WO2023090890A1 - 대사체 분류 및 분석을 위한 유전이동 기반 다이나믹 sers 나노소자 - Google Patents

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WO2023090890A1
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nanodevice
sers
dynamic
metabolites
dynamic sers
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PCT/KR2022/018187
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French (fr)
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정연식
김민준
구민재
조승희
박형준
이민영
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한국과학기술원
사회복지법인 삼성생명공익재단
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Publication date
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Definitions

  • the following embodiments of the present invention relate to dielectric transfer-based dynamic surface-enhanced raman spectroscopy (SERS) nanodevices for metabolite classification and analysis, and more specifically, voltage regulation using array-type dynamic SERS nanodevices. It is about a dielectric transfer-based dynamic SERS nanodevice that classifies and analyzes metabolites through
  • the number one cause of death in Korea is cancer, of which lung cancer accounts for 35% and pancreatic cancer 11%.
  • the 5-year survival rates of lung cancer and pancreatic cancer remain at 25% and 10%, respectively, and have common characteristics in that early diagnosis is difficult and metastasis is easy.
  • pancreatic cancer the survival rate exceeds 50% when detected and operated on in the first stage, and the survival rate of lung cancer in the first stage is more than 80%.
  • early cancer most are asymptomatic, so early detection is extremely difficult.
  • pancreas is hidden by other organs, it is difficult to detect early pancreatic cancer with abdominal ultrasonography. Also, it is difficult to detect early lung cancer with plain chest X-ray. Abdominal CT is a relatively precise diagnostic technique, but it is difficult to perform extensively in the asymptomatic general population due to the increased incidence of cancer due to radiation exposure.
  • Korean Patent Registration No. 10-1761010 describes such a nano-transfer printing method and a technology related to a SERS substrate, a SERS vial, and a SERS patch manufactured using the same.
  • Embodiments of the present invention fabricate array-type dynamic SERS nanodevices capable of controlling electric potential, amplifying and measuring optical Raman signals, and converting metabolites into individual components according to potential application conditions. By separating and measuring the SERS signal, it is to provide a genome transfer-based dynamic SERS nanodevice for metabolomic classification and analysis that can promptly and noninvasively diagnose diseases.
  • the embodiments of the present invention can classify and adsorb various metabolites in urine on the surface through voltage adjustment using array-type dynamic SERS nanodevices, and provide constant and strong scattering enhancing effects for each location, which is cumbersome for metabolite extraction. It is to provide a dielectrophoresis-based dynamic SERS nanodevice for metabolomic classification and analysis that can reduce time and quickly acquire the unique signal of an analyte.
  • a metabolomic analysis method using a dielectric transfer-based dynamic surface-enhanced raman spectroscopy (SERS) nanodevice includes preparing a dynamic SERS nanodevice having a surface area in an array form; applying a voltage to the dynamic SERS nanodevice; and classifying target metabolites for each region by controlling the polarity of the dynamic SERS nanodevice according to the application of voltage.
  • SERS dielectric transfer-based dynamic surface-enhanced raman spectroscopy
  • the method may further include measuring and analyzing SERS signals by classifying the metabolites by region.
  • the preparing of the dynamic SERS nanodevice may include transferring a first layer of a metal nanowire array to a substrate; and printing a second layer of the metal nanowire array at a predetermined alignment angle on the first layer, wherein the metal nanowire array forms a plurality of layers through successive printing to form a multi-layered three-dimensional intersection.
  • a wire nanostructure may be formed.
  • the number of layers of the metal nanowire array can be controlled through the fusion of KrF lithography and nano-transfer printing.
  • the dynamic SERS nanodevice can amplify the Raman signal of the metabolite by adjusting the distance or thickness between metal nanowires and transfer it to an arbitrary surface in a predetermined size, thereby providing an array type device.
  • metabolites in urine which are analysis targets, can be selectively adsorbed by region on the dynamic SERS nanodevice.
  • the step of classifying the metabolites by region it is possible to separate and measure the metabolites at trace concentrations through optical Raman signal amplification.
  • a voltage is applied to the surface of the plasmonic structure to selectively adsorb metabolites having different polarities by region.
  • a dielectric transfer-based dynamic surface-enhanced raman spectroscopy (SERS) nanodevice includes a surface portion of a dynamic SERS nanodevice in which a surface region of the dynamic SERS nanodevice is formed in an array form, and the dynamic SERS nanodevice As voltage is applied to the device, the polarity of the dynamic SERS nanodevice is controlled so that metabolites to be analyzed can be classified by region.
  • SERS surface-enhanced raman spectroscopy
  • the SERS signal can be measured and analyzed by classifying the metabolites by region.
  • a first layer of a metal nanowire array is transferred to a substrate, a second layer of the metal nanowire array is printed at a predetermined alignment angle on the first layer, and the metal nanowire array is
  • a multi-layered three-dimensional cross-wire nanostructure may be formed by forming a plurality of layers through continuous printing.
  • the surface portion of the dynamic SERS nanodevice can control the number of layers of the metal nanowire array through the fusion of KrF lithography and nano-transfer printing.
  • the surface portion of the dynamic SERS nanodevice can amplify the Raman signal of the metabolite by adjusting the distance or thickness between metal nanowires and transfer it to an arbitrary surface in a predetermined size, thereby providing an array type device.
  • the surface portion of the dynamic SERS nanodevice can selectively adsorb metabolites in urine, which are analysis targets, for each area on the dynamic SERS nanodevice.
  • the dynamic SERS nanodevice On the surface of the dynamic SERS nanodevice, it is possible to separate and measure the metabolite at a trace concentration through amplification of an optical Raman signal.
  • the surface portion of the dynamic SERS nanodevice may selectively adsorb metabolites having different polarities by area by applying a voltage to the surface of the plasmonic structure.
  • an array-type dynamic SERS nanodevice capable of electrical potential control and optical Raman signal amplification and measurement is fabricated, and metabolites are separated into individual components according to potential application conditions.
  • SERS signal By measuring the SERS signal, it is possible to provide a genome transfer-based dynamic SERS nanodevice for metabolomic classification and analysis that can non-invasively and quickly diagnose diseases at an early stage.
  • FIG. 1 is a diagram schematically showing a dielectric transfer-based dynamic SERS nanodevice according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram for explaining dielectrophoretic separation of a dielectrophoresis-based dynamic SERS nanodevice according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram for explaining electrical potential control of a dielectric transfer-based dynamic SERS nanodevice according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a flowchart showing a metabolomic analysis method using a genetic transfer-based dynamic SERS nanodevice according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a diagram showing a method of manufacturing a dynamic SERS nanodevice according to an embodiment of the present invention.
  • the technology to select and quickly quantify a specific component in a mixture is the technology most needed in the fields of environmental/food hazard determination and medical diagnosis, but technology that satisfies speed, selectivity, and low cost is still under development.
  • Embodiments of the present invention solve this fundamental problem to provide a dynamic SERS (Surface-Enhanced Raman Spectroscopy) nanodevice that can be used immediately in the field, and a non-invasive and rapid disease diagnosis technology based thereon can be applied.
  • SERS Surface-Enhanced Raman Spectroscopy
  • Metabolites are substances made when the body breaks down food, drugs, chemicals, or its own tissues (such as fat or muscle) through the process of metabolism. Metabolites are usually monomolecular substances, and are contained in large numbers in blood, exhaled breath, and urine.
  • Cancer cells target rapid proliferation, so their metabolic processes and metabolites are partially different from those of normal cells. Accordingly, it is possible to provide an early cancer diagnosis technology by utilizing the difference in metabolites.
  • SERS Surface-enhanced Raman spectroscopy
  • SERS is a technology that amplifies low-level Raman signals to enable analysis of low-concentration materials.
  • SERS measures the Raman signals inherent in molecules, has excellent sensitivity and speed by optical amplification using plasmonic nanostructures, and has portability and non-destructiveness using portable measuring devices. provides advantages.
  • Embodiments of the present invention relate to dielectrophoresis-based dynamic SERS nanodevices for classification and analysis of metabolites, which can control electrical potential and amplify and measure optical Raman signals.
  • SERS nanodevice chips can be manufactured using nanoscale microprocessing technology, and SERS signals can be measured and analyzed by separating metabolites in urine samples from patients and normal subjects into individual components according to potential application conditions. Accordingly, pancreatic cancer and lung cancer can be practically diagnosed early.
  • FIG. 1 is a diagram schematically showing a dielectric transfer-based dynamic SERS nanodevice according to an embodiment of the present invention.
  • the dynamic SERS nanodevice 100 is a nanodevice chip whose surface area is formed in the form of an array so that individual potential control is possible.
  • many types of metabolites with different polarities are classified by region using the dynamic SERS nanodevice 100, and “separate measurement” of trace concentrations of metabolites through high-level optical amplification is possible. do.
  • metabolites may be separated into A region, B region, C region, D region, E region, and F region on the surface portion 110 of the dynamic SERS nanodevice.
  • Raman laser the metabolite can be analyzed using a spectrum or image.
  • the dynamic SERS nanodevice 100 implemented according to one embodiment of the present invention can separate metabolites at a voltage in the range of -10 to +10 V.
  • the amplification ratio (Au-based device) of the dynamic SERS nanodevice 100 is 10 5 or more, and the urine sample-based pancreatic cancer and lung cancer diagnosis specificity and sensitivity are 90% or more.
  • the dielectric transfer-based dynamic SERS nanodevice 100 may include a surface portion 110 of the dynamic SERS nanodevice in which the surface area of the dynamic SERS nanodevice 100 is formed in an array form. .
  • the polarity of the dynamic SERS nanodevice 100 is controlled so that metabolites to be analyzed can be classified for each region.
  • the SERS signal can be measured and analyzed using a Raman laser.
  • a first layer of the metal nanowire array may be transferred to a substrate and a second layer of the metal nanowire array may be printed on the first layer at a predetermined alignment angle.
  • a second layer of metal nanowire array can be printed over the first layer at a 90° alignment angle to form a grating structure.
  • the metal nanowire array may form a plurality of layers through continuous printing to form a multi-layered three-dimensional cross-wire nanostructure.
  • the surface portion 110 of the dynamic SERS nanodevice can control the number of layers of the metal nanowire array through the fusion of KrF lithography and nano transfer printing.
  • the surface portion 110 of the dynamic SERS nanodevice can amplify the Raman signal of a metabolite by adjusting the distance or thickness between metal nanowires, and can be transferred to an arbitrary surface in a predetermined size to provide an array type device.
  • the surface portion 110 of the dynamic SERS nanodevice may selectively adsorb metabolites having different polarities by region by applying a voltage to the surface of the plasmonic structure.
  • the surface portion 110 of the dynamic SERS nanodevice 100 can selectively adsorb metabolites in urine, which are analysis targets on the dynamic SERS nanodevice 100, by region, and amplify optical Raman signals to obtain trace concentrations. Separate measurements of metabolites are possible.
  • FIG. 2 is a diagram for explaining dielectrophoretic separation of a dielectrophoresis-based dynamic SERS nanodevice according to an embodiment of the present invention.
  • dielectrophoretic separation generally proceeds easily at the level of proteins, DNA, and macromolecules, but in the case of small molecules, Brownian motion must be overcome.
  • the dynamic SERS nanodevice 200 is formed in the form of an array in which the surface portion 210 of the dynamic SERS nanodevice forms a plurality of layers, and polarity is controlled to classify target metabolites for each region.
  • FIG. 3 is a diagram for explaining electrical potential control of a dielectric transfer-based dynamic SERS nanodevice according to an embodiment of the present invention.
  • the electrode can be designed to maximize the E-field.
  • the electrode can be designed as shown in (b) of FIG. can
  • FIG. 4 is a flowchart showing a metabolomic analysis method using a genetic transfer-based dynamic SERS nanodevice according to an embodiment of the present invention.
  • a metabolomic analysis method using a dielectric transfer-based dynamic surface-enhanced raman spectroscopy (SERS) nanodevice prepares a dynamic SERS nanodevice having a surface area in the form of an array.
  • a step of measuring and analyzing SERS signals by classifying metabolites by region may be further included.
  • a metabolomic analysis method using a genetic transfer-based dynamic SERS nanodevice may be performed by a metabolomic analysis device using a dielectrophoresis-based dynamic SERS nanodevice.
  • step S110 a dynamic SERS nanodevice having an array shape may be prepared.
  • a dynamic SERS nanodevice may be constructed by including transferring a first layer of a metal nanowire array to a substrate and printing a second layer of the metal nanowire array at a predetermined alignment angle on top of the first layer.
  • the metal nanowire array may form a plurality of layers through continuous printing to form a multi-layered three-dimensional cross-wire nanostructure.
  • a second layer of the metal nanowire array may be printed on top of the first layer at an alignment angle of 90° to form a lattice structure.
  • the first layer of the metal nanowire array is transferred to the substrate, and the second layer of the metal nanowire array is placed on the first layer at an angle of 90°.
  • printing at an alignment angle to form a lattice structure, and again printing a third layer of the metal nanowire array on top of the second layer at an alignment angle of 90° to form a lattice structure, to form a dynamic SERS nanodevice. can be configured.
  • the dynamic SERS nanodevice can form a multi-layered three-dimensional cross-wire nanostructure.
  • the dynamic SERS nanodevice can control the number of layers of the metal nanowire array through the fusion of KrF lithography and nano-transfer printing.
  • the dynamic SERS nanodevice can amplify the Raman signal of a metabolite by adjusting the distance or thickness between metal nanowires and can be transferred to an arbitrary surface in a predetermined size, thereby providing an array type device.
  • a voltage may be applied to the dynamic SERS nanodevice.
  • a strong electric field is required because they contain a large number of small molecules, and accordingly, electrodes are designed to maximize the E-field and small-molecular metabolites are utilized by micro-semiconductor processing technology. dielectrophoretic separation of
  • step S130 the polarity of the dynamic SERS nanodevice is controlled according to the application of the voltage, so that the metabolites of the analysis target can be classified by region.
  • metabolites having different polarities can be selectively adsorbed by region.
  • metabolites in urine which are analyzed on the dynamic SERS nanodevice, can be selectively adsorbed by region .
  • step S140 the SERS signal can be measured and analyzed by classifying the metabolites by region. According to the embodiments, it is possible to separate and measure metabolites at trace concentrations through optical Raman signal amplification.
  • FIG. 5 is a diagram showing a method of manufacturing a dynamic SERS nanodevice according to an embodiment of the present invention.
  • a method of manufacturing a dynamic SERS nanodevice according to an embodiment may be manufactured through a sequential nano-transfer printing process (Solvent-vapor-injection nanotransfer printing, S-nTP).
  • a first layer of a metal (eg Au) nanowire array is transferred to a Si substrate, and a second layer is printed over the first layer at an alignment angle of 90°.
  • Multi-laminated three-dimensional cross-wire nanostructures of various layers can be fabricated through successive printing of nanowire arrays.
  • the SERS signal increases with increasing layers, providing a much higher enhanced signal for the multi-layer structure than for the 2D array.
  • array-type dynamic SERS devices requires 1) semiconductor nanoprocessing technology that maintains high signal amplification sensitivity over a large area and creates a uniformly dense structure, and 2) SERS nanodevice development technology according to its use.
  • a highly sensitive SERS nanodevice using semiconductor nanoprocessing technology can be provided.
  • an ultra-high-density, highly-sensitive SERS process technology and device that can freely control the number of metal nanowire array layers through the convergence of KrF lithography, directed self-assembly, and nano-transfer printing.
  • Such a nanostructure is useful for the development of an array-type device because it can amplify a Raman signal of a metabolite and transfer it to an arbitrary surface in a predetermined size by adjusting the distance and thickness between wires.
  • aptamers By attaching aptamers to substrates made using nano transfer printing technology, contaminants in water such as Bisphenol A, Tetracycline, and Diclofenac can be selectively adsorbed and measured at the same time without labeling for quantification. there is.
  • Tau protein and amyloid beta protein which are representative biomarkers of Alzheimer's disease, were obtained by functionalizing carboxylic acid and graphitic layer coating on the substrate. ) can succeed in structural changes and quantification.
  • the plasmonic surface maintains a constant high scattering enhancement sensitivity over a large area, and is advantageous in classifying and adsorbing analytes in urine and comparing differences between normal and cancer patients.
  • the S-nTP process is described in more detail below by way of example.
  • the S-nTP process may include a two-step continuous process.
  • a polymer thin film is coated on a template substrate on which a surface pattern is formed, and the polymer thin film is fabricated into a replication thin film mold using the polymer thin film and adhesive film, and then nanoparticles are formed on the replica thin film mold. It is the process of forming a structure.
  • the template substrate has a concavo-convex surface pattern using a patterning process including at least one of photolithography, block copolymer self-assembly-based lithography, or E-beam lithography, and a reactive ion etching (RIE) process.
  • a patterning process including at least one of photolithography, block copolymer self-assembly-based lithography, or E-beam lithography, and a reactive ion etching (RIE) process.
  • RIE reactive ion etching
  • the SERS device fabrication system may form a surface pattern having a predetermined size on a template substrate using a patterning process, and then perform surface etching through an RIE process to make the surface pattern have a concavo-convex shape.
  • the SERS device fabrication system may fabricate a template substrate through a patterning process of block copolymer self-assembly-based lithography on a silicon wafer in order to form an ultrafine surface pattern of 20 nm or less.
  • the SERS device fabrication system may coat a polymer thin film by applying a polymer thin film on a template substrate using at least one process of spin coating, deep coating, or spray coating.
  • the polymer applied as the polymer thin film may have a solubility parameter of 20 to 40 MPa 1/2 and may have a glass transition temperature higher than 25 °C at room temperature. Therefore, the polymer can stably maintain a solid state at room temperature.
  • the SERS device fabrication system may form a polymer thin film by applying a single layer thin film, or may form a polymer thin film as a multi-layer thin film by sequentially applying a first thin film and a second thin film. A detailed description thereof will be described with reference to FIGS. 3A and 3B.
  • the SERS device fabrication system can form nanostructures by depositing a functional material on a replica thin film mold using a tilted deposition method.
  • the SERS device fabrication system selectively weakens the adhesive force between the adhesive film and the replication thin film mold, and then performs the second process (S-nTP 2 process) of transferring the nanostructure to the target object. .
  • the SERS device fabrication system may selectively weaken the adhesive force between the adhesive film and the replica thin film mold by injecting organic solvent vapor between the adhesive film and the replica thin film mold in order to reduce the separation energy between the interfaces.
  • a method of transferring the nanostructure to a target object may be differently applied according to a method of providing organic solvent vapor.
  • the S-nTP 2 process may include different transfer processes according to a first method using a polymer pad containing an organic solvent and a second method using a liquid organic solvent.
  • the SERS device fabrication system may provide organic solvent vapor by contacting a polymer pad containing an organic solvent to a replica thin film mold.
  • the SERS device fabrication system may contact the polymer pad with a replication thin film mold and an adhesive film formed with nanostructures for a predetermined time (eg, 10 to 60 seconds) so that the nanostructures come into contact with the polymer pad.
  • the polymer pad is a pad that absorbs organic solvent and expands, and is a flat PDMS (polydimethylsiloxane) pad having a thickness of 0.5 to 2 cm.
  • a mixture of a precursor and a curing agent is placed on a silicon wafer and heated. It can be produced in such a way that it is applied, crosslinked, and then separated.
  • the polymer pad may be formed using a cross-linked polymer having a solubility parameter of 10 to 40 MPa 1/2 depending on the type of organic solvent.
  • the organic solvent absorbed by the polymer pad may have a solubility parameter similar to the solubility parameter of the polymer thin film constituting the replica thin film mold and/or the solubility parameter of the adhesive film within a preset range. Also, as the organic solvent, a single solvent or two or more two-component solvents may be used.
  • the organic solvent vapor provided by contacting the polymer pad with the replica thin film mold is injected between the adhesive film and the replica thin film mold, thereby weakening the adhesive force between the adhesive film and the replica thin film mold.
  • the SERS device fabrication system can separate the replica thin film mold and adhesive film from the polymer pad so that the nanostructure remains on the polymer pad.
  • the SERS device fabrication system may separate the adhesive film from the replica thin film mold in contact with the polymer pad and then remove the replica thin film mold in contact with the polymer pad using an organic solvent.
  • the SERS device fabrication system may separate only the contact film after contacting the replica thin film mold and the adhesive film so that the nanostructure and the polymer pad come into contact with each other. Subsequently, the SERS device fabrication system rinses the replication thin film mold using an organic solvent such as toluene, acetone, or IPA solvent so that only the nanostructures remain on the polymer pad, or deposits the polymer pad in contact with the replication thin film mold in an organic solvent. By doing so, it is possible to remove the replica thin film mold from the polymer pad.
  • an organic solvent such as toluene, acetone, or IPA solvent
  • the polymer pad on which the nanostructure remains can be transferred to the target object.
  • the SERS device fabrication system contacts the target object with a polymer pad on which the nanostructures remain (for example, for 1 to 5 seconds) so that the nanostructures come into contact with the target object, and then transfers the nanostructures to the target object.
  • the pad can be separated from the target object.
  • the SERS device fabrication system may provide organic solvent vapor vaporized from a liquid organic solvent.
  • the SERS device fabrication system is a vaporized organic solvent vapor from an organic solvent in a liquid state having a solubility parameter similar to that of an adhesive film and/or a solubility parameter of a polymer thin film constituting a replica thin film mold and within a preset range.
  • the adhesive force between the adhesive film and the replica thin film mold may be weakened by injecting the adhesive film between the replica thin film mold in a closed chamber.
  • the SERS device fabrication system may contact the target object with the replica thin film and the adhesive film on which the nanostructures are formed so that the nanostructures come into contact with the target object (eg, for 1 to 5 seconds). The SERS device fabrication system can then separate the replica thin film and adhesive film from the target object so that the nanostructures are transferred to the target object.
  • the SERS device manufacturing system may remove the replica thin film mold from the target object by washing the replica thin film mold with an organic solvent or precipitating the target object to which the replica thin film mold is in contact with the organic solvent.
  • nanostructures of metal materials such as Au, Ag, Cu, Ni, Pt, Cr, Co, or Pd are formed through the S-nTP 1 process and 2 process, and nano-transfer printing is performed on the target object, so that the components of the material A SERS device utilized for analysis can be fabricated.
  • Existing SERS devices are passive devices that optically amplify and detect substances physically adsorbed on the surface without the ability to select analysis targets according to their physical properties.
  • the present invention first proposed the concept of selectively adsorbing metabolites by region by controlling the polarity by applying a voltage to the surface of the plasmonic structure.
  • the amount of signal amplification for each measurement point is constant, high sensitivity is maintained when analyzing signals of different analytes for each region.
  • existing SERS devices have difficulty maintaining consistently high conductivity and signal amplification properties because the arrangement of nanostructures is random or nanoparticles must be densely gathered on a large surface.
  • biomaterials that bind to specific substances are attached to the device to selectively adsorb and analyze desired analytes. This also facilitates the placement of the analyte closer to the hot spot of the nanostructure, helping to acquire a constant and distinct signal from the target analyte.
  • this analytical approach limits the types of analytes and may limit the ability to obtain important information about various substances in body fluids.
  • a number of metabolites are separated and analyzed in various regions through voltage application in an unfiltered urine sample, which is a revolutionary concept that disease diagnosis can be performed without being limited to specific biomarkers.
  • metabolomes are the most recently actively studied targets compared to genomes and proteomes, and their correlation with diseases is continuously being revealed.
  • metabolites are secreted as final expression substances of cellular metabolism in the body, biochemical phenotypes can be best reflected at the time of detection, and thus metabolite-based cancer diagnosis is highly likely.
  • metabolomic analysis-based disease diagnosis research is being conducted by only a small number of research teams compared to genome and proteomics, and has not yet been used for clinical diagnosis.
  • Metabolome analysis has been mainly studied using mass spectrometry such as GC-MS and LC-MS. This detection method takes a long time for physical separation, and the sensitivity is low at the ppm to ppb level. In addition, many calibration processes are required for quantification.
  • An electrical sensor that measures the resistance that changes when exposed to a metabolite is difficult to analyze for multiple detections, and it is difficult to define which molecule among many substances is the signal. Due to the influence of surrounding components and moisture, non-specific signal and background signal are high.
  • the embodiments of the present invention are non-invasive tests, can greatly increase sensitivity and specificity, and are expected to enable early diagnosis in the early cancer development process. Moreover, a low-cost, user-friendly interface is possible.
  • the mass spectrometry of the existing technology has difficult analysis conditions, requires a long time, and has low sensitivity, and it is difficult to define a specific molecule with an electronic sensor.
  • label-free multiplex detection is possible through rapid separation and adsorption, analysis time is short, sensitivity of the ppt to ppq level, and molecules can be inferred by analyzing a specific signal.
  • various metabolites in urine can be classified and adsorbed on the surface through voltage adjustment using the dynamic SERS chip in the form of an array, and it is cumbersome to extract metabolites by providing constant and strong scattering enhancement effects for each position.
  • the time can be significantly reduced and the unique signal of the analyte can be quickly acquired.
  • This new nanodevice-based platform can be used not only in urine metabolites but also in other bodily fluids such as blood and sweat and can be expanded into a universal early diagnosis technology.
  • Metabolome-based clinical translational studies can be applied in a short period of time with rapid, high-sensitivity detection of metabolites. Unlike conventional mass spectrometry, the embodiments can build a diagnostic platform with a user-friendly interface to maximize the range of users, thereby increasing the early diagnosis rate.
  • SERS array element-based low-cost/non-invasive new early diagnosis method can greatly contribute to increasing the survival rate through early treatment through early detection of pancreatic cancer and lung cancer. patient burden can be reduced.
  • first and second may be used to describe various components, but the components should not be limited by the terms. These terms are only used for the purpose of distinguishing one component from another.
  • ...unit and “...module” described in the specification mean a unit that processes at least one function or operation, and may be implemented by hardware, software, or a combination of hardware and software.

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Abstract

대사체 분류 및 분석을 위한 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자가 제시된다. 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy) 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법은, 표면 영역이 어레이 형태로 이루어진 다이나믹 SERS 나노소자를 준비하는 단계; 상기 다이나믹 SERS 나노소자에 전압을 인가하는 단계; 및 전압 인가에 따라 상기 다이나믹 SERS 나노소자의 극성을 제어하여 분석 대상의 대사체들이 영역별로 분류되는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.

Description

대사체 분류 및 분석을 위한 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자
아래의 본 발명의 실시예들은 대사체 분류 및 분석을 위한 유전이동 기반 다이나믹 SERS(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy) 나노소자에 관한 것으로, 더욱 상세하게는 어레이 형태의 다이나믹 SERS 나노소자를 이용하여 전압 조정을 통해 대사체를 분류 및 분석하는 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자에 관한 것이다.
한국인의 사망원인 1위는 암이며, 이 중 폐암이 35%, 췌장암이 11%를 차지하고 있다. 폐암과 췌장암의 5년 생존율은 각각 25%와 10%에 머무르고 있으며, 공통적으로 조기 진단이 어렵고 전이가 쉽다는 특징이 있다. 췌장암의 경우 1기에 발견하여 수술을 받을 경우 생존율이 50%를 상회하며, 폐암도 1기의 경우 80% 이상의 생존율을 기록한다. 그러나 초기 암의 경우 대부분 무증상이어서 조기 발견이 극히 어렵다.
췌장은 다른 장기에 가려져 있으므로 복부초음파로 초기 췌장암 발견 어렵다 또한, 일반 흉부 X선 촬영으로 조기 폐암을 발견하기 어렵다. 복부 CT가 비교적 정밀한 진단 기술이긴 하나 방사선 피폭에 의한 암 발생률 증가로 인하여 무증상의 일반인들에게 광범위하게 시행하기 어렵다.
한편, 종양표지자 혈액 검사의 경우 혈액 채취가 필요하고 1-2개의 표지자에 의한 예측도가 불충분하다. 이에 따라 비침습적이면서도 민감도와 특이도가 탁월한 새로운 진단 기술의 개발이 필요하다.
한국등록특허 10-1761010호는 이러한 나노 전사 프린팅 방법 및 이를 이용하여 제작되는 SERS 기판, SERS 바이얼 및 SERS 패치에 관한 기술을 기재하고 있다.
본 발명의 실시예들은 전기적 포텐셜(electric potential) 제어가 가능하며, 광학적 라만(Raman) 신호 증폭 및 측정이 가능한 어레이 형태의 다이나믹 SERS 나노소자를 제작하고, 포텐셜 인가조건에 따라 대사체들을 개별 성분으로 분리하여 SERS 신호를 측정함으로써, 비침습적으로 신속하게 질병을 조기 진단할 수 있는 대사체 분류 및 분석을 위한 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 제공하는데 있다.
또한, 본 발명의 실시예들은 어레이 형태의 다이나믹 SERS 나노소자를 이용해 전압 조정을 통해 소변 속 여러 대사체를 표면 위에 분류 및 흡착 가능할 뿐만 아니라, 위치별로 일정하면서도 강한 산란 증강 효과를 제공해 번거로운 대사체 추출 시간을 감소시키고 신속하게 분석물의 고유 신호를 습득할 수 있는 대사체 분류 및 분석을 위한 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 제공하는데 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy) 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법은, 표면 영역이 어레이 형태로 이루어진 다이나믹 SERS 나노소자를 준비하는 단계; 상기 다이나믹 SERS 나노소자에 전압을 인가하는 단계; 및 전압 인가에 따라 상기 다이나믹 SERS 나노소자의 극성을 제어하여 분석 대상의 대사체들이 영역별로 분류되는 단계를 포함하여 이루어질 수 있다.
여기서, 상기 대사체들을 영역별로 분류하여 SERS 신호를 측정 및 분석하는 단계를 더 포함할 수 있다.
상기 다이나믹 SERS 나노소자를 준비하는 단계는, 금속 나노와이어 어레이의 첫 번째 층이 기판에 전사되는 단계; 및 상기 금속 나노와이어 어레이의 두 번째 층이 상기 첫 번째 층 위에 소정의 정렬 각도로 프린팅되는 단계를 포함하고, 상기 금속 나노와이어 어레이는 연속적인 프린팅을 통해 복수개의 층을 형성하여 다중 적층 3차원 교차 와이어 나노구조체를 형성할 수 있다.
상기 다이나믹 SERS 나노소자는, KrF 리소그래피(Lithography) 및 나노 전사 프린팅의 융합을 통한 금속 나노와이어 어레이의 층수 조절이 가능하다.
상기 다이나믹 SERS 나노소자는, 금속 나노와이어 간 거리 또는 두께 조절을 통해 상기 대사체의 라만 신호 증폭이 가능하고 임의의 표면에 정해진 크기로 전사가 가능하여 어레이 형태의 소자를 제공할 수 있다.
상기 대사체들이 영역별로 분류되는 단계는, 상기 다이나믹 SERS 나노소자 상의 분석 대상인 소변 속 대사체들이 영역별로 선택적으로 흡착할 수 있다.
상기 대사체들이 영역별로 분류되는 단계는, 광학적 라만(Raman) 신호의 증폭을 통해 미량 농도의 상기 대사체의 분리 측정이 가능하다.
상기 대사체들이 영역별로 분류되는 단계는, 플라즈모닉 구조체 표면에 전압을 인가하여 상이한 극성(polarity)을 가진 대사체들을 영역별로 선택적으로 흡착할 수 있다.
본 발명의 다른 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy) 나노소자는, 다이나믹 SERS 나노소자의 표면 영역이 어레이 형태로 이루어지는 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부를 포함하고, 상기 다이나믹 SERS 나노소자에 전압을 인가함에 따라 상기 다이나믹 SERS 나노소자의 극성을 제어하여 분석 대상의 대사체들이 영역별로 분류될 수 있다.
여기서, 상기 대사체들을 영역별로 분류하여 SERS 신호를 측정 및 분석할 수 있다.
상기 다이나믹 SERS 나노소자는, 금속 나노와이어 어레이의 첫 번째 층이 기판에 전사되고, 상기 금속 나노와이어 어레이의 두 번째 층이 상기 첫 번째 층 위에 소정의 정렬 각도로 프린팅되며, 상기 금속 나노와이어 어레이는 연속적인 프린팅을 통해 복수개의 층을 형성하여 다중 적층 3차원 교차 와이어 나노구조체를 형성할 수 있다.
상기 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부는, KrF 리소그래피(Lithography) 및 나노 전사 프린팅의 융합을 통한 금속 나노와이어 어레이의 층수 조절이 가능하다.
상기 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부는, 금속 나노와이어 간 거리 또는 두께 조절을 통해 상기 대사체의 라만 신호 증폭이 가능하고 임의의 표면에 정해진 크기로 전사가 가능하여 어레이 형태의 소자를 제공할 수 있다.
상기 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부는, 상기 다이나믹 SERS 나노소자 상의 분석 대상인 소변 속 대사체들이 영역별로 선택적으로 흡착할 수 있다.
상기 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부는, 광학적 라만(Raman) 신호의 증폭을 통해 미량 농도의 상기 대사체의 분리 측정이 가능하다.
상기 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부는, 플라즈모닉 구조체 표면에 전압을 인가하여 상이한 극성(polarity)을 가진 대사체들을 영역별로 선택적으로 흡착할 수 있다.
본 발명의 실시예들에 따르면 전기적 포텐셜 제어가 가능하며, 광학적 라만(Raman) 신호 증폭 및 측정이 가능한 어레이 형태의 다이나믹 SERS 나노소자를 제작하고, 포텐셜 인가조건에 따라 대사체들을 개별 성분으로 분리하여 SERS 신호를 측정함으로써, 비침습적으로 신속하게 질병을 조기 진단할 수 있는 대사체 분류 및 분석을 위한 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 제공할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예들에 따르면 어레이 형태의 다이나믹 SERS 나노소자를 이용해 전압 조정을 통해 소변 속 여러 대사체를 표면 위에 분류 및 흡착 가능할 뿐만 아니라, 위치별로 일정하면서도 강한 산란 증강 효과를 제공해 번거로운 대사체 추출 시간을 감소시키고 신속하게 분석물의 고유 신호를 습득할 수 있는 대사체 분류 및 분석을 위한 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 개략적으로 나타내는 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자의 유전영동 분리를 설명하기 위한 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자의 전기적 포텐셜 제어를 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법을 나타내는 흐름도이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다이나믹 SERS 나노소자의 제작 방법을 나타내는 도면이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 실시예들을 설명한다. 그러나, 기술되는 실시예들은 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명되는 실시예들에 의하여 한정되는 것은 아니다. 또한, 여러 실시예들은 당해 기술분야에서 평균적인 지식을 가진 자에게 본 발명을 더욱 완전하게 설명하기 위해서 제공되는 것이다. 도면에서 요소들의 형상 및 크기 등은 보다 명확한 설명을 위해 과장될 수 있다.
혼합물 상에서 특정 성분을 선택하여 신속하게 정량화하는 기술은 환경/식품 유해성 판정, 의료진단 등의 분야에서 가장 필요로 하는 기술이지만 신속성과 선택성, 저비용성 등을 두루 만족하는 기술은 아직도 개발 진행 중이다. 본 발명의 실시예들은 이러한 근본적 문제를 해결하여 현장에서 바로 활용 가능한 다이나믹(dynamic) SERS(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy) 나노소자를 제공하고, 이에 기반한 비침습적이고 신속한 질병 진단 기술을 적용할 수 있다.
대사체(metabolite)는 신체가 음식, 약물, 화학물질 또는 자체 조직(지방이나 근육 등)을 대사(metabolism) 과정을 통해 분해할 때 만들어지는 물질이다. 대사체는 통상적으로 단분자 물질이며, 혈액, 날숨, 소변 등에 다수 포함되어 있다.
암세포는 빠른 증식을 목표로 하고 있어 대사 과정과 대사산물이 정상세포와 부분적으로 차이를 보인다. 이에 따라 대사체의 차이를 활용하여 조기 암 진단 기술을 제공할 수 있다.
기존 대사체 연구는 주로 성분 분리와 정량화를 위해 NMR(Nuclear Magnetic Resonance), 크로마토그래피(chromatography)(GC/LC), 질량분석기(Mass Spectrometer, MS) 등의 장비를 활용하고 있으나, 이는 고가의 장비이며 다소 긴 측정 시간이 요구된다.
표면증강 라만 분광법(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy, SERS)은 낮은 라만 신호를 증폭시켜 저농도 물질의 분석까지 가능하게 하는 기술이다. 표면증강 라만 분광법(SERS)은 분자 고유의 라만(Raman) 신호를 측정하며, 플라즈모닉 나노구조체를 활용한 광학적 증폭에 의하여 우수한 민감도와 신속성을 가지며, 포터블 측정 기기를 이용한 휴대성 및 비파괴성 등의 장점을 제공한다.
소변 내에는 수많은 성분들이 포함되어 있어 중첩된 형태의 복잡한 스펙트럼이 측정된다. 농도가 낮지만 중요한 대사체의 신호(signal)들을 놓칠 가능성이 있어 성분 분리 기능이 있는 SERS 소자의 개발이 필요하다.
본 발명의 실시예들은 대사체 분류 및 분석을 위한 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자에 관한 것으로, 전기적 포텐셜 제어가 가능하며, 광학적 라만(Raman) 신호의 증폭 및 측정이 가능한 어레이(array) 형태의 다이나믹 SERS 나노소자 칩을 나노 단위 미세 공정 기술을 이용하여 제작하고, 포텐셜 인가조건에 따라 환자와 정상인의 소변 샘플 내 대사체들을 개별 성분으로 분리하여 SERS 신호를 측정 및 분석할 수 있다. 이에 따라 췌장암과 폐암을 실용적으로 조기 진단할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 개략적으로 나타내는 도면이다.
도 1을 참조하면, 본 발명의 실시예들에 따른 다이나믹 SERS 나노소자(100)는 표면 영역이 어레이 형태로 이루어져 개별 포텐셜 제어가 가능한 나노소자 칩이다.
실시예들에 따르면 다이나믹 SERS 나노소자(100)를 이용하여 상이한 극성(polarity)을 가진 많은 종류의 대사체가 영역별로 분류되며, 고도의 광학적 증폭을 통한 미량 농도의 대사체의 “분리 측정”이 가능하다. 예컨대, 다이나믹 SERS 나노소자(100)에 전압을 인가함에 따라 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부(110)에 대사체가 A 영역, B 영역, C 영역, D 영역, E 영역 및 F 영역으로 분리될 수 있다. 이 때, 라만 레이저를 증폭시켜 측정함으로써 스펙트럼 또는 이미지를 이용하여 대사체를 분석할 수 있다. 실시예들에 따르면 GC/LC의 성분 분리 기능과 다이나믹 SERS 나노소자(100)의 우수한 민감도, 신속성, 저비용 등을 동시에 만족시킬 수 있다.
본 발명의 일 실시예들에 따라 구현된 다이나믹 SERS 나노소자(100)는 -10 ~ +10 V 범위의 전압으로 대사체를 분리할 수 있다. 이 때, 다이나믹 SERS 나노소자(100)의 증폭비(Au 기반 소자)는 105 이상이고, 소변 샘플 기반 췌장암 및 폐암 진단 특이도 및 민감도는 90% 이상이다.
아래에서 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자(100)를 보다 구체적으로 설명한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자(100)는 다이나믹 SERS 나노소자(100)의 표면 영역이 어레이 형태로 이루어지는 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부(110)를 포함하여 이루어질 수 있다. 다이나믹 SERS 나노소자(100)에 전압을 인가함에 따라 다이나믹 SERS 나노소자(100)의 극성을 제어하여 분석 대상의 대사체들이 영역별로 분류될 수 있다. 여기서, 대사체들을 영역별로 분류한 후 라만 레이저를 통해 SERS 신호를 측정 및 분석할 수 있다.
다이나믹 SERS 나노소자(100)는 금속 나노와이어 어레이의 첫 번째 층이 기판에 전사되고, 금속 나노와이어 어레이의 두 번째 층이 첫 번째 층 위에 소정의 정렬 각도로 프린팅될 수 있다. 예컨대, 금속 나노와이어 어레이의 두 번째 층은 첫 번째 층 위에 90°의 정렬 각도로 프린팅되어 격자 구조를 형성할 수 있다. 금속 나노와이어 어레이는 연속적인 프린팅을 통해 복수개의 층을 형성하여 다중 적층 3차원 교차 와이어 나노구조체를 형성할 수 있다.
다이나믹 SERS 나노소자의 표면부(110)는 KrF 리소그래피(Lithography) 및 나노 전사 프린팅의 융합을 통한 금속 나노와이어 어레이의 층수 조절이 가능하다. 또한, 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부(110)는 금속 나노와이어 간 거리 또는 두께 조절을 통해 대사체의 라만 신호 증폭이 가능하고 임의의 표면에 정해진 크기로 전사가 가능하여 어레이 형태의 소자를 제공할 수 있다.
다이나믹 SERS 나노소자의 표면부(110)는 플라즈모닉 구조체 표면에 전압을 인가하여 상이한 극성(polarity)을 가진 대사체들을 영역별로 선택적으로 흡착할 수 있다. 특히, 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부(110)는 다이나믹 SERS 나노소자(100) 상의 분석 대상인 소변 속 대사체들이 영역별로 선택적으로 흡착할 수 있으며, 광학적 라만(Raman) 신호의 증폭을 통해 미량 농도의 대사체의 분리 측정이 가능하다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자의 유전영동 분리를 설명하기 위한 도면이다.
도 2를 참조하면, 일반적으로 유전영동 분리(Dielectrophoretic separation)는 단백질, DNA, 거대분자 수준에서는 용이하게 진행되나, 저분자의 경우 브라운 운동(Brownian motion)을 극복해야 한다.
대사체(220, 230)의 경우 저분자 등도 다수 포함하고 있어 강한 전기장(Electric field)이 요구된다. 이에 따라 저분자 대사체(220, 230)의 유전영동 분리 방법은 다이나믹 SERS 나노소자(200)에 전기장(E-field)을 극대화할 수 있도록 전극을 설계하고, 미세 반도체 공정 기술을 활용할 수 있다. 여기서, 다이나믹 SERS 나노소자(200)는 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부(210)가 복수개의 층을 형성하여 어레이 형태로 이루어져 극성을 제어하여 분석 대상의 대사체들을 영역별로 분류할 수 있다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자의 전기적 포텐셜 제어를 설명하기 위한 도면이다.
도 3을 참조하면, 형성된 전하에 따라 Cell(310, 320)의 이동이 결정될 수 있다. 앞에서 설명한 바와 같이 저분자의 경우 브라운 운동(Brownian motion)을 극복해야 하므로, 전기장(E-field)을 극대화하도록 전극을 설계할 수 있으며, 예컨대 도 3의 (b)에 도시된 바와 같이 전극을 설계할 수 있다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법을 나타내는 흐름도이다.
도 4를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy) 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법은, 표면 영역이 어레이 형태로 이루어진 다이나믹 SERS 나노소자를 준비하는 단계(S110), 다이나믹 SERS 나노소자에 전압을 인가하는 단계(S120) 및 전압 인가에 따라 다이나믹 SERS 나노소자의 극성을 제어하여 분석 대상의 대사체들이 영역별로 분류되는 단계(S130)를 포함하여 이루어질 수 있다.
여기서, 대사체들을 영역별로 분류하여 SERS 신호를 측정 및 분석하는 단계(S140)를 더 포함할 수 있다.
아래에서 본 발명의 일 실시예에 따른 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법을 보다 구체적으로 설명한다. 한편, 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법은 유전이동 기반 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 장치에 의해 수행될 수 있다.
단계(S110)에서, 표면 영역이 어레이 형태로 이루어진 다이나믹 SERS 나노소자를 준비할 수 있다.
예를 들어 금속 나노와이어 어레이의 첫 번째 층이 기판에 전사되는 단계, 및 금속 나노와이어 어레이의 두 번째 층이 첫 번째 층 위에 소정의 정렬 각도로 프린팅되는 단계를 포함하여 다이나믹 SERS 나노소자를 구성할 수 있으며, 금속 나노와이어 어레이는 연속적인 프린팅을 통해 복수개의 층을 형성하여 다중 적층 3차원 교차 와이어 나노구조체를 형성할 수 있다. 여기서, 금속 나노와이어 어레이의 두 번째 층은 첫 번째 층 위에 90°의 정렬 각도로 프린팅되어 격자 구조를 형성할 수 있다.
예컨대, 3개의 층의 어레이 형태로 이루어진 다이나믹 SERS 나노소자를 준비하는 경우, 금속 나노와이어 어레이의 첫 번째 층이 기판에 전사되는 단계, 금속 나노와이어 어레이의 두 번째 층은 첫 번째 층 위에 90°의 정렬 각도로 프린팅되어 격자 구조를 형성하는 단계, 그리고 또 다시 금속 나노와이어 어레이의 세 번째 층은 두 번째 층 위에 90°의 정렬 각도로 프린팅되어 격자 구조를 형성하는 단계를 포함하여 다이나믹 SERS 나노소자를 구성할 수 있다. 이와 같은 방법으로 다이나믹 SERS 나노소자는 다중 적층 3차원 교차 와이어 나노구조체를 형성할 수 있다.
또한, 다이나믹 SERS 나노소자는 KrF 리소그래피(Lithography) 및 나노 전사 프린팅의 융합을 통한 금속 나노와이어 어레이의 층수 조절이 가능하다.
그리고, 다이나믹 SERS 나노소자는 금속 나노와이어 간 거리 또는 두께 조절을 통해 대사체의 라만 신호 증폭이 가능하고 임의의 표면에 정해진 크기로 전사가 가능하여 어레이 형태의 소자를 제공할 수 있다.
단계(S120)에서, 다이나믹 SERS 나노소자에 전압을 인가할 수 있다. 한편, 대사체의 경우 저분자 등도 다수 포함하고 있어 강한 전기장(Electric field)이 요구되며, 이에 따라 전기장(E-field)을 극대화할 수 있도록 전극을 설계하고, 미세 반도체 공정 기술을 활용함으로써 저분자 대사체의 유전영동 분리가 가능하다.
단계(S130)에서, 전압 인가에 따라 다이나믹 SERS 나노소자의 극성을 제어하여 분석 대상의 대사체들이 영역별로 분류될 수 있다.
플라즈모닉 구조체 표면에 전압을 인가하여 상이한 극성(polarity)을 가진 대사체들을 영역별로 선택적으로 흡착할 수 있으며, 특히, 다이나믹 SERS 나노소자 상의 분석 대상인 소변 속 대사체들이 영역별로 선택적으로 흡착할 수 있다.
단계(S140)에서, 대사체들을 영역별로 분류하여 SERS 신호를 측정 및 분석할 수 있다. 실시예들에 따르면 광학적 라만(Raman) 신호의 증폭을 통해 미량 농도의 대사체의 분리 측정이 가능하다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 다이나믹 SERS 나노소자의 제작 방법을 나타내는 도면이다.
도 5를 참조하면, 나노 전사 프린팅을 이용하여 층수 조절이 가능하고 신호 증폭도가 일정하게 높은 다이나믹 SERS 나노소자를 제공할 수 있다.
일 실시예에 따른 다이나믹 SERS 나노소자의 제작 방법은 순차적인 나노 전사 프린팅 공정(Solvent-vapor-injection nanotransfer printing, S-nTP)을 통해 제작될 수 있다.
금속(예컨대, Au) 나노와이어 어레이의 첫 번째 레이어는 Si 기판에 전사되고, 두 번째 레이어는 첫 번째 레이어 위에 90°의 정렬 각도로 프린팅된다. 나노와이어 어레이의 연속적인 프린팅을 통해 다양한 층의 다중 적층 3차원 교차 와이어 나노구조체를 제조할 수 있다.
분석 대상의 라만 스펙트럼 강도를 테스트한 결과, 소정의 적층까지 선형적으로 증가하는 것을 확인할 수 있다. 다층 금속 나노구조체에 동일한 분석 대상을 떨어뜨린 결과, SERS 신호는 층이 증가함에 따라 증가하여 2D 어레이보다 다층 구조에 대해 훨씬 더 높은 향상된 신호를 제공할 수 있다.
어레이 형태의 다이나믹 SERS 소자의 개발은 대면적으로 높은 신호 증폭 민감도를 유지하고 일정하게 조밀한 구조를 만드는 1) 반도체 나노 공정 기술과 이를 활용한 용도에 따른 2) SERS 나노소자 개발 기술이 요구된다.
1) 반도체 나노 공정 기술을 활용한 고민감도 SERS 나노소자를 제공할 수 있다.
일 실시예에 따르면 KrF 리소그래피, Directed self-assembly, 나노 전사 프린팅의 융합을 통한 금속 나노와이어 어레이 층수 조절이 자유롭게 가능한 초고밀도, 고민감도 SERS 공정 기술과 소자를 제공할 수 있다. 이와 같은 나노구조체는 와이어간 거리와 두께 조절을 통해 대사체의 라만 신호 증폭 및 임의의 표면에 정해진 크기로 전사가 가능하여 어레이 형태의 소자 개발에 유용하다.
2) 분석물에 따른 SERS 나노소자의 변형 및 응용이 가능하다.
나노 전사 프린팅 기술을 이용하여 만든 기판에 압타머를 부착하여 수중의 오염물인 비스페놀 에이(Bisphenol A), 테트라사이클린(Tetracycline), 디클로페낙(Diclofenac)을 라벨링 없이 동시에 선택적으로 흡착 및 측정하여 수량화를 할 수 있다. 또한, 기판에 Carboxylic acid 기능화와 Graphitic layer 코팅을 이용해 알츠하이머 병의 대표적인 바이오마커인 타우 단백질(Tau protein)과 아밀로이드 베타 단백질(Amyloid
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)의 구조 변화와 수량화에 성공할 수 있다.
이와 같이 일 실시예에 따른 플라즈모닉 표면은 대면적으로 높은 산란 증강 민감도가 일정하게 유지되어 소변 속 분석물을 분류하여 흡착하고 정상인과 암환자의 샘플의 차이를 비교하는데 유리하다.
아래에서 예를 들어 S-nTP 공정을 보다 상세히 설명한다.
S-nTP 공정은 두 단계의 연속된 공정을 포함할 수 있다. 첫 번째 공정(S-nTP 1 공정)은 표면 패턴이 형성된 템플릿 기판 상에 고분자 박막을 코팅하고, 고분자 박막 및 접착 필름을 이용하여 고분자 박막을 복제 박막 몰드로 제작한 후, 복제 박막 몰드 상에 나노구조체를 형성하는 공정이다.
이 때, 템플릿 기판에는 포토리소그래피(photolithography), 블록 공중합체 자기 조립 기반 리소그래피 또는 E-beam 리소그래피 중 적어도 어느 하나를 포함하는 패터닝 공정 및 RIE(reactive ion etching) 공정을 이용하여 요철 형태의 표면 패턴이 형성될 수 있다.
예를 들어, SERS 장치 제작 시스템은 템플릿 기판에 패터닝 공정을 이용하여 미리 설정된 크기의 표면 패턴을 형성한 후, RIE 공정을 통하여 표면 식각을 진행함으로써, 표면 패턴이 요철 형상을 갖도록 할 수 있다. 더 구체적인 예를 들면, SERS 장치 제작 시스템은 20nm 이하 초미세 표면 패턴을 형성하기 위하여, 실리콘 웨이퍼 상에서 블록 공중합체 자기 조립 기반 리소그래피의 패터닝 공정을 통하여 템플릿 기판을 제작할 수 있다.
SERS 장치 제작 시스템은 스핀 코팅(spin coating), 딥 코팅(deep coating) 또는 스프레이 코팅(spray coating) 중 적어도 어느 하나의 공정을 이용하여 템플릿 기판 상에 고분자 박막을 도포함으로써, 고분자 박막을 코팅할 수 있다. 여기서, 고분자 박막으로 도포되는 고분자는 20 내지 40MPa1/2의 용해도 파라미터를 가질 수 있고, 상온 25℃보다 높은 유리 전이 온도를 가질 수 있다. 따라서, 고분자는 상온에서 안정적으로 고체 상태를 유지할 수 있다.
또한, SERS 장치 제작 시스템은 단층 박막을 도포하여 고분자 박막을 형성하거나, 제1 박막 및 제2 박막을 순차적으로 도포하여 다층 박막으로 고분자 박막을 형성할 수 있다. 이에 대한 상세한 설명은 도 3a 및 3b를 참조하여 기재하기로 한다.
SERS 장치 제작 시스템은 기울임 증착법을 이용하여 기능성 물질을 복제 박막 몰드 상에 증착함으로써 나노구조체를 형성할 수 있다.
이와 같은 첫 번째 공정이 완료되면, SERS 장치 제작 시스템은 접착 필름과 복제 박막 몰드간 접착력을 선택적으로 약화시킨 후, 나노구조체를 대상 물체에 전사하는 두 번째 공정(S-nTP 2 공정)을 수행한다.
이 때, SERS 장치 제작 시스템은 계면 사이 분리 에너지를 감소시키기 위하여, 유기 용매 증기를 접착 필름과 복제 박막 몰드 사이에 주입함으로써, 접착 필름과 복제 박막 몰드간 접착력을 선택적으로 약화시킬 수 있다.
S-nTP 2 공정은 유기 용매 증기를 제공하는 방식에 따라, 나노구조체를 대상 물체에 전사하는 방식을 다르게 적용할 수 있다. 예를 들어, S-nTP 2 공정은 유기 용매를 함유하는 고분자 패드를 이용하는 제1 방식 및 액체 상태의 유기 용매를 이용하는 제2 방식에 따라, 각기 다른 전사 공정을 포함할 수 있다.
S-nTP 2 공정의 제1 방식에 따르면, SERS 장치 제작 시스템은 유기 용매를 함유하는 고분자 패드를 복제 박막 몰드에 접촉시켜 유기 용매 증기를 제공할 수 있다. 예를 들어, SERS 장치 제작 시스템은 나노구조체가 고분자 패드와 맞닿도록 나노구조체가 형성된 복제 박막 몰드 및 접착 필름을 고분자 패드에 미리 설정된 시간(예컨대, 10 내지 60초) 동안 접촉시킬 수 있다.
여기서, 고분자 패드는 유기 용매를 흡수하여 팽창되는 패드로서, 0.5 내지 2cm의 두께를 갖는 평평한 PDMS(polydimethylsiloxane) 패드로서, 실리콘 웨이퍼 위에 전구체(precursor) 및 큐어링제(curing agent)의 혼합체를 얹고 열을 가해, 가교시킨 후 분리되는 방식으로 제작될 수 있다. 이 때, 고분자 패드는 유기 용매의 종류에 따라 용해도 파라미터가 10 내지 40MPa1/2인 가교 고분자를 이용하여 형성될 수 있다. 고분자 패드에 흡수되는 유기 용매는 복제 박막 몰드를 구성하는 고분자 박막의 용해도 파라미터 및/또는 접착 필름의 용해도 파라미터와 미리 설정된 범주 내로 유사한 용해도 파라미터를 가질 수 있다. 또한, 유기 용매로는 단일 용매 또는 두 가지 이상의 이성 용매의 이 성분이 이용될 수 있다.
고분자 패드가 복제 박막 몰드에 접촉되어 제공되는 유기 용매 증기는 접착 필름과 복제 박막 몰드 사이에 주입되어, 접착 필름과 복제 박막 몰드간 접착력을 약화시킨다. 이와 같은 공정이 수행되면, SERS 장치 제작 시스템은 나노구조체가 고분자 패드에 잔여하도록 복제 박막 몰드 및 접착 필름을 고분자 패드로부터 분리할 수 있다. 여기서, SERS 장치 제작 시스템은 고분자 패드에 접촉된 복제 박막 몰드로부터 접착 필름을 분리한 후, 유기 용매를 이용하여 고분자 패드에 접촉된 복제 박막 몰드를 제거할 수 있다.
예를 들어, SERS 장치 제작 시스템은 복제 박막 몰드 및 접착 필름을 나노구조체와 고분자 패드가 맞닿도록 접촉시킨 후, 접촉 필름만을 분리할 수 있다. 이어서, SERS 장치 제작 시스템은 고분자 패드에 나노구조체만이 잔여하도록 복제 박막 몰드를 톨루엔, 아세톤, IPA 용매 등의 유기 용매를 이용하여 씻어내거나, 복제 박막 몰드가 접촉되어 있는 고분자 패드를 유기 용매에 침전시킴으로써, 고분자 패드로부터 복제 박막 몰드를 제거할 수 있다.
따라서, 나노구조체가 잔여하는 고분자 패드가 대상 물체에 전사될 수 있다. 예를 들어, SERS 장치 제작 시스템은 나노구조체가 대상 물체와 맞닿도록 나노구조체가 잔여하는 고분자 패드를 대상 물체에 접촉시킨 후(예컨대, 1 내지 5초 동안), 나노구조체가 대상 물체에 전사되도록 고분자 패드를 대상 물체로부터 분리할 수 있다.
반면에, S-nTP 2 공정의 제2 방식에 따르면, SERS 장치 제작 시스템은 액체 상태의 유기 용매로부터 기화된 유기 용매 증기를 제공할 수 있다. 예를 들어, SERS 장치 제작 시스템은 복제 박막 몰드를 구성하는 고분자 박막의 용해도 파라미터 및/또는 접착 필름의 용해도 파라미터와 미리 설정된 범주 내로 유사한 용해도 파라미터를 갖는 액체 상태의 유기 용매로부터 기화된 유기 용매 증기를 밀폐된 챔버 내에서 접착 필름과 복제 박막 몰드 사이에 주입시켜, 접착 필름과 복제 박막 몰드간 접착력을 약화시킬 수 있다.
이와 같은 공정이 수행되면, SERS 장치 제작 시스템은 나노구조체가 대상 물체에 맞닿도록 나조구조체가 형성된 복제 박막 및 접착 필름을 대상 물체에 접촉시킬 수 있다(예컨대, 1 내지 5초 동안). 이어서, SERS 장치 제작 시스템은 나노구조체가 대상 물체에 전사되도록 복제 박막 및 접착 필름을 대상 물체로부터 분리할 수 있다.
예를 들어, SERS 장치 제작 시스템은 복제 박막 몰드 및 접착 필름을 나노구조체와 대상 물체가 맞닿도록 접촉시킨 후, 접촉 필름만을 분리하고, 유기 용매를 이용하여 대상 물체에 접촉된 복제 박막 몰드를 제거할 수 있다. 더 구체적인 예를 들면, SERS 장치 제작 시스템은 복제 박막 몰드를 유기 용매를 이용하여 씻어내거나, 복제 박막 몰드가 접촉되어 있는 대상 물체를 유기 용매에 침전시킴으로써, 대상 물체로부터 복제 박막 몰드를 제거할 수 있다.
상술한 바와 같이 S-nTP 1 공정 및 2 공정을 통하여 Au, Ag, Cu, Ni, Pt, Cr, Co 또는 Pd 등의 금속 물질의 나노구조체가 형성되고 대상 물체에 나노 전사 프린팅됨으로써, 물질의 성분 분석을 위하여 활용되는 SERS 장치가 제작될 수 있다.
기존 SERS 소자들은 분석 타겟을 물성에 따라 선별하는 기능이 없이 표면에 물리적으로 흡착된 물질을 광학적으로 증폭하여 검출하는 Passive형 소자이다. 플라즈모닉 구조체 표면에 전압을 가하여 극성을 제어함으로써 대사체들을 영역별로 선택적으로 흡착하는 개념을 본 발명에서 최초로 제안하였다. 또한, 측정 지점별 신호 증폭량이 일정하여 영역별로 다른 분석물의 신호를 분석할 때 높은 민감도가 유지된다. 반면, 기존 SERS 소자는 나노구조체의 배치가 랜덤하거나 나노파티클을 대면적 표면에 조밀하게 모아야 하기 때문에 일정하게 높은 전도도와 신호 증폭 성질을 유지하기 어렵다.
기존 SERS 소자에는 항체(antibody)와 압타머(aptamer)와 같이 특정 물질과 결합하는 바이오 물질을 소자에 부착하여 원하는 분석물을 선택적으로 흡착하여 분석한다. 이는 분석물이 나노구조체의 Hot spot에 더 가까이 배치하는 데도 용이하여 타겟 분석물에서 일정하고 뚜렷한 신호를 습득하는 데 도움을 준다. 그러나 이러한 분석 접근 방법은 분석물의 종류를 제한하며, 그 외에 체액 속 여러 물질의 중요한 정보를 얻는 데 제한을 줄 수 있다. 본 발명의 실시예에서는 필터링되지 않은 소변 샘플에서 전압인가를 통해 수많은 대사체를 여러 영역에 분리하여 분석하고자 하며, 이는 특정 바이오마커에 국한하지 않고 질병 진단을 시행할 수 있다는 획기적인 개념이다. 또한, 본 발명의 실시예들에 따르면 비용과 시간 소요가 큰 단점인 기존의 GC 또는 LC 분석을 수행하지 않고도 개별 성분에 대한 신속한 판별과 정량화가 가능한 나노소자를 제공할 수 있다.
또한, 질병 진단용 바이오마커로서 대사체는 유전체 및 단백질체에 비해 가장 최근에 활발하게 연구되고 있는 타겟으로, 질병과의 상관관계가 지속적으로 밝혀지고 있다. 특히, 대사체는 체내 세포 대사의 최종 발현 물질로 분비되므로 검출 시점에 생화학적 표현형을 가장 잘 반영할 수 있어, 대사체 기반 암의 진단 가능성이 크게 대두되고 있다. 하지만, 대사체 분석 기반 질병진단 연구는 기존 분석법의 한계로 유전체 및 단백질체에 비해 소수 연구팀에서만 진행되고 있으며, 아직까지 임상 진단에 활용되고 있지 못한 실정이다.
대사체 분석은 주로 GC-MS, LC-MS 등의 질량 분석법을 이용해서 연구되어 왔다. 이 검출법은 물리적 분리를 위한 시간이 오래 걸리고, 민감도가 ppm~ppb 수준으로 낮다. 또한, 정량을 위해서는 많은 교정(calibration) 과정이 필요하다.
대사체에 노출시켰을 때 변하는 저항을 측정하는 전기 센서는 다중 검출에 대한 분석이 어렵고, 많은 물질들 중에서 어떤 분자에 의한 신호인지 정의해 내기가 어렵다. 주변 성분 및 수분의 영향을 많이 받아 Non-specific signal 및 Background signal이 높다.
임상학적 암 진단법 측면에서, 기존 기술은 침습적인 조직검사를 통해서만 확진 가능하고, 조직검사를 제외한 바이오마커 검사는 정확성, 민감도 및 특이도가 현저히 낮고, 조기 진단이 어렵다. 또한 분석 비용이 높고, 분석 전문가가 요구된다. 반면, 본 발명의 실시예들은 비침습적인 검사이며, 민감도 및 특이도를 크게 높일 수 있고, 초기 암 발생 과정에서의 조기 진단이 가능할 것으로 기대되다. 더욱이 저비용의 사용자 친화적 인터페이스가 가능하다.
또한, 대사체 검출법 측면에서, 기존 기술의 질량 분석법은 분석조건이 까다롭고, 긴 소요시간이 필요하며 민감도가 낮으며, 전자 센서는 특정 분자를 정의하기 어렵다. 반면, 본 발명의 실시예들은 빠른 분리 흡착으로 비표지 다중 검출이 가능하고 분석 시간이 짧고, ppt~ppq 수준의 민감도를 가질 수 있으며, 특정 신호를 분석하여 분자를 유추할 수 있다.
이상과 같이, 실시예들에 따르면 어레이 형태의 다이나믹 SERS 칩을 이용해 전압 조정을 통해 소변 속 여러 대사체를 표면 위에 분류 및 흡착 가능할 뿐만 아니라, 위치별로 일정하면서도 강한 산란 증강 효과를 제공해 번거로운 대사체 추출 시간을 대폭 감소시키고 신속하게 분석물의 고유 신호를 습득할 수 있다.
한편, 용액 자체의 방해 신호가 있더라도 고유의 딥러닝 기술을 활용하여 대사체별 미세 신호 차이를 구분하여 정확한 측정, 분석, 및 진단이 가능하다. 이와 같은 나노소자 기반의 새로운 플랫폼은 향후 소변 속 대사체뿐만 아니라 혈액, 땀과 같은 다른 체액에서도 활용하여 보편적인 조기진단 기술로 확장이 가능하다.
대사체의 신속 고민감도 검출로 대사체 기반 임상 중개 연구를 단기간에 적용 가능하게 할 수 있다. 기존의 질량 분석법과는 달리, 실시예들은 사용자 친화적 인터페이스로의 진단 플랫폼 구축이 가능하여 사용자 범위를 극대화 할 수 있으므로 조기 진단율을 높일 수 있다.
SERS 어레이 소자 기반 저비용/비침습 신규 조기진단법은 췌장암 및 폐암 등의 조기발견을 통한 조기 치료로 생존율을 높이는데 크게 기여할 수 있고, 전립선 암의 경우 높은 위양성율을 보이는 PSA 검사의 대체 검사법으로 불필요한 조직 검사 등의 환자 부담을 감소시킬 수 있다.
이상에서 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "연결되어" 있다거나 "접속되어" 있다고 언급된 때에는, 그 다른 구성요소에 직접적으로 연결되어 있거나 또는 접속되어 있을 수도 있지만, 중간에 다른 구성요소가 존재할 수도 있다고 이해되어야 할 것이다. 반면에, 어떤 구성요소가 다른 구성요소에 "직접 연결되어" 있다거나 "직접 접속되어" 있다고 언급된 때에는, 중간에 다른 구성요소가 존재하지 않는 것으로 이해되어야 할 것이다.
본 명세서에서 사용한 용어는 단지 특정한 실시예를 설명하기 위해 사용된 것으로, 본 발명을 한정하려는 의도가 아니다. 단수의 표현은 문맥상 명백하게 다르게 뜻하지 않는 한, 복수의 표현을 포함한다. 본 명세서에서, "포함하다" 또는 "가지다" 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것이 존재함을 지정하려는 것이지, 하나 또는 그 이상의 다른 특징들이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
제1, 제2 등의 용어는 다양한 구성요소들을 설명하는데 사용될 수 있지만, 상기 구성요소들은 상기 용어들에 의해 한정되어서는 안 된다. 상기 용어들은 하나의 구성요소를 다른 구성요소로부터 구별하는 목적으로만 사용된다.
또한, 명세서에 기재된 "…부", "…모듈" 등의 용어는 적어도 하나의 기능이나 동작을 처리하는 단위를 의미하며, 이는 하드웨어나 소프트웨어 또는 하드웨어 및 소프트웨어의 결합으로 구현될 수 있다.
또한, 각 도면을 참조하여 설명하는 실시예의 구성 요소가 해당 실시예에만 제한적으로 적용되는 것은 아니며, 본 발명의 기술적 사상이 유지되는 범위 내에서 다른 실시예에 포함되도록 구현될 수 있으며, 또한 별도의 설명이 생략될지라도 복수의 실시예가 통합된 하나의 실시예로 다시 구현될 수도 있음은 당연하다.
또한, 첨부 도면을 참조하여 설명함에 있어, 도면 부호에 관계없이 동일한 구성 요소는 동일하거나 관련된 참조 부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다. 본 발명을 설명함에 있어서 관련된 공지 기술에 대한 구체적인 설명이 본 발명의 요지를 불필요하게 흐릴 수 있다고 판단되는 경우 그 상세한 설명을 생략한다.
이상과 같이 실시예들이 비록 한정된 실시예와 도면에 의해 설명되었으나, 해당 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자라면 상기의 기재로부터 다양한 수정 및 변형이 가능하다. 예를 들어, 설명된 기술들이 설명된 방법과 다른 순서로 수행되거나, 및/또는 설명된 시스템, 구조, 장치, 회로 등의 구성요소들이 설명된 방법과 다른 형태로 결합 또는 조합되거나, 다른 구성요소 또는 균등물에 의하여 대치되거나 치환되더라도 적절한 결과가 달성될 수 있다.
그러므로, 다른 구현들, 다른 실시예들 및 특허청구범위와 균등한 것들도 후술하는 특허청구범위의 범위에 속한다.

Claims (16)

  1. 유전이동 기반 다이나믹 SERS(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy) 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법에 있어서,
    표면 영역이 어레이 형태로 이루어진 다이나믹 SERS 나노소자를 준비하는 단계;
    상기 다이나믹 SERS 나노소자에 전압을 인가하는 단계; 및
    전압 인가에 따라 상기 다이나믹 SERS 나노소자의 극성을 제어하여 분석 대상의 대사체들이 영역별로 분류되는 단계
    를 포함하는, 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 대사체들을 영역별로 분류하여 SERS 신호를 측정 및 분석하는 단계
    를 더 포함하는, 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자를 준비하는 단계는,
    금속 나노와이어 어레이의 첫 번째 층이 기판에 전사되는 단계; 및
    상기 금속 나노와이어 어레이의 두 번째 층이 상기 첫 번째 층 위에 소정의 정렬 각도로 프린팅되는 단계
    를 포함하고,
    상기 금속 나노와이어 어레이는 연속적인 프린팅을 통해 복수개의 층을 형성하여 다중 적층 3차원 교차 와이어 나노구조체를 형성하는 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자는,
    KrF 리소그래피(Lithography) 및 나노 전사 프린팅의 융합을 통한 금속 나노와이어 어레이의 층수 조절이 가능한 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법.
  5. 제1항에 있어서,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자는,
    금속 나노와이어 간 거리 또는 두께 조절을 통해 상기 대사체의 라만 신호 증폭이 가능하고 임의의 표면에 정해진 크기로 전사가 가능하여 어레이 형태의 소자를 제공하는 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 대사체들이 영역별로 분류되는 단계는,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자 상의 분석 대상인 소변 속 대사체들이 영역별로 선택적으로 흡착하는 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법.
  7. 제1항에 있어서,
    상기 대사체들이 영역별로 분류되는 단계는,
    광학적 라만(Raman) 신호의 증폭을 통해 미량 농도의 상기 대사체의 분리 측정이 가능한 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법.
  8. 제1항에 있어서,
    상기 대사체들이 영역별로 분류되는 단계는,
    플라즈모닉 구조체 표면에 전압을 인가하여 상이한 극성(polarity)을 가진 대사체들을 영역별로 선택적으로 흡착하는 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자를 이용한 대사체 분석 방법.
  9. 유전이동 기반 다이나믹 SERS(Surface-Enhanced Raman Spectroscopy) 나노소자에 있어서,
    다이나믹 SERS 나노소자의 표면 영역이 어레이 형태로 이루어지는 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부
    를 포함하고,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자에 전압을 인가함에 따라 상기 다이나믹 SERS 나노소자의 극성을 제어하여 분석 대상의 대사체들이 영역별로 분류되는 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자.
  10. 제9항에 있어서,
    상기 대사체들을 영역별로 분류하여 SERS 신호를 측정 및 분석하는 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자.
  11. 제9항에 있어서,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자는,
    금속 나노와이어 어레이의 첫 번째 층이 기판에 전사되고, 상기 금속 나노와이어 어레이의 두 번째 층이 상기 첫 번째 층 위에 소정의 정렬 각도로 프린팅되며, 상기 금속 나노와이어 어레이는 연속적인 프린팅을 통해 복수개의 층을 형성하여 다중 적층 3차원 교차 와이어 나노구조체를 형성하는 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자.
  12. 제9항에 있어서,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부는,
    KrF 리소그래피(Lithography) 및 나노 전사 프린팅의 융합을 통한 금속 나노와이어 어레이의 층수 조절이 가능한 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자.
  13. 제9항에 있어서,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부는,
    금속 나노와이어 간 거리 또는 두께 조절을 통해 상기 대사체의 라만 신호 증폭이 가능하고 임의의 표면에 정해진 크기로 전사가 가능하여 어레이 형태의 소자를 제공하는 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자.
  14. 제9항에 있어서,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부는,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자 상의 분석 대상인 소변 속 대사체들이 영역별로 선택적으로 흡착하는 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자.
  15. 제9항에 있어서,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부는,
    광학적 라만(Raman) 신호의 증폭을 통해 미량 농도의 상기 대사체의 분리 측정이 가능한 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자.
  16. 제9항에 있어서,
    상기 다이나믹 SERS 나노소자의 표면부는,
    플라즈모닉 구조체 표면에 전압을 인가하여 상이한 극성(polarity)을 가진 대사체들을 영역별로 선택적으로 흡착하는 것
    을 특징으로 하는, 다이나믹 SERS 나노소자.
PCT/KR2022/018187 2021-11-17 2022-11-17 대사체 분류 및 분석을 위한 유전이동 기반 다이나믹 sers 나노소자 WO2023090890A1 (ko)

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