌ５が、キメラ抗体（Ｈ０Ｌ０）と同等レベルの結合性を有する（ＥＣ５０値がキメラ抗体Ｈ０Ｌ０と比較して３倍以内である）ことがわかった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
［実施例１６］表面プラズモン共鳴法によるヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体の相互作用解析３： 
　実施例１５で取得したヒト化ＧＰＮ０６抗体バリアントのうち、Ｈ１Ｌ１、Ｈ１Ｌ２、Ｈ１Ｌ４，Ｈ２Ｌ１、Ｈ２Ｌ２、Ｈ３Ｌ１、Ｈ３Ｌ２、Ｈ４Ｌ１、Ｈ５Ｌ２について、ヒトｇｐＮＭＢに対する結合特性（結合速度及び解離速度）の比較検討のため、表面プラズモン共鳴（ＳＰＲ）法により測定した。具体的には、以下に記載する条件の他は、実施例７と同様の測定解析条件により実施した。
　アナライトとしては、ヒト化ＧＰＮ０６抗体バリアントのうち、Ｈ０Ｌ０、Ｈ１Ｌ１、Ｈ１Ｌ２、Ｈ１Ｌ４、Ｈ２Ｌ１、Ｈ２Ｌ２、Ｈ３Ｌ１、Ｈ３Ｌ２、Ｈ４Ｌ１、Ｈ５Ｌ２を使用した。各濃度のアナライトを６００秒ずつ反応させ結合曲線を得た後、ＨＢＳ－ＥＰ＋を１２００秒反応させ解離曲線を得た。反応終了後、再生用バッファー１（０．２％ＳＤＳ）、再生用バッファー２（１００ｍｍｏｌ／Ｌ Ｔｒｉｓ－ＨＣｌ（ｐＨ８．５）、１ｍｏｌ／Ｌ ＮａＣｌ、１５ｍｍｏｌ／Ｌ ＭｇＣｌ2）及び再生用バッファー３（１０ｍｍｏｌ／Ｌ グリシン－ＨＣｌ（ｐＨ１．５））を各１分間反応させ、測定システムのｇｐＮＭＢ－ＦＬＡＧ－Ｈｉｓを除去し洗浄した。ＢＩＡＣＯＲＥ Ｔ２００ Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ ｓｏｆｔｗａｒｅ（ｖｅｒ２．０）を使用して、１：１ ＢｉｎｄｉｎｇのＭｏｄｅｌで解析し、解離速度定数（ｋａ、１／Ｍｓ）、結合速度定数（ｋｄ、１／ｓ）及び解離定数（ＫＤ、Ｍ）を算出した。結果を表１２に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
［実施例１７］ヒト化抗体のアラニン置換による結合に重要なＣＤＲ領域アミノ酸同定
　実施例１５で作製したヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１のＣＤＲ領域のアミノ酸をアラニンに置換したヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１のＣＤＲ置換体を４８種作製した。これらのアラニン置換体抗体の組換えヒト可溶性ｇｐＮＭＢ（配列番号２２１）に対する結合性を抗原ＥＬＩＳＡで評価して、結合に重要なＣＤＲ領域内のアミノ酸を決定した。作製したヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１のＣＤＲ置換体と結合活性の測定結果を以下の表１３及び表１４に示す。
　得られた結果から、各ＣＤＲ領域においてアラニン置換する事で結合活性が低下したアミノ酸、すなわち、ヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１の軽鎖可変領域（配列番号３１）の、ＣＤＲ－Ｌ１（配列番号２３）における第２９位のイソロイシン及び第３１位のチロシン；ＣＤＲ－Ｌ２（配列番号２５）における第５０位のスレオニン；ＣＤＲ－Ｌ３（配列番号２７）における第８８位のヒスチジン、第８９位のグルタミン、第９０位のトリプトファン、第９２位のセリン、及び第９３位のチロシン；並びに、ヒト化抗ｇｐＮＭＢ抗体Ｈ１Ｌ１の重鎖可変領域（配列番号２９）の、ＣＤＲ－Ｈ１（配列番号１７）における第３２位のアスパラギン及び第３３位のトリプトファン；ＣＤＲ－Ｈ２（配列番号１９）における第５５位のアスパラギン酸、第５７位のフェニルアラニン、及び第５８位のスレオニン；ＣＤＲ－Ｈ３（配列番号２１）における第９８位のアルギニン、第１００位のグリシン、及び第１０９位のグリシンが、結合維持に極めて重要であることが同定された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
　本発明は、脊椎動物のｇｐＮＭＢを発現したミクログリアに特異的に結合することにより、機能異常ミクログリアを除去し、毒性タンパク質であるＡβオリゴマーの除去を促進し、シナプス数を回復させ、及び／又は、認知機能を回復させる抗体を提供することができるため、アルツハイマー病を始めとするミクログリアが関与する神経変性疾患の治療、予防又は診断等に利用可能である。
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GLSLTSIN
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GGCCTTTCCCTGACGAGCATCAAC
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QSLKYSDGKTY
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QVS
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CQGSYSPHT
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Claims (30)

  1. 　ヒトｇｐＮＭＢ（glycoprotein nonmetastatic melanoma protein B）のＰＭＥＬ－ＣＡＦ様（PMEL Core Amyloid Fragment-like）ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所に特異的に結合する、抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  2. 　配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢのＤ２８７および／またはＨ３０１のアミノ酸残基を含む領域に特異的に結合する、請求項１に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  3. 　配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢのＲ２１４および／またはＲ２１５のアミノ酸残基を含む領域に特異的に結合する、請求項１又は２に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  4. 　配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢのＫ２５７及び／又はＤ２５８のアミノ酸残基を含む領域、Ｈ２６８及び／又はＤ２６９のアミノ酸残基を含む領域、Ｋ２８２のアミノ酸残基を含む領域、Ｋ３１６のアミノ酸残基を含む領域、並びに、Ｈ２１６および／またはＲ２１８のアミノ酸残基を含む領域のうち、１又は２以上の領域にも特異的に結合する、請求項２又は３に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  5. 　前記抗ｇｐＮＭＢ抗体が、マウスｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所にも特異的に結合する、請求項１～４の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  6. 　機能異常ミクログリアの数を減少させる活性、アミロイドβオリゴマーを除去する活性、シナプス数を増加させる活性、及び、認知機能を回復させる活性から選択される１又は２以上の活性を有する、請求項１～５の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  7. 　モノクローナル抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体である、請求項１～６の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  8. 　少なくとも重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
    （１）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７５．０％以上、８３．３％以上、もしくは９１．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （２）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１９に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号２１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （３）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号３３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３３に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号３５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３５に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号３７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３７に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （４）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号４９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号４９に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号５１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５１に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号５３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５３に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、６８．７％以上、７５．０％以上、８１．２％以上、８７．５％以上、もしくは９３．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （５）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号６５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号６５に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号６７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号６７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号６９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、もしくは５か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号６９に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、７８．５％以上、８５．７％以上、もしくは９２．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （６）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号８１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号８３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８３に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号８５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８５に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （７）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号９７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号９９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９９に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （８）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１３に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１５に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１７に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （９）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１２９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１２９に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３１に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１３３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３３に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （１０）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１４５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１４５に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１４７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１４９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１４９に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    （１１）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１６１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１６３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６３に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号１６５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６５に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、６６．６％以上、７３．３％以上、８０．０％以上、８６．６％以上、もしくは９３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    （１２）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号２８７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２８７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２８７に記載のアミノ酸配列と６２．５％以上、７５．０％以上、もしくは８７．５％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号２８９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２８９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２８９に記載のアミノ酸配列と７１．４％以上もしくは８５．７％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号２９１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （１３）ＣＤＲ－Ｈ１として、配列番号１７に記載のアミノ酸配列のうち、第３２位のアスパラギン及び第３３位のトリプトファン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、もしくは６か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｈ２として、配列番号１９に記載のアミノ酸配列のうち、第５５位のアスパラギン酸、第５７位のフェニルアラニン、及び第５８位のスレオニン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、もしくは５か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｈ３として、配列番号２１に記載のアミノ酸配列に記載のアミノ酸配列のうち、第９８位のアルギニン、第１００位のグリシン、及び第１０９位のグリシン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、４か所、５か所、６か所、７か所、８か所、９か所、１０か所、１１か所、もしくは１２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列
    を有する、請求項１～７のいずれか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  9. 　少なくとも重鎖可変領域を含み、前記重鎖可変領域が、
    （１）配列番号１３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （２）配列番号２９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （３）配列番号４５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４５に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （４）配列番号６１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６１に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （５）配列番号７７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７７に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （６）配列番号９３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９３に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （７）配列番号１０９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０９に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （８）配列番号１２５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２５に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （９）配列番号１４１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４１に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （１０）配列番号１５７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５７に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （１１）配列番号１７３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１７３に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （１２）配列番号２９９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９９に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列
    を有する、請求項１～７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  10. 　前記重鎖可変領域が、フレームワーク配列として、ヒト免疫グロブリンの何れかのクラスのフレームワーク配列を含む、請求項８または９に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  11. 　更に重鎖定常領域を含み、前記重鎖定常領域が、ヒト免疫グロブリンの何れかのクラスの重鎖定常領域のアミノ酸配列を有する、請求項８～１０の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  12. 　少なくとも軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、
    （１）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （２）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号２３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２３に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号２５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号２７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （３）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号３９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号３９に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号４１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号４１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号４３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号４３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （４）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号５５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号５７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号５９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号５９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号５９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （５）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号７１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上もしくは８０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号７３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号７５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号７５に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （６）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号８７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号８９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号８９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号８９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号９１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号９１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （７）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上もしくは８３．３％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１０７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （８）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１１９に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１２１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１２１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１２３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （９）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３５に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１３９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （１０）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１５１に記載のアミノ酸配列と６０．０％以上、７０．０％以上、８０．０％以上、もしくは９０．０％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１５３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１５３に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１５５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１５５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    （１１）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６７に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号１６９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１６９に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１６９に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号１７１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１７１に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号１７１に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    （１２）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号２９３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９３に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９３に記載のアミノ酸配列と６４．２％以上、７１．４％以上、８１．８％以上、もしくは９０．９％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号２９５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９５に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９５に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号２９７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号２９７に記載のアミノ酸配列のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、または、配列番号２９７に記載のアミノ酸配列と６６．６％以上、７７．７％以上、もしくは８８．８％以上の相同性（好ましくは同一性）を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （１３）ＣＤＲ－Ｌ１として、配列番号２３に記載のアミノ酸配列のうち、第２９位のイソロイシン及び第３１位のチロシン以外のいずれか１か所、２か所、もしくは３か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、
    ＣＤＲ－Ｌ２として、配列番号２５に記載のアミノ酸配列のうち、第５０位のスレオニン以外のいずれか１か所もしくは２か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列、および、
    ＣＤＲ－Ｌ３として、配列番号２７に記載のアミノ酸配列に記載のアミノ酸配列のうち、第８８位のヒスチジン、第８９位のグルタミン、第９０位のトリプトファン、第９２位のセリン、及び第９３位のチロシン以外のいずれか１か所、２か所、３か所、もしくは４か所のアミノ酸残基が置換、欠失、もしくは挿入されたアミノ酸配列
    を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  13. 　少なくとも軽鎖可変領域を含み、前記軽鎖可変領域が、
    （１）配列番号１５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （２）配列番号３１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３１に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （３）配列番号４７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号４７に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （４）配列番号６３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号６３に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （５）配列番号７９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号７９に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （６）配列番号９５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号９５に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （７）配列番号１１１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１１１に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （８）配列番号１２７に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１２７に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （９）配列番号１４３に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１４３に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （１０）配列番号１５９に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１５９に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （１１）配列番号１７５に記載のアミノ酸配列、または、配列番号１７５に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列、あるいは、
    （１２）配列番号３０１に記載のアミノ酸配列、または、配列番号３０１に記載のアミノ酸配列と６０％以上の相同性を有するアミノ酸配列
    を有する、請求項１～１１のいずれか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  14. 　前記軽鎖可変領域が、フレームワーク配列として、ヒト免疫グロブリンの何れかのクラスのフレームワーク配列を含む、請求項１２または１３に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  15. 　更に軽鎖定常領域を含み、前記軽鎖定常領域が、ヒト免疫グロブリンの何れかのクラスの軽鎖定常領域のアミノ酸配列を有する、請求項１２～１４の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  16. 　Ｆａｂ、ｓｃＦｖ、Ｄｉａｂｏｄｙ、Ｎａｎｏｂｏｄｙ、ＶＨＨ、二重特異性抗体、もしくは多重特異性抗体、またはそれらの誘導体である、請求項１～１５の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  17. 　ｇｐＮＭＢのＰＭＥＬ－ＣＡＦ様ドメインからＰＫＤドメインにわたる領域の少なくとも１箇所への結合に対して、請求項１～１６の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体と競合結合する、抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体。
  18. 　請求項１～１７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体をコードするポリヌクレオチド配列からなる核酸分子。
  19. 　請求項１８に記載の核酸分子を少なくとも一つ含むクローニングベクターまたは発現ベクター。
  20. 　請求項１９に記載のベクターが導入された組換え体細胞。
  21. 　請求項１～１７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体を製造するための方法であって、請求項２０に記載の組換え体細胞を培養することを含む製造方法。
  22. 　請求項１～１７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体を製造するための方法であって、配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢのＤ２８７および／またはＨ３０１のアミノ酸残基を含む領域、および／または、Ｒ２１４および／またはＲ２１５のアミノ酸残基を含む領域と同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを動物に投与し、当該動物の体内で産生された抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体を採取することを含む製造方法。
  23. 　請求項１～１７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体の産生を促す活性を有するワクチンであって、配列番号２０９のアミノ酸配列を有するヒトｇｐＮＭＢのＤ２８７および／またはＨ３０１のアミノ酸残基を含む領域、および／または、Ｒ２１４および／またはＲ２１５のアミノ酸残基を含む領域と同一のアミノ酸配列を有するポリペプチドを含むワクチン。
  24. 　請求項１～１７の何れか一項に記載の抗ｇｐＮＭＢ抗体もしくはその断片またはそれらの誘導体、請求項１８に記載の核酸分子、請求項１９に記載のベクター、および請求項２０に記載の組換え体細胞からなる群より選択される１または２以上を有効成分として含む、医薬組成物。
  25. 　対象の機能異常ミクログリアの数を低減するための、及び／又は、対象のアミロイドβオリゴマーを除去するための、及び／又は、対象のシナプス数を増加させるための、及び／又は、対象の神経変性疾患を治療又は予防するための、請求項２４に記載の医薬組成物。
  26. 　機能異常ミクログリアの数を減少させる活性を有する薬剤を有効成分として含む、対象のアミロイドβオリゴマーを除去するための、及び／又は、対象のシナプス数を増加させるための、及び／又は、対象の神経変性疾患を治療又は予防するための医薬組成物。
  27. 　神経変性疾患がアルツハイマー病である、請求項２５又は２６に記載の医薬組成物。
  28. 　第２の活性成分を更に含む、請求項２７に記載の医薬組成物。
  29. 　第２の活性成分が、抗Ｔａｕ抗体、抗アミロイドβ抗体、抗ＣＤ３３抗体、抗セマフォリン４Ｄ抗体、抗ＴＮＦα抗体、抗ソルチリン抗体、抗ガラクトース特異的レクチン（ガレクチン）３抗体、および抗ＴＲＥＭ２（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2）抗体から選択される１種または２種以上である、請求項２８に記載の医薬組成物。
  30. 　第２の活性成分が、Ｔａｕ、アミロイドβ、ＣＤ３３、セマフォリン４Ｄ、ＴＮＦα、ソルチリン、ガラクトース特異的レクチン（ガレクチン）３、およびＴＲＥＭ２（Triggering receptor expressed on myeloid cells 2）から選択される１種または２種以上のタンパク質の全長もしくは部分長のポリペプチドまたはそれをコードする核酸を含むワクチンである、請求項２８に記載の医薬組成物。
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Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020151486A1 (en) * 2000-08-30 2002-10-17 Popoff Steven N. Osteoactivin protein and nucleic acids encoding the same, compositions and methods of stimulating bone differentiation
JP2021522277A (ja) * 2018-04-27 2021-08-30 テグ キョンブク インスティトゥート オブ サイエンス アンド テクノロジー イブルチニブを有効成分として含む退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20020151486A1 (en) * 2000-08-30 2002-10-17 Popoff Steven N. Osteoactivin protein and nucleic acids encoding the same, compositions and methods of stimulating bone differentiation
JP2021522277A (ja) * 2018-04-27 2021-08-30 テグ キョンブク インスティトゥート オブ サイエンス アンド テクノロジー イブルチニブを有効成分として含む退行性脳疾患の予防又は治療用薬学的組成物

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KOHICHI KAWAHARA; HIROSHI HIRATA; KENGO OHBUCHI; KENTARO NISHI; AKIRA MAEDA; AKIHIKO KUNIYASU; DAISUKE YAMADA; TAKEHIKO MAEDA; AKI: "The novel monoclonal antibody 9F5 reveals expression of a fragment of GPNMB/osteoactivin processed by furin‐like protease(s) in a subpopulation of microglia in neonatal rat brain", GLIA, WILEY-LISS, INC., US, vol. 64, no. 11, 27 July 2016 (2016-07-27), US , pages 1938 - 1961, XP071740319, ISSN: 0894-1491, DOI: 10.1002/glia.23034 *
MELANIE HüTTENRAUCH;ISABELLA OGOREK;HANS KLAFKI;MARKUS OTTO;CHRISTINE STADELMANN;SASCHA WEGGEN;JENS WILTFANG;OLIVER WIRTHS: "Glycoprotein NMB: a novel Alzheimer’s disease associated marker expressed in a subset of activated microglia", ACTA NEUROPATHOLOGICA COMMUNICATIONS, BIOMED CENTRAL LTD, LONDON, UK, vol. 6, no. 1, 19 October 2018 (2018-10-19), London, UK , pages 1 - 14, XP021261727, DOI: 10.1186/s40478-018-0612-3 *
SATOH JUN-ICHI, KINO YOSHIHIRO, YANAIZU MOTOAKI, ISHIDA TSUYOSHI, SAITO YUKO: "Microglia express GPNMB in the brains of Alzheimer's disease and Nasu-Hakola disease", INTRACTABLE & RARE DISEASES RESEARCH, INTERNATIONAL ADVANCEMENT CENTER FOR MEDICINE & HEALTH RESEARCH CO., vol. 8, no. 2, 31 May 2019 (2019-05-31), pages 120 - 128, XP093085723, ISSN: 2186-3644, DOI: 10.5582/irdr.2019.01049 *

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