WO2023022198A1 - 新型コロナウイルス感染症関連疾患の新規な予防又は治療剤 - Google Patents

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WO2023022198A1
WO2023022198A1 PCT/JP2022/031225 JP2022031225W WO2023022198A1 WO 2023022198 A1 WO2023022198 A1 WO 2023022198A1 JP 2022031225 W JP2022031225 W JP 2022031225W WO 2023022198 A1 WO2023022198 A1 WO 2023022198A1
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therapeutic agent
covid
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拓也 野口
厚 松沢
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国立大学法人東北大学
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    • C12N7/04—Inactivation or attenuation; Producing viral sub-units
    • C12N7/06—Inactivation or attenuation by chemical treatment

Definitions

  • the present invention relates to a novel prophylactic or therapeutic agent for diseases related to novel coronavirus infection (COVID-19).
  • Coronavirus disease is an acute respiratory disease caused by a novel coronavirus (SARS-CoV-2) that was first identified in Wuhan, China at the end of 2019 and has spread worldwide.
  • SARS-CoV-2 novel coronavirus
  • the exacerbation of COVID-19 is associated with activation of the NLPR3 inflammasome (Non-Patent Documents 1-3) and cytokine storm induced by the release of inflammatory cytokines into the blood (Non-Patent Document 4).
  • Suppression of NLPR3 inflammasome activation Non-Patent Documents 5 and 6
  • suppression of cytokine storm Non-Patent Document 4 are effective in treating coronavirus infection (COVID-19). It is believed that there is.
  • the present inventors have discovered that a specific cephem compound and a specific quinolone antibacterial agent are effective in preventing or treating diseases associated with COVID-19, and have completed the present invention.
  • Section 1 A prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with novel coronavirus infection (COVID-19), containing at least one of a cephem compound and a quinolone antibacterial drug as an active ingredient.
  • Section 2. Item 2. The preventive or therapeutic agent according to Item 1, which contains a cephem compound as an active ingredient.
  • Item 3. The cephem compound is represented by the following formula (I)
  • cephem compound is selected from the group consisting of cefotaxime, cefoxitin, cefamandole, cefarotin, cefaclor, cefonicid, cefuroxime, cefcapene, cefazolin, cefmenoxime, ceftazidime, cefepime, cefpirome, and flomoxef;
  • Item 4 The prophylactic or therapeutic agent according to any one of Items 1 to 3, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • the quinolone antibacterial drug is levofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, tosufloxacin, pazufloxacin, prulifloxacin, moxifloxacin, galenoxacin, sitafloxacin, trovafloxacin , or a preventive or therapeutic agent according to item 1 or 5, which is a pharmaceutically acceptable salt thereof or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • Item 7. The preventive or therapeutic agent according to any one of Items 1 to 6, wherein the disease is at least one selected from the group consisting of pneumonia, thrombosis, sepsis, and multiple organ failure.
  • Item 9. A pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with novel coronavirus infection (COVID-19), containing an effective amount of at least one of a cephem compound and a quinolone antimicrobial agent.
  • Item 11. Item 11.
  • Item 13. Use of at least one of a cephem compound and a quinolone antibacterial agent for manufacturing a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with novel coronavirus infection (COVID-19).
  • Item 14. Use according to item 13, which is use of a cephem compound.
  • Item 15. Use according to Item 13, which is use of a quinolone compound.
  • a highly safe prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with novel coronavirus infection is provided.
  • FIG. B Histological staining of mouse lung tissue.
  • Left Administration of Vehicle, (Center) Administration of gefitinib only, (Right) Administration of gefitinib and cefotaxime.
  • FIG. 1 Histological staining of mouse lung tissue.
  • the NLRP3 inflammasome consists of the adapter protein ASC (apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain), the NLRP3 protein, and caspase-1. It is a protein complex.
  • the NLRP3 inflammasome is known to be activated by a variety of exogenous and endogenous stimuli, but when caspase-1 is activated by a specific activating stimulus (eg, nigericin), inflammatory cytokines IL-1 ⁇ , IL-18 and HMGB1, which are progenitors, are considered to induce inflammatory responses.
  • a condition in which the concentration of inflammatory cytokines in the blood is abnormally elevated is called a cytokine storm.
  • NLRP3 inflammasome Excessive activation of the NLRP3 inflammasome is involved in the development of a wide variety of inflammatory diseases, including hyperuricemia, gout, rheumatoid arthritis, and chronic inflammation in diabetes. In recent years, it has attracted attention as an effective therapeutic target for diseases, and research to develop its inhibitors is underway worldwide (Nature Medicine (2015) 21, 248-255).
  • coronavirus infection COVID-19
  • SARS-CoV-2 new coronavirus
  • FIG. 2 is a schematic diagram showing the putative pathway leading to the onset of cytokine storm associated with aggravation of pneumonia in COVID-19.
  • mammalian cells e.g. human cells
  • SARS-CoV-2 replicates inside the cells, but TLR2 recognizes the SARS-CoV-2 envelope protein and A MYD88-dependent pathway mediated by the TLR2 adapter molecule MyD88 leads to the production of inflammatory cytokines such as TNF- ⁇ , IL-6 and IL-12 and activation of B cells ((i)).
  • TLR2 recognizes the SARS-CoV-2 envelope protein
  • a MYD88-dependent pathway mediated by the TLR2 adapter molecule MyD88 leads to the production of inflammatory cytokines such as TNF- ⁇ , IL-6 and IL-12 and activation of B cells ((i)).
  • TLR2 knockout mice Min Zheng et al., Nature Immunology, 2021).
  • SARS-CoV-2 when SARS-CoV-2 enters the cytoplasm, it detects viral nucleic acid RNA as cytoplasmic sensor molecules such as MDA-5, RIG-I, MAVS, etc., and contains type I interferon that has a strong antiviral effect. Inflammatory cytokine production is induced ((ii)). This has been confirmed, for example, by the suppression of IFN production during SARS-COV2 infection in MDA-5, RIG-I knockout mice (Xin Yin et al., Cell Reports, 2020).
  • the TLR2-mediated pathway and the MDA5-MAVS pathway trigger major immune responses.
  • a prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with novel coronavirus infection containing a cephem compound as an active ingredient.
  • a cephem compound (hereinafter sometimes referred to as "CAN3I") that the present inventors discovered as an NLRP3 inflammasome inhibitor suppresses systemic inflammation such as severe pneumonia in COVID-19. It can be used as a COVID-19 prophylactic or therapeutic drug.
  • Cephem compounds are inexpensive existing drugs that have been widely used in the past, and are highly safe drugs with almost no side effects.
  • the cephem compound is a compound represented by formula (I) below, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • Z is sulfur or oxygen
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is acyl
  • R 3 is a carboxyl group or carboxylate anion
  • R 4 is hydrogen, halogen, - CH 2 —R 5 or —CH 2 OCONH 2 , where R 5 is hydroxy, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted aminocarbonyloxy, optionally substituted C1-6 alkylcarbonyloxy, —S—(optionally substituted heteroaryl), or nitrogen-containing cyclic group.
  • the cephem compound is a compound represented by formula (Ia) below, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is acyl
  • CO 2 R 3 is a carboxyl group or carboxylate anion
  • R 4 is hydrogen, halogen, —CH 2 —R 5
  • R 5 is hydroxy, optionally substituted C1-6 alkoxy, optionally substituted aminocarbonyloxy, optionally substituted C1-6 alkylcarbonyloxy, -S- (optionally substituted hetero aryl), or a nitrogen-containing cyclic group.
  • Compounds of formula (Ia) are compounds of formula (I) in which Z is sulfur and R 4 is hydrogen, halogen, or —CH 2 —R 5 .
  • R 2 is any one of the following formulas (a) to (e).
  • a 1 is a substituted or unsubstituted (C1-6)alkyl, (C3-6)cycloalkyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, aromatic (including heteroaromatic) group (e.g., substituted or unsubstituted phenyl , thienyl, pyridyl, or a substituted or unsubstituted thiazolyl group), (C1-6) alkylthio group or (C1-6) alkyloxy,
  • X 1 is hydrogen, halogen atom, carboxylic acid, carboxylic acid ester, sulfonic acid, azide, tetrazolyl, hydroxy, acyloxy, amino, ureido, acylamino, heterocyclylamino, guanidino or acylureido group
  • a 2 is an aromatic group (such as a substituted or unsubstituted (C1-6)alkyl, (C3-6
  • C1-6 means 1 to 6 carbon atoms
  • C2-6 means 2 to 6 carbon atoms
  • C3-8 means 3 to 8 carbon atoms.
  • a substituent when A 1 is substituted (C 1-6 )alkyl a substituent when A 1 is substituted phenyl, a substituent when A 1 is a substituted thiazolyl group, A 3 is a substituted phenyl, a substituent when A3 is a substituted alkyl group, a substituent when A4 is a substituted aryl (e.g.
  • aryl eg phenyl
  • heteroarylphenyl the substituents are each halogen (F, Cl, Br, or I), mercapto, C1-6 alkyl, phenyl, C1-6 alkoxy, hydroxy(C1-6)alkyl, mercapto(C1-6)alkyl, halo(C1-6)alkyl, hydroxy, amino, nitro, carboxy, (C1-6)alkylcarbonyloxy, alkoxycarbonyl, formyl, or (C1- 6) may be alkylcarbonyl;
  • a 1 is (C 1-6 )alkyl, (C 3-6 )cycloalkyl , cyclohexenyl, cyclohexadienyl, phenyl, hydroxyphenyl, thienyl or pyridyl, and X 1 is a hydrogen or halogen atom, or carboxy, carboxylic acid ester, azide, tetrazolyl, hydroxy, acyloxy, amino, ureido, guanidino or acylureido group, p is 0 or 1, and m is 0 or 1.
  • group A 4 is phenyl, thien-2-yl, thien-3 -yl, fur-2-yl, fur-3-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl or 2 -aminothiazol-4-yl and the A 5 groups are hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, triphenylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, carboxymethyl, carboxypropyl and t - butoxycarbonylmethyl.
  • group A 6 is phenyl, thien-2-yl, thien-3 -yl, fur-2-yl, fur-3-yl, pyrid-2-yl, pyrid-3-yl, pyrid-4-yl, 5-amino-1,2,4-thiadiazol-3-yl or 2 -aminothiazol-4-yl and the A 7 groups are hydrogen, methyl, ethyl, cyclopropylmethyl, triphenylmethyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl, phenyl, carboxymethyl, carboxypropyl and t - butoxycarbonylmethyl.
  • CO 2 R 3 is a carboxyl group, in the compound represented by formula (I) or formula (Ia), R 3 is hydrogen, and when CO 2 R 3 is a carboxylate anion, CO 2 R 3 is It is represented by COO- . Cations such as K + and Na + can be ionically bonded to the carboxylate anion.
  • the C1-6 alkoxy, aminocarbonyloxy, C1-6 alkylcarbonyloxy, and -S-heteroaryl substituents of R 4 are each halogen (F , Cl, Br, or I), C1-6 alkyl, alkylhydroxy, hydroxy, amino, nitro, or carboxy.
  • R 5 when R 5 is —S—(optionally substituted heteroaryl), it may be monocyclic or condensed polycyclic. , preferably thienyl, furanyl, thiazolyl, tetrazolyl, pyridyl or thiadiazolyl.
  • R 5 when R 5 is a nitrogen-containing cyclic group, it may be monocyclic or condensed polycyclic, preferably aminothiazolyl, thienyl, furanyl, pyridyl, or cyclopentapyridyl.
  • the cephem compound is a compound represented by formula (Ib) below, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • R 1 is hydrogen or methoxy
  • R 2 is acyl
  • R 4 is C 1-6 alkoxy, aminocarbonyloxy, C 1-6 alkylcarbonyloxy, or -S-heteroaryl
  • R 4 is Each substituent, if substituted, is halogen (F, Cl, Br, or I), C1-6 alkyl, alkylhydroxy, hydroxy, amino, nitro, or carboxy.
  • R 2 is Formula (c) above, A 3 is a substituted or unsubstituted alkyl group, and A 3 is a substituted alkyl group is a halogen (F, Cl, Br, or I), X is a sulfur atom, q is 0, 1 or 2, R is -S-heteroaryl , Each substituent when R 4 is substituted is halogen (F, Cl, Br, or I), C 1-6 alkyl, alkylhydroxy, hydroxy, amino, nitro, or carboxy.
  • Table 1 shows preferred compounds represented by formula (I). These are drugs sold by the manufacturer. The chemical structures of these compounds are also given.
  • the cephem-based compound is one selected from the group consisting of cefotaxime, cefoxitin, cefamandole, cefalothin, cefaclor, cefonicid, cefuroxime, cefcapene, cefazolin, cefmenoxime, ceftazidime, cefepime, cefpirome, and flomoxef. or compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable esters thereof. These compounds have moderate or high inhibitory effects on the release of inflammatory cytokines such as IL-1 ⁇ .
  • the cephem compound is one or more compounds selected from the group consisting of cefotaxime, cefoxitin, cefamandole, cefalothin, cefaclor, cefonicid, cefuroxime, and cefcapene; or a pharmaceutically acceptable ester thereof. These compounds are highly effective in suppressing the release of inflammatory cytokines such as IL-1 ⁇ .
  • Diseases associated with COVID-19 include at least one selected from the group consisting of pneumonia, thrombosis, sepsis, and multiple organ failure. Since the production of inflammatory cytokines is involved in the onset of these diseases, application of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is more effective.
  • the disease associated with COVID-19 is a disease associated with increased release of inflammatory cytokines, including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1, from immune cells.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • the disease associated with COVID-19 is a disease associated with cytokine storm caused by IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 released from immune cells.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • the disease associated with COVID-19 is a disease associated with a cytokine storm triggered by IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 released from immune cells via the NLRP3 inflammasome.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • compositions represented by formula (I), formula (Ia), or formula (Ib) are salts having the desired pharmacological activity of the cephem compound and containing inorganic or organic bases and By reference is meant salts prepared from pharmaceutically acceptable bases or acids including inorganic or organic acids.
  • Inorganic bases include alkali metals (eg Na, K) and alkaline earth metals (eg Ca, Mg). Examples of organic bases include triethylamine and pyridine.
  • Salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, hydroiodic acid and the like.
  • Salts with organic acids include salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, and the like. .
  • the compounds represented by formula (I), formula (Ia), or formula (Ib) and pharmaceutically acceptable salts thereof can be solvates with organic solvents and/or water. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. Examples thereof include monohydrochloride monohydrate.
  • esters of compounds of formula (I), formula (Ia), or formula (Ib) are preferably of subformulae (i), (ii), (iii), (iv ) and (v) are hydrolysable esters in vivo.
  • R a is hydrogen, (C1-6)alkyl, (C3-7)cycloalkyl, methyl, or phenyl
  • R b is (C1-6) alkyl, (C1-6) alkoxy, phenyl, benzyl, (C3-7) cycloalkyl, (C3-7) cycloalkyloxy, (C1-6) alkyl(C3-7) is cycloalkyl, 1-amino(C1-6)alkyl, or 1-((C1-6)alkyl)amino(C1-6)alkyl; or R a and R b together form a 1,2-phenylene group optionally substituted with one or two methoxy groups;
  • R c represents (C1-6)alkylene optionally substituted with a methyl or ethyl group, R d and R e independently represent (C1-6)alkyl, R f represents (C1-6)alkyl, Rg represents hydrogen or phenyl optionally substituted by up to three groups selected from
  • Preferred ester groups include, for example, acyloxyalkyl groups such as acetoxymethyl, pivaloyloxymethyl, ⁇ -acetoxyethyl, ⁇ -pivaloyloxyethyl, 1-(cyclohexylcarbonyloxy)prop-1-yl, and ( 1-aminoethyl)carbonyloxymethyl; alkoxycarbonyloxyalkyl groups such as ethoxycarbonyloxymethyl, ⁇ -ethoxycarbonyloxyethyl and propoxycarbonyloxyethyl; dialkylaminoalkyl, especially di-lower alkylaminoalkyl groups such as dimethylaminomethyl, dimethylaminoethyl, diethylaminomethyl or diethylaminoethyl; 2-(alkoxycarbonyl)-2-alkenyl groups such as 2-(isobutoxycarbonyl)pent-2-enyl and 2-(ethoxycarbonyl)but-2-
  • ester is produced, for example, by reacting the acidic group of the compound represented by formula (I), formula (Ia), or formula (Ib) with an appropriate alcohol or amine.
  • Esters of compounds that are hydrolyzed in vivo and are pharmaceutically active in vivo are termed "prodrugs," and such esters are known to those skilled in the art.
  • Preferred are C1-C6 alkyl esters (eg, methyl esters, ethyl esters) of acidic groups.
  • the compounds represented by formula (I), formula (Ia), or formula (Ib) of the present invention can be produced by known methods or can be obtained commercially.
  • the compounds represented by Formula (I), Formula (Ia), or Formula (Ib) of the present invention have trans isomer (E isomer) and cis isomer (Z isomer) or mixtures thereof, or diastereo It can exist as isomers and both isomers are included within the scope of the present invention.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the first aspect of the present invention is suitable for mammals including humans (e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.). It can be used, preferably in humans.
  • humans e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.
  • mammals e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.
  • the dosage form of the prophylactic or therapeutic agent of the first aspect of the present invention includes, for example, oral agents, injections, suppositories, etc., and oral agents and injections are preferred.
  • oral agents and injections are preferred.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the dosage form can be selected according to the drug, and cefotaxime, cefoxitin, cefamandole, cefalothin, cefazolin, cefmenoxime, ceftazidime, cefepime, cefpirome, and flomoxef are injections, and cefaclor, cefonicid, cefuroxime, and cefcapene are oral. It is preferably an agent.
  • the amount of the cephem compound to be blended in each dosage unit form varies depending on the symptoms of the subject to which it is applied or the dosage form, but generally about 250 to 250 per dosage unit form for an oral formulation. 2000 mg, approximately 1000-6000 mg for injections, and approximately 250 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the subject's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally. 1,000 to 2,000 mg is preferable, and it is preferable to administer this amount once a day or in 2 to 3 divided doses.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases associated with novel coronavirus infection containing an effective amount of a cephem compound.
  • cephem compounds include compounds represented by formula (I) above, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable esters thereof.
  • the cephem compound includes a compound represented by Formula (I) or Formula (Ia) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof. be done.
  • the cephem-based compound includes a compound represented by Formula (Ib) above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • the cephem-based compound is one selected from the group consisting of cefotaxime, cefoxitin, cefamandole, cefalothin, cefaclor, cefonicid, cefuroxime, cefcapene, cefazolin, cefmenoxime, ceftazidime, cefepime, cefpirome, and flomoxef. or compounds, pharmaceutically acceptable salts thereof, or pharmaceutically acceptable esters thereof. These compounds have moderate or high inhibitory effects on the release of inflammatory cytokines such as IL-1 ⁇ .
  • the cephem compound is one or more compounds selected from the group consisting of cefotaxime, cefoxitin, cefamandole, cefalothin, cefaclor, cefonicid, cefuroxime, and cefcapene; or a pharmaceutically acceptable ester thereof. These compounds are highly effective in suppressing the release of inflammatory cytokines such as IL-1 ⁇ .
  • Diseases associated with COVID-19 include at least one selected from the group consisting of pneumonia, thrombosis, sepsis, and multiple organ failure. Since the production of inflammatory cytokines is involved in the onset of these diseases, application of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is more effective.
  • the disease associated with COVID-19 is a disease associated with increased release of inflammatory cytokines, including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1, from immune cells.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • the disease associated with COVID-19 is a disease associated with cytokine storm caused by IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 released from immune cells.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • the disease associated with COVID-19 is a disease associated with a cytokine storm triggered by IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 released from immune cells via the NLRP3 inflammasome.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • a pharmaceutically acceptable salt of a compound represented by Formula (I), Formula (Ia), or Formula (Ib) is a compound represented by Formula (I), Formula (Ia), or Formula (Ib) of the first aspect. is as described for the pharmaceutically acceptable salt of the compound represented by
  • a pharmaceutically acceptable ester of a compound represented by Formula (I), Formula (Ia), or Formula (Ib) is a compound represented by Formula (I), Formula (Ia), or Formula (Ib) of the first aspect. is as described for the pharmaceutically acceptable esters of the compound represented by
  • CAN3I's high safety and economic efficiency are particularly prominent features among COVID-19 therapeutic drugs, and it can maintain an overwhelming advantage over other drugs.
  • the guaranteed safety of CAN3I makes it possible to use it in combination with other candidate drugs, and new drugs aiming for synergistic therapeutic effects. This will lead to the development of effective treatment methods.
  • the pharmaceutical composition may further contain an agent other than the above cephem compounds that is effective in preventing or treating diseases associated with the novel coronavirus infection (COVID-19).
  • agents include, for example, quinolone antibacterial agents.
  • Quinolone antibacterial agents are drugs with a 4-quinolone skeleton, and there are old quinolone antibacterial agents in which the hydrogen at the 6-position of the quinoline ring is not substituted, and new quinolone antibacterial agents in which a fluorine atom is introduced at the 6-position of the quinoline ring. is included.
  • the quinolone antibacterial agent is a new quinolone antibacterial agent.
  • Preferred examples of new quinolone antibacterial agents include levofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, tosufloxacin, pazufloxacin, pullifloxacin, moxifloxacin, galenoxacin, sitafloxacin, trobuff loxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof, and particularly preferred is levofloxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • the quinolone antibacterial agents and their pharmaceutically acceptable salts can be solvates with organic solvents and/or water. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • the activation of inflammatory responses is thought to involve at least two signaling mechanisms: one (Signal 1) is TLR, TNF receptor, IL
  • pattern recognition receptors PRRs
  • PRRs pattern recognition receptors
  • -1 receptors bind to common molecular structures (PAMPs) possessed by pathogenic microorganisms, TNF, IL-1, etc.
  • PAMPs common molecular structures
  • NF-kB Activated NF-kB translocates into the nucleus and induces transcription/translation of pro-inflammatory cytokine precursors such as pro-IL-1 ⁇ 3.
  • the other is the activation of caspase 1 by the activation of the NLRP3 inflammasome by ATP, Alum, etc., and the induction of inflammatory cytokines IL-1 ⁇ and IL-18 from the progenitor to the mature form. , which has been described with reference to FIG.
  • Some new quinolone antibacterial drugs are known to suppress inflammatory reactions by inhibiting Signal 1.
  • levofloxacin and ciprofloxacin have been reported to bind directly to TLR4 and inhibit TLR4 dimerization (Zusso et al., Journal of Neuroinflammation (2019) 16:148).
  • Trovafloxacin has been reported to inhibit TNF-, LPS-induced nuclear translocation of p65 (G Giustarini et al., Texicology and Applied Pharmacology 391(2020) 114915).
  • a quinolone antibacterial agent alone suppresses inflammatory reactions, but when a cephem compound and a quinolone antibacterial agent are combined, a more than additive effect (additive or synergistic effect) of suppressing inflammatory responses is produced.
  • the combination of cephem compounds and certain quinolone antibacterial agents provides additive or synergistic effects.
  • the quinolone antibacterial agent inhibits the release of inflammatory cytokines, including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1, in immune cells of an animal or IL-1 ⁇ in immune cells in vitro. , IL-18, and/or HMGB1. Therefore, the use of quinolone antimicrobials alone and in combination with cephem compounds may reduce cytokine storms, particularly cytokine storms caused by inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1. It may be useful in the prevention and/or treatment of diseases associated with the suppression and/or enhancement of the release of inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18 and/or HMGB1 from immune cells.
  • the amount of quinolone antibacterial drug to be blended in each dosage unit form varies depending on the symptoms of the subject to which it is applied or the dosage form, etc., but generally about 50 per dosage unit form for oral formulations. ⁇ 2000 mg, approximately 100-6000 mg for injections, and approximately 50-1000 mg for suppositories.
  • the daily dosage of the quinolone antibacterial drug having the above dosage form varies depending on the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the subject and cannot be determined unconditionally. It is about 6000 mg, preferably 100-2000 mg, and is preferably administered once a day or in 2-3 divided doses.
  • the half-life of cephem compounds is around 2 hours, and that of quinolone antibiotics is around 6 to 10 hours. ⁇ 5:1) is set.
  • a cephem compound and/or a quinolone antibacterial agent and other optional agents are contained in a pharmaceutical composition, they are combined with a pharmaceutical carrier as necessary, and various administration forms are prepared according to the purpose of prevention or treatment.
  • Adoptable When a cephem compound and/or a quinolone antibacterial agent and other optional agents are contained in a pharmaceutical composition, they are combined with a pharmaceutical carrier as necessary, and various administration forms are prepared according to the purpose of prevention or treatment. Adoptable.
  • Pharmaceutical carriers include various organic or inorganic carrier substances commonly used as pharmaceutical materials, such as excipients, binders, disintegrants, lubricants and coloring agents in solid preparations; solvents, solubilizers and suspending agents in liquid preparations. It is blended as a turbidity agent, tonicity agent, buffering agent, analgesic agent, and the like. Formulation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, stabilizers, etc. may also be used as necessary.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition includes, for example, oral agents, injections, suppositories, etc., and oral agents and injections are preferable.
  • oral agents and injections are preferable.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the compound of the present invention, and tablets are prepared by a conventional method. , coated tablets, granules, powders, capsules, and the like.
  • Excipients include calcium carbonate, kaolin, sodium bicarbonate, lactose, D-mannitol, starches, crystalline cellulose, talc, granulated sugar, porous substances, and the like.
  • Binders include water, ethanol, 1-propanol, 2-propanol, glucose, dextrin, ⁇ -starch, gelatin, D-mannitol, carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, methyl cellulose, ethyl cellulose, shellac, calcium phosphate, Examples include polyvinylpyrrolidone.
  • Disintegrants include dry starch, sodium alginate, agar powder, sodium hydrogen carbonate, calcium carbonate, sodium lauryl sulfate, monoglyceride stearate, lactose, carboxymethylcellulose calcium, croscarmellose sodium, crospovidone, low-substituted hydroxypropylcellulose, and partially pregelatinized starch.
  • Lubricants include magnesium stearate, calcium stearate, talc, starch, sodium benzoate and the like.
  • Coloring agents include tar pigments, caramel, iron sesquioxide, titanium oxide, riboflavins, and the like.
  • flavoring or flavoring agents examples include sucrose, orange peel, citric acid, and tartaric acid.
  • flavoring agents When preparing oral liquid preparations, flavoring agents, buffering agents, stabilizing agents, flavoring agents, etc. can be added to cephem compounds to produce oral liquids, syrups, elixirs, etc. in a conventional manner.
  • the flavoring or flavoring agent may be those listed above
  • examples of the buffering agent include sodium citrate
  • examples of the stabilizing agent include tragacanth, gum arabic, gelatin and the like.
  • pH adjusters, buffers, stabilizers, tonicity agents, local anesthetics, etc. are added to cephem compounds, and subcutaneous, intramuscular and intravenous injections are administered in the usual manner. can be manufactured.
  • pH adjusters and buffers in this case include sodium citrate, sodium acetate, sodium phosphate and the like.
  • Stabilizers include sodium pyrosulfite, EDTA, thioglycolic acid, thiolactic acid and the like.
  • Local anesthetics include procaine hydrochloride, lidocaine hydrochloride, and the like.
  • Tonicity agents include sodium chloride, glucose, D-mannitol, glycerin and the like.
  • the compound of the present invention is combined with a pharmaceutical carrier known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglycerides, and, if desired, an interface such as Tween 80 (registered trademark). After adding an activator and the like, it can be produced by a conventional method.
  • a pharmaceutical carrier known in the art, such as polyethylene glycol, lanolin, cocoa butter, fatty acid triglycerides, and, if desired, an interface such as Tween 80 (registered trademark).
  • the pharmaceutical composition of the second aspect of the present invention can be used for subjects that are mammals including humans (e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.). is possible and preferably used in humans.
  • mammals e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.
  • humans e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.
  • the amount of the cephem compound to be blended in each dosage unit form described above varies depending on the symptoms of the patient to whom it is applied or the dosage form, etc., but in general, it is about 250 to 2000 mg, approximately 1000 to 6000 mg for injections, and approximately 250 mg for suppositories.
  • the daily dose of the cephem compound having the above dosage form varies depending on the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the subject and cannot be generally determined. It is about 6000 mg, preferably 1000-2000 mg, and is preferably administered once a day or in 2-3 divided doses.
  • a cephem compound for manufacturing a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with novel coronavirus infection COVID-19 is provided.
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with the novel coronavirus infection is as described with respect to the second aspect.
  • an inhibitor of cytokine storm caused by inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1, containing a cephem compound as an active ingredient.
  • cephem-based compound is as explained in relation to the first aspect.
  • the cephem compound is a compound represented by Formula (I) below, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • the cytokine storm inhibitor of the fourth aspect of the present invention can be used for subjects that are mammals including humans, and is preferably used for humans.
  • the amount of the cephem compound to be blended in each dosage unit form varies depending on the symptoms of the subject to which it is applied or the dosage form, but generally about 250 to 250 per dosage unit form for an oral formulation. 2000 mg, approximately 1000-6000 mg for injections, and approximately 250 mg for suppositories.
  • the daily dose of the drug having the above dosage form varies depending on the subject's symptoms, body weight, age, sex, etc., and cannot be determined unconditionally. 1,000 to 2,000 mg is preferable, and it is preferable to administer this amount once a day or in 2 to 3 divided doses.
  • inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 are released from immune cells of a mammalian subject, including humans.
  • inflammatory cytokines, including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 are released into the blood from immune cells of a mammalian subject, including humans.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • a quinolone antibacterial drug may be further administered in order to enhance the suppressive effect on cytokine storm caused by inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1.
  • the quinolone antibacterial agent is a new quinolone antibacterial agent.
  • Preferred examples of new quinolone antibacterial agents include levofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, tosufloxacin, pazufloxacin, pullifloxacin, moxifloxacin, galenoxacin, sitafloxacin, trobuff loxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof, and particularly preferred is levofloxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • Quinolone antimicrobials and pharmaceutically acceptable salts can be solvates with organic solvents and/or water. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules.
  • the cephem compound and quinolone antibacterial agent may be a single cytokine storm inhibitor comprising a cephem compound and a quinolone antibacterial agent, or as a combination formulation, simultaneously, sequentially, or spaced apart. can also be used.
  • the dosage form of the cephem compound and the quinolone antibacterial drug may be the same, for example, both drugs may be oral or injectable, or one may be oral and the other injectable. can be different.
  • a method of suppressing a cytokine storm comprising administering a cephem compound to a non-human animal or to immune cells in vitro in an amount effective to suppress the cytokine storm.
  • cephem-based compound is as explained in relation to the first aspect.
  • the cephem compound is a compound represented by Formula (I) below, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • the cytokine storm is a cytokine storm caused by inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1.
  • Inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 are released in vitro from immune cells of mammalian, including human, subjects.
  • inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 are released into the blood from immune cells of the non-human animal.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • the cephem compound suppresses IL-1 ⁇ release in immune cells of a non-human animal or suppresses IL-1 ⁇ release in immune cells in vitro.
  • the above-mentioned quinolone antibacterial drug can be further administered to the subject or patient in combination with the cephem compound in order to enhance the inhibitory effect of cytokine storm caused by inflammatory cytokines.
  • a prophylactic or therapeutic agent for diseases associated with novel coronavirus infection containing a quinolone antibacterial drug as an active ingredient.
  • the quinolone antibacterial agent is a new quinolone antibacterial agent.
  • the quinolone antimicrobial is levofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, tosufloxacin, pazufloxacin, pullifloxacin, moxifloxacin, galenoxacin, sitafloxacin, Trovafloxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • the quinolone antibacterial is levofloxacin, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. These compounds are highly effective in suppressing the ATPase activity of NLRP3.
  • Diseases associated with COVID-19 include at least one selected from the group consisting of pneumonia, thrombosis, sepsis, and multiple organ failure. Since the production of inflammatory cytokines is involved in the onset of these diseases, application of the prophylactic or therapeutic agent of the present invention is more effective.
  • the disease associated with COVID-19 is a disease associated with increased release of inflammatory cytokines, including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1, from immune cells.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • the disease associated with COVID-19 is a disease associated with cytokine storm caused by IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 released from immune cells.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • the disease associated with COVID-19 is a disease associated with a cytokine storm triggered by IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 released from immune cells via the NLRP3 inflammasome.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • Pharmaceutically acceptable salts of quinolone antibacterial agents are salts that have the desired pharmacological activity and are prepared from pharmaceutically acceptable bases or acids, including inorganic or organic bases and inorganic or organic acids. means salt.
  • Inorganic bases include alkali metals (eg Na, K) and alkaline earth metals (eg Ca, Mg). Examples of organic bases include triethylamine and pyridine.
  • Salts with inorganic acids include salts with hydrochloric acid, hydrofluoric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid, perchloric acid, hydroiodic acid and the like.
  • Salts with organic acids include salts with formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, mandelic acid, ascorbic acid, lactic acid, and the like. .
  • a quinolone antibacterial agent and a pharmaceutically acceptable salt thereof can be a solvate with an organic solvent and/or water. When forming a hydrate, it may be coordinated with any number of water molecules. Examples thereof include monohydrochloride monohydrate.
  • a pharmaceutically acceptable ester of a quinolone antibacterial agent is preferably an in vivo hydrolysable ester.
  • a quinolone antibacterial agent can be produced by a known method, or can be obtained as a commercial product.
  • the quinolone antibacterial agent inhibits the release of inflammatory cytokines, including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1, in immune cells of an animal or IL-1 ⁇ in immune cells in vitro. , IL-18, and/or HMGB1.
  • cytokine storms particularly those caused by inflammatory cytokines, including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1, and suppressing IL-1 ⁇ from immune cells, It may be useful for prevention and/or treatment of diseases associated with increased release of inflammatory cytokines, including IL-18 and/or HMGB1.
  • the prophylactic or therapeutic agent of the sixth aspect of the present invention is suitable for mammals including humans (e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.). It can be used, preferably in humans.
  • humans e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.
  • mammals e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.
  • the dosage form of the preventive or therapeutic agent of the sixth aspect of the present invention includes, for example, oral agents, injections, suppositories, etc., and oral agents and injections are preferred.
  • oral agents and injections are preferred.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • the amount of quinolone antibacterial drug to be blended in each dosage unit form varies depending on the symptoms of the subject to which it is applied or the dosage form, etc., but generally about 50 per dosage unit form for oral formulations. ⁇ 2000 mg, approximately 100-6000 mg for injections, and approximately 50-1000 mg for suppositories.
  • the daily dosage of the quinolone antibacterial drug having the above dosage form varies depending on the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the subject and cannot be determined unconditionally. It is about 6000 mg, preferably 100-2000 mg, and is preferably administered once a day or in 2-3 divided doses.
  • quinolone antibacterial drug and other optional drugs are contained in a pharmaceutical composition, they can be mixed with a pharmaceutical carrier as necessary, and various dosage forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment.
  • a pharmaceutical composition for preventing or treating diseases associated with novel coronavirus infection containing an effective amount of a quinolone antibacterial agent.
  • the quinolone antibacterial agent is a new quinolone antibacterial agent.
  • the quinolone antimicrobial is levofloxacin, norfloxacin, ofloxacin, ciprofloxacin, ciprofloxacin, lomefloxacin, tosufloxacin, pazufloxacin, pullifloxacin, moxifloxacin, galenoxacin, sitafloxacin, Trovafloxacin, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutically acceptable ester thereof.
  • the quinolone antibacterial is levofloxacin, or a pharmaceutically acceptable salt or ester thereof. These compounds are highly effective in suppressing the ATPase activity of NLRP3.
  • the pharmaceutically acceptable salt of the quinolone antibacterial agent is as explained for the preventive or therapeutic agent of the sixth aspect.
  • the amount of quinolone antibacterial drug to be blended in each dosage unit form varies depending on the symptoms of the subject to which it is applied or the dosage form, etc., but generally about 50 per dosage unit form for oral formulations. ⁇ 2000 mg, approximately 100-6000 mg for injections, and approximately 50-1000 mg for suppositories.
  • the daily dosage of the quinolone antibacterial drug having the above dosage form varies depending on the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the subject and cannot be determined unconditionally. It is about 6000 mg, preferably 100-2000 mg, and is preferably administered once a day or in 2-3 divided doses.
  • quinolone antibacterial drug and other optional drugs are contained in a pharmaceutical composition, they can be mixed with a pharmaceutical carrier as necessary, and various dosage forms can be adopted depending on the purpose of prevention or treatment.
  • the pharmaceutical carrier is as explained for the pharmaceutical carrier of the pharmaceutical composition of the second aspect.
  • the dosage form of the pharmaceutical composition includes, for example, oral agents, injections, suppositories, etc., and oral agents and injections are preferable.
  • oral agents and injections are preferable.
  • Each of these dosage forms can be produced by a conventional formulation method known to those skilled in the art.
  • excipients and, if necessary, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavoring agents, etc. are added to the compound of the present invention, and tablets are prepared by a conventional method. , coated tablets, granules, powders, capsules, and the like.
  • Excipients, binders, disintegrants, lubricants, coloring agents, flavorings or flavoring agents are as described for the pharmaceutical composition of the second aspect.
  • the pharmaceutical composition of the seventh aspect of the present invention is used for subjects that are mammals including humans (e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.). is possible and preferably used in humans.
  • mammals e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.
  • a quinolone antibacterial agent for the manufacture of a pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with novel coronavirus disease (COVID-19) .
  • the pharmaceutical composition for the prevention or treatment of diseases associated with novel coronavirus infection is as described with respect to the pharmaceutical composition of the seventh aspect.
  • an inhibitor of cytokine storm caused by inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1, containing a quinolone antibacterial drug as an active ingredient.
  • the quinolone antibacterial drug is as explained for the preventive or therapeutic agent of the sixth aspect.
  • the cytokine storm suppressor of the ninth aspect of the present invention can be used for subjects that are mammals including humans, and is preferably used for humans.
  • the amount of quinolone antibacterial drug to be blended in each dosage unit form varies depending on the symptoms of the subject to which it is applied or the dosage form, etc., but generally about 50 per dosage unit form for oral formulations. ⁇ 2000 mg, approximately 100-6000 mg for injections, and approximately 50-1000 mg for suppositories.
  • the daily dosage of the quinolone antibacterial drug having the above dosage form varies depending on the symptoms, body weight, age, sex, etc. of the subject and cannot be determined unconditionally. It is about 6000 mg, preferably 100-2000 mg, and is preferably administered once a day or in 2-3 divided doses.
  • inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 are released from immune cells of a mammalian subject, including humans.
  • inflammatory cytokines, including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 are released into the blood from immune cells of a mammalian subject, including humans.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • a method of suppressing a cytokine storm comprising administering a quinolone antibacterial agent to a non-human animal or to immune cells in vitro in an amount effective to suppress the cytokine storm. be done.
  • the quinolone antibacterial drug is as explained for the preventive or therapeutic agent of the sixth aspect.
  • the cytokine storm is a cytokine storm caused by inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1.
  • Inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 are released in vitro from immune cells of mammalian, including human, subjects.
  • inflammatory cytokines including IL-1 ⁇ , IL-18, and/or HMGB1 are released into the blood from immune cells of the non-human animal.
  • Immune cells are preferably monocytes, macrophages, dendritic cells, or a combination thereof.
  • the quinolone antibacterial agent suppresses IL-1 ⁇ release in immune cells of a non-human animal or suppresses IL-1 ⁇ release in immune cells in vitro.
  • a method of treatment or prevention of a disease associated with novel coronavirus infection (COVID-19) in a subject comprising, for a subject in need thereof, a cephem compound, Methods are provided that include administering a quinolone antimicrobial agent, or both.
  • Subjects can be mammals including humans (e.g., humans, cows, horses, pigs, monkeys, dogs, cats, mice, rats, rabbits, goats, sheep, etc.), preferably humans. Used.
  • COVID-19 Diseases related to the novel coronavirus infection (COVID-19) are as explained in relation to the first aspect.
  • the embodiment, dosage, and administration form of the cephem compound, and the embodiment, dosage, and administration form of the quinolone antibacterial drug are as described for the first and sixth aspects.
  • a quinolone antibacterial drug When used in combination with a cephem compound, it may be administered simultaneously with the administration of the cephem compound, sequentially, or separately at intervals.
  • the quinolone antibacterial agent may be administered before, during, or after administration of the cephem compound.
  • a cephem compound, a quinolone antibacterial agent, or both used to prevent and/or treat diseases associated with novel coronavirus disease (COVID-19) is provided.
  • a cephem compound, a quinolone antibacterial drug, or use of both is provided.
  • the embodiment, dosage, and administration form of the cephem compound, and the embodiment, dosage, and administration form of the quinolone antibacterial drug are as described for the first and sixth aspects.
  • a quinolone antibacterial drug When used in combination with a cephem compound, it may be administered simultaneously with the administration of the cephem compound, sequentially, or separately at intervals.
  • the quinolone antibacterial agent may be administered before, during, or after administration of the cephem compound.
  • Example 1 Suppression of IL-1 ⁇ secretion by various cephem compounds in macrophages After priming mouse primary-cultured macrophages with LPS (InvivoGen), pretreatment with various cephem compounds (100 ⁇ g/ML) was performed. Alum (Imject TM Alum Adjuvant, immune adjuvant containing aluminum hydroxide and magnesium hydroxide, Thermo Scientific TM 200 ⁇ M), a 1 ⁇ secretion promoter, was treated for 6 hours, and the amount of IL-1 ⁇ secreted into the culture supernatant. were analyzed using the ELISA method.
  • Alum inject TM Alum Adjuvant, immune adjuvant containing aluminum hydroxide and magnesium hydroxide, Thermo Scientific TM 200 ⁇ M
  • Compounds 1-7 are cefotaxime, cefoquitin, cefamandole, cefalothin, cefoniside, and cefuroxime, respectively, and correspond to the numbered compounds in Table 1.
  • Un. are cells treated with neither LPS nor cephem compounds, and LPS are cells pretreated with LPS but not treated with cephem compounds.
  • Example 2 Concentration-dependent suppression of IL-1 ⁇ secretion by cephem compounds After priming mouse primary cultured macrophages with LPS, pretreating with compound 1 (cefotaxime) or MCC950, then followed by typical IL-1 ⁇ secretion promoters Alum (200 ⁇ M) was treated for 6 hours, and the amount of IL-1 ⁇ secreted into the culture supernatant was analyzed using Western blotting.
  • compound 1 cefotaxime
  • MCC950 typical IL-1 ⁇ secretion promoters
  • cefotaxime like the positive control MCC950, strongly suppressed the secretion of IL-1 ⁇ , and the higher the concentration of cefotaxime, the greater the inhibitory effect on L-1 ⁇ secretion (Fig. 5).
  • Example 3 Inhibition of NLRP3 Inflammasome Formation Using Cefotaxime
  • cefotaxime was added in the presence or absence of nigericin to examine the effect on NLRP3 inflammasome formation.
  • ASC oligomerization (inflammasome formation) assays were performed as described in Bio Protoc.; 7(10):. doi:10.21769/BioProtoc. Briefly, THP-1 cells differentiated into macrophages using PMA (Phorbol12-myristate13-acetate) were washed with PBS and treated with buffer A (20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 10 mM KCl, 1.5 mM KCl). MgCl2 , 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 320 mM sucrose, 1% protease inhibitor cocktail).
  • NLRP3 inflammasome complex was not formed when nigericin was not added. Addition of nigericin led to the formation of NLRP3 inflammasomes, whereas addition of cefotaxime (200 ⁇ g/ml) decreased the expression of NLRP3 inflammasomes.
  • Example 4 Effect of cefotaxime on IL-1 ⁇ release in an in vivo mouse pneumonia model
  • C57BL/6N mice were divided into two groups according to the schedule shown in FIG. ) were pre-administered intraperitoneally with LPS (InvivoGen) and gefitinib (SantaCruz) intraperitoneally in both groups to induce gefitinib-induced pneumonia.
  • LPS InvivoGen
  • gefitinib SuraCruz
  • blood was collected from the inferior vena cava, and the blood IL-1 ⁇ concentration was measured by ELISA.
  • Gefitinib dose 10 mg/kg 1 point
  • Example 5 Suppressive Effect of CTX on LPS-Induced Pneumonia
  • C57BL/6N mice were divided into three groups according to the schedule shown in FIG.
  • PBS phosphate buffer solution
  • Example 6 Suppressive Effect of CTX on Gefitinib-Induced Pneumonia According to the schedule shown in FIG. CTX) was pre-administered intraperitoneally and then gefitinib was administered, and a group was pre-administered intraperitoneally with phosphate buffered saline (PBS) and then intraperitoneally administered gefitinib.
  • PBS phosphate buffered saline
  • HE hematoxylin-eosin
  • Example 7 Suppressive effect of a synthetic double-stranded RNA analog that mimics viral RNA on Poly (I:C)-induced pneumonia
  • C57BL/6N mice were divided into three groups and treated with PBS and no Poly (I:C) (InvivoGen), intraperitoneal cefotaxime (CTX) and intranasal Poly (I:C), and intranasal Poly (I:C) It was set as the administration group.
  • Poly(I:C) was administered intranasally at 50 ⁇ g/mouse for 3 days to induce pneumonia.
  • Cefotaxime was administered intraperitoneally at 200 mg/kg.
  • Four days after the first administration of cefotaxime (CTX) or PBS tissue sections of mouse lungs were prepared and histologically stained with hematoxylin-eosin (HE).
  • CTX cefotaxime
  • HE hematoxylin-eosin
  • Example 8 Suppressive Effect of Cefcapene on Poly (I:C)-Induced Pneumonia C57BL/6N mice were divided into three groups according to the schedule shown in FIG. (InvivoGen), a group of intranasal administration of Poly (I:C) and intraperitoneal administration of cefcapene, and a group of intranasal administration of Poly (I:C).
  • Poly(I:C) was administered intranasally at 50 ⁇ g/mouse for 3 days to induce pneumonia.
  • Cefcapene (Flomox (registered trademark) tablets, cefcapene pivoxil hydrochloride hydrate tablets, Shionogi & Co., Ltd.) was orally administered by mixing 0.5% by mass with 10 kg of feed.
  • PBS or Poly I:C
  • mouse lung tissue sections were prepared and histologically stained with hematoxylin-eosin (HE).
  • peritoneal lavage fluid was collected from the mice, and the IL-1 ⁇ concentration in the same fluid was measured by ELISA.
  • Example 10 Suppressive Effect of Levofloxacin on Poly (I:C)-Induced Pneumonia C57BL/6N mice were divided into three groups according to the schedule shown in FIG. (InvivoGen), a group with intranasal administration of Poly (I:C) and levofloxacin, and a group with intranasal administration of Poly (I:C).
  • Poly(I:C) was administered intranasally at 50 ⁇ g/mouse for 3 days to induce pneumonia.
  • Levofloxacin (LVFX) was administered to the bronchi of mice at 1 mg/ml (2.5 mg/kg).
  • mice lung tissue sections were prepared and histologically stained with hematoxylin-eosin (HE).
  • Example 11 Suppression of inflammation by cefcapene in COVID-19 model mice C57BL/6N mice were divided into two groups according to the schedule shown in FIG. (purchased from OBiO Technology, Shanghai, China) (5 ⁇ 10 11 vg, 300 ⁇ l) was injected into the tail vein of mice, and one week later, cephalexin (negative control) without NLRP3 inhibitory activity or cefcapene-containing diet was administered twice each. After a week of feeding, histological sections of mouse lungs are made and histologically stained with hematoxylin-eosin (HE). Pneumonia was induced in the cephalexin-fed group, alveolar hemorrhage occurred, and inflammatory cell infiltration was observed. Tissue inflammation was suppressed in the cefcapene-fed group.
  • HE hematoxylin-eosin
  • C57BL/6N mice were divided into two groups according to the schedule shown in FIG. 10 11 vg, 300 ⁇ l) was injected into the tail vein of mice, and two weeks later, PBS was administered without administration of cefotaxime. Make and perform tissue staining with hematoxylin-eosin (HE). In the PBS-administered group, pneumonia was induced, alveolar hemorrhage occurred, and inflammatory cell infiltration was observed. Tissue inflammation was suppressed in the cefotaxime group.
  • HE hematoxylin-eosin
  • Example 12 Verification of the effectiveness of CAN3I in COVID-19 model hamsters
  • Hamsters that induced NASH in hamsters (COVID-19 NASH hamsters) by the cafeteria diet method were divided into 4 groups (2 groups x 2 experiments), and cephalexin was administered.
  • a high-fat diet containing cefcapene is fed weekly, and SARS-CoV-2 (BetaCov/France/IDF/0372/2020 strain) is transmitted nasally to develop COVID-19.
  • SARS-CoV-2 BetaCov/France/IDF/0372/2020 strain
  • lung tissue sections are prepared 4 days after infection and histologically stained with hematoxylin-eosin (HE).
  • HE hematoxylin-eosin

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Abstract

セフェム系化合物及びキノロン系抗菌薬の少なくとも一方を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療剤。

Description

新型コロナウイルス感染症関連疾患の新規な予防又は治療剤
　本発明は、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の新規な予防又は治療剤に関する。
　コロナウイルス感染症（COVID-19）は、2019年末に中国の武漢で初めて特定され、世界中に広がっている新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）により引き起こされる、急性呼吸器疾患である。COVID-19の重症化には、NLPR3インフラマソームの活性化（非特許文献１－３）や、血中への炎症性サイトカインの放出により惹起されるサイトカインストーム（非特許文献４）が関与し得るとの報告があり、NLPR3インフラマソームの活性化の抑制（非特許文献５，６）やサイトカインストームの抑制（非特許文献４）がコロナウイルス感染症（COVID-19）の治療に有効であると考えられる。
　現在、様々な医薬が新型コロナウイルス感染症（COVID-19）の治療薬の候補として活用されているが、これら候補薬剤のほとんどは注意・警戒すべき副作用があり、安全性が確立されていない。また、供給量が少ない点や薬価が高いことから、流通の問題や国家財政の逼迫などの懸念がある。
J Exp Med. 2021 Mar 1;218(3):e20201707. doi: 10.1084/jem.20201707. Front Mol Biosci. 2021 Jun 4;8:671363. doi: 10.3389/fmolb.2021.671363. Leukemia. 2021 Jun 23;1-4. doi: 10.1038/s41375-021-01332-z. Life Sci. 2020 Sep 15;257:118114. doi: 10.1016/j.lfs.2020.118114 Nutrients. 2020 Dec 25;13(1):47. doi: 10.3390/nu13010047. Front Immunol. 2020 Jun 23;11:1518. doi: 10.3389/fimmu.2020.01518.
　安全性が高く、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療に有効な薬剤が必要とされている。
　本発明者らは、特定のセフェム系化合物及び特定のキノロン系抗菌剤が、COVID-19に関連する疾患の予防又は治療に有効であることを発見し、本発明を完成するに至った。
　本発明は、以下に記載の実施形態を包含する。
項１．セフェム系化合物及びキノロン系抗菌薬の少なくとも一方を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療剤。
項２．セフェム系化合物を有効成分として含有する、項１に記載の予防又は治療剤。
項３．前記セフェム系化合物が、以下の式(I)
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
（式中、Ｚは硫黄又は酸素であり、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5、又は－ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である）
で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである項１又は２に記載の予防又は治療剤。
項４．前記セフェム系化合物が、セフォタキシム、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフカペン、セファゾリン、セフメノキシム、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである項１～３のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
項５．キノロン系抗菌薬を有効成分として含有する、項１に記載の予防又は治療剤。
項６．前記キノロン系抗菌薬が、レボフロロキサチン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、プルリフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである項１又は５に記載の予防又は治療剤。
項７．前記疾患が、肺炎、血栓症、敗血症、及び多臓器不全からなる群から選択される少なくとも一つである項１～６のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
項８．前記新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患が、免疫細胞から放出されるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1により引き起こされるサイトカインストームに関連する項１～７のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
項９．有効量のセフェム系化合物及びキノロン系抗菌薬の少なくとも一方を含有する新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物。
項１０．有効量のセフェム系化合物を含有する項９に記載の医薬組成物。
項１１．キノロン系抗菌薬をさらに含有する項１０に記載の医薬組成物。
項１２．有効量のキノロン系化合物を含有する項９に記載の医薬組成物。
項１３．新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するためのセフェム系化合物及びキノロン系抗菌薬の少なくとも一方の使用。
項１４．セフェム系化合物の使用である項１３に記載の使用。
項１５．キノロン系化合物の使用である項１３に記載の使用。
　本発明によれば、安全性の高い新型コロナウイルス感染症に関連する疾患の予防又は治療剤が提供される。
創薬標的としてのNLRP3インフラマソームの模式図。 SARS-COV-2感染からCOVID-19における肺炎の重篤化に至るまでのサイトカインストーム発生に関連する推定経路を示す模式図。 NLRP3インフラマソームとキノロン系抗菌薬の炎症抑制における作用を示す模式図。 各種セフェム系化合物によるIL-1β分泌抑制を示すグラフ。データは平均±標準偏差である（n=3）。有意差はone-way ANOVAとその後のTukey-Kramer試験により評価した。***p < 0.001。 セフォタキシムによる濃度依存的なIL-1βの分泌抑制を示すグラフ。 ニゲリシン及びセフォタキシムの存在とNLRP3インフラソームの形成との関係を示すウェスタンブロット。 （Ａ）C57BL/6Nマウスにおけるゲフィニチブ誘導性肺炎の誘発と、セフォタキシム投与とLPS投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）セフォタキシム投与のIL-1β放出に対する抑制効果を示すグラフ。n=5 One-way ANOVA　（Ｃ）CAN3IによるNLRP3インフラマソームの阻害を示す模式図。 （Ａ）C57BL/6NマウスにおけるLPS誘導性肺炎の誘発とセフォタキシム処理のための、C57BL/6Nマウスへのセフォタキシム投与とLPS投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）マウス肺組織の組織染色。（左）PBSを投与、(中央)LPSのみを投与、（右）LPSとセフォタキシムを投与。 （Ａ）C57BL/6Nマウスにおけるゲフィニチブ誘導性肺炎の誘発とセフォタキシム処理のための、C57BL/6Nマウスへのセフォタキシム投与とゲフィニチブ投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）マウス肺組織の組織染色。（左）Vehicleを投与、(中央)ゲフィニチブのみを投与、（右）ゲフィニチブとセフォタキシムを投与。 （Ａ）C57BL/6NマウスにおけるPoly (I:C)誘導性肺炎の誘発とセフォタキシム処理のための、C57BL/6Nマウスへのセフォタキシム投与とPoly (I:C)投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）マウス肺組織の組織染色。（左）Vehicleを投与、(中央) Poly (I:C)のみを投与、（右）Poly (I:C)とセフォタキシムを投与。 （Ａ）C57BL/6NマウスにおけるPoly (I:C)誘導性肺炎の誘発とセフカペン処理のための、C57BL/6Nマウスへのセフカペン投与とPoly (I:C)投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）マウス肺組織の組織染色。（左）PBSを投与、(中央) Poly (I:C)のみを投与、（右）Poly (I:C)とセフカペンを投与。 （Ａ）C57BL/6Nマウスにおけるゲフィニチブ誘導性肺炎の誘発とセフォタキシム処理及びレボフロキサシンのための、C57BL/6Nマウスへの投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）セフォタキシム及びレボフロキサシンの投与のIL-1β放出に対する抑制効果を示すグラフ。n=3 One-way ANOVA （Ａ）C57BL/6NマウスにおけるPoly (I:C)誘導性肺炎の誘発とレボフロキサシン処理のための、C57BL/6Nマウスへのレボフロキサシン投与とPoly (I:C)投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）マウス肺組織の組織染色。（左）PBSを投与、(中央) Poly (I:C)のみを投与、（右）Poly (I:C)とレボフロキサシンを投与。 （Ａ）C57BL/6NマウスにおけるSARS-CoV-2 Nタンパク質投与とセフカペン投与のスケジュールを示す略図。（Ｂ）C57BL/6NマウスにおけるSARS-CoV-2 Nタンパク質投与とセフォタキシム投与のスケジュールを示す略図。
　図１に模式的に示すように、NLRP3インフラマソームは、アダプタータンパク質であるASC（apoptosis-associated speck-like protein containing caspase recruitment domain；アポトーシス関連スペック様タンパク質）とNLRP3タンパク質とカスパーゼ－１とからなるタンパク質複合体である。NLRP3インフラマソームは、外因性、内因性のさまざまな刺激によって活性化することが知られているが、特定の活性化刺激（例えばニゲリシン）によりカスパーゼ－１が活性化されると、炎症性サイトカインであるIL-1β、IL-18やHMGB1を前駆から成熟体へ誘導し、炎症反応を引き起こすと考えられている。血液中の炎症性サイトカイン濃度が異常上昇した状態をサイトカインストームと呼ぶ。
　NLRP3インフラマソームの過剰な活性化は、高尿酸血症、痛風、関節リウマチ、糖尿病における慢性炎症など、多種多様な炎症性疾患の発症に関与していることから、NLRP3インフラマソームはこれらの疾患に対する有効な治療ターゲットとして近年注目され、その阻害剤開発のための研究が世界中で進められている（Nature Medicine (2015) 21, 248-255）。
　新型コロナウイルス（SARS-CoV-2）により引き起こされるコロナウイルス感染症（COVID-19）が重篤化すると、サイトカインストーム、肺炎、炎症性血栓、又は敗血症による臓器障害などの発症につながることが知られている。
　図２は、COVID-19における肺炎の重篤化に関連するサイトカインストームの発症までの推定経路を示す模式図である。図を参照すると、哺乳動物細胞（例えばヒト細胞）がSARS-CoV-2に感染すると、SARS-CoV-2は細胞内で複製するが、TLR2がSARS-CoV-2のエンベロープタンパク質を認識し、TLR2のアダプター分子であるMyD88を介したMYD88依存的経路によりTNF-α，IL-6 や IL-12 などの炎症性サイトカインの産生や B 細胞の活性化が起こる（(i)）。このことは、例えばSARS-COV2感染時のサイトカイン産生がTLR2 ノックアウトマウスで抑制されることによって確認されている(Min Zheng et al., Nature Immunology, 2021) 。
　また、SARS-CoV-2が細胞質内に侵入すると、ウイルスの核酸RNAを細胞質内センサー分子であるMDA-5, RIG-I, MAVSなどが感知し、強い抗ウイルス作用を持つ I 型インターフェロン を含む炎症性サイトカインの産生が誘導される（(ii)）。このことは、例えばMDA-5, RIG-IノックアウトマウスでSARS-COV2感染時のIFN産生が抑制されることによって確認されている(Xin Yin et al., Cell Reports, 2020) 。
　TLR2を介した経路やMDA5-MAVS経路は主要な免疫応答を引き起こす。
　SARS-COV2に感染したヒト気道上皮細胞において、危険シグナルの放出を伴う細胞死（ネクロトーシス）の経路が活性化することも報告されている（(iii)）(Shufen Li., Signal Transduction and Targeted Therapy, 2020)。内因性危険シグナルの放出は、免疫細胞の活性化につながる。
　SARS-COV-2への感染により、危険シグナルの放出の経路（(iii)）を経ずに、直接NLRP3インフラマソームが活性化されることも知られている（(iv)）。例えば、感染SARS-COV2に感染した単球からのIL-1β産生が、NLRP3インフラマソーム抑制剤であるMCC950 で減少することが報告されている(Tamara S. Rodrigues et al., Journal of Experimental Medicine, 2020) 。また、SARS-CoV-2 N proteinがNLRP3を活性化して過剰な炎症を起こすことが報告されている（Nature Communications volume 12, Article number: 4664 (2021) ）。
　従って、NLRP3インフラマソームの活性化を阻害し、免疫細胞でのIL-1βやIL-18などの炎症性サイトカインの産生を抑制すれば、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療に有効であると考えられる。
　なお、上記の説明は推定の部分もあるが、本発明は、特定の仮説や理論によって束縛されることを望むものではなく、特許請求の範囲に規定する要件を満足する薬剤、医薬組成物、及び方法は、本発明の技術的範囲に包含される。
　本発明の第一の態様によれば、セフェム系化合物を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療剤が提供される。
　本発明者らがNLRP3インフラマソーム阻害剤として見出したセフェム系化合物（以下、「CAN3I」と称する場合がある）は、COVID-19における重篤な肺炎などの全身性の炎症を抑制する、新たなCOVID-19予防又は治療薬として使用することができる。
　セフェム系化合物は、過去に汎用されていた安価な既存薬であり、副作用がほとんど生じない安全性が高い医薬品である。
　いくつかの実施形態において、上記セフェム系化合物は、以下の式(I) で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
式中、Ｚは硫黄又は酸素であり、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5、又は－ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である。
　いくつかの実施形態において、上記セフェム系化合物は、以下の式（Ia）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
式中、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である。式（Ia）で表される化合物は、式(I)で表される化合物において、Ｚが硫黄であり、Ｒ4が水素、ハロゲン、又は－ＣＨ2－Ｒ5である化合物である。
　式(I)及び式(Ia)で表される化合物において、Ｒ2は以下の式（ａ）～（ｅ）のいずれかである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
式中、ｐは、０、１又は２であり、
ｍは、０、１又は２であり、
Ａ1は、置換又は非置換の（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、芳香族（複素環芳香族を含む）基（例えば置換若しくは非置換のフェニル、チエニル、ピリジル、又は置換若しくは非置換のチアゾリル基）、（Ｃ1-6）アルキルチオ基又は（Ｃ1-6）アルキルオキシであり、
Ｘ1は、水素、ハロゲン原子、カルボン酸、カルボン酸エステル、スルホン酸、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ウレイド、アシルアミノ、ヘテロシクリルアミノ、グアニジノ又はアシルウレイド基であり、
Ａ2は、芳香族基（例えば置換若しくは非置換のフェニル、２－アルコキシ－１－ナフチル、３－アリールイソオキサゾリル、又は３－アリール－５－メチルイソオキサゾリル基）、又は置換若しくは非置換のアルキル基であり、
Ａ3は、芳香族基（例えば置換若しくは非置換のフェニル、２－アルコキシ－１－ナフチル、３－アリールイソオキサゾリル、又は３－アリール－５－メチルイソオキサゾリル基）、又は置換若しくは非置換のアルキル基であり、
Ｘ2は、酸素又は硫黄原子であり、
ｑは、０、１又は２であり、
Ａ4は、置換若しくは非置換のアリール又はヘテロアリール基（例えばフェニル、フリル、アミノチアゾリル、又はアミノチアジアゾリル）であり、
Ａ5は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルキニル、アリール、又は１、２、若しくは３のアリール基で置換された（Ｃ1-6）アルキルであり、
Ａ6は、置換若しくは非置換のアリール又はヘテロアリール基（例えばフェニル、フリル、アミノチアゾリル、又はアミノチアジアゾリル）であり、
Ａ7は、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル、（Ｃ3-8）シクロアルキル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、カルボキシ（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルキニル、アリール、又は１、２、若しくは３のアリール基で置換された（Ｃ1-6）アルキルである。
　なお、Ｃ1-6は炭素数１～６個、Ｃ2-6は炭素数２～６個、Ｃ3-8は炭素数３～８個のことをそれぞれ指す。
　Ａ1が置換された（Ｃ1-6）アルキルである場合の置換基、Ａ1が置換されたフェニルである場合の置換基、Ａ1が置換されたチアゾリル基である場合の置換基、Ａ3が置換されたフェニルである場合の置換基、Ａ3が置換されたアルキル基である場合の置換基、Ａ4が置換されたアリール（たとえばフェニル）又はヘテロアリールフェニルである場合の置換基、Ａ6が置換されたアリール（たとえばフェニル）又はヘテロアリールフェニルである場合の置換基は、各々、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、メルカプト、Ｃ1-6アルキル、フェニル、Ｃ1-6アルコキシ、ヒドロキシ（Ｃ1-6）アルキル、メルカプト（Ｃ1-6）アルキル、ハロ（Ｃ1-6）アルキル、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、カルボキシ、（Ｃ1-6）アルキルカルボニルオキシ、アルコキシカルボニル、ホルミル、又は（Ｃ1-6）アルキルカルボニルであってよい。
　一つの実施形態では、式(I)又式(Ia)で表される化合物において、Ｒ2が（ａ）基の場合、Ａ1は、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-6）シクロアルキル、シクロヘキセニル、シクロヘキサジエニル、フェニル、ヒドロキシフェニル、チエニル又はピリジルであり、Ｘ1は、水素若しくはハロゲン原子、又はカルボキシ、カルボン酸エステル、アジド、テトラゾリル、ヒドロキシ、アシルオキシ、アミノ、ウレイド、グアニジノ又はアシルウレイド基であり、ｐは０又は１であり、ｍは０又は１である。
　一つの実施形態では、式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ2が式（ｃ）の基の場合、Ａ3はフェニルであり、Ｘ2は酸素であり、ｑは０である。
　一つの実施形態では、式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ2が式（ｄ）の基の場合、Ａ4基は、フェニル、チエン－２－イル、チエン－３－イル、フル－２－イル、フル－３－イル、ピリド－２－イル、ピリド－３－イル、ピリド－４－イル、５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル又は２－アミノチアゾール－４－イルであり、Ａ5基は、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル及びｔ－ブトキシカルボニルメチルを含む。
　一つの実施形態では、式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ2が式（ｅ）の基の場合、Ａ6基は、フェニル、チエン－２－イル、チエン－３－イル、フル－２－イル、フル－３－イル、ピリド－２－イル、ピリド－３－イル、ピリド－４－イル、５－アミノ－１，２，４－チアジアゾール－３－イル又は２－アミノチアゾール－４－イルであり、Ａ7基は、水素、メチル、エチル、シクロプロピルメチル、トリフェニルメチル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘプチル、シクロオクチル、フェニル、カルボキシメチル、カルボキシプロピル及びｔ－ブトキシカルボニルメチルを含む。
　ＣＯ2Ｒ3がカルボキシル基の場合、式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ3は水素であり、ＣＯ2Ｒ3がカルボン酸塩アニオンの場合、ＣＯ2Ｒ3はＣＯＯ-で表される。カルボン酸塩アニオンには、Ｋ+、Ｎａ+等の陽イオンがイオン結合し得る。
　式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ4のＣ1-6アルコキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－ヘテロアリールの置換基は、各々、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、Ｃ1-6アルキル、アルキルヒドロキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、又はカルボキシであってよい。
　式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ5が－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）である場合、単環式であっても縮合多環であってよく、好ましくはチエニル、フラニル、チアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、又はチアジアゾリルである。
　式(I)又は式(Ia)で表される化合物において、Ｒ5が含窒素環式基である場合、単環式であっても縮合多環であってもよく、好ましくはアミノチアゾリル、チエニル、フラニル、ピリジル、又はシクロペンタピリジルである。
　いくつかの実施形態において、上記セフェム系化合物は、以下の式（Ib）で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
式中、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、Ｒ4がＣ1-6アルコキシ、アミノカルボニルオキシ、Ｃ1-6アルキルカルボニルオキシ、又は－Ｓ－ヘテロアリールであり、Ｒ4が置換される場合の置換基は、各々、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、Ｃ1-6アルキル、アルキルヒドロキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、又はカルボキシである。
　いくつかの実施形態において、式（Ib）で表される化合物において、Ｒ2は上記式（ｃ）であり、Ａ3は置換若しくは非置換のアルキル基であり、Ａ3が置換されたアルキル基である場合の置換基はハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）であり、Ｘ2は硫黄原子であり、ｑは０、１又は２であり、Ｒ4が－Ｓ－ヘテロアリールであり、Ｒ4が置換される場合の置換基は、各々、ハロゲン（Ｆ、Ｃｌ、Ｂｒ、又はＩ）、Ｃ1-6アルキル、アルキルヒドロキシ、ヒドロキシ、アミノ、ニトロ、又はカルボキシである。
　表１に好ましい式（I）で表される化合物を示す。これらは製造業者により販売されている薬剤である。これらの化合物の化学構造も示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
　好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物が、セフォタキシム、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフカペン、セファゾリン、セフメノキシム、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。これらの化合物は、IL-1β等の炎症性サイトカインの放出抑制効果が中程度又は高い。
　より好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物が、セフォタキシム、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、及びセフカペンから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。これらの化合物は、IL-1β等の炎症性サイトカインの放出抑制効果が高い。
　COVID-19に関連する疾患としては、肺炎、血栓症、敗血症、及び多臓器不全からなる群から選択される少なくとも一つが挙げられる。これらの疾患の発症には炎症性サイトカインの産生が関与するため、本発明の予防又は治療剤の適用がより有効である。
　いくつかの実施形態では、COVID-19に関連する疾患は、免疫細胞からのIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインの放出の増大を伴う疾患である。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　別のいくつかの実施形態では、COVID-19に関連する疾患は、免疫細胞から放出されるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1により引き起こされるサイトカインストームに関連する疾患である。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　特定の実施形態では、COVID-19に関連する疾患は、NLRP3インフラマソームを介して免疫細胞から放出されるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1により引き起こされるサイトカインストームに関連する疾患である。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　式(I) 、式(Ia)、又は式(Ib)で表される化合物の薬学的に許容される塩は、セフェム系化合物の望ましい薬理活性を有する塩であって、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容される塩基又は酸から調製される塩を意味する。
　無機塩基としては、アルカリ金属（例、Ｎａ、Ｋ）、アルカリ土類金属（例、Ｃａ、Ｍｇ）が挙げられる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。無機酸との塩としては塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸等との塩が挙げられる。
　式(I) 、式(Ia)、又は式(Ib)で表される化合物及びその薬学的に許容される塩は、有機溶媒および／または水との溶媒和物とし得る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。例えば、１塩酸塩１水和物等が挙げられる。
　式(I)、式(Ia)、又は式(Ib)で表される化合物の薬学的に許容されるエステルは、好ましくは以下の部分式（i）、（ii）、（iii）、（iv）及び（v）のいずれかのインビボで加水分解可能なエステルである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
式中、Ｒaは、水素、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、メチル、又はフェニルであり、
　Ｒbは、（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ1-6）アルコキシ、フェニル、ベンジル、（Ｃ3-7）シクロアルキル、（Ｃ3-7）シクロアルキルオキシ、（Ｃ1-6）アルキル（Ｃ3-7）シクロアルキル、１－アミノ（Ｃ1-6）アルキル、又は１－（（Ｃ1-6）アルキル）アミノ（Ｃ1-6）アルキルであるか、
　或いはＲa及びＲbは、一緒になって所望により一つ又は二つのメトキシ基で置換された１，２－フェニレン基を形成し；
　Ｒcは、メチル又はエチル基で所望により置換された（Ｃ1-6）アルキレンを示し、　Ｒd及びＲeは、独立に（Ｃ1-6）アルキルを示し、
　Ｒfは、（Ｃ1-6）アルキルを示し、
　Ｒgは、水素又はハロゲン、（Ｃ1-6）アルキル、又は（Ｃ1-6）アルコキシから選択される３個までの基によって所望により置換されたフェニルを示し、
　Ｑは、酸素又はＮＨであり、
　Ｒhは、水素又は（Ｃ1-6）アルキルであり、
　Ｒiは、水素、ハロゲンで所望により置換された（Ｃ1-6）アルキル、（Ｃ2-6）アルケニル、（Ｃ1-6）アルコキシカルボニル、アリール又はヘテロアリールであり、
　或いはＲh及びＲiは、一緒にになって（Ｃ1-6）アルキレンを形成し、
　Ｒjは、水素、（Ｃ1-6）アルキル又は（Ｃ1-6）アルコキシカルボニルを示し、　Ｒkは、（Ｃ1-8）アルキル、（Ｃ1-8）アルコキシ、（Ｃ1-6）アルコキシ（Ｃ1-6）アルコキシ又はアリールを示す。
　好ましいエステル基としては、例えば、アシルオキシアルキル基、例えばアセトキシメチル、ピバロイルオキシメチル、α－アセトキシエチル、α－ピバロイルオキシエチル、１－（シクロヘキシルカルボニルオキシ）プロプ－１－イル、及び（１－アミノエチル）カルボニルオキシメチル；アルコキシカルボニルオキシアルキル基、例えばエトキシカルボニルオキシメチル、α－エトキシカルボニルオキシエチル及びプロポキシカルボニルオキシエチル；ジアルキルアミノアルキル特にジ－低級アルキルアミノアルキル基、例えばジメチルアミノメチル、ジメチルアミノエチル、ジエチルアミノメチル又はジエチルアミノエチル；２－（アルコキシカルボニル）－２－アルケニル基、例えば２－（イソブトキシカルボニル）ペント－２－エニル及び２－（エトキシカルボニル）ブト－２－エニル；ラクトン基等が挙げられる。
　上記エステルは、例えば式(I)、式(Ia) 、又は式(Ib)で表される化合物が有する酸性基を適当なアルコール又はアミンを反応させることにより製造される。インビボで加水分解され、生体内において薬学的に活性な化合物なエステルは「プロドラッグ」と呼ばれ、そのようなエステルは当業者に公知である。好ましくは酸性基のＣ１－Ｃ６アルキルエステル（例えば、メチルエステル、エチルエステル）である。
　本発明の式(I) 、式(Ia) 、又は式(Ib)で表される化合物は、公知の方法により製造することもできるし、市販品を入手することもできる。
　本発明の式(I)、式(Ia)、又は式(Ib)で表される化合物は、トランス異性体（Ｅ異性体）及びシス異性体（Ｚ異性体）若しくはこれらの混合物、又はジアステレオ異性体として存在することができ、いずれの異性体も本発明の範囲に包含される。
　本発明の第一の態様の予防又は治療剤は、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ等）である対象に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
　本発明の第一の態様の予防又は治療剤の投与形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等が挙げられ、経口剤又は注射剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　また、投与形態は薬剤に応じて選択することができ、セフォタキシム、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファゾリン、セフメノキシム、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、及びフロモキセフは注射剤、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフカペンは経口剤であることが好ましい。
　各投与単位形態中に配合されるべきセフェム系化合物の量は、これを適用すべき対象の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約250～2000 mg、注射剤では約1000～6000 mg、坐剤では約250 mg程度である。
　また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約1000～6000 mg程度であり、1000～2000 mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　本発明の第二の態様によれば、有効量のセフェム系化合物を含有する新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物が提供される。
　いくつかの実施形態において、セフェム系化合物としては、上記の式(I)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
（式中、Ｚ、Ｒ1、Ｒ2、ＣＯ2Ｒ3、Ｒ4は上述した通りである）
　いくつかの実施形態において、セフェム系化合物としては、上記の式(I)又は式(Ia)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ＣＯ2Ｒ3、Ｒ4は上述した通りである）
　いくつかの実施形態において、セフェム系化合物としては、上記の式(Ib)で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
（式中、Ｒ1、Ｒ2、ＣＯ2Ｒ3、Ｒ4は上述した通りである）
　好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物が、セフォタキシム、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフカペン、セファゾリン、セフメノキシム、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。これらの化合物は、IL-1β等の炎症性サイトカインの放出抑制効果が中程度又は高い。
　より好ましい実施形態では、上記セフェム系化合物は、セフォタキシム、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、及びセフカペンから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。これらの化合物は、IL-1β等の炎症性サイトカインの放出抑制効果が高い。
　COVID-19に関連する疾患としては、肺炎、血栓症、敗血症、及び多臓器不全からなる群から選択される少なくとも一つが挙げられる。これらの疾患の発症には炎症性サイトカインの産生が関与するため、本発明の予防又は治療剤の適用がより有効である。
　いくつかの実施形態では、COVID-19に関連する疾患は、免疫細胞からのIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインの放出の増大を伴う疾患である。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　別のいくつかの実施形態では、COVID-19に関連する疾患は、免疫細胞から放出されるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1により引き起こされるサイトカインストームに関連する疾患である。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　特定の実施形態では、COVID-19に関連する疾患は、NLRP3インフラマソームを介して免疫細胞から放出されるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1により引き起こされるサイトカインストームに関連する疾患である。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　式(I) 、式(Ia)、又は式(Ib)で表される化合物の薬学的に許容される塩は、第一の態様の式(I) 、式(Ia)、又は式(Ib)で表される化合物の薬学的に許容される塩に関して説明した通りである。　
　式(I) 、式(Ia)、又は式(Ib)で表される化合物の薬学的に許容されるエステルは、第一の態様の式(I) 、式(Ia)、又は式(Ib)で表される化合物の薬学的に許容されるエステルに関して説明した通りである。
　CAN3I の高い安全性と経済性は、COVID-19治療薬の中で特に際立つ特徴であり、他剤に比較して圧倒的な優位性を保つことができる。また、仮にCOVID-19における肺炎に対するCAN3Iの効果が部分的であったとしても、CAN3Iの担保された安全性は、他の候補薬剤との併用を可能とし、相乗的な治療効果を狙った新たな治療法開発に繋がる。
　医薬組成物はさらに、上記セフェム系化合物以外の、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療に有効な薬剤を含んでもよい。そのような薬剤としては例えばキノロン系抗菌薬が挙げられる。キノロン系抗菌薬は４－キノロン骨格を有する薬剤であり、キノリン環の6位の水素が置換されていないオールドキノロン系抗菌薬と、キノリン環の6位にフッ素原子が導入されたニューキノロン系抗菌薬が含まれる。好ましくは、キノロン系抗菌薬はニューキノロン系抗菌薬である。ニューキノロン抗菌剤の好ましい例としては、レボフロロキサチン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、プルリフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが挙げられ、レボフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが特に好ましい。キノロン系抗菌薬及びその薬学的に許容される塩は、有機溶媒および／または水との溶媒和物とし得る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
　図３に示されるように、炎症反応の活性化には少なくとも２つのシグナル伝達が関与していると考えられており、１つ（Signal 1）は、免疫細胞上のTLR、TNF受容体、IL-1受容体等のパターン認識受容体（PRR）に、病原体微生物が有する共通した分子構造（PAMP）、TNF、IL-1等が結合すると、細胞内の転写因子NF-kBが活性化され、活性化されたNF-kBが核内に移動して炎症誘発性サイトカインの前駆体pro-IL-1β3等の転写・翻訳を誘導するというものである。もう１つ（Signal 2）はATP、Alum等によるNLRP3インフラマソームの活性化によるカスパーゼ１の活性化と、それによる炎症性サイトカインであるIL-1βやIL-18を前駆から成熟体への誘導であり、これについては図１で説明した通りである。
　いくつかのニューキノロン抗菌薬は、Signal 1を阻害することにより、炎症反応を抑制することが知られている。例えば、レボフロキサシン、シプロフロキサシンはTLR4に直接結合し、TLR4のダイマー化を阻害することが報告されている（Zusso et al., Journal of Neuroinflammation (2019) 16:148）。トロバフロキサシンはTNF, LPS誘導性のp65の核移行を阻害することが報告されている（G Giustarini et al., Texicology and Applied Pharmacology 391(2020) 114915）。
　キノロン系抗菌薬は単独でも炎症反応を抑制するが、セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬とを組み合わせると、炎症反応の抑制の相加効果以上の効果（相加効果又は相乗効果）がもたらされる。特に、セフェム系化合物と特定のキノロン系抗菌薬とを組み合わせると、相加的又は相乗的な効果がもたらされる。
　いくつかの実施形態において、キノロン系抗菌薬は、動物の免疫細胞におけるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症サイトカインの放出を抑制するか、又はインビトロで免疫細胞におけるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症サイトカインの放出を抑制する。このため、単独で、及びセフェム系化合物と組み合わせてのキノロン系抗菌薬の使用は、サイトカインストーム、特にはIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインにより引き起こされるサイトカインストームの抑制や、免疫細胞からのIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインの放出の増大を伴う疾患の予防及び／又は治療に有用であり得る。
　各投与単位形態中に配合されるべきキノロン系抗菌薬の量は、これを適用すべき対象の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約50～2000 mg、注射剤では約100～6000 mg、坐剤では約50～1000mg程度である。
　また、前記投与形態を有するキノロン系抗菌薬の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約50～6000 mg程度であり、100～2000 mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　好ましい実施形態では、セフェム系化合物の半減期は２時間前後、キノロン系抗菌薬は６～１０時間前後であるため、併用の場合、セフォタキシムの投与回数がレボフロキサシンの投与回数よりも多く（３：１～５：１）設定される。
　セフェム系化合物及び／又はキノロン系抗菌薬、並びにその他の任意選択の薬剤を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。
　薬学的担体は、製剤素材として慣用の各種有機或いは無機担体物質が用いられ、固形製剤における賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤；液状製剤における溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、無痛化剤等として配合される。また、必要に応じて防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、安定化剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　医薬組成物の投与形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等が挙げられ、経口剤又は注射剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味又は矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤としては、炭酸カルシウム、カオリン、炭酸水素ナトリウム、乳糖、Ｄ － マンニトール、澱粉類、結晶セルロース、タルク、グラニュー糖、多孔性物質等が挙げられる。
　結合剤としては、水、エタノール、１－プロパノール、２－プロパノール、ブドウ糖、デキストリン、α－デンプン、ゼラチン、Ｄ－マンニトール、カルボキシメチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルスターチ、メチルセルロース、エチルセルロース、シェラック、リン酸カルシウム、ポリビニルピロリドン等が挙げられる。
　崩壊剤としては、乾燥デンプン、アルギン酸ナトリウム、カンテン末、炭酸水素ナトリウム、炭酸カルシウム、ラウリル硫酸ナトリウム、ステアリン酸モノグリセリド、乳糖、カルボキシメチルセルロースカルシウム、クロスカルメロースナトリウム、クロスポビドン、低置換度ヒドロキシプロピルセルロース、部分アルファ化澱粉等が挙げられる。
　滑沢剤としては、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、澱粉、安息香酸ナトリウム等が挙げられる。
　着色剤としては、タール色素、カラメル、三二酸化鉄、酸化チタン、リボフラビン類等が挙げられる。
　矯味又は矯臭剤としては白糖、橙皮、クエン酸、酒石酸等が挙げられる。
　経口用液体製剤を調製する場合は、セフェム系化合物に矯味剤、緩衝剤、安定化剤、矯臭剤等を加えて常法により内服液剤、シロップ剤、エリキシル剤等を製造することができる。この場合矯味又は矯臭剤としては、前記に挙げられたものでよく、緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム等が、安定剤としては、トラガント、アラビアゴム、ゼラチン等が挙げられる。
　注射剤を調製する場合は、セフェム系化合物にpH調節剤、緩衝剤、安定化剤、等張化剤、局所麻酔剤等を添加し、常法により皮下、筋肉内及び静脈内用注射剤を製造することができる。この場合のｐＨ調節剤及び緩衝剤としては、クエン酸ナトリウム、酢酸ナトリウム、リン酸ナトリウム等が挙げられる。安定化剤としては、ピロ亜硫酸ナトリウム、EDTA、チオグリコール酸、チオ乳酸等が挙げられる。局所麻酔剤としては、塩酸プロカイン、塩酸リドカイン等が挙げられる。等張化剤としては、塩化ナトリウム、ブドウ糖、Ｄ－マンニトール、グリセリン等が挙げられる。
　坐剤を調製する場合は、本発明化合物に当業界において公知の製剤用担体、例えば、ポリエチレングリコール、ラノリン、カカオ脂、脂肪酸トリグリセリド等を、さらに必要に応じてTween80（登録商標）のような界面活性剤等を加えた後、常法により製造することができる。
　本発明の第二態様の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ等）である対象に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
　前記の各投与単位形態中に配合されるべきセフェム系化合物の量は、これを適用すべき患者の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約250～2000 mg、注射剤では約1000～6000 mg、坐剤では約250 mg程度である。
　また、前記投与形態を有する薬剤セフェム系化合物の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約1000～6000 mg程度であり、1000～2000 mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　本発明の第三の態様によれば、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するためのセフェム系化合物の使用が提供される。
　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物については第二態様に関して説明した通りである。
　本発明の第四の態様によれば、セフェム系化合物を有効成分として含有する、IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインにより引き起こされるサイトカインストームの抑制剤が提供される。
　セフェム系化合物については第一の態様に関して説明した通りである。いくつかの実施形態において、上記セフェム系化合物は、以下の式(I) で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　本発明の第四の態様のサイトカインストームの抑制剤は、ヒトを含む哺乳動物である対象に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
　各投与単位形態中に配合されるべきセフェム系化合物の量は、これを適用すべき対象の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約250～2000 mg、注射剤では約1000～6000 mg、坐剤では約250 mg程度である。
　また、前記投与形態を有する薬剤の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約1000～6000 mg程度であり、1000～2000 mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　いくつかの実施形態では、IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインは、ヒトを含む哺乳動物である対象の免疫細胞から放出される。いくつかの実施形態では、IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインは、ヒトを含む哺乳動物である対象の免疫細胞から血中へ放出される。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　第四の態様において、IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインにより引き起こされるサイトカインストームに対する抑制効果を増強するために、キノロン系抗菌薬をさらに投与してもよい。好ましくは、キノロン系抗菌薬はニューキノロン系抗菌薬である。ニューキノロン抗菌剤の好ましい例としては、レボフロロキサチン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、プルリフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが挙げられ、レボフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルが特に好ましい。キノロン系抗菌薬及び薬学的に許容される塩は、有機溶媒および／または水との溶媒和物とし得る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。
　キノロン系抗菌薬の詳細、投与対象、投与量、投与形態については本発明の第三態様の医薬組成物に関して上述した通りである。
　セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬は、セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬とを含む一つのサイトカインストームの抑制剤であってもよいし、組み合わせ製剤として、同時に、逐次的に、又は間隔をあけて使用することもできる。組み合わせ製剤の場合、セフェム系化合物とキノロン系抗菌薬の投与形態は、例えばいずれの薬剤も経口剤又は注射剤というように同一であってよいし、一方が経口剤で他方が注射剤のように異なっていてもよい。
　本発明の第五の態様によれば、サイトカインストームの抑制に有効な量で、非ヒト動物に又はインビトロで免疫細胞にセフェム系化合物を投与することを含む、該サイトカインストームの抑制方法が提供される。
　セフェム系化合物については第一の態様に関して説明した通りである。いくつかの実施形態において、上記セフェム系化合物は、以下の式(I) で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　いくつかの実施形態では、サイトカインストームはIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインにより引き起こされるサイトカインストームである。
　IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインは、インビトロで、ヒトを含む哺乳動物である対象の免疫細胞から放出される。いくつかの実施形態では、IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインは、非ヒト動物の免疫細胞から血中へ放出される。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　いくつかの実施形態において、セフェム系化合物は、非ヒト動物の免疫細胞又におけるIL-1β放出を抑制するか、又はインビトロで免疫細胞におけるIL-1β放出を抑制する。
　第五の態様において、炎症性サイトカインにより引き起こされるサイトカインストームの抑制効果を増強するために、セフェム系化合物に組み合わせて、上述のキノロン系抗菌薬をさらに対象又は患者に投与することもできる。
　キノロン系抗菌薬の詳細、投与対象、投与量、投与形態については本発明の第三態様の医薬組成物に関して上述した通りである。
　本発明の第六の態様によれば、キノロン系抗菌薬を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療剤が提供される。
　いくつかの実施形態において、キノロン系抗菌薬はニューキノロン系抗菌薬である。
　好ましい実施形態では、キノロン系抗菌薬は、レボフロロキサチン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、プルリフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　より好ましい実施形態では、キノロン系抗菌薬は、レボフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。これらの化合物は、NLRP3のATPase活性を抑制する効果が高い。
　COVID-19に関連する疾患としては、肺炎、血栓症、敗血症、及び多臓器不全からなる群から選択される少なくとも一つが挙げられる。これらの疾患の発症には炎症性サイトカインの産生が関与するため、本発明の予防又は治療剤の適用がより有効である。
　いくつかの実施形態では、COVID-19に関連する疾患は、免疫細胞からのIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインの放出の増大を伴う疾患である。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　別のいくつかの実施形態では、COVID-19に関連する疾患は、免疫細胞から放出されるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1により引き起こされるサイトカインストームに関連する疾患である。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　特定の実施形態では、COVID-19に関連する疾患は、NLRP3インフラマソームを介して免疫細胞から放出されるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1により引き起こされるサイトカインストームに関連する疾患である。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　キノロン系抗菌剤の薬学的に許容される塩は、望ましい薬理活性を有する塩であって、無機塩基又は有機塩基及び無機酸又は有機酸を含む、薬学的に許容される塩基又は酸から調製される塩を意味する。
　無機塩基としては、アルカリ金属（例、Ｎａ、Ｋ）、アルカリ土類金属（例、Ｃａ、Ｍｇ）が挙げられる。有機塩基としては、トリエチルアミン、ピリジン等が挙げられる。無機酸との塩としては塩酸、フッ化水素酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸、過塩素酸、ヨウ化水素酸等との塩が挙げられる。有機酸との塩としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、マンデル酸、アスコルビン酸、乳酸等との塩が挙げられる。
　キノロン系抗菌剤及びその薬学的に許容される塩は、有機溶媒および／または水との溶媒和物とし得る。水和物を形成する時は、任意の数の水分子と配位していてもよい。例えば、１塩酸塩１水和物等が挙げられる。
　キノロン系抗菌剤の薬学的に許容されるエステルは、好ましくはインビボで加水分解可能なエステルである。
　キノロン系抗菌剤は、公知の方法により製造することもできるし、市販品を入手することもできる。
　いくつかの実施形態において、キノロン系抗菌薬は、動物の免疫細胞におけるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症サイトカインの放出を抑制するか、又はインビトロで免疫細胞におけるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症サイトカインの放出を抑制する。このため、キノロン系抗菌薬の使用は、サイトカインストーム、特にはIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインにより引き起こされるサイトカインストームの抑制や、免疫細胞からのIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインの放出の増大を伴う疾患の予防及び／又は治療に有用であり得る。
　本発明の第六の態様の予防又は治療剤は、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ等）である対象に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
　本発明の第六の態様の予防又は治療剤の投与形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等が挙げられ、経口剤又は注射剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　各投与単位形態中に配合されるべきキノロン系抗菌薬の量は、これを適用すべき対象の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約50～2000 mg、注射剤では約100～6000 mg、坐剤では約50～1000mg程度である。
　また、前記投与形態を有するキノロン系抗菌薬の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約50～6000 mg程度であり、100～2000 mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　キノロン系抗菌薬、並びにその他の任意選択の薬剤を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。
　本発明の第七の態様によれば、有効量のキノロン系抗菌薬を含有する新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物が提供される。
　いくつかの実施形態において、キノロン系抗菌薬はニューキノロン系抗菌薬である。
　好ましい実施形態では、キノロン系抗菌薬は、レボフロロキサチン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、プルリフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。
　より好ましい実施形態では、キノロン系抗菌薬は、レボフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである。これらの化合物は、NLRP3のATPase活性を抑制する効果が高い。
　COVID-19に関連する疾患に関しては第六の態様の予防又は治療剤に関して説明した通りである。
　キノロン系抗菌剤の薬学的に許容される塩は、第六の態様の予防又は治療剤に関して説明した通りである。
　各投与単位形態中に配合されるべきキノロン系抗菌薬の量は、これを適用すべき対象の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約50～2000 mg、注射剤では約100～6000 mg、坐剤では約50～1000mg程度である。
　また、前記投与形態を有するキノロン系抗菌薬の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約50～6000 mg程度であり、100～2000 mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　キノロン系抗菌薬、並びにその他の任意選択の薬剤を医薬組成物に含有せしめる場合、必要に応じて薬学的担体と配合し、予防又は治療目的に応じて各種の投与形態を採用可能である。
　薬学的担体は第二態様の医薬組成物の薬学的担体に関して説明した通りである。
　医薬組成物の投与形態としては、例えば、経口剤、注射剤、坐剤等が挙げられ、経口剤又は注射剤が好ましい。これらの投与形態は、各々当業者に公知慣用の製剤方法により製造できる。
　経口用固形製剤を調製する場合は、本発明化合物に賦形剤、必要に応じて、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味又は矯臭剤等を加えた後、常法により錠剤、被覆錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤等を製造することができる。
　賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味又は矯臭剤は第二態様の医薬組成物に関して説明した通りである。
　本発明の第七の態様の医薬組成物は、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ等）である対象に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
　本発明の第八の態様によれば、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するためのキノロン系抗菌薬の使用が提供される。
　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物については第七の態様の医薬組成物に関して説明した通りである。
　本発明の第九の態様によれば、キノロン系抗菌薬を有効成分として含有する、IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインにより引き起こされるサイトカインストームの抑制剤が提供される。
　キノロン系抗菌薬については第六の態様の予防又は治療剤に関して説明した通りである。
　本発明の第九の態様のサイトカインストームの抑制剤は、ヒトを含む哺乳動物である対象に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
　各投与単位形態中に配合されるべきキノロン系抗菌薬の量は、これを適用すべき対象の症状により、或いはその剤形等により一定ではないが、一般に投与単位形態あたり、経口剤では約50～2000 mg、注射剤では約100～6000 mg、坐剤では約50～1000mg程度である。
　また、前記投与形態を有するキノロン系抗菌薬の１日あたりの投与量は、対象の症状、体重、年齢、性別等によって異なり一概には決定できないが、通常成人（体重50kg）１日あたり約50～6000 mg程度であり、100～2000 mgが好ましく、これを１日１回又は２～３回程度に分けて投与するのが好ましい。
　いくつかの実施形態では、IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインは、ヒトを含む哺乳動物である対象の免疫細胞から放出される。いくつかの実施形態では、IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインは、ヒトを含む哺乳動物である対象の免疫細胞から血中へ放出される。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　本発明の第十の態様によれば、サイトカインストームの抑制に有効な量で、非ヒト動物に又はインビトロで免疫細胞にキノロン系抗菌薬を投与することを含む、該サイトカインストームの抑制方法が提供される。
　キノロン系抗菌薬については第六の態様の予防又は治療剤に関して説明した通りである。
　いくつかの実施形態では、サイトカインストームはIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインにより引き起こされるサイトカインストームである。
　IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインは、インビトロで、ヒトを含む哺乳動物である対象の免疫細胞から放出される。いくつかの実施形態では、IL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1を含む炎症性サイトカインは、非ヒト動物の免疫細胞から血中へ放出される。免疫細胞は好ましくは単球、マクロファージ、樹状細胞、又はそれらの組み合わせである。
　いくつかの実施形態において、キノロン系抗菌薬は、非ヒト動物の免疫細胞又におけるIL-1β放出を抑制するか、又はインビトロで免疫細胞におけるIL-1β放出を抑制する。
　本発明の第十一の態様によれば、対象における新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患に対する治療または予防の方法であって、その必要がある対象に対してセフェム系化合物、キノロン系抗菌薬、又はその両方を投与することを含む方法が提供される。
　対象は、ヒトを含む哺乳動物（例えばヒト、ウシ、ウマ、ブタ、サル、イヌ、ネコ、マウス、ラット、ウサギ、ヤギ、ヒツジ等）である対象に用いることが可能であり、好ましくはヒトに用いられる。
　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患については第一態様に関して説明した通りである。
　セフェム系化合物の実施形態、投与量、投与形式、ならびにキノロン系抗菌薬の実施形態、投与量、投与形式については第一態様及び第六態様に関して説明した通りである。
　キノロン系抗菌薬が、セフェム系化合物と併用される場合、セフェム系化合物の投与と同時に投与されてもよいし、逐次的に、または間隔をあけて別々に投与されてもよい。キノロン系抗菌薬は、セフェム系化合物の前、投与の最中に、またはその後に投与されてもよい。　
　本発明の第十一の態様によれば、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患を予防および／または治療するために使用されるセフェム系化合物、キノロン系抗菌薬、又はその両方が提供される。
　本発明の第十二の態様によれば、　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防および／または治療のための医薬の製造のためのセフェム系化合物、キノロン系抗菌薬、又はその両方の使用が提供される。
　第十一、第十二の態様において、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患については第一態様に関して説明した通りである。
　セフェム系化合物の実施形態、投与量、投与形式、ならびにキノロン系抗菌薬の実施形態、投与量、投与形式については第一態様及び第六態様に関して説明した通りである。
　キノロン系抗菌薬が、セフェム系化合物と併用される場合、セフェム系化合物の投与と同時に投与されてもよいし、逐次的に、または間隔をあけて別々に投与されてもよい。キノロン系抗菌薬は、セフェム系化合物の前、投与の最中に、またはその後に投与されてもよい。
　以下に実施例を挙げて本発明をより具体的に説明するが、本発明はこれらに限定されない。
実施例１　マクロファージにおける各種セフェム系化合物によるIL-1β分泌の抑制
　マウス初代培養マクロファージをLPS（InvivoGen）でプライミング後、各種セフェム系化合物 (100μg/ML）を前処理し、その後、代表的なIL-1β分泌促進剤であるAlum（ImjectTM Alum Adjuvant, 水酸化アルミニウムと水酸化マグネシウムを含む免疫アジュバント、Thermo ScientificTM200 μM）を６時間処置し、培養上清中に分泌されたIL-1βの量をELISA法を用いて解析した。化合物１～７はそれぞれセフォタキシム、セフォキチン、セファマンドール、セファロチン、セフォニシド、及びセフロキシムであり、表１の番号の化合物に対応する。図中、Ｕｎ．はLPSでもセフェム系化合物でも処理しない細胞であり、LPSはLPSで前処理するがセフェム系化合物で処理しない細胞である。
　その結果、７つのセフェム系化合物は、ポジティブコントロールであるKClと同様に、マクロファージからのIL-1βの分泌を強力に抑制した（図４）。
実施例２　セフェム系化合物の濃度依存的なIL-1β分泌の抑制
　マウス初代培養マクロファージをLPSでプライミング後、化合物１（セフォタキシム）またはMCC950で前処理し、その後、代表的なIL-1β分泌促進剤であるAlum（200 μM）を６時間処置し、培養上清中に分泌されたIL-1βの量をウェスタンブロット法を用いて解析した。
　その結果、セフォタキシムは、ポジティブコントロールであるMCC950と同様に、IL-1βの分泌を強力に抑制し、セフォタキシムの濃度が大きいほどL-1β分泌の抑制効果は増大した（図５）。
　なお、その他６種の化合物２～７においても同様の結果が得られた（データ非図示）。
実施例３　セフォタキシムを用いたNLRP3インフラマソーム形成の阻害
　本実験では、ニゲリシン存在又は不在下でセフォタキシムを添加し、NLRP3インフラマソームの形成に対する影響を調べた。
　ASCオリゴマー化 (インフラマソーム形成)アッセイを、Bio Protoc. ; 7(10): . doi:10.21769/BioProtoc.2292記載された方法を数箇所わずかに改変して行った。簡単に説明すると、PMA（Phorbol12-myristate13-acetate）を用いてマクロファージ に分化させたTHP-1細胞をPBSで 洗浄してバッファーA(20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 10 mM KCl, 1.5 mM MgCl2, 1 mM EDTA, 1 mM EGTA, 320 mM スクロース, 1% プロテアーゼ阻害剤カクテル)に採集した。細胞を27ゲージ針に通じて15回せん断することにより溶解させ、細胞溶解物を600×gで遠心分離し、バルク核と破壊されなかった細胞を除去した。生じた上清を17,700×gで遠心分離し、ASCオリゴマーをペレット化した。ペレットをCHAPSバッファー(20 mM HEPES-KOH (pH 7.5), 5 mM MgCl2, 0.5 mM EGTA, 0.1% CHAPS, 1% プロテアーゼ阻害剤カクテル)に再懸濁し、1.5 mM スベリン酸ジスクシニミジル (DSS)と30分間反応させ、SDSサンプルバッファーで急冷した。
　図６に示すように、ニゲリシンを添加しない場合、NLRP3インフラマソーム複合体は形成されなかった。ニゲリシンを添加するとNLRP3インフラマソームが形成されるが、セフォタキシムを添加すると（200 μg/ml）、NLRP3インフラマソームの発現量が減少した。
実施例４　in vivoマウス肺炎モデルにおけるIL-1β放出に対するセフォタキシムの効果
　図７（Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウスを2群に分けてセフォタキシム(CTX)又はリン酸緩衝液（PBS）を腹腔内に予め投与した後、両方の群にLPS（InvivoGen）及びゲフィニチブ（SantaCruz）を腹腔内に投与してゲフィニチブ誘導性肺炎を誘発させた。その後下大静脈より採血し、血中IL-1β濃度をELISAで測定した。
ゲフィニチブ投与量: 10 mg/kgの1点
投与時間: 最初のセフォタキシム(CTX)又はPBS投与から22時間後の1点
Control含め2群 (各群 n=６)
8週齢マウス×12匹を用いて検討
　図７（Ｂ）に示すように、セフォタキシムを前投与せずPBSを投与した対照群（Ctr）では、血中IL-1β濃度が上昇したのに対し、セフォタキシムを前投与した群では血中IL-1β濃度が有意に減少した（スチューデントのt検定、*<0.05）。この結果は、ゲフィニチブ誘導性肺炎マウスにおいて、セフォタキシムの前投与がIL-1β放出の抑制に有効であることを示唆している。
　図７（Ｃ）　CAN3Iがマウス個体レベルでも細胞レベルと同程度までNLRP3を阻害できることを証明できた。
実施例５　LPS誘導性肺炎に対するCTXの抑制効果
　図８（Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウスを3群に分けて、PBSを投与してLPS（InvivoGen）を投与しない群、セフォタキシム(CTX) を腹腔内に予め投与した後、LPSを腹腔内に投与する群、及びリン酸緩衝液（PBS）を腹腔内に予め投与した後、LPSを腹腔内に投与する群とした。最初のセフォタキシム(CTX)又はPBS投与から3日後にマウスの肺の組織切片を作成し、ヘマトキシリン-エオジン（HE）で組織染色を行った。
　図８（Ｂ）に示すように、セフォタキシムを前投与せずPBSを投与し、LPSを投与しない群（左）では炎症性病変が観察されなかった。PBSを投与し、LPSを投与した群（中央）では肺炎が誘発され、肺胞出血が起こり、かつ、炎症性細胞の浸潤が観察された。セフォタキシムを投与し、LPSを投与した群（右）では組織の炎症が抑制された。
実施例６　ゲフィニチブ誘導性肺炎に対するCTXの抑制効果
　図９（Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウス3群に分けて、PBSを投与してゲフィニチブ（SantaCruz）を投与しない群、セフォタキシム(CTX) を腹腔内に予め投与した後、ゲフィニチブを投与する群、及びリン酸緩衝液（PBS）を腹腔内に予め投与した後、ゲフィニチブを腹腔内に投与する群とした。最初のセフォタキシム(CTX)又はPBS投与から3日後にマウスの肺の組織切片を作成し、ヘマトキシリン-エオジン（HE）で組織染色を行った。
　図９（Ｂ）に示すように、ゲフィニチブを投与せずPBSを投与し、LPSを投与しない群（左）では炎症性病変が観察されなかった。PBSを投与し、ゲフィニチブを投与した群（中央）では肺炎が誘発され、肺胞出血が起こり、かつ、炎症性細胞の浸潤が観察された。セフォタキシムを投与し、ゲフィニチブを投与した群（右）では組織の炎症が抑制された。
実施例７　ウイルスRNAを模倣する合成二本鎖RNAアナログのPoly (I:C) 誘導性肺炎に対する抑制作用
　図１０(Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウス3群に分けて、PBSを投与してPoly (I:C)（InvivoGen）を投与しない群、セフォタキシム(CTX) の腹腔内投与とPoly (I:C)を鼻腔内投与する群、及びPoly (I:C)を鼻腔内投与する群とした。poly(I:C)はマウス1匹当たり50μgで3日間鼻腔内投与し、肺炎を誘導した。セフォタキシムは200mg/kgで腹腔内投与した。最初のセフォタキシム(CTX)又はPBS投与から４日後にマウスの肺の組織切片を作成し、ヘマトキシリン-エオジン（HE）で組織染色を行った。
　図１０（Ｂ）に示すように、Poly (I:C)を投与せずPBSを投与し、LPSを投与しない群（左）では炎症性病変が観察されなかった。PBSを投与し、Poly (I:C)を投与した群（中央）では肺炎が誘発され、肺胞出血が起こり、かつ、炎症性細胞の浸潤が観察された。セフォタキシムを投与し、Poly (I:C)を投与した群（右）では組織の炎症が抑制された。
実施例８　セフカペンのPoly (I:C) 誘導性肺炎に対する抑制作用
　図１１(Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウス3群に分けて、PBSを投与してPoly (I:C)（InvivoGen）を投与しない群、Poly (I:C)鼻腔内投与とセフカペン腹腔内投与を行う群、及びPoly (I:C)を鼻腔内投与する群とした。poly(I:C)はマウス1匹当たり50μgで3日間鼻腔内投与し、肺炎を誘導した。セフカペン（フロモックス（登録商標）錠、セフカペンピボキシル塩酸塩水和物錠、塩野義製薬株式会社）は飼料10kgに対して0.5質量%で混ぜて経口投与した。最初のPBS又はPoly (I:C)投与から４日後にマウスの肺の組織切片を作成し、ヘマトキシリン-エオジン（HE）で組織染色を行った。
　図１１（Ｂ）に示すように、Poly (I:C)を投与せずPBSを投与し、LPSを投与しない群（左）では炎症性病変が観察されなかった。PBSを投与し、Poly (I:C)を投与した群（中央）では肺炎が誘発され、肺胞出血が起こり、かつ、炎症性細胞の浸潤が観察された。セフカペンを投与し、Poly (I:C)を投与した群（右）では組織の炎症が抑制された。
実施例９　ゲフィニチブ誘発性腹膜炎マウスにおけるIL-1β放出に対するNLRP3インフラソーム阻害剤とキノロン系抗菌薬の組み合わせ投与の効果
　図１２（Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウスにセフォタキシム(CTX)、レボフロキサシン(LVLX、レボフロキサシン水和物、富士フィルム和光純薬株式会社)を腹腔内投与し、LPS（InvivoGen）とゲフィチニブ（SantaCruz）をさらに腹腔内に投与することで腹膜炎を誘導した。マウスはセフォタキシムもレボフロキサシンも投与しない群（コントロール）、セフォタキシムのみ投与した群、レボフロキサシンのみ投与した群、および両方とも投与した群の4群に分けた(各群 n=3)。最後の薬剤投与から１時間後にマウスから腹腔洗浄液を採取し、同液中のIL-1β濃度をELISAで測定した。
（結果）
　図１２（Ｂ）に示すように、ゲフィニチブの投与により腹膜炎が誘導されるため、対照群(Ctr)ではIL-1β濃度が上昇し、セフォタキシムのみ投与した群(CTX)とレボフロキサシンのみ投与した群(LVLX)ではいずれも対照群に比べてIL-1β濃度が有意に減少した（*** <0.001）。セフォタキシムとレボフロキサシンを両方投与した群(CTX+LVLX)では、レボフロキサシンのみ投与した群に比べて、さらにIL-1β濃度が有意に減少した（*** <0.001）。（いずれも1元配置分散分析（One-way ANOVA））。この結果は、ゲフィニチブ誘発性腹膜炎マウスにおいて、セフォタキシムとレボフロキサシンの組み合わせの投与が、セフォタキシム及びレボフロキサシンの各薬剤の単剤投与と比べて、IL-1β放出をさらに抑制することを示唆している。
実施例１０　レボフロキサシンのPoly (I:C) 誘導性肺炎に対する抑制作用
　図１３ (Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウス3群に分けて、PBSを投与してPoly (I:C)（InvivoGen）を投与しない群、Poly (I:C)鼻腔内投与とレボフロキサシン投与を行う群、及びPoly (I:C)を鼻腔内投与する群とした。poly(I:C)はマウス1匹当たり50μgで3日間鼻腔内投与し、肺炎を誘導した。レボフロキサシン（LVFX）は1mg/ml(2.5mg／kg)をマウスの気管支に処置した。最初のPBS又はPoly (I:C)投与から４日後にマウスの肺の組織切片を作成し、ヘマトキシリン-エオジン（HE）で組織染色を行った。
　図１３（Ｂ）に示すように、Poly (I:C)を投与せずPBSを投与し、LPSを投与しない群（左）では炎症性病変が観察されなかった。PBSを投与し、Poly (I:C)を投与した群（中央）では肺炎が誘発され、肺胞出血が起こり、かつ、炎症性細胞の浸潤が観察された。レボフロキサシンを投与し、Poly (I:C)を投与した群（右）では組織の炎症が抑制された。
実施例１１　COVID-19モデルマウスにおけるセフカペンによる炎症抑制
　図１４（Ａ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウスを２群に分けて、SARS-CoV-2 Nタンパク質を発現するアデノ随伴ウイルスベクター(purchased from OBiO Technology, Shanghai, China)（5 × 1011 vg， 300 μl）をマウスに尾静注し、１週間後にNLRP3阻害活性を持たないセファレキシン（ネガティブコントロール）、またはセフカペン含有餌をそれぞれ２週間給餌した後に、マウスの肺の組織切片を作成し、ヘマトキシリン-エオジン（HE）で組織染色を行う。セファレキシンを給餌した群では肺炎が誘発され、肺胞出血が起こり、かつ、炎症性細胞の浸潤が観察された。セフカペンを給餌した群では組織の炎症が抑制された。
　図１４（Ｂ）に示すようなスケジュールで、C57BL/6Nマウスを２群に分けて、SARS-CoV-2 Nタンパク質を発現するアデノ随伴ウイルスベクター(purchased from OBiO Technology, Shanghai, China)（5 × 1011 vg， 300 μl）をマウスに尾静注し、２週間後にPBSを投与してセフォタキシムを投与しない群、及び1日3回セフォタキシムを１週間腹腔内投与後に、マウスの肺の組織切片を作成し、ヘマトキシリン-エオジン（HE）で組織染色を行う。PBSを投与した群では肺炎が誘発され、肺胞出血が起こり、かつ、炎症性細胞の浸潤が観察された。セフォタキシムを投与した群では組織の炎症が抑制された。 
実施例１２　COVID-19モデルハムスターにおけるCAN3Iの有効性の検証
　カフェテリア・ダイエット方式にてハムスターにNASHを誘導したハムスター（COVID-19発症NASHハムスター）を４群（２群×２実験）に分け、セファレキシンまたはセフカペンを含有した高脂肪を食週間給餌し、SARS-CoV-2（BetaCov/France/IDF/0372/2020株）を経鼻感染させ、COVID-19を発症させる。実験１では感染４日後に肺の組織切片を作成し、ヘマトキシリン-エオジン（HE）で組織染色を行う。セファレキシンを給餌した群では肺炎が誘発され、肺胞出血が起こり、かつ、炎症性細胞の浸潤が観察された。セフカペンを給餌した群では組織の炎症が抑制された。実験２では感染後７日目の体重を測定し、セファレキシンを給餌した群では肺炎による著しい体重減少が観察された。セフカペンを給餌した群では体重の減少が抑制された。

Claims (15)

  1. 　セフェム系化合物及びキノロン系抗菌薬の少なくとも一方を有効成分として含有する、新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療剤。
  2. 　セフェム系化合物を有効成分として含有する、請求項１に記載の予防又は治療剤。
  3. 　前記セフェム系化合物が、以下の式(I)
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     （式中、Ｚは硫黄又は酸素であり、Ｒ1は水素又はメトキシであり、Ｒ2はアシルであり、ＣＯ2Ｒ3はカルボキシル基又はカルボン酸塩アニオンであり、Ｒ4は水素、ハロゲン、－ＣＨ2－Ｒ5、又は－ＣＨ2ＯＣＯＮＨ2であり、Ｒ5はヒドロキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルコキシ、置換されていてもよいアミノカルボニルオキシ、置換されていてもよいＣ1-6アルキルカルボニルオキシ、－Ｓ－（置換されていてもよいヘテロアリール）、又は含窒素環式基である）
    で表される化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである請求項１又は２に記載の予防又は治療剤。
  4. 　前記セフェム系化合物が、セフォタキシム、セフォキシチン、セファマンドール、セファロチン、セファクロル、セフォニシド、セフロキシム、セフカペン、セファゾリン、セフメノキシム、セフタジジム、セフェピム、セフピロム、及びフロモキセフから成る群から選択される１つ若しくは複数の化合物、その薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである請求項１～３のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
  5. 　キノロン系抗菌薬を有効成分として含有する、請求項１に記載の予防又は治療剤。
  6. 　前記キノロン系抗菌薬が、レボフロロキサチン、ノルフロキサシン、オフロキサシン、シプロフロキサシン、シプロフロキサシン、ロメフロキサシン、トスフロキサシン、パズフロキサシン、プルリフロキサシン、モキシフロキサシン、ガレノキサシン、シタフロキサシン、トロバフロキサシン、又はその薬学的に許容される塩、又はその薬学的に許容されるエステルである請求項１又は５に記載の予防又は治療剤。
  7. 　前記疾患が、肺炎、血栓症、敗血症、及び多臓器不全からなる群から選択される少なくとも一つである請求項１～６のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
  8. 　前記新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患が、免疫細胞から放出されるIL-1β、IL-18、及び／又はHMGB1により引き起こされるサイトカインストームに関連する請求項１～７のいずれか一項に記載の予防又は治療剤。
  9. 　有効量のセフェム系化合物及びキノロン系抗菌薬の少なくとも一方を含有する新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物。
  10. 　有効量のセフェム系化合物を含有する請求項９に記載の医薬組成物。
  11. 　キノロン系抗菌薬をさらに含有する請求項１０に記載の医薬組成物。
  12. 　有効量のキノロン系化合物を含有する請求項９に記載の医薬組成物。
  13. 　新型コロナウイルス感染症（COVID-19）に関連する疾患の予防又は治療のための医薬組成物を製造するためのセフェム系化合物及びキノロン系抗菌薬の少なくとも一方の使用。
  14. 　セフェム系化合物の使用である請求項１３に記載の使用。
  15. 　キノロン系化合物の使用である請求項１３に記載の使用。
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Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015044825A (ja) * 2008-10-07 2015-03-12 エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 肺炎症を低減するためのレボフロキサシンの吸入
CN111265616A (zh) * 2020-02-17 2020-06-12 广州市第八人民医院 一种中药组合物及其在病毒性肺炎防治方面的应用
CN111544540A (zh) * 2020-04-26 2020-08-18 佛山市爱庭电器有限公司 一种抗新型冠状病毒的药物、制备方法及其应用
WO2021177332A1 (ja) * 2020-03-04 2021-09-10 国立大学法人東北大学 Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2015044825A (ja) * 2008-10-07 2015-03-12 エムペックス・ファーマシューティカルズ・インコーポレーテッド 肺炎症を低減するためのレボフロキサシンの吸入
CN111265616A (zh) * 2020-02-17 2020-06-12 广州市第八人民医院 一种中药组合物及其在病毒性肺炎防治方面的应用
WO2021177332A1 (ja) * 2020-03-04 2021-09-10 国立大学法人東北大学 Ｎｌｒｐ３インフラマソーム阻害剤及び炎症性疾患の予防又は治療のための医薬組成物
CN111544540A (zh) * 2020-04-26 2020-08-18 佛山市爱庭电器有限公司 一种抗新型冠状病毒的药物、制备方法及其应用

Non-Patent Citations (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ALIREZA PANIRI, AKHAVAN-NIAKI HALEH: "Emerging role of IL-6 and NLRP3 inflammasome as potential therapeutic targets to combat COVID-19: Role of lncRNAs in cytokine storm modulation", LIFE SCIENCE, PERGAMON PRESS, OXFORD, GB, vol. 257, 18 July 2020 (2020-07-18), GB , pages 118114, XP055724892, ISSN: 0024-3205, DOI: 10.1016/j.lfs.2020.118114 *
BAVARO DAVIDE FIORE, BELATI ALESSANDRA, DIELLA LUCIA, STUFANO MONICA, ROMANELLI FEDERICA, SCALONE LUCA, STOLFA STEFANIA, RONGA LUI: "Cefiderocol-Based Combination Therapy for "Difficult-to-Treat" Gram-Negative Severe Infections: Real-Life Case Series and Future Perspectives", ANTIBIOTICS, vol. 10, no. 6, pages 652, XP093036614, DOI: 10.3390/antibiotics10060652 *
DUROJAIYE ASHIMIYU B., CLARKE JOHN-ROSS D., STAMATIADES GEORGE A., WANG CAN: "Repurposing cefuroxime for treatment of COVID-19: a scoping review of in silico studies", JOURNAL OF BIOMOLECULAR STRUCTURE & DYNAMICS, ADENINE PRESS, NEW YORK, NY, US, vol. 39, no. 12, 13 August 2021 (2021-08-13), US , pages 4547 - 4554, XP093036607, ISSN: 0739-1102, DOI: 10.1080/07391102.2020.1777904 *
KHAN ANIS A., SLIFER TERI R., REMINGTON JACK S.: "Effect of Trovafloxacin on Production of Cytokines by Human Monocytes", ANTIMICROBIAL AGENTS AND CHEMOTHERAPY, AMERICAN SOCIETY FOR MICROBIOLOGY, US, vol. 42, no. 7, 1 July 1998 (1998-07-01), US , pages 1713 - 1717, XP093036616, ISSN: 0066-4804, DOI: 10.1128/AAC.42.7.1713 *
LOPEZ ALEXANDRE; LAKBAR INES; DELAMARRE LOUIS; CULVER AURéLIEN; ARBELOT CHARLOTTE; DUCLOS GARY; HAMMAD EMMANUELLE; PASTENE BR: "Management of SARS-CoV-2 pneumonia in intensive care unit: An observational retrospective study comparing two bundles", JOURNAL OF CRITICAL CARE, GRUNE AND STRATTON, ORLANDO, FL, US, vol. 65, 29 June 2021 (2021-06-29), US , pages 200 - 204, XP086806879, ISSN: 0883-9441, DOI: 10.1016/j.jcrc.2021.06.014 *
NAGAMANI M.; VISHNU T.; JALAPATHI P.; SRINIVAS M.: "Molecular docking studies on COVID-19 and antibacterial evaluation of newly synthesized 4-(methoxymethyl)-1,2,3-triazolean analogues derived from (E)-1-phenyl-3-(2-(piperidin-1-yl)quinolin-3-yl) prop-2-en-1-one", IRANIAN CHEMICAL SOCIETY. JOURNAL, IRANIAN CHEMICAL SOCIETY, IR, vol. 19, no. 4, 17 August 2021 (2021-08-17), IR , pages 1049 - 1060, XP037718698, ISSN: 1735-207X, DOI: 10.1007/s13738-021-02365-y *
YAKAME KEN, SHOJI TAKAYO, KANAZAWA TAKAMORI, SATO MITSUNORI, KAWASAKI TATSUYA: "Severe neonatal COVID‐19 pneumonia requiring mechanical ventilation", PEDIATRICS INTERNATIONAL, JAPAN PEDIATRIC SOCIETY, HOBOKEN, USA, vol. 64, no. 1, 1 January 2022 (2022-01-01), Hoboken, USA, XP093036612, ISSN: 1328-8067, DOI: 10.1111/ped.14677 *

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