WO2023021228A1 - Compuestos para etiquetado fluorescente - Google Patents
Compuestos para etiquetado fluorescente Download PDFInfo
- Publication number
- WO2023021228A1 WO2023021228A1 PCT/ES2022/070516 ES2022070516W WO2023021228A1 WO 2023021228 A1 WO2023021228 A1 WO 2023021228A1 ES 2022070516 W ES2022070516 W ES 2022070516W WO 2023021228 A1 WO2023021228 A1 WO 2023021228A1
- Authority
- WO
- WIPO (PCT)
- Prior art keywords
- substituted
- group
- unsubstituted
- compound
- alkyl
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims abstract description 83
- 239000007850 fluorescent dye Substances 0.000 title claims abstract description 10
- 238000001215 fluorescent labelling Methods 0.000 title abstract description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 13
- 238000010186 staining Methods 0.000 claims abstract description 9
- 239000000975 dye Substances 0.000 claims abstract description 7
- 230000008569 process Effects 0.000 claims abstract description 6
- 244000005700 microbiome Species 0.000 claims abstract description 5
- 239000000090 biomarker Substances 0.000 claims abstract description 4
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 33
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 23
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 21
- 125000003342 alkenyl group Chemical group 0.000 claims description 20
- 125000000304 alkynyl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 19
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 18
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 15
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 15
- 229910052736 halogen Inorganic materials 0.000 claims description 14
- 150000002367 halogens Chemical class 0.000 claims description 14
- 125000004169 (C1-C6) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 12
- SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N Indole Chemical compound C1=CC=C2NC=CC2=C1 SIKJAQJRHWYJAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 claims description 5
- PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N indole Natural products CC1=CC=CC2=C1C=CN2 PZOUSPYUWWUPPK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N indolenine Natural products C1=CC=C2CC=NC2=C1 RKJUIXBNRJVNHR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000000523 sample Substances 0.000 claims description 5
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 claims description 4
- MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N cyclohexa-1,3-diene Chemical group C1CC=CC=C1 MGNZXYYWBUKAII-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 claims description 3
- 125000004178 (C1-C4) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000003377 acid catalyst Substances 0.000 claims description 2
- 239000003550 marker Substances 0.000 claims description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 150000002431 hydrogen Chemical group 0.000 claims 5
- 125000006702 (C1-C18) alkyl group Chemical group 0.000 claims 4
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 21
- 239000012038 nucleophile Substances 0.000 abstract description 8
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 4
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 65
- UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 1-methylmethylene Chemical compound C[CH] UUFQTNFCRMXOAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 56
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 49
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 48
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 45
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 31
- HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N Trichloro(2H)methane Chemical compound [2H]C(Cl)(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-MICDWDOJSA-N 0.000 description 30
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 27
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical class [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 24
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 23
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 23
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 22
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 21
- LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I dipotassium trisodium dihydrogen phosphate hydrogen phosphate dichloride Chemical compound P(=O)(O)(O)[O-].[K+].P(=O)(O)([O-])[O-].[Na+].[Na+].[Cl-].[K+].[Cl-].[Na+] LOKCTEFSRHRXRJ-UHFFFAOYSA-I 0.000 description 16
- 239000002953 phosphate buffered saline Substances 0.000 description 16
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 15
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 13
- 125000004435 hydrogen atom Chemical class [H]* 0.000 description 13
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N iodomethane Chemical compound IC INQOMBQAUSQDDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 10
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 9
- 238000007306 functionalization reaction Methods 0.000 description 9
- -1 radical metals Chemical class 0.000 description 9
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 8
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 8
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 7
- LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl cyanide Chemical compound C[Si](C)(C)C#N LEIMLDGFXIOXMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 6
- 239000012300 argon atmosphere Substances 0.000 description 6
- FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate Chemical compound C[Si](C)(C)OS(=O)(=O)C(F)(F)F FTVLMFQEYACZNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 5
- QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N Hydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C=C1 QIGBRXMKCJKVMJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N acetic acid anhydride Natural products CC(=O)OC(C)=O WFDIJRYMOXRFFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 4
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 description 4
- HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N diethylzinc Chemical compound CC[Zn]CC HQWPLXHWEZZGKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 4
- 150000005208 1,4-dihydroxybenzenes Chemical class 0.000 description 3
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N acetylacetone Chemical group CC(=O)CC(C)=O YRKCREAYFQTBPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000003668 acetyloxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(=O)O[*] 0.000 description 3
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 3
- 229940126208 compound 22 Drugs 0.000 description 3
- 150000002430 hydrocarbons Chemical group 0.000 description 3
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 description 3
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 3
- VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N n-[3-[(4ar,7as)-2-amino-6-(5-fluoropyrimidin-2-yl)-4,4a,5,7-tetrahydropyrrolo[3,4-d][1,3]thiazin-7a-yl]-4-fluorophenyl]-5-methoxypyrazine-2-carboxamide Chemical compound C1=NC(OC)=CN=C1C(=O)NC1=CC=C(F)C([C@@]23[C@@H](CN(C2)C=2N=CC(F)=CN=2)CSC(N)=N3)=C1 VQSRKMNBWMHJKY-YTEVENLXSA-N 0.000 description 3
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 3
- 230000027756 respiratory electron transport chain Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 3
- PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N sulfanyl Chemical class [SH] PXQLVRUNWNTZOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 3
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 2
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 2
- IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N (3S,8S,10R,13S,14S,17S)-17-isoquinolin-7-yl-N,N,10,13-tetramethyl-2,3,4,7,8,9,11,12,14,15,16,17-dodecahydro-1H-cyclopenta[a]phenanthren-3-amine Chemical compound CN(C)[C@H]1CC[C@]2(C)C3CC[C@@]4(C)[C@@H](CC[C@@H]4c4ccc5ccncc5c4)[C@@H]3CC=C2C1 IWZSHWBGHQBIML-ZGGLMWTQSA-N 0.000 description 2
- AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 1,4-benzoquinone Chemical compound O=C1C=CC(=O)C=C1 AZQWKYJCGOJGHM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SGWZVZZVXOJRAQ-UHFFFAOYSA-N 2,6-Dimethyl-1,4-benzenediol Chemical compound CC1=CC(O)=CC(C)=C1O SGWZVZZVXOJRAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000003903 2-propenyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])=C([H])[H] 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N Boron Chemical group [B] ZOXJGFHDIHLPTG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 102220501443 Cytosolic iron-sulfur assembly component 3_C27N_mutation Human genes 0.000 description 2
- 238000003775 Density Functional Theory Methods 0.000 description 2
- OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N N-{[3-(2-benzamido-4-methyl-1,3-thiazol-5-yl)-pyrazol-5-yl]carbonyl}-G-dR-G-dD-dD-dD-NH2 Chemical compound S1C(C=2NN=C(C=2)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CCCN=C(N)N)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(=O)N[C@H](CC(O)=O)C(N)=O)=C(C)N=C1NC(=O)C1=CC=CC=C1 OPFJDXRVMFKJJO-ZHHKINOHSA-N 0.000 description 2
- ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N Phenol Chemical compound OC1=CC=CC=C1 ISWSIDIOOBJBQZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N Resveratrol Natural products OC1=CC=CC(C=CC=2C=C(O)C(O)=CC=2)=C1 QNVSXXGDAPORNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N Trans-resveratrol Chemical compound C1=CC(O)=CC=C1\C=C\C1=CC(O)=CC(O)=C1 LUKBXSAWLPMMSZ-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 2
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 2
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 description 2
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 2
- CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N azulene Chemical compound C1=CC=CC2=CC=CC2=C1 CUFNKYGDVFVPHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Chemical compound BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000011203 carbon fibre reinforced carbon Substances 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 2
- 229940126086 compound 21 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 238000006880 cross-coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011161 development Methods 0.000 description 2
- 230000005284 excitation Effects 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 2
- 238000002372 labelling Methods 0.000 description 2
- 229910021645 metal ion Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000000386 microscopy Methods 0.000 description 2
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 2
- 230000001590 oxidative effect Effects 0.000 description 2
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 2
- 238000006862 quantum yield reaction Methods 0.000 description 2
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 2
- 230000000171 quenching effect Effects 0.000 description 2
- 229940016667 resveratrol Drugs 0.000 description 2
- 235000021283 resveratrol Nutrition 0.000 description 2
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 2
- 239000012047 saturated solution Substances 0.000 description 2
- HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K scandium(iii) trifluoromethanesulfonate Chemical compound [Sc+3].[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F.[O-]S(=O)(=O)C(F)(F)F HZXJVDYQRYYYOR-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 229910000144 sodium(I) superoxide Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J tin(iv) chloride Chemical compound Cl[Sn](Cl)(Cl)Cl HPGGPRDJHPYFRM-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 1
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 1-[6-[2-[3-[3-[3-[2-[2-[3-[[2-[2-[[(2r)-1-[[2-[[(2r)-1-[3-[2-[2-[3-[[2-(2-amino-2-oxoethoxy)acetyl]amino]propoxy]ethoxy]ethoxy]propylamino]-3-hydroxy-1-oxopropan-2-yl]amino]-2-oxoethyl]amino]-3-[(2r)-2,3-di(hexadecanoyloxy)propyl]sulfanyl-1-oxopropan-2-yl Chemical compound O=C1C(SCCC(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(=O)N[C@@H](CSC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCC)C(=O)NCC(=O)N[C@H](CO)C(=O)NCCCOCCOCCOCCCNC(=O)COCC(N)=O)CC(=O)N1CCNC(=O)CCCCCN\1C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2CC/1=C/C=C/C=C/C1=[N+](CC)C2=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C2C1 UNILWMWFPHPYOR-KXEYIPSPSA-M 0.000 description 1
- 125000006017 1-propenyl group Chemical group 0.000 description 1
- YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 1H-indene Natural products C1=CC=C2CC=CC2=C1 YBYIRNPNPLQARY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AUFZRCJENRSRLY-UHFFFAOYSA-N 2,3,5-trimethylhydroquinone Chemical compound CC1=CC(O)=C(C)C(C)=C1O AUFZRCJENRSRLY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- 125000004974 2-butenyl group Chemical group C(C=CC)* 0.000 description 1
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JFDIFVIYJDSOHI-UHFFFAOYSA-N B1N2CC=CC2=CC2=CC=CN12 Chemical class B1N2CC=CC2=CC2=CC=CN12 JFDIFVIYJDSOHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004057 DFT-B3LYP calculation Methods 0.000 description 1
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N L-tyrosine Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- 238000009798 Liebeskind-Srogl coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 238000010934 O-alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229910008433 SnCU Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910021627 Tin(IV) chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000005875 Vicarious Nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 238000000862 absorption spectrum Methods 0.000 description 1
- WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N acetonitrile-d3 Chemical compound [2H]C([2H])([2H])C#N WEVYAHXRMPXWCK-FIBGUPNXSA-N 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000029936 alkylation Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 1
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000001450 anions Chemical class 0.000 description 1
- RHZUVFJBSILHOK-UHFFFAOYSA-N anthracen-1-ylmethanolate Chemical compound C1=CC=C2C=C3C(C[O-])=CC=CC3=CC2=C1 RHZUVFJBSILHOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003830 anthracite Substances 0.000 description 1
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 1
- XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N asunaprevir Chemical compound O=C([C@@H]1C[C@H](CN1C(=O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C(C)(C)C)OC1=NC=C(C2=CC=C(Cl)C=C21)OC)N[C@]1(C(=O)NS(=O)(=O)C2CC2)C[C@H]1C=C XRWSZZJLZRKHHD-WVWIJVSJSA-N 0.000 description 1
- KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N benzyl n-[(2r)-1-[(2s,4r)-2-[[(2s)-6-amino-1-(1,3-benzoxazol-2-yl)-1,1-dihydroxyhexan-2-yl]carbamoyl]-4-[(4-methylphenyl)methoxy]pyrrolidin-1-yl]-1-oxo-4-phenylbutan-2-yl]carbamate Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1CO[C@H]1CN(C(=O)[C@@H](CCC=2C=CC=CC=2)NC(=O)OCC=2C=CC=CC=2)[C@H](C(=O)N[C@@H](CCCCN)C(O)(O)C=2OC3=CC=CC=C3N=2)C1 KGNDCEVUMONOKF-UGPLYTSKSA-N 0.000 description 1
- 239000004305 biphenyl Substances 0.000 description 1
- 235000010290 biphenyl Nutrition 0.000 description 1
- 125000006267 biphenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000000480 butynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 125000004181 carboxyalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 1
- 210000000170 cell membrane Anatomy 0.000 description 1
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 1
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 1
- AJPXTSMULZANCB-UHFFFAOYSA-N chlorohydroquinone Chemical compound OC1=CC=C(O)C(Cl)=C1 AJPXTSMULZANCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000011097 chromatography purification Methods 0.000 description 1
- 238000010668 complexation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 1
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125810 compound 20 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125961 compound 24 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 1
- 238000006482 condensation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 1
- 238000013461 design Methods 0.000 description 1
- OKVJWADVFPXWQD-UHFFFAOYSA-N difluoroborinic acid Chemical compound OB(F)F OKVJWADVFPXWQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N diphenyl ether Chemical compound C=1C=CC=CC=1OC1=CC=CC=C1 USIUVYZYUHIAEV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PBTPREHATAFBEN-UHFFFAOYSA-N dipyrromethane Chemical compound C=1C=CNC=1CC1=CC=CN1 PBTPREHATAFBEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 230000005274 electronic transitions Effects 0.000 description 1
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 230000005281 excited state Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 125000003983 fluorenyl group Chemical group C1(=CC=CC=2C3=CC=CC=C3CC12)* 0.000 description 1
- 238000000799 fluorescence microscopy Methods 0.000 description 1
- 238000002189 fluorescence spectrum Methods 0.000 description 1
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- 230000005283 ground state Effects 0.000 description 1
- JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N gtpl8555 Chemical compound OC(=O)C[C@H](N)C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@@H]1C(=O)N[C@H](B1O[C@@]2(C)[C@H]3C[C@H](C3(C)C)C[C@H]2O1)CCC1=CC=C(F)C=C1 JAXFJECJQZDFJS-XHEPKHHKSA-N 0.000 description 1
- 230000026030 halogenation Effects 0.000 description 1
- 238000005658 halogenation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004770 highest occupied molecular orbital Methods 0.000 description 1
- 125000003454 indenyl group Chemical group C1(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 1
- PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N iodine Chemical compound II PNDPGZBMCMUPRI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 210000000867 larynx Anatomy 0.000 description 1
- JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J lead tetraacetate Chemical compound CC(=O)O[Pb](OC(C)=O)(OC(C)=O)OC(C)=O JEHCHYAKAXDFKV-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J lead(2+);tetraacetate Chemical compound [Pb+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O.CC([O-])=O ACKFDYCQCBEDNU-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 238000004768 lowest unoccupied molecular orbital Methods 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 231100001083 no cytotoxicity Toxicity 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 1
- 125000005561 phenanthryl group Chemical group 0.000 description 1
- ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N phenylbenzene Natural products C1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 ZUOUZKKEUPVFJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000002568 propynyl group Chemical group [*]C#CC([H])([H])[H] 0.000 description 1
- LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N protoneodioscin Natural products O(C[C@@H](CC[C@]1(O)[C@H](C)[C@@H]2[C@]3(C)[C@H]([C@H]4[C@@H]([C@]5(C)C(=CC4)C[C@@H](O[C@@H]4[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@@H](O)[C@H](O[C@H]6[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C)O6)[C@H](CO)O4)CC5)CC3)C[C@@H]2O1)C)[C@H]1[C@H](O)[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 LVTJOONKWUXEFR-FZRMHRINSA-N 0.000 description 1
- 125000004151 quinonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 206010041823 squamous cell carcinoma Diseases 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 125000004001 thioalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 150000003568 thioethers Chemical class 0.000 description 1
- 150000003573 thiols Chemical class 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000007704 transition Effects 0.000 description 1
- 229910052723 transition metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000003624 transition metals Chemical class 0.000 description 1
- HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N trimethyl(prop-2-enyl)silane Chemical compound C[Si](C)(C)CC=C HYWCXWRMUZYRPH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960004441 tyrosine Drugs 0.000 description 1
- OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N tyrosine Natural products OC(=O)C(N)CC1=CC=C(O)C=C1 OUYCCCASQSFEME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DSBZYDDWLLIJJS-UHFFFAOYSA-N ubiquinol-0 Chemical compound COC1=C(O)C=C(C)C(O)=C1OC DSBZYDDWLLIJJS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000391 vinyl group Chemical group [H]C([*])=C([H])[H] 0.000 description 1
- 229920002554 vinyl polymer Polymers 0.000 description 1
- 238000012800 visualization Methods 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
- C07F5/027—Organoboranes and organoborohydrides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
- C07F5/00—Compounds containing elements of Groups 3 or 13 of the Periodic Table
- C07F5/02—Boron compounds
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/6428—Measuring fluorescence of fluorescent products of reactions or of fluorochrome labelled reactive substances, e.g. measuring quenching effects, using measuring "optrodes"
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N21/00—Investigating or analysing materials by the use of optical means, i.e. using sub-millimetre waves, infrared, visible or ultraviolet light
- G01N21/62—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light
- G01N21/63—Systems in which the material investigated is excited whereby it emits light or causes a change in wavelength of the incident light optically excited
- G01N21/64—Fluorescence; Phosphorescence
- G01N21/6486—Measuring fluorescence of biological material, e.g. DNA, RNA, cells
-
- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
- G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/52—Use of compounds or compositions for colorimetric, spectrophotometric or fluorometric investigation, e.g. use of reagent paper and including single- and multilayer analytical elements
-
- H—ELECTRICITY
- H10—SEMICONDUCTOR DEVICES; ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES NOT OTHERWISE PROVIDED FOR
- H10K—ORGANIC ELECTRIC SOLID-STATE DEVICES
- H10K50/00—Organic light-emitting devices
- H10K50/10—OLEDs or polymer light-emitting diodes [PLED]
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02E—REDUCTION OF GREENHOUSE GAS [GHG] EMISSIONS, RELATED TO ENERGY GENERATION, TRANSMISSION OR DISTRIBUTION
- Y02E10/00—Energy generation through renewable energy sources
- Y02E10/50—Photovoltaic [PV] energy
- Y02E10/549—Organic PV cells
Definitions
- the present invention refers to compounds with the BODIPY structure with good properties for the specific fluorescent labeling of C-nucleophiles, as well as its production procedure that allows the efficient and economical preparation of a wide variety of compounds directly, quickly. , and with good reaction yields.
- the application of these compounds includes, but is not limited to, their use as biomarkers for the selective staining of living cells and microorganisms, as fluorescent probes in biosensors in bioimaging of living organisms or energy collectors in solar cells, or as emitters in lasers. dye or as emitters in OLED systems.
- BODIPYs 4-bora-3a,4a-diaza-s-indacenes
- the invention refers to a compound of general formula (I) or any of its salts or isomers (hereinafter “compound of the invention”): where:
- Z is selected from a nitrogen atom (N) or a C(R 7 ) group
- R', R", R'" and R" are each independently selected from hydrogen, C 1 -C 18 alkyl, C 2 -C 18 alkenyl, C 2 -C 18 alkynyl, aryl or heteroaryl;
- R1 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 18 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 18 alkenyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 18 alkynyl, -CN, substituted or unsubstituted cycloalkyl, aryl substituted or unsubstituted, substituted or unsubstituted heteroaryl or a group of formula (la): where R 2 , R 3 , R 4 and R 18 are defined above and R 5 is selected from hydrogen, substituted or unsubstituted C 1 -C 18 alkyl, substituted or unsubstituted C 2 -C 18 alkenyl, C 2 -alkynyl substituted or unsubstituted C 18 , substituted or unsubstituted aryl, substituted or unsubstituted heteroaryl, halogen, -OR', -NR'R”, -N3,
- Z is a C(R 7 ) group, more preferably R 7 is a C 1 -C 6 alkyl group or a phenyl group, optionally substituted by at least one C 1 -C 6 alkyl group , preferably R 7 is a methyl group or a phenyl group.
- R 7 is a phenyl group it is preferably substituted by at least one methyl group.
- Re is a C1 -C6 alkyl group, preferably it is a methyl.
- R 2 to R 5 are each independently selected from a C 1 -C 6 alkyl group. More preferably, R 2 and R s are an ethyl group and/or R 3 and R 4 are a methyl group.
- the compound has the general formula (II): where R1 has been described above.
- R1 is selected from
- Ri is a pyrrole group substituted by at least one group of formula (la): where Z, R 2 to R 4 and Re are described above and R 5 is described above and, preferably R 5 is selected from hydrogen, C 1 -C 6 alkyl or is a group of formula (la), where Z in turn and R 2 to Re have been described above and are independently selected from the same radicals from group (la) and from compound (I).
- the compounds are selected from:
- the compounds of the invention are probes that can be used in biological labeling, in selective staining of living cells and microorganisms, as sensors or biosensors in bioimaging of living organisms, in analytical chemistry applications such as (for example, pH sensors, metal ions, anions, reactive groups, etc.), in technological applications such as energy collectors in solar cells or as emitters in lasers dye or in OLED or similar systems.
- the developed methodology allows labeling in a simple way and in a single reaction step biological molecules such as amino acids (tyrosine), resveratrol and guayazulene; probes with acetylacetone group for metal ion complexation; or redox probes functionalized with a hydroquinone or quinone group, among others.
- the simplicity, generality, and efficiency of the preparation method allows it to be extended to many other felonic and biophotonic applications.
- another aspect of the invention refers to the use of the compound of general formula (I) of the present invention, as a fluorescent marker or probe. More preferably as a biomarker for the selective staining of live cells and microorganisms.
- the compounds of the invention are fluorescent probes in biosensors for bioimaging of living organisms or cells.
- the compounds of the invention are used as energy collectors in solar cells, as emitters in dye lasers or as emitters in OLED systems.
- An additional aspect of the present invention refers to the chemical transformation of a compound of general formula (III) into the final compound of this invention also of general formula (I) by reaction with a molecule of general formula RiH where the carboxyalkyl group has been replaced by the Ri grouping, where H is a hydrogen atom or a lone pair of electrons. Therefore, another aspect of the invention refers to a process for obtaining compounds of general formula (I) comprising: reacting a CN-BODIPY compound, compound of formula (III), with an acetoxyalkyl (OAc) group in C3 and/or C5 position with a compound R 1 -H in the presence of an acid catalyst (preferably from Brensted or from Lewis). where Ri to Re and Z are defined above.
- the starting CN-BODIPYs are obtained by reacting the corresponding F-BODIPYs with trimethylsilyl cyanide (TMSCN) in the presence of SnCl4 at room temperature using dichloromethane as solvent.
- TMSCN trimethylsilyl cyanide
- the reaction proceeds quickly (approx. 30 min) and in most cases the CN-BODIPYs are obtained with quantitative yields after aqueous extraction of the reaction and removal of the solvent under reduced pressure, without the need for chromatographic purification.
- Z is selected from a nitrogen atom (N) or a group C(R7);
- R', R", R'" and R" are each independently selected from hydrogen, C1-C 18 alkyl, C 2 -C 18 alkenyl, C 2 -C 18 alkynyl, aryl or heteroaryl;
- Z is a C(R7) group, more preferably R7 is a C1-C6 alkyl group or a phenyl group, optionally substituted by at least one Ci-Ce alkyl group, preferably R7 is a methyl group or a phenyl group.
- R 7 is a phenyl group it is preferably substituted by at least one methyl group.
- R6 is a Ci-C6 alkyl group, preferably it is a methyl.
- R 6 is a methyl substituted, preferably by an alkoxycarbonyl group, more preferably by an acetoxy group (-OCOCH3).
- R 2 to R 5 are each independently selected from a C 1 -C 6 alkyl group. More preferably, R 2 and R s are an ethyl group and/or R 3 and R 4 are a methyl group.
- the intermediate compounds are selected from among where Ph is a phenyl group and OAc is an acetoxy group, as indicated above.
- alkyl refers, in the present invention, to saturated, straight or branched hydrocarbon chains, having from 1 to 18 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, npropyl, n-butyl , tero-butyl, seo-butyl, n-pentyl, n-hexyl, etc.
- the alkyl group has between 1 and 6 carbon atoms.
- Alkyl groups may be optionally substituted by one or more substituents such as alkynyl, alkenyl, halo, hydroxy, alkoxy, carboxyl, cyano, carbonyl, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, or mercapto.
- alkenyl refers, in the present invention, to unsaturated, linear or branched hydrocarbon chains, having from 2 to 18 carbon atoms, preferably from 2 to 6, and containing one or more carbon-carbon double bonds and which may optionally contain some triple bond, e.g. vinyl, 1- propenyl, allyl, isoprenyl, 2-butenyl, 1,3-butadienyl, etc.
- Alkenyl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as alkyl, alkynyl, halo, hydroxy, alkoxy, carboxyl, cyano, carbonyl, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, or mercapto.
- alkynyl refers to radicals with linear or branched hydrocarbon chains, from 2 to 18 carbon atoms, preferably from 2 to 6, and which contain at least one or more carbon-carbon triple bonds and which may optionally contain some double bond, eg ethylin, propynyl, butynyl, etc.
- Alkynyl radicals may be optionally substituted by one or more substituents such as alkyl, alkenyl, halo, hydroxy, alkoxy, carboxyl, cyano, carbonyl, acyl, alkoxycarbonyl, amino, nitro, or mercapto.
- aillo refers, in the present invention, to single or multiple aromatic rings that can be fused, and that have between 5 and 18 carbon atoms in the ring part, such as, but not limited to, phenyl, naphthyl, diphenyl, indenyl, phenanthryl, azulyl, fluorenyl or anthracite.
- the ayl group has 5 to 10 carbon atoms and more preferably the arlo group is a phenyl or azulyl.
- the aryt radicals may be optionally substituted in any of their positions by one or more substituents and are independently selected from such as alkyl, alkenyl, alkynyl, O-alkyl, O, halogen, hydroxyl, amino or acyl.
- the aryt is a phenyl or azulyl, optionally substituted by at least one O, hydroxyl, O-alkyl or halogen group.
- heteroaryl refers to an aryl, as defined above, that contains at least one atom other than carbon, such as S, N, or O, forming part of the aromatic ring.
- heteroaryl groups include, but are not limited to, pyrrole or indole.
- Heteroaryl is optionally substituted with one or more substituents and are independently selected from such as alkyl, alkenyl, alkynyl, O-alkyl, O-, halogen, hydroxyl, amino, acyl or a group of formula (la).
- the heteroaryl is a pyrrole group, optionally substituted by at least one group of formula (la).
- halogen is meant in the present invention a bromine, chlorine, iodine or fluorine atom.
- iodine is meant in the present invention a bromine, chlorine, iodine or fluorine atom.
- the term “isomer” includes enantiomers depending on their asymmetry or diastereoisomers, as well as tautomers when the two isomers differ only in the position of a functional group.
- Fig. 1 Normalized fluorescence emission and absorption spectra of C-nucleophile derivatives 5 (with allyl substituent) and 11 (with guayazulene substituent) in different solvents: AcOEt (black dots), MeOH (grey) and PBS ( black).
- Fig. 2 Phenomenon of quenching of compound 11 fluorescence by photoinduced electron transfer (PET), modeled by density functional theory calculations (DFT, B3LYP/6-311+G*).
- Fig. 3 Specific subcellular staining.
- the following scheme shows the synthesis of BODIPYs incorporating C-nucleophiles from the starting compound C/V-BODIPY 3, using scandium trifluoromethanesulfonate Sc(OTf) 3 (5-24) and trimethylsilyl trifluoromethanesulfonate (TMSOTf) (4) as catalyst.
- Hydroquinones (benzene-1,4-diols) were especially reactive nucleophiles under these conditions, also generating the C-alkylation product (13-17), instead of the phenyl ether product of O-alkylation, with very good yields and very fast way.
- Some of the alkylated hydroquinones were unstable to air/light, easily oxidizing to the corresponding quinone, which was sometimes the only finally isolated product of reaction (13). The spontaneous oxidation reaction was faster the higher its degree of alkylation, that is, the more electronically rich the ring of the product hydroquinone, as expected.
- the resulting crude was purified by flash column chromatography (linear gradient: hexane/AcOEt, 85:15 60:40), to obtain a mixture of the three possible regioisomers, from which it can be isolated and characterized: 17 (13.2 mg, 27%) and 18 (11.6 mg, 19%) as red-orange solids.
- the resulting crude was purified by flash column chromatography (linear gradient: hexane/AcOEt, 100:0 -> 80:20), to obtain 20 (10 mg, 59%) together with the monosubstituted derivative 19 (1.5 mg, 15%) and the trisubstituted 21 (4 mg, 15%), as red solids.
- PET photoinduced electron transfer
- a preliminary screening of most of the new BODIPYs synthesized in this chapter has been carried out as fluorescent probes in live cell fluorescence cell microscopy, using two different cancer cell lines: HeLa and SCC38 (derived from human squamous cell carcinoma). of larynx).
- the Compounds have been incubated with live cells at three different concentrations (50 nM, 100 nM and 500 nM) for 30 minutes, before washing with phosphate buffered saline (PBS) to remove excess dye.
- PBS phosphate buffered saline
- the most suitable concentrations for visualization were 50 nM and 100 nM. In general terms, this screening has shown that most of the compounds can cross the cell membrane and show specific subcellular staining and no cytotoxicity.
- Compound 4 (prepared from diethylzinc) was observed to selectively stain spherical vesicles without showing diffuse staining within the cell (Fig. 3).
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Immunology (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Physics & Mathematics (AREA)
- Hematology (AREA)
- Pathology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- General Physics & Mathematics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Analytical Chemistry (AREA)
- Biochemistry (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Biotechnology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Microbiology (AREA)
- Cell Biology (AREA)
- Optics & Photonics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Luminescent Compositions (AREA)
Abstract
La presente invención se refiere a unos compuestos de estructura BODIPY con buenas propiedades para el etiquetado fluorescente específico de C-nucleófilos, así como su procedimiento de obtención que permite de manera eficiente y económica la preparación de una gran diversidad de compuestos de forma directa, rápida, y con buenos rendimientos de reacción. La aplicación de estos compuestos incluye, aunque no exclusivamente, su uso como marcadores biológicos para la tinción selectiva de células y microrganismos vivos, como sondas fluorescentes en biosensores en bioimagen de organismos vivos o los captadores de energía en células solares, o como emisores en láseres de colorante o como emisores en sistemas OLED
Description
DESCRIPCIÓN
Compuestos para etiquetado fluorescente
La presente invención se refiere a unos compuestos de estructura BODIPY con buenas propiedades para el etiquetado fluorescente específico de C-nucleófilos, así como su procedimiento de obtención que permite de manera eficiente y económica la preparación de una gran diversidad de compuestos de forma directa, rápida, y con buenos rendimientos de reacción. La aplicación de estos compuestos incluye, aunque no exclusivamente, su uso como marcadores biológicos para la tinción selectiva de células y microrganismos vivos, como sondas fluorescentes en biosensores en bioimagen de organismos vivos o los captadores de energía en células solares, o como emisores en láseres de colorante o como emisores en sistemas OLED.
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN
El desarrollo de métodos de funcionalización generales, selectivos, eficientes y altamente versátiles es actualmente uno de los principales retos en la química de los 4-bora-3a,4a-diaza-s-indacenos (BODIPYs). Aunque se han descrito metodologías que permiten llevar a cabo este tipo de transformaciones en todas las posiciones del BODIPY, la gran mayoría implican el uso de rutas en varias etapas (sustituciones en el pirrol o en el dipirrometano precursor) adaptadas individualmente a cada colorante objetivo final buscado (Clarke, R. G.; Hall, M. J. Adv. Heterocycl. Chem. 2019, 128, 181-261), con las desventajas que ello conlleva en cuanto al mayor esfuerzo sintético requerido, pérdida global de rendimiento químico y aumento de los costes económicos. Por estos motivos, hay un gran interés en el desarrollo de métodos directos de funcionalización de BODIPYs pre-formados, conocidos en general como métodos postsintéticos, que permitan introducir la nueva funcionalidad en una única y última etapa de reacción, idealmente.
En general, las estrategias de posfuncionalizadón de los BODIPYs (Boens, N.; Verbelen, B.; Ortiz, M. J.¡ Jiao, L.¡ Dehaen, W. Coord. Chem. Rev. 2019, 399, 213024) requieren la introducción previa de un átomo o grupo reactivo (halógeno, formilo, metilo, tioéter, o incluso hidrógeno) que facilite la funcionalización final deseada. Estos grupos reactivos pueden estar directamente unidos al esqueleto del cromóforo (al
átomo de boro o a los átomos de carbono del núcleo de boradiazaindaceno) o bien sobre posiciones periféricas, alejadas uno o más enlaces del núcleo cromofórico. Entre las prefuncionalizaciones más versátiles descritas para los BODIPYs se encuentran (ver: Boens, N.; Verbelen, B.; Ortiz, M. J.; Jiao, L; Dehaen, W. Coord. Chem. Rev. 2019, 399, 213024): 1) la propia presencia de los átomos de flúor en el boro que permite su sustitución por C-, O- y N-sustituyentes; 2) la introducción de halógenos en el esqueleto de boradiazaindaceno, que permite llevar acabo reacciones de sustitución nucleófila aromática y/o de acoplamiento cruzado catalizadas por metales de transición; 3) la introducción de un grupo tioalquilo o un halógeno en la posición (C8) (meso), que posibilita su sustitución directa con heteronudeófilos (alcoholes, aminas, tioles) o reacciones de acoplamiento cruzado (acoplamiento de Liebeskind-Srogl); 4) los grupos metilo directamente unidos al esqueleto cromofórico, que presentan un cierto carácter ácido debido a la deslocalización electrónica del carbanión correspondiente, lo que permite su activación con bases suaves en reacciones de condensación de tipo Knoevenagel o el ataque electrófilo con reactivos de halogenación y posterior sustitución nucleófila; 5) la ausencia de sustituyentes en las posiciones C3 y C5 que posibilite la sustitución nucleófila vicaria de hidrógeno (VNS), su análoga oxidativa (ONSH) y la funcionalización C-H catalizada por metales de transición o radicalaria, que permiten a su vez la introducción directa de C- y heterosustituyentes en estas posiciones. Todos estos métodos presentan limitaciones en cuanto a la variedad de sustituyentes que se pueden introducir bajo las mismas condiciones de reacción (generalmente, sustituyentes carbonados y heteroatómicos requieren condiciones de reacción distintas), el tipo de funcionalización “reactiva” necesaria que deben presentar los nuevos sustituyentes para poder participar en la reacción, que afecta a su precio, disponibilidad y diversidad estructural, la compatibilidad química entre los grupos funcionales preexistentes en el BODIPY y en el nuevo sustituyante bajo las condiciones de reacción y, por supuesto, el rendimiento químico de la reacción de posfuncionalización.
Por tanto, se hace necesario el diseño de nuevos compuestos con estructura BODIPY con buenas propiedades para el etiquetado fluorescente específico y obtenidos de manera eficiente y económica, que permitan la preparación de una gran diversidad de compuestos de forma directa, rápida, con buenos rendimientos de reacción.
DESCRIPCIÓN DE LA INVENCIÓN
En la presente invención se ha desarrollado un nuevo método de posfuncionalización de BODIPYs general, eficiente y económico, empleando condiciones catalíticas y suaves de reacción, y que no requieren de la prefuncionalización del sustituyente a incorporar, lo que permite introducir una gran diversidad de sustituyentes de forma directa, rápida, con buenos rendimientos y bajo condiciones de reacción similares.
En un primer aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula general (I) o cualquiera de sus sales o isómeros (a partir de ahora “compuesto de la invención”): donde:
Z se selecciona de entre un átomo de nitrógeno (N) o un grupo C(R7);
R6 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, halógeno, -OR’, -NR’R”, -CN, -COR’, -COOR', -CONR’R", -S¡R’R”R’”, -S¡R’R”(OR’”), -Si(OR’)3, -PR’R”, -P(=O)R’R”, -P(=O)(OR’)(OR”), -P(=O)(OR’)(NR”R’”), -P(=O)(NR’R”)(NR’”R””), -SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2OR’, -SO2NR’R”, -S(=NR’)R”, -SeR’, -Se(=O)R’, -TeR’, -Te(=O)R’;
R2 a R5 se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, halógeno, -OR', -NR’R”, -N3, -NR’(C=O)R”, -NR’C(=O)OR",
-NR’C(=O)NR"R’”, -NR’(C=S)NR”R’”, -NR’SO2R”, -COR', -COOR’, -CONR’R”, -S¡R’R”R”’, -S¡R’R”(OR”’), -Si(OR’)3, -PR’R”, -P(=O)R’R”, -P(=O)(OR’)(OR”), -P(=O)(OR’)(NR”R’”), -P(=O)(NR’R”)(NR’”R””), -SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2OR’,
-SO2NR’R”, -S(=NR’)R”, -SeR’, -Se(=O)R’, -TeR’, -Te(=O)R’;
R’, R”, R’” y R”” se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, arilo o heteroarilo;
R7 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, -CN, - CH2OR’, -CH2O(C=O)R’, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y
R1 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, -CN, cidoalquilo sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido, o no sustituido o un grupo de fórmula (la):
donde R2, R3, R4 y R18 están definidos anteriormente y R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, halógeno, -OR’, -NR’R”, -N3, -NR’(C=O)R”, -NR’C(=O)OR”, -NR’C(=O)NR”R'”, -NR’(C=S)NR”R’”, -NR’SO2R”, -COR’, -COOR’, -CONR’R”, -SiR’R”R’”, -SiR’R”(OR’”), -Si(OR’)3, -PR'R”, -P(=O)R’R”,
-P(=O)(OR’)(OR”), -P(=O)(OR’)(NR”R’”), -P(=O)(NR’R”)(NR’”R””), -SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2OR’, -SO2NR’R”, -S(=NR’)R”, -SeR’, -Se(=O)R’, -TeR’, -Te(=O)R’ o un grupo de fórmula (la); donde cada R2 a R6 de los grupos (la) englobados en el compuesto (I) y del compuesto (I) se seleccionan de manera independiente.
En una realización preferida del compuesto de la invención Z es un grupo C(R7), más preferiblemente R7 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por al menos un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente R7 es un grupo metilo o un grupo fenilo. Cuando R7 es un grupo fenilo preferiblemente está sustituido por al menos un grupo metilo.
En otra realización preferida del compuesto de la invención, Re es un grupo alquilo C1- C6, preferiblemente es un metilo.
En otra realización preferida del compuesto de la invención, R2 a R5 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo alquilo C1-C6. Más preferiblemente, R2 y Rs son un grupo etilo y/o R3 y R4 son un grupo metilo.
En otra realización preferida del compuesto de la invención, el compuesto es de fórmula general (II):
donde R1 se ha descrito anteriormente.
En una realización más preferida, R1 se selecciona de entre un grupo -CH2-CH3, -CH2- CH=CH2, -CH(CO-CH3)2, -CN, un grupo fenilo sustituido por al menos un grupo -OH o su tautómero correspondiente donde el grupo es un cilohexadieno sustituido por un grupo =0, azulilo sustituido por al menos un grupo alquilo (C1-C4), un grupo pirrol opcionalmente sustituido por al menos un grupo de fórmula (la), un indol, y un grupo de fórmula (la).
En otra realización preferida de los compuestos de la invención R1 se selecciona de
En otra realización preferida de los compuestos de la invención, Ri es un grupo pirrol sustituido por al menos un grupo de fórmula (la):
donde Z, R2 a R4 y Re están descritos anteriormente y R5 está descrito anteriormente y, preferiblemente R5 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C6 o es un grupo de fórmula (la), donde a su vez Z y R2 a Re se han descrito anteriormente y se seleccionan independientemente de los mismos radicales del grupo (la) y del compuesto (I).
En una realización preferida, los compuestos se seleccionan de entre:
Los compuestos de la invención son sondas que se pueden utilizar en el mareaje biológico, en tinción selectiva de células y microorganismos vivos, como sensores o
biosensores en bioimagen de organismos vivos, en aplicaciones de química analítica como (por ejemplo sensores de pH, de iones metálicos, de aniones, de grupos reactivos, etc.), en aplicaciones tecnológicas como captadores de energía en células solares o como emisores en láseres de colorante o en sistemas OLED o similares. La metodología desarrollada permite etiquetar de forma simple y en un solo paso de reacción moléculas biológicas tales como aminoácidos (tirosina), resveratrol y guayazuleno; sondas con grupo acetilacetona para complejación de iones metálicos; o sondas redox funcionalizadas con grupo hidroquinona o quinona, entre otras. La simplicidad, generalidad y eficiencia del método de preparación permite extenderlo a muchas otras aplicaciones felónicas y biofotónicas.
Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere al uso del compuesto de fórmula general (I) de la presente invención, como marcador o sonda fluorescente. Más preferiblemente como marcador biológico para la tinción selectiva de células y microrganismos vivos.
En una realización preferida, los compuestos de la invención son sondas fluorescentes en biosensores para la obtención de bioimagen de organismos vivos o células.
En una realización preferida, los compuestos de la invención se utilizan como captadores de energía en células solares, como emisores en láseres de colorante o como emisores en sistemas OLED.
La obtención de los compuestos de la invención es general, eficiente y económica, donde se emplean condiciones catalíticas y suaves de reacción y no requiriere la prefuncionalización del sustituyante a incorporar en Ri, permitiendo así introducir una gran diversidad de sustituyentes de forma directa, rápida, con buenos rendimientos y bajo condiciones de reacción similares.
Un aspecto adicional de la presente invención se refiere a la transformación química de un compuesto de fórmula general (III) en el compuesto final de esta invención también de fórmula general (I) por reacción con una molécula de fórmula general RiH donde el grupo carboxialquilo ha sido sustituido por la agrupación Ri, siendo H un átomo de hidrógeno o un par de electrones no compartidos.
Por tanto, otro aspecto de la invención se refiere a un procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula general (I) que comprende: hacer reaccionar un compuesto CN-BODIPY, compuesto de fórmula (III), con un grupo acetoxialquilo (OAc) en posición C3 y/o C5 con un compuesto R1-H en presencia de un catalizador ácido (preferiblemente de Brensted o de Lewis).
donde Ri a Re y Z están definidos anteriormente.
En una realización preferida, los CN-BODIPYs de partida se obtienen mediante la reacción de los correspondientes F-BODIPYs con cianuro de trimetilsililo (TMSCN) en presencia de SnCl4 a temperatura ambiente empleando diclorometano como disolvente. La reacción transcurre rápidamente (aprox. 30 min) y en la mayoría de los casos los CN-BODIPYs se obtienen con rendimientos cuantitativos tras extracción acuosa de la reacción y eliminación del disolvente a presión reducida, sin necesidad de purificación cromatográfica.
Otro aspecto de la invención se refiere a los compuestos intermedios de fórmula general (III)
donde:
Z se selecciona de entre un átomo de nitrógeno (N) o un grupo C(R7);
R6 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo
C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, aillo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, halógeno, -OR’, -NR'R”, -CN, -COR', -COOR’, -CONR’R”, -S¡R’R”R’”, -S¡R’R”(OR’”), -Si(OR’)3, -PR'R”, -P(=O)R’R”, -P(=O)(OR’)(OR”), -P(=O)(OR’)(NR”R”’), -P(=O)(NR’R”)(NR”’R””), -SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2OR’, -SC^NR’R”, -S(=NR’)R”, -SeR’, -Se(=O)R’, -TeR’, -Te(=O)R’;
R2 a Rs se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, aillo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, halógeno, -OR’, -NR’R”, -N3, -NR’(C=O)R”, -NR’C(=O)OR”,
-NR’C(=O)NR”R'”, -NR'(C=S)NR”R’”, -NR’SO2R”, -COR’, -COOR', -CONR’R”, -SiR’R”R’”, -SiR’R"(OR’”), -Si(OR’)3, -PR’R", -P(=O)R’R”, -P(=O)(OR’)(OR”), -P(=O)(OR’)(NR”R’”), -P(=O)(NR’R”)(NR’”R””), -SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2OR’, -SO2NR’R”, -S(=NR’)R”, -SeR’, -Se(=O)R’, -TeR’, -Te(=O)R’;
R’, R”, R’” y R”” se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo Ci-C18, alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, arilo o heteroarilo; y
R7 se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, -CN, - CH2OR’, -CH2O(C=O)R’, aillo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y OAc representa un grupo metoxicarbonilo o acetoxilo (-O(C=O)CH3).
En una realización preferida del compuesto de la invención Z es un grupo C(R7), más preferiblemente R7 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo, opcionalmente sustituido por al menos un grupo alquilo Ci-Ce, preferiblemente R7 es un grupo metilo o un grupo fenilo. Cuando R7 es un grupo fenilo preferiblemente está sustituido por al menos un grupo metilo.
En otra realización preferida del compuesto de la invención, R6 es un grupo alquilo Ci- C6, preferiblemente es un metilo.
En otra realización aún más preferida del compuesto de la invención, R6 es un metilo sustituido, preferiblemente por un grupo alcoxicarbonilo, más preferiblemente por un grupo acetoxilo (-OCOCH3).
En otra realización preferida del compuesto de la invención, R2 a R5 se seleccionan cada uno independientemente de un grupo alquilo C1-C6. Más preferiblemente, R2 y Rs son un grupo etilo y/o R3 y R4 son un grupo metilo.
En otra realización preferida los compuestos intermedios se seleccionan de entre
donde Ph es un grupo fenilo y OAc es un grupo acetoxilo, tal y como se ha indicado anteriormente.
El término “alquilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas saturadas, lineales o ramificadas, que tienen de 1 a 18 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, np- ropilo, n-butilo, tero-butilo, seo-butilo, n-pentilo, n- hexilo, etc. Preferiblemente el grupo alquilo tiene entre 1 y 6 átomos de carbono. Los grupos alquilo pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyanles tales como alquinilo, alquenilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro o mercapto.
El término “alquenilo” se refiere, en la presente invención, a cadenas hidrocarbonadas insaturadas, lineales o ramificadas, que tienen de 2 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6, y que contienen uno o más enlaces carbono-carbono dobles y que opcionalmente puede contener algún enlace triple, por ejemplo, vinilo, 1-
propenilo, alilo, isoprenilo, 2-butenilo, 1 ,3-butadienilo, etc. Los radicales alquenilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, alquinilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro o mercapto.
El término “alquinilo” se refiere a radicales de cadenas hidrocarbonadas, lineales o ramificadas, de 2 a 18 átomos de carbono, preferiblemente de 2 a 6, y que contienen al menos uno o más enlaces carbono-carbono triples y que opcionalmente puede contener algún enlace doble, por ejemplo, etilino, propinilo, butinilo, etc. Los radicales alquinilos pueden estar opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes tales como alquilo, alquenilo, halo, hidroxilo, alcoxilo, carboxilo, ciano, carbonilo, acilo, alcoxicarbonilo, amino, nitro o mercapto.
El término “aillo”, se refiere, en la presente invención, a anillos aromáticos, sencillos o múltiples que pueden estar condensados, y que tienen entre 5 a 18 átomos de carbono en la parte del anillo, tales como, pero sin limitarse a, fenilo, naftilo, difenilo, indenilo, fenantrilo, azulilo, fluorenilo o antracita. Preferiblemente el grupo aillo tiene de 5 a 10 átomos de carbono y más preferiblemente el grupo arllo es un fenilo o azulilo. Los radicales aritos pueden estar opcionalmente sustituidos en cualquiera de sus posiciones por uno o más sustituyentes y se seleccionan independientemente entre tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, O-alquilo, O, halógeno, hidroxilo, amino o acilo. En una realización preferida el arito es un fenilo o azulilo, opcionalmente sustituidos por al menos un grupo O, hidroxilo, O-alquilo o halógeno.
El término “heteroarilo” se refiere a un arito, como se ha definido anteriormente, que contiene al menos un átomo distinto de carbono, tales como S, N, ó O, formando parte del anillo aromático. Ejemplos de grupos heteroarilo incluyen, pero no se limitan a pirrol o indol. El heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes y se seleccionan independientemente entre tales como alquilo, alquenilo, alquinilo, O- alquilo, O, halógeno, hidroxilo, amino, acilo o un grupo de fórmula (la). En una realización preferida el heteroarilo es un grupo pirrol, opcionalmente sustituido por al menos un grupo de fórmula (la).
Por “halógeno” se entiende en la presente invención a un átomo de bromo, cloro, yodo o flúor.
El término “isómero” incluye enantiómeros dependiendo de su asimetría o diastereoisómeros, así como tautómeros cuando los dos isómeros que se diferencian solo en la posición de un grupo funcional.
A lo largo de la descripción y las reivindicaciones la palabra "comprende" y sus variantes no pretenden excluir otras características técnicas, aditivos, componentes o pasos. Para los expertos en la materia, otros objetos, ventajas y características de la invención se desprenderán en parte de la descripción y en parte de la práctica de la invención. Los siguientes ejemplos y figuras se proporcionan a modo de ilustración, y no se pretende que sean limitativos de la presente invención.
BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS
Fig. 1. Espectros normalizados de absorción y emisión de fluorescencia de los derivados de C-nucleófilos 5 (con sustituyente alilo) y 11 (con guayazuleno de sustituyente) en diferentes disolventes: AcOEt (puntos negros), MeOH (gris) y PBS (negro).
Fig. 2. Fenómeno de desactivación de la fluorescencia del compuesto 11 por transferencia electrónica fotoinducida (PET), modelizado mediante cálculos de la teoría del funcional de la densidad (DFT, B3LYP/6-311+G*).
Fig. 3. Tinción subcelular específica. A) Tinción de células HeLa con 4 (preparado a partir de dietilzinc) a una concentración 100 nM. Barra blanca de escala: 10 pm.
EJEMPLOS
A continuación, se ilustrará la invención mediante unos ensayos realizados por los inventores, que pone de manifiesto la efectividad del producto de la invención.
Ejemplo 1. Síntesis del compuesto de partida 3
Compuesto 2
A una disolución del F-BODIPY comercial 1 (300 mg, 0,94 mmol) en CH2CI2 (3 mL), se añadió cianotrimetilsilano (TMSCN) (0,84 mL, 6,6 mmol) y cloruro de estaño (SnCU) (0,056 mL, 0,47 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa de NaHCOs (0.1 M) y una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre sulfato sódico (Na2SO4) anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida, para obtener 2 (313 mg, 100%) como un sólido cristalino rojo-anaranjado de elevada pureza.
Compuesto 3
A una disolución agitada de acetato de plomo (Pb(OAc)4) (1,25 g, 2,81 mmol) en diclorometano (CH2CI2) (5 mL), se añadió gota a gota una disolución del C/V-BODIPY 2 (390 mg, 1,17 mmol) en una mezcla de ácido acético/anhídrido acético (ACOH/AC2O) (20:1 v/v, 20 mL) a 0 °C bajo atmósfera de argón. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h, se añadió agua fría (4 °C, 50 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución de bicarbonato sódico (NaHCO3) (0,1 M) y una disolución saturada de cloruro sódico (NaCI) (20 mL), se
secaron sobre Na2SCX: anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/acetato de etilo (AcOEt), 100:0 -> 60:40), para obtener 3 (330 mg, 72%) como un sólido naranja.
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 5 = 5,43 (2H, s, HT), 2,70 (6H, s, CH35 y CH38), 2,52 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH3CH22), 2,48 (2H, q, J = 7,4 Hz, CH3CH26). 2,41 (3H, s, CH31), 2,40 (3H, s, CH37), 2,16 (3H, s, H4’), 1 ,10 (3H, t, 7,4 Hz, CH3CH22). 1 ,09 (3H, t, J - 7,4 Hz, CH3CH26).
13C NMR (CDCI3, 100 MHz): 6 = 170,9 (C3!), 157,8 (C5), 143,7 (C3), 142,9 (C8), 140,8 (C7), 136,3 (C1), 136,2 (C6), 135,0 (C2), 132,3 (C7a), 130,6 (C8a), 127,1 (q, JCB = 74 Hz, 2 x CN), 56,5 (C1’), 21 ,00 (C4’), 17,8 (CH3CH26), 17,4 (CH3CH22/CH38). 17,4 (CH38/CH3CH22), 15,5 (CH3CH22), 15,1 (CH3CH?6), 14,7 (CH37), 14,6 (CH31), 14,1 (CH35).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C22H27BN4NaO2 [M+Na]+ 413,2123; encontrado 413,2138, Calculado para C22H3iBN5O2 [M+NH4]+ 408,2569; encontrado 408,2587.
Ejemplo 2. Síntesis de los compuestos de la invención
El siguiente esquema recoge la síntesis de BODIPYs incorporando C-nucleófilos a partir del compuesto de partida C/V-BODIPY 3, empleando trifluorometanosulfonato de escandio Sc(OTf)3 (5-24) y trifluorometanosulfonato de trimetilsililo (TMSOTf) (4) como catalizador.
Cat: 0,025 equiv (5-9, 12-19, 23 y 24); 0,05 equiv (5, 6, 20 y 22); 0,08 equiv (21); 1 ,5 equiv (4). Tipo de nucleófilo: timetilsililo (TMS)Ri (5 y 7); dietilzinc (Et2Zn) (4); R1H (6, 8-24). Equiv de R1H: 1 equiv (10, 23 y 24); 1 ,2 equiv (9); 1 ,4 equiv (11 , 19); 1.5 equiv (4-8, 12-18); exceso de 3 (1 ,5 equiv (20), 4,4 equiv (21) y 4,8 equiv (22)). CH2CI2 (4-9 y 11-24); acetonitrilo (MeCN) (10). 10 requirió un aumento de temperatura. Los productos se obtienen en la misma reacción (14 y 15; 17 y 18; 23 y 24). Relación de isómeros aislados 17:18 (1 ,4 :1).
Las hidroquinonas (benceno- 1,4-dioles) fueron nucleófilos especialmente reactivos en estas condiciones, generando también el producto de C-alquilación (13-17), en vez del fenil éter producto de O-alquilación, con muy buenos rendimientos y de forma muy rápida. Algunas de las hidroquinonas así alquiladas eran inestables al aire/luz, oxidándose fácilmente a la correspondiente quinona, que en ocasiones fue el único
producto aislado finalmente de la reacción (13). La reacción espontánea de oxidación era tanto más rápida cuanto mayor es su grado de alquilación, es decir, cuanto más rico electrónicamente es el anillo de la hidroquinona producto, como era de esperar.
Compuesto 4
A una disolución agitada de 3 (16 mg, 0,041 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 mL), se añadió dietilzinc (15% w/w en hexano, 140,6 pL, 0,129 mmol) y TMSOTf (11,1 pL, 0,062 mmol) a temperatura ambiente bajo atmósfera de argón (cámara de guantes). Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente, en atmósfera de argón durante 90 min, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/acetato de etilo (AcOEt), 95:5 -> 60:40), para obtener 4 (7,3 mg, 49%) como un sólido rojo- anaranjado.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): ó = 3,00-2,90 (2H, m, HT), 2,66 (3H, s, CH35), 2,65 (3H, s, CH38), 2,45 (2H, q, J= 7,5 Hz, CH3CH26). 2,46 (2H, q, J= 7,5 Hz, CH3CH22). 2,38 (6H, s, CH3I y CH37), 1 ,86-1,72 (2H, m, H2 ’), 1 ,16 (3H, t, J = 7,3 Hz, H3’), 1 ,11 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH22). 1,07 (3H, t, J= 7,5 Hz, CH3CH26).
13C NMR (CDCb, 100 MHz): 5 = 156,3 (C3), 152,5 (C5), 141,0 (08), 138,7 (C1/C7), 137,8 (C7/C1), 134,1 (C6), 133,8 (C2), 130,4 (C7a/C8a), 130,2 (C8a/C7a), 127,8 (q, JCB = 74,8 Hz, 2 x CN), 29,8 (CT), 22,3 (02’), 17,4 (CH3CH22/CH.3CH26/CH38). 17,4 (CH3CH26/CH38/CH3CH22). 15,2 (CH3CH22/CH3CH26/CH37/CH31/C3,)■ 14,9
(CH3CH26/CH37/CH3I/C37CH3CH22). 14,9 (CH37/CH3I/C37CH3CH22/CH3CH26). 14,8 (CH3I/C37CH3CH22/CH3CH26/CH37), 13,6 (CH35).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C22H30BN4 [M+H]* 361 ,2562; encontrado 361 ,2573, Calculado para C22H29BN4Na [M+Na]* 383,2382; encontrado 383.2391.
Compuesto 5
A una disolución agitada de 3 (15 mg, 0,038 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL) se añadió aliltrimetilsilano (9,2 pL, 0,058 mmol) y Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (96 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 -> 80:20), para obtener 5 (12 mg, 84%) como un sólido rojo-anaranjado.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 = 6,07-5,91 (1 H, m, H3’), 5,22 (1 H, dd, J = 1 ,2, 17,2 Hz, H4’trans), 5,09 (1H, d, J = 10,2 Hz, H4’cis), 3,09 (2H, m, HT), 2,66 (6H, s, CH35 y CH38), 2,52 (2H, m, H2 ’), 2,46 (4H, q, J = 7,5 Hz, CH3CH22 y CH3CH26), 2,39 (6H, s, CH31 y CH37), 1,12 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH22), 1 ,07 (3H, t, J= 7,5 Hz, CH3CH26).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 5 = 154,9 (C5), 153,0 (C3), 141 ,2 (08), 138,5 (07a), 138,2 (C8a), 137,2 (C3’), 134,3 (07), 133,7 (01), 130,5 (06), 130,2 (02), 127,7 (q, Jcb = 74 Hz, 2 x CN), 115,9 (C4’), 32,5 (C2’), 27,1 (C 1'), 17,4 (CH3CH22/CH.3CH26/CH38). 17,4 (CH38/CH3CH22/CH3CH26), 15,2 (CH2CH22/CH2CH26), 14,9 (CH3CH26/CH3CH22). 14,9 (CH37), 14,8 (CH3I), 13,7 (CH35).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C23H30BN4 [M+H]* 373,2562; encontrado 373,2556, Calculado para C23H33BN5 [M+NH4]* 390,2828; encontrado 390,2826, Calculado para C23H29BN4Na [M+Na]* 395,2382; encontrado 395,2367.
Compuesto 6
A una disolución agitada de 3 (10 mg, 0,026 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL), se añadió acetilacetona (4 mg, 0,038 mmol) y Sc(0Tf)3 en CH2CI2 anhidro (64 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 24 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0
80:20), para obtener 6 (10 mg, 90%) como un sólido rojo anaranjado, mezcla casi equimolecular de los dos tautómeros en CDCI3 a 25 °C (1H RMN).
1H NMR (CDCI3, 400 MHz): 6 = 4,82 (1 H, t, J = 7,2 Hz, H2b), 4,20 (2H, s, HTb), 3,56 (2H, d, J = 7,2 Hz, H1b), 2,70 (3H, s, CH357CH38’), 2,70 (3H, s, CH387CH35’), 2,68 (6H, s, CH35 y CH38), 2,47 (4H, m, CH3CH26 y CH3CH26’), 2,41 (3H, s, CH31/CH3T), 2,40 (3H, s, CH317CH31), 2,38 (2H, m, CH3CJH¿2), 2,37 (3H, s, CH37/CH37’), 2,36 (3H, s, CH377CH37), 2,33 (2H, m, CH3CH22T 2,25 (6H, s, CH34b y CH36b), 2,19 (6H, s, 6H, s, CH34’b y CH36’b), 1 ,08 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH?6’), 1 ,06 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH26). 1 ,01
7,5 Hz, CH3CH?2’), 0,91
7,5 Hz, CH3CH?2).
13C NMR (CDCI3, 100 MHz): 5 = 202,9 (C3b y C5b), 192,1 (C3!b y C5’b), 155,0 (C5), 154,6 (C5’), 150,2 (C3’), 149,9 (C3), 141 ,9 (C8), 141 ,6 (C8’>, 139,5 (CT), 139,2 (C7),
139.1 (C7’), 138,0 (C1), 135,4 (C6), 135,2 (C6’), 134,9 (C2), 133,3 (C2’), 131 ,3 (C8a),
131.1 (C7a), 131 ,0 (C7’a), 130,2 (C8’a), 128,3 (q, JCB = 73,9 Hz, 2 x CN), 126,8 (q, JCB = 73,9 Hz, 2 x CN’), 106,3 (C2’b), 65,1 (C2b), 30,7 (C4b y C6b), 28,6 (CTb), 24,7 (C1b), 24,2 (C4’b y C6’b), 17,8 (CH38), 17,7 (CH38’), 17,7 (CH3CH22!), 17,4 (CH3CH26 Y CH3CH26’), 17,2 (CH3CH22), 15,1 (CH37), 15,0 (CH3CH22), 14,9 (CH31 y CH3T), 14,8
(CH3CH22’), 14,7 (CH3CH?6 y CH3CH?6’), 14,5 (CH37!', 13,9 (CH35), 13,7 (CH35’).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C25H35BN5O2 [M+NH4]+ 448,2883; encontrado 448,2868, Calculado para C25H3iBN4NaO2 [M+Na]+ 453,2437; encontrado 453,2418, Calculado para C25H32BN4O2 [M+H]+ 431 ,2617; encontrado 431 ,2621.
Compuesto 7
A una disolución agitada de 3 (20 mg, 0,051 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL), se añadió TMSCN (9,6 pL, 0,077 mmol) y Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (128 μL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 80:20), para obtener 7 (17 mg, 92%) como un sólido rojo-anaranjado.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 = 4,14 (2H, s, HT), 2,71 (3H, s, CH35), 2,69 (3H, s, CH38), 2,60 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH22), 2,48 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH26). 2,42 (3H, s, CH37), 2,41 (3H, s, CH31), 1 ,19 (3H, t, J = 7,6 Hz, CH3CH?2). 1 ,09 (3H, t, 7,6 Hz, CH3CH26).
13C NMR (CDCI3, 100 MHz): 5 = 157,8 (C5), 142,9 (C3), 141 ,2 (C8), 137,3 (C7a), 136,9 (C8a), 136,3 (C7), 133,5 (C1), 132,0 (C6), 129,9 (C2), 126,3 (q, JCB = 74 Hz, 2 x BCN), 114,5 (CNT), 17,6 (CH38), 17,3 (CH3CH22/CH3CH26). 17,3
(CH3CH26/CH3CH22), 16,3 (CT), 15,0 (CH3CH22/CH3CH26), 14,5 (CH3CH26/CH3CH22). 14,4 (CH31/CH37), 14,4 (CH37/CH31), 13,9 (CH35).
HRMS (API-ES+) m/z calculado para C21H28BN6 [M+NH4]+ 375,2467; encontrado 375,2479.
Compuesto 8
A una disolución agitada de 3 (15 mg, 0,038 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL), se añadió fenol (5,4 mg, 0,058 mmol) y Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (96 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 -> 75:25), para obtener 8 (11 mg, 80%) como un sólido rojo-anaranjado.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): ó = 7,09 (1H, br t, J= 7,5 Hz, H5'), 6,97 (1H, d, J = 7,5 Hz, H7’), 6,82 (1 H, t, J= 7,5 Hz, H6’), 6,78 (1H, d, J= 7,5 Hz, H4’), 5,20 (1H, s, OH3’), 4,46 (2H, s, HT), 2,69 (3H, s, CH38), 2,65 (3H, s, CH35), 2,46 (2H, q, J= 7,6 Hz, CH3CH26). 2,40 (3H, s, CH37), 2,38 (3H, s, CH31), 2,20 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH22). 1,07 (3H, t, J = 7,6 Hz, QH¿CH26), 0,73 (3H, t, J= 7,6 Hz, CH3CH22).
13C NMR (CDCb, 100 MHz): ó = 153,6 (C3’), 153,3 (C3 y C5), 141,3 (C8), 138,7 (C7a),
138.3 (C8a), 134,7 (C7), 134,4 (C1), 130,7 (C6), 130,5 (C7’), 130,3 (C2), 128,5 (C5 ),
127.3 (q, JCB = 74 Hz, 2 x CN), 123,8 (C2 ’), 121 ,0 (C6’), 115,7 (C4’), 28,0 (CT), 17,5
(CH38), 17,4 8 (CH3CH22/CH3CH26). 17,3 (CH3CH26/CH3CH22). 14,9
(CH31/CH37/CH3CH26). 14,9 (CH37/CH32CH26/CH31), 14,8 (CH3CH26/CH31/CH37). 14,1 (CH3CH?2). 13,7 (CH35).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C2BH33BN5O [M+NH4]* 442,2777; encontrado 442,2768, Calculado para C26H29BN4O [M+Na]* 447,2331 ; encontrado 447,2322.
Compuesto 9
A una disolución agitada de 3 (15 mg, 0,038 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 mL), se añadió éster metílico de /V-bendloxicarbonil-L-tirosina (15,5 mg, 0,046 mmol) y Sc(0Tf)3 en CH2CI2 anhidro (96 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 * 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO< anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: C^Ch/MeOH, 100:0 90:10), para obtener 9 (19 mg, 75%) como un sólido rojo-anaranjado.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 = (OH3’ no observado) 7,34-7,24 (5H, m, H6”, H7”, H8”, H9” y H10”), 6,82 (1H, br d, H5’), 6,68 (1H, br d, H4’), 6,67 (1H, br s, H7’), 5,38 (1H, d, J = 9,2 Hz, H1”), 5,05 (1H, d, J = 12,4 Hz, H4”), 4,97 (1H, d, J = 12,4 Hz, H4”), 4,53- 4,46 (1H, m, H9’), 4,40 (2H, m, HT), 3,62 (3H, s, OCH3IO’), 2,95 (2H, d, J = 4,8 Hz, H8’), 2,67 (3H, s, CH38), 2,63 (3H, s, CH35), 2,45 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH3CH22/CH3CH26). 2,39 (3H, s, CH31/CH37), 2,35 (3H, s, CH37/CH31), 2,18 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH3CH26/CH.3CH22). 1,06 (3H, t, J= 7,5 Hz, CH3CH22/CH3CH26). 0,74 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH26/CH3CH22).
13C NMR (CDCb, 100 MHz): 6 = (2 x QN no observado) 172,3 (C10’), 156,1 (02”), 153,4 (C3/C5), 152,9 (C5/C3), 152,8 (C3’), 141,3 (C8), 138,6 (01/07), 138,5 (C7/C1), 136,7 (C5”), 134,7 (C2/C6), 134,5 (C6/C2), 131,1 (C7’), 130,7 (C7a/C8a), 130,4 (C8a/C7a), 128,8 (C5’), 128,5 (06706’707’708’709’7010”), 128,0
(C6”/C7”/C8”/C9”/C 10’706’), 127,8 (07’708’709’7010’706706’’), 123,9 (02’), 115,9 (04’), 66,7 (04”), 55,1 (09’), 52,3 (OCH3IO’), 37,1 (08’), 27,6 (C1’), 17,5 (CH38), 17,4 (CH3CH22/CH3CH26). 17,3 (CH3CH26/CH3CH22). 14,9 (CH3I/CH37/
CH3CH26/CH3CH22). 14,9 (CH37/CH3CH26/CH3CH22/CH3I). 14,8
(CH3CH26/CH3CH22/CH3I/CH37). 14,2 (CH3CH26/CH3CH22). 13,7 (CH35).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para Cssf^BNsNaOs [M+Na]* 682,3178; encontrado 682,3175, Calculado para C38H43BN5O5 [M+H]* 660,3350; encontrado 660,3358.
Compuesto 10
A una disolución agitada de 3 (15 mg, 0,038 mmol) en MeCN anhidro (1 mL), se añadió resveratrol (8,8 mg, 0,038 mmol) y Sc(OTf)s en MeCN anhidro (96 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se adicionó más Sc(OTf)3 en MeCN anhidro (96 pL de una disolución 0.01 M, 0.025 equiv), y se calentó a 50 °C durante 3 h. Transcurrido ese tiempo se mantuvo la reacción a temperatura ambiente durante 12 h adicionales. Finalmente se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: CHCIs/MeOH, 100:0 -> 94:6), para obtener una mezcla de regioisómeros (12,5 mg, 58%). El regioisómero mayoritario 10 se aisló puro por cristalización en una mezcla hexano/AcOEt como un sólido rojo-anaranjado.
1H NMR (mezcla CD3CN/CD3COCD3, 6:1, 500 MHz): ó = 8,04 (1 H, s, OH3’), 7,76 (1 H, s, OH13’), 7,67 (1 H, s, OH5’), 7,20 (2H, d, J = 8,6 Hz, H1 T y H15'), 6,99 (1H, d, J = 16,0 Hz, H8’), 6,76 (1 H, d, J = 16,0 Hz, H9’), 6,63 (1 H, d, J = 2,4 Hz, H6’), 6,61 (2H, d, J = 8,6 Hz, H12’ y H14’), 6,38 (1 H, d, J= 2,4 Hz, H4’), 4,57 (2H, br s, HT), 2,67 (3H, s, CH35), 2,62 (3H, s, CH38), 2,54 (2H, m, CH3CH22) 2,44 (3H, s, CH37), 2,23 (3H, s, CH31), 1,96 (2H, m, CH3CH26)1.O9 (3H, m, CH3CH26). 0,64 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH22).
13C NMR (mezcla CD3CN/CD3COCD3, 6:1, 125 MHz): 5 = 158,1 (C13’), 158,0 (C5’), 157,3 (C3’), 155,2 (C3), 152,8 (C5), 143,4 (C8), 141,4 (C1), 141,2 (07’), 139,9 (C7), 135,5 (C2), 135,3 (C6), 131,6 (09’), 131,3 (C7a y C8a), 130,4 (C10’), 129,2 (C1 T y C15’), 124,8 (08’), 116,3 (012’ y 014’), 113,6 (02’), 105,3 (06’), 102,6 (04'), 26,8 (CT), 18,2 (CH38), 17,9 (CH3CH26). 17,7 (CH3CH22). 15,3 (CH3CH26). 15,0 (CH37), 14,7 (CH31), 14,3 (CH3CH,2). 13,9 (CH35).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C34H35BN4NaO3 [M+Na]* 581,2700; encontrado 581 ,2701.
Compuesto 11
A una disolución agitada de 3 (16 mg, 0,041 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 mL), se añadió guayazuleno (8,9 mg, 0,057 mmol) y Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (103 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv). Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 día, se volvió a añadir más Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (103 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se mantuvo a temperatura ambiente durante 3 días adicionales. Transcurrido ese tiempo se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 70:30), para obtener 11 (16,2 mg, 75%) como un sólido morado.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 8,03 (1H, d, J = 2,0 Hz, H5'), 7,26 (1H, dd, J = 10,7, 2,0 Hz, H7’), 7,11 (1H, s, H3’), 6,87 (1H, d, J = 10,7 Hz, H8’), 5,14 (2H, s, HT), 3,11 (3H, s, CH39’), 3,06-2,94 (1 H, m, C2H6CH6’), 2,72 (3H, s, CH38), 2,64 (3H, s, CH35),
2,51 (3H, s, CH34’), 2,46 (2H, q, J= 7,6 Hz, CH3CH26 ). 2,41 (6H, s, CH31 y CH37), 2,09 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH22). 1 ,34 (6H, d, J = 6,9 Hz, C2H6CH6’). 1 ,07 (3H, t, J = 7,6 Hz, CH3CH?6). 0,76 (3H, t, J= 7,6 Hz, CH3CH22).
13C NMR (CDCI3, 100 MHz): 6 = (2 * CN no observado) 155,3 (C3), 152,9 (C5), 145,2 (09’), 141,1 (C8), 139,2 (C3’), 139,1 (06’), 138,8 (01), 138,0 (04’), 137,9 (07), 134,9 (07’), 134,7 (02), 134,2 (06), 133,7 (05’), 133,3 (C9’a), 130,6 (C7a/C8a), 130,4 (C8a/C7a), 126,7 (08’), 124,0 (C4’a), 121 ,3 (02’), 37,8 (C2HeCH6’), 30,7 (01’), 27,8 (CH39’), 24,7 (Q2H6CH6”). 17,5 (CH38), 17,4 (CHsCH^), 17,3 ÍCH3CH22). 14,9 (CH31 y CH37), 14,8 ÍCH3CH26), 14,5 (CH3CH22). 13,7 (CH35), 13,0 (CH34’).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C3sH42BN4 [M+H]* 529,3503; encontrado 529,3506.
Compuesto 12
A una disolución agitada de 3 (15 mg, 0,038 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL), se añadió indol (6,7 mg, 0,058 mmol) y Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (96 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 ,5 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 -> 70:30), para obtener 12 (15 mg, 88%) como un sólido rojo.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): 5 = 8,08 (1H, s, H4’), 7,66 (1H, d, J = 7,3 Hz, H9’), 7,32 (1H, d, J = 7,3 Hz, H6’), 7,18 (1 H, t, J = 7,3 Hz, H7’), ), 7,14 (1H, t, J = 7,3 Hz, H8’), 6,97 (1 H, s, H3’), 4,55 (2H, s, HT), 2,70 (3H, s, CH35), 2,65 (3H, s, CH38), 2,47 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH3CH26). 2,41 (3H, s, CH37), 2,36 (3H, s, CH31), 2,20 (2H, q, J = 7,5 Hz,
CH3CH22), 1 ,08 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH26), 0,70 (3H, t, J= 7,5 Hz, 3H, CH3CH22).
13C NMR (CDCl3, 100 MHz): 5 = 154,4 (05), 152,8 (03), 141 ,2 (08), 138,6 (C8a), 138,0 (07a), 134,6 (07), 134,3 (01), 130,5 (06), 130,2 (02), 127,6 (q, JCB = 74 Hz, 2 x CN), 127,5 (010'), 123,3 (03'), 122,1 (07'), 119,7 (08’), 118,7 (09'), 111,3 (06’), 111 ,1 (02’), 24,1 (01’), 17,5 (CH35), 17,4 (CHaCH26). 17,3 (CH3CH22). 14,9 (CH3CH26), 14,8 (CH37), 14,8 (CH3I), 14,3 (CH3CH22), 13,7 (CH38).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para CasHsxBNe [M+NH<]* 465,2938; encontrado 465,2953, Calculado para CasHsoBNsNa [M+NaJ* 470,2491 ; encontrado 470,2494.
Compuesto 13
A una disolución agitada de 3 (14,8 mg, 0,038 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 mL), se añadió 2,3,5-trimetilhidroquinona (8,7 mg, 0,057 mmol) y Sc(OTf)s en CH2CI2 anhidro (94 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SÜ4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 97:3 -> 70:30), para obtener 13 (17,1 mg, 93%) como un sólido rojo-anaranjado.
1H NMR (CD3COCD3, 400 MHz): ó = 4,37 (2H, s, HT), 2,80 (3H, s, CH38), 2,67 (3H, s, CH35), 2,56 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH26). 2,48 (3H, s, CH37), 2,43 (3H, s, CH31), 2,28 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH22k 2,04 (6H, s, CH34’ y CH35’), 1,98 (3H, s, CH37'), 1,10 (3H, t, J= 7,6 Hz, CH3CH26). 0,87 (3H, t, J= 7,6 Hz, CH3CH22).
13C NMR (CD3COCD3. 100 MHz): 5 = 187,5 (C6’), 186,9 (C3’), 153,9 (C5), 151 ,4 (03), 143,9 (C8), 143,4 (02707’), 141 ,5 (04705’), 141,4 (C57C4’), 140,4 (07), 140,2 (C7/C2’), 140,1 (01), 135,5 (06), 134,1 (02), 131 ,5 (07a), 131 ,0 (08a), 127,4 (q, JCB = 73,7 Hz, 2 x CN) 27,0 (01’), 18,1 (CH3CH22). 18,0 (CH38), 17,6 (CH3CH26). 15,0
(CH3CH26), 14,8 (CH37), 14,6 (CH31), 14,5 (CH3CH22), 13,6 (CH35), 13,1 (CH37’), 12,6 (CH347CH35’), 12,4 (CH357CH34’).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C29H37BN5O2 [M+NH4]+ 498,3040; encontrado 498,3064, Calculado para C29H33BN4NaO2 [M+NaJ* 503,2594; encontrado 503,2615.
Compuesto 14 y 15
A una disolución agitada de 3 (30 mg, 0,077 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL) se añadió 2,6-dimetilhidroquinona (15,9 mg, 0,12 mmol) y Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (192 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) bajo atmósfera de argón, en ausencia de luz y a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 -» 65:35), para obtener 14 (29,2 mg, 81%) y 15 (4,5 mg, 13%) como sólidos rojos.
■H NMR (CD3COCD3, 400 MHz): 5 = (CH3CH22 no observado), 7,97 (1 H, s, OH3’), 6,66 (1 H, s, OH6’), 6,63 (1 H, s, H4’), 4,34 (2H, br s, HT), 2,79 (3H, s, CH38), 2,71 (3H, s, CH35), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH26), 2,48 (3H, s, CH37), 2,38 (3H, s, CH31), 2,20 (3H, s, CH35’), 2,10 (3H, s, CH37’), 1 ,10 (3H, t, J = 7,6 Hz, CH3CH?6). 0,62 (3H, t, J = 7,6 Hz, CH3CH22).
13C NMR (CD3COCD3, 100 MHz): 5 = (2 x CN no observado), 154,9 (C5), 152,4 (C3), 149,4 (C3’), 147,3 (C6’), 143,1 (C8), 141 ,1 (C1), 139,2 (C7), 135,1 (C2/C6), 134,9 (C6/C2), 131 ,0 (C7a y C8a), 126,5 (C7’), 125,1 (C5’), 120,8 (C2’), 115,2 (C4;), 28,2 (CT), 17,9 (CH38), 17,7 (CH3CH22/CH3CH26), 17,3 (CH3CH26/CH3CH22). 16,9 (CH35’),
15,1 (CH3CH?6). 14,7 (CH37), 14,5 (CH31/CH3CH?2), 14,2 (CH3CH22/CH31), 13,53 (CH35 y CH37’).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C28H33BN4NaO2 [M+Na]+ 491 ,2594; encontrado 491 ,2620, Calculado para C28H37BN5O2 [M+NH4]+ 486,3040; encontrado 486,3056.
1H NMR (CDCIs, 500 MHz): 5 = 6,63 (1 H, q, J = 1 ,5 Hz, H4’), 4,33 (2H, s, HT), 2,68 (3H, s, CH35/CH38), 2,68 (3H, s, CH38/CH35), 2,47
7,6 Hz, CH3CH26), 2,40 (3H, s, CH37), 2,35 (3H, s, CH31), 2,19 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH22). 2,07 (3H, d, J =
1.5 Hz, CH35’), 2,03 (3H, s, CH37’),1,07 (3H, t, J = 7,6 Hz, CH3CH?6), 0,86 (3H, t, J =
7.6 Hz, CH3CH22).
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): 5 = 187,9 (C6’)f 186,3 (C3’), 154,1 (C5), 150,4 (C3), 145,8 (C5’), 143,6 (C7!), 141 ,5 (C8), 139,9 (C2!), 138,8 (C7), 138,4 (C1), 134,9 (C6), 133,3 (C4’)> 133,2 (C2), 131 ,0 (C7a), 130,2 (C8a), 127,1 (q, JCB = 74,3 Hz, 2 x CN), 26,4 (CT), 17,8 (CH38), 17,7 (CH3CH22). 17,4 (CH3CH26). 16,1 (CH35’), 14,9 (CH3CH26/CH37). 14,9 (CH37/CH3CH26), 14,7 (CH31), 14,3 (CH3CH22), 13,8 (CH35), 13,3 (CH37’).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C28H35BNsO2 [M+NH4]+ 484,2883; encontrado 484,2881 , Calculado para C28H31BN4NaO2 [M+Na]+ 489,2437; encontrado 489,2428.
Compuesto 16
A una disolución agitada de 3 (13 mg, 0,033 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 mL), se
añadió 2,3-dimetoxi-5-metil-hidroquinona a (9,2 mg, 0,050 mmol) y Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (94 μL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente y en usencia de luz. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 95:5 80:20), para obtener 16 (14,2 mg, 83%) como un sólido rojo-anaranjado.
1H NMR (CDCh, 400 MHz): 5 = 5,43 (1 H, s, OH3’), 5,37 (1H, s, OH6’), 4,51 (2H, br s, HT), 3,92 (3H, s, OCH35’), 3,88 (3H, s, OCH34’), 2,71 (3H, s, CH35), 2,67 (3H, s, CH38), 2,47 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH26), 2,39 (3H, s, CH37), 2,30 (3H, s, CH31), 2,13 (3H, s, CH37!), 1 ,96 (2H, br q, CH3CH22), 1 ,08 (3H, t, 7,6 Hz, CH3CH26), 0,59 (3H, t, J = 7,6 Hz, CH3CH?2).
13C NMR (CDCh, 100 MHz): ó = 153,6 (C3), 152,6 (C5), 141 ,1 (C3’), 140,8 (C8), 140,4 (C6’J, 139,2 (C1), 138,3 (C5!), 137,7 (C7), 137,0 (C4’): 134,2 (C2 y C6), 130,5 (C7a/C8a), 130,3 (C8a/C7a), 127,2 (q, JCB = 74,6 Hz, 2 x CN), 119,5 (C7’), 117,4 (C2’), 61 ,1 (OCH347OCH35;), 61 ,0 (OCH357OCH34’), 27,4 (CT), 17,6 (CH38), 17,4 (CH3CH26), 17,1 (CH3CH22), 14,9 ( CH3CH26), 14,8 (CH37), 14,6 (CH31), 13,8 (CH3CH22). 13,7 (CH35), 12,2 (CH37’).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C29H39BN5O4 [M+NH4]* 532,3095; encontrado 532,3078, Calculado para C29H35BN4NaO4 [M+Na]+ 537,2649; encontrado 537,2630.
Compuestos 17 y 18
A una disolución agitada de 3 (50 mg, 0,128 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 mL), se añadió 2-clorohidroquinona (24,7 mg, 0,192 mmol) y Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (320 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente durante 5 h. Transcurrido ese tiempo se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 85:15 60:40), para obtener una mezcla de los tres regioisómeros posibles, de la cual se puedo aislar y caracterizar: 17 (13,2 mg, 27%) y 18 (11 ,6 mg,
19%) como sólidos rojos-anaranjados.
1H NMR (CD3COCD3, 400 MHz): 5 = 8,50 (1 H, s, OH7’), 8,02 (1H, s, OH4’), 6,88 (1H, d, J = 8,7 Hz, H5’), 6,81 (1H, d, J = 8,7 Hz, H6’), 4,69 (2H, s, HT), 2,78 (3H, s, CH38), 2,71 (3H, s, CH35), 2,57 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH26). 2,48 (3H, s, CH37), 2,38 (3H, s, CH3I), 2,06 (2H, br q, CH3CH22). 1,10 (3H, t, J= 7,6 Hz, CH3CH26), 0,65 (3H, t, J= 7,6 Hz, CH3CH22).
13C NMR (CD3COCD3, 100 MHz): 5 = 153,5 (C3), 152,8 (C5), 150,4 (C7’), 147,5 (C4’), 143,4 (C8), 140,9 (C1), 139,5 (C7), 135,1 (06), 134,7 (02), 131 ,2 (C7a/C8a), 131 ,1 (C8a/C7a), 127,40 (q, JCB = 74,0 Hz, 2 x CN), 123,4 (C27C3’), 123,2 (C37C2’), 116,5 (C5’), 115,1 (C6’), 29,2 (CT), 18,1 (CH38), 17,8 (CH3CH26). 17,6 ÍCH3CH22). 15,2 (CH2CH26), 14,9 (CH37), 14,6 (CH3I), 14,3 (CH3CH22). 13,7 (CH35).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C26H32BCIN5O2 [M+NH4]* 492,2337; encontrado 492,2303, Calculado para C26H28BCIN4NaO2 [M+Na]* 497,1891; encontrado 497,1889, Calculado para C26H26BCIN4O2 [M+H]* 47552071; encontrado 475,2070.
1H NMR (CD3COCD3, 400 MHz): ó = 8,52 (1 H, s, OH3’), 7,92 (1 H, s, OH6’), 6,92 (1 H, s, H7’), 6,52 (1 H, s, H4’), 4,38 (2H, s, HT), 2,83 (3H, s, CH38), 2,65 (3H, s, CH35), 2,56 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH3CH22/CH3CH26). 2,49 (3H, s, CH31/CH37), 2,47 (3H, s, CH37/CH3I), 2,30 (2H, q, J = 7,5 Hz, CHaCH26/CH.CH22k 1,10 (3H, t, J = 7,5 Hz,
CH3CH22/CH5CH26), 0,82 (3H, t, J= 7,5 Hz, CH3CH26/CH3CH22).
13C NMR (CD3COCD3, 100 MHz): δ = 153,6 (C3 y C5), 148,9 (C3’), 146,8 (C6’), 143,8 (C8), 140,2 (01 y 07), 135,3 (02/06), 135,0 (06/02), 131,4 (C7a/C8a), 130,9 (C8a/C7a), 127,6 (q, JCB = 74,6 Hz, 2 x CN), 124,8 (C2’), 119,0 (C5’), 118,7 (C4’), 116,5 (C7’), 26,4 (CT), 17,8 (CH38), 17,7 (CHaCH22/CHaCH26). 17,6 (CH3CH26/CHaCH22), 15,1 (CH3CH22/CHaCH26). 14,8 (CH31/CH37), 14,8 (CH37/CH31), 14,4 (CH3CH26/CHaCH22). 13,7 (CH35).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C28H32BCINsO2 [M+NH4]* 492,2337; encontrado 492,2349, Calculado para C26H28BCIN4NaO2 [M+Na]* 497,1891; encontrado 497,1906.
Compuesto 19
A una disolución agitada de 3 (10 mg, 0,026 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL), se añadió pirrol (2,6 mg, 0,038 mmol) y Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (96 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 -> 75:25), para obtener compuesto 19 (7 mg, 69%) como un sólido rojo.
1H NMR (CDCb, 400 MHz): 6 = 8,78 (1 H, br s, H3’), 6,69 (1 H, s, 1H, H4’), 6,13 (2H, m, H5’ y H6’), 4,45 (2H, s, HT), 2,68 (3H, s, CH35), 2,66 (3H, s, CH38), 2,48 (2H, q, J = 7,5 Hz, CH3CH26). 2,42 (2H, q, J = 7,5 Hz, CHaCH22). 2,41 (3H, s, CH37), 2,36 (3H, s, CH31), 1,09 (3H, t, J= 7,5 Hz, CH3CH26) 0,73 (3H, t, J= 7,5 Hz, CH3CH22).
13C NMR (CDCI3, 100 MHz): 5 = 153,3 (05), 151 ,4 (C3), 141 ,7 (C8), 138,9 (C7a), 138,7 (C8a), 135,0 (07), 134,6 (01), 130,6 (06), 130,0 (02), 127,6 (q, JCB = 73,9 Hz, 2 x CN), 125,8 (C2’), 118,2 (C4’), 108,6 (C5’), 108,3 (C6’), 26,7 (C1’), 17,5 (CH35), 17,4
( CH3CH26). 17,3 (CH3CH22). 14,9 (CH3C7 y CH3CH26). 14,6 (CH31), 14,1 (CH3CH?2). 13,7 (CH38).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C24H29BN5 [M+H]* 398,2515; encontrado 398,2526, Calculado para C24H28BN5Na [M+Na]* 420,2334; encontrado 420,2353.
Compuesto 20
A una disolución agitada de 3 (13,9 mg, 0,038 mmol) en CH2CI2 anhidro (2 mL), se añadió pirrol (1,6 mg, 0,024 mmol) y Sc(OTf)3 (0,57 mg, 0,0012 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 2,5 h, se añadió agua (10 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO< anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 -> 80:20), para obtener 20 (10 mg, 59%) junto con el derivado monosustituido 19 (1 ,5 mg, 15%) y el trisustituido 21 (4 mg, 15%), como sólidos rojos.
1H NMR (CDCh, 400 MHz): ó = 8,76 (1H, s, NH), 5,98 (2H, d, J = 2,6 Hz, H3'), 4,36 (4H, s, HT), 2,66 (6H, s, CH38), 2,63 (6H, s, CH35), 2,45 (4H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH22/CH3CH26). 2,38 (6H, s, CH31/CH37), 2,33 (6H, s, CH37/CH31), 2,31 (4H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH26/CH3CH22). 1 ,07 (6H, t, J = 7,6 Hz, CH3CH22/CH3CH:>6). 0,76 (6H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH?6/CH3CH22).
13C NMR (CDCh, 100 MHz): 5 = 152,7 (C3/C5), 152,0 (C5/C3), 141 ,5 (C8), 139,1 (C1/C7), 138,2 (C7/C1), 135,1 (C2/C6), 134,2 (C6/C2), 130,5 (C7a/C8a), 130,1 (C8a/C7a), 128,2 (q, JCB = 74,0 Hz, 4 x CN), 125,4 (C2’)_ 108,7 (C3’)_ 27,0 (C 1'), 17,5 (CH38), 17,4 (CHaCH22/ CH3CH26). 17,3 ( CH3CH26/)CHaCH22). 14,9
(CHaCH22/CHaCH^. 14,8 (CH31/CH37), 14,7 (CH37/CH31), 14,1 (CHaCH^/CHaCH22). 13,6 (CH35).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C44H52B2N9 [M+H]* 728,4541 ; encontrado 728,4551, Calculado para C44H51B2NgNa [M+Na]* 750,4360; encontrado 750,4377.
Compuesto 21
A una disolución agitada de 3 (20 mg, 0,051 mmol) en CH2CI2 anhidro (3 mL), se añadió pirrol (1,0 mg, 0,015 mmol) y Sc(OTf)3 (0,57 mg, 0.0012 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 3 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO< anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 -> 30:70), para obtener compuesto 21 (11 ,5 mg, 72%), junto con el derivado disustituido 20 (1,0 mg, 9%) y el tetrasustituido 22 (3,5 mg, 17%) como sólidos rojos.
1H NMR (CDCI3, 500 MHz): 6 = 8,46 (1 H, s, NH), 5,88 (1H, s, H14), 4,41 (2H, s, H9/H97H9”), 4,29 (2H, s, H97H97H9), 4,22 (2H, s, H97H9/H9'), 2,66 (3H, s, CH35/CH38/CH35/CH387CH35’/CH38”), 2,66 (3H, s, CH38/CH35/CH38/CH35/CH38/ CH35), 2,65 (3H, s, CH357CH387CH357CH387CH35/CH38), 2,63 (3H, s, CH38/CH35’/CH38/CH35/CH38/CH35’), 2,62 (3H, s, CH357CH38'7CH35/CH38/ CH357 CH38'), 2,59 (3H, s, CH38’7CH35/CH38/ CH35/CH38/CH35”), 2,48-2,40 (8H, m,
CH3CH26/CH2CH2/CH3CH26'/CH3CH227CH3CH26'/CH3CH22”), 2,38 (6H, S,
CH3I/CH37/CH3//CH37/CH31''/CH37”), 2,36 (3H, s,
CH37/CH31/CH37/CH31'/CH37'/CH31), 2,36 (3H, s,
CH317CH37'/CH31'/CH37'/CH31/CH37), 2,35 (3H, S,
CH377CH31'/CH37'/CH31/CH37/CH31’), 2,29 (3H, s, CH31'/CH377CH31/CH37/CH317CH37’), 2,26 (4H, q- J = 7,5 Hz,
CH3CH22/CH3CH26/CH3CH22'/CH3CH26”/CH3CH22'/CH3CH26). 1,09-1,01 (9H, m,
CH3CH22/CH3CH26/CH3CH227CH3CH26,7CH3CH22”/CH3CH26”1. 0,93 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH26/CH3CH227CH3CH26”/CH3CH22'7CH3CH26”/CH3CH22). 0,84 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH92/CH3CH26'/CH3CH22'/CH3CH26”/CH3CH22/CH3CH26). 0,77 (3H, t, J = 7,5 Hz, CH3CH26'/CH3CH22'/CH3CH26'/CH3CH22/CH3CH26/CH3CH22’).
13C NMR (CDCb, 125 MHz): 5 = 155,2, 152,5, 151,7, 151 ,1 , 141 ,8, 141,4, 141,0, 139,6, 139,3, 139,1, 138,0, 137,9, 137,3, 135,5, 135,4, 134,0, 133,7, 130,6, 130,4, 130,2, 129,00-126,71 (m, 6 x CN), 124,7, 122,4, 115,6, 110,2, 29,8, 27,11, 25,7, 25,6, 17,6, 17,5, 17,5, 17,4, 17,2, 17,0, 15,0, 14,9, 14,8, 14,8, 14,7, 14,6, 14,5, 14,4, 13,6.
HRMS (API-ES+) m/z calculado para C64H74B2N13Na [M+Na]+ 1080,6389; encontrado 1080,6427.
Compuesto 22
A una disolución agitada de 3 (56 mg, 0,143 mmol) en CH2CI2 anhidro (10 mL), se añadió pirrol (2,0 mg, 0,030 mmol) y Sc(OTf)3 (0,72 mg, 0,0015 mmol) a temperatura
ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 1,5 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 -> 30:70), para obtener compuesto 22 (33 mg, 80%) como un sólido rojo.
1H NMR (CDCl3, 500 MHz): δ = 7,87 (1 H, s, NH), 4,36 (d, J = 18,0 Hz, 2H), 4,19 (d, J = 17,9 Hz, 2H), 4,12 (d, J = 17,7 Hz, 2H), 4,01 (d, J = 17,3 Hz, 2H), 2,65 (12H, s), 2,58 (6H, s), 2,56 (6H, s), 2,53 (6H, s), 2,45-2,38 (14H, m), 2,33 (8H, s), 2,32 (6H, s), 2,29 (6H, s), 1 ,06-1,00 (18H, m), 0,95 (6H, t, J= 7,5 Hz).
13C NMR (CDCb, 100 MHz): 5 = 153,3, 151,9, 151,1, 151 ,1 , 142,2, 141,5, 140,7, 140,3, 137,7, 137,4, 136,0, 135,8, 133,8, 133,5, 131 ,0, 130,7, 130,4, 130,4, 128,7-126,1 (m, 8 x CN), 122,7, 115,1, 25,8, 25,7, 17,6, 17,5, 17,4, 17,3, 17,2, 15,0, 15,0, 14,9, 14,9, 14,8, 14,7, 14,7, 14,5, 13,5.
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C84H101B4N18 [M+NH4]* 1405,8865; encontrado 1405,8914.
Compuesto 23 y 24
A una disolución del F-BODIPY 25 (Nepomnyashchii, A. B.; Broering, M.¡ Ahrens, J.¡ Bard, A. J. J. Am. Chem. Soc. 2011 , 133, 8633 - 8645) (204 mg, 0,563 mmol) en CH2CI2 (2 mL), se añadió TMSCN (479 pL, 3,76 mmol) y SnCI4 (32 pL, 0,268 mmol) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 30 min, se añadió agua (30 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa de NaHCO3 (0.1 m) y una disolución saturada
de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 -> 80:20), para obtener 26 (199 mg, 96%) como un sólido rojo-anaranjado.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 6,97 (2H, s, H3’ y H5’), 6,14 (2H, s, H2 y H6), 2,73 (6H, s, CH33 y CH35), 2,34 (3H, s, CH34’), 2,07 (6H, s, CH^’ y CH36’), 1,42 (6H, s, CH31 y CH37).
13C NMR (CDCI3, 100 MHz): δ = 155,8 (C3 y 05), 143,8 (C7/01 /C7a/C8a), 143,0 8 (C8), 139,4 (C4’), 134,8 (C2’ y C6’), 130,3 (C1’), 129,4 (C3’ y C5’), 129,03 (C7a/C8a/C7/C1), 126,4 (q, JCB = 74 Hz, 2 x ON), 122,4 (C2 y 06), 21,3 (CH34’), 19,6 (CH^’ y CH36’), 15,6 (CH33 y CH35), 13,8 (CH31 y CH37).
HRMS (API-ES+) m/z calculado para C24H26BN4 [M+H]4 381 ,2249; encontrado 381 ,2250, Calculado para C24H2sBN4Na [M+Na]+ 403,2069; encontrado 403,2060.
A una disolución agitada de 3 (11 mg, 0,028 mmol) en CH2CI2 anhidro (1 mL), se añadió 26 (10,7 mg, 0,028 mmol) y Sc(OTf)3 en CH2CI2 anhidro (64 pL de una disolución 0,01 M, 0,025 equiv) a temperatura ambiente. Tras agitar la mezcla de reacción a temperatura ambiente durante 5,5 h, se añadió agua (10 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 20 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 100:0 70:30), para obtener 23 (9,3 mg, 47%) y 24 (4,5 mg,
15%) como sólidos rojos-anaranjados. También se recuperó el compuesto 22 (4,0 mg, 37%).
1H NMR (CDCI3, 500 MHz): δ = 6,97 (2H, s, H3” y H5”), 6,14 (1 H, s, H6’), 4,23 (br d, H9), 2,72 (3H, s, CH35’), 2,68 (3H, s, CH35/CH38), 2,68 (3H, s, CH38/CH35), 2,66 (3H, s, CH33’), 2,47 (2H, q, J = 7,6 Hz, CH3CH26). 2,41 (3H, s, CH37), 2,33 (3H, s, CH34”), 2,32 (3H, s, CH31), 2,06 (8H, m, CH3CH22. CH32” y CH36”), 1 ,42 (6H, s, CH3T y CH37’), 1,08 (3H, t, J= 7,6 Hz, CH3CH?6). 0,69 (3H, t, J= 7,6 Hz, CHaCH26.
13C NMR (CDCl3, 125 MHz): δ = 156,0 (C5’), 155,1 (C3’), 154,5 (C5), 150,0 (C3), 144,0 (C77C7a’), 142,9 (C8’), 141,6 (C8), 141 ,0 (C17C8a’), 139,4 (C4”), 139,1 (C7), 138,9 (C1), 135,0 (C6), 134,4(C2” y C6”), 133,6 (C2), 131 ,0 (C7a), 130,4 (C1”), 130,0 (C8a),
129.6 (C3" y C5”), 129,3 (C7a7C7’), 128,4 (C8a7CT), 127,5 (C2’), 126,9 (q, JCB = 74,0 Hz, 4 x CN), 122,5 (C6’), 24,7 (C9), 21 ,3 (CH38”), 19,7 (CH32'/CH36”), 19,5 (CH36'/CH32”), 17,7 (CH38), 17,4 (CH3CH22/CH3CH26), 17,4 (CHaCH26/CH.aCH22).
15.6 (CH35’), 15,0 (CH37), 14,8 (CH3CH26). 14,6 (CH31), 14,4 (CH33’), 14,2 (CH3CH22). 13,9 (CH37’), 13,8 (CH35), 11 ,8 (CH3T).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C44H52B2N9 [M+NH4]* 728,4541; encontrado 728,4512, Calculado para C44H48B2N8Na [M+Na]* 733,4095; encontrado 733,4052.
24
1H NMR (CDCb, 500 MHz): δ = 6,97 (2H, s, H3” y H5”), 4,23 (4H, br d, H9 y H9’”), 2,68 (9H, s), 2,68 (3H, s), 2,66 (6H, s), 2,47 (4H, q, J = 7,6 Hz), 2,41 (6H, s), 2,32 (9H, s, CH32”, CH36”), 2,15-2,01 (10H, m), 1,41 (6H, s, CH3T y CH37’), 1 ,08 (6H, t, J = 7,6 Hz), 0,69 (6H, t, J= 7,5 Hz).
13C NMR (CDCI3, 125 MHz): δ = 155,4, 154,4, 150,0, 142,8, 141 ,6, 141,1, 139,5, 139,1, 135,1, 133,7, 131 ,1, 130,6, 130,0, 129,6, 128,7, 127,7, 29,9, 24,7, 21 ,4, 19,5, 17,7, 17,4, 14,9, 14,8, 14,6, 14,5, 14,2, 13,8, 11,9.
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C64H75B3N13 [M+NH4]* 1058,6569; encontrado 1058,6567, Calculado para C64H71B3N12Na [M+Na]* 1063,6123; encontrado 1063,6106.
Compuesto 27
A una disolución de Pb(OAc)4 (717.3 mg, 1.55 mmol) en CH2CI2 (10 mL), se añadió gota a gota una disolución del CNBODIPY 2 (172 mg, 0.517 mmol) en una mezcla de ACOH/AC2O (20:1 v/v, 5 mL) a temperatura ambiente. Tras agitar 5 min a temperatura ambiente y 5.5 h a 50 °C, se dejó enfriar a temperatura ambiente, se añadió agua (40 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa de NaHCOs (0.1 M) y una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se cristalizó en una mezcla hexano/CH2Cl2 (5:1), se filtraron los cristales y se lavaron con hexano para obtener 27 (201 mg, 87%) como un sólido naranja de elevada pureza.1H NMR (CDCI3, 500 MHz): δ = 5.45 (4H, s, HT y H1"), 2.76 (3H, s, CH38), 2.53 (4H, q, J = 7.5 Hz, CHSCH22 y CH3CH26). 2.43 (6H, s, CH31 y CH37), 2.18 (6H, s, H4' y H4"), 1.10 (6H, t, J= 7.5 Hz, CH3CH22 v CH3CH26).
13C NMR (CDCI3, 125 MHz): δ = 170.7 (C3’ y C3"), 148.7 (C3 y C5), 146.4 (C8), 139.9 (C1 y 07), 136.4 (C2 y 06), 132.3 (C7a y 08a), 127.4 (q, JCB = 76.5 Hz, 2 x CN), 56.4 (CT y 01"), 20.9 (C4' y 04"), 18.5 (CH38), 17.4 (CH.3CH22 y CH3CH26). 15.3 (CH3CH?2 y CH3CH26). 15.0 (CH31 y CH37).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C24H33BN5O4 [M+NH4]* 466.2625; encontrado 466.2612. Calculado para C24H29BN4NaO4 [M+Na]* 471.2178; encontrado 471.2165.
Compuesto 28
A una disolución agitada del BODIPY comercial difluoroborato de 2,8-diethyl-1 ,3,5,7- tetrametil-9-fenilbipirrometeno (204 mg, 0.563 mmol) en CH2CI2 (2 mL) seco, se añadió TMSCN (479.4 pL, 3.76 mmol) y SnCI4 (31.7 pL, 0.268 mmol) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. Tras agitar 30 minutos a temperatura ambiente, la mezcla de reacción se diluyó con H2O (30 mL), la fase orgánica se separó y la fase acuosa se extrajo con CH2CI2 (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas y se lavaron con una disolución acuosa de NaHCO3 0.1 M, se secaron sobre Na2SO4, se filtraron y el disolvente se eliminó a presión reducida para el compuesto 28 (210 mg, 99%), como un sólido rojo-anaranjado.
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ = 7.58-7.47 (3H, m, H3', H4' y H5'), 7.31-7.22 (2H, m, H2' y H6'), 2.70 (6H, s, CH33 y CH35), 2.36 (4H, q, J = 7.6 Hz, CH3CH22 y CH.3CH26). 1.33 (6H, s, CH31 y CH37), 1.01 (6H, t, J= 7.6 Hz, CH3CH22 y CH3CH26).
13C NMR (CDCI3, 100 MHz): δ = 154.0 (C3 y C5), 141.1 (C8), 139.9 (C1 y C7), 134.8 (C2 y C6), 134.3 (CT), 129.4 (C37C57C4'), 129.4 (C47C57C3'), 129.3 (C7a y C8a), 128.1 (C2‘ y C6'), 127.0 (q, Jes = 73.4 Hz, 2 x CN), 17.3 (CH3CH22 y CH3CH26). 14.6 (CH3CH22 y CH3CH26) , 13.4 (CH33 y CH35), 11.9 (CH31 y CH37).
HRMS (API-ES+) m/z calculado para C25H28BN4 [M+H]+ 395.2406; encontrado 395.2412. Calculado para C25H27BN4Na [M+Na]+ 417.2226; encontrado 417.2221.
Compuestos 29 y 30
A una disolución agitada de Pb(OAc)< (1.92 g, 4.34 mmol) en CH2CI2 (6 mL) y en una mezcla de ACOH/AC2O (20:1 v/v, 6 mL), se añadió una disolución del C/V-BODIPY 28 (428 mg, 1.09 mmol) en CH2CI2 (6 mL) a temperatura ambiente y bajo atmósfera de argón. Tras agitar 5 min a temperatura ambiente y 6 h a 40 °C, se añadió agua fría (50 mL) y CH2CI2 (20 mL), se separó la fase orgánica y se extrajo la fase acuosa con CH2CI2 (3 x 50 mL). Las fases orgánicas combinadas se lavaron con una disolución acuosa de NaHCQ3 (0.1 M) y una disolución saturada de NaCI (20 mL), se secaron sobre Na2SO4 anhidro, se filtraron y se eliminó el disolvente a presión reducida. El crudo resultante se purificó por cromatografía en columna flash (gradiente lineal: hexano/AcOEt, 95:5 -> 70:30), para obtener: 29 (118.8 mg, 24%) y 30 (243.8 mg, 44%) como sólidos naranjas.
29
1H NMR (CDCb, 400 MHz): δ = 7.56-7.51 (3H, m, H3‘, H4' y H5‘), 7.31-7.24 (2H, m, H2' y H6'), 5.45 (2H, s, H1"), 2.73 (3H, s, CH35), 2.40 (2H, q, J = 7.5 Hz, CH3CH22). 2.37 (2H, q, J= 7.5 Hz, CH3CH26). 2.19 (3H, s, H4"), 1.35 (3H, s, CH37), 1.32 (3H, s, CH31), 1.02 (6H, t, J= 7.5Hz, CH3CH22 v CH3QH26).
13C NMR (CDCI3, 100 MHz): δ = 170.9 (C3"), 159.7 (C5), 145.2 (C3), 142.9 (C7/C8), 142.8 (C8/07), 138.9 (C1), 136.5 (C6), 135.3 (C2), 134.5 (CT), 131.3 (C7a), 129.7 (C4703705'), 129.7 (C3705704'), 129.5 (C8a), 127.8 (C2' y 06'), 127.2 (q, JCB = 76.4 Hz, 2 x CN), 56.4 (C1"), 21.0 (C4"), 17.4 (CH3CH22/CH3CH26). 17.3 (CH3CH26/CH3CH22). 15.2 (CH3CH22/CH3CH26), 14.4 (CH3CH26/CH3CH22). 14.2 (CH35), 12.3 (CH37), 11.8 (CH31).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C27H33BN5O2 [M+NH4]+ 470.2727; encontrado 470.2730. Calculado para C27H29BN4NaO2 [M+Na]+ 475.2281 ; encontrado 475.2279.
30
1H NMR (CDCl3, 400 MHz): δ =7.59-7.54 (3H, m, H3', H4' y H5'), 7.31-7.24 (2H, m, H2‘ y H6'), 5.47 (4H, s, H1" y HT"), 2.41 (4H, q, J = 7.6 Hz, CH3CH22 y CH3QH26). 2.19 (6H, s, H4" y H4'"), 1.35 (6H, s, CH31 y CH37), 1.02 (6H, t, J = 7.6 Hz, CH3CH22 y
CH2CH26).
13C NMR (CDCb, 100 MHz): δ = 170.6 (C3" y C3'"), 150.4 (C3 y C5), 145.8 (C8), 142.4 (C1 y C7), 136.7 (C2 y 06), 134.2 (C1'), 131.1 (C7a y 08a), 130.0 (C47C37C5'), 129.9 (C37C574'), 127.5 (C2' y 06'), 127.4 (q, JCB = 76.6 Hz, 2 x QN), 56.4 (C1" y CT"), 20.9 (C4" y 04"'), 17.3 (CH3CH22 y CH3CH26). 15.0 (CH3CH22 y CH3CH26), 12.2 (CH31 y CH37).
HRMS (API-ES*) m/z calculado para C29H35BN5O4 [M+NH4]+ 528.2782; encontrado 528.2766. Calculado para C29H31BN4NaO4 [M+Na]+ 533.2336; encontrado 533.2311.
Ejemplo 3. Estudio fotofísico de los compuestos representativos
Con vistas a sus posibles aplicaciones en biología, se realizó un estudio preliminar de las propiedades fotofísicas de algunos de los compuestos más representativos preparados en este capítulo. Los nuevos BODIPYs se estudiaron en tres disolventes distintos para determinar la influencia de la polaridad del medio: AcOEt, como disolvente orgánico polar aprótico de carácter lipófilo; MeOH, como disolvente orgánico polar prótico; y tampón fosfato salino (PBS), como medio acuoso que será también el utilizado en los experimentos de microscopía de fluorescencia que se describen a continuación.
Todas las medidas se llevaron a cabo en las mismas condiciones, empleando una longitud de onda de excitación de 490 nm y el BODIPY comercial 1 en metanol (0 = 0.91) como referencia para la estimación de los rendimientos cuánticos.
Las propiedades fotofísicas de los derivados de C-nucleófilos son muy dependientes de la naturaleza del sistema carbonado introducido, como era de esperar (Tabla 1). Los compuestos con sistemas alquílicos acíclicos (4-7) tienen propiedades muy similares a las del compuesto 2 no sustituido, precursor de toda la serie. Sin embargo, en el caso de los derivados con sistemas cíclicos insaturados se observan dos tendencias generales. Mientras que los derivados con anillo de fenol (8, 9) son muy similares a los anteriores, mostrando como diferencia más significativa solo un pequeño desplazamiento batocrómico de la banda de absorción, los derivados de guayazuleno (11) (Fig. 1), indol (12) y pirrol (19) tienen baja o nula fluorescencia en los tres disolventes estudiados. Esto puede deberse a un proceso de transferencia electrónica fotoinducida (PET) entre el nuevo anillo introducido, rico en electrones, y el BODIPY, que desactiva la fluorescencia. La contribución de este proceso PET se ha
podido modelizar teóricamente mediante cálculos DPT en el caso del derivado con anillo de guayazuleno (11), que actúa como donador (PET reductivo) y se encuentra a una distancia del cromóforo que permite la interacción entre ambas unidades. Así, los cálculos realizados muestran que la transición electrónica de menor energía ocurre desde su HOMO-1 a su LUMO, ambos ubicados principalmente en el núcleo de BODIPY (Fig. 2). Los cálculos indican también que la participación de una transferencia electrónica (PET reductivo) desde el HOMO (ubicado principalmente en el sistema de guayazuleno) hasta el HOMO-1, semi-vacante tras la excitación, es termodinámicamente factible. Este proceso impide que el electrón excitado pueda volver a su propio estado fundamental, provocando así un decaimiento no radiativo que es el responsable de la dramática desactivación de la fluorescencia observada para estos compuestos en todos los solventes estudiados (Tabla 1). Un efecto similar sobre la fluorescencia se ha descrito en otros derivados BODIPY con sustituyeles azuleno o indol.
La siguiente tabla 1 recoge las propiedades fotofísicas de los BODIPYs derivados de C-nucleófilos en distintos disolventes (λab es la longitud de onda del máximo de absorción; ε es el coeficiente de absorción molar; es la longitud de onda del máximo de emisión de fluorescencia; 0 es el rendimiento cuántico de fluorescencia; r es el tiempo de vida del estado excitado).
8 AcOEt 520,0 7,4 538,0 0,87 6,1 MeOH 520,0 7,3 538,0 0,87 6,4 PBS 532,0 1 ,3 540,0 0,01 1 ,3(42%) 5,0(58%)
9 AcOEt 520,5 4,5 538,0 0,83 6,2 MeOH 520,0 4,3 538,0 0,67 5,4 PBS 528,5 1 ,4 542,0
11 AcOEt 522,0 5,1 537,0 0,02 5,9 MeOH 521,0 4,9 533,0 0,02 6,2 PBS 527,0 1 ,8 529,5
12 AcOEt 523,0 7,3 549,0 0,01 MeOH 522,0 7,2 540,0 0,01 PBS 532,0 1 ,7 538,0 0,01
19 AcOEt 521,0 3,6 537,0 0,16 0,4(37%) 5,2(63%) MeOH 520,0 3,4 536,0 0,19 1 ,8(27%) 5,6(73%) PBS 520,0 1 ,0 535,0*b| 0,12 1 ,8(37%) 5,6(63%)
20 AcOEt 530,0 10,7 546,0 0,01 MeOH 529,5 10,9 545,5 0,01 PBS 526-0 3,9 536,0
21 AcOEt 530,0 15,7 545,0 0,02 MeOH 529,0 14,8 543,0 0,02 PBS 529,0 5,2 536,5
22 AcOEt 531,0 28,3 550,5 0,02 MeOH 530,0 29,8 548,5 PBS 534,0 9,2 560,0
23 AcOEt 533,0 14,5 547,5 0,69 3,87 MeOH 530,0 12,9 545,5 0,05 0,06(89%)0,27(8%)6, 19(3%) PBS 534,0 9,2 560,0 0,02 3,33(28%) 6,02(72%)
24 AcOEt 549,5 18,8 562,0 0,67 3,03 MeOH 549,0 18,1 560,5 0,03 0,08(93%)0,68(6%)5,75(1 %) PBS 534,0 9,2 560,0 0,01 6,21
[a] No es soluble PBS, [b] Presenta un hombro a 557,0 nm.
Ejemplo 5. Estudios de microscopía
Se ha llevado a cabo un cribado preliminar de la mayoría de los nuevos BODIPYs sintetizados en este capítulo como sondas fluorescentes en microscopía celular de fluorescencia de células vivas, empleando dos líneas celulares distintas de cáncer: HeLa y SCC38 (derivada de carcinoma humano de células escamosas de laringe). Los
compuestos se han incubado con las células vivas a tres concentraciones distintas (50 nM, 100 nM y 500 nM) durante 30 minutos, antes de lavar con lampón fosfato salino (PBS) para eliminar el exceso de colorante. Las concentraciones más idóneas para la visualización fueron las de 50 nM y 100 nM. En líneas generales, este cribado ha mostrado que la mayoría de los compuestos pueden atravesar la membrana celular y presentan tinción subcelular específica y nula citotoxicidad.
Se observó que el compuesto 4 (preparado a partir de dietilzinc) tiñe de forma selectiva vesículas esféricas sin mostrar tinción difusa en el interior celular (Fig. 3).
Claims
1. Compuesto de fórmula general (I) donde:
Z se selecciona de entre un átomo de nitrógeno (N) o un grupo C(R7);
Re se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, halógeno, -OR’, -NR’R”, -CN, -COR’, -COOR’, -CONR’R”, -S¡R’R”R”’, -S¡R’R”(OR’”), -Si(OR’)3, -PR’R”, -P(=O)R’R”, -P(=O)(OR’)(OR”),
-P(=O)(OR’)(NR”R’”), -P(=O)(NR’R”)(NR’”R””), -SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2OR’, -SO2NR’R”, -S(=NR’)R”, -SeR’, -Se(=O)R', -TeR’, -Te(=OR’);
R2 a Rs se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, halógeno, -OR’, -NR’R”, -N3, -NR’(C=O)R”, -NR’C(=O)OR”, -NR’C(=O)NR”R’”, -NR’(C=S)NR”R’”, -NR’SO2R”, -COR’, -COOR’, -CONR’R”, -S¡R’R”R’”, -S¡R’R”(OR’”), -Si(OR’)3, -PR’R”, -P(=O)R’R”,
-P(=O)(OR’)(OR”), -P(=O)(OR’)(NR”R’”), -P(=O)(NR’R”)(NR’”R””), -SR', -SOR’, -SO2R’, -SO2OR’, -SO2NR’R”, -S(=NR’)R”, -SeR’, -Se(=O)R', -TeR’, -Te(=OR’);
R’, R”, R’” y R”” se seleccionan cada uno independientemente de entre hidrógeno, alquilo C1-CI18 alquenilo C2-C18, alquinilo C2-C18, arilo o heteroarilo;
R? se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, CH2OR’, -CH2O(C=O)R’, -CN, arilo sustituido o no sustituido, o heteroarilo sustituido o no sustituido; y
Ri se selecciona de entre un grupo -CH2-CH3, -CH2-CH=CH2, -CH(CO-CH3)2, -CN, un grupo fenilo sustituido por al menos un grupo -OH o un grupo cidohexadieno sustituido por al menos un grupo =0, azulilo sustituido por al menos un grupo alquilo (C1-C4), pirrol, un indol, y un grupo de fórmula (la):
donde R2, R3, R4 y R6 están definidos anteriormente y Rs se selecciona de entre hidrógeno, alquilo C1-C18 sustituido o no sustituido, alquenilo C2-C18 sustituido o no sustituido, alquinilo C2-C18 sustituido o no sustituido, arilo sustituido o no sustituido, heteroarilo sustituido o no sustituido, halógeno, -OR’, -NR’R”, -N3, -NR’(C=O)R”, -NR’C(=O)OR”, -NR’C(=O)NR”R’”, -NR’(C=S)NR”R’”, -NR’SO2R”, -CN, -COR’, -COOR’, -CONR’R”, -SiR’R”R’”, -S¡R’R”(OR’”), -Si(OR’)3, -PR’R”, -P(=O)R’R”, -P(=O)(OR’)(OR”), -P(=O)(OR’)(NR”R’”), -P(=O)(NR'R”)(NR”’R””), -SR’, -SOR’, -SO2R’, -SO2OR’, -SO2NR’R”, -S(=NR’)R”, -SeR’, -Se(=O)R’, -TeR’, -Te(=O)R’ o un grupo de fórmula (la); o cualquiera de sus sales o isómeros.
2. Compuesto según la reivindicación 1 , donde Z es un grupo C(R7).
3. Compuesto según la reivindicación 2, donde R7 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo sustituido por al menos un grupo alquilo C1-Ce, preferiblemente el alquilo es un metilo.
4. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, donde R6 es un grupo alquilo C1-Ce, preferiblemente es un metilo.
5. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, donde R2 a Rs se seleccionan cada uno independientemente de un grupo alquilo C1-C6.
6. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, donde R2 y R5 son un grupo etilo y/o R3 y R4 son un grupo metilo.
7. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, donde el compuesto es de fórmula general (II):
donde R1 está descrito en la reivindicación 1.
8. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde R1 se selecciona
de los grupos
9. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, donde Ri es un grupo pirrol sustituido por al menos un grupo de fórmula (la):
donde Z, R2 a RA, R6 y R7 están descritos en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 y R5 está descrito en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 o es un grupo de fórmula (la).
10. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, donde los compuestos son:
11. Uso del compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como marcador o sonda fluorescente.
12. Uso según la reivindicación 11, como marcador biológico para la tinción selectiva de células y microrganismos vivos.
13. Uso del compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 como sondas fluorescentes en biosensores en bioimagen de organismos vivos.
14. Uso del compuesto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 y 10, como captadores de energía en células solares, como emisores en láseres de colorante o como emisores en sistemas OLED.
15. Procedimiento de obtención de los compuestos de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula (III), con un compuesto RrH en presencia de un catalizador ácido:
donde R1 a Re y Z están definidos según la reivindicación 1 y OAc representa el grupo -OCOCH3.
16. Compuesto de formula general (III):
donde Ri a R6 y Z están definidos según la reivindicación 1 y OAc representa el grupo -OCOCH3.
17. Compuesto según la reivindicación 16, donde Z es un grupo C(R7).
18. Compuesto según la reivindicación 17, donde R7 es un grupo alquilo C1-C6 o un grupo fenilo sustituido por al menos un grupo alquilo C1-C6, preferiblemente el alquilo es un metilo o fenilo.
19. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 18, donde R6 es un grupo alquilo C1-C6 opcionalmente sustituido, preferiblemente es un metilo opcionalmente sustituido.
20. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 19, donde R2 a Rs se seleccionan cada uno independientemente de un grupo alquilo C1-C6.
21. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 20, donde R2 y Rs son un grupo etilo y/o R3 y R4 son un grupo metilo.
22. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, donde el compuesto de fórmula general (III) se selecciona de entre:
23. Compuesto según cualquiera de las reivindicaciones 16 a 21, donde el compuesto de fórmula general (III) se selecciona de entre:
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| ESP202130797 | 2021-08-16 | ||
| ES202130797A ES2948561A1 (es) | 2021-08-16 | 2021-08-16 | Compuestos para etiquetado fluorescente |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| WO2023021228A1 true WO2023021228A1 (es) | 2023-02-23 |
Family
ID=85240103
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PCT/ES2022/070516 WO2023021228A1 (es) | 2021-08-16 | 2022-08-01 | Compuestos para etiquetado fluorescente |
Country Status (2)
| Country | Link |
|---|---|
| ES (1) | ES2948561A1 (es) |
| WO (1) | WO2023021228A1 (es) |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3550206A1 (en) * | 2016-11-30 | 2019-10-09 | Toray Industries, Inc. | Pyrromethene-boron complex, color conversion composition, color conversion film, light source unit, display, and illumination device |
| US20210061821A1 (en) * | 2018-01-26 | 2021-03-04 | Toray Industries, Inc. | Pyrromethene boron complex, color conversion composition, color conversion film, light source unit, display, illumination apparatus, and light-emitting device |
-
2021
- 2021-08-16 ES ES202130797A patent/ES2948561A1/es not_active Withdrawn
-
2022
- 2022-08-01 WO PCT/ES2022/070516 patent/WO2023021228A1/es active Application Filing
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP3550206A1 (en) * | 2016-11-30 | 2019-10-09 | Toray Industries, Inc. | Pyrromethene-boron complex, color conversion composition, color conversion film, light source unit, display, and illumination device |
| US20210061821A1 (en) * | 2018-01-26 | 2021-03-04 | Toray Industries, Inc. | Pyrromethene boron complex, color conversion composition, color conversion film, light source unit, display, illumination apparatus, and light-emitting device |
Non-Patent Citations (3)
| Title |
|---|
| DURAN-SAMPEDRO, G. ET AL.: "First Highly Efficient and Photostable E and C Derivatives of 4,4-Difluoro-4-bora-3a,4a-diaza-s-indacene (BODIPY) as Dye Lasers in the Liquid Phase, Thin Films, and Solid-State Rods", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL 2014, vol. 20, no. 9, pages 2646 - 2653, XP055505427, ISSN: 0947-6539, [retrieved on 20140122], DOI: 10.1002/chem.201303579 * |
| NGUYEN, A.L. ET AL.: "Synthesis and properties of B-cyano-BODIPYs", JOURNAL OF PORPHYRINS AND PHTHALOCYANINES, BOGNOR REGIS, GB, vol. 20, no. 12, 1 January 2016 (2016-01-01), GB , pages 1409 - 1419, XP009543698, ISSN: 1088-4246, DOI: 10.1142/S108842461650125X * |
| U RIEL, C. ET AL.: "BODIPYs as Chemically Stable Fluorescent Tags for Synthetic Glycosylation Strategies towards Fluorescently Labeled Saccharides", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, vol. 26, no. 24, 30 January 2020 (2020-01-30), pages 5388 - 5399, XP071851556, ISSN: 0947-6539, DOI: 10.1002/chem.201905780 * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| ES2948561A1 (es) | 2023-09-14 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Stallivieri et al. | Folic acid conjugates with photosensitizers for cancer targeting in photodynamic therapy: Synthesis and photophysical properties | |
| Papalia et al. | Cell internalization of BODIPY-based fluorescent dyes bearing carbohydrate residues | |
| JP5090731B2 (ja) | 蛍光プローブ | |
| Heisig et al. | Synthesis of BODIPY derivatives substituted with various bioconjugatable linker groups: a construction kit for fluorescent labeling of receptor ligands | |
| Ma et al. | Synthesis, optical properties and cytotoxicity of meso-heteroatom substituted IR-786 analogs | |
| US8134017B1 (en) | Compound and use thereof | |
| Guseva et al. | Meso-substituted-BODIPY based fluorescent biomarker: Spectral characteristics, photostability and possibilities for practical application | |
| JP2014157150A (ja) | 超解像蛍光イメージング用プローブ | |
| Dias et al. | Fluorescent oxazoles from quinones for bioimaging applications | |
| Basavanag et al. | Synthesis of 2-julolidin-imidazo [1, 2-a] pyridines via Groebke–Blackburn–Bienaymé reaction and studies of optical properties | |
| Baqi et al. | Efficient and mild deamination procedure for 1-aminoanthraquinones yielding a diverse library of novel derivatives with potential biological activity | |
| Şahin et al. | Synthesis, photophysical and photochemical properties of a set of silicon phthalocyanines bearing anti-inflammatory groups | |
| Xu et al. | Shape-persistent poly-porphyrins assembled by a central truxene: synthesis, structure, and singlet energy transfer behaviors | |
| Jana et al. | Fluorescent photoremovable precursor (acridin-9-ylmethyl) ester: synthesis, photophysical, photochemical and biological applications | |
| WO2023021228A1 (es) | Compuestos para etiquetado fluorescente | |
| JP7413932B2 (ja) | 蛍光標識剤、及び蛍光色素 | |
| ES2595212T3 (es) | Síntesis de 8-aminoboro-dipirrometenos con fluorescencia azul | |
| Chow | Two-photon induced emissive thiophene donor–acceptor systems as molecular probes for in vitro bio-imaging: synthesis, crystal structure, and spectroscopic properties | |
| Zlatić et al. | Antiproliferative activity of meso-substituted BODIPY photocages: Effect of electrophiles vs singlet oxygen | |
| Kuś et al. | The synthesis of new potential photosensitizers. Part 3. Tetraphenylporphyrin esters of profens | |
| WO2013144405A1 (es) | Nuevos derivados clorados de bodipy | |
| ES2719000B2 (es) | Nuevos compuestos de esqueleto boradiazaindacénico y su uso como agentes teragnósticos basados en acumulación en gotas lipídicas | |
| Gayathri et al. | Triphenylamine–boron complexes: molecular thermometry and alkyl chain controlled molecular fluorescent liquids | |
| US9957498B2 (en) | Photoremovable protecting groups and uses thereof | |
| ES2695754B2 (es) | Compuestos y sus usos como sondas fluorescentes |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| 121 | Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application |
Ref document number: 22857947 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |
|
| NENP | Non-entry into the national phase |
Ref country code: DE |
|
| 122 | Ep: pct application non-entry in european phase |
Ref document number: 22857947 Country of ref document: EP Kind code of ref document: A1 |