WO2023083194A1 - Wee1蛋白激酶降解剂及其用途 - Google Patents

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WO2023083194A1
WO2023083194A1 PCT/CN2022/130700 CN2022130700W WO2023083194A1 WO 2023083194 A1 WO2023083194 A1 WO 2023083194A1 CN 2022130700 W CN2022130700 W CN 2022130700W WO 2023083194 A1 WO2023083194 A1 WO 2023083194A1
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WO
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alkyl
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amino
cycloalkyl
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PCT/CN2022/130700
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English (en)
French (fr)
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付利强
孔令龙
卢刚
夏怡丰
卢锦淳
Original Assignee
杭州格博生物医药有限公司
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D487/14—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the invention belongs to the field of medicine.
  • the invention provides a compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof for degrading Wee1 protein kinase, and its use in treating proliferative diseases.
  • the present invention also provides compositions comprising said compound or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and optionally a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the cell cycle refers to the entire process of cell division, which is divided into the interphase of cell division (including the early stage of DNA synthesis (G 1 phase), the DNA synthesis phase (S phase), the late DNA synthesis phase (G 2 phase)) and the division phase. (M phase, including prophase, metaphase, anaphase, telophase, and cytoplasmic division phase).
  • the cell cycle checkpoint (checkpoint) is a key point in regulating the cell cycle, and its main function is to ensure that each event in the cycle (such as DNA replication and chromosome allocation, etc.) can be completed in an orderly and quality manner.
  • the main checkpoints of cells are: 1) G 1 /S checkpoint, which checks and controls the cell to enter the DNA synthesis phase from the static G 1 phase; 2) S phase checkpoint, which checks whether DNA replication is completed: 3) G 2 /M checkpoint, the checkpoint for checking and controlling the cells entering the division phase; 4) The middle-late checkpoint, the checkpoint for checking whether the spindle is assembled correctly. If there is an abnormality in some process of the cell division cycle, such as DNA damage, the checkpoint will sense it in time and initiate repair.
  • Damaged DNA is usually repaired at the G 1 /S phase checkpoint.
  • P53 protein can repair DNA damage and prevent cells from entering S phase. In cases of irreversible damage, the p53 protein can trigger apoptosis. In normal cells, the P53 protein is maintained at low levels. However, many tumor cells have mutations in P53, making the G 1 /S checkpoint defective.
  • wee1 protein kinase is a key gene of G 2 /M phase arrest. Wee1 protein kinase is highly expressed in many tumors. Inhibition or downregulation of Wee1 protein kinase can trigger "mitotic catastrophe" and lead to tumor cell apoptosis.
  • Wee1 kinase inhibitors represented by AZD1775 have achieved certain curative effects in anticancer therapy, there are still some shortcomings such as low cell viability, high clinical toxic and side effects of drugs, and poor patient tolerance.
  • the ubiquitin-proteasome pathway is an important protein degradation pathway in cells, which is highly specific and selective.
  • Protein degradation targeting chimera (PROTAC, proteolysis targeting chimera) is composed of the ligand of the target protein (Protein Of Interest, POI) and the ligand of E3 ubiquitin ligase (E3 ubiquitin ligase), which are connected by a linker. Compounds formed together. In other words, one end of the PROTAC molecule can bind to the target protein, and the other end can bind to the E3 ubiquitin ligase, thereby recruiting the E3 ubiquitin ligase to the target protein.
  • PROTAC proteolysis targeting chimera
  • E3 ubiquitin ligases can "tag" proteins with multiple ubiquitins onto target proteins (also known as ubiquitination).
  • the tagged target protein (ubiquitinated target protein) is recognized and degraded by the proteasome. This process does not require the target protein ligand to occupy the binding site for a long time, and only needs PROTAC to temporarily occupy the target protein site and E3 ubiquitin ligase site, and the ubiquitination of the target protein can be completed instantaneously.
  • PROTACs can be recycled and not degraded by the proteasome.
  • PROTAC drugs Compared with the drug-like properties of small molecule inhibitors, many PROTAC drugs have disadvantages such as poor water solubility, poor membrane permeability, poor metabolic stability, and low oral bioavailability.
  • Wee1 Proteolytic degradation of Wee1 effectively blocks downstream signaling. Removal of Wee1 protein can advantageously eliminate Wee1 kinase activity as well as any protein interaction or skeleton structure function of Wee1, which has broad application prospects for tumor therapy.
  • the compound of the present invention or its pharmaceutically acceptable salt can effectively degrade Weel protein kinase, and has improved water solubility, membrane permeability, metabolic stability and oral bioavailability.
  • the present invention provides protein degradation targeting chimeras.
  • the present invention provides a compound represented by structural formula (I), or a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate, adduct, complex or precursor medicine:
  • W is a Wee1 kinase-binding ligand with the following structure:
  • X is independently selected from CR 2 ' or N at each occurrence thereof;
  • R 2' at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkene C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyl oxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 Alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono - and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycloalkyl
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C1-C6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • L is a joint with the following structure
  • D is an E3 ubiquitin ligase binding ligand with the following structure
  • Y 1 is independently selected from CT 1 or N at each occurrence thereof; T 1 is selected from hydrogen or deuterium;
  • L is linked to W and/or D via one or more bonds.
  • W is:
  • B3 is independently selected from C, CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • B4 is independently selected from C, CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • X is independently selected from CR 2 ' or N at each occurrence thereof;
  • R 2' is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkane radical, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycloal
  • R 1 at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycl
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R4 at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C1 - C6 alkyl, C2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycl
  • R 3 and R 4 together with the connected ring atoms form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution.
  • W is:
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R4 at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C1 - C6 alkyl, C2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycl
  • R 3 and R 4 together with the connected ring atoms form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution.
  • W is:
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R4 at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C1 - C6 alkyl, C2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycl
  • R 3 and R 4 together with the connected ring atoms form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution; or
  • W is:
  • B 1 is independently selected from C, CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • B is independently selected from C, CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • X is independently selected from CR 2 ' or N at each occurrence thereof;
  • R 2' at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkene C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyl oxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 Alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono - and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycloalkyl
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 5 , R 6 and R 7 are connected together with the ring atoms to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system having 5-14 ring atoms, and among the ring atoms 0, 1, 2, 3 or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxy, carbonyl, Nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substituted.
  • W is:
  • X is independently selected from CR 2 ' or N at each occurrence thereof;
  • R 2' at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkene C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyl oxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 Alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono - and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycloalkyl
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • X 10 is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • R 8 , R 9 , R 10 , R 11 , R 12 is independently selected from none, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto at each occurrence thereof , -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -COOH
  • Z is independently selected from CR 13' or N at each occurrence thereof;
  • R 13' at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl , (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7
  • R 14 at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • W is:
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • R 8 , R 9 , R 11 at each occurrence thereof are independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkane C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 2 -C 6 Alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -
  • W is:
  • W is:
  • B 1 is independently selected from C, CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • B is independently selected from C, CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • X is independently selected from CR 2 ' or N at each occurrence thereof;
  • R 2' at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl , (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 5 and R 6 together with the connected ring atoms form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • R 15 , R 16 , R 17 , R 18 , R 19 is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto , -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl
  • W is:
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • X is independently selected from C or N at each occurrence thereof;
  • R 15 , R 16 and R 18 at each occurrence thereof is independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH , C -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl , amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0
  • W is:
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • R4 at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C1 - C6 alkyl, C2 - C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycl
  • X 16 is independently selected from CH, CD, CR 21 or N at each occurrence thereof;
  • X 17 is independently selected from CH, CD, CR 22 or N at each occurrence thereof;
  • X 18 is independently selected from CH, CD, CR 23 or N at each occurrence thereof;
  • X 19 is independently selected from CH, CD, CR 24 or N at each occurrence thereof;
  • X 20 is independently selected from CH, CD, CR 25 or N at each occurrence thereof;
  • R 21 , R 22 , R 23 , R 24 , R 25 is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto , -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl
  • W is:
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cyclo
  • R 1 and R 2 are connected together to form a monocyclic, bicyclic or tricyclic saturated or unsaturated ring system with 5-14 ring atoms, 0, 1, 2, 3 of the ring atoms Or 4 are heteroatoms selected from N, O, S, the rest are carbon atoms, and the ring system is optionally surrounded by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino , mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl substitution;
  • R 1 , R 2 , R 1 and R 2 together, or the ring system formed by R 1 and R 2 together is connected to the L group;
  • R at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, allyl, propenyl, -COOH, C 1 -C 6 Alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C
  • R 21 , R 22 is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, allyl, propenyl, - COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkyne Oxygen, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 - C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl,
  • R 21 , R 22 together with the ring atoms to which they are attached form a five- or six-membered ring having 0, 1 or 2 heteroatoms selected from N, O or S, the five- or six-membered ring being optionally selected from Substituents of C 1 -C 4 alkyl, cyclopropyl, halogen, hydroxy, carbonyl, nitro.
  • W is:
  • X2 is CH or N
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, hydroxymethyl, or connecting L groups;
  • R is selected from allyl, propargyl, methylenecyclopropyl, ethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, isopropyl, cyclopropyl, methylene C 6 -C 12 aryl , methylenephenyl, C 1-4 alkyl, optionally substituted C 2-4 alkenyl, optionally substituted C 2-4 alkynyl, optionally substituted C 3-6 cycloalkyl and optionally Substituted C 3-6 cycloalkyl (C 1-4 alkyl), wherein the C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl and C 2-4 alkynyl are optionally independently replaced by one or more Substituents selected from the following substituents: halogen, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkoxy, cyano, amino, mono-C 1-4 alkylamine and di- C 1-4 alkyl
  • R3 is selected from:
  • W is:
  • W is:
  • X2 is CH or N
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, hydroxymethyl, or connecting L groups;
  • R is hydrogen, hydroxyl, fluorine, amino, cyano
  • R is hydrogen , fluorine, methyl, ethyl, fluoroethyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, cyclopropyl;
  • X 3 is CH, O, N, NR 39 , wherein R 39 is C 1-3 alkyl or cycloalkyl;
  • n 1 or 2;
  • Y35 is CH2 or O.
  • W is:
  • W is:
  • X2 is C or N
  • R 1 is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, hydroxymethyl, or connecting L groups;
  • Ar is phenyl optionally substituted by a substituent selected from halogen, methyl or methoxy, C5 - C10 heteroaryl optionally substituted by a substituent selected from halogen, methyl or methoxy;
  • a nitrogen-containing heteroaromatic ring selected from pyrrolyl, imidazolyl, pyrazolyl, triazolyl, or tetrazolyl.
  • W is:
  • Ar is C 6 -C 12 aryl optionally substituted by a substituent selected from halogen, methyl or methoxy, C 5 -C optionally substituted by a substituent selected from halogen, methyl or methoxy 10 heteroaryl;
  • R is hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxy, hydroxymethyl, or a substituent connected to L;
  • X 3' is C, CH, CD, O or N;
  • R 33 is absent, hydrogen, methyl, fluorine, chlorine
  • R 34 is absent, hydrogen, deuterium, hydroxyl
  • R 35 is absent, hydrogen, deuterium, hydroxyl
  • W is:
  • W is:
  • X2 is CH or N
  • X4 is CH or N
  • R is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxyl, hydroxymethyl, or connecting L substituents;
  • R is selected from hydrogen, fluorine, cyano, methyl
  • R 38 is selected from hydrogen, C 1-6 alkyl, C 3-8 cycloalkyl, allyl, -C 1-6 alkylene-OH, or -C 1-6 alkylene-OC 1-6 alkyl.
  • W is:
  • X4 is CH or N.
  • W is:
  • X2 is CH or N
  • R is selected from hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, methoxyl, hydroxymethyl, or connecting L substituents;
  • R 41 is selected from hydrogen, fluorine, or methyl
  • R 42 is selected from hydrogen, fluorine, or methyl
  • R 43 is selected from methyl or ethyl
  • W is:
  • D is:
  • Y 1 is independently selected from CT 1 or N at each occurrence thereof;
  • T 1 at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycl
  • T 41 , T 41′ , T 41 ′′ , T 42 , T 42′ , T 42 ′′ , T 43 , T 43′ , T 43′′ is independently selected at each occurrence from the group consisting of nonexistent, hydrogen , deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono-
  • Y 5 is independently selected from CT 5 or N at each occurrence thereof;
  • Y 6 is independently selected from CT 6 or N at each occurrence thereof;
  • Y 7 is independently selected from CT 7 or N at each occurrence thereof;
  • Y 8 is independently selected from CT 8 or N at each occurrence thereof;
  • Each of T5 , T6 , T7 , T8 at each occurrence thereof is independently selected from the group consisting of absence, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -
  • One or more of Y 5 , Y 6 , Y 7 and Y 8 are linked to an L group.
  • D is:
  • Y 1 is independently selected from CT 1 or N at each occurrence thereof;
  • T 1 at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycl
  • Y 41 is independently selected from CT 41 or N at each occurrence thereof;
  • Each of T 41 , T 42 , T 42′ , T 42′′ , T 43 , T 43′ , T 43′′ , at each occurrence thereof, is independently selected from the group consisting of nonexistent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, carbonyl , nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 - C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C
  • Y 5 is independently selected from CT 5 or N at each occurrence thereof;
  • Y 6 is independently selected from CT 6 or N at each occurrence thereof;
  • Y 7 is independently selected from CT 7 or N at each occurrence thereof;
  • Y 8 is independently selected from CT 8 or N at each occurrence thereof;
  • Each of T5 , T6 , T7 , T8 at each occurrence thereof is independently selected from the group consisting of absence, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -
  • One or more of Y 5 , Y 6 , Y 7 and Y 8 are linked to an L group.
  • D is:
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • Y 42 is independently selected from CH or N at each occurrence thereof;
  • Y43 at each occurrence thereof, is independently selected from CH2 , -NH, O or N- CH3 ;
  • Y 5 is independently selected at each occurrence of: N; CT 5 , wherein T 5 is independently selected at each occurrence of absence, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy;
  • Y6 at each occurrence thereof is independently selected from: N; CT6 , wherein T6 at each occurrence thereof is independently selected from nonexistent, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy;
  • Y 7 at each occurrence thereof is independently selected from: N; CT 7 , wherein T 7 at each occurrence thereof is independently selected from nonexistent, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy;
  • Y 8 at each occurrence thereof is independently selected from: N; CT 8 , wherein T 8 at each occurrence thereof is independently selected from nonexistent, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, methoxy;
  • One or more of Y 5 , Y 6 , Y 7 and Y 8 are linked to an L group.
  • D is:
  • D is:
  • Y 1 is independently selected from CT 1 or N at each occurrence thereof;
  • T 1 at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 - C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (Mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3 -C 7 cycl
  • Y 4 is independently selected from CT 4 T 4' or NT 4" at each occurrence thereof;
  • Each of T 4 , T 4′ , T 4′′ is independently selected at each occurrence from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy , C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxyl C 1 -C 6 Alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C
  • Y 5 is independently selected from CT 5 or N at each occurrence thereof;
  • Y 6 is independently selected from CT 6 or N at each occurrence thereof;
  • Y 7 is independently selected from CT 7 or N at each occurrence thereof;
  • Y 8 is independently selected from CT 8 or N at each occurrence thereof;
  • Each of T5 , T6 , T7 , T8 at each occurrence thereof is independently selected from the group consisting of absence, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH , C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -
  • One or more of Y 5 , Y 6 , Y 7 and Y 8 are linked to an L group.
  • D is:
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • J is independently selected from absent, hydrogen, fluoro, chloro, methyl, methoxy at each occurrence thereof;
  • J is independently selected from absent, hydrogen, fluoro, chloro, methyl, methoxy at each occurrence thereof;
  • J is independently selected from absent, hydrogen, fluoro, chloro, methyl, methoxy at each occurrence thereof;
  • J is independently selected from absent, hydrogen, fluoro, chloro, methyl, methoxy at each occurrence thereof;
  • J 1 , J 2 , J 3 and J 4 are linked to the L group.
  • D is:
  • D is:
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • J is independently selected from absent, hydrogen, fluoro, chloro, methyl, methoxy at each occurrence thereof;
  • J is independently selected from absent, hydrogen, fluoro, chloro, methyl, methoxy at each occurrence thereof;
  • J is independently selected from absent, hydrogen, fluoro, chloro, methyl, methoxy at each occurrence thereof;
  • J is independently selected from absent, hydrogen, fluoro, chloro, methyl, methoxy at each occurrence thereof;
  • J 1 , J 2 , J 3 and J 4 are linked to the L group.
  • D is a group selected from the following groups:
  • D is:
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • Y is independently selected from NH, N-CH or O at each occurrence thereof;
  • Y 10 at each occurrence thereof is independently selected from: absent; O; S; N; NH; CT 10 , wherein T 10 at each occurrence thereof is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, formazan radical, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy; NT 10' , wherein T 10' is independently selected from none, hydrogen, fluorine at each occurrence thereof , chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 12 at each occurrence thereof is independently selected from: absent; O; S; N; NH; CT 12 , wherein T 12 at each occurrence thereof is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, formazan radical, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy; NT 12′ , wherein T 12′ is independently selected from none, hydrogen, fluorine at each occurrence thereof , chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 13 is independently selected at each occurrence of: absent; O; S; N; NH; CT 13 , wherein T 13 is independently selected at each occurrence of absence, hydrogen, fluorine, chlorine, formazan radical, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy; NT 13′ , wherein T 13′ is independently selected from none, hydrogen, fluorine at each occurrence thereof , chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 14 is independently selected at each occurrence of: absent; O; S; N; NH; CT 14 , wherein T 14 is independently selected at each occurrence of absence, hydrogen, fluorine, chlorine, formazan radical, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy; NT 14′ , wherein T 14′ is independently selected from nonexistent, hydrogen, fluoro at each occurrence thereof , chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 and Y 14 are linked to the L group; or
  • D is a group selected from the following groups:
  • D is:
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • V is hydrogen or methyl
  • Y 15 at each occurrence thereof is independently selected from: absent; O; S; N; NH; CT 15 , wherein T 15 at each occurrence thereof is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, formazan radical, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • NT 15′ wherein T 15′ is independently selected from none, hydrogen, fluorine at each occurrence thereof , chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 16 at each occurrence thereof is independently selected from: absent; O; S; N; NH; CT 16 , wherein T 16 at each occurrence thereof is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, formazan radical, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy; NT 16′ , wherein T 16′ is independently selected from none, hydrogen, fluorine at each occurrence thereof , chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • N; NH; CT 17 wherein T 17 is independently selected from nonexistent, hydrogen, fluorine, chlorine, formazan at each occurrence thereof . radical, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • NT 17′ wherein T 17′ is independently selected from none, hydrogen, fluorine at each occurrence thereof , chlorine, methyl, halogen CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 18 is independently selected at each occurrence of: absent; O; S; N; NH; CT 18 , wherein T 18 is independently selected at each occurrence of absence, hydrogen, fluorine, chlorine, formazan radical, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • NT 18' wherein T 18' at each occurrence thereof is independently selected from absence, hydrogen, fluorine , chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • NT 19′ wherein T 19′ is independently selected from nonexistent, hydrogen, fluoro at each occurrence thereof , chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 15 , Y 16 , Y 17 , Y 18 and Y 19 are linked to the L group; or
  • D is:
  • D is:
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • Y 41 is independently selected from CT 41 or N at each occurrence thereof;
  • T is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, methyl at each occurrence thereof;
  • Y 42 at each occurrence is independently selected from CH 2 , CD 2 , CHD, C ⁇ O, C—CH 3 , or
  • Y 43 at each occurrence is independently selected from CH 2 , CD 2 , CHD, C ⁇ O, C—CH 3 , or or
  • Y 5 at each occurrence is independently selected from: N; CT 5 , wherein T 5 at each occurrence is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 6 at each occurrence thereof is independently selected from: N; CT 6 , wherein T 6 at each occurrence thereof is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 7 at each occurrence is independently selected from: N; CT 7 , wherein T 7 at each occurrence is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 8 at each occurrence thereof is independently selected from: N; CT 8 , wherein T 8 at each occurrence thereof is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • One or more of Y 5 , Y 6 , Y 7 , and Y 8 are linked to an L group.
  • D is: in
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • Y 6 is independently selected from CT 6 or N at each occurrence thereof;
  • Y 8 is independently selected from CT 8 or N at each occurrence thereof;
  • Each of T6 , T8 at each occurrence thereof is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C1 - C6 Alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (C 3
  • Each of E 1 , E 2 and E 4 is independently selected at each occurrence from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl , amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C 4 alkyl (
  • E 1 , E 2 , Y 6 and Y 8 are linked to the L group.
  • D is:
  • D is:
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • Y 6 is independently selected from CT 6 or N at each occurrence thereof;
  • Y 8 is independently selected from CT 8 or N at each occurrence thereof;
  • Each of T6 , T8 is independently selected from the group consisting of absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C1 - C6 Alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl, amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C 0 -C
  • Each of E5 , E6 and E8 is independently selected from the group consisting of absence, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C1 -C 6 alkyl, C 2 -C 6 alkenyl, C 2 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, C 2 -C 6 alkenyloxy, C 2 -C 6 alkynyloxy, C 2 -C 6 alkanoyl, C 2 -C 6 alkyl ester, C 1 -C 6 alkylthio, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 haloalkoxy, hydroxy C 1 -C 6 alkyl , amino C 1 -C 6 alkyl, (mono- and di-C 1 -C 6 alkylamino) C 0 -C 4 alkyl, -C
  • E 6 , E 8 , Y 6 and Y 8 are linked to the L group.
  • D is:
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • Y is independently selected from CH, CD, N or oxygen at each occurrence thereof;
  • E is independently selected from absence, hydrogen, deuterium or methyl at each occurrence thereof;
  • Each of E 6 , E 7 , E 8 and E 9 is, at each occurrence thereof, independently selected from the group consisting of absence, hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , formazan Oxy, or Cyclopropyl;
  • E 6 , E 7 , E 8 and E 9 are linked to the L group.
  • D is:
  • D is:
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • Y 10 at each occurrence is independently selected from: N; CT 10 , wherein T 10 at each occurrence is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , Methoxy;
  • Y 11 at each occurrence thereof is independently selected from: N; CT 11 , wherein T 11 at each occurrence thereof is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 12 at each occurrence is independently selected from: N; CT 12 , wherein T 12 at each occurrence is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 13 at each occurrence is independently selected from: N; CT 13 , wherein T 13 at each occurrence is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • Y 14 at each occurrence is independently selected from: N; CT 14 , wherein T 14 at each occurrence is independently selected from absence, hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , methoxy;
  • One or more of Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 and Y 14 are linked to an L group.
  • D is a structure selected from the following:
  • L is selected from:
  • the present invention relates to formula (VI):
  • X 15 -R 15 is CH, C or C-Cl
  • X 14 -R 19 is CH, C or C-Cl
  • X 13 -R 18 is CH, C or C-Cl
  • X 12 -R 17 is CH, C or C-Cl
  • X 11 -R 16 are CH, C or C-Cl.
  • B 1 -R 6 are CH 2 ; and/or B 2 -R 5 are NH, CH 2 or N—CH 3 .
  • Y1 is CH or N.
  • Y5 is CH or C
  • Y6 is CH or C
  • Y7 is CH or C
  • Y8 is CH or C.
  • X 15 -R 15 is CH, C or C-Cl
  • X 14 -R 19 is CH, C or C-Cl
  • X 13 -R 18 is CH, C or C-Cl
  • X 12 -R 17 is CH, C or C-Cl
  • X 11 -R 16 are CH, C or C-Cl.
  • B 1 -R 6 are CH 2 ; and/or B 2 -R 5 are NH, CH 2 or N—CH 3 .
  • Y1 is CH or N.
  • Y5 is CH or C
  • Y6 is CH or C
  • Y7 is CH or C
  • Y8 is CH or C.
  • X 8 -R 11 are CH; R 8 is Cl; and/or, R 9 is Cl.
  • E6 is H or absent; and/or, E8 is H or absent.
  • E5 is H or -CH3 .
  • Y1 is CH.
  • Y6 is CH or C
  • Y8 is CH or C
  • X 8 -R 11 are CH; R 8 is Cl; and/or, R 9 is Cl.
  • E 1 is H, F or absent; and/or, E 2 is H, F or absent.
  • E4 is H or -CH3 .
  • Y1 is CH, CD or N.
  • Y 6 is CH or C; and/or, Y 8 is CH, N or C.
  • X 8 -R 11 are CH; R 8 is Cl; and/or, R 9 is Cl.
  • Y1 is CH.
  • Y4 is CH2 or N- CH3 .
  • R4 is allyl, H or CH3 .
  • R 21 is CH, C-CH 3 or C-Cl; and/or, R 22 is CH, C-CH 3 or C-Cl.
  • E 1 is H, F or absent; and/or, E 2 is H, F or absent.
  • E4 is H or -CH3 .
  • Y1 is CH, CD or N.
  • Y 6 is CH or C; and/or, Y 8 is CH, N or C.
  • R is absent, H, F, chloro, methyl, ethyl, methoxy, hydroxymethyl, or an attached L group.
  • R is absent, H, F, chloro, methyl, ethyl, methoxy, hydroxymethyl, or an attached L group.
  • the present invention relates to formula (XXVI): ,
  • X 8 -R 11 is CH; R 8 is Cl; R 9 is Cl.
  • Y21 is NH, O or absent.
  • Y 10 is CH or C
  • Y 12 is CH or C
  • Y 13 is CH or C.
  • Y21 is NH, O or absent.
  • Y 10 is CH or C
  • Y 12 is CH or C
  • Y 13 is CH or C.
  • Y1 is CH or N.
  • Y 10 is CH or C
  • Y 12 is CH or C
  • Y 13 is CH or C.
  • X 8 -R 11 is CH; R 8 is Cl; R 9 is Cl.
  • R4 is allyl, H or CH3 .
  • Y21 is NH, O or absent.
  • Y 10 is CH or C
  • Y 12 is CH or C
  • Y 13 is CH or C.
  • R 21 is CH, C-CH 3 or C-Cl; and/or, R 22 is CH, C-CH 3 or C-Cl.
  • the present invention relates to formula (XXIX):
  • the L group is as defined for the first embodiment and any aspect thereof.
  • the present invention relates to formula (XXX):
  • the L group is as defined for the first embodiment and any aspect thereof.
  • the present invention relates to formula (XXXI):
  • R 51 is independently selected from F, Cl or CF 3 at each occurrence thereof,
  • the L group is as defined for the first embodiment and any aspect thereof.
  • R 51 is independently selected from F, Cl or CF 3 at each occurrence thereof,
  • the L group is as defined for the first embodiment and any aspect thereof.
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof,
  • the L group is as defined for the first embodiment and any aspect thereof.
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof,
  • the L group is as defined for the first embodiment and any aspect thereof.
  • the present invention relates to formula (XXXVI):
  • the L group is as defined for the first embodiment and any aspect thereof.
  • the present invention relates to a compound represented by formula (XXXXI), or a derivative thereof, a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate, adduct, complex or Prodrugs:
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • Y 21 is independently selected from C, N, NH, N-CH 3 , NC 2 H 5 , NC 3 H 7 , NC 4 H 9 at each occurrence thereof;
  • Each of Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 , Y 14 is independently selected at each occurrence of: N; CT 101 , wherein T 101 is independently selected at each occurrence of nonexistent, Hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, hydroxyl, cyano;
  • One of Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 and Y 14 is connected to the L group;
  • Each of Y 50 , Y 51 , Y 52 , Y 52 , Y 54 is independently selected at each occurrence of: N; CT 102 , wherein T 102 is independently selected at each occurrence of nonexistent, Hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CF 3 , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, Butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, hydroxyl, cyano;
  • Y 50 , Y 51 , Y 52 , Y 53 and Y 54 is connected to the L group;
  • R at each occurrence is independently selected from allyl, propargyl, methylenecyclopropyl, ethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, isopropyl, cyclopropyl, methylene C 6 -C 12 aryl, methylene phenyl, optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted C 2-4 alkenyl, optionally substituted C 2-4 alkynyl, optionally Substituted C 3-6 cycloalkyl and optionally substituted C 3-6 cycloalkyl (C 1-4 alkyl), wherein the C 6 -C 12 aryl, C 1-4 alkyl, C 2 -4 alkenyl and C 2-4 alkynyl are optionally substituted independently by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkane Oxygen, cyano,
  • R 81 , R 82 , R 83 , R 84 and R 85 is independently selected at each occurrence of: hydrogen, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, iso Butyl, tert-butyl, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy;
  • R 21 , R 22 is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, C 1 -C 6 alkyl, C 1 at each occurrence thereof -C 6 alkoxy, wherein the alkyl and alkoxy are optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 halogens, hydroxyl, carbonyl, cyano, amino; preferably, any of R 21 and R 22 One is independently selected from hydrogen, 2-hydroxyisopropyl at each occurrence thereof; or,
  • R 21 and R 22 are linked together to form -(CR 91 R 92 )-(CR 93 R 94 )-(CR 95 R 96 )-, wherein R 91 , R 92 , R 93 , R 94 , R 95 and R 96 Each of them is independently selected from hydrogen, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl at each occurrence thereof; further preferably, R 21 and R 22 are linked together to form -(CR 91 R 92 )-( CH 2 )-(CH 2 )- or -(CH 2 )-(CH 2 )-(CR 95 R 96 )-, wherein each of R 91 , R 92 , R 95 and R 96 appears in each of its occurrences When independently selected from: hydroxyl, methyl, ethyl, propyl;
  • L is a joint with the following structure
  • the L group is optionally substituted by 1, 2, 3 or 4 halogen, hydroxyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkyl.
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • Y 21 is independently selected from NH, N-CH 3 , NC 2 H 5 , NC 3 H 7 , NC 4 H 9 at each occurrence thereof;
  • Each of Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 , Y 14 is independently selected at each occurrence of: N; CT 101 , wherein T 101 is independently selected at each occurrence of nonexistent, Hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, hydroxyl, cyano;
  • One of Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 and Y 14 is connected to the L group;
  • Each of Y 50 , Y 51 , Y 52 , Y 52 , Y 54 is independently selected at each occurrence of: N; CT 102 , wherein T 102 is independently selected at each occurrence of nonexistent, Hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, hydroxyl, cyano;
  • Y 50 , Y 51 , Y 52 , Y 53 and Y 54 are linked to the L group;
  • R is independently selected from allyl, propargyl, methylenecyclopropyl, ethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, isopropyl, cyclopropyl at each occurrence thereof;
  • R 21 , R 22 is independently selected from hydrogen or 2-hydroxyisopropyl at each occurrence; or, R 21 , R 22 are joined together to form -(CR 91 R 92 )-(CH 2 )-(CH 2 )- or -(CH 2 )-(CH 2 )-(CR 95 R 96 )-, wherein each of R 91 , R 92 , R 95 and R 96 is independently at each occurrence thereof is selected from: hydrogen, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl;
  • L is a joint with the following structure
  • the L group is optionally selected from 1, 2, 3 or 4 independently selected from halogen, hydroxyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkane base substitution.
  • formula (XXXXII) is formula (XXXXIII):
  • Y is independently selected from CH, CD or N at each occurrence thereof;
  • Y 21 is independently selected from C, CH, CD, N at each occurrence thereof;
  • Each of Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 , Y 14 is independently selected at each occurrence of: N; CT 101 , wherein T 101 is independently selected at each occurrence of nonexistent, Hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, hydroxyl, cyano;
  • One of Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 and Y 14 is connected to the L group;
  • Each of Y 50 , Y 51 , Y 52 , Y 52 , Y 54 is independently selected at each occurrence of: N; CT 102 , wherein T 102 is independently selected at each occurrence of nonexistent, Hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, CH 2 F, CHF 2 , CF 3 , CH 2 Cl, CHCl 2 , CCl 3 , ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, tert-butyl, Methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, tert-butoxy, hydroxyl, cyano;
  • Y 50 , Y 51 , Y 52 , Y 53 and Y 54 are linked to the L group;
  • R 70 is independently selected from: hydrogen, methyl, ethyl or propyl;
  • R is independently selected from allyl, propargyl, methylenecyclopropyl, ethyl , trifluoroethyl, difluoroethyl, isopropyl, cyclopropyl at each occurrence thereof;
  • R 21 , R 22 is independently selected from hydrogen or 2-hydroxyisopropyl at each occurrence; or, R 21 , R 22 are joined together to form -(CR 91 R 92 )-(CH 2 )-(CH 2 )- or -(CH 2 )-(CH 2 )-(CR 95 R9 76 )-, wherein each of R 91 , R 92 , R 95 and R 96 is independently at each occurrence is selected from: hydrogen, hydroxyl, methyl, ethyl, propyl;
  • L is a joint with the following structure
  • the L group is optionally selected from 1, 2, 3 or 4 independently selected from halogen, hydroxyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkane base substitution.
  • said formula (XXXXIV) is formula (XXXXV) or formula (XXXXVI):
  • the present invention relates to compounds represented by structural formula (XXXXVII), or derivatives thereof, pharmaceutically acceptable salts, isomers, solvates, hydrates, adducts, complexes or prodrugs :
  • Each of Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 , Y 14 is independently selected at each occurrence of: N; CT 101 , wherein T 101 is independently selected at each occurrence of nonexistent, Hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxyl, cyano;
  • One of Y 10 , Y 11 , Y 12 , Y 13 and Y 14 is connected to the L group;
  • Each of Y 50 , Y 51 , Y 52 , Y 52 , Y 54 is independently selected at each occurrence of: N; CT 102 , wherein T 102 is independently selected at each occurrence of nonexistent, Hydrogen, halogen, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 haloalkyl, C 1 -C 6 alkoxy, hydroxyl, cyano;
  • Y 50 , Y 51 , Y 52 , Y 53 and Y 54 are linked to the L group;
  • R at each occurrence is independently selected from allyl, propargyl, methylenecyclopropyl, ethyl, trifluoroethyl, difluoroethyl, isopropyl, cyclopropyl, methylene C 6 -C 12 aryl, methylene phenyl, optionally substituted C 1-4 alkyl, optionally substituted C 2-4 alkenyl, optionally substituted C 2-4 alkynyl, optionally Substituted C 3-6 cycloalkyl and optionally substituted C 3-6 cycloalkyl (C 1-4 alkyl), wherein the C 6 -C 12 aryl, C 1-4 alkyl, C 2 -4 alkenyl and C 2-4 alkynyl are optionally substituted independently by one or more substituents selected from the group consisting of halogen, C 1-4 alkoxy, C 1-4 haloalkyl, C 1-4 haloalkane Oxygen, cyano,
  • Y 61 at each occurrence thereof, is independently selected from: CH 2 , NH, N(C 1 -C 6 alkyl);
  • R 21 , R 22 is independently selected from absent, hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 at each occurrence thereof Alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy are optionally replaced by 1, 2 , 3 or 4 halogen, hydroxyl, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH substitutions; or,
  • R 21 and R 22 are linked together to form -(CR 91 R 92 )-(CR 93 R 94 )-(CR 95 R 96 )-, wherein R 91 , R 92 , R 93 , R 94 , R 95 and R 96
  • R 91 , R 92 , R 93 , R 94 , R 95 and R 96 Each of is independently at each occurrence selected from: hydrogen, deuterium, halogen, hydroxy, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, C 1 -C 6 alkyl, C 1 -C 6 alkenyl, C 1 -C 6 alkynyl, C 1 -C 6 alkoxy, wherein said alkyl, alkenyl, alkynyl, alkoxy are optionally replaced by 1, 2, 3 or 4 halogen, Hydroxy, carbonyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH substitution;
  • L is a joint with the following structure
  • the L group is optionally selected from 1, 2, 3 or 4 independently selected from halogen, hydroxyl, nitro, cyano, amino, mercapto, -COOH, or C 1 -C 6 alkane base substitution.
  • L— does not indicate that L must be attached to W and/or D via a single bond.
  • connection of L to W and/or D can be realized through one or more bonds.
  • salts refers to a pharmaceutically acceptable organic or inorganic salt of a compound of the present invention.
  • Exemplary salts include, but are not limited to, sulfate, citrate, acetate, oxalate, chloride, bromide, iodide, nitrate, bisulfate, phosphate, acid phosphate, isonicotinate , lactate, salicylate, acid citrate, tartrate, oleate, tannate, pantothenate, bitartrate, ascorbate, succinate, maleate, gentisic acid salt, fumarate, gluconate, glucuronate, saccharate, formate, benzoate, glutamate, mesylate "mesylate", Esylate, benzenesulfonate, p-toluenesulfonate, pamoate (i.e.
  • a pharmaceutically acceptable salt may involve the inclusion of another molecule, such as acetate, succinate or other counterion.
  • the counterion can be any organic or inorganic moiety that stabilizes the charge on the parent compound.
  • pharmaceutically acceptable salts can have more than one charged atom in their structure. Examples where multiple charged atoms are part of a pharmaceutically acceptable salt can have multiple counterions. Thus, a pharmaceutically acceptable salt may have one or more charged atoms and/or one or more counterions.
  • the desired pharmaceutically acceptable salt can be prepared by any suitable method available in the art, for example by treating the free base with an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, hydrogen Bromic acid, sulfuric acid, nitric acid, methanesulfonic acid, phosphoric acid, etc., such organic acids as acetic acid, maleic acid, succinic acid, mandelic acid, fumaric acid, malonic acid, pyruvic acid, oxalic acid, glycolic acid, salicylic acid , pyranosidic acids such as glucuronic acid or galacturonic acid, alpha-hydroxy acids such as citric acid or tartaric acid, amino acids such as aspartic acid or glutamic acid, aromatic acids such as benzoic acid or cinnamic acid, sulfonic acids such as p-toluenesulfonic acid or ethanesulfonic acid, etc.
  • an inorganic or organic acid such as hydrochloric acid, hydrogen Bromic acid, sulfuric
  • the desired pharmaceutically acceptable salt may be prepared by any suitable method, for example by oxidation with an amine (primary, secondary or tertiary), an alkali metal hydroxide or an alkaline earth metal hydroxide such as It can be prepared by treating free acids with inorganic or organic bases such as compounds.
  • suitable salts include, but are not limited to, organic salts derived from amino acids such as glycine and arginine, ammonia, primary, secondary, and tertiary amines, and cyclic amines such as piperidine, morpholine, and piperazine, and those derived from sodium , calcium, potassium, magnesium, manganese, iron, copper, zinc, aluminum and lithium inorganic salts.
  • pharmaceutically acceptable indicates that the substance or composition must be chemically and/or toxicologically compatible with the other ingredients comprising the formulation and/or with the mammal being treated therewith.
  • stereoisomer refers to compounds having the same chemical constitution and connectivity, but different orientations of their atoms in space that cannot be interconverted by rotation about single bonds.
  • Stepoisomers may include “diastereomers” and “enantiomers”.
  • Diastereoisomers refers to stereoisomers that have two or more chiral centers and whose molecules are not mirror images of each other.
  • Enantiomers refer to two stereoisomers of a compound that are non-superimposable mirror images of each other.
  • R” and “S” represent the configuration of substituents around one or more chiral atoms.
  • Compounds of the present application may be prepared as individual isomers by chiral synthesis or resolution from isomeric mixtures.
  • the disclosed compounds may possess one or more stereocenters, and each stereocenter may independently exist in the R or S configuration. When the absolute stereochemistry of a stereocenter is not determined, the stereochemical configuration can be assigned as (*) at the indicated center.
  • the compounds described herein exist in optically active or racemic form. It is to be understood that the compounds described herein include racemic, optical, regioisomeric and stereoisomeric forms or combinations thereof which possess the therapeutically useful properties described herein.
  • a chiral atom as described herein may be a chiral carbon atom, a chiral nitrogen atom or a chiral phosphorus atom.
  • the compounds disclosed herein may possess one or more stereocenters, and each stereocenter may independently exist in the R or S configuration.
  • the stereochemical configuration may be marked with a "*" at that center, even though the compound itself has been isolated as a single stereoisomer and is (dia)enantiomerically pure .
  • an asterisk "*" is used to indicate that a chiral atom is in substantially a single stereoconfiguration, the absolute stereochemistry of which is undetermined (even if the bond is drawn stereochemically).
  • the actual absolute stereoconfiguration of atoms marked with "*" may be the same or a different stereoconfiguration than the stereochemical form drawn.
  • atoms marked with “*” can be in absolute R configuration or absolute S configuration.
  • the term “substantially” refers to variations in the range of 5%, 2% or 1% or even 0.1% from the standard.
  • the term “single stereoconfiguration” may be a single R configuration or a single S configuration.
  • the stereocenter is marked as "*R” or "*S".
  • a stereocenter is marked as “*R” or “*S”
  • the actual absolute stereoconfiguration of atoms marked “*R” may be the same as or different from the stereochemical form drawn; the actual absolute stereoconfiguration of atoms marked “*S” may be the same as the drawn stereochemical form Stereochemical forms of the same or different stereoconfigurations.
  • “*R” can be either an absolute R configuration or an absolute S configuration.
  • "*S” can be either an absolute R configuration or an absolute S configuration.
  • a stereocenter labeled "*R” may have a single stereoconfiguration that is the same or different from another stereocenter labeled "*S”.
  • a stereocenter marked “*R” may have a single stereostructure that is the same or different from another stereocenter marked “*R”.
  • a stereocenter labeled "*S” may have a single stereostructure that is the same or different from another stereocenter labeled "*S”.
  • a stereocenter marked “*R” may have a single stereostructure that is the same or different from another stereocenter marked “*”.
  • a stereocenter marked “*S” may have the same or different single stereostructure as another stereocenter marked "*”.
  • the absolute stereoconfiguration of compound 152-A is one of the following:
  • the compounds described herein contain one or more chiral centers. These compounds may be prepared by any means including stereoselective synthesis, enantioselective synthesis or separation of mixtures of enantiomers or diastereomers. Resolution of a compound and its isomers can be achieved by any means including, but not limited to, chemical processes, enzymatic processes, fractional crystallization, distillation and chromatography.
  • substituted means that any one or more hydrogens on the designated atom or group are replaced by a moiety selected from the indicated group, provided that the designated atom's normal valence is not exceeded.
  • Alkyl is a branched or straight chain saturated aliphatic hydrocarbon group. In one embodiment, the alkyl group contains 1 to about 12 carbon atoms, more typically 1 to about 6 carbon atoms or 1 to about 4 carbon atoms. In one embodiment, the alkyl group contains 1 to about 8 carbon atoms. In certain embodiments, the alkyl group is C1-C2, C1-C3, or C1-C6. As used herein, a specified range refers to each member of the stated range as a separate species of alkyl group.
  • C1-C6 alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having 1, 2, 3, 4, 5 or 6 carbon atoms and is intended to mean each of these as independently type description.
  • C1-C4 alkyl refers to a straight or branched chain alkyl group having 1, 2, 3 or 4 carbon atoms and is intended to mean that each of these is described as a separate species.
  • C0-Cn alkyl is used herein in combination with another group, such as (C3-C7 cycloalkyl)C0-C4 alkyl or -C0-C4 alkyl (C3-C7 cycloalkyl), indicated
  • the group, in this case cycloalkyl is either directly bonded by a single covalent bond (C0 alkyl) or linked by an alkyl chain (in this case 1, 2, 3 or 4 carbon atoms).
  • Alkyl groups may also be attached via other groups such as heteroatoms, as in -O-CO-C4alkyl (C3-C7cycloalkyl).
  • alkyl groups include, but are not limited to, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, n-pentyl, isopentyl , tert-pentyl, neopentyl, n-hexyl, 2-methylpentane, 3-methylpentane, 2,2-dimethylbutane and 2,3-dimethylbutane.
  • alkyl groups are optionally substituted as described above.
  • Alkenyl is a branched or straight chain aliphatic hydrocarbon group having one or more carbon-carbon double bonds, which may occur at stable points along the chain.
  • Non-limiting examples are C2-C8 alkenyl, C2-C6 alkenyl and C2-C4 alkenyl.
  • a specified range refers to each member of the stated range as a separate species of alkenyl group, as described above for the alkyl moiety.
  • alkenyl groups include, but are not limited to, ethenyl and propenyl.
  • an alkenyl group is optionally substituted as described above.
  • Alkynyl is a branched or straight chain aliphatic hydrocarbon group having one or more carbon-carbon triple bonds which may occur at any stable point along the chain, for example C2-C8 alkynyl or C2- C6 alkynyl.
  • a specified range refers to each member of the stated range as a separate species of alkynyl group, as described above for the alkyl moiety.
  • alkynyl examples include, but are not limited to, ethynyl, propynyl, 1-butynyl, 2-butynyl, 3-butynyl, 1-pentynyl, 2-pentynyl, 3-pentynyl , 4-pentynyl, 1-hexynyl, 2-hexynyl, 3-hexynyl, 4-hexynyl and 5-hexynyl.
  • an alkynyl group is optionally substituted as described above.
  • Alkoxy is an alkyl group as described above covalently bonded through an oxygen bridge (-O-).
  • alkoxy include, but are not limited to, methoxy, ethoxy, n-propoxy, i-propoxy, n-butoxy, 2-butoxy, tert-butoxy, n-pentyloxy Oxy, 2-pentyloxy, 3-pentyloxy, isopentyloxy, neopentyloxy, n-hexyloxy, 2-hexyloxy, 3-hexyloxy and 3-methylpentyloxy .
  • an "alkylthio" or “thioalkyl” group is an alkyl group as described above with the indicated number of carbon atoms covalently bonded through a sulfur bridge (-S-).
  • alkoxy groups are optionally substituted as described above.
  • Alkenyloxy is such an alkenyl group that is covalently bonded to the group it replaces through an oxygen bridge (-O-).
  • an alkanoyl group is optionally substituted as described above.
  • Alkyl ester is an alkyl group as described herein covalently bonded through an ester bond.
  • a “carbocyclic group,” “carbocyclic ring” or “cycloalkyl” is a saturated or partially unsaturated (ie, non-aromatic) group that contains all carbon ring atoms.
  • Carbocyclic groups generally contain 1 ring of 3 to 7 carbon atoms or 2 fused rings each containing 3 to 7 carbon atoms.
  • a cycloalkyl substituent may be pendant from a substituted nitrogen or carbon atom, or a substituted carbon atom which may have two substituents may have a cycloalkyl group attached as a spiro group.
  • carbocycles include cyclohexenyl, cyclohexyl, cyclopentenyl, cyclopentyl, cyclobutenyl, cyclobutyl and cyclopropyl rings.
  • carbocycles are optionally substituted as described above.
  • a cycloalkyl group is a partially unsaturated (ie, non-aromatic) group containing all carbon ring atoms.
  • a "carbocycle-oxy group” is a monocyclic carbocycle or a mono- or bi-ring carbocycle group as described above attached to the group it replaces via an oxygen-O-linker.
  • Haloalkyl refers to branched and straight chain alkyl groups substituted with one or more halogen atoms, up to the maximum permissible number of halogen atoms.
  • haloalkyl include, but are not limited to, trifluoromethyl, monofluoromethyl, difluoromethyl, 2-fluoroethyl, and pentafluoroethyl.
  • Haloalkoxy refers to a haloalkyl group as described herein attached through an oxygen bridge (oxygen of an alcohol radical).
  • Hydroalkyl is an alkyl group as previously described substituted with at least one hydroxy substituent.
  • Aminoalkyl is an alkyl group as previously described substituted with at least one amino substituent.
  • Halogen independently refers to any one of fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • Aryl refers to an aromatic group containing only carbon in an aromatic ring or ring.
  • the aryl group contains 1 to 3 separate or fused rings and has 6 to 18 (e.g., 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15 , 16, 17 or 18) ring atoms, with no heteroatoms as ring members.
  • such aryl groups may also be substituted with carbon or non-carbon atoms or groups. Such substitutions may include fusion to a 5 to 7-membered saturated ring group optionally containing 1 or 2 heteroatoms independently selected from N, O and S to form, for example, 3, 4-methylenedioxyphenyl group.
  • Aryl groups include, for example, phenyl and naphthyl, including 1-naphthyl and 2-naphthyl. In one embodiment, the aryl group is pendant. An example of a side ring is a phenyl group substituted by a phenyl group. In one embodiment, aryl groups are optionally substituted as described above.
  • Aryl includes bicyclic groups comprising an aromatic ring fused to a saturated, partially unsaturated ring, or aromatic carbocyclic or heterocyclic ring.
  • Typical aryl groups include, but are not limited to, those formed from benzene (phenyl), substituted benzenes, naphthalene, anthracene, indenyl, indanyl, 1,2-dihydronaphthalene, 1,2,3,4-tetrahydro Groups derived from naphthyl and the like.
  • aryl is a phenyl group.
  • heterocycle refers to rings having 3 to 18 (e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, or 18 ) saturated or partially unsaturated (that is, having one or more double and/or triple bonds within the ring without aromaticity) carbon ring atom groups of ) ring atoms, wherein at least one ring atom is selected from nitrogen, oxygen, phosphorus and sulfur heteroatoms, and the remaining ring atoms are C, wherein one or more ring atoms are optionally substituted independently by one or more of the aforementioned substituents.
  • 3 to 18 e.g., 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, or 18
  • saturated or partially unsaturated that is, having one or more double and/or triple bonds within the ring without aromaticity
  • the heterocycle can be a monocyclic ring having 3 to 7 ring members (2 to 6 carbon atoms and 1 to 4 heteroatoms selected from N, O, P and S) or 6 to 10 ring members (4 to 9 carbon atoms and 1 to 6 heteroatoms selected from N, O, P and S), for example: bicyclic [4,5], [5,5], [5,6] or [6,6 ]Tie.
  • the only heteroatom is nitrogen.
  • the only heteroatom is oxygen.
  • the only heteroatom is sulfur.
  • Heterocycles are described in Paquette, Leo A.; "Principles of Modern Heterocyclic Chemistry” (W.A.Benjamin, New York, 1968) especially Chapters 1, 3, 4, 6, 7 and 9; “The Chemistry of Heterocyclic Compounds, A series of Monographs” (John Wiley & Sons, New York, 1950-present), especially Chapters 13, 14, 16, 19, and 28; and J.Am.Chem.Soc. (1960) 82:5566.
  • heterocycles include, but are not limited to, pyrrolidinyl, dihydrofuranyl, tetrahydrothiophenyl, tetrahydropyranyl, dihydropyranyl, tetrahydrothiopyranyl, piperidinyl, piperidonyl, morpholino Linyl, thiomorpholinyl, thioxanyl, piperazinyl, homopiperazinyl, azetidinyl, oxetanyl, thietanyl, homopiperidine base, oxepanyl, thiepanyl, oxazepinyl, diazepinyl, thiazepinyl
  • the heterocyclic groups herein are optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • Heterocyclyl includes “heterocycloalkyl”.
  • Heterocycloalkyl is a saturated ring group. It may have, for example, 1, 2, 3 or 4 heteroatoms independently selected from N, S and O, the remaining ring atoms being carbon. In a typical embodiment, nitrogen is a heteroatom.
  • Monocyclic heterocycloalkyl groups typically have 3 to about 8 ring atoms, or 4 to 6 ring atoms.
  • Examples of heterocycloalkyl groups include morpholinyl, piperazinyl, piperidinyl and pyrrolinyl.
  • Heterocyclyl may contain 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from N, O, and S.
  • heterocyclic epoxy group is a monocyclic or bicyclic heterocyclic group as previously described attached to the group it replaces via an oxy-O-linker.
  • Heteroaryl means a stable monocyclic aromatic ring containing 1 to 3, or in some embodiments 1 to 2, heteroatoms selected from N, O, and S, the remaining ring atoms being carbon, or at least one of the 5- to 10-membered (5, 6, 7, 8, 9, 10 stable bicyclic or tricyclic ring systems of aromatic rings.
  • the only heteroatom is nitrogen.
  • the only heteroatom is oxygen.
  • the only heteroatom is sulfur.
  • Monocyclic heteroaryl groups typically have 5 to 8 ring atoms (5, 6, 7, 8).
  • bicyclic heteroaryl groups are 9- to 10-membered heteroaryl groups, i.e., groups containing 9 or 10 ring atoms in which one 5- to 7-membered aromatic ring is fused to the second aromatic or nonaromatic ring.
  • the total number of S and O atoms in a heteroaryl group exceeds 1, these heteroatoms are not adjacent to each other.
  • the total number of S and O atoms in a heteroaryl group does not exceed two.
  • the total number of S and O atoms in the aromatic heterocycle does not exceed one.
  • heteroaryl groups include, but are not limited to, pyridyl (including, for example, 2-hydroxypyridyl), furyl, imidazolyl, imidazopyridyl, pyrimidinyl (including, for example, 4-hydroxypyrimidinyl), pyrazolyl, Triazolyl, pyrazinyl, tetrazolyl, furyl, thienyl, isoxazolyl, thiazolyl, oxadiazolyl, oxazolyl, isothiazolyl, pyrrolyl, quinolinyl, isoquinolyl , tetrahydroisoquinolyl, indolyl, benzimidazolyl, benzofuryl, cinnolinyl, indazolyl, indolyl, phthalazinyl, pyridazinyl, triazinyl, isoindolyl , pteridyl, puriny
  • Heteroaryl groups are optionally substituted independently with one or more substituents described herein.
  • Heteroaryloxy is said heteroaryl group bonded to the group it replaces via an oxygen-O-linker.
  • Heteroaryl may contain 1, 2, 3, 4, or 5 heteroatoms selected from N, O, and S.
  • connection site any indeterminate connection can represent a connection site.
  • the present application also covers bicyclic, tricyclic, tetracyclic, pentacyclic and other polycyclic rings formed by one or more monocyclic rings selected from "cycloalkyl", “aryl” and “heteroaryl” in a manner permitted by valence. system.
  • cyano refers to -CN
  • CD refers to deuterated carbon
  • the compounds described in this application or their pharmaceutically acceptable salts, isomers, solvates, hydrates, adducts, complexes or prodrugs can be used to treat proliferative diseases.
  • the application also provides the compound described in the application or its pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate, adduct, complex or prodrug in the preparation of a drug for the treatment of proliferative diseases the use of.
  • the present invention further provides the compound or its pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate, adduct, complex or prodrug for treating proliferative diseases.
  • the present application further provides a method for treating proliferative diseases, comprising administering to a subject in need a therapeutically effective amount of the compound or a pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate, addition compounds, complexes or prodrugs.
  • proliferative disease refers to a disease associated with some degree of abnormal cell proliferation, whether malignant or benign.
  • the proliferative disease is cancer.
  • the cancer is a solid tumor.
  • the cancer is a hematological malignancy.
  • proliferative disorder is not mutually exclusive when referred to in this application.
  • cancer includes cancer cells and/or benign or precancerous cells.
  • exemplary cancers include, but are not limited to, breast cancer, colon cancer, brain cancer, prostate cancer, kidney cancer, pancreatic cancer, ovarian cancer, head and neck cancer, melanoma, colorectal cancer, gastric cancer, squamous cell carcinoma, small cell lung cancer, non-small Cell lung cancer, testicular cancer, Merkel cell carcinoma, glioblastoma, neuroblastoma, cancer of lymphoid organs and myeloid malignancies including leukemia (acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), Chronic lymphocytic leukemia (CLL), chronic myeloid leukemia (CML), acute monocytic leukemia (AMOL), hairy cell leukemia (HCL), T-cell prolymphocytic leukemia (T-PLL), giant myeloid leukemia , adult T-cell leukemia), lymphoma (small lymphocy
  • cancer also includes leukemias, carcinomas and sarcomas.
  • exemplary cancers include brain cancer, breast cancer, cervical cancer, colon cancer, head and neck cancer, liver cancer, kidney cancer, lung cancer, non-small cell lung cancer, melanoma, mesothelioma, ovarian cancer, sarcoma, gastric cancer, uterine cancer, and medulloblastoma.
  • Additional examples include Hodgkin's disease, non-Hodgkin's lymphoma, multiple myeloma, neuroblastoma, ovarian cancer, rhabdomyosarcoma, essential thrombocythemia, essential macroglobulinemia, primary malignant brain tumor, cancer, malignant pancreatic insulinoma, malignant carcinoid, bladder cancer, premalignant skin lesions, testicular cancer, lymphoma, thyroid cancer, neuroblastoma, esophageal cancer, genitourinary tract cancer, malignant hypercalcemia , endometrial carcinoma, adrenocortical carcinoma, endocrine and exocrine pancreatic neoplasms, and prostate cancer.
  • cancer also includes leukemia, multiple myeloma, lymphoma, liver cancer, gastric cancer, breast cancer, cholangiocarcinoma, pancreatic cancer, lung cancer, colorectal cancer, osteosarcoma, melanoma, human cervical cancer, glioma, nasopharyngeal cancer, laryngeal cancer, esophageal cancer, middle ear tumor, prostate cancer, etc.
  • connecting the L group means that the L group is connected to the position suggested by the corresponding variable (for example, the position on the ring, such as the benzene ring atom connected to R 1 or R 2 , Y 5 , Y 6 , Or Y 8 itself, etc., or R 1 and/or R 2 itself). At this point the corresponding variable may or may not exist.
  • the application relates to the following diseases: acute lymphoblastic leukemia (ALL), acute myeloid leukemia (AML), multiple myeloma (multiple myeloma, MM), diffuse large B cell lymphoma (DLBCL), mantle cell lymphoma (MCL), malignant melanoma, gastric cancer, glioma (gliomas), ovarian cancer, uterine serous carcinoma (Uterine serous carcinoma, USC), colorectal cancer, pancreatic cancer, esophageal cancer, hepatocellular carcinoma carcinoma), glioblastoma (glioblastoma), non-small-cell lung cancer (NSCLC), small-cell lung cancer (small-cell lung cancer, NSCLC), neuroblastoma (neuroblastoma), breast cancer Breast cancer, Triple Negative Breast Cancer (TNBC), Neuroblastoma, Head and Neck Squamous Cell Carcinoma (HNSCC).
  • ALL acute lymphoblastic leukemia
  • the present application also provides a pharmaceutical composition, which comprises the compound described herein, or its derivative, pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate, adduct, complex or prodrug, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition described in the present application can be tablets, capsules, granules, syrups, suspensions, solutions, dispersions, sustained-release preparations for oral or non-oral administration, intravenous injection preparations, subcutaneous injection preparations, Inhalation preparations, transdermal preparations, rectal or vaginal suppositories.
  • the pharmaceutically acceptable carrier described in this application refers to the pharmaceutically acceptable carrier well known to those skilled in the art.
  • the pharmaceutically acceptable carrier in this application includes but is not limited to: fillers, wetting agents, binders, disintegrants, Lubricants, adhesives, glidants, taste masking agents, surfactants, preservatives, etc.
  • Fillers include, but are not limited to, lactose, microcrystalline cellulose, starch, powdered sugar, dextrin, mannitol, calcium sulfate, and the like.
  • Wetting agents and binders include, but are not limited to, sodium carboxymethylcellulose, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, gelatin, sucrose, polyvinylpyrrolidone, and the like.
  • Disintegrants include, but are not limited to, sodium carboxymethyl starch, cross-linked polyvinylpyrrolidone, cross-linked sodium carboxymethylcellulose, low-substituted hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Lubricants include, but are not limited to, magnesium stearate, micronized silica gel, talc, hydrogenated vegetable oil, polyethylene glycol, magnesium lauryl sulfate, and the like.
  • Binders include, but are not limited to, gum arabic, alginic acid, calcium carboxymethylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, dextrose, dextrin, dextrose, ethylcellulose, gelatin, liquid dextrose, guar Gum, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Magnesium Aluminum Silicate, Maltodextrin, Methylcellulose, Polymethacrylate, Polyvinylpyrrolidone, Pregelatinized Starch , Sodium Alginate, Sorbitol, Starch, Syrup and Tragacanth.
  • Glidants include, but are not limited to, colloidal silicon dioxide, powdered cellulose, magnesium trisilicate, silicon dioxide, and talc.
  • Taste-masking agents include, but are not limited to, aspartame, stevioside, fructose, glucose, syrup, honey, xylitol, mannitol, lactose, sorbitol, maltitol, glycyrrhizin.
  • Surfactants include, but are not limited to, Tween-80, poloxamers.
  • Preservatives include, but are not limited to, paraben, sodium benzoate, potassium sorbate, and the like.
  • compositions containing the active ingredients in various proportions are known, or will be apparent to those skilled in the art from the disclosure of this application. As described in REMINGTON'S PHARMACEUTICAL SCIENCES, Martin, E.W., ed., Mack Publishing Company, 19th ed. (1995).
  • the method of preparing the pharmaceutical composition includes incorporating appropriate pharmaceutical excipients, carriers, diluents and the like.
  • the pharmaceutical compositions described herein are manufactured by known methods, including conventional mixing, dissolving or lyophilizing methods.
  • the proportion of active ingredient may vary from about 0.01% to about 99% by weight of a given unit dosage form.
  • the amount of active ingredient is such that an effective dosage level will be obtained.
  • Tablets, capsules, etc. described in the present application may contain: binders, such as tragacanth, acacia, cornstarch or gelatin; excipients, such as dicalcium phosphate; disintegrants, such as cornstarch, potato Starch, alginic acid, etc.; lubricants, such as magnesium stearate; and sweeteners, such as sucrose, fructose, lactose, or aspartame; or flavoring agents, such as peppermint, oil of wintergreen, or cherry flavor.
  • a liquid carrier such as vegetable oil or polyethylene glycol.
  • any material may be present, as coatings, or to otherwise modify the physical form of the solid unit dosage form.
  • tablets or capsules may be coated with gelatin, wax, shellac or sugar or the like.
  • a syrup may contain the active ingredient, sucrose or fructose as a sweetening agent, methyl or propyl paraben as a preservative, a dye and flavoring such as cherry flavor or orange flavor.
  • any material used in the preparation of any unit dosage form should be pharmaceutically acceptable and nontoxic in the amounts employed.
  • the active ingredient can be incorporated into sustained release formulations and sustained release devices.
  • the active ingredient can also be administered intravenously or intraperitoneally by infusion or injection.
  • Aqueous solutions of the active ingredient or its salts can be prepared, optionally mixed with nontoxic surfactants.
  • Dispersions can also be prepared in glycerol, liquid polyethylene glycols, triacetin, and mixtures thereof and in oils. Under ordinary conditions of storage and use, these preparations contain a preservative to prevent the growth of microorganisms.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition suitable for injection or infusion may comprise a sterile aqueous solution containing the active ingredient (optionally encapsulated in liposomes) suitable for extemporaneous preparation of sterile injectable or infusible solution or dispersion. or dispersion or sterile powder.
  • the liquid carrier can be a solvent or liquid dispersion medium including, for example, water, ethanol, polyol (eg, glycerol, propylene glycol, liquid polyethylene glycol, and the like), vegetable oil, nontoxic glycerides, and suitable mixtures thereof.
  • Proper fluidity can be maintained, for example, by the formation of liposomes, by maintaining the desired particle size in the case of dispersants, or by the use of surfactants.
  • Prevention of the action of microorganisms can be brought about by various antibacterial and antifungal agents, such as parabens, chlorobutanol, phenol, sorbic acid, thimerosal, and the like.
  • isotonic agents such as sugars, buffers or sodium chloride.
  • Prolonged absorption of the injectable compositions can be brought about by the use of compositions which delay absorption (eg, aluminum monostearate and gelatin).
  • Sterile injectable solutions are prepared by incorporating the active ingredient in the required amount in an appropriate solvent with various other ingredients enumerated above as required, followed by filtered sterilization.
  • the preferred methods of preparation are vacuum drying and the freeze-drying technique which yield a powder of the active ingredient plus any additional required ingredient present in sterile-filtered solution.
  • Useful solid carriers include comminuted solids (eg, talc, clays, microcrystalline cellulose, silica, alumina, and the like).
  • Useful liquid carriers include water, ethanol or glycol or water-ethanol/glycol mixtures, in which the pharmaceutical compositions of the present application can be dissolved or dispersed in effective amounts, optionally with the help of non-toxic surfactants.
  • Adjuvants such as fragrances and additional antimicrobial agents can be added to optimize properties for a given use.
  • Thickening agents can also be used with liquid carriers to form spreadable pastes, gels, and ointments , soap, etc., directly on the user's skin.
  • the therapeutically effective amount of the active ingredient depends not only on the particular salt chosen, but also on the mode of administration, the nature of the disease to be treated and the age and state of the patient, and ultimately at the discretion of the attending physician or clinician.
  • unit dosage form which are physically discrete units containing unit dosages, suitable for administration to the human and other mammalian bodies.
  • the unit dosage form can be a capsule or a tablet.
  • the amount of a unit dose of active ingredient may be varied or adjusted from about 0.01 to about 1000 milligrams or more depending on the particular treatment involved.
  • treating generally refers to obtaining a desired pharmacological and/or physiological effect.
  • the effect may be prophylactic in terms of complete or partial prevention of the disease or its symptoms; and/or therapeutic in terms of partial or complete stabilization or cure of the disease and/or side effects due to the disease.
  • Treatment encompasses any treatment of a disease in a patient, including: (a) prophylaxis of a disease or condition in a patient susceptible to the disease or condition but not yet diagnosed; (b) suppressing the symptoms of the disease, ie arresting its development; or (c) alleviating the symptoms of the disease, ie causing regression of the disease or symptoms.
  • Compounds described herein, or pharmaceutically acceptable salts, isomers, solvates, hydrates, adducts, complexes or prodrugs thereof, may also be combined with one or more additional therapeutic agents for the treatment of cancer Dosage combination administration.
  • additional therapeutic agents include, but are not limited to, anthracyclines, cyclophosphamide, 5-fluorouracil, cisplatin, and the like.
  • the present application also includes the compound obtained by combining any group defined at any variable group in the present application or its pharmaceutically acceptable salt, isomer, solvate, hydrate , adducts, complexes or prodrugs.
  • This application also includes the following exemplary compounds.
  • the intermediate amine A1-1 and the intermediate aldehyde A2-1 are subjected to reductive amination reaction to obtain the implementation compound.
  • the reductive amination conditions are general reductive amination conditions, including but not limited to sodium cyanoborohydride, acetic acid and dichloromethane and other conditions.
  • X represents a carbon or nitrogen atom, and the wavy line represents the link between the reactive functional group and other segments of the compound.
  • the intermediate amine A1-1 and the intermediate ketone A2-2 are subjected to reductive amination reaction to obtain the implementation compound.
  • the reductive amination conditions are general reductive amination conditions, including but not limited to sodium cyanoborohydride, three Sodium acetyl borohydride, sodium borohydride and other conditions.
  • X represents a carbon or nitrogen atom, and the wavy line represents the connection of the reactive functional group to other segments of the compound.
  • the reductive amination conditions are general reductive amination conditions, including but not limited to sodium cyanoborohydride, three Sodium acetyl borohydride, sodium borohydride and other conditions.
  • X represents a carbon or nitrogen atom, and the wavy line represents the connection of the reactive functional group to other segments of the compound.
  • the reductive amination conditions are general reductive amination conditions, including but not limited to sodium cyanoborohydride, three Sodium acetyl borohydride, sodium borohydride and other conditions.
  • X represents a carbon or nitrogen atom, and the wavy line represents the connection of the reactive functional group to other segments of the compound.
  • the intermediate amine B1-1 and the bromide B2-1 are dissolved in organic base diisopropylethylamine, triethylamine or other inorganic base potassium carbonate, cesium carbonate, etc. and organic solvent N,N-dimethyl
  • organic base diisopropylethylamine triethylamine or other inorganic base potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • organic solvent N,N-dimethyl organic solvents such as methyl formamide, N,N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, etc.
  • the implementation compound can be obtained by nucleophilic substitution reaction.
  • the wavy line represents the linkage of the reactive functional group to other segments of the compound.
  • intermediate amine B1-2 and fluoride B2-2 are dissolved in organic base diisopropylethylamine, triethylamine or other inorganic base potassium carbonate, cesium carbonate, etc. and organic solvent N,N-dimethyl
  • organic base diisopropylethylamine triethylamine or other inorganic base potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • organic solvent N,N-dimethyl In solvents such as methyl formamide, N,N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, etc., the implementation compound can be obtained by SNAr substitution reaction.
  • the wavy line represents the linkage of the reactive functional group to other segments of the compound.
  • intermediate C1-1 and intermediate amine C2-1 are dissolved in organic base diisopropylethylamine, triethylamine or other inorganic base potassium carbonate, cesium carbonate, etc. and organic solvent N,N-dimethyl
  • organic base diisopropylethylamine triethylamine or other inorganic base potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • organic solvent N,N-dimethyl In solvents such as methyl formamide, N,N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, etc., the implementation compound can be obtained by nucleophilic substitution reaction.
  • the wavy line represents the linkage of the reactive functional group to other segments of the compound.
  • intermediate A1-1 and intermediate amine C2-2 are dissolved in organic base diisopropylethylamine, triethylamine or other inorganic base potassium carbonate, cesium carbonate, etc. and organic solvent N,N-dimethyl
  • organic base diisopropylethylamine triethylamine or other inorganic base potassium carbonate, cesium carbonate, etc.
  • organic solvent N,N-dimethyl In solvents such as methyl formamide, N,N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, etc., the implementation compound can be obtained by nucleophilic substitution reaction.
  • the wavy line represents the linkage of the reactive functional group to other segments of the compound.
  • intermediate D1-1 and intermediate D2-1 first oxidize the methylthio group by p-methylperoxybenzoic acid to form the leaving group methanesulfonyl, and in the organic base diisopropylethylamine, triethyl Amines or other inorganic bases such as potassium carbonate, cesium carbonate, etc. and organic solvents N,N-dimethylformamide, N,N-dimethylacetamide, dimethyl sulfoxide, tetrahydrofuran, toluene, etc., through nucleophilic substitution
  • the reaction yields the compound to be carried out.
  • the wavy line represents the linkage of the reactive functional group to other segments of the compound. Linker means a joint.
  • the compounds of the present application can be synthesized by the following exemplary general synthesis methods or similar methods.
  • Various intermediate compounds may have various substituents as described herein, subject to valency permitting.
  • reaction solution was quenched by saturated aqueous sodium thiosulfate solution, extracted twice with 20 mL of ethyl acetate, combined organic phases, washed twice with 5 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried to obtain a crude product.
  • Step 8 Synthesis of intermediates B15-A and B15-B
  • Intermediate B26 was synthesized by using the synthesis method of intermediate B15, replacing ethyl Grignard reagent with methyl Grignard reagent, and synthesized through addition reaction.
  • B17, B18, B19 and B28 were synthesized by the method described in literature (US2019/192668A1).
  • B20 and B21 were synthesized by the method described in the literature (WO2018/102725A1).
  • Dissolve compound intermediate B25-3 (8.00g, 24.5mmol) in ethanol (100mL), add sodium acetate (4.02g, 49.1mmol) and cyanogen bromide (8.45g, 79.8mmol), and stir at 80°C for 16 Hour.
  • the reaction solution was evaporated to dryness, ethanol was removed and 100 mL of water was added, extracted twice with 200 mL of ethyl acetate, the organic phase was washed with 100 mL of saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered and spin-dried to obtain a crude product.
  • Intermediate B23 and intermediate B51 were synthesized from different raw materials using the synthetic route of intermediate B25.
  • N,N-Diisopropylethylamine (702mg, 5.43mmol) was added to a mixture containing Intermediate 1-1 (500mg, 1.81mmol), 4-hydroxymethylpiperidine (417mg, 3.62mmol) and N-methyl in a mixture of pyrrolidone (8 mL).
  • reaction solution was diluted with 30 mL of dichloromethane, washed twice with 10 mL of saturated sodium bicarbonate solution, dried over anhydrous sodium sulfate, filtered, and concentrated under reduced pressure to obtain the crude product, which was separated by high performance liquid chromatography (chromatographic column: Kromasil 100- 5-C18 30*150mm, mobile phase A: water (0.01% formic acid), mobile phase B: acetonitrile, 20mL/min, gradient 10%B to 50%B), to obtain white solid compound 26 (29.05mg, yield: twenty three%).
  • Examples 27 to 30 were synthesized through different intermediates using a similar method to compound 26.

Abstract

一种降解Wee1蛋白激酶的化合物或其药学可接受盐，以及其在治疗增殖性疾病中的用途。

Description

WEE1蛋白激酶降解剂及其用途 技术领域
本发明属于医药领域。本发明提供降解Wee1蛋白激酶的化合物或其药学可接受盐，以及其在治疗增殖性疾病中的用途。本发明还提供包含所述化合物或其药学可接受盐以及任选药学可接受载体的组合物。
背景技术
细胞周期是指细胞分裂所经历的整个过程，分为细胞分裂间期(包括，DNA合成前期(G 1期)、DNA合成期(S期)、DNA合成后期(G 2期))与分裂期(M期，包括前期、中期、后期、末期、细胞质分裂期)。细胞周期检验点(checkpoint)是调控细胞周期的关键点，其主要作用是保证周期中每一事件(如DNA复制和染色体分配等)能有序、按质量完成。细胞主要的检验点有：1)G 1/S检验点，检验并控制细胞由静止的G 1期进入DNA合成期的检验点；2)S期检验点，检验DNA复制是否完成的检验点：3)G 2/M检验点，检验并控制细胞进入分裂期的检验点；4)中-后期检验点，检验纺锤体是否正确组装的检验点。如果细胞分裂周期某些过程存在异常如DNA损伤，检验点会及时感应并且启动修复。
受损的DNA通常于G 1/S期检查点进行修复。P53蛋白可以修复DNA损伤、阻止细胞进入S期。在损伤不可逆转的情况下，P53蛋白可触发细胞凋亡。在正常细胞中，P53蛋白被维持在低水平。然而，很多肿瘤细胞存在P53突变，使得G 1/S检验点出现缺陷。
在P53突变的细胞(例如肿瘤细胞)中，细胞分裂周期调控(例如阻滞细胞周期或消灭细胞)依赖G 2/M检验点。Wee1蛋白激酶是G 2/M期阻滞的关键基因。Wee1蛋白激酶在很多肿瘤中高表达。抑制或下调Wee1蛋白激酶能引发“有丝分裂灾难”，导致肿瘤细胞凋亡。尽管以AZD1775为代表的Wee1激酶抑制剂在抗癌治疗中取得了一定的疗效，但仍存在细胞活性低，药物临床毒副作用大，病人耐受性差等不足。
泛素-蛋白酶体途径是细胞内重要的蛋白质降解途径，具有高度特异 性和选择性。蛋白降解靶向嵌合体(PROTAC，proteolysis targeting chimera))是由目标蛋白(Protein Of Interest,POI)的配体和E3泛素连接酶(E3 ubiquitin ligase)的配体，通过接头(linker)连结在一起而构成的化合物。换言之，PROTAC分子的一端能与目标蛋白结合，另一端能与E3泛素连接酶结合，从而把E3泛素连接酶募集到目标蛋白周围。E3泛素连接酶可将多个泛素的蛋白“标记(tag)”到目标蛋白上(又称为泛素化)。被标记的目标蛋白(泛素化的目标蛋白)被蛋白酶体(Proteasome)识别并降解。此过程无需目标蛋白配体长时间占据结合位点，只需PROTAC短暂占据目标蛋白位点和E3泛素连接酶位点，便可瞬时完成目标蛋白的泛素化。而且，PROTAC可以循环使用，不被蛋白酶体降解。
然而，跟小分子抑制剂的类药性质相比，很多PROTAC药物具有水溶性差、透膜性差、代谢稳定性差、口服生物利用度低等缺点。
Wee1的蛋白水解降解可有效阻断下游信号传导。去除Wee1蛋白可有利地消除Wee1激酶活性以及Wee1的任何蛋白相互作用或骨架结构功能，对肿瘤治疗具有广泛的应用前景。
本发明所述的化合物或其药学可接受盐能有效的降解Wee1蛋白激酶，并且具有改善的水溶性、透膜性、代谢稳定性、口服生物利用度。
发明内容
本发明提供蛋白降解靶向嵌合体。在第一种实施方式中，本发明提供由结构式(I)表示的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药：
W-L-D(I)，
其中：
W为Wee1激酶结合配体，具有以下结构：
Figure PCTCN2022130700-appb-000001
其中：
Figure PCTCN2022130700-appb-000002
表示任选取代的环状基团；
A 1选自O＝、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C 0-C 4烷基；
X 2在其每一次出现时独立地选自CR 2’或N；
R 2’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C1-C6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
L为接头，具有以下结构；
Figure PCTCN2022130700-appb-000003
Figure PCTCN2022130700-appb-000004
Figure PCTCN2022130700-appb-000005
Figure PCTCN2022130700-appb-000006
Figure PCTCN2022130700-appb-000007
Figure PCTCN2022130700-appb-000008
Figure PCTCN2022130700-appb-000009
其中
Figure PCTCN2022130700-appb-000010
或
Figure PCTCN2022130700-appb-000011
表示连接位点；
D为E3泛素连接酶结合配体，具有以下结构
Figure PCTCN2022130700-appb-000012
其中
Figure PCTCN2022130700-appb-000013
表示任选取代的环状基团；
Y 1在其每一次出现时独立地选自CT 1或N；T 1选自氢或氘；
L通过一个或多个键与W和/或D连接。
在第一种实施方式的第二个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000014
其中：
A 2选自O＝、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C 0-C 4烷基；
B 3在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD或N；
B 4在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD或N；或者
B 3-B 4为-C＝C-；
Figure PCTCN2022130700-appb-000015
表示单键或双键；
X 2在其每一次出现时独立地选自CR 2’或N；
R 2’中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、 羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
R 3在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4 烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 3和R 4连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
在第一种实施方式的第三个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000016
A 2选自O＝、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C 0-C 4烷基；
B 3在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD或N；或者，R 4B 3-NR 3为-N＝N-；
Figure PCTCN2022130700-appb-000017
表示单键或双键；
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
R 3在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、 羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 3和R 4连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
在第一种实施方式的第四个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000018
其中
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4 烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
R 3在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 3和R 4连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
-(R 4N-NR 3)-为-N＝N-。
在第一种实施方式的第五个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000019
其中
A 1选自O＝、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C 0-C 4烷基；
B 1在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD或N；
B 2在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD或N；或者
B 1-B 2表示-(C＝C)-、-(N＝C)-或-(C＝N)-；
X 2在其每一次出现时独立地选自CR 2’或N；
R 2’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔 基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、 -COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
R 5在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 6在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 7在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、 或C 1-C 6烷基取代；或者
R 5、R 6和R 7中的两个连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
在第一种实施方式的第六个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000020
其中
X 2在其每一次出现时独立地选自CR 2’或N；
R 2’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4 烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
X 6在其每一次出现时独立地选自C或N；
X 7在其每一次出现时独立地选自C或N；
X 8在其每一次出现时独立地选自C或N；
X 9在其每一次出现时独立地选自C或N；
X 10在其每一次出现时独立地选自C或N；
R 8、R 9、R 10、R 11、R 12中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤 代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
Z在其每一次出现时独立地选自CR 13’或N；
R 13’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 14在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
在第一种实施方式的第七个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000021
其中
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
X 8在其每一次出现时独立地选自C或N；
R 8、R 9、R 11在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
优选地，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000022
在第一种实施方式的第八个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000023
B 1在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD或N；
B 2在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD或N；或者
B 1-B 2表示-(C＝C)-、-(N＝C)-、-(C＝N)-、-N＝N-；
X 2在其每一次出现时独立地选自CR 2’或N；
R 2’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰 基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
R 5在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 6在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 5和R 6连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
X 11在其每一次出现时独立地选自C或N；
X 12在其每一次出现时独立地选自C或N；
X 13在其每一次出现时独立地选自C或N；
X 14在其每一次出现时独立地选自C或N；
X 15在其每一次出现时独立地选自C或N；
R 15、R 16、R 17、R 18、R 19中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
在第一种实施方式的第九个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000024
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6 烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
R 5在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
X 13在其每一次出现时独立地选自C或N；
R 15、R 16和R 18中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其 中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
在第一种实施方式的第十个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000025
其中
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单 环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
R 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
X 16在其每一次出现时独立地选自CH、CD、CR 21或N；
X 17在其每一次出现时独立地选自CH、CD、CR 22或N；
X 18在其每一次出现时独立地选自CH、CD、CR 23或N；
X 19在其每一次出现时独立地选自CH、CD、CR 24或N；
X 20在其每一次出现时独立地选自CH、CD、CR 25或N；
R 21、R 22、R 23、R 24、R 25中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
在第一种实施方式的第十一个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000026
R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任 选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
R 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、烯丙基、丙烯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、烯丙基、丙烯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基、C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或任选被选自C 1-C 4烷基、环丙基、卤素、羟基、羰基、硝基的取代基取代的C 1-C 6烷基取代；或者，
R 21、R 22连同所连接的环原子一起形成具有0、1或2个选自N、O或S杂原子的五元或六元环，所述五元或六元环任选被选自C 1-C 4烷基、环丙基、卤素、羟基、羰基、硝基的取代基取代。
在第一种实施方式的第十二个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000027
其中：
X 2为CH或N；
R 1为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L基团；
R 4选自烯丙基、炔丙基、亚甲基环丙基、乙基、三氟乙基、二氟乙基、异丙基、环丙基、亚甲基C 6-C 12芳基、亚甲基苯基、C 1-4烷基、任选取代的C 2-4烯基、任选取代的C 2-4炔基、任选取代的C 3-6环烷基和任选取代的C 3-6环烷基(C 1-4烷基)，其中所述C 1-4烷基、C 2-4烯基和C 2-4炔基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺，以及其中所述C 3-6环烷基和所述C 3-6环烷基(C 1-4烷基)的一个或多个环任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺；
R 3选自：
Figure PCTCN2022130700-appb-000028
任选地取代的C 6-C 12芳基或任选地取代的C 5-C 10杂芳基，其中当所述芳基或所述杂芳基被取代时，所述C 6-C 12芳基和所述C 5-C 10杂芳基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基优选为氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、卤代烷基。
优选的，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000029
在第一种实施方式的第十三个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000030
其中
X 2为CH或N；
R 1为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L基团；
R 31为氢、羟基、氟、氨基、氰基；
R 32为氢、氟、甲基、乙基、氟代乙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基；
R 31和R 32连同所连接的环原子一起形成
Figure PCTCN2022130700-appb-000031
X 3为CH、O、N、NR 39，其中R 39为C 1-3烷基或环烷基；
n为1或2；
Y 35为CH 2或O。
优选地，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000032
在第一种实施方式的第十四个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000033
其中：
X 2为C或N；
R 1为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L基团；
Ar为任选被选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代的苯基、任选被选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代的C 5-C 10杂芳基；
Figure PCTCN2022130700-appb-000034
为选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基的含氮杂芳香环。
在第一种实施方式的第十五个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000035
其中，
Ar为任选被选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代的C 6-C 12芳基、任选被选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代的C 5-C 10杂芳基；
R 1为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L取代基；
X 3’为C、CH、CD、O或N；
R 33为不存在、氢、甲基、氟、氯；
R 34为不存在、氢、氘、羟基；
R 35为不存在、氢、氘、羟基；或者
R 34和R 35一起形成＝O。
优选地，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000036
在第一种实施方式的第十六个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000037
其中
X 2为CH或N；
X 4为CH或N；
R 1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L取代基；
R 36选自氢、氟、氰基、甲基；
R 37选自氢、-C 1-6亚烷基-OH、-C 1-6亚烷基-O-C 1-6烷基、-C 1-6亚烷基-NR aR b、-C(＝O)NR cR d、-N＝S(＝O)(R e)(R f)、-P(＝O)(R g)(R h)、-NH-P(＝O)(R i)(R j)、吡啶酮基、或
Figure PCTCN2022130700-appb-000038
其中R a、R b、R c、R d、R e、R f、R g、R h、R i、R j在其每一次出现时各自独立地选自C 1-6烷基、C 3-5环烷基；
R 38选自氢、C 1-6烷基、C 3-8环烷基、烯丙基、-C 1-6亚烷基-OH、或-C 1-6亚烷基-O-C 1-6烷基。
在第一种实施方式的第十七个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000039
其中
X 4为CH或N。
在第一种实施方式的第十八个方面，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000040
其中：
X 2为CH或N；
R 1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L取代基；
R 41选自氢、氟、或甲基；
R 42选自氢，氟、或甲基；
R 43选自甲基或乙基；
优选地，W为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000041
在第一种实施方式的第十九个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000042
Y 1在其每一次出现时独立地选自CT 1或N；
T 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、 羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
Y 41在其每一次出现时独立地选自C、CT 41T 41’、NT 41”、C＝O、或O；
Y 42在其每一次出现时独立地选自C、CT 42T 42’、NT 42”、C＝O、或O；
Y 43在其每一次出现时独立地选自C、CT 43T 43’、NT 43”、C＝O、或O；或者
Y 41-Y 42表示-T 41(C＝C)T 42-、-(N＝C)T 42-、-T 41(C＝N)-或-(N＝N)-，或者Y 42-Y 43表示-T 42(C＝C)T 43-、-(N＝C)T 43-、-T 42(C＝N)-或-(N＝N)-；
T 41、T 41’、T 41”、T 42、T 42’、T 42”、T 43、T 43’、T 43”中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
Y 5在其每一次出现时独立地选自CT 5或N；
Y 6在其每一次出现时独立地选自CT 6或N；
Y 7在其每一次出现时独立地选自CT 7或N；
Y 8在其每一次出现时独立地选自CT 8或N；
T 5、T 6、T 7、T 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤 代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
Y 5、Y 6、Y 7和Y 8中的一个或多个连接L基团。
在第一种实施方式的第二十个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000043
其中
Y 1在其每一次出现时独立地选自CT 1或N；
T 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
Y 41在其每一次出现时独立地选自CT 41或N；
Y 42在其每一次出现时独立地选自CT 42T 42’、NT 42”、C＝O、或O；
Y 43在其每一次出现时独立地选自CT 43T 43’、NT 43”、C＝O、或O；或 者
Y 41-Y 42表示-(C＝C)T 42-、-(C＝N)-，或者Y 42-Y 43表示-T 42(C＝C)T 43-、-(N＝C)T 43-、-T 42(C＝N)-或-(N＝N)-；
T 41、T 42、T 42’、T 42”、T 43、T 43’、T 43”中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
Y 5在其每一次出现时独立地选自CT 5或N；
Y 6在其每一次出现时独立地选自CT 6或N；
Y 7在其每一次出现时独立地选自CT 7或N；
Y 8在其每一次出现时独立地选自CT 8或N；
T 5、T 6、T 7、T 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
Y 5、Y 6、Y 7和Y 8中的一个或多个连接L基团。
在第一种实施方式的第二十一个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000044
其中：
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
Y 42在其每一次出现时独立地选自CH或N；
Y 43在其每一次出现时独立地选自CH 2、-NH、O或N-CH 3；
Y 5在其每一次出现时独立地选自：N；CT 5，其中T 5在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
Y 6在其每一次出现时独立地选自：N；CT 6，其中T 6在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
Y 7在其每一次出现时独立地选自：N；CT 7，其中T 7在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
Y 8在其每一次出现时独立地选自：N；CT 8，其中T 8在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
Y 5、Y 6、Y 7和Y 8中的一个或多个连接L基团。
优选地，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000045
Figure PCTCN2022130700-appb-000046
Figure PCTCN2022130700-appb-000047
在第一种实施方式的第二十二个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000048
其中
Y 1在其每一次出现时独立地选自CT 1或N；
T 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4 烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
Y 4在其每一次出现时独立地选自CT 4T 4’或NT 4”；
T 4、T 4’、T 4”中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
Y 5在其每一次出现时独立地选自CT 5或N；
Y 6在其每一次出现时独立地选自CT 6或N；
Y 7在其每一次出现时独立地选自CT 7或N；
Y 8在其每一次出现时独立地选自CT 8或N；
T 5、T 6、T 7、T 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
Y 5、Y 6、Y 7和Y 8中的一个或多个连接L基团。
在第一种实施方式的第二十三个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000049
其中Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
J 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
J 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
J 3在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
J 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
J 1、J 2、J 3和J 4中的一个或多个连接L基团。
优选地，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000050
在第一种实施方式的第二十四个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000051
其中Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
J 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
J 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
J 3在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
J 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
J 1、J 2、J 3和J 4中的一个或多个连接L基团。
优选地，D为选自以下基团：
Figure PCTCN2022130700-appb-000052
在第一种实施方式的第二十五个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000053
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
Y 21在其每一次出现时独立地选自NH、N-CH 3或O；
Figure PCTCN2022130700-appb-000054
是芳环或杂芳环，其中
Y 10在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 10，其中T 10在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 10’，其中T 10’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 11在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 11，其中T 11在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 11’，其中T 11’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 12在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 12，其中T 12在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 12’，其中T 12’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 13在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 13，其中T 13在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 13’，其中T 13’ 在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 14在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 14，其中T 14在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 14’，其中T 14’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个或多个连接L基团；或者
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中相邻的任两个连同其所连接的原子一起形成任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所述任选取代的芳基或任选取代的杂芳基通过一个或多个键连接L基团；优选地，所述芳基或杂芳基选自：苯基、萘基、蒽基、茚基、茚满基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基，其上取代基选自：不存在、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基。
优选地，D为选自以下基团：
Figure PCTCN2022130700-appb-000055
Figure PCTCN2022130700-appb-000056
Figure PCTCN2022130700-appb-000057
在第一种实施方式的第二十六个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000058
其中
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
V为氢或甲基；
Figure PCTCN2022130700-appb-000059
是芳环或杂芳环，其中
Y 15在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 15，其中T 15在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 15’，其中T 15’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 16在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 16，其中T 16在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 16’，其中T 16’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 17在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 17，其中T 17在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 17’，其中T 17’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、卤CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 18在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 18，其中T 18在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 18’，其中T 18’ 在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 19在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 19，其中T 19在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 19’，其中T 19’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 15、Y 16、Y 17、Y 18和Y 19中的一个或多个连接L基团；或者
Y 15、Y 16、Y 17、Y 18和Y 19中相邻的任两个连同其所连接的原子一起形成任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所述任选取代的芳基或任选取代的杂芳基通过一个或多个键连接L基团；优选地，所述芳基或杂芳基选自：苯基、萘基、蒽基、茚基、茚满基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基，其上取代基选自：不存在、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基。
优选地，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000060
在第一种实施方式的第二十七个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000061
其中
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
Y 41在其每一次出现时独立地选自CT 41或N；
T 41在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、甲基；
Y 42在其每一次出现时独立地选自CH 2、CD 2、CHD、C＝O、C-CH 3、或
Figure PCTCN2022130700-appb-000062
Y 43在其每一次出现时独立地选自CH 2、CD 2、CHD、C＝O、C-CH 3、或
Figure PCTCN2022130700-appb-000063
或者
Y 42-Y 43为-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
Y 5在其每一次出现时独立地选自：N；CT 5，其中T 5在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 6在其每一次出现时独立地选自：N；CT 6，其中T 6在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 7在其每一次出现时独立地选自：N；CT 7，其中T 7在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 8在其每一次出现时独立地选自：N；CT 8，其中T 8在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 5、Y 6、Y 7、和Y 8中的一个或多个连接L基团。
在第一种实施方式的第二十八个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000064
Figure PCTCN2022130700-appb-000065
其中
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
Y 6在其每一次出现时独立地选自CT 6或N；
Y 8在其每一次出现时独立地选自CT 8或N；
T 6、T 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、 卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
E 1、E 2和E 4中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
E 1、E 2、Y 6和Y 8中的一个或多个连接L基团。
优选地，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000066
Figure PCTCN2022130700-appb-000067
在第一种实施方式的第二十九个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000068
其中
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
Y 6在其每一次出现时独立地选自CT 6或N；
Y 8在其每一次出现时独立地选自CT 8或N；
T 6、T 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
E 5、E 6和E 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、 氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
E 6、E 8、Y 6和Y 8中的一个或多个连接L基团。
在第一种实施方式的第三十个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000069
其中
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
Y 2在其每一次出现时独立的选自CH、CD、N或氧；
E 5在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘或甲基；
E 6、E 7、E 8和E 9中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲氧基、或环丙基；；
E 6、E 7、E 8和E 9中的一个或多个连接L基团。
优选地，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000070
在第一种实施方式的第三十一个方面，D为：
Figure PCTCN2022130700-appb-000071
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
Y 10在其每一次出现时独立地选自：N；CT 10，其中T 10在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、 CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 11在其每一次出现时独立地选自：N；CT 11，其中T 11在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 12在其每一次出现时独立地选自：N；CT 12，其中T 12在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 13在其每一次出现时独立地选自：N；CT 13，其中T 13在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 14在其每一次出现时独立地选自：N；CT 14，其中T 14在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个或多个连接L基团。
优选地，D为选自以下结构：
Figure PCTCN2022130700-appb-000072
在第一种实施方式的第三十二个方面，L选自：
Figure PCTCN2022130700-appb-000073
Figure PCTCN2022130700-appb-000074
在第二个实施方式中，本发明涉及式(II)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000075
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。在第三个实施方式中，本发明涉及式(III)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000076
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。在第四个实施方式中，本发明涉及式(IV)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000077
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
在第五个实施方式中，本发明涉及式(V)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000078
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
在第六个实施方式中，本发明涉及式(VI)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000079
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
在第七个实施方式中，本发明涉及式(VIII)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000080
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，X 15-R 15是CH、C或C-Cl；X 14-R 19是CH、C或C-Cl；X 13-R 18是CH、C或C-Cl；X 12-R 17是CH、C或C-Cl；和/或，X 11-R 16是CH、C或C-Cl。
还优选地，B 1-R 6是CH 2；和/或B 2-R 5是NH、CH 2或N-CH 3。
还优选地，Y 1是CH或N。
还优选地，Y 5是CH或C；Y 6是CH或C；Y 7是CH或C；和/或，Y 8是CH或C。
还优选地，Y 41是CH或N；Y 42是CH 2或＝O；和/或，Y 43是NH、CH 2或N-CH 3。
在第八个实施方式中，本发明涉及式(IX)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000081
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，X 15-R 15是CH、C或C-Cl；X 14-R 19是CH、C或C-Cl；X 13-R 18是CH、C或C-Cl；X 12-R 17是CH、C或C-Cl；和/或，X 11-R 16是CH、C或C-Cl。
还优选地，B 1-R 6是CH 2；和/或B 2-R 5是NH、CH 2或N-CH 3。
还优选地，Y 1是CH或N。
还优选地，Y 5是CH或C；Y 6是CH或C；Y 7是CH或C；和/或，Y 8是CH或C。
还优选地，Y 4是CH 2或＝O。
在第九个实施方式中，本发明涉及式(XIV)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000082
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
在第十个实施方式中，本发明涉及式(XV)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000083
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
在第十一个实施方式中，本发明涉及式(XVII)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000084
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，X 8-R 11是CH；R 8是Cl；和/或，R 9是Cl。
还优选地，E 6是H或不存在；和/或，E 8是H或不存在。
还优选地，E 5是H或-CH 3。
还优选地，Y 1是CH。
还优选地，Y 6是CH或C；Y 8是CH或C。
在第十二个实施方式中，本发明涉及式(XVIII)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000085
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，X 8-R 11是CH；R 8是Cl；和/或，R 9是Cl。
还优选地，E 1是H，F或不存在；和/或，E 2是H，F或不存在。
还优选地，E 4是H或-CH 3。
还优选地，Y 1是CH，CD或N。
还优选地，Y 6是CH或C；和/或，Y 8是CH，N或C。
在第十三个实施方式中，本发明涉及式(XIX)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000086
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，X 8-R 11是CH；R 8是Cl；和/或，R 9是Cl。
还优选地，J 1是H或不存在；J 2是H或不存在；J 3是H或不存在；和/或，J 4是H或不存在。
还优选地，Y 1是CH。
还优选地，Y 4是CH 2或N-CH 3。
在第十四个实施方式中，本发明涉及式(XXIII)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000087
在第十五个实施方式中，本发明涉及式(XXIV)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000088
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，R 4是烯丙基、H或CH 3。
还优选地，R 21是CH、C-CH 3或C-Cl；和/或，R 22是CH、C-CH 3或C-Cl。
还优选地，
Figure PCTCN2022130700-appb-000089
选自：
Figure PCTCN2022130700-appb-000090
还优选地，E 1是H，F或不存在；和/或，E 2是H，F或不存在。
还优选地，E 4是H或-CH 3。
还优选地，Y 1是CH，CD或N。
还优选地，Y 6是CH或C；和/或，Y 8是CH，N或C。
还优选地，R 2是不存在、H、F、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L基团。
还优选地，R 1是不存在、H、F、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L基团。
在第十六个实施方式中，本发明涉及式(XXV)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000091
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
在第十七个实施方式中，本发明涉及式(XXVI)：，
Figure PCTCN2022130700-appb-000092
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，X 8-R 11是CH；R 8是Cl；R 9是Cl。
还优选地，Y21是NH、O或不存在。
还优选地，Y 10是CH或C；Y 12是CH或C；和/或Y 13是CH或C。
在第十八个实施方式中，本发明涉及式(XXVII)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000093
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，Y21是NH、O或不存在。
还优选地，Y 10是CH或C；Y 12是CH或C；和/或Y 13是CH或C。
还优选地，Y 1是CH或N。
还优选地，Y 10是CH或C；Y 12是CH或C；和/或Y 13是CH或C。
还优选地，X 8-R 11是CH；R 8是Cl；R 9是Cl。
在第十九个实施方式中，本发明涉及式(XXVIII)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000094
其余取代基如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，R 4是烯丙基、H或CH 3。
还优选地，Y21是NH、O或不存在。
还优选地，Y 10是CH或C；Y 12是CH或C；和/或Y 13是CH或C。
还优选地，R 21是CH、C-CH 3或C-Cl；和/或，R 22是CH、C-CH 3或C-Cl。
还优选地，
Figure PCTCN2022130700-appb-000095
选自：
Figure PCTCN2022130700-appb-000096
在第二十个实施方式中，本发明涉及式(XXIX)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000097
其中：
Figure PCTCN2022130700-appb-000098
表示：＝O或不存在，
L基团如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，
Figure PCTCN2022130700-appb-000099
为
Figure PCTCN2022130700-appb-000100
在第二十一个实施方式中，本发明涉及式(XXX)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000101
其中：
Figure PCTCN2022130700-appb-000102
表示：＝O或不存在，
L基团如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，
Figure PCTCN2022130700-appb-000103
为
Figure PCTCN2022130700-appb-000104
在第二十二个实施方式中，本发明涉及式(XXXI)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000105
其中：
R 51在其每一次出现时独立地选自F、Cl或CF 3，
L基团如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
在第二十三个实施方式中，本发明涉及式(XXXII)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000106
其中：
R 51在其每一次出现时独立地选自F、Cl或CF 3，
L基团如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
在第二十四个实施方式中，本发明涉及式(XXXIII)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000107
其中：
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N，
L基团如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，
Figure PCTCN2022130700-appb-000108
选自
Figure PCTCN2022130700-appb-000109
Figure PCTCN2022130700-appb-000110
在第二十五个实施方式中，本发明涉及式(XXXIV)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000111
其中：
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N，
L基团如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，
Figure PCTCN2022130700-appb-000112
选自
Figure PCTCN2022130700-appb-000113
Figure PCTCN2022130700-appb-000114
在第二十六个实施方式中，本发明涉及式(XXXV)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000115
优选地，
Figure PCTCN2022130700-appb-000116
选自
Figure PCTCN2022130700-appb-000117
在第二十七个实施方式中，本发明涉及式(XXXVI)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000118
L基团如第一个实施方式及其任意方面所定义的。
优选地，
Figure PCTCN2022130700-appb-000119
选自
Figure PCTCN2022130700-appb-000120
在第二十八个实施方式中，本发明涉及式(XXXXI)表示的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药：
Figure PCTCN2022130700-appb-000121
其中：
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
Y 21在其每一次出现时独立地选自C、N、NH、N-CH 3、N-C 2H 5、N-C 3H 7、N-C 4H 9；
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 101，其中T 101在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个连接L基团；
Y 50、Y 51、Y 52、Y 52、Y 54中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 102，其中T 102在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CF 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
Y 50、Y 51、Y 52、Y 53和Y 54中的一个连接L基团；
R 4在其每一次出现时独立地选自烯丙基、炔丙基、亚甲基环丙基、乙基、三氟乙基、二氟乙基、异丙基、环丙基、亚甲基C 6-C 12芳基、亚 甲基苯基、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 2-4烯基、任选取代的C 2-4炔基、任选取代的C 3-6环烷基和任选取代的C 3-6环烷基(C 1-4烷基)，其中所述C 6-C 12芳基、C 1-4烷基、C 2-4烯基和C 2-4炔基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺，以及其中所述C 3-6环烷基和所述C 3-6环烷基(C 1-4烷基)的一个或多个环任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺；
Figure PCTCN2022130700-appb-000122
表示不存在、-(NR 81)-N＝、-(NR 82)-(NR 83)-、-(NR 84)-(C＝O)-或-(C＝O)-(NR 85)-，其中R 81、R 82、R 83、R 84和R 85中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；
R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、氰基、氨基取代；优选地，R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自氢、2-羟基异丙基；或者，
R 21、R 22连接在一起形成-(CR 91R 92)-(CR 93R 94)-(CR 95R 96)-，其中R 91、R 92、R 93、R 94、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、羟基、甲基、乙基、丙基；进一步优选地，R 21、R 22连接在一起形成-(CR 91R 92)-(CH 2)-(CH 2)-或-(CH 2)-(CH 2)-(CR 95R 96)-，其中R 91、R 92、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：羟基、甲基、乙基、丙基；
L为接头，具有以下结构；
Figure PCTCN2022130700-appb-000123
Figure PCTCN2022130700-appb-000124
Figure PCTCN2022130700-appb-000125
Figure PCTCN2022130700-appb-000126
Figure PCTCN2022130700-appb-000127
Figure PCTCN2022130700-appb-000128
Figure PCTCN2022130700-appb-000129
其中
Figure PCTCN2022130700-appb-000130
或
Figure PCTCN2022130700-appb-000131
表示连接位点；所述L基团任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
在第二十八个实施方式的第二个方面，所述式(XXXXI)为式(XXXXII)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000132
其中：
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
Y 21在其每一次出现时独立地选自NH、N-CH 3、N-C 2H 5、N-C 3H 7、N-C 4H 9；
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 101，其中T 101在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个连接L基团；
Y 50、Y 51、Y 52、Y 52、Y 54中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 102，其中T 102在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
Y 50、Y 51、Y 52、Y 53和Y 54中的一个或多个连接L基团；
R 4在其每一次出现时独立地选自烯丙基、炔丙基、亚甲基环丙基、乙基、三氟乙基、二氟乙基、异丙基、环丙基；
R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自氢或2-羟基异丙基；或者，R 21、R 22连接在一起形成-(CR 91R 92)-(CH 2)-(CH 2)-或 -(CH 2)-(CH 2)-(CR 95R 96)-，其中R 91、R 92、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、羟基、甲基、乙基、丙基；
L为接头，具有以下结构；
Figure PCTCN2022130700-appb-000133
Figure PCTCN2022130700-appb-000134
Figure PCTCN2022130700-appb-000135
Figure PCTCN2022130700-appb-000136
Figure PCTCN2022130700-appb-000137
Figure PCTCN2022130700-appb-000138
Figure PCTCN2022130700-appb-000139
其中
Figure PCTCN2022130700-appb-000140
或
Figure PCTCN2022130700-appb-000141
表示连接位点；所述L基团任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6 烷基取代。
在第二十八个实施方式的第三个方面，式(XXXXII)为式(XXXXIII)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000142
在第二十八个实施方式的第四个方面，所述式(XXXXI)为式(XXXXIV)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000143
其中：
Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
Y 21在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD、N；
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 101，其中T 101在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个连接L基团；
Y 50、Y 51、Y 52、Y 52、Y 54中的每一个在其每一次出现时独立地选 自：N；CT 102，其中T 102在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
Y 50、Y 51、Y 52、Y 53和Y 54中的一个或多个连接L基团；
Y 62在其每一次出现时独立地选自：N、NH、-(C＝O)-或-CH 2-；
R 70在其每一次出现时独立地选自：氢、甲基、乙基或丙基；
Figure PCTCN2022130700-appb-000144
表示单键或双键；
R 4在其每一次出现时独立地选自烯丙基、炔丙基、亚甲基环丙基、乙基、三氟乙基、二氟乙基、异丙基、环丙基；
R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自氢或2-羟基异丙基；或者，R 21、R 22连接在一起形成-(CR 91R 92)-(CH 2)-(CH 2)-或-(CH 2)-(CH 2)-(CR 95R9 76)-，其中R 91、R 92、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、羟基、甲基、乙基、丙基；
L为接头，具有以下结构；
Figure PCTCN2022130700-appb-000145
Figure PCTCN2022130700-appb-000146
Figure PCTCN2022130700-appb-000147
Figure PCTCN2022130700-appb-000148
Figure PCTCN2022130700-appb-000149
Figure PCTCN2022130700-appb-000150
Figure PCTCN2022130700-appb-000151
其中
Figure PCTCN2022130700-appb-000152
或
Figure PCTCN2022130700-appb-000153
表示连接位点；所述L基团任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷 基取代。
在第二十八个实施方式的第五个方面，所述式(XXXXIV)为式(XXXXV)或式(XXXXVI)：
Figure PCTCN2022130700-appb-000154
在二十九个实施方式，本发明涉及结构式(XXXXVII)表示的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药：
Figure PCTCN2022130700-appb-000155
其中：
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 101，其中T 101在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、氰基；
Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个连接L基团；
Y 50、Y 51、Y 52、Y 52、Y 54中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 102，其中T 102在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、氰基；
Y 50、Y 51、Y 52、Y 53和Y 54中的一个或多个连接L基团；
R 4在其每一次出现时独立地选自烯丙基、炔丙基、亚甲基环丙基、乙基、三氟乙基、二氟乙基、异丙基、环丙基、亚甲基C 6-C 12芳基、亚甲基苯基、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 2-4烯基、任选取代的C 2-4炔基、任选取代的C 3-6环烷基和任选取代的C 3-6环烷基(C 1-4烷基)，其中所述C 6-C 12芳基、C 1-4烷基、C 2-4烯基和C 2-4炔基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺，以及其中所述C 3-6环烷基和所述C 3-6环烷基(C 1-4烷基)的一个或多个环任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺；
Y 61在其每一次出现时独立地选自：CH 2、NH、N(C 1-C 6烷基)；
R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、 C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH取代；或者，
R 21、R 22连接在一起形成-(CR 91R 92)-(CR 93R 94)-(CR 95R 96)-，其中R 91、R 92、R 93、R 94、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH取代；
L为接头，具有以下结构；
Figure PCTCN2022130700-appb-000156
Figure PCTCN2022130700-appb-000157
Figure PCTCN2022130700-appb-000158
Figure PCTCN2022130700-appb-000159
Figure PCTCN2022130700-appb-000160
Figure PCTCN2022130700-appb-000161
Figure PCTCN2022130700-appb-000162
其中
Figure PCTCN2022130700-appb-000163
或
Figure PCTCN2022130700-appb-000164
表示连接位点；所述L基团任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷 基取代。
结构“—L—”并不表明L必须通过单键与W和/或D的连接。本申请各个实施方式的各个方面，L与W和/或D的连接可以通过一个或多个键实现。
术语“药学上可接受的盐”是指本发明化合物的药学上可接受的有机或无机盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐、柠檬酸盐、乙酸盐、草酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、油酸盐、鞣酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐“甲磺酸盐(mesylate)”、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、双羟萘酸盐(即1,1'-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)盐)、碱金属(例如，钠和钾)盐、碱土金属(例如，镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可涉及包含另一种分子，诸如乙酸根离子、琥珀酸根离子或其他抗衡离子。抗衡离子可以是使母体化合物上的电荷稳定化的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有多于一个带电荷的原子。多个带电荷的原子是药学上可接受的盐的一部分的例子可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可具有一个或多个带电荷的原子和/或一个或多个抗衡离子。
如果本发明的化合物是碱，则期望的药学上可接受的盐可以通过本领域可用的任何合适的方法制备，例如用无机酸或有机酸处理游离碱来制备，该无机酸诸如为盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、甲磺酸、磷酸等，该有机酸诸如为乙酸、马来酸、琥珀酸、扁桃酸、富马酸、丙二酸、丙酮酸、草酸、乙醇酸、水杨酸、吡喃糖苷基酸如葡萄糖醛酸或半乳糖醛酸、α-羟基酸如柠檬酸或酒石酸、氨基酸如天冬氨酸或谷氨酸、芳族酸如苯甲酸或肉桂酸、磺酸如对甲苯磺酸或乙磺酸、等等。
如果本发明的化合物是酸，则期望的药学上可接受的盐可以通过任何合适的方法制备，例如用诸如胺(伯胺、仲胺或叔胺)、碱金属氢氧化 物或碱土金属氢氧化物等无机或有机碱处理游离酸来制备。合适盐的示例性实例包括但不限于衍生自氨基酸如甘氨酸和精氨酸、氨、伯胺、仲胺和叔胺以及环胺如哌啶、吗啉和哌嗪的有机盐，以及衍生自钠、钙、钾、镁、锰、铁、铜、锌、铝和锂的无机盐。
术语“药学上可接受的”表明该物质或组合物必须在化学和/或毒理学上与包含制剂的其他成分和/或用其治疗的哺乳动物相容。
本申请化合物可以各种立体异构形式存在。术语“立体异构体”是指具有相同化学构成和连接性的化合物，但是其原子在空间中的不同取向不能通过围绕单键旋转而相互转化。“立体异构体”可以包括“非对映异构体”和“对映异构体”。“非对映异构体”是指具有两个或更多个手性中心且其分子彼此不是镜像的立体异构体。“对映异构体”是指化合物的两个立体异构体，它们是彼此不可重叠的镜像。“R”和“S”代表围绕一个或多个手性原子的取代基构型。本申请的化合物可以通过手性合成或从异构体混合物拆分来制备为单独的异构体。所公开的化合物可以具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可以独立地以R或S构型存在。当立体中心的绝对立体化学未确定时，立体化学构型可在指定中心指定为(*)。在一个实施方案中，本文所述的化合物以旋光或外消旋形式存在。应当理解，本文所述的化合物包括具有本文所述的治疗有用特性的外消旋、旋光、区域异构和立体异构形式或其组合。本文所述手性原子可以是手性碳原子、手性氮原子或手性磷原子。
特别地，本文所公开的化合物可以具有一个或多个立体中心，并且每个立体中心可以独立地以R或S构型存在。当立体中心处的绝对立体化学未确定时，立体化学构型可在该中心被标记为“*”，尽管化合物本身已作为单一立体异构体分离并且是(非)对映异构体纯的。换句话说，在一些实施方式中，星号“*”用于提示手性原子处于基本上单一立体构型，而其绝对立体化学未确定(即便键被绘制成立体化学形式)。标记为“*”的原子的实际绝对立体构型可以是与所绘制的立体化学形式相同或不同的立体构型。换句话说，标记为“*”的原子可以是绝对R构型，也可以是绝对S构型。术语“基本上”是指偏 离标准的5％、2％或1％甚至0.1％的范围内的变化。术语“单一立体构型”可以是单R构型或单S构型。
在另外一些实施方式中，立体中心被标记为“*R”或“*S”。立体中心被标记为“*R”或“*S”时，这意味着该立体中心的绝对立体化学性质是不确定的(即便键被绘制成立体化学形式)，尽管其是基本上单一立体构型。标记为“*R”的原子的实际绝对立体构型可以是与所绘制的立体化学形式相同或不同的立体构型；标记为“*S”的原子的实际绝对立体构型可以是与所绘制的立体化学形式相同或不同的立体构型。换句话说，“*R”可以是绝对R构型，也可以是绝对S构型。类似地，“*S”可以是绝对R构型，也可以是绝对S构型。“*R”或“*S”可以被随机分配给该分子。标记为“*R”的立体中心可以具有与标记为“*S”的另一立体中心相同或不同的单一立体构型。标记为“*R”的立体中心可以具有与标记为“*R”的另一立体中心相同或不同的单一立体结构。标记为“*S”的立体中心可以具有与标记为“*S”的另一立体中心相同或不同的单一立体结构。
类似地，标记为“*R”的立体中心可以具有与标记为“*”的另一立体中心相同或不同的单一立体结构。标记为“*S”的立体中心可以具有与标记为“*”的另一立体中心相同或不同的单一立体结构。
例如，化合物152-A的绝对立体构型是以下中的一种：
Figure PCTCN2022130700-appb-000165
Figure PCTCN2022130700-appb-000166
在一个实施方案中，本申请所述的化合物含有一个或多个手性中心。这些化合物可通过任何方式制备，包括立体选择性合成、对映选择性合成或对映异构体或非对映异构体的混合物的分离。化合物及其异构体的拆分可通过任何方式实现，包括但不限于化学过程、酶促过程、分步结晶、蒸馏和色谱法。
定义
术语“取代的”指所指定的原子或基团上的任何一个或多个氢被选自所指示基团的部分所代替，前提条件是不超过所指定的原子的正常价。
“烷基”为支链或直链饱和脂族烃基团。在一个实施方案中，烷基含1至约12个碳原子，更通常1至约6个碳原子或1至约4个碳原子。在一个实施方案中，烷基含1至约8个碳原子。在某些实施方案中，烷基为C1-C2、C1-C3或C1-C6。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烷基基团。例如，如本文所用，术语C1-C6烷基指具有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或支链烷基基团并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。例如，如本文所用，术语C1-C4烷基指具有1、2、3或4个碳原子的直链或支链烷基基团并意在指这些中的每一者作为独立的种类描述。当C0-Cn烷基在本文中结合另一基团使用时，例如(C3-C7环烷基)C0-C4烷基或-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)， 所指示的基团——在此情况下环烷基，或通过单一共价键(C0烷基)直接键合或通过烷基链(在此情况下1、2、3或4个碳原子)连接。烷基也可经由其它基团如杂原子连接，如在-O-C0-C4烷基(C3-C7环烷基)中。烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异丁基、仲-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、叔-戊基、新戊基、正-己基、2-甲基戊烷、3-甲基戊烷、2,2-二甲基丁烷和2,3-二甲基丁烷。在一个实施方案中，烷基基团任选地被如上所述取代。
“烯基”为具有一个或多个碳-碳双键的支链或直链脂族烃基团，所述双键可发生在沿链的稳定点处。非限制性实例有C2-C8烯基、C2-C6烯基和C2-C4烯基。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的烯基基团，如上面针对烷基部分所述。烯基的实例包括但不限于乙烯基和丙烯基。在一个实施方案中，烯基基团任选地被如上所述取代。
“炔基”为具有一个或多个碳-碳三键的支链或直链脂族烃基团，所述三键可发生在沿链的任何稳定点处，例如C2-C8炔基或C2-C6炔基。如本文所用，指定的范围指所述范围的每一个成员作为独立的种类的炔基基团，如上面针对烷基部分所述。炔基的实例包括但不限于乙炔基、丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基、4-戊炔基、1-己炔基、2-己炔基、3-己炔基、4-己炔基和5-己炔基。在一个实施方案中，炔基基团任选地被如上所述取代。
“烷氧基”为通过氧桥(-O-)共价键合的如上所述烷基基团。烷氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、异-丙氧基、正-丁氧基、2-丁氧基、叔-丁氧基、正-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、异戊氧基、新戊氧基、正-己氧基、2-己氧基、3-己氧基和3-甲基戊氧基。类似地，“烷硫基”或“硫代烷基”基团为通过硫桥(-S-)共价键合的具有指定数量的碳原子的如上所述烷基基团。在一个实施方案中，烷氧基基团任选地被如上所述取代。
“烯氧基”为通过氧桥(-O-)共价键合到其取代的基团的所述烯基基团。
“烷酰基”为通过羰基(C＝O)桥共价键合的如上所述烷基基团。羰基碳包括在碳数中，即C 2烷酰基为CH 3(C＝O)-基团。在一个实施方案中，烷酰基基团任选地被如上所述取代。
“烷基酯”为通过酯键共价键合的如本文所述烷基基团。酯键可在任一方向上，例如式-O(C＝O)烷基的基团或式-(C＝O)O烷基的基团。
“碳环基团”“碳环环”或“环烷基”为包含所有碳环原子的饱和或部分不饱和(即，非芳族)基团。碳环基团通常含3至7个碳原子的1个环或各含3至7个碳原子的2个稠环。环烷基取代基可以是自取代的氮或碳原子的侧基，或者可具有两个取代基的取代碳原子可具有环烷基基团，其作为螺环基团连接。碳环的实例包括环己烯基、环己基、环戊烯基、环戊基、环丁烯基、环丁基和环丙基环。在一个实施方案中，碳环任选地被如上所述取代。在一个实施方案中，环烷基为含所有碳环原子的部分不饱和(即非芳族)基团。
“碳环-氧基基团”为经由氧-O-连接基连接到其取代的基团的如上所述单环碳环或者单-或二-环碳环基团。
“卤代烷基”指被1个或多个卤素原子、至多最大许可数量的卤素原子所取代的支链和直链烷基基团。卤代烷基的实例包括但不限于三氟甲基、单氟甲基、二氟甲基、2-氟乙基和五氟乙基。
“卤代烷氧基”指通过氧桥(醇原子团的氧)连接的如本文所述卤代烷基基团。
“羟烷基”为被至少一个羟基取代基所取代的如前所述烷基基团。
“氨基烷基”为被至少一个氨基取代基所取代的如前所述烷基基团。
“卤素”独立地指氟、氯、溴和碘中的任何一者。
“芳基”指在芳族环或环中仅含碳的芳族基团。在一个实施方案中，芳基基团含1至3个单独的或稠合的环并且具有6至18个(例如，6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个)环原子，无杂原子作为环成员。在指出时，这样的芳基基团可还被碳或非碳原子或基团所取代。此类取代可包括稠合到5至7-元饱和环基团，所述饱和环基团任选地含1或2个独立地选自N、O和S的杂原子，以形成例如3,4-亚 甲基二氧苯基基团。芳基基团包括例如苯基和萘基，包括1-萘基和2-萘基。在一个实施方案中，芳基基团是侧基。侧环实例为被苯基基团所取代的苯基基团。在一个实施方案中，芳基基团任选地被如上所述取代。芳基包括双环基团，其包含与饱和、部分不饱和的环或芳族碳环或杂环稠合的芳族环。典型的芳基基团包括但不限于由苯(苯基)、取代的苯、萘、蒽、茚基、茚满基、1,2-二氢萘、1,2,3,4-四氢萘基等等衍生的基团。优选地，芳基为苯基基团。
如本文所用，术语“杂环”指具有3至18个(例如，3、4、5、6、7、8、9、10、11、12、13、14、15、16、17或18个)个环原子的饱和或部分不饱和(即，在环内具有一个或多个双键和/或三键而无芳香性)碳环原子团，其中至少一个环原子为选自氮、氧、磷和硫的杂原子，其余的环原子为C，其中一个或多个环原子任选地被一个或多个上述取代基独立地取代。杂环可为具有3至7个环成员(2至6个碳原子和1至4个选自N、O、P和S的杂原子)的单环或具有6至10个环元(4至9个碳原子和1至6个选自N、O、P和S的杂原子)的双环，例如：双环[4,5]、[5,5]、[5,6]或[6,6]系。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方案中，唯一的杂原子为硫。杂环描述在Paquette,Leo A.；“Principles of Modern Heterocyclic Chemistry”(W.A.Benjamin,New York,1968)特别是第1、3、4、6、7和9章；“The Chemistry of Heterocyclic Compounds,A series of Monographs”(John Wiley&Sons,New York,1950至现在)特别是第13、14、16、19和28章；和J.Am.Chem.Soc.(1960)82:5566中。杂环的实例包括但不限于吡咯烷基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、二氢吡喃基、四氢噻喃基、哌啶基、哌啶酮基、吗啉基、硫代吗啉基、氧硫杂环己烷基(thioxanyl)、哌嗪基、高哌嗪基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、硫杂环丁基、高哌啶基、氧杂环庚基(oxepanyl)、硫杂环庚基(thiepanyl)、氧氮杂环基(oxazepinyl)、二氮杂环基(diazepinyl)、硫氮杂环基
(thiazepinyl)、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧杂环戊基、吡唑啉基、二噻烷基、 二硫戊环基、二氢吡喃基、二氢噻吩基、二氢呋喃基、二氢异喹啉基、四氢异喹啉基、吡唑烷基咪唑啉基、咪唑烷基、2-氧杂-5-氮杂双环[2.2.2]辛烷、3-氧杂-8-氮杂双环[3.2.1]辛烷、8-氧杂-3-氮杂双环[3.2.1]辛烷、6-氧杂-3-氮杂双环[3.1.1]庚烷、2-氧杂5-氮杂双环[2.2.1]庚烷、3-氮杂双环[3.1.0]己烷基、3-氮杂双环[4.1.0]庚烷基、氮杂双环[2.2.2]己烷基、3H-吲哚基、喹嗪基、N-吡啶基脲和吡咯并嘧啶。螺部分也包括在本定义的范围内。其中1或2个环碳原子被氧代基(＝O)部分所取代的杂环基团的实例有嘧啶酮基和1,1-二氧代基-硫代吗啉基。本文中的杂环基团任选地被一个或多个本文所述的取代基独立地取代。“杂环基”包括“杂环烷基”。“杂环烷基”为饱和环基团。其可具有例如1、2、3或4个独立地选自N、S和O的杂原子，其余环原子为碳。在一个典型的实施方案中，氮为杂原子。单环杂环烷基基团通常具有3至约8个环原子或4至6个环原子。杂环烷基基团的实例包括吗啉基、哌嗪基、哌啶基和吡咯啉基。“杂环基”可以含有1、2、3、4、或5个选自N、O和S的杂原子。
“杂环氧基团”为经由氧-O-连接基连接到其取代的基团的如前所述单环杂环或双环杂环基团。
“杂芳基”指含1至3个或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子、其余环原子为碳的稳定单环芳族环，或者含至少一个其中含1至3个或在一些实施方案中1至2个选自N、O和S的杂原子、其余环原子为碳的5-至10-元(5、6、7、8、9、10元)芳族环的稳定双环或三环系。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氮。在一个实施方案中，唯一的杂原子为氧。在一个实施方案中，唯一的杂原子为硫。单环杂芳基基团通常具有5至8个环原子(5、6、7、8个)。在一些实施方案中，双环杂芳基基团为9-至10-元杂芳基基团，即含9或10个环原子的基团，其中一个5-至7-元芳族环稠合到第二个芳族或非芳族环。当杂芳基基团中S和O原子的总数超过1时，这些杂原子不彼此相邻。在一个实施方案中，杂芳基基团中S和O原子的总数不超过2。在另一个实施方案中，芳族杂环中S和O原子的总数不超过1。杂芳基基团的实例包括但不限于吡啶基(包括例如2-羟基吡啶基)、呋喃基、咪唑基、咪唑并吡啶基、 嘧啶基(包括例如4-羟基嘧啶基)、吡唑基、三唑基、吡嗪基、四唑基、呋喃基、噻吩基、异噁唑基、噻唑基、噁二唑基、噁唑基、异噻唑基、吡咯基、喹啉基、异喹啉基、四氢异喹啉基、吲哚基、苯并咪唑基、苯并呋喃基、噌啉基、吲唑基、吲嗪基、酞嗪基、哒嗪基、三嗪基、异吲哚基、蝶啶基、嘌呤基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、噻二唑基、呋咱基、苯并呋咱基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、苯并噁唑基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、四氢呋喃基和呋喃并吡啶基。杂芳基基团任选地被一个或多个本文所述取代基独立地取代。“杂芳氧基”为经由氧-O-连接基键合到其取代的基团的所述杂芳基基团。“杂芳基”可以含有1、2、3、4、或5个选自N、O和S的杂原子。
在本文中，
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或
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以及任何不确定的连接方式均可以表示连接位点。
本申请还涵盖由一个或多个选自“环烷基”、“芳基”和“杂芳基”单环以化合价允许的方式形成的二环、三环、四环、五环等多环系统。
术语氰基是指-CN；
术语CD是指氘代碳。
本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药可用于治疗增殖性疾病。本申请还提供了本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。本发明进一步提供了所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药，用于治疗增殖性疾病。本申请进一步提供了治疗增殖性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药。
术语“增殖性疾病”或“细胞增殖性疾病”是指与某种程度的异常细胞增殖相关的疾病，无论是恶性的还是良性的。在一些实施方案中，增殖性疾病是癌症。在一些方面，癌症是实体瘤。在一些方面，癌症是血液系统恶性肿瘤。术语“增殖性障碍”、“细胞增殖性障碍”、“癌症”、“癌性” 和“肿瘤”在本申请中提及时并不相互排斥。
术语“癌症”包括癌细胞和/或良性或前癌细胞。示例性癌症包括但不限于乳腺癌、结肠癌、脑癌、前列腺癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、结直肠癌、胃癌、鳞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、梅克尔细胞癌、胶质母细胞瘤、神经细胞瘤、淋巴器官的癌症和骨髓恶性肿瘤包括白血病(急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMOL)、多毛细胞白血病(HCL)、T-细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、巨粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病)、淋巴瘤(小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、霍奇金淋巴瘤(结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞削减型或未削减型和结节性淋巴细胞主导的霍奇金淋巴瘤)、非霍奇金淋巴瘤(所有亚型)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、B-细胞前淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞白血病(诸如瓦尔登斯特伦病巨球蛋白血症)、脾边缘带淋巴瘤、浆细胞肿瘤(浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积物疾病、重链病)、结节外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、滤泡淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞巨粒淋巴细胞白血病、攻击性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结节外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、亚顶级NK细胞淋巴瘤、蕈样真菌病/塞扎里综合征、原发性皮肤间CD30-阳性T细胞淋巴增生性病症、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(非特异性)、间变性大细胞淋巴瘤)、多发性骨髓瘤(浆细胞性骨髓瘤或卡勒病)。术语“癌症”还包括白血病、癌(carcinoma)和肉瘤。示例性的癌症包括脑癌，乳腺癌，宫颈癌，结肠癌，头颈癌，肝癌，肾癌，肺癌，非小细胞肺癌，黑素瘤，间皮瘤，卵巢癌，肉瘤，胃癌，子宫癌和成神经管细胞瘤。另外的实例包括霍奇金病，非霍奇金淋巴瘤，多发性骨髓瘤，神经母细胞瘤， 卵巢癌，横纹肌肉瘤，原发性血小板增多症，原发性巨球蛋白血症，原发性脑瘤，癌症，恶性胰腺胰岛瘤，恶性类癌，膀胱癌，恶化前皮肤病变，睾丸癌，淋巴瘤，甲状腺癌，神经母细胞瘤，食管癌，泌尿生殖道癌，恶性高钙血症，子宫内膜癌，肾上腺皮质癌，内分泌和外分泌胰腺的瘤，和前列腺癌。术语癌症还包括白血病、多发性骨髓瘤、淋巴瘤、肝癌、胃癌、乳腺癌、胆管细胞癌、胰腺癌、肺癌、大肠癌、骨肉瘤、黑色素瘤、人宫颈癌、神经胶质瘤、鼻咽癌、喉癌、食管癌、中耳肿瘤、前列腺癌等。
本文所述“连接L基团”是指L基团连接到相应变量所提示的位点(例如环上的位点，比如与R 1或R 2相连的苯环原子，Y 5、Y 6、或Y 8本身等、或者R 1和/或R 2本身)。此时相应变量可以存在或不存在。
在一种优选的实施方式中，本申请涉及以下疾病：急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)、急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、恶性黑色素瘤(malignant melanoma)、胃癌(gastric cancer)、神经胶质瘤(gliomas)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、子宫浆液性癌(Uterine serous carcinoma,USC)、结直肠癌(colorectal cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、食管癌(esophageal cancer)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)、小细胞肺癌(small-cell lung cancer,NSCLC)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、乳腺癌(breast cancer)、三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、头颈部鳞状细胞癌(Head and Neck Squamous Cell Carcinoma,HNSCC)。
本申请还提供一种药物组合物，其包含本文所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药，和药学上可接受的载体。本申请所述药物组合物可以是片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、悬浮液、溶液、分散剂、用于口服或非口服 给药的缓释制剂、静脉注射制剂、皮下注射制剂、吸入制剂、透皮制剂、直肠或阴道栓剂。
本申请所述药学上可接受载体是指本领域技术人员熟知的药学上可接受载体，本申请的药学上可接受载体包括但不限于：填充剂、润湿剂、黏合剂、崩解剂、润滑剂、粘合剂、助流剂、掩味剂、表面活性剂、防腐剂等。填充剂包括但不限于乳糖、微晶纤维素、淀粉、糖粉、糊精、甘露醇、硫酸钙等。润湿剂与黏合剂包括但不限于羧甲基纤维素钠、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、明胶、蔗糖、聚乙烯吡咯烷酮等。崩解剂包括但不限于羧甲基淀粉钠、交联聚乙烯吡咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、低取代羟丙基纤维素等。润滑剂包括但不限于硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇、月桂醇硫酸镁等。粘合剂包括但不限于阿拉伯胶、藻酸、羧甲基纤维素钙、羧甲基纤维素钠、葡萄糖结合剂、糊精、右旋糖、乙基纤维素、明胶、液体葡萄糖、瓜尔胶、羟乙基纤维素、羟丙基纤维素、羟丙基甲基纤维素、硅酸铝镁、麦芽糖糊精、甲基纤维素、聚甲基丙烯酸酯、聚乙烯吡咯烷酮、预明胶化淀粉、藻酸钠、山梨醇、淀粉、糖浆和黄蓍胶。助流剂包括但不限于胶体二氧化硅、粉状纤维素、三硅酸镁、二氧化硅和滑石粉。掩味剂包括但不限于阿斯巴坦、甜菊苷、果糖、葡萄糖、糖浆、蜂蜜、木糖醇、甘露醇、乳糖、山梨醇、麦芽糖醇、甘草甜素。表面活性剂包括但不限于吐温-80、泊洛沙姆。防腐剂包括但不限于尼泊金酯、苯甲酸钠、山梨酸钾等。
制备各种含有各种比例活性成分的药物组合物的方法是已知的，或根据本申请的公开内容对于本领域技术人员是显而易见的。如REMINGTON’S PHARMACEUTICAL SCIENCES,Martin,E.W.,ed.,Mack Publishing Company,19th ed.(1995)所述。制备所述药物组合物的方法包括掺入适当的药学赋形剂、载体、稀释剂等。以已知的方法制造本申请所述药物组合物，包括常规的混合、溶解或冻干方法。
在本申请所述药物组合物中，活性成分的比例可以变化，可占给定的单位剂型重量的大约0.01％至大约99％。在这种治疗有用的药物组合物制剂中，活性成分的量使得能够获得有效剂量水平。
本申请所述的片剂、胶囊剂等可以包含：粘合剂，如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，如磷酸氢二钙；崩解剂，如玉米淀粉、马铃薯淀粉、藻酸等；润滑剂，如硬脂酸镁；和甜味剂，如蔗糖、果糖、乳糖或阿司帕坦；或调味剂，如薄荷、冬青油或樱桃香味。当单位剂型是胶囊时，除了上面类型的材料，它还可以包含液体载体，如植物油或聚乙二醇。各种其他材料可以存在，作为包衣，或以其他方式改变固体单位剂型的物理形式。例如，片剂或胶囊剂可以用明胶、蜡、虫胶或糖等包衣。糖浆可以包含活性成分，蔗糖或果糖作为甜味剂，对羟苯甲酸甲酯或对羟苯甲酸丙酯作为防腐剂，染料和调味剂(如樱桃香料或桔子香料)。当然，用于制备任何单位剂型的任何材料应该是药学上可以接受的且以应用的量为无毒。此外，活性成分可以掺入缓释制剂和缓释装置中。
活性成分也可以通过输注或注射到静脉内或腹膜内施用。可以制备活性成分或其盐的水溶液，任选可混和无毒的表面活性剂。也可以制备在甘油、液体聚乙二醇、甘油三乙酸酯及其混合物以及油中的分散剂。在普通的储存和使用条件下，这些制剂包含防腐剂以防止微生物生长。
适于注射或输注的药物组合物剂型可以包括包含适于无菌的可注射或可输注的溶液或分散剂的即时制剂的活性成分(任选封装在脂质体中)的无菌水溶液或分散剂或无菌粉末。在所有情况下，最终的剂型在生产和储存条件下必须是无菌的、液体的和稳定的。液体载体可以是溶剂或液体分散介质，包括，例如水、乙醇、多元醇(例如，甘油、丙二醇、液体聚乙二醇等)、植物油、无毒的甘油酯及其合适的混合物。可以维持合适的流动性，例如，通过脂质体的形成，通过在分散剂的情况下维持所需的粒子大小，或通过表面活性剂的使用。可以通过各种抗细菌剂和抗真菌剂(如对羟苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚、山梨酸、硫柳汞等)产生预防微生物的作用。在许多情况下，优选包括等渗剂，如糖、缓冲剂或氯化钠。通过使用延缓吸收剂的组合物(例如，单硬脂酸铝和明胶)可以产生可注射的组合物的延长吸收。
通过将合适的溶剂中的需要量的活性成分与需要的上面列举的各 种其他成分结合，然后进行过滤灭菌，制备无菌可注射溶液。在用于制备无菌注射溶液的无菌粉末的情况下，优选的制备方法是真空干燥和冷冻干燥技术，这会产生活性成分加上任何另外需要的无菌过滤溶液中存在的成分的粉末。
有用的固体载体包括粉碎的固体(如滑石、粘土、微晶纤维素、二氧化硅、氧化铝等)。有用的液体载体包括水、乙醇或乙二醇或水-乙醇/乙二醇混合物，本申请的药物组合物可以任选在无毒的表面活性剂的帮助下以有效含量溶解或分散在其中。可以加入佐剂(如香味)和另外的抗微生物剂来优化对于给定用途的性质。
增稠剂(如合成的聚合物、脂肪酸、脂肪酸盐和酯、脂肪醇、改性纤维素或改性无机材料)也可和液体载体用于形成可涂覆的糊剂、凝胶、软膏、肥皂等，直接用于使用者的皮肤上。
活性成分的治疗有效量，不仅取决于选择的特定的盐，而且取决于施药方式、待治疗的疾病的性质和患者的年龄和状态，最终取决于在场医师或临床医生的决定。
上述制剂可以以单位剂型存在，该单位剂型是含有单位剂量的物理分散单元，适于向人体和其它哺乳动物体给药。单位剂型可以是胶囊或片剂。根据所涉及的具体治疗，活性成分的单位剂量的量可以在大约0.01到大约1000毫克或更多之间进行变化或调整。
本申请使用的术语“治疗”一般是指获得需要的药理和/或生理效应。该效应根据完全或部分地预防疾病或其症状，可以是预防性的；和/或根据部分或完全稳定或治愈疾病和/或由于疾病产生的副作用，可以是治疗性的。本文使用的“治疗”涵盖了对患者疾病的任何治疗，包括：(a)预防易感染疾病或症状但还没诊断出患病的患者所发生的疾病或症状；(b)抑制疾病的症状，即阻止其发展；或(c)缓解疾病的症状，即，导致疾病或症状退化。
本申请所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药也可以与一种或多种用于治疗癌症的另外的治疗剂组合施用。这种额外的治疗剂包括但不限于蒽环类、环磷酰 胺、5-氟尿嘧啶、顺铂等。
除非另有说明，本申请中使用的百分比、比例、比例或份数均以重量或体积计。本申请中使用的量是重量或体积量。本领域技术人员可以很容易地确定。
在本申请的还有一个方面，本申请还包括由本申请任一可变基团处所定义的任一基团组合的得到化合物或其药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药。
本申请还包括以下示例性化合物。
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Figure PCTCN2022130700-appb-000219
以下，本申请将通过实施例来说明本申请的有益效果。本领域技术人员将认识到这些示例是说明性的而非限制性的。这些示例不会以任何方式限制本申请的范围。以下实施例中所描述的实验方法，除另有说明外，均为常规方法；除非另有说明，试剂和材料均为市售品。
下面的合成路线描述了本发明的通式化合物的制备，本发明的全部最终化合物都是通过这些路线中描述的方法或通过与其类似的方法制备的，这些方法是有机化学领域普通技术人员熟知的。这些路线中应用的全部可变基团如权利要求中的定义。
路线1-1：
Figure PCTCN2022130700-appb-000220
如上述路线所描述，中间体胺A1-1与中间体醛A2-1通过还原胺化反应得到实施化合物，还原胺化条件为通用还原胺化条件，包括并不限于氰基硼氢化钠，醋酸和二氯甲烷等条件。X代表碳或者氮原子， 波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线1-2：
Figure PCTCN2022130700-appb-000221
如上述路线所描述，中间体胺A1-1与中间体酮A2-2通过还原胺化反应得到实施化合物，还原胺化条件为通用还原胺化条件，包括并不限于氰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠，硼氢化钠等条件。X代表碳或者氮原子，波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线1-3：
Figure PCTCN2022130700-appb-000222
如上述路线所描述，中间体醛A1-3与中间体胺A2-3通过还原胺化反应得到实施化合物，还原胺化条件为通用还原胺化条件，包括并不限于氰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠，硼氢化钠等条件。X代表碳或者氮原子，波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线1-4：
Figure PCTCN2022130700-appb-000223
如上述路线所描述，中间体酮A1-4与中间体胺A2-4通过还原胺化反应得到实施化合物，还原胺化条件为通用还原胺化条件，包括并不限于氰基硼氢化钠，三乙酰基硼氢化钠，硼氢化钠等条件。X代表碳或者氮原子，波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线2-1：
Figure PCTCN2022130700-appb-000224
如上述路线所描述，中间体胺B1-1与溴代物B2-1在有机碱二异丙基乙胺，三乙胺或其他无机碱碳酸钾，碳酸铯等和有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃等溶剂下，通过亲核取代反应得到实施化合物。波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线2-2：
Figure PCTCN2022130700-appb-000225
如上述路线所描述，中间体胺B1-2与氟代物B2-2在有机碱二异丙基乙胺，三乙胺或其他无机碱碳酸钾，碳酸铯等和有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃等溶剂下，通过SNAr取代反应得到实施化合物。波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线3-1：
Figure PCTCN2022130700-appb-000226
如上述路线所描述，中间体C1-1与中间体胺C2-1在有机碱二异丙基乙胺，三乙胺或其他无机碱碳酸钾，碳酸铯等和有机溶剂N,N- 二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃等溶剂下，通过亲核取代反应得到实施化合物。波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线3-2：
Figure PCTCN2022130700-appb-000227
如上述路线所描述，中间体A1-1与中间体胺C2-2在有机碱二异丙基乙胺，三乙胺或其他无机碱碳酸钾，碳酸铯等和有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃等溶剂下，通过亲核取代反应得到实施化合物。波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。
路线4-1：
Figure PCTCN2022130700-appb-000228
如上述路线所描述，中间体D1-1与中间体D2-1首先通过对甲基过氧化苯甲酸氧化甲硫基成离去基团甲磺酰基，在有机碱二异丙基乙胺，三乙胺或其他无机碱碳酸钾，碳酸铯等和有机溶剂N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，二甲亚砜，四氢呋喃，甲苯等溶剂下，通过亲核取代反应得到实施化合物。波浪线代表反应官能团跟化合物其他片段的连接。Linker表示接头。
实施例：
本申请化合物可通过以下示例性通用合成方法或类似方法合成。在化合价允许的前提下，各种中间体化合物可以具有本申请所述的各种取代基。
缩写词列表
Figure PCTCN2022130700-appb-000229
Figure PCTCN2022130700-appb-000230
中间体B1和B2的合成：
Figure PCTCN2022130700-appb-000231
步骤1：合成化合物中间体B1-3
往中间体B1-1(8.85g，41.49mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(80mL)在0℃下加入60％钠氢(2.83g，70.79mmol)。反应液在0℃搅拌30分钟，并在加入0℃中间体B1-2(7.8g，41.49mmol)的N，N-二甲基甲酰胺溶液(20mL)。反应液在0℃，氮气氛围下搅拌2小时。把反应液倒入冰水(50mL)中，用甲叔醚60mL分两次萃取，水相用1N的盐酸调pH到4-5，用乙酸乙酯100mL分两次萃取，有机相用饱和食盐水60mL分两次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。往粗品用中加入甲醇(10mL)，搅拌15分钟，过滤得到白色固体中间体B1-3(9.8g，产率：66.50％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ12.91(s,1H),8.98(s,1H),7.67(d,J＝8.0Hz,2H),7.55-7.50(m,1H),2.57(s,3H)
步骤2：合成中间体B1-4
中间体B1-3(14.6g，41.10mmol)，氧氯化磷(82.50g，538.05mmol,50 mL)以及N,N-二异丙基乙胺(55mL)在90℃搅拌3小时。反应液在减压蒸馏下除去溶剂。残余物用饱和的碳酸氢钠溶液(500mL)，用乙酸乙酯300mL分三次萃取。混合的有机溶剂在用饱和的碳酸氢钠溶液300mL分三次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到黄色固体中间体B1-4(15.3g,粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤3：合成化合物中间体B1-6
中间体B1-4(15.3g，40.95mmol)以及中间体B1-5(8.61g，81.90mmol，8.92mL)的乙腈溶液(150mL)用氮气置换三次并在氮气保护下，80℃搅拌1小时。反应液旋干得到粗品。往粗品里加入石油醚/乙酸乙酯/二氯甲烷(3/1/0.2，50mL)，并搅拌1小时。过滤得到滤饼为白色固体中间体B1-6(8.2g，产率：32.60％)。滤液用层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝1/1)分离提纯得到淡黄色固体中间体B1-6(3.2g，产率：17.67％)。
MS(ESI +):m/z 441.95[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.92(s,1H),7.80-7.75(m,2H),7.71-7.64(m,2H),4.58(t,J＝5.4Hz,1H),3.47-3.41(m,2H),3.33-3.27(m,6H),2.58(s,3H)。
步骤4：合成化合物中间体B1
中间体B1-6(700mg，1.58mmol)以及浓盐酸(12M，132μL)加入到微波管并加入乙腈(6mL)。反应液在微波加热到160℃并搅拌15分钟。往反应液加入到乙酸乙酯(15mL)，搅拌15分钟，过滤得到粗品。母液用饱和的碳酸氢钠水溶液10mL分两次洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到棕色固体中间体B1(580mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤5：合成中间体B2-1
将间氯过氧苯甲酸(268mg，1.32mmol，85％purity)和中间体B1(200mg，529μmol)加入二氯甲烷(5mL)中。反应在25℃搅拌2小时。之后用20mL硫代硫酸钠淬灭，加入20mL二氯甲烷萃取三次，分液，合并有机相，用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到黄色固体的中间体B2-1(200mg，产率：57.6％)。
MS(ESI +):m/z 393.9[M+H] +.
步骤6：合成中间体B2-2
将中间体B2-1(200mg，507μmol)，中间体B2-3(151mg，609μmol)加入二甲亚砜(3mL)。反应液在120℃下搅拌8小时。将反应液旋干得到粗品。向粗品中加入20mL乙酸乙酯和10mL水，分液，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到0：1)得到棕色固体中间体B2-2(100mg，产率：34.1％)。
步骤7：合成中间体B2
将盐酸二氧六环(4M，3mL)加入中间体B2-2(100mg，173μmol)和二氧六环(1mL)的混合物中。反应液在25℃下搅拌1小时。之后将反应液旋干得到粗品。粗品通过高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度30％B到60％B)纯化，得到棕色固体中间体B2(45.0mg，产率：51.0％)。
MS(ESI +):m/z 477.9[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.84(s,1H),9.16(s,1H),7.81-7.73(m,3H),7.69-7.53(m,3H),7.18-7.08(m,2H),3.93(s,2H),3.08-3.01(m,2H),2.81(s,2H).
以下中间体用于上述路线类似的方法合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000232
Figure PCTCN2022130700-appb-000233
中间体B6和B7-B的合成：
Figure PCTCN2022130700-appb-000234
步骤1：合成中间体B6-3
将中间体B6-1(6.76g，29.0mmol)，中间体B6-2(5.00g，29.0mmol)，二异丙基乙胺(9.38g，72.6mmol)溶于四氢呋喃(50mL)中，混合液在70℃下氮气氛围中反应16小时。将反应液旋干得到粗品化合物。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到10：1)得到无色的油状中 间体B6-3(8.50g，产率：73.9％)。
MS(ESI +):m/z 369.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.73(s,1H),8.66(s,1H),5.96-5.80(m,1H),5.26-5.03(m,2H),4.30(q,J＝7.2Hz,2H),4.16-4.06(m,2H),2.46(s,3H),1.44-1.20(m,12H)。
步骤2：合成中间体B6-4
将中间体B6-3(8.5g，23.07mmol)溶于二氯甲烷(20mL)，加入盐酸/二氧六环(4M，58mL)，在25℃搅拌1小时。将反应液旋干得到白色固体中间体B6-4(7.00g，粗品，盐酸盐)。
MS(ESI +):m/z 268.7[M+H] +.
步骤3：合成中间体B6-5
将中间体B6-4(5.00g，16.4mmol，HCl)置于乙醇(30mL)，然后加入6M NaOH(21mL)水溶液，混合液在25℃下氮气氛围中反应3小时。反应液使用6N盐酸水溶液酸化，然后将乙醇旋出。使用100mL二氯甲烷萃取三次，分液，将有机相合并后使用150mL饱和食盐水洗涤，用无水硫酸镁干燥，过滤旋干得到黄色固体中间体B6-5(3.30g，粗品)。
MS(ESI +):m/z 223.06[M+H] +。
步骤4：合成中间体B6
将中间体B6-5(1.10g，4.95mmol)，中间体B6-6(1.18g，5.44mmol)，碘化亚铜(943mg，4.95mmol)，碳酸钾(1.03g，7.42mmol)和N，N-二甲基乙二胺(873mg，9.90mmol)置于二氧六环(10mL)中，混合液在微波下100℃反应1小时，该反应平行投三个批次。将三个批次的反应液倾倒入20mL水中。用20mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，将有机相用20mL水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)得到白色固体中间 体B6(2.85g，产率：53.7％)。MS(ESI +):m/z 358.1[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.01(s,1H),8.03(t,J＝8.0Hz,1H),7.79-7.73(m,1H),7.69-7.60(m,1H),5.75-5.59(m,1H),5.39(s,1H),4.98(dd,J＝1.2,10.4Hz,1H),4.84-4.72(m,3H),2.55(s,3H),1.45(s,6H)。
步骤5：合成中间体B7
将中间体B6(2.00g，5.60mmol)溶于甲苯(10mL)中，然后加入间氯过氧苯甲酸(1.36g，6.71mmol，85％纯度)。反应液在25℃下反应1小时。然后将叔-丁基4-(4-氨基苯基)哌嗪-1-甲酸基酯(1.86g，6.71mmol)和二异丙基乙胺(2.89g，22.4mmol，3.90mL)加入到反应体系中。混合液在25℃下反应12小时。反应液被淬灭通过饱和硫代硫酸钠水溶液，使用20mL乙酸乙酯萃取两次，合并有机相，使用5mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到3：5)得到黄色固体中间体B7(2.79g，产率：85％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.28-10.11(m,1H),8.83(s,1H),8.13-7.97(m,1H),7.81-7.71(m,1H),7.64-7.55(m,3H),6.95(d,J＝8.8Hz,2H),5.79-5.56(m,1H),5.37(s,1H),4.99(dd,J＝1.2,10.3Hz,1H),4.84-4.78(m,1H),4.72-4.64(m,2H),3.36-3.34(m,4H),3.07-3.02(m,4H),1.45(s,6H),1.42(s,9H)。
步骤6：合成中间体B7-B
将中间体B7(100mg，170μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入盐酸/二氧六环(4M，2mL)，在25℃搅拌1小时。将反应液旋干得到黄色固体中间体B7-B(90.0mg，粗品，盐酸盐)。MS(ESI +):m/z 487[M+H] +。
以下中间体用与上述路线类似的方法合成得到，或者再经过盐酸或者三 氟乙酸脱保护得到相应的胺。
Figure PCTCN2022130700-appb-000235
Figure PCTCN2022130700-appb-000236
中间体B11的合成：
Figure PCTCN2022130700-appb-000237
步骤1：合成中间体B11-3
将中间体B11-1(2g，12.3mmol)和吡啶(1.22g，15.4mmol，1.3mL)溶于二氯甲烷(20mL)，冰水条件下加入中间体B11-2(2.75g，12.3mmol)，反应液在室温下搅拌48小时。反应液用水50mL稀释后用乙酸乙酯(100mL)萃取，有机相用1N盐酸洗涤，用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到粗品，粗品用乙腈(30mL)打浆得到中间体B11-3(1g，产率23.24％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.71(s,1H),8.82(s,1H),7.62(d,J＝8.0Hz,2H),7.46-7.40(m,1H),2.60(s,3H)。
步骤2：合成中间体B11-4
将中间体B11-3(500mg，1.43mmol)，甲胺盐酸盐(290mg，4.30mmol)溶于四氢呋喃(10mL)中，向反应液中加入三乙胺(435mg，4.30mmol，600μL)，反应液在室温下搅拌48小时。反应液用水50mL稀释后，用乙酸乙酯(100mL)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后 得到粗品，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3：1)分离纯化得到中间体B11-4(320mg，产率：49.41％)。MS(ESI +):m/z 343.0[M+H] +。
步骤3：合成中间体B11
将中间体B11-4(100mg，291μmol)，二溴甲烷(152mg，874μmol，61μL)，碳酸铯(380mg，1.17mmol)溶于乙腈(5mL)，反应液在80℃反应16个小时。反应液用水25mL稀释后用乙酸乙酯(50mL)萃取，合并有机相用无水硫酸钠干燥，过滤浓缩后得到粗品，通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5：1)分离纯化得到中间体B11(60mg，产率：53.59％)。
MS(ESI +):m/z 355.2[M+H] +。
中间体B12-B的合成：
Figure PCTCN2022130700-appb-000238
步骤1：合成中间体B12-2
将中间体B12-1(2g，10.8mmol)以及N-Boc-1,2,5,6-四氢吡啶-4-硼酸嚬 哪醇酯(3.32g，10.8mmol)溶于乙腈(20mL)和水(4mL)中，再加入碳酸钾(4.46g，32.3mmol)和1，1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(787mg，1.07mmol)，在95℃且在氮气保护下搅拌6小时。将反应液旋干得到粗品，通过正向柱分离(石油醚：乙酸乙酯＝1/0到5/1)得到黄色油状中间体B12-2(1.02g，产率：32.8％)。MS(ESI +):m/z 388.8[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.56(q,J＝8.4Hz,2H),4.42-4.32(m,2H),2.80(s,3H),1.58(s,12H),1.43-1.36(m,3H)。
步骤2：合成中间体B12-3
将中间体B12-2(500mg，1.73mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，再加入10％钯碳(500mg)搅拌并换氢气三次，在20℃且在氢气环境下搅拌16小时。将反应液过滤旋干得到粗品，一种白色固体的中间体B12-3(241mg，产率：83.7％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ6.96(d,J＝7.9Hz,1H),6.59-6.47(m,2H),4.38-4.04(m,2H),3.53(br s,2H),2.84-2.69(m,3H),2.27(s,3H),1.76-1.67(m,2H),1.54-1.51(m,2H),1.49(s,9H)。
步骤3：合成中间体B12-4
将中间体B11(100mg，282μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，在0℃加入85％过氯间氧苯甲酸(143mg，704μmol)，在20℃下搅拌16小时。在0℃下往反应液中加入硫代硫酸钠(10mL)和碳酸氢钠(10mL)。然后加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并的有机层用饱和食盐水10mL洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。得到白色固体的中间体B12-4(246mg，产率：60.2％)。
步骤4：合成中间体B12
将中间体B12-4(60mg，155μmol)和中间体B12-3(45mg，155μmol) 加入二甲基亚砜(1mL)中，然后置换氮气三次，在氮气氛围下120℃下搅拌16小时。对反应液采用制备高效液相色谱法对残渣进行纯化。得到白色固体的中间体B12(19mg，产率：20.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.02(br s，1H),9.54-9.41(m,1H),8.13(br s,1H),8.04(d,J＝8.0Hz,1H),7.86-7.78(m,1H),7.42-7.32(m,8H),7.28(d,J＝6.4Hz,2H),6.51-6.37(m,1H),5.18-5.11(m,1H),4.57-4.48(m,1H),4.44-4.36(m,1H),2.96-2.87(m,1H),2.60(d,J＝16.4Hz,1H),2.45-2.34(m,1H),2.03(d,J＝5.6Hz,1H).
步骤5：合成中间体B12-B
将中间体B12(19mg，31.8μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，再加入盐酸二氧六环(4M，5mL)，用氮气换气三次，在氮气氛围在20℃下搅拌2小时。反应液过滤，滤饼浓缩，得到粗品白色固体中间体B12-B的盐酸盐(10mg，产率：42.0％)。中间体B12-B不经过继续纯化直接进行下一步反应。
以下中间体用与上述路线类似的方法合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000239
中间体B30的合成：
Figure PCTCN2022130700-appb-000240
步骤1：合成中间体B30-1
将中间体B6(246mg，689μmol)溶于甲苯(5mL)中在加入间氯过氧苯甲酸(326mg，758μmol)在20℃下搅拌0.5小时。再加入N，N-二异丙基乙胺(267mg，2.07mmol)和中间体B12-3(200mg，689μmol)在20℃下搅拌16小时。在0℃下在反应液中加入硫代硫酸钠(10mL)和碳酸氢钠(10mL)。然后加入水(20mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取两次，合并的有机层用饱和食盐水10mL洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1：0～10：1)纯化。获得了黄色固体中间体B30-1(287mg，69.5％)。LCMS(ESI +):m/z 544.4[M+H] +。
步骤2：合成中间体B30
将中间体B30-1(274mg，457μmol)加入二氯甲烷(5mL)中，再加入盐酸二氧六环(4M，5mL)，用氮气换气三次，在氮气氛围下在20℃下搅拌16小时。反应液减压浓缩，得到粗品。得到黄色固体中间体B30(274mg，粗品盐酸盐)，粗品直接应用于下一步反应。
以下中间体用上述路线类似的方法，经过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000241
中间体B15-A和B15-B的合成：
Figure PCTCN2022130700-appb-000242
步骤1：合成化合物中间体B15-2
往中间体B15-1(4g，26.0mmol)的甲苯溶液(40mL)中加入三溴氧磷(14.9g，52.1mmol)。反应液在130℃搅拌72小时。反应液加入200mL水中稀释，将稀释好的反应液缓慢的加入到饱和的200mL碳酸氢钠水溶液。将得到的混合液(pH>7)在室温中搅拌10分钟，过滤。滤液用200mL乙酸乙酯萃取三次。混合的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到5：1)得到白色固体中间体B15-2(3.0g，产率：52.4％)。MS(ESI+):m/z 199.92[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.56(d,J＝8.0Hz,1H),7.33(d,J＝8.0Hz,1H),2.92-2.80(m,4H),2.11-2.00(m,2H)。
步骤2：合成中间体B15-3
往中间体B15-2(3.44g，17.4mmol)的二氯甲烷溶液(40mL)中加入3-氯过氧苯甲酸(14.9g，52.1mmol，85％纯度)。反应液在25℃搅拌5小时。向反应液中加入50mL饱和碳酸氢钠水溶液和50mL饱和硫代硫酸钠。用100mL乙酸乙酯萃取两次。混合的有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到0：1)得到白色固体中间体B15-3(3.50g，产率：94.1％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.97(d,J＝8.0Hz,1H),3.26-3.18(m,2H),3.04-2.97(m,2H),2.26-2.17(m,2H)。
步骤3：合成中间体B15-4
将中间体B15-3(3.5g，16.4mmol)溶于乙酸酐(33mL，349mmol)中，反应液在110℃下搅拌12小时。将反应液蒸干重新溶解于100mL乙酸乙酯中，先用15mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，再用20mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到4：1)得到黄色油状中间体B15-4(4g，产率：82.62％)。MS(ESI +):m/z 257.89[M+H] +。
步骤4：合成中间体B15-5
将中间体B15-4(6.20g，24.2mmol)溶解于四氢呋喃(65mL)和水(65mL)中，加入氢氧化锂(2.32g，96.8mmol)。反应液在25℃搅拌2小时。将反应液倒入100mL水中，用20mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用20mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到3：1)得到黄色 固体中间体B15-5(4.5g，产率：78.15％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.35(d,J＝8.0Hz,1H),5.19(t,J＝6.8Hz,1H),3.07-2.94(m,1H),2.85-2.73(m,2H),2.63-2.50(m,1H),2.13-2.00(m,1H)。
步骤5：合成中间体B15-6
将中间体B15-5(4.80g，22.4mmol)溶解于二氯甲烷(100mL)中，零度下加入戴斯-马丁试剂(19.0g，44.9mmol)。反应液在25℃搅拌2小时。将反应液过滤，滤液旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)得到白色固体中间体B15-6(4g，产率：75.71％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.64(d,J＝8.0Hz,1H),3.16-3.10(m,2H),2.82-2.77(m,2H)。
步骤6：合成中间体B15-7
将中间体B15-6(4g，18.86mmol)溶解于四氢呋喃(80mL)中，零度下加入3M乙基溴化镁溶液(19.0g，44.9mmol)。反应液在25℃搅拌1小时。将反应液冷却到0℃，逐滴加入到100mL饱和氯化铵水溶液中，用50mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用20mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到3：1)得到棕色固体中间体B15-7(2.20g，产率：43.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.34(d,J＝8.0Hz,1H),7.25(d,J＝8.0Hz,1H),2.94-2.80(m,1H),2.76-2.61(m,1H),2.40-2.18(m,2H),2.17-2.07(m,1H),1.97-1.84(m,1H),1.81-1.68(m,1H),0.88(t,J＝7.2Hz,3H)。
步骤7：合成中间体B15
将中间体B15-7(1.1g，4.54mmol)，中间体B15-8(1.51g，6.82mmol)，碘化亚铜(865mg，4.54mmol)，碳酸钾(1.26g，9.09mmol)，N，N-二甲基乙二胺(801mg，9.09mmol)置于二氧六环(10mL)中，混合液在微波下100℃反应2小时，将反应液过滤，滤液旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)得到白色固体中间体B15(0.6g，产率：32.89％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.94(s,1H),7.79-7.73(m,1H),7.71-7.66(m,1H),5.76-5.64(m,1H),5.07-5.01(m,1H),4.96-4.85(m,2H),4.79-4.67(m,1H),3.11-3.00(m,1H),2.93-2.81(m,1H),2.57(s,3H),2.45-2.34(m,1H),2.29-2.19(m,2H),2.04-1.94(m,1H),1.91-1.79(m,1H),1.01-0.97(m,3H)。
步骤8：合成中间体B15-A和B15-B
中间体B15(1.2g，3.13mmol)经过手性分离色谱柱(Phenomenex-Cellulose-2(250mm*50mm，10μm)，流动相：[0.1％氨水/乙醇]：二氧化碳％：45％)分离得到峰1黄色固体中间体B15-A(460mg，产率：38.33％)和峰2黄色固体中间体B15-B(460mg，产率：38.3％)。中间体B15-A的比旋光值：-46.64(C＝0.1，氯仿)。
手性分析：分析柱:Cellulose 2 100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05％二乙胺)；洗脱梯度:40％B；流速:2.8mL/min；柱温:35℃，检测波长：220nM，Rt＝1.76min.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.81-5.59(m,1H),5.10(s,1H),5.03-4.96(m,1H),4.90-4.79(m,2H),4.70-4.59(m,1H),3.07-2.92(m,1H),2.87-2.73(m,1H), 2.54(s,3H),2.28-2.16(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.77-1.65(m,1H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体B15-B的比旋光值：+48.265(C＝0.1,氯仿)。
手性分析：分析柱:Cellulose 2 100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:二氧化碳B：乙醇(0.05％二乙胺)；洗脱梯度：40％B；流速:2.8mL/min；柱温:35℃，检测波长：220nM，Rt＝2.41min.
1H NMR(400MHz,DMSO)δ9.03(s,1H),7.91(d,J＝8.0Hz,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),5.81-5.59(m,1H),5.10(s,1H),5.03-4.96(m,1H),4.90-4.79(m,2H),4.70-4.59(m,1H),3.07-2.92(m,1H),2.87-2.73(m,1H),2.54(s,3H),2.28-2.16(m,1H),2.10-1.97(m,1H),1.93-1.82(m,1H),1.77-1.65(m,1H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)。
中间体B26，中间体B26-A和中间体B26-B的合成
Figure PCTCN2022130700-appb-000243
中间体B26用中间体B15的合成方法，用甲基格式试剂替换乙基格式试剂经过加成反应合成得到。
中间体B26(1.10g，2.98mmol)经过手性分离色谱柱(Phenomenex-Cellulose-2(250mm*30mm，10μm)，流动相：[neutral-ETOH]；二氧化碳％：45％-45％，45mL/min)分离得到峰1黄色固体化合物B26-A(500mg，产率：45％)和峰2黄色固体化合物B26-B(550mg，产率：50％)。
中间体B26-A：
手性分析：分析柱:Cellulose 2 100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05％二乙胺)；洗脱梯度:40％B；流速:2.8mL/min；柱温:35℃，检测波长：220nM，Rt＝2.16min.
中间体B26-B：
手性分析：分析柱:Cellulose 2 100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:二氧化碳B:乙醇(0.05％二乙胺)；洗脱梯度:40％B；流速:2.8mL/min；柱温:35℃，检测波长：220nM，Rt＝2.68min.
中间体B49通过B15类似的方法用6，7-二氢-5H-8-喹啉酮来合成
Figure PCTCN2022130700-appb-000244
中间体B49(212mg，533umol)经过手性分离色谱柱DAICEL CHIRALPAK IE(250mm*30mm，10μm)，流动相:[Neu-ETOH]；B％：60％-60％，45mL/min)分离得到第一个峰1(Rt＝4.63分钟)中间体B49-A(110mg，粗品)，粗品直接用于下一步，和第二个峰2(Rt＝6.59分钟)中间体B49-B(100mg，产率：47.2％)。
中间体B50通过B15类似的方法用6，7-二氢-5H-8-喹啉酮来合成
Figure PCTCN2022130700-appb-000245
中间体B50(240mg，627umol)经过手性分离色谱柱DAICEL CHIRALPAK IE(250mm*30mm，10μm)，流动相:[Neu-ETOH]；B％：30％-30％，45mL/min)分离得到第一个峰1(Rt＝3.76分钟)白色固体中间体B50-A(120mg，产率：50.0％)和第二个峰2(Rt＝3.97分钟)B50-B(120mg，产率：50.0％)。
以下中间体用中间体B7-B的合成路线，通过中间体B15-B或B26-B合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000246
以下中间体化合物用文献记载的方法或预期类似的方法合成得到。
B17，B18,B19以及B28用文献记载(US2019/192668A1)的方法合 成。B20和B21用文献记载(WO2018/102725A1)的方法合成。
Figure PCTCN2022130700-appb-000247
Figure PCTCN2022130700-appb-000248
Figure PCTCN2022130700-appb-000249
中间体B25的合成：
Figure PCTCN2022130700-appb-000250
步骤1：合成中间体B25-2
将化合物中间体B25-1(25.0g，125mmol)和甲基硫酸肼(36.0g，250mmol)溶于乙醇(150mL)中，加入碳酸钠(39.7g，375mmol)，用氮气置换三次，然后在氮气氛围下，在120℃搅拌16小时。将反应液蒸干，去除乙醇再加入200mL水，用300mL乙酸乙酯萃取两次，有机相使用200mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1到1：1)得到黄色固体化合物中间体B25-2(14.0g，产率：45.6％)。LCMS(ESI +):m/z 228.9[M+H] +。
步骤2：合成化合物中间体B25-3
将1.8-二氮杂二环[5.4.0]十一烷-7-烯(9.16g，60.2mmol，9.07mL)和L-乳酸(9.26g，60.16mmol)在0℃下混合，搅拌16小时。之后加入化合物中间体B25-2(17.0g，75.0mmol)，80℃下搅拌溶解。加入丙烯酸乙酯(11.3g，113mmol，12.3mL)，搅拌24小时后，再次加入丙烯酸乙酯(11.3g，113mmol，12.3mL)，继续搅拌24小时。向反应液中加入30％次氯酸钠溶液(200mL)，再用200mL水稀释，500mL乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相使用200mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝5：1到3：1)得到黄色油状化合物中间体B25-3(8.00g，产率：30.3％)。LCMS(ESI +):m/z 328.7[M+H] +.
步骤3：合成化合物中间体B25-4
将化合物中间体B25-3(8.00g，24.5mmol)溶于乙醇(100mL)中，加入醋酸钠(4.02g，49.1mmol)和溴化氰(8.45g，79.8mmol)，在80℃下搅拌16小时。将反应液蒸干，去除乙醇再加入100mL水，用200mL乙酸乙酯萃取两次，有机相使用100mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝10：1到3：1)得到黄色固体化合物中间体B25-4(5.80g，产率：67.3％)。
LCMS(ESI +):m/z 352.5[M+H] +。
步骤4：合成化合物中间体B25-5
将化合物中间体B25-4(5.80g，16.5mmol)溶于二氯甲烷(50mL)中，加入乙醛肟(2.93g，49.5mmol，2.99mL)和三氯化铟(365mg,1.65mmol)在110℃下搅拌1小时。将反应液蒸干，去除甲苯再加入50mL水，用80mL乙酸乙酯萃取两次，有机相使用60mL饱和食盐水洗涤， 无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1到1：1)得到黄色固体化合物中间体B25-5(5.60g,产率：81.7％)。LCMS(ESI +):m/z 371.8[M+H] +。
步骤4：合成中间体B25
将化合物中间体B25-5(5.60g,15.2mmol)溶于乙腈(150mL)中，加入苄基三甲基氢氧化铵甲醇溶液(9.51g，22.8mmol，10.3mL，40％)，20℃下搅拌0.5小时。将反应液蒸干，加入50mL水，20℃下搅拌五分钟，过滤得到淡黄色固体中间体B25(3.55g，72.4％产率)。LCMS(ESI +):m/z 324.5[M+H] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.95-7.76(m,1H),7.66-7.52(m,2H),7.05-6.94(m,1H),4.41-4.33(m,3H),4.11-4.04(m,2H),2.94-2.85(m,2H).
中间体B23和中间体B51用中间体B25的合成路线，通过不同原料合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000251
Figure PCTCN2022130700-appb-000252
中间体B46的合成：
Figure PCTCN2022130700-appb-000253
步骤1：合成中间体B46-3
将中间体B23(250mg，774μmol)，B46-2(287mg，928μmol)，碳酸铯(756mg，2.32mmol)和甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',4',6'-三-异丙基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(131mg，155μmol)置于1,4-二氧六环(1.5mL)和水(0.06mL)中，用氮气置换三次，在氮气氛围下60℃下搅拌3小时。将反应液用无水硫酸钠干燥，过滤，用二氯甲烷洗涤，结合的有机相旋干得到粗品。粗品使用柱层析法分离(二氯甲烷/甲醇＝1/0到10/1)，得到中间体B46-3(285mg，产率：83.1％)。LCMS(ESI +):m/z 427.2[M+H] +.
步骤2：合成中间体B46-4
将中间体B46-3(285mg，670μmol)溶于四氢呋喃(10mL)，加入二氧 化铂(250mg，1.10mmol)，用氢气置换三次，在氢气氛围下25℃下搅拌16小时。饱和氯化铵溶液(1mL)和还原铁粉(1.17g，21.0mmol)，在80℃下搅拌1小时。将反应液过滤，用二氯甲烷洗涤，将混合的有机相旋干得到粗品中间体B46-4(240mg，粗品)。LCMS(ESI +):m/z 372.3[M+H-56] +.
步骤3：合成中间体B46
将中间体B46-4(240mg，561μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入盐酸/1,4-二氧六环溶液(4M，2mL)，在25℃下搅拌0.5小时。将反应液旋干得到粗品中间体B46(265mg，粗品)。
中间体B47的合成：
Figure PCTCN2022130700-appb-000254
步骤1：合成中间体B47-3
将中间体B47-1(300mg，560μmol)和中间体B47-2(222mg，719μmol)溶于二氧六环(5mL)和水(0.1mL)中，在氮气氛围下向反应液中加入碳酸钾(249mg，1.80mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(26.3mg，36.0μmol)。将反应液在氮气氛围下100℃搅拌16个小时。向反应 液中加入无水硫酸钠，过滤用二氯甲烷(100mL)冲洗滤饼，将滤液旋干得到粗品。通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0to 1：1)分离得到无色油状的中间体B47-3(314mg，产率：69.5％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.91(d,J＝8Hz,1H),7.67(d,J＝8.8Hz,1H),7.48-7.43(m,2H),7.42-7.33(m,5H),7.30-7.27(m,4H),7.15-7.07(m,1H),6.53(d,J＝8Hz,1H),6.14(br s,1H),5.48(s,2H),5.44-5.35(m,2H),4.14(br s,2H),4.12-4.10(m,3H),3.69(t,J＝5.2Hz,2H),2.63(br s,2H),1.52(s,9H).
步骤2：合成中间体B47-4
将中间体B47-3(314mg，521μmol)溶于四氢呋喃(10mL),在氮气氛围下向反应液中加入二氧化铂(200mg，881μmol)。将悬浊液置换三次氢气。反应液在20℃氢气(15Psi)氛围下反应48个小时。将反应液用硅藻土过滤，用二氯甲烷(80mL)冲洗滤饼，滤液浓缩旋干得到粗品。粗品通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到0：1)分离得到无色油状的B47-4(65mg，产率：25.1％)。LCMS(ESI +):m/z 449.3[M+23] +.
步骤3：合成中间体B47
将中间体B47-4(65mg，152μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，向反应液中加入盐酸/二氧六环(4M，1.5mL)在25℃下搅拌5小时。反应液浓缩旋干得到棕色固体的中间体B47(60mg，粗品，盐酸盐)，直接应用于下一步反应。LCMS(ESI +):m/z 327.2[M+H] +.
实施例1：化合物1
Figure PCTCN2022130700-appb-000255
步骤1：合成中间体1-2
将N,N-二异丙基乙胺(702mg，5.43mmol)加入到包含中间体1-1(500mg，1.81mmol)，4-羟甲基哌啶(417mg，3.62mmol)和N-甲基吡咯烷酮(8mL)的混合物中。反应在微波条件下140℃搅拌2小时。之后用20mL水淬灭，加入50mL乙酸乙酯萃取三次，分液，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品化合物。通过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1：0到10：1)得到黄色固体中间体1-2(500mg，产率：66.9％)。
MS(ESI +):m/z 371.8[M+H] +.
步骤2：合成中间体1-3
将戴斯-马丁试剂(857mg，2.02mmol)加入包含中间体1-2(500mg，1.35mmol)和二氯甲烷(20mL)的混合物中，反应在25℃搅拌2小时。之后用20mL硫代硫酸钠溶液和20mL碳酸氢钠溶液淬灭，萃取，分液，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品化合物。通过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1：0到10：1)得到黄色固体中间体1-3(400mg，产率：79.6％)。MS(ESI +):m/z 370.0[M+H] +.
步骤3：合成化合物1
Figure PCTCN2022130700-appb-000256
将中间体1-3(46.3mg，125μmol)，中间体B-2(30.0mg，62.7μmol)，三乙胺(6.35mg，62.7μmol)溶于二氯甲烷(5mL)并在25℃搅拌10分钟。之后加入醋酸(3.77mg，62.72μmol)并在25℃搅拌50分钟。随后加入氰基硼氢化钠(7.88mg，125.44μmol)并搅拌1小时。将反应液旋干得到粗品。粗品采用薄层色谱(二氯甲烷：甲醇＝20：1)进行纯化，得到黄色固体产物化合物1(3.96mg，产率：7.44％)。MS(ESI +):m/z 831.1[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(br s,1H),10.80(br s,1H),9.15(s,1H),8.35-8.29(m,2H),7.85-7.73(m,3H),7.68-7.62(m,2H),7.61-7.55(m,1H),7.36-7.30(m,1H),7.28-7.20(m,1H),7.11(d,J＝1.6Hz,1H),5.06(dd,J＝5.2,13.2Hz,1H),4.06(d,J＝13.2Hz,2H),3.62-3.57(m,2H),3.00(t,J＝12.0Hz,2H),2.93-2.82(m,3H),2.63-2.52(m,3H),2.37-2.34(m,1H),2.04-1.94(m,2H),1.87-1.81(m,1H),1.27-1.10(m,3H),1.00-0.92(m,2H).
化合物2到25用化合物1的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000257
Figure PCTCN2022130700-appb-000258
Figure PCTCN2022130700-appb-000259
Figure PCTCN2022130700-appb-000260
Figure PCTCN2022130700-appb-000261
Figure PCTCN2022130700-appb-000262
Figure PCTCN2022130700-appb-000263
Figure PCTCN2022130700-appb-000264
Figure PCTCN2022130700-appb-000265
Figure PCTCN2022130700-appb-000266
实施例26：
Figure PCTCN2022130700-appb-000267
步骤1：合成中间体26-1
将中间体B16(0.65g，2.46mmol)，4-羟甲基哌啶(340mg，2.95mmol)和三乙胺(747mg，7.38mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，随后逐滴加入三正丙基环磷酸酐(1.88g，2.95mmol)。反应在25℃搅拌3小时。将反应液旋干得到粗品。通过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1：0到9：1)得到白色固体中间体26-1(0.700g，产率：78.0％)。MS(ESI +):m/z 362.0[M+H] +.
步骤2：合成中间体26-2
将中间体26-1(0.700g，1.94mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，向上述反应液中加入戴斯-马丁试剂(1.23g，2.91mmol)。反应液在25℃搅拌1.5小时。将反应液用30mL二氯甲烷稀释，10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，通过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1：0到10：1)得到粗品白色固体中间体26-2(0.350g，粗品)，直接用于下一步反应。
MS(ESI +):m/z 360.0[M+H] +.
步骤3：合成化合物26
Figure PCTCN2022130700-appb-000268
将中间体B4(75.0mg，138μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(76.9μL，553μmol)调节反应液pH至7～8。随后向反应液中加入醋酸(31.6μL，553μmol)以调节反应液pH至5～6。随后将中间体26-2(75.0mg，138μmol)加入上述溶液中，25℃下反应2小时。最后将氰基硼氢化钠(17.4mg，276μmol)加入上述溶液中，25℃下再反应1小时。将反应液用30mL二氯甲烷稀释，10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品用高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度10％B到50％B)，得到白色固体化合物26(29.05mg，产率：23％)。MS(ESI +):m/z 849.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.96-10.69(m,1H),10.36(s,1H),9.15(s,1H),7.90-7.60(m,6H),7.41-7.08(m,6H),3.84(s,3H),3.54-3.52(m,2H),3.07-2.87(m,4H),2.73-2.64(m,2H),2.49-2.42(m,4H),2.23-2.11(m,2H),2.03-1.93(m,2H),1.80-1.57(m,6H),1.16-0.99(m,2H).
实施例27到30用化合物26的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000269
Figure PCTCN2022130700-appb-000270
Figure PCTCN2022130700-appb-000271
实施例31：化合物31
Figure PCTCN2022130700-appb-000272
步骤1：合成中间体31-2
将中间体31-1(2.00g，12.9mmol)，4-羟甲基哌啶(1.63g，14.2mmol)以及二异丙基乙胺(5.00g，38.7mmol)溶于氮甲基吡咯烷酮(5mL)中，混合液在微波下140℃反应2小时。将反应液倾倒入50mL水中。用 100mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品，采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)进行纯化。得到黄色固体中间体31-2(2.70g，产率：74.5％)。MS(ESI +):m/z 251.12[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.06-7.94(m,2H),7.11(d,J＝8.4Hz,1H),4.54(t,J＝5.2Hz,1H),3.34-3.29(m,4H),2.32(s,3H),2.21-2.14(m,1H),1.95-1.86(m,1H),1.82-1.73(m,2H),1.60-1.48(m,1H),1.36-1.25(m,2H).
步骤2：合成中间体31-3
将中间体31-2(1.20g，4.79mmol)，还原铁粉(1.34g，24.0mmol)，氯化铵(1.28g，24.0mol)溶于乙醇(30mL)和水(4mL)中，混合液加热到80℃反应2个小时。将反应液通过硅藻土过滤，使用30mL乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，使用20mL饱和碳酸氢钠洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到黑色液体中间体31-3(0.830g，产率：70.7％)。
MS(ESI +):m/z 221.13[M+H] +.
步骤3：合成化合物31-4
将中间体31-3(305mg，1.38mmol)，中间体B12-4(428mg，1.15mmol)溶于二甲基亚砜(3mL)中，混合液加热到120℃反应16小时。反应液用100mL二氯甲烷稀释，用50mL水洗涤两次，将有机相用无水硫酸钠干燥过滤旋干得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0到10：1)进行纯化。得到黄色固体中间体31-4(260mg，产率：33.4％)。
步骤4：合成中间体31-5
将中间体31-4(260mg，493μmol)溶于二氯甲烷(20mL)中，然后将戴斯-马丁(314mg，740μmol)缓慢加入溶液中，25℃反应1小时。将反 应液用30mL二氯甲烷稀释，10mL饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，通过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1：0到10：1)得到白色固体中间体31-5(120mg，产率：43.6％)
MS(ESI +):m/z 525.07[M+H] +.
步骤5：合成化合物31
Figure PCTCN2022130700-appb-000273
将中间体B20(34.6mg，91.4μmol，盐酸盐)，溶于二氯甲烷(5mL)中，使用三乙胺(30mg，304μmol)，测得pH约为7～8，然后加入中间体31-5(40.0mg，76.1μmol)，醋酸(4.57mg，76.1μmol)测得pH约为5～6。反应液在25℃搅拌3.5小时。向反应液中加入氰基硼氢化钠(9.57mg，152μmol)，继续反应1.5小时。将反应液旋干，通过高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％三氟醋酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度10％B到50％B)得到黄色固体的化合物31(30.5mg，产率：46.6％)。MS(ESI +):m/z 851.2[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),10.00-9.79(m,1H),8.47(s,1H),7.81-7.74(m,1H),7.69-7.54(m,4H),7.53-7.38(m,3H),7.17-6.95(m,1H),5.17-5.06(m,1H),4.99(s,2H),3.90-3.87(m,2H),3.74-3.60(m,2H),3.41-3.20(m,6H),3.12(s,5H),2.95-2.83(m,1H),2.78-2.55(m,3H),2.45-2.38(m,1H),2.26(s,3H),2.09-1.95(m,2H),1.93-1.80(m,2H),1.51-1.37(m,2H).
化合物32到33用化合物31的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000274
实施例34：化合物34
Figure PCTCN2022130700-appb-000275
步骤1：合成化合物34
Figure PCTCN2022130700-appb-000276
将中间体B21(70.0mg，192μmol，HCl)和三乙胺(92.4mg，913μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，测得pH约为7～8，然后将中间体31-5(120mg，228μmol)和醋酸(13.7mg，228μmol)加入到反应体系中，测得pH约为5～6.在25℃搅拌2小时，然后加入氰基硼氢化钠(21.5mg，342μmol)并在25℃搅拌12小时。将反应液旋干，通过高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度10％B到45％)得到白色固体化合物34(8.50mg，产率：4.35％)。MS(ESI +):m/z 837.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.96(br s,1H),9.73(s,1H),8.45(s,1H),7.67-7.61(m,2H),7.59-7.43(m,4H),7.11-7.03(m,2H),7.00-6.93(m,1H),5.10-5.00(m,1H),4.96(s,2H),4.39-4.14(m,2H),3.35-3.30(m,4H),3.10(s,3H),3.04-2.97(m,2H),2.94-2.84(m,1H),2.64-2.51(m,7H),2.39-2.31(m,1H),2.28-2.19(m,5H),2.02-1.90(m,1H),1.87-1.76(m,2H),1.73-1.58(m,1H),1.33-1.23(m,2H)
化合物56到57用化合物34的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000277
Figure PCTCN2022130700-appb-000278
实施例35:化合物35
Figure PCTCN2022130700-appb-000279
步骤1：合成中间体35-3
将二异丙基乙胺(6.67g，51.57mmol)加入包含4-羟甲基哌啶(1.47g，9.67mmol)，中间体35-1(1g，6.45mmol)和DMF(10mL)的混合物中。反应在100℃搅拌12小时。之后用50mL饱和氯化钠淬灭，加入50mL乙酸乙酯萃取三次，分液，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：2)得到白色固体35-3(1.30g，产率：80.5％)。MS(ESI +):m/z 250.8[M+H] +.
步骤2：合成中间体35-4
将一水合氢氧化锂(327mg，7.79mmol)加入包含中间体35-3(1.30g， 5.19mmol)，水(5mL)和四氢呋喃(5mL)的混合物中，反应在25℃搅拌2小时。之后用盐酸(2M)调节pH～3，旋干得到白色固体中间体35-4(1.20g，产率：96.8％)。MS(ESI +):m/z 237.12[M+H] +.
步骤3：合成中间体35-6
将1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐(609mg，3.17mmol)加入到包含中间体35-4(500mg，2.12mmol)，中间体35-5(418mg，2.54mmol)，二异丙基乙胺(1.37g，10.58mmol)，1-羟基苯并三氮唑(572mg，4.23mmol)和DMF(10mL)的混合液中。反应液在25℃搅拌2小时。反应液旋干得到粗品，粗品通过高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度25％B到55％)纯化，得到白色固体中间体35-6(150mg，产率：19.9％)。MS(ESI +):m/z 347.08[M+H] +.
步骤4：合成中间体35-7
将戴斯-马丁氧化剂(122mg，289μmol)加入包含中间体35-6(50.0mg，144μmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液中。反应液在25℃搅拌1小时。之后将反应液旋干得到粗品。通过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1：0到10：1)得到黄色油状中间体35-7(50.0mg，产率：74.4％)。MS(ESI +):m/z 345.08[M+H] +。
步骤5：合成化合物35
Figure PCTCN2022130700-appb-000280
将醋酸(8.72mg，145μmol)加入到包含中间体35-7(50.0mg，145μmol)，中间体B8(70.50mg，145μmol)和二氯甲烷(5mL)的溶液中。搅拌1小时之后加入氰基硼氢化钠(18.3mg，290μmol)。反应液在25℃搅拌1小时。之后用10mL水淬灭，加入10mL二氯甲烷萃取三次，分液，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度10％B到45％)纯化，得到白色固体化合物35(8.24mg，产率：6.94％)。MS(ESI +):m/z 814.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.86(s,1H),10.26(s,1H),8.88(s,1H),8.77-8.66(m,1H),8.35-8.29(m,1H),8.15-8.00(m,1H),7.90-7.82(m,1H),7.79-7.73(m,1H),7.72-7.57(m,3H),7.47-7.32(m,1H),7.27-7.13(m,2H),5.76-5.58(m,1H),5.00(d,J＝10.0Hz,1H),4.88-4.79(m,1H),4.79-4.72(m,1H),4.72-4.63(m,2H),4.04-3.87(m,2H),3.26-3.19(m,1H),3.12-2.70(m,6H),2.26-2.11(m,3H),2.05-1.95(m,3H),1.87-1.62(m,7H),1.47(s,6H),1.26-1.14(m,2H).
实施例36：化合物36
Figure PCTCN2022130700-appb-000281
步骤1：合成中间体36-2
将中间体061-1(2.00g，9.94mmol)和三乙胺(3.02g，29.8mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，然后分批加入对甲苯磺酰氯(2.84g，14.9mmol)并在25℃搅拌2小时。将反应液旋干。采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)进行纯化，得到白色固体中间体36-2(2.78g，产率：73.2％)。MS(ESI +):m/z 378.1[M+Na] +.
步骤2：合成中间体36-3
将中间体B8(140mg，268μmol，盐酸盐)，中间体36-2(143mg，402μmol)和三乙胺(81.4mg，805μmol)置于乙腈(2mL)中，加入碘化钾(134mg，805μmol)，然后在微波100℃下反应2小时，将反应液浓缩，得到粗品。采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到0：1)进行纯化，得到白色固体中间体36-3(150mg，产率：64.4％)。MS(ESI +):m/z 669.5[M+H] +.
步骤3：合成中间体36-4
将中间体36-3(150mg，224μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入盐酸/二氧六环(4M，4mL)，在25℃搅拌1小时。将反应液旋干得到黄色固体中间体36-4(130mg，粗品，盐酸盐)。MS(ESI +):m/z 569.24[M+H] +.
步骤4：合成化合物36
Figure PCTCN2022130700-appb-000282
将中间体36-4(65.0mg，107μmol，盐酸盐)，中间体1-1(32.6mg，118μmol)和N,N-二异丙基乙胺(41.7mg，322μmol)溶于DMSO(1mL)中,然后在微波110℃下反应1小时，将反应液浓缩，得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度15％B到55％B)得到黄色固体化合物36(10.0mg，产率：11.1％)。MS(ESI +):m/z 825.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.07(s,1H),10.25(s,1H),8.87(s,1H),8.10-8.00(m,1H),7.83-7.71(m,1H),7.69-7.56(m,4H),7.25-7.18(m,2H),6.92-6.89(m,1H),6.86-6.78(m,1H),5.72-5.61(m,1H),5.34(s,1H),5.09-5.02(m,1H),5.01-4.96(m,1H),4.85-4.78(m,1H),4.71-4.64(m,2H),3.61-3.55(m,1H),3.53-3.47(m,1H),3.19-3.12(m,1H),3.08-2.97(m,2H),2.92-2.83(m,1H),2.65-2.58(m,2H),2.55-2.54(m,1H),2.46-2.35(m,4H),2.21-2.10(m,1H),2.06-1.95(m,3H),1.82-1.60(m,5H),1.46(s,6H).
实施例37：化合物37
Figure PCTCN2022130700-appb-000283
步骤1：合成化合物37-2
将中间体37-1(2g，9.94mmol)，4-甲基苯磺酰氯(2.8g，14.9mmol)，4-二甲氨基吡啶(364mg，2.98mmol)和三乙胺(2g，19.87mmol，2.8mL)在二氯甲烷(20mL)中在20℃下反应16小时。反应液旋干，采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1到3/1)进行纯化。得到的产物为白色中间体37-2(4.2g，粗品)。MS(ESI +):m/z 355.7[M+H] +。
步骤2：合成化合物37-4
将中间体37-2(2g，5.63mmol)和中间体37-3(387mg，1.88mmol)，三乙胺(1.9g，18.76mmol，2.6mL)，碘化钾(934mg，5.63mmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(1mL)，在110℃条件下微波加热反应2小时。加 入水(80mL)和二氯甲烷(500mL)分两次萃取，有机相分离，用饱和食盐水(150mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，反应液旋干。采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到3/1)分离纯化，旋干得到的产物为黄色固体中间体37-4(400mg，产率：42.5％)。MS(ESI +):m/z 390.4[M+H] +。
步骤3：合成中间体37-5
将中间体37-4(200mg，513.50μmol)溶于二氯甲烷(5mL)后加入盐酸二氧六环(4M，5mL)在20℃条件下反应1小时。反应液旋干。旋干得到的产物为黄色固体中间体37-5(300mg，粗品)，粗品直接用于下一步。MS(ESI +):m/z 290.1[M+H] +。
步骤4：合成中间体37-6
将中间体37-5(200mg，691μmol)和中间体1-1(210mg，760μmol)，二异丙基乙胺(268mg，2.07mmol，361μL)溶于二甲基亚砜(1mL)，在20℃条件下反应2小时。加入水(30mL)和乙酸乙酯(150mL)分三次萃取，有机相用盐水(50mL)洗，无水硫酸钠干燥，反应液过滤旋干。采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)分离纯化，旋干得到的产物为黄色固体中间体37-6(100mg，产率：26.0％)。MS(ESI +):m/z 546.2[M+H] +。
步骤5：合成中间体37-7
将中间体37-6(100mg，183μmol)和钯碳(300mg，10％)溶于四氢呋喃(3mL)在氢气条件下20℃反应2小时。过滤，将滤液旋干。采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)分离纯化，旋干得到的产物为黄色固体中间体37-7(30mg，产率：31.7％)。MS(ESI +):m/z 516.2[M+H] +。
步骤6：合成化合物37
Figure PCTCN2022130700-appb-000284
往中间体B6(20mg，55.96μmol)的甲苯(3mL)溶液中加入间氯过氧苯甲酸(18.8mg，87.3μmol，80％)，反应液在20℃下反应半小时。然后加入中间体37-7(30mg，58.2μmol)以及N,N-二异丙基乙胺(22.6mg，175μmol，30μL)。反应液在20℃下反应16小时。反应液用10mL硫代硫酸钠以及10mL饱和碳酸氢钠淬灭，然后用60mL乙酸乙酯分两次萃取。萃取液用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品用高效液相(乙腈/水(0.1％三氟乙酸))纯化得到粗品，粗品再一次用厚制备用层析板(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到黄色固体化合物37(4mg，产率：8.15％)。
MS(ESI +):m/z 825.6[M+H] + 。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),10.26(br s,1H),8.88(s,1H),8.16-7.97(m,1H),7.76(d,J＝8.0Hz,1H),7.71-7.59(m,4H),7.23(d,J＝12.0Hz,2H),6.91(s,1H),6.83(d,J＝8.0Hz,1H),5.75-5.60(m,1H),5.35(s,1H),5.11-4.96(m,2H),4.82(d,J＝16.0Hz,1H),4.72-4.62(m,2H),3.61-3.54(m,1H),3.44-3.38(m,2H),3.20-3.12(m,1H),3.10-2.95(m,2H),2.94-2.82(m,1H),2.58(d,J＝20.0Hz,2H),2.38(d,J＝8.0Hz,2H),2.16(d,J＝8.0Hz,2H),2.09 1.90(m,4H),1.83-1.62(m,5H),1.47-1.43(s,6H)。
化合物38用化合物37的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000285
Figure PCTCN2022130700-appb-000286
实施例39：化合物39
Figure PCTCN2022130700-appb-000287
步骤1：合成化合物39-2
将中间体B8(80.0mg，153μmol，HCl)和三乙胺(62.0mg，613μmol)溶于甲醇(2mL)中，测得pH约为7～8，然后将中间体39-1(114mg，613μmol)和醋酸(9.20mg，153μmol)加入到反应体系中，测得pH约 为5～6.在25℃搅拌2小时，然后加入氰基硼氢化钠(14.4mg，230μmol)并在25℃搅拌12小时。反应液用10mL氯化铵溶液淬灭，使用20mL二氯甲烷萃取两次，合并有机相，使用20mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干，得到粗品。所得粗品经硅胶柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到0：1)得到黄色固体中间体39-2(100mg，产率：97.7％)。MS(ESI +):m/z 655.0[M+H] +.
步骤2：合成中间体39-3
将中间体39-2(100mg，153μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入盐酸/二氧六环(4M，2mL)，在25℃搅拌1小时。将反应液旋干得到黄色固体中间体39-3(85.0mg，粗品，盐酸盐)。MS(ESI +):m/z 555.21[M+H] +.
步骤3：合成化合物39
Figure PCTCN2022130700-appb-000288
将中间体39-3(85.0mg，144μmol，盐酸盐)，中间体1-1(43.7mg，158μmol)和三乙胺(43.7mg，431μmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(2mL)中，然后在微波110℃下反应1小时，将反应液浓缩，得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度10％B到50％)得到白色固体化合物39(10.0mg，产率：8.25％)。MS(ESI +):m/z 811.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.08(s,1H),10.27(s,1H),8.87(s,1H),8.10-7.99(m,1H),7.79-7.72(m,1H),7.71-7.59(m,4H),7.27-7.19(m,2H),6.99-6.96(m,1H),6.89-6.81(m,1H),5.73-5.61(m,1H),5.38- 5.31(m,1H),5.19-5.04(m,1H),5.02-4.96(m,1H),4.86-4.78(m,1H),4.73-4.64(m,2H),3.77-3.69(m,1H),3.62-3.55(m,1H),3.14-3.04(m,2H),3.03-2.96(m,1H),2.93-2.84(m,1H),2.60-2.56(m,1H),2.45-2.41(m,2H),2.32-2.24(m,2H),2.18-2.04(m,3H),2.03-1.98(m,1H),1.92-1.84(m,1H),1.79-1.64(m,4H),1.46(s,6H).
化合物40到44用化合物39的类似方法，,通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000289
Figure PCTCN2022130700-appb-000290
Figure PCTCN2022130700-appb-000291
实施例45：化合物45
Figure PCTCN2022130700-appb-000292
步骤1：合成中间体45-2
将中间体45-1(1.00g，2.97mmol)，叔丁基二甲基(2-丙炔氧基)硅烷(1.01g，5.93mmol)，三乙胺(300mg，2.97mmol)和碘化亚铜(113mg，593μmol)溶于二甲基亚砜(20mL)，搅拌并换气三次，然后加入四(三苯基膦)钯(343mg，297μmol)，在85℃氮气保护下搅拌1小时。反应液用30mL乙酸乙酯稀释，加40mL水，用30mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机层用10mL饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到3：1)进行纯化，得到棕色固体的中间体45-2(1.18g，产率：92.3％)
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.14(s,1H),8.17-7.65(m,3H),5.16(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),4.75-4.38(m,2H),3.02-2.77(m,1H),2.64-2.55(m,2H),2.14-2.02(m,1H),0.90(s,9H),0.15(s,6H).
步骤2：合成中间体45-3
将中间体45-2(500mg，1.17mmol)溶于四氢呋喃(10mL)，向反应液中加入湿钯碳(200mg，606.28μmol，10％)，氢氧化钯碳(200mg，142 μmol)，混合溶液在25℃氢气环境下搅拌12小时。将反应液过滤旋干，过滤旋干得到黄色油状的中间体45-3(380mg，产率：75.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),7.83(d,J＝7.8Hz,1H),7.76(s,1H),7.70(d,J＝7.8Hz,1H),5.13(s,1H),3.67-3.52(m,2H),2.97-2.77(m,3H),2.65-2.52(m,2H),2.10-2.01(m,1H),1.87-1.70(m,2H),0.92-0.82(m,9H),0.03(s,6H).
步骤3：合成中间体45-4
将中间体45-3(200mg，465μmol)溶于二氯甲烷(8mL)，向反应液中加入盐酸二氧六环(12mL，4M)，混合溶液在25℃搅拌1小时。反应液旋干得到黄色固体的中间体45-4(120mg，产率：81.7％)。
MS(ESI +):m/z 317.03[M+H] +.
步骤4：合成中间体45-5
将中间体45-4(120mg，379μmol)溶于二氯甲烷(4mL)，向反应液中加入戴斯-马丁(241mg，569μmol)，反应液在25℃氮气环境下搅拌1小时。反应液中加入6mL硫代硫酸钠溶液，用8mL二氯甲烷萃取，合并有机层用10mL饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品。采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到0：1)进行纯化，得到无色油状的中间体45-5(102mg，产率：85.6％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),9.71(s,1H),7.86-7.79(m,2H),7.77-7.70(m,1H),5.18-5.08(m,1H),3.12-3.01(m,2H),2.94-2.78(m,3H),2.59(s,2H),2.11-2.00(m,1H).
步骤5：合成化合物45
Figure PCTCN2022130700-appb-000293
将中间体B7-B(136mg，260μmol，盐酸盐)溶于二氯甲烷(6mL)，向溶液中加入三乙胺(98.5mg，974μmol)，将反应液的pH值调至～8，向混合溶液中加入中间体45-5(102mg，325μmol)以及乙酸(39.0mg，649μmol)，将反应液的pH值调至5～6，反应液在25℃氮气环境下搅拌12小时，再向反应液中加入氰基硼氢化钠(24.5mg，389μmol)，反应液在25℃氮气环境下搅拌1小时，反应液用16mL二氯甲烷稀释，加20mL水，用30mL二氯甲烷萃取两次，合并的有机层用10mL饱和食盐水洗涤两次，用无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到粗品，粗品通过高效液相制备色谱纯化(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01甲酸),流动相B：乙腈，20mL/min，梯度40％B到60％)得到白色固体化合物45(36.0mg，产率：13.4％)。MS(ESI +):m/z 785.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.15(s,1H),10.65-9.97(m,1H),8.85(s,1H),8.11-7.99(m,1H),7.94-7.88(m,2H),7.86-7.42(m,5H),7.01(d,J＝8.8Hz,2H),5.75-5.56(m,1H),5.16(dd,J＝5.6,12.8Hz,1H),5.05-4.95(m,1H),4.88-4.76(m,1H),4.73-4.60(m,2H),3.83-3.72(m,2H),3.66-3.52(m,2H),3.19-3.00(m,6H),2.97-2.80(m,3H),2.65-2.53(m,2H),2.22-2.02(m,3H),1.52-1.40(m,6H)
化合物46到51用化合物45的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000294
Figure PCTCN2022130700-appb-000295
Figure PCTCN2022130700-appb-000296
Figure PCTCN2022130700-appb-000297
实施例52：化合物52
Figure PCTCN2022130700-appb-000298
步骤1：合成中间体52-2
将中间体B6(200mg，560μmol)溶于甲苯(3mL)，向溶液中缓慢加入间氯过氧苯甲酸(136mg，671μmol，85％纯度)，混合液25℃反应1小时。将二异丙基乙胺(289mg，2.24mmol)和中间体52-1(139mg，671μmol)加入反应液中，混合液室温下继续反应3小时。反应液用10mL硫代硫酸钠(1M)淬灭，使用10mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，有机相用10mL饱和食盐水洗涤两次，无水硫酸钠干燥过滤旋干得到粗品，采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)进行纯化。得 到黄色固体中间体52-2(230mg，产率：71.8％)。MS(ESI +):m/z 516.19[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.15(s,1H),8.82(s,1H),8.15-7.97(m,1H),7.82-7.70(m,1H),7.63-7.47(m,3H),7.09-6.83(m,2H),5.74-5.53(m,1H),5.36(s,1H),5.08-4.93(m,1H),4.88-4.77(m,1H),4.74-4.59(m,2H),4.57-4.48(m,1H),3.73-3.56(m,2H),3.31-3.29(m,2H),2.63-2.58(m,2H),1.80-1.70(m,2H),1.50-1.42(m,7H),1.29-1.21(m,2H).
步骤2：合成中间体52-3
将中间体52-2(122mg，237μmol)，三乙胺(71.8mg，710μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，甲基磺酰氯(190mg，1.66mmol)缓慢加入溶液中，混合液25℃反应1个小时。将反应液倾倒入20mL水中，使用30mL二氯甲烷萃取二次，收集有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到绿色固体中间体52-3(130mg，产率：70.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.16(s,1H),8.82(s,1H),8.17-7.98(m,1H),7.81-7.70(m,1H),7.62-7.52(m,3H),6.96-6.85(m,2H),5.73-5.59(m,1H),5.36(s,1H),5.05-4.94(m,1H),4.88-4.79(m,1H),4.76-4.61(m,2H),4.16-4.04(m,2H),3.72-3.64(m,2H),3.19-3.17(m,3H),2.67-2.60(m,2H),1.81-1.75(m,2H),1.50-1.43(m,7H),1.42-1.33(m,2H)
步骤3：合成化合物52
Figure PCTCN2022130700-appb-000299
将中间体52-3(130mg，153μmol)，中间体52-4(52.5mg，153μmol)，二异丙基乙胺(59.4mg，460μmol)溶于DMF(3mL)中，混合液在微波下100℃反应1小时。将反应液倾倒入20mL水中。用30mL二氯甲烷萃取两次，收集有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品，通过高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C1830*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸),流动相B：乙腈，20mL/min，梯度20％B到50％)得到黄色固体化合物52(10.0mg，产率：15.5％)。
MS(ESI +):m/z 840.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),10.05(s,1H),8.86-8.68(m,1H),8.08-7.95(m,1H),7.90-7.19(m,5H),7.16-6.85(m,3H),6.54-6.47(m,1H),5.72-5.59(m,1H),5.33(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),5.05-4.94(m,1H),4.88-4.76(m,1H),4.74-4.60(m,2H),3.32(s,3H),3.05-3.00(m,2H),2.93-2.82(m,3H),2.67-2.61(m,2H),2.46-2.25(m,5H),2.18-1.94(m,5H),1.81-1.58(m,7H),1.45(s,6H).
化合物53到54用化合物52的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000300
Figure PCTCN2022130700-appb-000301
实施例55：化合物55
Figure PCTCN2022130700-appb-000302
步骤1：合成中间体55-2
将中间体B17(250mg，793μmol)和中间体55-1(297mg，961μmol)溶于1,4-二氧六环(5mL)和水(0.2mL)中，加入碳酸铯(723mg，2.22mmol)和XPhos Pd G3(125mg，148μmol)，使用氮气置换三次，并在氮气保护下60℃搅拌3个小时。将反应液使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗品，通过柱层析分离(二氯甲烷/甲醇＝1/0到20/1)得到白色固体中间体55-2(322mg，产率：85.0％)。MS(ESI +):m/z 384.8 [M+H-56] +.
步骤2：合成中间体55-3
将中间体55-2(322mg，629μmol)溶于四氢呋喃(15mL)，加入二氧化铂(500mg，2.20mmol)，用氢气换气三次，并在氢气氛围下20℃搅拌32小时。反应液过滤，滤液旋干得到白色固体中间体55-3(324mg，粗品)。MS(ESI +):m/z 387.0[M+H-56] +.
步骤3：合成中间体55-4
将中间体55-3(324mg，732μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M，4mL)，反应液在20℃下搅拌1小时。将反应液旋干得到白色固体中间体55-4(302mg，粗品)。
步骤4：合成中间体55-7
将中间体55-5(1.0g，7.09mmol)和中间体55-6(1.13g，7.09mmol)溶于二甲亚砜(5mL)中，加入二异丙基乙基胺(4.58g，35.4mmol，6.17mL)，90℃搅拌1小时。反应液在乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)中分液，有机相使用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。使用柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝3/1)分离得到黄色固体中间体55-7(1.50g，产率：75.5％)。
步骤5：合成中间体55-8
将中间体55-7(1.5g，5.53mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，加入钯/碳(1g，10％)，用氢气换气三次，并在氢气氛围下30℃搅拌1小时。反应液过滤，旋干得到棕色固体中间体55-8(1.35g，粗品)。
步骤6：合成中间体55-9
将中间体B6(100mg，280μmol)溶于甲苯(3mL)，加入间氯过氧苯甲酸(62.5mg，308μmol)，30℃搅拌0.5小时。加入二异丙基乙基胺(72.3mg，560μmol，98μL)，随后加入中间体55-8(77.0mg，308μmol)，30℃搅拌10小时。向反应液中加入硫代硫酸钠饱和溶液(30mL)和乙酸乙酯(50mL)，分液，有机相使用饱和氯化钠溶液(30mL)洗涤，再用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。通过柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/2)分离得到黄色固体中间体55-9(160mg，产率：98.9％)。MS(ESI +):m/z 560.0[M+H] +.
步骤7：合成中间体55-10
将中间体55-9(60mg，107μmol)溶于盐酸/二氧六环溶液(4M，2mL)，30℃搅拌1个小时。反应物旋干得到黄色固体中间体55-10(65.0mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤8：合成化合物55
Figure PCTCN2022130700-appb-000303
将中间体55-10(50mg，132μmol)和中间体55-4(65mg，118μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(1.5mL)和二氯甲烷(4mL)中，加入三乙胺(120mg，1.18mmol，164μL)，在30℃下搅拌0.5小时。然后加入乙酸(70.6mg，1.18mmol，67.6μL)，在30℃下搅拌0.5小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(150mg，709μmol)，在30℃下搅拌16小时。反应液在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中分液，有机相使用无水硫酸 钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到黄色固体化合物55(30.0mg，产率：28.9％)。MS(ESI +):m/z 840.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),10.12(br s,1H),8.82(s,1H),8.22(s,0.476H),8.04(br s,1H),7.82-7.69(m,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.45(m,3H),7.10-6.85(m,5H),5.73-5.59(m,1H),5.43-5.24(m,2H),5.07-4.94(m,J＝10.4Hz,1H),4.82(d,J＝17.2Hz,1H),4.73-4.59(m,J＝4.8Hz,2H),3.64(d,J＝12.0Hz,2H),3.58(s,3H),2.99(d,J＝10.8Hz,2H),2.93-2.81(m,1H),2.76-2.57(m,4H),2.45-2.38(m,1H),2.28-2.17(m,J＝6.4Hz,2H),2.14-1.93(m,3H),1.86-1.62(m,7H),1.46(s,6H),1.31-1.15(m,2H).
化合物95,96用化合物55的类似方法，通过不同中间体经过还原胺化合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000304
Figure PCTCN2022130700-appb-000305
实施例58:化合物58
Figure PCTCN2022130700-appb-000306
步骤1：合成化合物58-1
将中间体B16(500mg，1.89mmol)和3-氨基哌啶-2,6-二酮(492mg，2.99mmol,盐酸盐)溶于二氯甲烷(5mL)后加入三乙胺(957mg，9.46mmol，1.3mL)和50％T 3P乙酸乙酯溶液(2.4g，3.78mmol，2.3mL)，反应在20℃搅拌6小时。向反应液中加入水(30mL)稀释，用二氯甲烷：甲醇＝10：1，200mL分四次萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，减压过滤浓缩，得到黄色固体中间体58-1(200mg，产率：14.6％)。MS(ESI +):m/z 362.1[M+H] +。
步骤2：合成中间体58-2
将中间体58-1(300mg，830.12μmol)溶于二氯甲烷(5mL)后加入 DMP(704mg，1.66mmol，514μL)，反应在20℃搅拌个小时。向反应液中加入硫代硫酸钠：碳酸氢钠＝1：1(100mL)淬灭，用二氯甲烷(30mL)萃取，有机相分离，无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品。得到黄色液体的中间体58-2(280mg，产率：91.7％)。MS(ESI +):m/z 360.1[M+H] +。
步骤3：合成中间体58-3
将中间体58-2(200mg，557μmol)和哌嗪-1-羧酸叔丁酯(103mg，557μmol)溶于二氯甲烷(2mL)加入醋酸(67mg，1.11mmol)，反应搅拌1小时后，加入醋酸硼氢化钠(354mg，1.67mmol)，反应在20℃搅拌16小时。反应液加水(20mL)和二氯甲烷(50mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，旋干后得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/0到10/1)进行纯化，得到黄色固体中间体58-3(150mg，产率：45.0％)。
MS(ESI +):m/z 529.9[M+H] +。
步骤4：合成中间体58-4
将中间体58-3(150mg，283.22μmol)溶于二氯甲烷(3mL)加入盐酸二氧六环(4M，10mL)，反应在20℃下搅拌1小时。反应液旋干。得到灰色固体的中间体58-4(150mg，产率：粗品)，粗品直接用于下一步。
MS(ESI +):m/z 430.1[M+H] +.
步骤5：合成中间体58-5
将中间体B2-1(1.6g，4.06mmol)和4-氨基苄醇(800mg，6.50mmol)在二甲基亚砜(8mL)中在120℃下反应3小时，反应液旋干得到棕色固体中间体58-5(330mg，产率：12.6％)。MS(ESI +):m/z 454.96[M+H] +.
步骤6：合成中间体58-6
将中间体58-5(30mg，66.2μmol)以及二氯亚砜(40mg，331μmol，24.0 μL)加入二氯甲烷(3mL)中，在20℃下反应一小时。反应液旋干得到黄色固体中间体58-6(31mg，产率：99.29％)。
步骤7：合成化合物58
Figure PCTCN2022130700-appb-000307
将中间体58-4(30mg，63.60μmol)，中间体58-6(30mg，59.71μmol，盐酸盐)以及碳酸钾(41.26mg，299μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(3mL)溶液用氮气置换三次并在氮气保护下，20℃搅拌16小时。反应液过滤旋干然后用高效液相色谱柱分离(乙腈/水(0.1％三氟乙酸))得到白色固体的化合物58(2.43mg,产率：4.66％)。MS(ESI +):m/z 864.2[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.22-10.81(m,1H),10.36(s,1H),9.20(s,1H),8.95(br s,1H),7.90(br s,2H),7.83-7.72(m,2H),7.70-7.59(m,1H),7.48(d,J＝8.0Hz,1H),7.42-7.29(m,3H),7.24-7.08(m,2H),4.40(br s,1H),4.02(br s,2H),3.85(s,3H),3.88-3.82(m,1H),3.62 3.57(m,4H),3.27(br s,5H),2.74-2.60(m,5H),2.33(br s,1H),1.95(br s,1H),1.76(br s,2H),1.25-1.03(m,3H).
实施例59到60用化合物58的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000308
Figure PCTCN2022130700-appb-000309
实施例61：化合物61
Figure PCTCN2022130700-appb-000310
步骤1：合成中间体61-2
将中间体B19(500mg，1.09mmol)，中间体61-1(304mg，1.42mmol)，碳酸铯(1.07g，3.27mmol)溶于甲苯(5mL)和二氧六环(5mL)中，再加入Pd-PEPPSI-IPentCl(53.1mg，54.6μmol)，氮气置换三次，反应在100℃下搅拌16小时。将反应液用二氯甲烷稀释，过滤，旋干，通过采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～0/1)进行纯化得到无色油状的中间体61-2(330mg，产率：39.4％)。MS(ESI +):m/z 592.2[M+H] +。
步骤2：合成中间体61-3
将中间体61-2(390mg，659μmol)溶于甲苯(0.94mL)，再加入甲基磺酸(1.27g，13.2mmol，938μL)，用氮气置换三次，然后在120℃下搅拌2小时。在0℃下搅拌15分钟，再在0℃加入三乙胺(2.67g，26.4mmol，3.67mL)和二碳酸二叔丁酯(1.44g，6.59mmol)，并在0℃下搅拌15分钟。反应液用二氯甲烷(30mL)稀释，向反应液中加入水(50mL)，将有机相分离，水相用二氯甲烷(30mL)萃取三次。将有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品，通过采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/0～20/1)进行纯化得到无色油状中间体61-3(267mg，产率：53.3％)。MS(ESI +):m/z 472.3[M+H] +.
步骤3：合成中间体61-4
将中间体61-3(267mg，566μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，加入盐酸二氧六环(4M，2.33mL)。反应液在30℃下搅拌1小时。将反应液旋干，得到黄色固体的中间体61-4(239mg,盐酸盐)，粗品直接用于下一步。
步骤4：合成化合物61
Figure PCTCN2022130700-appb-000311
将中间体55-10(30mg，58.4μmol)和中间体61-4(23.8mg，58.4μmol，盐酸盐)溶于二氯甲烷(3mL)，再加入三乙胺(17.7mg，175μmol，24μL)，然后在25℃下搅拌30分钟。再加入醋酸(10.5mg，175μmol，10.0μL)，在25℃下搅拌30分钟，最后加入醋酸硼氢化钠(37.1mg，175μmol)，在25℃下搅拌16小时。将反应液旋干得到粗品，通过高 效液相色谱柱分离(乙腈/水(0.1％三氟乙酸))得到粗品。再通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到黄色固体的化合物61(3mg，产率：5.5％)。
MS(ESI +):m/z 869.6[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.25-10.93(m,1H),10.25-9.93(m,1H),8.81(s,1H),8.36(s,1.07H)，8.04(t,J＝8.0Hz,1H),7.75(d,J＝6.8Hz,1H),7.63-7.40(m,3H),7.02-6.79(m,5H),5.76-5.60(m,1H),5.45-5.24(m,2H),4.99(d,J＝10.0Hz,1H),4.88-4.80(m,1H),4.75-4.60(m,2H),3.63(s,5H),3.16-3.12(m,2H),2.89-2.85(m,1H),2.74-2.70(m,3H),2.64-2.60(m,4H),2.36-2.31(m,2H),2.25(s,3H),2.04-1.94(m,1H),1.88-1.74(m,4H),1.71-1.53(m,3H),1.46(s,6H),1.31-1.16(m,2H).
化合物90,98和实施例99用化合物61的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000312
Figure PCTCN2022130700-appb-000313
实施例62：化合物62
Figure PCTCN2022130700-appb-000314
步骤1：合成中间体62-3
将中间体62-1(500mg，1.82mmol)以及1,3-二溴丙烷(1.84g，9.12mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(2mL)，然后加入碳酸钾(252mg，1.82mmol)，反应液在50℃搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～2/1)纯化。获得了无色油状的中间体62-3(480mg，产率：26.7％)。MS(ESI +):m/z 395.20[M+H] +。
步骤2：合成化合物62
Figure PCTCN2022130700-appb-000315
将中间体62-3(75.6mg，191μmol)以及中间体B7-B(100mg，191mmol,)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)，然后加入碳酸钾(252mg，1.82mmol)，反应在60℃搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品，粗品经高效液相色谱(三氟醋酸)纯化，冻干后得到黄色固体。用 二氯甲烷(5mL)稀释黄色固体，用饱和碳酸氢钠(3mL)洗涤。有机层用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩后采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1，硅胶柱4g)纯化，获得了黄色固体的化合物62(12mg，14.83μmol，产率：7.76％)。MS(ESI +):m/z 800.82[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.13(s,1H),10.16(s,1H),8.83(s,1H),8.05(s,1H),7.85(d,J＝8.4Hz,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,3H),7.46(d,J＝2.0Hz,1H),7.38(d,J＝8.4Hz,1H),6.93(d,J＝8.0Hz,2H),5.73-5.61(m,1H),5.35(s,1H),5.13(dd,J＝5.6,13.2Hz,1H),4.99(d,J＝10.0Hz,1H),4.82(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(d,J＝4.4Hz,2H),4.26(t,J＝6.0Hz,2H),3.39(s,1H),3.30-3.29(m,1H),3.12(s,4H),2.97-2.82(m,1H),2.64-2.54(m,5H),2.15-1.88(m,4H),1.46(s,6H).
化合物63与化合物62方法类似，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000316
Figure PCTCN2022130700-appb-000317
实施例64：化合物64
Figure PCTCN2022130700-appb-000318
步骤1：合成化合物64
将中间体64-1(82.0mg，132.28μmol)以及中间体B28(38.0mg，132.28μmol)溶于二氯乙烷(10mL)加入三乙胺(53.5mg，529.12μmol)在25℃搅拌30分钟后加入乙酸(23.8mg，396.84μmol)在25℃搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(84.1mg，397μmol)，反应液在25℃搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。粗品经高效液相色谱(甲酸的条件)纯化，冻干后得到黄色固体的化合物64(3mg，3.51μmol，产率2.65％)。MS(ESI +):m/z 877.6[M+Na] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.11(s,1H),10.38-9.93(m,1H),8.84(s,1H),8.13-7.99(m,1H),7.76(d,J＝4.0Hz,1H),7.61(d,J＝8.0Hz,3H),7.31-6.86(m,5H),5.78-5.59(m,1H),5.46-5.28(m,2H),5.00(d,J＝8.0Hz,1H),4.83(d,J＝16.0Hz,1H),4.68(d,J＝4.0Hz,2H),3.72-3.62(m,4H),3.31-3.29(m,3H),3.09(br s,4H),2.94-2.81(m,2H),2.76-2.69(m,1H),2.57-2.53(m,6H),2.45-2.36(m,2H),2.08-1.93(m,4H),1.71(br s,2H),1.47(s,6H).
实施例65：化合物65
Figure PCTCN2022130700-appb-000319
步骤1：合成中间体65-3
将中间体B19(500mg，1.09mmol)，中间体65-2(325mg，1.42mmol)，碳酸铯(1.07g，3.27mmol)溶于甲苯(8mL)和二氧六环(8mL)中，再加入Pd-PEPPSI-IPentCl(53.1mg，54.6μmol)，氮气置换三次，反应在100℃下搅拌16小时。将反应液用二氯甲烷稀释，过滤，旋干，通过采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到3：1)进行纯化得到无色油状的中间体65-3(95mg，产率：12.9％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.27-7.15(m,2H),6.95-6.88(m,2H),6.87-6.83(m,2H),6.81-6.70(m,1H),5.58-5.42(m,1H),4.92-4.51(m,2H),3.72(s,3H),3.61(s,3H),3.55-3.43(m,2H),3.21-2.98(m,3H),2.88-2.63(m,4H),2.10-2.01(m,1H),1.86-1.70(m,2H),1.63-1.50(m,1H),1.46-1.31(m,2H),0.88(s,9H),0.08-0.04(m,6H)。
步骤2：合成中间体65-4
将中间体65-3(110mg，181μmol)溶于甲苯(2mL)，再加入甲基磺酸(1.35g，14.1mmol，1mL)，用氮气置换三次，然后在120℃下搅拌1.5小时。在0℃下加入三乙胺(3mL)，通过高效液相色谱柱分离(中性条件)得到粗品。加入二氯甲烷(10mL)，再用饱和碳酸氢钠水溶液调至pH＝8。向反应液中加入水(5mL)，将有机相分离，水相用二氯甲烷(10 mL)萃取三次。将有机相合并用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到无色油状中间体65-4(31mg，产率：38.6％)。MS(ESI +):m/z 373.2[M+H] +.步骤3：合成中间体65-5
将中间体65-4(31mg，83.2μmol)溶于二氯甲烷(2mL)和二甲亚砜(0.1mL)，向反应液中加入戴斯马丁试剂(70.6mg，166μmol)在25℃下搅拌30分钟。向反应液中加入二氯甲烷稀释，再加入硫代硫酸钠(5mL)和碳酸氢钠(5mL)淬灭，用二氯甲烷(15mL)萃取三次。将有机相合并，用无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到无色油状的中间体65-5(30mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤4：合成化合物65
Figure PCTCN2022130700-appb-000320
将中间体65-5(30mg，81.0μmol)和中间体B7-B(42.4mg，81.0μmol，盐酸盐)溶于二氯甲烷(3mL)，再加入三乙胺(24.6mg，243μmol，33.8μL)，然后在25℃下搅拌30分钟。再加入醋酸(14.6mg，243μmol)，在25℃下搅拌30分钟，最后加入醋酸硼氢化钠(51.5mg，243μmol)在25℃下搅拌16小时。将反应液旋干得到粗品，通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到粗品。用乙腈(3mL)打浆得到黄色固体的化合物65(16mg，产率：22.9％)。MS(ESI +):m/z 841.6[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.09(s,1H),10.29-10.06(m,1H),8.82(s,1H),8.15-7.98(m,1H),7.82-7.69(m,1H),7.68-7.44(m,3H),7.05-6.79(m,5H),5.74-5.58(m,1H),5.40-5.27(m,2H),5.05-4.94(m,1H), 4.89-4.78(m,1H),4.75-4.61(m,2H),3.63(s,3H),3.11(br s,5H),2.95-2.83(m,1H),2.76-2.62(m,4H),2.59(br s,1H),2.56-2.52(m,4H),2.31-2.19(m,2H),2.07-1.93(m,1H),1.90-1.79(m,2H),1.77-1.62(m,1H),1.46(s,6H),1.40-1.28(m,2H)。
化合物66和化合物97用化合物65方法类似，通过不同中间体合成得到
Figure PCTCN2022130700-appb-000321
Figure PCTCN2022130700-appb-000322
实施例67：化合物67
Figure PCTCN2022130700-appb-000323
步骤1：合成中间体67-3
将中间体67-1(3g，18.9mmol)和中间体67-2(5.27g，28.3mmol)溶于N-甲基吡咯烷酮(10mL)，60℃搅拌3个小时。将反应液在乙酸乙酯(100mL)和水(50mL)中分液，有机相用饱和食盐水洗涤，使用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到白色固体中间体67-3(6.01g，粗品)，粗品直接用于下一步。MS(ESI +):m/z 269.8[M+H-56] +.
步骤2：合成中间体67-4
将中间体67-3(6.01g，18.5mmol)溶于四氢呋喃(60mL)，加入钯碳(2g，10％)，用氢气换气三次，并在氢气氛围下25℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液旋干得到白色固体中间体67-4(5.66g，粗品)，粗品直接用于下一步。MS(ESI +):m/z 240.0[M-56+H] +.
步骤3：合成中间体67-6
将中间体67-4(1g，3.39mmol)和中间体67-5(1.25g，3.39mmol)溶于1,4-二氧六环(20mL)中，加入碳酸铯(3.31g，102mmol)和(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺(141.6mg，169μmol)，100℃下搅拌16小时。反应液在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中分液，有机相使用饱和食盐水60mL分两次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝20/1到3/1)得到黄色油状化合物将反应液旋干得到白色固体中间体67-6(908mg，产率：94％)。MS(ESI +):m/z 528.9[M+H-56] +.
步骤4：合成中间体67-7
将中间体67-6(908mg，1.55mmol)溶于四氢呋喃(10mL)和乙醇(10 mL)中，加入钯/碳(800mg，10％)，25℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液旋干得到粗品。用柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝5/1到1/1)分离得到白色固体中间体67-7(324mg，产率：51.3％)。m/z 350.9[M-56] +.
步骤5：合成中间体67-8
将中间体67-7(324mg，797μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，加入盐酸/1,4-二氧六环(4M，5mL)，25℃搅拌1小时。反应液旋干得到白色固体中间体67-8(242mg，粗品)。
步骤6：合成中间体67-10
中间体67-8(50.0mg，146μmol)和中间体67-9(48.2mg，219μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，加入三乙胺(44.3mg，438μmol，60.91μL)，在20℃下搅拌0.5小时。然后加入乙酸(26.3mg，438μmol，25.0μL)，在20℃下搅拌0.5小时。再加入氰基硼氢化钠(18.33mg，292μmol)，在20℃下搅拌16小时。反应液在二氯甲烷(50mL)和水(50mL)中分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0～10：1)分离得到黄色固体中间体67-10(56mg，产率：61.7％)。MS(ESI +):m/z 510.5[M].
步骤7：合成中间体67-11
将中间体67-10(56mg，110μmol)溶于四氢呋喃(1mL)和饱和氯化铵溶液(0.3mL)，加入还原铁粉(61mg，1.10mmol)，80℃搅拌1个小时。反应液过滤旋干得到灰色固体中间体67-11(60.0mg，粗品)。
步骤8：合成化合物67
Figure PCTCN2022130700-appb-000324
将中间体B6(60mg，125μmol)溶于甲苯(2mL)，加入3-氯过氧苯甲酸(27.9mg，137μmol)，25℃搅拌0.5小时。然后加入N,N-二异丙基乙胺(32.3mg，250μmol，43.5μL)和中间体67-11(44.6mg，125μmol)，25℃搅拌16小时。反应液使用硫代硫酸钠和碳酸氢钠饱和溶液(1：1，50mL)在20℃下淬灭，使用乙酸乙酯(50mL)稀释，分液，有机相使用饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到黄色固体化合物67(1.00mg，产率：1.01％)。
MS(ESI +):m/z 790.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),10.23-10.11(m,1H),8.83(s,1H),8.38(s,1.897H),8.06(br s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.68-7.49(m,3H),6.95(d,J＝8.6Hz,2H),6.83(t,J＝9.6Hz,1H),6.52(d,J＝16.0Hz,1H),6.43(d,J＝8.4Hz,1H),5.82(d,J＝7.6Hz,1H),5.73-5.59(m,1H),5.37(s,1H),5.00(d,J＝11.2Hz,1H),4.86-4.77(m,J＝16.8Hz,1H),4.73-4.61(m,J＝5.2Hz,2H),4.29-4.21(m,1H),3.70(d,J＝11.2Hz,2H),2.86(br s,4H),2.64(br s,4H),2.59(d,J＝4.4Hz,2H),2.12-2.04(m,2H),1.94-1.83(m,4H),1.55(d,J＝8.4Hz,2H),1.47(s,6H).
化合物68，69，70，123，154和化合物155用化合物67的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000325
Figure PCTCN2022130700-appb-000326
Figure PCTCN2022130700-appb-000327
实施例71：化合物71
Figure PCTCN2022130700-appb-000328
步骤1：合成化合物71
将中间体67-8(100mg，292μmol)和中间体55-10(160mg，292μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(88.6mg，875μmol，122μL)，在25℃下搅拌0.5小时。然后加入乙酸(52.6mg，875μmol，50μL)，在25℃下搅拌0.5小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(124mg，583μmol)，在25℃下搅拌16小时。反应液在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到黄色固体化合物71(8.98mg，产率：3.64％)。
MS(ESI +):m/z 804.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.78(s,1H),10.13(br s,1H),8.81(s,
1H),8.32(s,0.337H),8.04(br s,1H),7.74(d,J＝7.2Hz,1H),7.64-7.47(m,3H),6.97-6.89(m,2H),6.87-6.77(m,1H),6.56-6.48(m,1H),6.46-6.38(m,1H),5.80(d,J＝7.6Hz,1H),5.73-5.58(m,1H),5.35(s,1H),4.99(d,J＝10.0Hz,1H),4.82(d,J＝18.0Hz,1H),4.67(d,J＝5.2Hz,2H),4.30-4.20(m,1H),3.66-3.61(m,2H),2.86(br s,4H),2.76-2.67(m,1H),2.65-2.57(m,2H),2.48-2.46(m,5H),2.21(d,J＝6.8Hz,2H),2.12-2.00(m,1H),1.89-1.76(m,3H),1.66(br s,1H),1.46(s,6H),1.30-1.24(m,2H).
化合物72,91,92,94,140和化合物147用化合物71的类似方法，通过不同的中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000329
Figure PCTCN2022130700-appb-000330
Figure PCTCN2022130700-appb-000331
Figure PCTCN2022130700-appb-000332
实施例73：化合物73
Figure PCTCN2022130700-appb-000333
步骤1：合成中间体73-3
将中间体73-1(4.50g，28.26mmol)和中间体73-2(3g,18.84mmol)溶于二甲基亚砜(10mL)在90℃搅拌16小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10：1)纯化。获得了白色固体的中间体73-3(6.93g，粗品)，粗品直接用于下一步反应。
MS(ESI +):m/z 298.31[M+H] +.
步骤2：合成中间体73-4
将中间体73-3(6.39g，21.4mmol)溶于四氢呋喃(30mL)，然后加入10％钯碳(4g) ,反应在氢气环境下20℃搅拌16个小时。在减压下过滤和浓缩得到红色固体的中间体73-4(7.42g，粗品)，粗品直接用于下 一步反应。MS(ESI +):m/z 268.33[M+H] +。
步骤3：合成中间体73-6
将中间体73-4(2.63g，9.80mmol)以及中间体73-5(3.63g，9.80mmol,)溶于1,4-二氧六环(30mL)加入碳酸铯(9.58g，29.41mmol)和(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺(410mg，490μmol)反应在氮气环境下100℃搅拌16小时，向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)纯化。获得了红色固体的中间体73-6(3.4g，产率：62.2％)。MS(ESI +):m/z 557.65[M+H] +。
步骤4：合成中间体73-7
将中间体73-6(3.39g，6.08mmol)溶于四氢呋喃(20mL)，然后加入10％钯碳(2g)，反应液用氢气置换三次，在氢气环境下20℃搅拌16个小时。在减压下过滤，滤液浓缩得到粗品，粗品用层析柱(石油醚/乙酸乙酯＝3/1到0/1)纯化得到浅绿色固体中间体73-7(699mg，产率：30％)。MS(ESI +):m/z 379.42[M+H] +。
步骤5：合成中间体73-8
将中间体73-7(293mg，772μmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入盐酸/1,4-二氧六环(5mL)反应在20℃搅拌3小时。在减压下过滤和浓缩得到黄色固体的中间体73-8(350mg，粗品)，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI +):m/z 333.365[M+H] +.
步骤6：合成化合物73
Figure PCTCN2022130700-appb-000334
将中间体73-8(80.0mg，216μmol，HCl)以及中间体B8(113mg，216μmol，盐酸盐)溶于二氯甲烷(2mL)加入三乙胺(87.6mg，865μmol)在25℃搅拌30分钟后加入乙酸(39.0mg，649μmol)调节pH至5～6在25℃搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(138mg，649μmol)，反应在25℃搅拌16个小时，在减压下过滤和浓缩得到粗品。粗品经高效液相色谱(甲酸的条件)纯化，冻干后得到白色固体的化合物73(81mg，产率46.6％)。MS(ESI +):m/z 803.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.79(s,1H),10.27(br s,1H),8.87(s,1H),8.20(s,1.07H),8.07(t,J＝7.6Hz,1H),7.86-7.52(m,4H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(t,J＝9.6Hz,1H),6.50(d,J＝14.8Hz,1H),6.41(d,J＝8.4Hz,1H),5.79(d,J＝7.6Hz,1H),5.73-5.64(m,1H),5.35(br s,1H),4.99(d,J＝10.4Hz,1H),4.82(d,J＝17.2Hz,1H),4.68(d,J＝5.6Hz,2H),4.32-4.17(m,1H),3.12(d,J＝11.2Hz,2H),2.96(d,J＝10.4Hz,2H),2.81-2.63(m,2H),2.54(br s,2H),2.46-2.41(m,1H),2.21(d,J＝6.8Hz,2H),2.08(s,1H),1.98(t,J＝10.8Hz,2H),1.90-1.81(m,1H),1.80-1.69(m,4H),1.62(d,J＝9.2Hz,2H),1.46(s,6H),1.32-1.16(m,2H)._
化合物74，化合物83到88和化合物109，化合物122，化合物125和化合物158用化合物73的类似方法,通过不同的中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000335
Figure PCTCN2022130700-appb-000336
Figure PCTCN2022130700-appb-000337
Figure PCTCN2022130700-appb-000338
Figure PCTCN2022130700-appb-000339
Figure PCTCN2022130700-appb-000340
实施例75：化合物75
Figure PCTCN2022130700-appb-000341
步骤1：合成中间体75-3
将中间体75-1(300mg，1.45mmol)以及中间体75-2(434.74mg，2.18mmol)溶于二氯甲烷(5mL)加入三乙胺(441.57mg，4.36mmol)在25℃搅拌30分钟后加入乙酸(349.41mg，5.82mmol)在25℃搅拌30分钟，再加入醋酸硼氢化钠(182.82mg，2.91mmol)，反应在25℃搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，将有机相分离出来，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝5：1到3：1)纯化。获得了黄色油状的中间体75-3(675mg，粗品)，粗品用于下一步反应。MS(ESI +):m/z 389.49[M+H] +。
步骤2：合成中间体75-4
将中间体75-3(675mg，1.73mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，然后加入盐酸/二氧六环(5ml)，反应在20℃搅拌2个小时。在减压下过滤和浓缩得到白色固体的中间体75-4(861mg，粗品)，粗品用于下一步反应。MS(ESI +):m/z 289.37[M+H] +。
步骤3：合成中间体75-5
将中间体75-4(861mg，2.98mmol)溶于三氟乙酸乙酯(5mL)加入三乙胺(903mg，8.93mmol)在80℃搅拌16个小时。向反应液中加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20/1)纯化。获得了黄色固体的中间体75-5(358mg，粗品)，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI +):m/z 385.38[M+H] +。
步骤4：合成中间体75-6
将中间体75-5(358.3mg，929.73μmol)溶于四氢呋喃(10mL)，然后加入钯碳(300mg，5％)，反应在氢气环境，20℃搅拌16小时。在减压下过滤，滤液浓缩得到黑色油状的中间体75-6(121mg，粗品)，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI +):m/z 355.40[M+H] +。
步骤5：合成中间体75-8
将中间体75-6(68.66mg，179.06μmol)溶于甲苯(1mL)，然后加入m-CPBA(123.60mg，286.49μmol)在20℃搅拌30分钟，再加入二异丙基乙基胺(69.43mg，537.17μmol)然后加入中间体B15-B(70mg，196.96μmol)在20℃搅拌16个小时。将反应液用饱和硫代硫酸钠溶液(10mL)和饱和碳酸氢钠溶液(10mL)在0℃下淬灭，加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化。在减压下过滤和浓缩得到黄色固体的中间体75-8(149mg，粗品)，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI +):m/z 690.76[M+H] +。
步骤6：合成中间体75-9
将中间体75-8(149mg，216μmol)溶于甲醇(5mL)，然后加入碳酸钾 (89.44mg，647.12μmol)在25℃搅拌2个小时，将反应液加入乙酸乙酯(20mL)和水(20mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化。在减压下过滤和浓缩得到黄色固体的中间体75-9(120mg，粗品)，粗品直接用于下一步反应。MS(ESI +):m/z 594.75[M+H] +.
步骤7：合成化合物75
Figure PCTCN2022130700-appb-000342
将中间体75-9(120mg，202μmol)和中间体1-1(83.6mg，303μmol)溶于1-甲基-2-吡咯烷酮(5mL)，然后加入N,N-二异丙基乙胺(78.2mg，605μmol)，反应液在100℃下搅拌16小时，向反应液中加入乙酸乙酯(10mL)和水(10mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品，粗品经高效液相色谱(乙腈/水(0.1％三氟乙酸))纯化，冻干后得到黄色固体。用二氯甲烷(5mL)稀释黄色固体，用碳酸氢钠(3mL)洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤和浓缩后采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1，硅胶柱4g)纯化，获得了黄色固体的化合物75(19mg，产率：10.5％)。MS(ESI +):m/z 851.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)11.10(s,1H),10.43-10.10(m,1H),8.87(s,1H),7.94(d,J＝7.6Hz,1H),7.75-7.60(m,4H),7.39-7.31(m,1H),7.27(d,J＝7.2Hz,1H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),5.81-5.56(m,1H),5.11-4.95(m,3H),4.85(d,J＝18.4Hz,1H),4.76(d,J＝12.8Hz,1H),4.63-4.50 (m,1H),4.12(d,J＝11.6Hz,2H),3.06-2.93(m,5H),2.90-2.72(m,3H),2.59(d,J＝16.0Hz,2H),2.32-2.15(m,3H),2.08-1.97(m,2H),1.96-1.83(m,3H),1.83-1.44(m,8H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例76：化合物76
Figure PCTCN2022130700-appb-000343
步骤1：合成中间体76-3
将中间体76-1(1g，2.97mmol)和中间体76-2(1.24g，2.97mmol)溶于1,4-二氧六环(10mL)和水(1mL)中，加入碳酸钠(944mg，8.90mmol)和四三苯基磷钯(343mg，297μmol)，使用氮气置换三次，并在氮气保护下100℃搅拌16个小时。反应液在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL) 中分液，有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。使用柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到5/1)分离得到黄色固体中间体76-3(946mg，产率：52.9％)。MS(ESI +):m/z 502.0[M+H] +.
步骤2：合成中间体76-4
将中间体76-3(300mg，600μmol)和4-(二甲氧基甲基)哌啶(191mg，1.20mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(586mg，1.80mmol)和(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺酸(50.1mg，60.0μmol)，用氮气换气三次，并在氮气氛围下100℃搅拌16小时。将反应液旋干，用乙酸乙酯(40mL)稀释，加水50mL洗涤，有机相用无水硫酸钠干燥，旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝5/1到1/1)白色固体中间体76-4(201mg，产率：55.0％)。MS(ESI +):m/z 579.3[M+H] +.
步骤3：合成中间体76-5
将中间体76-4(201mg，347μmol)溶于四氢呋喃(2mL)和乙醇(2mL)中，加入钯碳(200mg，10％)用氢气换气三次，并在氢气氛围下20℃搅拌16小时。反应液过滤，滤液旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝5/1到1/1)白色固体中间体76-5(82mg，产率：58.9％)。
MS(ESI +):m/z 401.3[M+H] +.
步骤4：合成中间体76-6
将中间体76-5(82mg，205μmol)溶于二氯甲烷(1mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M，2mL)，反应液在25℃下搅拌16小时。将反应液旋干得到白色固体中间体76-6(113mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤5：合成化合物76
Figure PCTCN2022130700-appb-000344
将中间体76-6(50mg，128μmol)和中间体B7-B(80.3mg，154μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入三乙胺(25.9mg，256μmol，36μL)，在25℃下搅拌0.5小时。然后加入乙酸(15.4mg，256μmol，15μL)，在25℃下搅拌0.5小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(81.3mg，384μmol)，在25℃下搅拌16小时。反应液旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到黄色固体化合物76(45mg，产率：41.4％)。
MS(ESI +):m/z 825.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.85(s,1H),10.26-10.00(m,1H),8.82(s,1H),8.27(s,0.336H),8.04(br s,1H),7.75(d,J＝8.4Hz,1H),7.60(d,J＝7.6Hz,3H),7.47(d,J＝8.8Hz,1H),6.99-6.87(m,3H),6.83(s,1H),5.72-5.58(m,1H),5.33(s,1H),4.99(d,J＝10.4Hz,1H),4.82(d,J＝18.4Hz,1H),4.72-4.63(m,2H),4.29-4.22(m,1H),3.88(s,3H),3.84-3.73(m,2H),3.11(br s,4H),2.81-2.69(m,2H),2.64-2.58(m,1H),2.55-2.52(m,4H),2.42(br s,1H),2.31-2.20(m,3H),2.19-2.11(m,1H),1.83(d,J＝12.4Hz,3H),1.46(s,6H),1.34-1.20(m,2H).
化合物111，117，化合物144用化合物76的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000345
Figure PCTCN2022130700-appb-000346
Figure PCTCN2022130700-appb-000347
实施例77:化合物77
Figure PCTCN2022130700-appb-000348
步骤1：合成中间体77-3
将中间体77-1(500mg，2.27mmol)和中间体77-2(443mg，2.27mmol)溶于甲醇(10mL)中，加入乙酸(130μL，2.27mmol)，反应液在25℃搅拌2小时，再加入氰基硼氢化钠(214mg，3.41mmol)，反应液在25℃下 再搅拌2小时。将20mL饱和碳酸氢钠加入到反应液中。用40mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1:0到65:35)得到黄色固体中间体77-3(280mg，产率：31.6％)。
MS(ESI +):m/z 391.14[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.03(d,J＝9.6Hz,2H),7.01(d,J＝9.6Hz,2H),4.15-3.99(m,2H),3.30-3.24(m,4H),3.02-2.90(m,2H),2.57-2.52(m,1H),2.45-2.38(m,4H),1.88-1.78(m,2H),1.49-1.35(m,11H).
步骤2：合成中间体77-4
将中间体77-3(500mg，1.28mmol)，溶于甲醇(10mL)。加入湿钯碳(50mg，10％纯度)，混合液在25℃，15psi，氢气环境下搅拌1小时。将反应液过滤旋干，得到棕色固体粗品中间体77-4(480mg，粗品)。
步骤3：合成中间体77-5
将中间体B6(262mg，733μmol)溶于甲苯(10mL)，加入间氯过氧苯甲酸(298mg，1.47mmol，85％纯度)，混合液于25℃反应1小时。中间体77-4(317mg，879μmol)和N,N-二异丙基乙胺(379mg，2.93mmol)加入到反应液中。混合液于25℃反应12小时。反应液使用5mL饱和碳酸氢钠水溶液和5mL饱和硫代硫酸钠水溶液淬灭，然后使用20mL乙酸乙酯萃取两次，收集有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(二氯甲烷：甲醇＝1:0到10:1)得到黄色固体中间体77-5(480mg，产率：98％)。
MS(ESI +):m/z 669.9[M+H] +.
步骤4：合成中间体77-6
将中间体77-5(480mg，717μmol)，溶于二氯甲烷(4mL)中，加入盐 酸二氧六环(10mL，4M),混合液于25℃反应2小时。将反应液过滤旋干，过滤旋干得到白色的固体粗品中间体77-6(408mg，产率：93.9％，盐酸盐)。
MS(ESI +):m/z 569.6[M+H] +.
步骤5：合成化合物77
Figure PCTCN2022130700-appb-000349
将中间体77-6(200mg，352μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(4mL)中，然后加入中间体1-1(97.0mg，351μmol)和N,N-二异丙基乙胺(183μL，1.05mmol)，混合液微波100℃反应2小时。将反应液用20mL二氯甲烷稀释，用28mL水洗，收集有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C 1830*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度30％B到70％)得到黄色固体化合物77(25.36mg，产率：8.66％)。
MS(ESI +):m/z 826.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.10(s,1H),10.27-10.10(m,1H),8.83(s,1H),8.14-8.00(m,1H),7.80-7.74(m,1H),7.70-7.67(m,1H),7.64-7.51(m,3H),7.35(s,1H),7.31-7.24(m,1H),7.01-6.90(m,2H),5.75-5.59(m,1H),5.35(s,1H),5.08(dd,J＝5.2,12.8Hz,1H),5.01-4.97(m,1H),4.88-4.77(m,1H),4.71-4.62(m,2H),3.77-3.67(m,2H),3.45-3.43(m,4H),2.95-2.82(m,1H),2.70-2.55(m,8H),2.42-2.36(m,1H),2.06-1.96(m,1H),1.94-1.84(m,2H),1.62-1.52(m,2H),1.46(s,6H)
化合物78使用化合物77的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000350
实施例79：化合物79
Figure PCTCN2022130700-appb-000351
步骤1：合成中间体79-2
将Pd(dppf)Cl 2(216mg，296μmol)加入溶有中间体B18(1g，2.96mmol)，中间体79-1(1.19g，8.87mmol)和碳酸铯(1.93g，5.91mmol)的二氧六环(5mL)和水(1mL)的混合溶液中。用氮气将反应液置换5分钟之后，在80℃微波条件下反应1小时。旋干得到粗品。粗品采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：1到0：1)进行纯化。得到棕色固体化合物中间体79-2(750mg，产率：72％)。MS(ESI +):m/z 286.07[M+H] +.
步骤2：合成中间体79-3
将高碘酸钠(2.25g，10.5mmol)溶于水(10mL)中，在0℃下加入到溶有中间体79-2(750mg，2.63mmol)的四氢呋喃(50mL)的溶液中，并在0℃下搅拌10分钟。之后向上述溶液中加入锇酸钾(48.4mg，131 μmol)，并在25℃下搅拌50分钟。反应液用50mL饱和亚硫酸钠淬灭，用50mL二氯甲烷萃取三次。合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。粗品采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝10：0到0：1)进行纯化。得到棕色固体中间体79-3(550mg，产率：30％)。
MS(ESI +):m/z 288.04[M+H] +.
步骤3：合成中间体79-5
将醋酸(20.9mg，20.0μL)加入到溶有中间体79-3(100mg，348μmol)，4-羟基哌啶(60.1mg，522μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(1mL)和四氢呋喃(2mL)的混合溶液中。反应液在80℃搅拌0.5小时。随后在25℃条件下加入氰基硼氢化钠(43.8mg，696μmol)。反应液在25℃搅拌12小时。反应液用10mL饱和氯化钠淬灭，使用20mL二氯甲烷萃取三次。将水相浓缩旋干之后得到粗品。粗品用高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度5％B到35％B)，得到白色固体中间体79-5(4.69mg，产率：16％)。MS(ESI +):m/z 387.3[M+H] +.
步骤4：合成中间体79-6
将中间体79-5(10mg，25.9μmol)溶于二氯甲烷(1mL)和二甲基亚砜(0.1mL)中，在0℃下向该溶液中加入戴斯-马丁试剂(22.0mg，51.8μmol)。反应液在20℃搅拌2小时。反应液用0.5mL饱和碳酸氢钠淬灭之后过滤，旋干得到粗品中间体79-6(10mg，粗品)，直接用于下一步反应。MS(ESI +):m/z 385.07[M+H] +.
步骤5：合成化合物79
将三乙胺(5.04mg，49.8μmol)加入到溶有中间体B8(13.0mg，24.9 μmol，HCl)，中间体79-6(9.57mg，24.9μmol)的N,N-二甲基甲酰胺(5mL)的溶液中，在25℃下搅拌0.5小时。之后将醋酸(1.50mg，24.9μmol，1.42μL)加入到该混合溶液中并继续搅拌0.5小时。最后将氰基硼氢化钠(3.13mg，49.8μmol)加入到上述反应液中，25℃下反应2小时。反应液用0.5mL饱和碳酸氢钠淬灭之后过滤，旋干得到粗品。粗品用高效液相色谱柱分离(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度10％B到50％B)，得到白色固体化合物79(4.69mg，产率：22％)。
MS(ESI +):m/z 854.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(br s,1H),10.27(br s,1H),8.88(s,1H),8.12-7.94(m,1H),7.82-7.72(m,1H),7.70-7.56(m,3H),7.20(d,J＝8.4Hz,2H),7.11(s,1H),7.07-7.01(m,1H),6.99-6.88(m,1H),5.78-5.58(m,1H),5.55-5.16(m,2H),5.03-4.96(m,1H),4.88-4.78(m,1H),4.75-4.62(m,2H),3.48-3.47(m,2H),3.34(s,3H),2.98-2.80(m,6H),2.77-2.70(m,1H),2.65-2.59(m,1H),2.44-2.39(m,1H),2.17-2.09(m,2H),2.05-1.90(m,5H),1.74-1.61(m,5H),1.53-1.49(m,1H),1.46(s,6H),1.18-1.05(m,2H).
实施例80：化合物80
Figure PCTCN2022130700-appb-000352
步骤1：合成中间体80-3
将中间体80-1(5.00g，20.8mmol)，中间体80-2(7.73g，25mmol)溶于二氧六环(30mL)和水(6mL)中，加入碳酸铯(20.36g，62.49mmol)和1,1-双(二苯基磷)二茂铁氯化钯(1.52g，2.08mmol)，氮气氛围下90℃搅拌8小时。将反应液用无水硫酸钠干燥、过滤，旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：1到50：50)得到黄色固体中间体80-3(6.5g，产率：91.1％)。
LCMS(ESI +):m/z 287.8[M-56] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ6.94(d,J＝8.4Hz,1H),6.86-6.84(m,1H),6.75-6.71(m,1H),5.54-5.43(m,3H),3.88(br s.,2H),3.50-3.44(m,2H),2.23-2.16(m,2H),1.41(s,9H).
步骤2：合成中间体80-4
将中间体80-3(2.00g，1.28mmol)溶于乙醇(30mL)，加入湿钯碳(50mg，10％)，用氢气换气三次，并在氢气(15psi)氛围下25℃搅拌20小时。反应液过滤，滤液旋干得到棕色固体粗品中间体80-4(1.8g，粗品)，粗品直接用于下一步。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.17(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.78-6.73(m,1H),5.34(s,2H),2.82-2.65(m,4H),2.47-2.41(m,1H),1.61-1.45(m,4H),1.41(s,9H).
步骤3：合成中间体80-6
将中间体80-4(1.00g，2.90mmol)，中间体80-5(1.12g，5.81mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)，加入碳酸氢钠(731.89mg，8.71mmol)，混合液于80℃反应8小时。反应液加水(20mL)稀释，然后使用乙酸乙酯(60mL)萃取两次，收集有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1到63：27)得到绿色油状中间体80-6(400mg，产率：30.2％)。
LCMS(ESI +):m/z 358.3[M-100+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),7.27(d,J＝8.4Hz,1H),6.96-6.83(m,2H),6.24(d,J＝8.0Hz,1H),4.45-4.36(m,1H),4.15-4.00(m,2H),2.97-2.90(m,2H),2.84-2.77(m,2H),2.59-2.55(m,1H),2.13-2.03(m,1H),1.96-1.87(m,1H),1.61-1.48(m,4H),1.41(s,9H).
步骤4：合成中间体80-7
将中间体80-6(400mg，878.21μmol)，溶于二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸二氧六环(10mL,4M)，混合液于25℃反应1小时。将反应液过滤旋干，过滤旋干得到白色的固体粗品中间体80-7(300mg，产率：87.2％)。
LCMS(ESI +):m/z 356.4[M+H] +.
步骤5：合成化合物80
将中间体80-7(70mg，179μmol)，中间体55-10(91.8mg，179μmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三乙胺(75μL，536μmol)，乙酸(10.2μL，179μmol)，混合液于25℃反应1小时，加入氰基硼氢化钠(16.8mg， 268μmol)，反应液于25℃反应3小时，旋干。粗品经高效液相色谱(乙腈/水(2％甲酸))纯化，冻干后得到黄色固体化合物。再通过制备TLC板分离(二氯甲烷：甲醇＝10：1)进行纯化，得到黄色固体化合物80(12.93mg，产率：8.15％)。
LCMS(ESI +):m/z 853.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),10.14(br s,1H),8.82(s,1H),8.09-8.00(m,1H),7.78-7.72(m,1H),7.63-7.52(m,3H),7.33-7.27(m,1H),6.95-6.87(m,4H),6.26-6.18(m,1H),5.73-5.60(m,1H),5.33(s,1H),5.02-4.97(m,1H),4.86-4.79(m,1H),4.72-4.64(m,2H),4.45-4.37(m,1H),3.69-3.60(m,2H),3.07-2.88(m,2H),2.79-2.69(m,1H),2.64-2.56(m,3H),2.45-2.35(m,1H),2.29-2.13(m,2H),2.10-2.04(m,1H),1.96-1.87(m,2H),1.86-1.78(m,3H),1.76-1.58(m,5H),1.46(s,6H),1.27-1.22(m,2H).
化合物81，82和化合物145用化合物80的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000353
Figure PCTCN2022130700-appb-000354
实施例89：化合物89
Figure PCTCN2022130700-appb-000355
步骤1：合成中间体89-3
将中间体B23(100mg，309μmol)以及中间体89-2(86.5mg，464μmol,)溶于1,4-二氧六环(1mL)加入碳酸铯(302mg，928μmol)和(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺酸(51.8mg，61.9μmol)反应在氮气环境下100℃搅拌2小时，反应液过滤，滤液旋干得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化。获得了红色固体的中间体89-3(91mg，产率：54.9％)。
LCMS(ESI +):m/z 429.4[M+H] +.
步骤2：合成中间体89-4
将中间体89-3(81mg，189μmol)溶于二氯甲烷(2mL)，然后加入盐酸二氧六环溶液(4M，2mL) ,反应液在20℃搅拌2个小时。在减压下过滤和浓缩得到白色固体的中间体89-4(71mg，粗品)，粗品直接用于下一步反应。
LCMS(ESI +):m/z 329.3[M+H] +.
步骤6：合成化合物89
将中间体89-4(71mg，216μmol)和中间体55-10(111mg，216μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(109mg，1.08mmol)，在25℃下搅拌0.5小时。然后加入乙酸(64.9mg，1.08mmol)，在25℃下搅拌0.5小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(137mg，649μmol)，在25℃下搅拌16小时。反应液在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到黄色固体化合物89(20mg，产率：11.1％)。
LCMS(ESI+):m/z 848.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.52(s,1H),10.15(s,1H),8.82(s,1H),8.05(s,1H),7.75(d,J＝7.20Hz,1H),7.50-7.65(m,3H),7.46(d,J＝9.20Hz,1H),6.93(d,J＝8.80Hz,3H),6.83(s,1H),5.57-5.76(m,1H),5.33(s,1H),4.99(d,J＝10.00Hz,1H),4.82(d,J＝17.6Hz,1H),4.68(d,J＝6.00Hz,2H),3.86-3.92(m,6H),3.65(d,J＝10.80Hz,2H),3.31(s,2H),3.24(s,5H),2.73(t,J＝6.80Hz,2H),2.59-2.65(m,2H),2.25(d,J＝7.20Hz,2H),1.83(d,J＝11.20Hz,2H),1.71(s,1H),1.46(s,6H),1.23(s,2H).
实施例93：化合物93
Figure PCTCN2022130700-appb-000356
步骤1：合成中间体93-2
将中间体93-1(1g，4.16mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入DMP(2.65g，6.24mmol)，在25℃下搅拌3小时。反应液使用碳酸氢钠和硫代硫酸钠水溶液(1：1，10mL)淬灭，用20mL水稀释，用乙酸乙酯80mL分两次萃取，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品中间体93-2(956mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤2：合成中间体93-3
将中间体93-2(500mg，2.10mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，加入饱和氯化铵溶液(1mL)和还原铁粉(1.17g，21.0mmol)，在80℃下搅拌1小时。向反应液中加入无水硫酸钠干燥，过滤，用乙酸乙酯洗涤，将结合的有机相旋干得到粗品。粗品使用柱层析法分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1到1：1)，得到中间体93-3(256mg，产率：28.6％)。
步骤3：合成中间体93-5
将中间体93-3(256mg，1.23mmol)和中间体80-5(708mg，3.69mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，加入碳酸氢钠(310mg，3.69mmol)， 在70℃下搅拌3小时。反应液在乙酸乙酯(100mL)和水(100mL)中分液，有机相分离，用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，旋干得到粗品。使用柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝3：1到1：1)分离得到黄色固体中间体93-5(151mg，产率：38.5％)。LCMS(ESI +):m/z 320.2[M+H] +.
步骤4：合成化合物93
将中间体93-5(151mg，424μmol)和中间体B7-B(165mg，315μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(95.7mg，946μmol，132uL)，在25℃下搅拌0.5小时。然后加入乙酸(56.8mg，946μmol，54.1μL)，在25℃下搅拌0.5小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，630μmol)，在25℃下搅拌16小时。反应液旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到黄色固体化合物93(10.6mg，产率：4.12％)。
LCMS(ESI +):m/z 790.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),10.18(br s,1H),8.83(s,1H),8.06(br s,1H),7.82-7.71(m,1H),7.66-7.46(m,3H),7.00-6.89(m,2H),6.88-6.78(m,1H),6.55-6.46(m,1H),6.45-6.36(m,1H),5.85-5.76(m,1H),5.72-5.59(m,1H),5.35(s,1H),4.99(d,J＝9.6Hz,1H),4.86-4.77(m,1H),4.73-4.59(m,2H),4.30-4.19(m,1H),3.22-3.15(m,2H),3.11(br s,4H),2.80-2.72(m,1H),2.68(br s,4H),2.63-2.56(m,3H),2.33(br s,1H),2.13-2.03(m,1H),1.91-1.78(m,3H),1.66-1.52(m,2H),1.46(s,6H).
化合物148用化合物93的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000357
Figure PCTCN2022130700-appb-000358
实施例100-A和实施例100-B：化合物100-A和化合物100-B
Figure PCTCN2022130700-appb-000359
步骤1：合成化合物10-A和100-B
消旋化合物71(12mg，3.13mmol)经过手性分离色谱柱DAICEL CHIRALPAK IE(250mm*30mm,10μm)，流动相：[IPA-ACN]；二氧化碳％：50％-50％，45mL/min)分离得到峰1黄色固体单一对映异构体化合物100-A(1.18mg，产率：9.83％)和峰2黄色固体单一对映异构体化合物100-B(0.76mg，产率：6.33％)。
化合物100-A：
手性分析：分析柱:chiralpak IE-3，100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:异丙醇(0.05％二乙胺)B:乙腈；洗脱梯度:50％B；流速:1.0mL/min；柱温:35℃，检测波长：254nM，Rt＝1.87min.
化合物100-B：
手性分析：分析柱:chiralpak IE-3，100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:异丙醇(0.05％二乙胺)B：乙腈；洗脱梯度:50％B；流速:1.0mL/min；柱温:35℃，检测波长：254nM，Rt＝2.43min。
Figure PCTCN2022130700-appb-000360
Figure PCTCN2022130700-appb-000361
化合物102-A和化合物102-B：化合物102-A和102-B
Figure PCTCN2022130700-appb-000362
步骤1：合成化合物102-A和102-B
消旋化合物74(15.20mg，18.91μmol)经过手性分离色谱柱DAICEL CHIRALPAK IF(250mm*30mm,10μm)，流动相：[IPA-ACN]；二氧化碳％：50％-50％，45mL/min)分离得到峰1黄色固体单一构型化合物102-A(2.10mg，产率：13.82％)和峰2黄色固体单一构型化合物102-B(2.20mg，产率：14.47％)。
化合物102-A：
手性分析：分析柱:chiralpak IF-3，100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:异丙醇(0.05％二乙胺)B：乙腈；洗脱梯度:50％B；流速:1.0mL/min； 柱温:35℃，检测波长：254nM，Rt＝3.35min.
化合物102-B：
手性分析：分析柱:chiralpak IF-3，100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:异丙醇(0.05％二乙胺)B：乙腈；洗脱梯度:50％B；流速:1.0mL/min；柱温:35℃，检测波长：254nM，Rt＝5.89min。
Figure PCTCN2022130700-appb-000363
Figure PCTCN2022130700-appb-000364
实施例104：合成化合物104
Figure PCTCN2022130700-appb-000365
步骤1：合成中间体104-2
往中间体B23(500mg，1.55mmol)和中间体104-1(320mg，2.01mmol)的二氧六环溶液(5mL)中加入碳酸铯(1.51g，4.64mmol)，RuPhos Pd G3(388mg，464μmol)。反应液在氮气保护下在在100℃下搅拌2小时。将得到的混合液过滤旋干。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝3：1到1：1)得到淡黄色固体中间体104-2(160mg，产率：17.8％)。
LCMS(ESI+):m/z 402.5[M+H] +.
步骤2：合成中间体104-3
往中间体104-2(160mg，399μmol)的二氯甲烷溶液(5mL)中加入盐酸二氧六环(4M，3mL)。反应液在20℃搅拌1小时。旋干得到粗产品棕色固体104-3(160mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
LCMS(ESI+):m/z 356.3[M+H] +.
步骤3：合成化合物104
将中间体104-3(80mg，225μmol)和中间体B8(109mg，225μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(68.3mg，675μmol)，搅拌后加入醋酸(27mg，450μmol)。反应液搅拌半小时后，加入醋酸硼氢化钠(143mg，675μmol)。在20℃条件下搅拌16小时。反应液旋干，通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到粉色固体化合物104(13mg，产率：6.79％)。
LCMS(ESI+):m/z 825.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δ10.50(s,1H),10.24(br s,1H),8.87(s,1H),8.10-8.03(m,1H),7.75(d,J＝8.0Hz,1H),7.69-7.59(m,3H),7.43(d,J＝8.0Hz,1H),7.22(d,J＝12.0Hz,2H),6.91(d,J＝8.0Hz,1H),6.80(s,1H),5.72-5.61(m,1H),5.36(br s,1H),4.99(d,J＝12.0Hz,1H),4.82(d,J＝16.0Hz,1H),4.68(d,J＝8.0Hz,2H),3.92-3.84(m,5H),3.80(d,J＝12.0Hz,2H),2.97(d,J＝8.0Hz,2H),2.77-2.70(m,4H),2.46(br s,1H),2.21(d,J＝8.0Hz,2H),2.04-1.93(m,2H),1.83(d,J＝12.0Hz,2H),1.77-1.70(m,3H),1.69-1.60(m,2H),1.46(s,6H),1.33-1.19(m,2H).
化合物105，117，124，129和化合物143用化合物104的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000366
Figure PCTCN2022130700-appb-000367
Figure PCTCN2022130700-appb-000368
Figure PCTCN2022130700-appb-000369
实施例106：化合物106
Figure PCTCN2022130700-appb-000370
步骤1：合成中间体106-2
将中间体106-1(500mg，999μmol)和1-Boc-哌嗪(372mg，2.00mmol)溶于甲苯(5mL)中，加入碳酸铯(977mg，3.00mmol)和(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺酸(84mg，99.9μmol)，使用氮气置换三次，并在氮气保护下100℃搅拌16个小时。反应液在乙酸乙酯(50mL)和水(50mL)中分液，有机相使用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。使用柱层析法(石油醚：乙酸乙酯＝5：1到1：1)分离得到黄色固体中间体106-2(302mg，产率：40.4％)。LCMS(ESI +):m/z 606.5[M+H] +.
步骤2：合成中间体106-3
将中间体106-2(302mg，499μmol)溶于四氢呋喃(10mL)和乙醇(10 mL)中，加入Pd/C(300mg，10％)，用氮气换气三次，并在氮气氛围下25℃搅拌16小时。将反应液过滤，旋干得到粗品。通过柱层析分离(乙酸乙酯：石油醚＝1：1到0：1)白色固体中间体106-3(118mg，产率：53.7％)。LCMS(ESI +):m/z 428.2[M+H] +.
步骤3：合成中间体106-4
将化合物106-3(118mg，276μmol)溶于二氯甲烷(2mL)中，加入盐酸/二氧六环溶液(4M，2mL)，反应液在25℃下搅拌0.5小时。将反应液旋干得到白色固体化合物106-4(115mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤4：合成化合物106
将中间体106-4(115mg，316μmol)和中间体55-10(174mg，316μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(96.0mg，948μmol，132μL)，在25℃下搅拌0.5小时。然后加入乙酸(43.7mg，727μmol，41.6μL)，在25℃下搅拌0.5小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(134mg，632μmol)，在25℃下搅拌16小时。反应液旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到黄色固体化合物106(65mg，产率：24.3％)。
LCMS(ESI +):m/z 825.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.87(s,1H),10.16(br s,1H),8.82(s,1H),8.05(br s,1H),7.79-7.71(m,1H),7.63-7.53(m,3H),7.50(d,J＝8.8Hz,1H),6.93(d,J＝8.8Hz,3H),6.85(s,1H),5.72-5.59(m,1H),5.35(br s,1H),4.99(d,J＝10.4Hz,1H),4.86-4.78(m,1H),4.72-4.61(m,2H),4.30-4.23(m,1H),3.89(s,3H),3.69-3.60(m,2H),3.23(br s,3H),2.70-2.59(m,4H),2.54(br s,5H),2.34-2.28(m,1H),2.27-2.21(m,2H),2.20-2.10(m,1H),1.88-1.77(m,2H),1.70(br s,1H),1.46(s,6H),1.31-1.19 (m,2H).
化合物118用化合物106的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000371
实施例107：化合物107
Figure PCTCN2022130700-appb-000372
步骤1：合成中间体107-3
往中间体107-1(5g，23.91mmol)和中间体107-2(2.75g，23.91mmol)的N,N-二甲基甲酰胺溶液(10mL)中加入碳酸钾(9.91g，71.74mmol)。反应液在80℃搅拌3小时。反应液倒入30mL水中，用40mL乙酸乙酯萃取两次，合并的有机相用20mL饱和食盐水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)将得到黄色固体中间体107-3(7.1g，产率：97.6％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.51-8.48(m,1H),8.32-8.26(m,1H),7.26-7.22(m,1H),3.62-3.54(m,2H),3.48-3.39(m,2H),2.93-2.90(m,1H),2.88-2.84(m,1H),1.92-1.81(m,2H),1.72-1.66(m,1H),1.53-1.41(m, 2H)
步骤2：合成中间体107-4
往中间体107-3(3.0g，9.86mmol)的乙酸乙酯溶液(20mL)中加入钯碳(0.325g，985.98μmol，10％)。反应液在氢气(15psi)环境下，25℃搅拌12小时。将反应液过滤，滤液旋干得到黄色固体中间体107-4(2.50g，产率：92.44％)。
LCMS(ESI +):m/z 275.9[M+H] +.
步骤3：合成中间体107-6
将中间体107-4(2.5g，9.11mmol)和中间体80-5(5.25g，27.34mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(18mL)，向反应液中加入碳酸氢钠(4.59g，54.69mmol，2.1 3ml)，反应液在70℃下搅拌12小时。将反应液倒入100mL水中，用40mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用80mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗产品。通过柱层析分离(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)得到黄色固体中间体107-6(1.72g，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤4：合成中间体107-7
将中间体107-6(300mg，778.45μmol)溶解于二氯甲烷(10mL)中，加入戴斯马丁试剂(660.35mg，1.56mmol)。反应液在25℃搅拌10min.将反应液加入饱和硫代硫酸钠(6mL)和饱和碳酸氢钠(8mL)，用6mL乙酸乙酯萃取两次。合并的有机相用20mL饱和食盐水洗涤，再用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到蓝色固体中间体107-7(170mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤5：合成化合物107
将中间体107-7(40mg，104.34μmol)和中间体B8(42.86mg，82.10μmol)溶解于二氯甲烷(8mL)中，向反应液中加入乙酸(66.34mg，313.02μmol)，反应在25℃搅拌12小时，再向反应液中加入硼氢化钠(10.24mg，104.34μmol)，反应在25℃继续搅拌1.5小时，反应液旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(0.1％三氟乙酸))得到白色固体化合物107(18.00mg，产率：18.87％)
LCMS(ESI +):m/z 853.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.81(s,1H),10.38-10.21(m,1H),8.89-8.87(m,1H),8.09-7.96(m,1H),7.78-7.74(m,1H),7.73-7.68(m,2H),7.66-7.61(m,1H),7.32-7.27(m,1H),7.25-7.19(m,2H),6.95-6.92(m,1H),6.92-6.87(m,1H),5.76-5.60(m,1H),5.02-4.98(m,1H),4.88-4.77(m,1H),4.73-4.64(m,2H),4.42-4.32(m,1H),3.10-2.99(m,4H),2.88-2.53(m,8H),2.23-1.79(m,11H),1.47(s,6H),1.40-1.32(m,2H)
实施例108：化合物108
Figure PCTCN2022130700-appb-000373
步骤1：合成中间体108-2
往中间体108-1(500mg，2.42mmol)的三氟乙酸乙酯溶液(8mL)加入三乙胺(491mg，4.85mmol)。反应液在80℃下反应16小时，反应完成后，反应液用30mL乙酸乙酯以及20mL的水分层。被分离出来的有机相用10mL饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到棕色的油状物中间体108-2(750mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤2：合成中间体108-3
往中间体108-2(750mg，2.48mmol)的四氢呋喃溶液(8mL)在氮气下加入5％钯碳(500mg)。反应液用氢气置换三次，在氢气(15Psi)下30℃下反应16小时。反应液过滤，滤饼用50mL二氯甲烷冲洗，滤液过滤旋干得到白色固体中间体108-3(670mg，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤3：合成中间体108-4
将中间体B15-B(40.0mg，104μmol)溶于甲苯(3mL)，加入85％间氯过氧苯甲酸(23.3mg，115μmol)，混合液于20℃反应半个小时。化合物三乙胺(21.5mg，212μmol)和中间体108-3(31.2mg，115μmol)加入到反应液中。混合液于20℃反应16小时。反应液旋干得到粗品。粗品通过厚制备层析板(二氯甲烷：甲醇＝10：1)得到黄色油状物中间体108-4(45mg，产率：71.0％)。
步骤4：合成中间体108-5
中间体108-4(45.0mg，74.1μmol)，碳酸钾(15.4mg，111μmol)以及甲醇(2mL)的白色悬浊液于30℃反应16小时。反应液用30mL二氯甲烷稀释，用10mL水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到黄色固体中间体108-5(24.0mg，粗品)，粗品直接用于下一步。LCMS (ESI +):m/z 512.4[M+H] +.
步骤5：合成化合物108
将中间体108-5(24.0mg，46.9μmol)，中间体64-2(17.4mg，46.9μmol)溶于二氯甲烷(4mL)，加入三乙胺(14.2mg，140.7μmol)搅拌半个小时，然后加入乙酸(10.0mg，166.52μmol)，再搅拌半个小时，然后加入氰基硼氢化钠(5.90mg，93.8μmol)，反应液于20℃反应16小时。反应液用30mL二氯甲烷稀释，用10mL水洗涤。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品，粗品经厚制备层析板(二氯甲烷：甲醇＝10：1)进行纯化，得到白色固体化合物108(7mg，产率：16％)。
LCMS(ESI +):m/z 866.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.12(s,1H),10.29(br s,1H),9.19-8.93(m,1H),8.88(s,1H),7.92(br s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,3H),7.21(d,J＝8.4Hz,2H),7.09-6.82(m,3H),5.75-5.60(m,1H),5.36(dd,J＝5.2,12.4Hz,1H),5.09(s,1H),5.00(d,J＝10.4Hz,1H),4.85(d,J＝17.6Hz,1H),4.80-4.69(m,1H),4.56(dd,J＝5.6,15.6Hz,1H),3.64(s,5H),3.15(br s,4H),3.01-2.84(m,3H),2.83-2.68(m,4H),2.44(d,J＝8.8Hz,1H),2.27-2.16(m,2H),2.09-1.94(m,5H),1.93-1.82(m,4H),1.80-1.63(m,2H),1.45(br s,2H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H).
实施例110：化合物110，化合物150-A和化合物150-B
Figure PCTCN2022130700-appb-000374
步骤1：合成中间体110-3
将中间体110-1(10.0g，62.9mmol)和中间体110-2(15.0g，94.3mmol)溶于乙腈(100mL)中，加入三乙胺(12.7g，126mmol)，在90℃下搅16小时。将反应液旋干得到粗品。通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到10：1)分离得到橙色固体中间体110-3(17.8g，产率：85.4％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.97(m,1H),7.89(m,1H),6.91(t,J＝8.8Hz,1H),4.10(d,J＝6.8Hz,1H),3.79-3.70(m,2H),3.39(s,6H),2.85(m,2H),1.92-1.77(m,3H),1.58-1.42(m,2H)
步骤2：合成中间体110-4
将中间体110-3(17.8g，59.7mmol)溶于四氢呋喃(200mL)中，在氮气氛围下加入10％的湿钯炭(4g)，将反应液置换三次氢气，反应在氢气氛围下(15Psi)15℃反应16个小时。将反应液过滤，用二氯甲烷(200mL)冲洗滤饼，滤液旋干得到橙色固体的中间体110-4(15.8g，粗品)，粗品直接用于下一步。
步骤3：合成中间体110-5
将中间体110-4(15.8g，58.9mmol)溶于三氟乙酸乙酯(102g，717mmol)中，加入三乙胺(32.4g，320mmol)在80℃下搅拌16小时。然后将反应液旋干得到粗品，用石油醚：乙酸乙酯＝3：1(50mL)打浆，过滤得到滤饼为白色固体的中间体110-5(20.5g，产率：86％)。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)8.02(br s,1H),7.42(d,J＝13.2Hz,1H),7.18(d,J＝8.8Hz,1H),6.94(t,J＝8.4Hz,1H),4.15-4.05(m,1H),3.46(d,J＝10.8Hz,2H),3.38(d,J＝1.2Hz,6H),2.63(t,J＝12Hz,2H),1.85(d,J＝12.8Hz,2H),1.53(m,2H),1.36-1.25(m,1H)
步骤4：合成中间体110-6
将中间体110-5(20.5g，56.3mmol)溶于三氟乙酸(100mL)中，在50℃下搅拌1.5小时。然后将反应液旋干得到棕色油状的中间体110-6(37g，粗品，3个三氟乙酸盐)，粗品直接应用于下一步。
LCMS(ESI +):m/z 319.2[M+H] +.
步骤5：合成中间体110-8
将中间体110-6(37g，56.0mmol，3TFA)和中间体110-7(11.6g，56.0mmol)溶于二氯甲烷(200mL)中，加入三乙胺(56.7g，560mmol)，在25℃下搅拌30分钟。然后加入乙酸(42.0g，699mmol)，在25℃下搅拌30分钟。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(35.6g，168mmol)，在25℃ 下搅拌16小时。反应液在二氯甲烷(200mL)和水(200mL)中分液，将水相萃取三次，合并的有机相用饱和食盐水(100mL)洗，再使用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1/0到10/1)分离得到黄色固体中间体110-8(13.6g，产率：39.5％)。
LCMS(ESI +):m/z 509.6[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ11.25(s,1H),8.14-7.96(m,2H),7.49(d,J＝14.2Hz,1H),7.39(d,J＝8.8Hz,1H),7.15-6.91(m,3H),3.45(br s,4H),3.33-3.31(m,4H),2.65(t,J＝11.2Hz,2H),2.58-2.52(m,2H),2.23(d,J＝6.8Hz,2H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.68(br s,1H),1.31-1.20(m,2H)
步骤6：合成中间体110-9
将中间体110-8(1g，1.96mmol)溶于四氢呋喃(20mL)中，在氮气氛围下加入10％的湿钯炭(500mg)，将反应液置换三次氢气，反应在氢气氛围下20℃反应16个小时。将反应液过滤，用二氯甲烷：甲醇＝10：1(200mL)冲洗滤饼，滤液旋干得到粗品。通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1/0到10/1)分离得到灰白色固体的中间体110-9(624mg，产率：61.7％)。
LCMS(ESI +):m/z 480.9[M+H] +.
步骤7：合成中间体110-11
将中间体B15-B(300mg，782μmol)溶于甲苯(6mL)中，在0℃加入间氯过氧苯甲酸(186mg，916μmol，85％purity)搅拌3分钟，然后加入N,N-二异丙基乙胺(202mg，1.56mmol)和中间体110-9(394mg，822μmol)在15℃下反应16个小时。反应液在15℃下用饱和硫代硫酸钠溶液(15mL)和饱和碳酸氢钠溶液(15mL)淬灭，然后用二氯甲烷30mL萃取，将水相用二氯甲烷再萃取两次。将有机相合并，用饱和 食盐水15mL洗一次。再将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干得到粗品。通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1/0到20/1)分离得到黄色固体的中间体110-11(596mg，产率：84.1％)。
LCMS(ESI +):m/z 816.4[M+H] +.
步骤8：合成中间体110-12
将中间体110-11(596mg，731μmol)溶于甲醇(12mL)和水(4mL)中，再加入碳酸钾(1.52g，11.0mmol)，然后反应液在40℃下反应16个小时。向反应液中加入水8mL和二氯甲烷120mL萃取三次。将有机相合并，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干得到粗品。通过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1/0到10/1)分离得到黄色固体的中间体110-12(362mg，产率：68.9％)。
LCMS(ESI +):m/z 719.2[M+H] +.
步骤9：合成化合物110
将中间体110-12(362mg，504μmol)，3-溴哌啶-2,6-二酮(1.45g，7.55mmol)，溶于N，N二甲基甲酰胺(8毫升)中，加入碳酸氢钠(635mg，7.55mmol)。反应液在70℃搅拌16个小时。向反应液中加入水30mL和乙酸乙酯30mL，将水相再用乙酸乙酯再萃取两次。将有机相合并，用饱和食盐水15毫升洗两次。再将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干得到粗品。经过柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0到10：1)分离得到粗品。再用乙腈：水＝1：1(8mL)打浆，过滤得到滤饼为黄色的化合物110(210mg，产率：48.7％)。
LCMS(ESI +):m/z 852.5[M+23] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.79(s,1H),10.29-10.05(m,1H),8.82(s,1H),7.93(br s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(br s,2H),6.92(d,J＝8.8Hz,2H),6.83(t,J＝9.2Hz,1H),6.49(d,J＝14.8Hz,1H),6.44-6.36 (m,1H),5.86-5.74(m,1H),5.71-5.59(m,1H),5.07(s,1H),4.99(d,J＝10.2Hz,1H),4.92-4.67(m,2H),4.64-4.49(m,1H),4.31-4.18(m,1H),3.10(br s,6H),3.01-2.93(m,1H),2.83-2.65(m,4H),2.60-2.53(m,5H),2.27-2.15(m,3H),2.11-1.97(m,2H),1.94-1.75(m,4H),1.73-1.55(m,2H),1.31-1.20(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H).
步骤10：合成化合物150-A和化合物150-B
非对映异构体化合物110(50mg，60.2μmol)经过手性分离色谱柱DAICEL CHIRALPAK ID(250mm*30mm,10μm)，流动相：[MeOH-ACN]；二氧化碳％：50％-50％，50mL/min)分离得到峰1黄色固体化合物150-A(18mg，产率：36％)和峰2黄色固体化合物150-B(20mg，产率：40％)。
化合物150-A：
手性分析：分析柱:chiralpak IE-3，100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:甲醇(0.05％二乙胺)B:乙腈；洗脱梯度:50％B；流速:1.0mL/min；柱温:35℃，检测波长：254nM，Rt＝3.66min。
LCMS(ESI +):m/z 830.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),10.25-10.06(m,1H),8.82(s,1H),8.02-7.85(m,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),7.63-7.42(m,2H),7.01-6.88(m,2H),6.86-6.74(m,1H),6.56-6.46(m,1H),6.41(d,J＝8.8Hz,1H),5.87-5.74(m,1H),5.72-5.57(m,1H),5.08(s,1H),4.99(d,J＝10.4Hz,1H),4.91-4.69(m,2H),4.64-4.48(m,1H),4.33-4.17(m,1H),3.10(br s,6H),3.00-2.93(m,1H),2.81-2.66(m,4H),2.62-2.54(m,5H),2.26-2.16(m,3H),2.10-1.98(m,2H),1.94-1.76(m,4H),1.73-1.58(m,2H),1.30-1.18(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)
化合物150-B：
手性分析：分析柱:chiralpak IE-3，100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:甲 醇(0.05％二乙胺)B:乙腈；洗脱梯度:50％B；流速:1.0mL/min；柱温:35℃，检测波长：254nM，Rt＝5.92min。
LCMS(ESI +):m/z 830.4[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.80(s,1H),10.25-10.06(m,1H),8.86-8.77(m,1H),8.02-7.86(m,1H),7.73-7.66(m,1H),7.64-7.48(m,2H),6.92(d,J＝8.4Hz,2H),6.83(t,J＝9.2Hz,1H),6.55-6.44(m,1H),6.41(d,J＝9.2Hz,1H),5.84-5.75(m,1H),5.72-5.60(m,1H),5.08(s,1H),5.02-4.95(m,1H),4.91-4.71(m,2H),4.63-4.49(m,1H),4.31-4.19(m,1H),3.10(br s,6H),3.00-2.94(m,1H),2.84-2.69(m,4H),2.56(d,J＝11.6Hz,5H),2.27-2.19(m,3H),2.10-1.99(m,2H),1.90-1.76(m,4H),1.73-1.60(m,2H),1.28-1.21(m,2H),0.87(t,J＝7.2Hz,3H)
化合物112和化合物152-A，化合物152-B用实施例110的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000375
非对映异构体化合物112(40mg，49.02μmol)经过手性分离色谱柱DAICEL CHIRALPAK ID(250mm*30mm,10μm)，流动相：[MeOH-ACN]；二氧化碳％：50％-50％)分离得到峰1黄色固体化合物152-A(15mg，产率：37.5％)和峰2黄色固体化合物152-B(15mg，产率：37.5％)。
化合物152-A：
手性分析：分析柱:chiralpak IE-3，100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:甲醇(0.05％二乙胺)B:乙腈；洗脱梯度:50％B；流速:1.0mL/min；柱 温:35℃，检测波长：254nM，Rt＝3.43min。
化合物152-B：
手性分析：分析柱:chiralpak IE-3，100*4.6mm I.D.，3μm；流动相:A:甲醇(0.05％二乙胺)B:乙腈；洗脱梯度:50％B；流速:1.0mL/min；柱温:35℃，检测波长：254nM，Rt＝5.41min。
以下列表化合物用实施例110的类似方法，通过不用中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000376
Figure PCTCN2022130700-appb-000377
Figure PCTCN2022130700-appb-000378
Figure PCTCN2022130700-appb-000379
Figure PCTCN2022130700-appb-000380
Figure PCTCN2022130700-appb-000381
Figure PCTCN2022130700-appb-000382
Figure PCTCN2022130700-appb-000383
Figure PCTCN2022130700-appb-000384
Figure PCTCN2022130700-appb-000385
Figure PCTCN2022130700-appb-000386
Figure PCTCN2022130700-appb-000387
Figure PCTCN2022130700-appb-000388
Figure PCTCN2022130700-appb-000389
Figure PCTCN2022130700-appb-000390
Figure PCTCN2022130700-appb-000391
Figure PCTCN2022130700-appb-000392
Figure PCTCN2022130700-appb-000393
Figure PCTCN2022130700-appb-000394
Figure PCTCN2022130700-appb-000395
Figure PCTCN2022130700-appb-000396
Figure PCTCN2022130700-appb-000397
Figure PCTCN2022130700-appb-000398
Figure PCTCN2022130700-appb-000399
Figure PCTCN2022130700-appb-000400
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Figure PCTCN2022130700-appb-000403
实施例114：化合物114
Figure PCTCN2022130700-appb-000404
步骤1：合成中间体114-2
将中间体114-1(250g，1.01mol)溶于甲醇(1L)再加入原甲酸三甲酯(318g，3.0mol)和TSOH(8.70g，50.6mmol)，反应在在25°下搅拌16小时。向反应液中加入碳酸氢钠溶液(150mL),加入乙酸乙酯(1L)和水(500mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到黄色液体的中间体114-2(320g，粗品)，粗品直接用于下一步反应。
步骤2：合成中间体114-3
将中间体114-2(320g，1.09mol)溶于甲醇(600mL)，加入10％氢氧化钯(7.5g)。反应液在40℃氢气(40Psi)环境下搅拌16小时。在减压下过滤和浓缩得到黄色油状的中间体114-3(170g，粗品)，粗品直接用于下一步反应。
步骤3：合成中间体114-4
向中间体B23(6.30g，19.5mmol)，中间体114-3(4.04g，25.3mmol)，碳酸铯(19.1g，58.5mmol)以及(2-二环己基膦基-2,6-二异丙氧基-1,1- 联苯基,)[2-(2-氨基-1,1-联苯基)]钯(4.08g，4.87mmol)中加入二氧六环(120mL)。将棕色的悬浊液用氮气置换三次，反应在100℃搅拌16小时。反应液用二氯甲烷(100mL)稀释，然后过滤，滤液旋干得到粗品。粗品用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1：0～20：1)纯化得到黄色固体的中间体114-4(3.9g，产率：49.8％)。
步骤4：合成中间体114-5
将中间体114-4(3.39g，6.08mmol)溶于三氟乙酸(50mL)反应在50℃搅拌30分钟。在减压下过滤和浓缩得到红色油状的中间体114-5(4.7g，粗品，三氟乙酸盐)，粗品直接用于下一步反应。
LCMS(ESI +):m/z 356.0[M+H] +。
步骤5：合成中间体114-7
将中间体114-5(4.70g，10.0mmol，TFA)和中间体114-6(2.70g，13.0mmol)溶于二氯甲烷(100mL)，然后加入三乙胺(7.09g，70.1mmol)在室温下搅拌30分钟，加入醋酸(3.01g，50.1mmol) ,反应在20℃搅拌1个小时，再加入醋酸硼氢化钠(8.49g，40.1mmol)，反应在20℃搅拌1个小时。向反应液中加入二氯甲烷(100mL)和水(100mL)，有机相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1：0～20：1)纯化。得到黄色固体的中间体114-7(4.90g，产率：89.5％)。
步骤6：合成中间体114-8
将中间体114-7(3.0g，5.49mmol)溶于四氢呋喃(100mL)，然后加入Pd/C(2g，10％),反应在氢气(15Psi)环境下15℃搅拌16个小时。将黑色混合液用硅藻土过滤，滤液浓缩得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1～10：1，20g柱子)纯化，得到棕色固体的中间体114-8(1.7 g，产率：60％)。
步骤7：合成化合物114
将中间体B15-B(550mg，1.06mmol)溶于甲苯(3mL)，加入间氯过氧苯甲酸(303mg，1.49mmol，85％purity)在20℃下搅拌30分钟。向反应液中加入N,N-二异丙基乙胺(275mg，2.13mmol)，四氢呋喃(3mL)和中间体114-8(420mg，1.10mmol)。反应液在20℃下搅拌16个小时。反应液用硫代硫酸钠(10mL)淬灭，用二氯甲烷(40mL)萃取。有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品用柱层析(乙酸乙酯/甲醇＝10/1)纯化得到淡黄色固体的中间体114(650mg，72％)。
LCMS(ESI +):m/z 852.4[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.51(s,1H),10.14(br s,1H),8.82(s,1H),7.93(br s,1H),7.70(d,J＝8.0Hz,1H),7.59(br s,2H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),6.98-6.84(m,3H),6.81(s,1H),5.76-5.56(m,1H),5.06(s,1H),4.99(d,J＝10.0Hz,1H),4.85(d,J＝17.2Hz,1H),4.75(br s,1H),4.66-4.48(m,1H),3.96-3.86(m,5H),3.81(d,J＝12.4Hz,2H),3.11(br s,4H),3.02-2.90(m,1H),2.82-2.71(m,5H),2.62-2.54(m,4H),2.28-2.18(m,3H),2.09-1.97(m,1H),1.93-1.81(m,3H),1.79-1.61(m,2H),1.31-1.21(m,2H),0.87(t,J＝7.6Hz,3H)
化合物化合物以下化合物用实施例114的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000405
Figure PCTCN2022130700-appb-000406
Figure PCTCN2022130700-appb-000407
Figure PCTCN2022130700-appb-000408
Figure PCTCN2022130700-appb-000409
Figure PCTCN2022130700-appb-000410
Figure PCTCN2022130700-appb-000411
Figure PCTCN2022130700-appb-000412
实施例116：化合物116
Figure PCTCN2022130700-appb-000413
步骤1：合成中间体116-2
将化合物116-1(1.36g，4.85mmol)溶于二氯甲烷(15mL)加入盐酸二氧六环(4M，20mL)在20℃下搅拌反应16小时。反应液旋干得到黄色固体中间体116-2(1.5g，粗品)，粗品直接用于下一步。
LCMS(ESI+):m/z 234.9[M+H] +.
步骤2：合成中间体116-3
将化合物116-2(222mg，822μmol)和中间体89-4(200mg，548μmol)溶于二氯甲烷(5mL)加入三乙胺(277mg，2.74mmol)和醋酸(164 mg，2.74mmol)搅拌反应30分钟。然后加入醋酸硼氢化钠(348mg，1.64mmol)在20℃下搅拌反应16小时。反应液加入水(50mL)和用乙酸乙酯100mL分两次萃取。有机相用无水硫酸钠进行干燥，过滤，滤液旋干。用厚制备层析板(二氯甲烷：甲醇＝10：1)进行纯化，得到黄色固体化合物中间体116-3(150mg，产率：48.5％)。
LCMS(ESI+):m/z 547.1[M+H] +.
步骤3：合成中间体116-4
将化合物116-3(150mg，274μmol)溶于四氢呋喃(10mL)中加入10％钯碳(150mg)在氢气条件下20℃搅拌反应16小时。反应液过滤旋干得到白色固体中间体116-4(130mg，产率：粗品)，粗品直接用于下一步。
LCMS(ESI+):m/z 517.1[M+H] +.
步骤4：合成化合物116
将中间体B15-B(50mg，130μmol)溶于甲苯(10mL)中加入间氯过氧苯甲酸(29mg，143μmol)在20℃条件下反应30分钟，然后加入三乙胺(26mg，261μmol)和116-4(67mg，130μmol)在20℃条件下反应16小时，反应液旋干，通过厚制备层析板(二氯甲烷：甲醇＝10：1)纯化得到化合物黄色固体化合物116(23mg，产率：14.5％)。
LCMS(ESI+):m/z 852.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.52(s,1H),10.13(br s,1H),8.82(s,1H),7.99-7.85(m,1H),7.69(d,J＝8.0Hz,1H),7.57(br s,2H),7.46(d,J＝8.0Hz,1H),6.93(d,J＝12.0Hz,3H),6.83(s,1H),5.74-5.58(m,1H),5.06(s,1H),4.99(d,J＝12.0Hz,1H),4.85(d,J＝16.0Hz,1H),4.75(s,1H),4.56(d,J＝12.0Hz,1H),3.95-3.84(m,5H),3.65(d,J＝12.0Hz,2H),3.28-3.19(m,4H),3.03-2.91(m,1H),2.84-2.76(m,1H),2.75-2.70(m, 2H),2.65-2.58(m,2H),2.54(br s,4H),2.30-2.15(m,3H),2.07-1.96(m,1H),1.94-1.78(m,3H),1.77-1.62(m,2H),1.25(d,J＝16.0Hz,2H),0.91-0.82(m,3H).
化合物126，127，135用化合物116的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000414
Figure PCTCN2022130700-appb-000415
实施例139：合成化合物139
Figure PCTCN2022130700-appb-000416
步骤1：合成中间体139-3
将中间体139-1(2.00g，19.8mmol)，中间体139-2(3.15g，19.8mmol)以及碳酸钾(5.47g，39.6mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，混合液在70℃下反应2小时。将反应液倾倒入20mL水中。用20mL乙酸乙酯萃取三次，收集有机相，将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品，采用柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)进行纯化。得到黄色油状物中间体139-3(4.50g，产率：94.7％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.94-7.86(m,2H),6.83-6.64(m,1H),4.80(t,J＝5.2Hz,1H),3.68-3.44(m,4H),3.39-3.32(m,2H),2.46-2.31(m,1H),2.09-1.99(m,1H),1.79-1.66(m,1H).
步骤2：合成中间体139-4
将中间体139-3(4.50g，4.79mmol)，10％湿钯碳(500mg)溶于乙醇(50mL)中，反应液抽真空，用氢气置换三次，并在氢气氛围下(15psi)室温反应1个小时。过滤，将滤液旋干得到白色固体中间体139-4(4.50g，粗品)。
步骤3：合成中间体139-6
将中间体139-4(1.00g，4.76mmol)和中间体139-5(1.83g，9.51mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中，加入碳酸氢钠(1.20g，14.3mmol)。 反应液在80℃下搅拌8小时。将反应液倒入60mL水中，乙酸乙酯(40mL*3)萃取三次，有机相使用饱和食盐水60mL分两次洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过柱层析分离(乙酸乙酯/石油醚＝0/1到3/1)得到紫色固体中间体139-6(800mg，产率：52.3％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.95-10.70(m,1H),6.61(t,J＝9.6Hz,1H),6.51(dd,J＝2.4,15.6Hz,1H),6.40(dd,J＝2.0,8.4Hz,1H),5.57(d,J＝7.6Hz,1H),4.66(t,J＝5.2Hz,1H),4.30-4.14(m,1H),3.44-3.37(m,2H),3.20-3.02(m,3H),2.97-2.90(m,1H),2.73-2.65(m,1H),2.61-2.54(m,1H),2.38-2.26(m,1H),2.15-2.05(m,1H),1.98-1.74(m,2H),1.64-1.49(m,1H).
步骤4：合成中间体139-7
将中间体139-6(400mg，1.24mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(315mg，3.11mmol)，4-二甲氨基吡啶(15.2mg，124μmol)和对甲苯磺酰氯(119mg，622μmol)。反应液在25℃下搅拌4小时。反应液用20mL二氯甲烷稀释，20mL水洗涤两次，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，滤液旋干得到粗品。粗品用柱层析法(石油醚/乙酸乙酯＝1/0到1/1)分离得到白色固体中间体139-7(300mg，产率：50.7％)。
MS(ESI +):m/z 475.6[M+H] +.
步骤5：合成化合物139
将中间体B7-B(205mg，391μmol，盐酸盐)和中间体139-7(200mg，421μmol)溶于乙腈(6mL)中，向溶液中加入三乙胺(213mg，2.10mmol)和碘化钾(140mg，841μmol)。反应液在90℃下搅拌2小时。反应液过滤旋干得到粗品，采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝1/0到15/1)和高效液相制备色谱纯化(色谱柱：Kromasil 100-5-C18 30*150mm，流动相A：水(0.01％甲酸)，流动相B：乙腈，20mL/min，梯度15％B到 55％)得到白色固体化合物139(30.1mg,产率：8.88％)。
MS(ESI +):m/z 790.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.78(s,1H),10.31-9.98(m,1H),8.83(s,1H),8.13-7.99(m,1H),7.82-7.71(m,1H),7.66-7.49(m,3H),6.98-6.86(m,2H),6.67-6.57(m,1H),6.55-6.47(m,1H),6.42-6.35(m,1H),5.72-5.60(m,1H),5.59-5.54(m,1H),5.40-5.28(m,1H),5.03-4.95(m,1H),4.86-4.77(m,1H),4.73-4.63(m,2H),4.26-4.16(m,1H),3.23-3.21(m,1H),3.15-3.08(m,6H),2.95-2.89(m,1H),2.76-2.67(m,1H),2.61-2.52(m,5H),2.44-2.32(m,3H),2.13-1.98(m,2H),1.88-1.77(m,1H),1.65-1.53(m,1H),1.46(s,6H).
实施例141：化合物141
Figure PCTCN2022130700-appb-000417
步骤1：合成化合物141-3
将化合物141-1(100mg，271μmol)溶于甲苯(5mL)再加入85％间氯过氧苯甲酸(60.5mg，298μmol)在25℃下搅拌30分钟，加入DIEA(105mg，812μmol)再加入化合物141-2(82.6mg，298μmol)，反应在在25℃下搅拌16小时。向反应液中加入碳酸氢钠溶液(20mL)和硫代硫酸钠溶液(20mL),加入乙酸乙酯(30mL)和水(30mL)，有机相分离，用 无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝20：1～10：1)纯化。获得了黄色固体的化合物141-3(120mg，产率：74.1％)，直接用于下一步反应。LCMS(ESI +):m/z 598.69[M+H] +。
步骤2：合成化合物141-4
对映异构体化合物141-3(95mg，158.7μmol)经过手性分离色谱柱DAICEL CHIRALPAK IF(250mm*30mm,10μm)，流动相：[IPA-ACN]；二氧化碳％：50％-50％，45mL/min)分离得到第一个峰1(Rt＝1.13分钟)黄色固体化合物141-4(40mg，产率：42.1％)以及第二个峰2(Rt＝2.01分钟)黄色固体化合物141-4A(40mg，产率：42.11％)，其中化合物141-4和141-4A的手性为任意指定构型。
步骤3：合成化合物141-5
将化合物141-4(40.00mg，66.8μmol)溶于二氯甲烷(7mL)加入盐酸/六环(1mL)，反应在25℃搅拌16小时，在减压下过滤和浓缩得到绿色固体的化合物141-5(40mg，粗品)，粗品直接用于下一步。LCMS(ESI +)：m/z 498.58[M+H] +。
步骤4：合成化合物141
Figure PCTCN2022130700-appb-000418
将化合物141-5(40.00mg，80.2μmol)和中间体73-8(26.74mg，80.2μmol)溶于二氯甲烷(4mL)，然后加入三乙胺(56.8mg，562μmol)在室温下搅拌30分钟，加入醋酸(14.5mg，241μmol) ,反应在20℃搅拌1个小时，再加入醋酸硼氢化钠(51.0mg，241μmol)，反应在20℃搅拌16个小时。向反应液中加入二氯甲烷(40mL)和水(20mL)，有机 相分离，用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品。粗品经高效液相色谱(乙腈/水(2％甲酸))纯化，冻干后得到白色固体的化合物141(30mg，产率：45.8％)。
LCMS(ESI +):m/z 815.94[M+H] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.78(s,1H),10.07(br s,1H),8.82(s,1H),8.11-7.92(m,1H),7.75(d,J＝8Hz,1H),7.57(t,J＝7.2Hz,3H),6.94-6.78(m,3H),6.54-6.37(m,2H),5.78(d,J＝7.6Hz,1H),5.31(br s,3H),4.45(d,J＝4.5Hz,2H),4.29-4.19(m,1H),3.13(br s,1H),3.09(br s,4H),2.79-2.70(m,1H),2.56(d,J＝12.4Hz,3H),2.50-2.47(m,4H),2.22(d,J＝6.7Hz,3H),2.12-1.98(m,2H),1.98-1.82(m,2H),1.81-1.67(m,4H),1.62(br s,1H),1.55(s,3H),1.32-1.17(m,2H)。
化合物142用化合物141的类似方法，通过不同中间体合成得到。
Figure PCTCN2022130700-appb-000419
Figure PCTCN2022130700-appb-000420
实施例146：化合物146
Figure PCTCN2022130700-appb-000421
步骤1：合成中间体146-2
将中间体146-1(10g，58.1mmol)和丙烯酸(6.28g，87.2mmol，6.0mL)溶于甲苯(100mL),混合液于100℃反应8小时。反应液在减压下浓缩得到黑色油状中间体146-2(15g，粗品)。
步骤2：合成中间体146-3
将中间体146-2(14.5g，59.4mmol)和尿素(21.4g，356mmol)溶于乙酸(100mL),混合液于120℃反应16小时。反应液在减压下除去乙酸，然后加入饱和碳酸氢钠溶液100mL和使用乙酸乙酯300mL(100mL*3)分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，在减压下过滤和浓缩得到粗品，采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝1/0～3/1)纯化。获得了白色固体中间体146-3(3.69g，12.34mmol，产率：20.8％)。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.63-10.31(m,1H)，7.67-7.47(m,2H)，7.35-7.25(m,2H)，5.91(s,1H)，3.79(t,J＝6.8Hz,2H)，2.71(t,J＝6.8Hz,2H).
步骤3：合成中间体146-5
将中间体146-3(500mg，1.86mmol)以及146-4(296mg，1.86mmol)，溶于1,4-二氧六环(10mL)加入碳酸铯(1.82g，5.57mmol)和(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺酸(155mg，186μmol)反应在氮气环境下100℃搅拌2小时，反应液过滤，滤液旋干得到粗品。采用柱层析(二氯甲烷/甲醇＝10/1)纯化。获得了红色固体的中间体146-5(34mg，产率：4.21％)。
LCMS(ESI+):m/z 185.7[M+H]+.
步骤4：合成中间体146-6
将中间体146-5(30mg，86.4μmol)溶于二氯甲烷(1mL)，然后加入盐酸1,4-二氧六环溶液(5mL),反应在20℃搅拌2个小时。在减压下过滤和浓缩得到白色固体的中间体146-6(45mg，粗品)，粗品直接用于下一步反应。
LCMS(ESI +):m/z 320.4[M+H] +.
步骤5：合成化合物146
将中间体146-6(45mg，149μmol)和中间体B8(72.5mg，149μmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入三乙胺(75.6mg，747μmol，104μL)，在25℃下搅拌0.5小时。然后加入乙酸(44.8mg，747μmol，43μL)，在20℃下搅拌0.5小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(95.0mg，448μmol)，在25℃下搅拌16小时。反应液在二氯甲烷(10mL)和水(10mL)中分液，有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))得到黄色固体化合物146(20mg，产率：16.0％)。
LCMS(ESI+):m/z 793.5[M+Na] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.28(s,1H),8.88(s,1H),8.06(t,J＝7.60Hz,1H),7.59-7.81(m,4H),7.22(d,J＝8.80Hz,2H),7.13(d,J＝8.80Hz,2H),6.93(d,J＝8.80Hz,2H),5.60-5.74(m,1H),5.36(s,1H),4.99(d,J＝10.80Hz,1H),4.82(d,J＝17.20Hz,1H),4.68(d,J＝5.60Hz,2H),3.64-3.74(m,4H),3.46(s,4H),3.28(s,1H),3.03(d,J＝9.20Hz,2H),2.66(d,J＝3.60Hz,2H),2.42(s,1H),2.29(s,2H),2.07(s,2H),1.62-1.86(m,7H),1.46(s,6H).
实施例149：化合物149
Figure PCTCN2022130700-appb-000422
步骤1：合成中间体149-2
将中间体149-1(3g，10.7mmol)，N-Boc哌嗪(2.38g，12.8mmol)，(2-二环己基膦基-2′,6′-二异丙氧基-1,1′-联苯基)[2-(2′-氨基-1,1′-联苯基)]钯(II)甲烷磺(446mg，534μmol)，碳酸铯(10.4g，32mmol)溶于二氧六环40mL中，置换三次氮气。反应液在氮气氛围下100℃搅拌16个小时。将反应液过滤，用二氯甲烷80毫升冲洗滤饼，将滤液旋干得到粗品，经过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1：0到1：1)分离得到淡黄色的中间体149-2(1.14g，产率：24.9％)。
LCMS(ESI +):m/z 307.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.44-7.37(m,4H),7.36-7.32(m,1H),6.88 (t,J＝9.2Hz,1H),6.79-6.65(m,2H),5.02(s,2H),3.64-3.54(m,4H),3.01-2.91(m,4H),1.49(s,9H)
步骤2：合成中间体149-3
将中间体149-2(1.14g,2.95mmol)溶于四氢呋喃15mL和乙醇15mL，在氮气下将湿钯炭(1g，2.95mmol，10％)加入其中。将反应液置换三次氢气，反应在氢气氛围下20℃反应16个小时。将反应液过滤，用100mL二氯甲烷冲洗滤饼，滤液旋干得到粗品。将粗品用乙腈10毫升打浆，过滤得到滤饼为白色固体的中间体149-3(774mg，产率：79.7％)。
LCMS(ESI +):m/z 297.3[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ9.47(br s,1H),6.89(t,J＝9.2Hz,1H),6.61-6.46(m,2H),3.43(br s,4H),2.83-2.76(m,4H),1.41(s,9H).
步骤3：合成中间体149-4
将中间体149-3(200mg，675μmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(5mL)中，置换三次氮气，在0℃加入60％钠氢(67.5mg，1.69mmol)，然后反应液在0℃下反应30分钟。将3-溴哌啶-2,6-二酮(194mg，1.01mmol)溶于N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中，将其在0℃下滴加到反应液中。反应液在0-20℃反应16个小时。反应液在25℃下用饱和氯化铵水溶液淬灭，然后加入水10mL和乙酸乙酯30mL，将水相用乙酸乙酯再萃取两次。将有机相合并，用饱和食盐水15mL洗两次。再将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤、旋干得到粗品。通过柱层析(石油醚：乙酸乙酯＝1/0到1/1)分离得到无色油状的中间体149-4(160mg，产率：48.9％)。
LCMS(ESI +):m/z 308.1[M-Boc+H] +.
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ7.92-7.69(m,1H),6.94-6.74(m,3H),4.78 (m,1H),3.66-3.52(m,4H),2.94(br s,5H),2.75-2.63(m,1H),2.38-2.27(m,2H),1.49(s,9H)
步骤4：合成中间体149-5
将中间体149-4(160mg，393μmol)溶于二氯甲烷(1mL)加入盐酸/二氧六环(2mL，2M)，在25℃下搅拌16个小时。将反应液直接旋干得到棕色固体的粗品中间体149-5(132mg，盐酸盐)。
LCMS(ESI +):m/z 308.1[M+H] +.
步骤5：合成化合物149
将中间体55-10(144mg，262μmol)和中间体149-5(60mg，175μmol，盐酸盐)溶于二氯甲烷(3mL)和N,N-二甲基甲酰胺(1mL)中，加入三乙胺(106mg，1.05mmol)，在25℃下搅拌30分钟。然后加入乙酸(99.6mg，1.66mmol)，在25℃下搅拌16小时。再加入三乙酰氧基硼氢化钠(111mg，524μmol)，在25℃下搅拌16小时。反应液在二氯甲烷(15mL)和水(10mL)中分液，将水相萃取三次，合并的有机相使用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过高效液相色谱柱分离(乙腈/水(2％甲酸))分离得到黄色固体化合物149(53mg，产率：36％)。
LCMS(ESI +):m/z 805.5[M+H] +.
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.93(br s,1H),10.26-10.00(m,1H),8.82(s,1H),8.04(br s,1H),7.83-7.70(m,1H),7.66-7.48(m,3H),7.04-6.85(m,4H),6.78(d,J＝8.4Hz,1H),5.73-5.59(m,1H),5.51-5.23(m,1H),5.18-5.08(m,1H),4.99(d,J＝10.4Hz,1H),4.82(d,J＝17.2Hz,1H),4.73-4.60(m,2H),3.70-3.60(m,2H),2.93(br s,4H),2.70-2.58(m,4H), 2.42(br s,4H),2.27-2.08(m,4H),1.81(d,J＝12.0Hz,2H),1.72-1.56(m,1H),1.46(s,6H),1.33-1.14(m,2H).
实施例159：合成化合物159
Figure PCTCN2022130700-appb-000423
步骤1：合成中间体159-2
将碘(6.35g，25.0mmol)加入到锌粉(10.0g，153mmol)的四氢呋喃溶液(50mL)中，再加入溴乙酸叔丁酯(6.42g，32.9mmol)，在0℃缓慢滴加中间体159-1(5g，25.1mmol)的四氢呋喃溶液(20mL)，反应在100℃下搅拌16小时。将反应液用碳酸氢钠(70mL)淬灭，加入乙酸乙酯(70mL)稀释，加入乙酸乙酯(180mL)萃取三次。将有机相合并用无水硫酸钠干燥，通过采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝2/1～0/1)进行纯化得到黄色固体状的中间体159-2(6.81g，粗品),粗品直接用于下一步反应。
步骤2：合成中间体159-3
将中间体159-2(6.81g，21.6mmol)溶于二氯甲烷(40mL)，再加入三氟乙酸(12.3g，108mmol)。然后在20℃下搅拌1小时。将反应液旋干得到红色油状中间体159-3(10.0g，粗品)，粗品直接用于下一步反应。
步骤3：合成中间体159-4
将中间体159-3(10g，30.4mmol)和1，2二氟硝基苯(4.83g，30.4mmol)溶于二甲亚砜(40mL)，向反应液中加入三乙胺(6.15g，60.7mmol)在80℃下搅拌16小时。向反应液中加入水(60mL)，用乙酸乙酯(60mL)萃取三次。将有机相合并用无水硫酸钠干燥，通过采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝5/1～3/1)进行纯化得到黄色固体状的中间体159-4(6.81g,产率：63.3％)。MS(ESI +):m/z 355.3[M+H] +
步骤4：合成中间体159-5
将中间体159-4(6.75g，19.1mmol)溶于四氢呋喃(40mL)，再加入钯碳(10％,5g)，置换三次氢气，然后在氢气氛围(15Psi)，20℃下搅拌16小时。将反应液过滤旋干，得到中间体159-5(7.21g，粗品)。
步骤5：合成中间体159-6
将中间体159-5(7.21g，22.2mmol)，3-溴哌啶-2,6-二酮(6.40g，33.3mmol)以及碳酸氢钠(5.60g，66.7mmol)，溶于DMF(20mL)，置换三次氮气，然后在氮气氛围80℃下搅拌16小时。将反应液向反应液中加入水(10mL)，用二氯甲烷(90mL)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤旋干得到粗品。粗品通过采用柱层析(石油醚/乙酸乙酯＝3/1～1/1)进行纯化得到绿色固体状的中间体159-6(6.81g，产率：60.9％)。
MS(ESI +):m/z 436.5[M+H] +.
步骤6：合成中间体159-7
将中间体159-6(500mg，1.15mmol)溶于甲酸(1.15mmol，10mL),在50℃下搅拌2小时。将反应液旋干得到黑色固体状的中间体159-7(6.81g,粗品)，粗品直接用于下一步反应。
步骤7：合成化合物159
将中间体159-7(50mg，118umol)，中间体3(60.25mg，117.53umol),EDCI(33.80mg，176.30umol)，HOBt(23.82mg，176.30umol)溶于二氯甲烷(2mL)，在20℃下搅拌0.5小时，再加入三乙胺(35.7mg，353umol)，在20℃下搅拌16小时。将反应液向反应液中加入水(2mL)，用二氯甲烷(20mL)萃取过滤旋干，将有机相合并用无水硫酸钠干燥，通过采用柱层析(二氯甲烷：甲醇＝1：0到10：1)进行纯化得到白色固体状的化合物159(8mg，产率7.63％)。MS(ESI +):m/z 874.4[M+H] +
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ10.79(br s,1H),10.19(br s,1H),8.83(s,1H),7.93(br s,1H),7.69(m,1H),7.61(br s,2H),6.96(m,2H),6.85(m,1H),6.49(m,1H),6.41(m,1H),5.79(m,1H),5.72-5.60(m,1H),5.08(s,1H),4.99(m,1H),4.90-4.71(m,3H),4.57(m,1H),4.30-4.19(m,1H),3.68(m,4H),3.59(br s,1H),3.10(m,4H),3.01-2.70(m,7H),2.59-2.56(m,2H),2.25-2.15(m,1H),2.12-1.95(m,3H),1.93-1.81(m,2H),1.78-1.64(m,4H),0.86(m,3H)。
以下列表为本发明代表实施化合物。
Figure PCTCN2022130700-appb-000424
Figure PCTCN2022130700-appb-000425
Figure PCTCN2022130700-appb-000426
Figure PCTCN2022130700-appb-000427
Figure PCTCN2022130700-appb-000428
Figure PCTCN2022130700-appb-000429
Figure PCTCN2022130700-appb-000430
Figure PCTCN2022130700-appb-000431
Figure PCTCN2022130700-appb-000432
Figure PCTCN2022130700-appb-000433
Figure PCTCN2022130700-appb-000434
Figure PCTCN2022130700-appb-000435
Figure PCTCN2022130700-appb-000436
Figure PCTCN2022130700-appb-000437
Figure PCTCN2022130700-appb-000438
Figure PCTCN2022130700-appb-000439
Figure PCTCN2022130700-appb-000440
Figure PCTCN2022130700-appb-000441
Figure PCTCN2022130700-appb-000442
Figure PCTCN2022130700-appb-000443
Figure PCTCN2022130700-appb-000444
Figure PCTCN2022130700-appb-000445
Figure PCTCN2022130700-appb-000446
Figure PCTCN2022130700-appb-000447
Figure PCTCN2022130700-appb-000448
Figure PCTCN2022130700-appb-000449
Figure PCTCN2022130700-appb-000450
Figure PCTCN2022130700-appb-000451
Figure PCTCN2022130700-appb-000452
Figure PCTCN2022130700-appb-000453
实施例300：
Wee1蛋白质降解实验(HiBiT标签生物发光检测)
以下是在HT-1080细胞株中检测化合物诱导Wee1蛋白质降解的方法。HT-1080细胞购自美国模式培养收集中心(ATCC，目录号CCL-121)，在此细胞中通过慢病毒转导的方式稳定表达CRBN蛋白，GSPT(Δ1-138)/G575N蛋白和带有HiBiT标签的Wee1蛋白。该细胞使用DMEM培养液添加10％的胎牛血清进行培养。先使用声学分配器(EDC ATS-100)以10点稀释方式将递增浓度的测试化合物点样到空的384孔板上，浓度范围一般为0.316纳摩尔到10微摩尔，每档为半个对数值，并以DMSO处理作为对照。实验时将上述稳定细胞株接种到384孔板上，接种浓度大约为每孔35微升培养液并含有1万个细胞。将接种好的384孔板放入37摄氏度并含有5％二氧化碳的培养箱中培养20小时。最后在每个孔中加入35微升的Nano-Glo HiBiT裂解检测溶液(Promega公司)，室温孵育30分钟后在EnVision多功能读板仪(PerkinElmer公司)上读取生物发光数值。通过Collaborative Drug Discovery Vault软件包处理数据，并以DMSO处理的样品作为参照值计算每个处理样品的降解值(对比DMSO样品的百分比)，最后通过四参数逻辑回归模型制作降解曲线，并计算出半降解浓度EC 50和DC 50。计算公式如下：
y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)AD))))
其中：
A＝Y min(测试样品处理后Wee1读数的最低值，通过适配曲线计 算得到)
B＝Y max(最高值，即DMSO处理的样品中WEE1读数)
C＝EC 50半降解浓度
D＝希尔(Hill)斜率
x＝化合物的浓度
EC 50＝当y＝(Y max-Y min)/2时的测试样品浓度
DC 50＝当y＝50％的DMSO处理的样品中WEE1读数时的测试样品浓度
y＝测试样品处理后的Wee1读数(标准化于DMSO处理的样品中WEE1读数)
D max＝(1-Y min/Y max)*100％
D max表示在最高化合物浓度下通过化合物处理在测定中可以实现的最大Wee1蛋白质降解百分比。
NCI-H1048细胞株增殖抑制测试
以下是在小细胞肺癌细胞株(NCI-H048)中检测化合物抑制细胞增殖能力的方法。NCI-H048细胞株购自美国模式培养收集中心(ATCC，目录号CRL-5853)。细胞使用RPMI-1640培养液添加10％的胎牛血清进行培养。先使用声学分配器(EDC ATS-100)以10点稀释方式将递增浓度的测试化合物点样到空的384孔板上，浓度范围一般为0.316皮摩尔到10微摩尔，每档为半个对数值，并以DMSO处理作为对照。实验时将上述细胞株接种到384孔板上，接种浓度大约为每孔50微升培养液并含有1200个(NCI-H048)细胞。将接种好的384孔板放入37摄氏度并含有5％二氧化碳的培养箱中培养120小时。最后在每个孔中加入20微升的CellTiter Glo裂解检测溶液(Promega公司)，室温孵育30分钟后在EnVision多功能读板仪(PerkinElmer公司)上读取生物发光数值。通过Collaborative Drug Discovery Vault软件包处理数据，并以DMSO处理的样品作为参照值计算每个处理样品的细胞活性值(对比DMSO样品的百分比)，最后通过四参数逻辑回归模型制作降解曲线，并计算出半抑制浓度 EC50和IC50。计算公式如下：
y＝(A+((B-A)/(1+((C/x)AD))))
其中：
A＝Y min(测试样品处理后细胞活性读数的最低值，通过适配曲线计算得到)
B＝Y max(最高值，即DMSO处理的样品中细胞活性读数)
C＝EC 50半抑制浓度
D＝希尔(Hill)斜率
x＝化合物的浓度
EC 50＝当y＝(Y max-Y min)/2时的测试样品浓度
IC 50＝当y＝50％的DMSO处理的样品中细胞活性读数时的测试样品浓度
y＝测试样品处理后的细胞活性读数(标准化于DMSO处理的样品中细胞活性读数)
表2描述了示范化合物的HiBit Wee1蛋白降解数据和CTG细胞抑制活性。
在表2中，“+++”表示Wee1蛋白降解的DC 50值：DC 50≤100nM；“++”表示Wee1蛋白降解的DC 50值：100nM<DC 50≤1μM；“+”表示Wee1蛋白降解的DC 50值：DC 50>1μM。
“A”表示Wee1蛋白降解的D max值：D max≥75％；“B”表示Wee1蛋白降解的D max值：50％≤D max<75％；“C”表示Wee1蛋白降解的D max值：D max<50％。
“***”表示H1048细胞中抑制细胞增殖的IC 50值：IC 50≤25nM,“**”表示H1048细胞中抑制细胞增殖的IC 50值：25nM<IC 50≤100nM,“*”表示H1048细胞中抑制细胞增殖的IC50值：IC 50>100nM；
Figure PCTCN2022130700-appb-000454
Figure PCTCN2022130700-appb-000455
Figure PCTCN2022130700-appb-000456
Figure PCTCN2022130700-appb-000457
Figure PCTCN2022130700-appb-000458
Figure PCTCN2022130700-appb-000459
Figure PCTCN2022130700-appb-000460
本发明化合物体现了优异的Wee1蛋白降解活性；H1048细胞增殖活性实验显示本发明化合物具有显著的抑制活性。
实施例301：动力学溶解度的测定
样品制备、震摇和过滤
取30μL 10mM的待测物储备液，以指定顺序加到96孔板的对应位置。在样品板的对应小瓶加入970μL的相应pH值缓冲液。实验为双平行。在每个小瓶中加一根搅拌棒，并盖上聚四氟乙烯/硅有机树脂瓶塞。随后将样品盘放进Eppendorf Thermomixer Comfort，以1100rpm在25℃条件下震摇2个小时。2小时后，去除瓶塞并用一块大磁铁吸走搅拌棒，然后从样品板中转移样品至过滤板。采用真空泵过滤样品。取5μL滤液，加入5μL DMSO及490μL含内标化合物的乙腈水溶液(乙腈：水体积比1：1)并混合。根据峰形加入一定比例的超纯水稀释样品。稀释倍数可能因待测物溶解性或液相色谱串联质谱(LC-MS/MS)的信号响应而调整。
3μM标准溶液的配制
从标准储备液板取6μL浓度为10mM的储备液(DMSO配制)转移至一空板中，加入194μL DMSO配成300μM的标准工作溶液。取5μL浓度为300μM的标准工作溶液，与5μL DMSO及490μL含内标化合物的乙腈水溶液(乙腈：水体积比1：1)混合，标准品溶液终浓度为3μM。标准品溶液的浓度有可能因LC-MS/MS信号响应而调整。
将进样板放进自动进样器中，通过LC-MS/MS方法测定样品浓度。
表3本发明代表化合物动力学溶解度数据
Figure PCTCN2022130700-appb-000461
本发明化合物具有较高的动力学溶解度。
实施例302：本发明化合物的体外渗透性测试
研究采用经荷兰癌症研究所授权的MDCK II(Madin-Darby犬肾细胞，野生型)，用于筛选P-gp底物或抑制剂，及预测化合物在高外排作用屏障的渗透性，如十二指肠、血脑屏障、肝细胞核和肾单位等。第10-22代MDCK II细胞用于开展渗透性研究。
MDCK II细胞采用ΜΕΜ培养基(Minimum Essential Media)培养，培养条件为37℃、5％CO 2和95％相对饱和湿度。将细胞接种于Transwell-96孔板，接种密度为5.45x10 5个细胞/cm 2，然后将细胞置于二氧化碳培养箱中培养4-7天后用于转运实验。
ΜΕΜ培养基的制备方法如下：
取500mlΜΕΜ培养基，添加10％FBS(胎牛血清)和1％ GlutaMax-l使之成为完全培养基。
各试剂信息如下表所示：
试剂 供应商 Cat.No. Lot.No.
Fetal Bovine Serum VWR 76294-180 234D19
MEM Medium Gibco 10370-021 2187093
GlutaMax-l Gibco 35050-061 2186982
本发明化合物及对照化合物给药浓度均为1μM，双向(Α-Β和B-A方向)给药，均做二个复孔。
将待使用的溶液置于37±1℃水浴锅预孵育30分钟。为测定药物从顶端到基底端的转运速率，将125μL工作液(1μM)加至Transwell小室(顶端)，同时从中立即取出50μL到另一96孔板中作为初始加药端样品(A-B)并与200μL含内标的乙腈或甲醇混合。然后接收端(基底端)加入235μL HBSS(10mM HEPES，pH 7.4)。为测定药物从基底端到顶端的转运速率，将285μL工作液(1μM)加到接收室(基底端)，同时立即从中取出50μL到另一96孔板中作为初始加药端样品(B-A)并与200μL含内标的乙腈或甲醇混合。然后Transwell小室顶端加入75μL HBSS(10mM HEPES，pH 7.4)加样后，将细胞板置于37±1℃，5％CO 2和95％相对饱和湿度的培养箱中孵育120分钟。
孵育结束后，从加药端和接收端各吸取50μL样品到96孔板中。然后每孔加入200μL预冷、含有内标的乙腈或甲醇并混合。涡旋10分钟，3220g离心40分钟。每孔取出100μL上清液与合适体积的超纯水混合后进行LC-MS/MS分析。所有孵育都做双平行。
转运实验结束后，采用荧光黄检测实验(Lucifer Yellow Rejection Assay)测试MDCK II细胞的完整性。荧光黄溶液孵育30分钟后，收取荧光黄样品，用酶标仪测量细胞荧光值(检测膜完整性)，激发波长为480nm，发射波长为530nm。
采用半定量分析本发明化合物、对照品美托洛尔(Metoprolol) 以及地高辛(Digoxin),用分析物与内标的峰面积比值评估化合物的浓度。
表5本发明代表化合物的渗透速率(10 -6cm/s)数据
  化合物41 化合物55 化合物65 化合物110
A至B 0.52 2.48 1.35 2.37
B至A 1.41 7.09 1.27 2.11
外排比率 2.73 2.88 0.94 0.89
本发明化合物具有较好的渗透性。
实施例303:化合物的小鼠药代动力学评价
实验目的：本研究目的是评价测试化合物在雄性CD-1小鼠体内静脉注射或灌胃给药后的药代动力学特征。
实验材料：CD-1小鼠(雄性，20-30g，6-8周龄，浙江维通利华)。
实验操作：CD-1小鼠经尾静脉注射2mg/kg或灌胃给予10mg/kg测试化合物。动物均为自由饮食饮水。给药后5min(0.0833h，只有静脉组)、15min(0.25h)、30min(0.5h)、60min(1h)、2h、4h、6h、8h和24h从跖背静脉采血。全血收集在含EDTA-K2的抗凝管中，充分混合后在4℃、4000g离心5分钟，分离血浆。血浆样品保存在-75±15℃直至采用LC-MS/MS法测定血药浓度。使用Phoenix WinNonlin 6.1的非房室模型、Linear/log trapezoidal方法计算相关药代动力学参数。
表6本发明代表化合物在小鼠中的药代动力学参数
Figure PCTCN2022130700-appb-000462
Figure PCTCN2022130700-appb-000463
本发明专利化合物在小鼠中具有较好的药物吸收，较低的清除率和较高的口服生物利用度。

Claims (80)

  1. 结构式(I)表示的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药：
    W-L-D(I)，
    其中：
    W为Wee1激酶结合配体，具有以下结构：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100001
    其中：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100002
    表示任选取代的环状基团；
    A 1选自O＝、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C 0-C 4烷基；
    X 2在其每一次出现时独立地选自CR 2’或N；
    R 2’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、 C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C1-C6烷基取代；
    R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
    L为接头，具有以下结构；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100003
    Figure PCTCN2022130700-appb-100004
    Figure PCTCN2022130700-appb-100005
    Figure PCTCN2022130700-appb-100006
    Figure PCTCN2022130700-appb-100007
    Figure PCTCN2022130700-appb-100008
    Figure PCTCN2022130700-appb-100009
    其中
    Figure PCTCN2022130700-appb-100010
    表示连接位点；
    D为E3泛素连接酶结合配体，具有以下结构
    Figure PCTCN2022130700-appb-100011
    其中
    Figure PCTCN2022130700-appb-100012
    表示任选取代的环状基团；
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CT 1或N；T 1选自氢或氘；
    L通过一个或多个键与W和/或D连接。
  2. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100013
    其中：
    A 2选自O＝、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C 0-C 4烷基；
    B 3在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD或N；
    B 4在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD或N；或者
    B 3-B 4为-C＝C-；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100014
    表示单键或双键；
    X 2在其每一次出现时独立地选自CR 2’或N；
    R 2’中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、 羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
    R 3在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4 烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 3和R 4连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
  3. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100015
    A 2选自O＝、卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、(单-和二-C1-C6烷基氨基)C 0-C 4烷基；
    B 3在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD或N；或者，R 4B 3-NR 3为-N＝N-；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100016
    表示单键或双键；
    R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
    R 3在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、 羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 3和R 4连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
  4. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100017
    其中
    R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4 烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
    R 3在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 3和R 4连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    -(R 4N-NR 3)-为-N＝N-。
  5. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100018
    其中
    X 2在其每一次出现时独立地选自CR 2’或N；
    R 2’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4 烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
    X 6在其每一次出现时独立地选自C或N；
    X 7在其每一次出现时独立地选自C或N；
    X 8在其每一次出现时独立地选自C或N；
    X 9在其每一次出现时独立地选自C或N；
    X 10在其每一次出现时独立地选自C或N；
    R 8、R 9、R 10、R 11、R 12中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    Z在其每一次出现时独立地选自CR 13’或N；
    R 13’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 14在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4 烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
  6. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100019
    其中
    R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单 环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
    X 8在其每一次出现时独立地选自C或N；
    R 8、R 9、R 11在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
  7. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100020
  8. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100021
    R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、 C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
    R 5在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、 C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    X 13在其每一次出现时独立地选自C或N；
    R 15、R 16和R 18中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
  9. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100022
  10. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100023
    其中
    R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、 羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
    R 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、 氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    X 16在其每一次出现时独立地选自CH、CD、CR 21或N；
    X 17在其每一次出现时独立地选自CH、CD、CR 22或N；
    X 18在其每一次出现时独立地选自CH、CD、CR 23或N；
    X 19在其每一次出现时独立地选自CH、CD、CR 24或N；
    X 20在其每一次出现时独立地选自CH、CD、CR 25或N；
    R 21、R 22、R 23、R 24、R 25中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
  11. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100024
    R 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环 基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；或者
    R 1和R 2连同所连接的环原子一起连接形成且具有5-14环原子的单环、双环或三环的饱和或不饱和环系统，所述环原子中的0、1、2、3或4个是选自N、O、S的杂原子、其余为碳原子，并且所述环系统任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 1、R 2、R 1和R 2一起、或者R 1和R 2一起形成的环系统中的任一者连接L基团；
    R 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、烯丙基、丙烯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、烯丙基、丙烯基、-COOH、 C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基、C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或任选被选自C 1-C 4烷基、环丙基、卤素、羟基、羰基、硝基的取代基取代的C 1-C 6烷基取代；或者，
    R 21、R 22连同所连接的环原子一起形成具有0、1或2个选自N、O或S杂原子的五元或六元环，所述五元或六元环任选被选自C 1-C 4烷基、环丙基、卤素、羟基、羰基、硝基的取代基取代。
  12. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100025
    其中：
    X 2为CH或N；
    R 1为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L基团；
    R 4选自烯丙基、炔丙基、亚甲基环丙基、乙基、三氟乙基、二氟乙基、异丙基、环丙基、亚甲基C 6-C 12芳基、亚甲基苯基、C 1-4烷基、任选取代的C 2-4烯基、任选取代的C 2-4炔基、任选取代的C 3-6环烷基和任选取代的C 3-6环烷基(C 1-4烷基)，其中所述C 1-4烷基、C 2-4烯基和C 2-4炔基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺，以及其中所述C 3-6环烷基和所述C 3-6环烷基(C 1-4烷基)的一个或多个环任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷 基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺；
    R 3选自：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100026
    任选地取代的C 6-C 12芳基或任选地取代的C 5-C 10杂芳基；其中当所述芳基或所述杂芳基被取代时，所述C 6-C 12芳基和所述C 5-C 10杂芳基独立地被一个或多个取代基取代，所述取代基优选为氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、卤代烷基。
  13. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100027
  14. 根据前述权利要求中任一项所述的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100028
    其中
    X 2为CH或N；
    R 1为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L基团；
    R 31为氢、羟基、氟、氨基、氰基；
    R 32为氢、氟、甲基、乙基、氟代乙基、三氟甲基、二氟甲基、环丙基；
    R 31和R 32连同所连接的环原子一起形成
    Figure PCTCN2022130700-appb-100029
    X 3为CH、O、N、NR 39，其中R 39为C 1-3烷基或环烷基；
    n为1或2；
    Y 35为CH 2或O。
  15. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100030
  16. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100031
    其中：
    X 2为C或N；
    R 1为氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L基团；
    Ar为任选被选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代的苯基、任选被选自卤素、甲基或甲氧基的取代基取代的C 5-C 10杂芳基；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100032
    为选自吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、或四唑基的含氮杂芳香环。
  17. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100033
    其中
    X 4为CH或N。
  18. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100034
    其中：
    X 2为CH或N；
    R 1选自氢、氟、氯、甲基、乙基、甲氧基、羟甲基、或连接L取代基；
    R 41选自氢、氟、或甲基；
    R 42选自氢，氟、或甲基；
    R 43选自甲基或乙基。
  19. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，W为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100035
  20. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100036
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CT 1或N；
    T 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    Y 41在其每一次出现时独立地选自C、CT 41T 41’、NT 41”、C＝O、或O；
    Y 42在其每一次出现时独立地选自C、CT 42T 42’、NT 42”、C＝O、或O；
    Y 43在其每一次出现时独立地选自C、CT 43T 43’、NT 43”、C＝O、或O；或者
    Y 41-Y 42表示-T 41(C＝C)T 42-、-(N＝C)T 42-、-T 41(C＝N)-或-(N＝N)-，或者Y 42-Y 43表示-T 42(C＝C)T 43-、-(N＝C)T 43-、-T 42(C＝N)-或-(N＝N)-；
    T 41、T 41’、T 41”、T 42、T 42’、T 42”、T 43、T 43’、T 43”中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    Y 5在其每一次出现时独立地选自CT 5或N；
    Y 6在其每一次出现时独立地选自CT 6或N；
    Y 7在其每一次出现时独立地选自CT 7或N；
    Y 8在其每一次出现时独立地选自CT 8或N；
    T 5、T 6、T 7、T 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    Y 5、Y 6、Y 7和Y 8中的一个或多个连接L基团。
  21. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100037
    其中
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CT 1或N；
    T 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    Y 41在其每一次出现时独立地选自CT 41或N；
    Y 42在其每一次出现时独立地选自CT 42T 42’、NT 42”、C＝O、或O；
    Y 43在其每一次出现时独立地选自CT 43T 43’、NT 43”、C＝O、或O；或者
    Y 41-Y 42表示-(C＝C)T 42-、-(C＝N)-，或者Y 42-Y 43表示-T 42(C＝C)T 43-、-(N＝C)T 43-、-T 42(C＝N)-或-(N＝N)-；
    T 41、T 42、T 42’、T 42”、T 43、T 43’、T 43”中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7 环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    Y 5在其每一次出现时独立地选自CT 5或N；
    Y 6在其每一次出现时独立地选自CT 6或N；
    Y 7在其每一次出现时独立地选自CT 7或N；
    Y 8在其每一次出现时独立地选自CT 8或N；
    T 5、T 6、T 7、T 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    Y 5、Y 6、Y 7和Y 8中的一个或多个连接L基团。
  22. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100038
    其中：
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    Y 42在其每一次出现时独立地选自CH或N；
    Y 43在其每一次出现时独立地选自CH 2、-NH、O或N-CH 3；
    Y 5在其每一次出现时独立地选自：N；CT 5，其中T 5在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    Y 6在其每一次出现时独立地选自：N；CT 6，其中T 6在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    Y 7在其每一次出现时独立地选自：N；CT 7，其中T 7在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    Y 8在其每一次出现时独立地选自：N；CT 8，其中T 8在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    Y 5、Y 6、Y 7和Y 8中的一个或多个连接L基团。
  23. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为选自以下基团：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100039
    Figure PCTCN2022130700-appb-100040
  24. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100041
    其中
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CT 1或N；
    T 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    Y 4在其每一次出现时独立地选自CT 4T 4’或NT 4”；
    T 4、T 4’、T 4”中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    Y 5在其每一次出现时独立地选自CT 5或N；
    Y 6在其每一次出现时独立地选自CT 6或N；
    Y 7在其每一次出现时独立地选自CT 7或N；
    Y 8在其每一次出现时独立地选自CT 8或N；
    T 5、T 6、T 7、T 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    Y 5、Y 6、Y 7和Y 8中的一个或多个连接L基团。
  25. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100042
    其中Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    J 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    J 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    J 3在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    J 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    J 1、J 2、J 3和J 4中的一个或多个连接L基团。
  26. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100043
  27. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100044
    其中Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    J 1在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    J 2在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    J 3在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    J 4在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、甲氧基；
    J 1、J 2、J 3和J 4中的一个或多个连接L基团。
  28. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为选自以下基团：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100045
  29. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100046
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    Y 21在其每一次出现时独立地选自NH、N-CH 3或O；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100047
    是芳环或杂芳环，其中
    Y 10在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 10，其中T 10在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 10’，其中T 10’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 11在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 11，其中T 11在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 11’，其中T 11’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 12在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 12，其中T 12在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 12’，其中T 12’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 13在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 13，其中T 13在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 13’，其中T 13’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 14在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 14，其中T 14在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 14’，其中T 14’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个或多个连接L基团；或者
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中相邻的任两个连同其所连接的原子一起形成任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所述任选取代的芳基或任选取代的杂芳基通过一个或多个键连接L基团；优选地，所述芳基或杂芳基选自：苯基、萘基、蒽基、茚基、茚满基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基，其上取代基选自：不存在、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基。
  30. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为选自以下基团：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100048
    Figure PCTCN2022130700-appb-100049
  31. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100050
    其中
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    V为氢或甲基；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100051
    是芳环或杂芳环，其中
    Y 15在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 15，其中T 15在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 15’，其中T 15’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 16在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 16，其中T 16在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 16’，其中T 16’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 17在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 17，其中T 17在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 17’，其中T 17’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、卤CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 18在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 18，其中T 18在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 18’，其中T 18’ 在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 19在其每一次出现时独立地选自：不存在；O；S；N；NH；CT 19，其中T 19在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；NT 19’，其中T 19’在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 15、Y 16、Y 17、Y 18和Y 19中的一个或多个连接L基团；或者
    Y 15、Y 16、Y 17、Y 18和Y 19中相邻的任两个连同其所连接的原子一起形成任选取代的芳基或任选取代的杂芳基，所述任选取代的芳基或任选取代的杂芳基通过一个或多个键连接L基团；优选地，所述芳基或杂芳基选自：苯基、萘基、蒽基、茚基、茚满基、1,2-二氢萘基、1,2,3,4-四氢萘基、吡啶基、嘧啶基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、呋喃基、噻吩基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、三嗪基，其上取代基选自：不存在、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基。
  32. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100052
  33. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100053
    其中
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    Y 41在其每一次出现时独立地选自CT 41或N；
    T 41在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、甲基；
    Y 42在其每一次出现时独立地选自CH 2、CD 2、CHD、C＝O、C-CH 3、或
    Figure PCTCN2022130700-appb-100054
    Y 43在其每一次出现时独立地选自CH 2、CD 2、CHD、C＝O、C-CH 3、或
    Figure PCTCN2022130700-appb-100055
    或者
    Y 42-Y 43为-CH＝CH-、-CH＝N-或-N＝CH-；
    Y 5在其每一次出现时独立地选自：N；CT 5，其中T 5在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 6在其每一次出现时独立地选自：N；CT 6，其中T 6在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 7在其每一次出现时独立地选自：N；CT 7，其中T 7在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 8在其每一次出现时独立地选自：N；CT 8，其中T 8在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 5、Y 6、Y 7、和Y 8中的一个或多个连接L基团。
  34. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100056
    其中
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    Y 6在其每一次出现时独立地选自CT 6或N；
    Y 8在其每一次出现时独立地选自CT 8或N；
    T 6、T 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6 卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    E 1、E 2和E 4中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    E 1、E 2、Y 6和Y 8中的一个或多个连接L基团。
  35. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100057
    Figure PCTCN2022130700-appb-100058
  36. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100059
    其中
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    Y 6在其每一次出现时独立地选自CT 6或N；
    Y 8在其每一次出现时独立地选自CT 8或N；
    T 6、T 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    E 5、E 6和E 8中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、 C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基、C 2-C 6烯氧基、C 2-C 6炔氧基、C 2-C 6烷酰基、C 2-C 6烷基酯、C 1-C 6烷硫基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6卤代烷氧基、羟基C 1-C 6烷基、氨基C 1-C 6烷基、(单-和二-C 1-C 6烷基氨基)C 0-C 4烷基、-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、-O-C 0-C 4烷基(C 3-C 7环烷基)、C 3-C 12杂环基、C 6-C 12芳基和C 5-C 10杂芳基，其中所述环烷基、杂环基、芳基和杂芳基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代；
    E 6、E 8、Y 6和Y 8中的一个或多个连接L基团。
  37. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100060
    其中
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    Y 2在其每一次出现时独立的选自CH、CD、N或氧；
    E 5在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘或甲基；
    E 6、E 7、E 8和E 9中的每一个在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、甲氧基、或环丙基；；
    E 6、E 7、E 8和E 9中的一个或多个连接L基团。
  38. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100061
  39. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100062
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    Y 10在其每一次出现时独立地选自：N；CT 10，其中T 10在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 11在其每一次出现时独立地选自：N；CT 11，其中T 11在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、 CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 12在其每一次出现时独立地选自：N；CT 12，其中T 12在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 13在其每一次出现时独立地选自：N；CT 13，其中T 13在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 14在其每一次出现时独立地选自：N；CT 14，其中T 14在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、甲氧基；
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个或多个连接L基团。
  40. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，D为选自以下结构：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100063
  41. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中，L选自：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100064
    Figure PCTCN2022130700-appb-100065
  42. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(II)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100066
  43. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(III)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100067
  44. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(IV)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100068
  45. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(V)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100069
  46. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(VI)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100070
  47. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(VIII)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100071
  48. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(IX)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100072
  49. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XIV)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100073
  50. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XV)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100074
  51. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XVII)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100075
  52. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XVIII)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100076
  53. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XIX)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100077
  54. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXIII)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100078
  55. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXIV)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100079
  56. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXV)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100080
  57. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXVI)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100081
  58. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXVIII)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100082
  59. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXIX)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100083
    其中：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100084
    表示：＝O或不存在。
  60. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXX)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100085
    其中：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100086
    表示：＝O或不存在。
  61. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXXI)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100087
    其中：
    R 51在其每一次出现时独立地选自F、Cl或CF 3。
  62. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXXII)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100088
    其中：
    R 51在其每一次出现时独立地选自F、Cl或CF 3。
  63. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXXIII)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100089
    其中：
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N。
  64. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXXIV)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100090
    其中：
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N。
  65. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXXV)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100091
  66. 根据前述权利要求中任一项所述的的化合物，其中式(I)为式(XXXVI)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100092
  67. 结构式(XXXXI)表示的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100093
    其中：
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    Y 21在其每一次出现时独立地选自C、N、NH、N-CH 3、N-C 2H 5、N-C 3H 7、N-C 4H 9；
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 101，其中T 101在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个连接L基团；
    Y 50、Y 51、Y 52、Y 52、Y 54中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 102，其中T 102在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、 氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
    Y 50、Y 51、Y 52、Y 53和Y 54中的一个或多个连接L基团；
    R 4在其每一次出现时独立地选自烯丙基、炔丙基、亚甲基环丙基、乙基、三氟乙基、二氟乙基、异丙基、环丙基、亚甲基C 6-C 12芳基、亚甲基苯基、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 2-4烯基、任选取代的C 2-4炔基、任选取代的C 3-6环烷基和任选取代的C 3-6环烷基(C 1-4烷基)，其中所述C 6-C 12芳基、C 1-4烷基、C 2-4烯基和C 2-4炔基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺，以及其中所述C 3-6环烷基和所述C 3-6环烷基(C 1-4烷基)的一个或多个环任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100094
    表示不存在、-(NR 81)-N＝、-(NR 82)-(NR 83)-、-(NR 84)-(C＝O)-或-(C＝O)-(NR 85)-，其中R 81、R 82、R 83、R 84和R 85中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基；
    R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、烯丙基、丙烯基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基，其中所述烷基、烷氧基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基取代；优选地，R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自氢、2-羟基异丙基；或者，
    R 21、R 22连接在一起形成-(CR 91R 92)-(CR 93R 94)-(CR 95R 96)-，其中R 91、R 92、R 93、R 94、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、氟、氯、溴、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、烯丙基、丙烯基、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基； 优选地，R 91、R 92、R 93、R 94、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、羟基、甲基、乙基、丙基；进一步优选地，R 21、R 22连接在一起形成-(CR 91R 92)-(CH 2)-(CH 2)-或-(CH 2)-(CH 2)-(CR 95R 96)-，其中R 91、R 92、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：羟基、甲基、乙基、丙基；
    L为接头，具有以下结构；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100095
    Figure PCTCN2022130700-appb-100096
    Figure PCTCN2022130700-appb-100097
    Figure PCTCN2022130700-appb-100098
    Figure PCTCN2022130700-appb-100099
    Figure PCTCN2022130700-appb-100100
    Figure PCTCN2022130700-appb-100101
    其中
    Figure PCTCN2022130700-appb-100102
    表示连接位点；所述L基团任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷基取代。
  68. 根据权利要求67所述的化合物，其中式(XXXXI)为式(XXXXII)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100103
    其中：
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    Y 21在其每一次出现时独立地选自NH、N-CH 3、N-C 2H 5、N-C 3H 7、N-C 4H 9；
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 101，其中T 101在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个连接L基团；
    Y 50、Y 51、Y 52、Y 52、Y 54中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 102，其中T 102在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
    Y 50、Y 51、Y 52、Y 53和Y 54中的一个或多个连接L基团；
    R 4在其每一次出现时独立地选自烯丙基、炔丙基、亚甲基环丙基、乙基、三氟乙基、二氟乙基、异丙基、环丙基；
    R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自氢或2-羟基异丙 基；或者，R 21、R 22连接在一起形成-(CR 91R 92)-(CH 2)-(CH 2)-或-(CH 2)-(CH 2)-(CR 95R 96)-，其中R 91、R 92、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、羟基、甲基、乙基、丙基；
    L为接头，具有以下结构；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100104
    Figure PCTCN2022130700-appb-100105
    Figure PCTCN2022130700-appb-100106
    Figure PCTCN2022130700-appb-100107
    Figure PCTCN2022130700-appb-100108
    Figure PCTCN2022130700-appb-100109
    Figure PCTCN2022130700-appb-100110
    其中
    Figure PCTCN2022130700-appb-100111
    表示连接位点；所述L基团任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基或C 1-C 6烷基取代。
  69. 根据权利要求68所述的化合物，其中式(XXXXII)为式(XXXXIII)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100112
  70. 根据权利要求67所述的化合物，其中式(XXXXI)为式(XXXXIV)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100113
    其中：
    Y 1在其每一次出现时独立地选自CH、CD或N；
    Y 21在其每一次出现时独立地选自C、CH、CD、N；
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 101，其中T 101在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个连接L基团；
    Y 50、Y 51、Y 52、Y 52、Y 54中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 102，其中T 102在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氟、氯、甲基、CH 2F、CHF 2、CF 3、CH 2Cl、CHCl 2、CCl 3、乙基、丙 基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、羟基、氰基；
    Y 50、Y 51、Y 52、Y 53和Y 54中的一个或多个连接L基团；
    Y 62在其每一次出现时独立地选自：N、NH、-(C＝O)-或-CH 2-；
    R 70在其每一次出现时独立地选自：氢、甲基、乙基或丙基；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100114
    表示单键或双键；
    R 4在其每一次出现时独立地选自烯丙基、炔丙基、亚甲基环丙基、乙基、三氟乙基、二氟乙基、异丙基、环丙基；
    R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自氢或2-羟基异丙基；或者，R 21、R 22连接在一起形成-(CR 91R 92)-(CH 2)-(CH 2)-或-(CH 2)-(CH 2)-(CR 95R9 76)-，其中R 91、R 92、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、羟基、甲基、乙基、丙基；
    L为接头，具有以下结构；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100115
    Figure PCTCN2022130700-appb-100116
    Figure PCTCN2022130700-appb-100117
    Figure PCTCN2022130700-appb-100118
    Figure PCTCN2022130700-appb-100119
    Figure PCTCN2022130700-appb-100120
    Figure PCTCN2022130700-appb-100121
    其中
    Figure PCTCN2022130700-appb-100122
    表示连接位点；所述L基团任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、或C 1-C 6烷 基取代。
  71. 根据权利要求70所述的化合物，其中式(XXXXIV)为式(XXXXV)或式(XXXXVI)：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100123
  72. 结构式(XXXXVII)表示的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100124
    其中：
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13、Y 14中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 101，其中T 101在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、氰基；
    Y 10、Y 11、Y 12、Y 13和Y 14中的一个连接L基团；
    Y 50、Y 51、Y 52、Y 52、Y 54中的每一个在其每一次出现时独立地选自：N；CT 102，其中T 102在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、卤素、C 1-C 6烷基、C 1-C 6卤代烷基、C 1-C 6烷氧基、羟基、氰基；
    Y 50、Y 51、Y 52、Y 53和Y 54中的一个或多个连接L基团；
    R 4在其每一次出现时独立地选自烯丙基、炔丙基、亚甲基环丙基、乙基、三氟乙基、二氟乙基、异丙基、环丙基、亚甲基C 6-C 12芳基、亚甲基苯基、任选取代的C 1-4烷基、任选取代的C 2-4烯基、任选取代的C 2-4炔基、任选取代的C 3-6环烷基和任选取代的C 3-6环烷基(C 1-4烷基)，其中所述C 6-C 12芳基、C 1-4烷基、C 2-4烯基和C 2-4炔基任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺，以及其中所述C 3-6环烷基和所述C 3-6环烷基(C 1-4烷基)的一个或多个环任选独立地被一个或多个选自以下的取代基取代：卤素、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 1-4卤代烷基、C 1-4卤代烷氧基、氰基、氨基、单-C 1-4烷基胺和二-C 1-4烷基胺；
    Y 61在其每一次出现时独立地选自：CH 2、NH、N(C 1-C 6烷基)；
    R 21、R 22中任一者在其每一次出现时独立地选自不存在、氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基，其中所述烷基、烯基、炔基、烷氧基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH取代；或者，
    R 21、R 22连接在一起形成-(CR 91R 92)-(CR 93R 94)-(CR 95R 96)-，其中R 91、R 92、R 93、R 94、R 95和R 96中的每一个在其每一次出现时独立地选自：氢、氘、卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH、C 1-C 6烷基、C 1-C 6烯基、C 1-C 6炔基、C 1-C 6烷氧基，其中所述烷基、 烯基、炔基、烷氧基任选地被1、2、3或4个卤素、羟基、羰基、硝基、氰基、氨基、巯基、-COOH取代；
    L为接头，具有以下结构；
    Figure PCTCN2022130700-appb-100125
    Figure PCTCN2022130700-appb-100126
    Figure PCTCN2022130700-appb-100127
    Figure PCTCN2022130700-appb-100128
    Figure PCTCN2022130700-appb-100129
    Figure PCTCN2022130700-appb-100130
    Figure PCTCN2022130700-appb-100131
    其中
    Figure PCTCN2022130700-appb-100132
    表示连接位点；所述L基团任选地被1、2、3或4个独立地选自卤素、羟基、硝基、氰基、氨基、巯基或C 1-C 6烷基取代。
  73. 具有选自下式结构的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药：
    Figure PCTCN2022130700-appb-100133
    Figure PCTCN2022130700-appb-100134
    Figure PCTCN2022130700-appb-100135
    Figure PCTCN2022130700-appb-100136
    Figure PCTCN2022130700-appb-100137
    Figure PCTCN2022130700-appb-100138
    Figure PCTCN2022130700-appb-100139
    Figure PCTCN2022130700-appb-100140
    Figure PCTCN2022130700-appb-100141
    Figure PCTCN2022130700-appb-100142
    Figure PCTCN2022130700-appb-100143
    Figure PCTCN2022130700-appb-100144
    Figure PCTCN2022130700-appb-100145
    Figure PCTCN2022130700-appb-100146
    Figure PCTCN2022130700-appb-100147
    Figure PCTCN2022130700-appb-100148
    Figure PCTCN2022130700-appb-100149
    Figure PCTCN2022130700-appb-100150
    Figure PCTCN2022130700-appb-100151
    Figure PCTCN2022130700-appb-100152
    Figure PCTCN2022130700-appb-100153
    Figure PCTCN2022130700-appb-100154
    Figure PCTCN2022130700-appb-100155
    Figure PCTCN2022130700-appb-100156
    Figure PCTCN2022130700-appb-100157
    Figure PCTCN2022130700-appb-100158
    Figure PCTCN2022130700-appb-100159
    Figure PCTCN2022130700-appb-100160
    Figure PCTCN2022130700-appb-100161
    Figure PCTCN2022130700-appb-100162
    Figure PCTCN2022130700-appb-100163
    Figure PCTCN2022130700-appb-100164
    Figure PCTCN2022130700-appb-100165
    Figure PCTCN2022130700-appb-100166
    Figure PCTCN2022130700-appb-100167
    Figure PCTCN2022130700-appb-100168
    Figure PCTCN2022130700-appb-100169
    Figure PCTCN2022130700-appb-100170
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  74. 一种药物组合物，其包含根据权利要求1-73中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药，和药学上可接受的载体。
  75. 根据权利要求74的药物组合物，其中所述药物组合物是片剂、胶囊剂、颗粒剂、糖浆剂、悬浮液、溶液、分散剂、用于口服或非口服给药的缓释制剂、静脉注射制剂、皮下注射制剂、吸入制剂、透皮制剂、直肠或阴道栓剂。
  76. 根据权利要求1-73中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药在制备用于治疗增殖性疾病的药物中的用途。
  77. 根据权利要求1-73中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药，用于治疗增殖性疾病。
  78. 一种在有需要的受试者中治疗增殖性疾病的方法，包括向有需要的受试者施用治疗有效量的根据权利要求1-73中任一项所述的化合物、或其衍生物、药学上可接受的盐、异构体、溶剂化物、水合物、加成物、复合物或前药。
  79. 根据权利要求76-78中任一项所述的用途、化合物或其药学上可接受的盐或方法，其中所述增殖性疾病包括：乳腺癌、结肠癌、脑癌、 前列腺癌、肾癌、胰腺癌、卵巢癌、头颈癌、黑素瘤、结直肠癌、胃癌、鳞癌、小细胞肺癌、非小细胞肺癌、睾丸癌、梅克尔细胞癌、胶质母细胞瘤、神经细胞瘤、淋巴器官的癌症和骨髓恶性肿瘤包括白血病(急性淋巴细胞性白血病(ALL)、急性髓性白血病(AML)、慢性淋巴细胞白血病(CLL)、慢性髓性白血病(CML)、急性单核细胞白血病(AMOL)、多毛细胞白血病(HCL)、T-细胞幼淋巴细胞白血病(T-PLL)、巨粒淋巴细胞白血病、成人T细胞白血病)、淋巴瘤(小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)、霍奇金淋巴瘤(结节硬化型、混合细胞型、富于淋巴细胞型、淋巴细胞削减型或未削减型和结节性淋巴细胞主导的霍奇金淋巴瘤)、非霍奇金淋巴瘤(所有亚型)、慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤、B-细胞前淋巴细胞白血病、淋巴质浆细胞白血病(诸如瓦尔登斯特伦病巨球蛋白血症)、脾边缘带淋巴瘤、浆细胞肿瘤(浆细胞性骨髓瘤、浆细胞瘤、单克隆免疫球蛋白沉积物疾病、重链病)、结节外边缘区B细胞淋巴瘤(MALT淋巴瘤)、结节边缘区B细胞淋巴瘤(NMZL)、滤泡淋巴瘤、外套细胞淋巴瘤、弥漫性大B细胞淋巴瘤、纵隔(胸腺)大B细胞淋巴瘤、血管内大B细胞淋巴瘤、原发性渗出性淋巴瘤、伯基特淋巴瘤/白血病、T细胞幼淋巴细胞白血病、T细胞巨粒淋巴细胞白血病、攻击性NK细胞白血病、成人T细胞白血病/淋巴瘤、结节外NK/T细胞淋巴瘤(鼻型)、肠病型T细胞淋巴瘤、肝脾T细胞淋巴瘤、亚顶级NK细胞淋巴瘤、蕈样真菌病/塞扎里综合征、原发性皮肤间CD30-阳性T细胞淋巴增生性病症、原发性皮肤间变性大细胞淋巴瘤、淋巴瘤样丘疹病、血管免疫母细胞性T细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(非特异性)、间变性大细胞淋巴瘤)、多发性骨髓瘤(浆细胞性骨髓瘤或卡勒病)。
  80. 根据权利要求76-78中任一项所述的用途、化合物或其药学上可接受的盐或方法，其中所述增殖性疾病包括：急性成淋巴细胞性白血病(acute lymphoblastic leukemia,ALL)、急性髓细胞性白血病(Acute myeloid leukemia,AML)、多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)、弥漫性大B细胞淋巴瘤(diffuse large B cell lymphoma,DLBCL)、套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma,MCL)、恶性黑色素瘤(malignant melanoma)、胃 癌(gastric cancer)、神经胶质瘤(gliomas)、卵巢癌(ovarian carcinoma)、子宫浆液性癌(Uterine serous carcinoma,USC)、结直肠癌(colorectal cancer)、胰腺癌(pancreatic cancer)、食管癌(esophageal cancer)、肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)、成胶质细胞瘤(glioblastoma)、非小细胞肺癌(non-small-cell lung cancer,NSCLC)、小细胞肺癌(small-cell lung cancer,NSCLC)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、乳腺癌(breast cancer)、三阴性乳腺癌(Triple Negative Breast Cancer,TNBC)、成神经细胞瘤(neuroblastoma)、头颈部鳞状细胞癌(Head and Neck Squamous Cell Carcinoma,HNSCC)。
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