WO2022264970A1 - ミトコンドリア選択的ニトロキシルラジカル化合物 - Google Patents

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WO2022264970A1
WO2022264970A1 PCT/JP2022/023654 JP2022023654W WO2022264970A1 WO 2022264970 A1 WO2022264970 A1 WO 2022264970A1 JP 2022023654 W JP2022023654 W JP 2022023654W WO 2022264970 A1 WO2022264970 A1 WO 2022264970A1
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substituted
unsubstituted
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文紀 兵藤
政之 松尾
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国立大学法人東海国立大学機構
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61B—DIAGNOSIS; SURGERY; IDENTIFICATION
    • A61B5/00—Measuring for diagnostic purposes; Identification of persons
    • A61B5/05—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves 
    • A61B5/055—Detecting, measuring or recording for diagnosis by means of electric currents or magnetic fields; Measuring using microwaves or radio waves  involving electronic [EMR] or nuclear [NMR] magnetic resonance, e.g. magnetic resonance imaging
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K49/00—Preparations for testing in vivo
    • A61K49/06—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations
    • A61K49/20—Nuclear magnetic resonance [NMR] contrast preparations; Magnetic resonance imaging [MRI] contrast preparations containing free radicals, e.g. trityl radical for overhauser
    • G—PHYSICS
    • G01—MEASURING; TESTING
    • G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
    • G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
    • G01N33/48—Biological material, e.g. blood, urine; Haemocytometers
    • G01N33/483—Physical analysis of biological material

Definitions

  • the present disclosure relates to a composition containing a compound or a salt thereof that selectively reacts with radicals present in mitochondria, or a test/diagnostic agent for testing or diagnosing mitochondria-related diseases using the same.
  • nitroxyl radical compounds such as Tempol and carbamoyl-PROXYL have free radicals and low toxicity, they are used as probes for dynamic nuclear polarization (DNP) methods.
  • DNP dynamic nuclear polarization
  • the present disclosure provides a composition containing a compound that selectively reacts with radicals present in mitochondria or a salt thereof, or an examination/diagnostic agent for examining or diagnosing mitochondria-related diseases using the composition.
  • compositions for specifically reacting with mitochondria in a system comprising mitochondria and cytosol the composition comprising a five-membered cyclic nitroxyl radical compound.
  • compositions for specifically measuring or detecting mitochondria in a system comprising mitochondria and cytosol the composition comprising a five-membered cyclic nitroxyl radical compound.
  • Item 3 A composition according to any one of the preceding items, wherein the system is a cell.
  • the five-membered cyclic nitroxyl radical compound has the following formula wherein Z is -C(R 6A )(R 6B )- or -N(R 6C )-, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, is selected from the group consisting of an optionally substituted aryl group and an optionally substituted heteroaryl group, or R 1 and R 2 taken together are carbocyclic with the carbon atom to which they are attached; or may form a heterocycle, R3 and R4 may together form a carbocyclic or heterocyclic ring with the carbon atom to which they are attached; R 1 and R 3 may together form a heterocycle containing the nitrogen of the nitroxyl group; R 5A , R 5B
  • the five-membered cyclic nitroxyl radical compound has the following formula wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, is selected from the group consisting of an optionally substituted aryl group and an optionally substituted heteroaryl group; R5A is hydrogen, cyano group, an isothiocyano group, an optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, is selected from the group consisting of
  • Item 5B A composition according to any one of the preceding items, wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl groups.
  • R 5A is a cyano group, isothiocyano group, optionally substituted alkyl group, optionally substituted hydroxy group, optionally substituted carboxyl group, optionally substituted carbamoyl group, or substituted A composition according to any one of the preceding items, which is an amino group which is a divalent amino group.
  • the five-membered cyclic nitroxyl radical compound is 3-(carboxy)-2,2,5,5-tetramethyl-1-pyrrolidinyloxy, 3-carbamoyl-2,2,5,5-tetramethyl- 1-pyrrolidinyloxy, 3-cyano-2,2,5,5-tetramethyl-1-pyrrolidinyloxy, 3-(2-(2-iodoacetamido)acetamido)-2,2,5,5 -tetramethyl-1-pyrrolidinyloxy, 3-(2-isothiocyanatoethylcarbamoyl)-2,2,5,5-tetramethyl-1-pyrrolidinyloxy, 3-(2-iodoacetamide)-2 , 2,5,5-tetramethyl-1-pyrrolidinyl
  • a test/diagnostic agent for testing or diagnosing a mitochondrial-related disease in a subject comprising a 5-membered cyclic nitroxyl compound.
  • the mitochondria-related disease is cardiovascular disease, respiratory disease, cranial nerve system disease, digestive system disease, blood system disease, endocrine disease, urinary system disease, skin disease, supporting tissue system disease, ophthalmological system disease, tumor, iatrogen
  • the test/diagnostic agent according to any one of the above items, including sexually transmitted disease, environmental pollution disease, surgical invasion, mental disease, inflammatory disease, tumor, drug-induced liver disease, and infertility.
  • (Item B1) A five-membered cyclic nitroxyl compound for testing or diagnosing a mitochondrial-related disease in a subject.
  • (Item B2) The five-membered cyclic nitroxyl compound of item B1, further comprising at least one feature of any one or more of items 1-9 and A1-A3.
  • (Item B3) The 5-membered cyclic nitroxyl compound of item B1 or B2, wherein said testing or diagnosis is performed in vitro.
  • (Item C1) Use of a five-membered cyclic nitroxyl compound for manufacturing a test/diagnostic agent for testing or diagnosing a mitochondria-related disease in a subject.
  • (Item C2) Use according to item C1, further comprising at least one feature according to any one or more of items 1-9 and A1-A3.
  • (Item D1) A method of testing for or diagnosing a mitochondrial-associated disease in a subject, the method comprising contacting the subject, or a sample obtained from the subject, with a five-membered cyclic nitroxyl compound.
  • (Item D2) The method of item D1, further comprising at least one feature of any one or more of items 1-9 and A1-A3.
  • (Item D3) Method according to item D1 or D2, characterized in that said method is performed in vitro.
  • (Item D4) The method according to any one of items D1 to D3, characterized in that the method is performed by diagnostic imaging.
  • (Item D5) diagnosing that the subject has a mitochondrial-related disease or a symptom thereof when the value indicating the five-membered cyclic nitroxyl compound satisfies a reference value after the contacting step.
  • items D1 to D4. If the subject has a mitochondrial-related disease when the value of a 5-membered cyclic nitroxyl compound that indicates mitochondrial function in the subject is lower than normal after contacting in the contacting step, or A method according to any one of items D1-D4, comprising the step of diagnosing the presence of symptoms thereof.
  • (Item D7) A method of preventing or treating a mitochondrial-related disease in a subject, comprising: performing the method of item D5 or D6; A method comprising administering to said subject a therapeutic or prophylactic agent for said mitochondrial-related disease, if said diagnosing step determines that said mitochondrial-related disease is present or has symptoms thereof.
  • (Item E1) Use of a 5-membered cyclic nitroxyl compound for testing or diagnosing a mitochondrial-related disease in a subject.
  • (Item E2) Use according to item E1, further comprising at least one feature according to any one or more of items 1-9 and A1-A3.
  • (Item E3) Use according to item E1 or E2, characterized in that said use is carried out in vitro.
  • the compounds of the present disclosure selectively react with radicals present in mitochondria. Therefore, the compounds of the present disclosure are useful as testing/diagnostic agents for testing or diagnosing mitochondria-related diseases.
  • FIG. 1 is a graph showing reactivity of nitroxyl radical compounds to mitochondria and cytosol (including cytosol).
  • cmp is 3-carbamoyl-2,2,5,5-tetramethyl-1-pyrrolidinyloxy (trade name: 3-carbamoyl-PROXYL).
  • homoge indicates the liver homogenate solution
  • home+kcn indicates the homogenate plus the liver-stopping drug potassium cyanide KCN
  • cytosol indicates the cytosol.
  • FIG. 2 is a graph comparing the reaction rate with liver homogenate and the reaction rate with cytosol for each nitroxyl radical compound.
  • FIG. 3 is a graph comparing the reaction rate with liver homogenate and the inhibition rate with KCN for each nitroxyl radical compound.
  • the vertical axis shows the metabolic inhibition rate (%) by the complex IV inhibitor, and the horizontal axis shows the reaction rate (%) with the liver homogenate (including tissues and cytoplasm).
  • FIG. 4 is a graph (left) showing mitochondria-dependent changes in CmP metabolism and a graph (right) showing the relationship between mitochondria concentration and CmP metabolic rate.
  • the direct reaction between CmP (carbamoylproxyl), a representative five-membered ring nitroxyl probe, and mitochondria isolated from liver was evaluated by ESR.
  • the rate of CmP metabolism increased with increasing mitochondrial concentration, providing direct evidence that CmP is metabolized in mitochondria.
  • FIG. 5 is a schematic diagram showing the metabolic reaction of CmP in inhibition of the mitochondrial electron transport chain, and a graph showing that the metabolism of CmP is suppressed by the addition of KCN.
  • FIG. 6 is a schematic diagram showing the metabolism of CmP accompanying electron supply to the mitochondrial electron transport system complex IV, and shows that the addition of AsA/TMPD promotes the metabolism of CmP, and the addition of KCN suppresses the metabolism of CmP.
  • group means a monovalent group unless otherwise specified. Examples of non-univalent groups include alkylene groups (divalent) and the like. In addition, in the following description of substituents and the like, the term “group” may be omitted.
  • substituents defined by “optionally substituted” or “substituted” is not particularly limited as long as it can be substituted, and 1 or Multiple. Also, unless otherwise indicated, the description of each substituent also applies when that substituent is part or a substituent of another substituent.
  • any portion of the group modified by "optionally substituted” or “substituted” in this specification may be substituted.
  • “optionally substituted arylalkyl” and “substituted arylalkyl” can be substituted on the aryl portion or substituted on the alkyl portion, and both the aryl and alkyl portions can be may be substituted.
  • the substituents in the case of "optionally substituted” may be one or more identical or different substituents selected from Substituent Group I below.
  • the types of atoms in the substituents involved in bonding are not particularly limited by the types of substituents, it is preferred that the compound formed by substitution exists stably.
  • the atom to which the substituent is attached is an oxygen atom, a nitrogen atom, or a sulfur atom
  • the attachment point in the substituent below is generally limited to a carbon atom and selected from them.
  • Substituent Group I includes halogen, hydroxy, oxo, carboxy, amino, imino, hydroxyamino, hydroxyimino, formyl, formyloxy, carbamoyl, sulfamoyl, sulfanyl, sulfino, sulfo, thioformyl, thiocarboxy, dithiocarboxy, thiocarbamoyl, cyano, nitro, nitroso, azide, hydrazino, ureido, amidino, amidinoamino, unsubstituted or substituted alkyl, unsubstituted or substituted alkenyl, unsubstituted or substituted alkynyl, unsubstituted or substituted aryl, unsubstituted or substituted cycloalkyl, unsubstituted or substituted heteroaryl, unsubstituted or substituted heterocycloalkyl,
  • C 1-6 means having 1 to 6 carbon atoms.
  • C 1-4 means that the number of carbon atoms is 1 to 4
  • C 1-3 means that the number of carbon atoms is 1 to 3. means.
  • the description with a carbon number limitation is only a preferred numerical range, and the present disclosure is intended to include groups having substituents with a carbon number other than the specified carbon number within the scope of the present disclosure. .
  • heteroatom refers to atoms other than carbon atoms and hydrogen atoms, such as oxygen atoms, nitrogen atoms, sulfur atoms, and the like.
  • a group containing a heteroatom is a hetero group (e.g., a heteroaryl group (meaning that an aryl group contains at least a heteroatom)) or a hetero group (e.g., a heterocyclic group (a ring group ( It means that the carbocyclic group) contains at least one heteroatom.)) and the like.
  • nitrogen radical compound means a compound in which one or more nitrogen atoms among the atoms constituting the compound have unpaired electrons.
  • stable nitrogen radical compounds include, but are not limited to, 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl (DPPH) and the like.
  • DPPH 2,2-diphenyl-1-picrylhydrazyl
  • nitrogen radical compound it is sufficient that "one or more nitrogen atoms among the atoms constituting the compound have unpaired electrons", and other atoms ( For example, oxygen) may or may not have an unpaired electron.
  • oxygen radical compound means a compound in which one or more oxygen atoms among atoms constituting the compound have unpaired electrons.
  • stable oxygen radical compounds include the galvinoxyl free radical (aka 2,6-di-tert-butyl- ⁇ -(3,5-di-tert-butyl-4-oxo-2,5-cyclohexadiene-1 -ylidene)-p-tolyloxy, free radical), and nitroxyl radical compounds.
  • oxygen radical compound when the term “oxygen radical compound” is used, it is sufficient that "one or more oxygen atoms among the atoms constituting the compound have unpaired electrons", and other atoms ( nitrogen) may or may not have an unpaired electron.
  • nitroxyl radical compound means a compound containing a nitroxyl radical group, and the nitroxyl radical group (>N--O.) forms a nitroxide group in which an oxygen atom and a nitrogen atom are bonded. It is a group characterized in that an oxygen atom has an unpaired electron.
  • the nitroxyl radical compound of the present disclosure is not particularly limited as long as it has a nitroxyl radical group and can exhibit the functions of the present disclosure.
  • a "cyclic nitroxyl radical compound” means that the nitrogen atom of the nitroxyl radical is a ring (e.g., non-aromatic or aromatic carbocycle, non-aromatic or It is a compound that is one of the constituent atoms.
  • cyclic nitroxyl radical compounds include five-membered cyclic nitroxyl radical compounds (eg, 2,2,5,5-tetramethyl-1-pyrrolidinyloxy and derivatives thereof such as 3-(carboxy) -2,2,5,5-tetramethyl-1-pyrrolidinyloxy), and 6-membered cyclic nitroxyl radical compounds (e.g., TEMPO (2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl), AZADO (2-azaadamantane-N-oxyl), Me-AZADO (1-methyl-2-azaadamantane-N-oxyl), nor-AZADO (9-azanoradamantane-N-oxyl)), It is not limited to these.
  • TEMPO 2,2,6,6-tetramethylpiperidine 1-oxyl
  • AZADO 2-azaadamantane-N-oxyl
  • Me-AZADO 1-methyl-2-azaadamantane-N-oxyl
  • Salt of a 5-membered cyclic nitroxyl radical compound is represented by the following formula wherein Z, R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5A , and R 5B are as defined herein, wherein Y ⁇ is any halogen-free anion.
  • halogen-free anions include carbonate, hydrogen carbonate, nitrate, sulfate, phosphate, acetate, propionate, butyrate, formate, maleate, fumarate, tartrate, citrate, stearate, succinate, ethylsuccinate, malonate, lactobionate, gluconate, glucoheptonate, benzoate, methanesulfonate, benzenesulfonic acid, paratoluenesulfonate (tosylate ion), lauryl sulfate ion, malate ion, ascorbate ion, mandelate ion, saccharinate ion, xinafoate ion, pamoate ion, cinnamate ion, adipate ion, cysteine ion, N-acetylcysteine ion , ionic acid ion, nicotinate i
  • radical compounds are highly reactive chemical species, and many of them are unstable and disappear after a certain amount of life due to interactions with surrounding substances.
  • nitroxyl radical compounds the electron-withdrawing property of the nitrogen atom stabilizes the unpaired electrons on the oxygen.
  • This nitroxy radical is P-type, that is, the type that releases electrons from the nitroxy radical and becomes an oxoammonium cation. It is divided into types in which type reactions are stably performed.
  • P-type can be used as a positive electrode active material, N, and a negative electrode active material.
  • an alkyl group refers to an atomic group obtained by removing one hydrogen atom from an aliphatic saturated hydrocarbon.
  • the alkyl group is, for example, a saturated aliphatic hydrocarbon group such as methyl group, ethyl group, n-propyl group, isopropyl group, n-butyl group, sec-butyl group, tert-butyl group, and has a substituent. It may or may not have
  • the substituent is not particularly limited, and examples thereof include an alkoxy group, an aryl group, and a heteroaryl group. These substituents may further have a substituent.
  • the number of carbon atoms in the alkyl group is not particularly limited, but from the viewpoint of availability and cost, It can be 8, 1-6, 1-5, 1-4, 1-3, 1-2, or 1.
  • the alkenyl group refers to, for example, a vinyl group, an allyl group, an unsaturated aliphatic hydrocarbon group containing a double bond such as a butadienyl group, and may or may not have a substituent. good.
  • the number of carbon atoms in the alkenyl group is not particularly limited, but 2 to 20, 2 to 18, 2 to 16, 2 to 14, 2 to 12, 2 to 10, 2 to 8, 2 to 6, 2 to 5, 2 to It can be 4, 2-3, or 2.
  • the alkoxy group refers to a functional group in which one of the ether bonds is substituted with an aliphatic hydrocarbon group, such as a methoxy group, an ethoxy group, a propoxy group, and the aliphatic hydrocarbon group has a substituent. may or may not have.
  • the number of carbon atoms in the alkoxy group is not particularly limited, but is 1-20, 1-18, 1-16, 1-14, 1-12, 1-10, 1-8, 1-6, 1-5, 1- It can be 4, 1-3, 1-2, or 1.
  • the aryl group refers to, for example, an aromatic hydrocarbon group such as a phenyl group, a naphthyl group, a biphenyl group, an anthracenyl group, a phenanthryl group, a terphenyl group, and a pyrenyl group. It does not have to be.
  • the number of carbon atoms in the aryl group is not particularly limited, but is preferably in the range of 6-18.
  • the arylalkyl group is an alkyl group having an aromatic hydrocarbon as a substituent, and specific examples include a phenylmethyl group (benzyl group), ⁇ , ⁇ -dimethylbenzyl group, 1- phenylethyl group, 2-phenylethyl group, 1-phenylpropyl group, 2-phenylpropyl group, 3-phenylpropyl group, naphthalen-1-ylmethyl group, naphthalen-2-ylmethyl group, naphthalen-1-ylethyl group, naphthalene -2-ylethyl group, anthracen-1-ylmethyl group, anthracen-2-ylmethyl group and anthracen-9-ylmethyl group.
  • the number of carbon atoms in the arylalkyl group is not particularly limited, but is preferably in the range of 7-19.
  • the heteroaryl group refers to an aromatic group having one or more atoms other than carbon in the ring, such as furanyl, thiophenyl, benzofuranyl, dibenzofuranyl, pyridyl, quinolinyl, etc. It may or may not have a substituent.
  • the number of carbon atoms in the heteroaryl group is not particularly limited, but is preferably in the range of 3-18.
  • Halogen as used herein means an atom selected from fluorine, chlorine, bromine and iodine.
  • a hydroxy group refers to an atomic group —OH in which one oxygen atom and one hydrogen atom are bonded.
  • a "cyano group” is a -CN monovalent group.
  • an amino group refers to a monovalent group represented by —NH 2 or a group in which H is substituted with another substituent.
  • Substituents for substitution include, for example, aryl groups, heteroaryl groups, linear alkyl groups, branched alkyl groups, and the like.
  • aryl group and the heteroaryl group a phenyl group, a naphthyl group, a pyridyl group and a quinolinyl group are preferable. These substituents may be further substituted.
  • the number of carbon atoms is not particularly limited, but is preferably 2 or more and 50 or less, more preferably 6 or more and 40 or less, and particularly preferably 6 or more and 30 or less.
  • an alkylamino group refers to a functional group in which an aliphatic hydrocarbon group such as a methyl group, an ethyl group, or an n-propyl group is bonded to an amino group.
  • the alkylamino group may or may not have a substituent.
  • the number of carbon atoms in the alkylamino group is not particularly limited, it is preferably in the range of 2 to 20.
  • a dialkylamino group as used herein refers to a functional group in which two aliphatic hydrocarbon groups such as a dimethyl group and a diethyl group are bonded to an amino group.
  • the two aliphatic hydrocarbon groups may be the same or different.
  • a dialkylamino group may or may not have a substituent. Although the number of carbon atoms in the dialkylamino group is not particularly limited, it is preferably in the range of 2 to 20.
  • the arylamino group refers to, for example, phenylamino, p-tolylamino, 2-naphthylamino groups, and the like.
  • a diarylamino group refers to a substituent such as a diphenylamino group or a dinaphthylamino group, and the aromatic ring in these substituents may be substituted with an alkyl group, an alkoxy group, or the like.
  • an alkylcarbonyloxy group refers to a functional group such as an acetoxy group in which one side of an ether bond is substituted with an alkylcarbonyl group.
  • An alkylcarbonyloxy group may or may not have a substituent.
  • the number of carbon atoms in the alkylcarbonyloxy group is not particularly limited, it is preferably in the range of 2 to 20.
  • an arylcarbonyloxy group refers to a functional group such as a benzoyloxy group in which one side of an ether bond is substituted with an arylcarbonyl group.
  • An arylcarbonyloxy group may or may not have a substituent.
  • the number of carbon atoms in the arylcarbonyloxy group is not particularly limited, it is preferably in the range of 6 or more and 40 or less.
  • an alkylcarbonylamino group refers to a functional group in which an alkylcarbonyl group such as an acetyl group is bonded to an amino group.
  • An alkylcarbonylamino group may or may not have a substituent.
  • the number of carbon atoms in the alkylcarbonylamino group is not particularly limited, it is preferably in the range of 2 to 20.
  • an arylcarbonylamino group represents a carbonylamino group substituted with a 5- to 10-membered monocyclic or bicyclic carboaryl group such as benzoylamino or naphthoylamino.
  • cycloalkyl means a non-aromatic saturated hydrocarbon ring group, which has a partially bridged structure, a partially spirolated structure, and one or two or more carbonyl structures. Also includes those with “C 3-20 cycloalkyl” means monocyclic or bicyclic cycloalkyl having 3 to 20 carbon atoms. “C 3-6 cycloalkyl” means monocyclic cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms. Specific examples of C 3-6 cycloalkyl include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl.
  • C 3-10 cycloalkyl means monocyclic or bicyclic cycloalkyl having 3 to 10 carbon atoms. Specific examples of C 3-10 cycloalkyl include C 3-6 cycloalkyl, cycloheptyl, cyclooctyl, cyclononyl, cyclodecyl, bicyclo[4.1.0]heptyl, bicyclo[3.3.0]octyl, bicyclo Examples include, but are not limited to, [4.2.0]octyl, bicyclo[4.3.0]nonyl, decahydronaphthyl, and the like.
  • a cycloalkyl group as a substituent or part thereof may be fused with an aryl and/or heteroaryl ring.
  • a cyclohexyl group may be fused with a benzene ring to form a 1,2,3,4-tetrahydronaphthalenyl group, where any of the possible carbon atoms on the cyclohexane ring are Or it binds to a group or an atom thereof close to the mother skeleton.
  • Cycloalkyl groups are 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-1-yl, 1,2,3,4-tetrahydronaphthalen-2-yl, indan-1-yl, indan-2-yl, 5,6 , 7,8-tetrahydroquinolin-5-yl, 5,6,7,8-tetrahydroquinolin-6-yl.
  • heterocycloalkyl is composed of 3 or more atoms, including the same or different 1 or 2 or more heteroatoms selected from the group consisting of oxygen, nitrogen and sulfur atoms. means a non-aromatic saturated or partially unsaturated heterocyclic ring, including those with partially bridged structures and those that are partially spiroified. Heterocycloalkyls can have structures in which a non-aromatic heterocyclic ring is fused with an aryl ring and/or a heteroaryl ring.
  • R acyl is hydrogen, optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl , optionally substituted alkynyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl, or optionally substituted heterocycloalkyl.
  • Specific examples of acyl include, but are not limited to, formyl, and the illustrated groups of alkylcarbonyl, arylcarbonyl, and heteroarylcarbonyl, and the like.
  • haloacyl include, but are not limited to, fluoroacetyl, chloroacetyl, bromoacetyl, iodoacetyl and the like.
  • alkoxy is a monovalent radical of -O-alkyl.
  • Preferred examples of alkoxy include C 1-6 alkoxy (ie C 1-6 alkyl-O-), C 1-4 alkoxy (ie C 1-4 alkyl-O-) and the like.
  • C 1-4 alkoxy examples include methoxy (CH 3 O—), ethoxy (CH 3 CH 2 O—), n-propoxy (CH 3 (CH 2 ) 2 O—), isopropoxy ((CH 3 ) 2 CHO-), n-butoxy (CH 3 (CH 2 ) 3 O-), isobutoxy ((CH 3 ) 2 CHCH 2 O-), tert-butoxy ((CH 3 ) 3 CO-), sec-butoxy (CH 3 CH 2 CH(CH 3 )O—) and the like.
  • C 1-6 alkoxy examples include C 1-4 alkoxy, n-pentyloxy (CH 3 (CH 2 ) 4 O-), isopentyloxy ((CH 3 ) 2 CHCH 2 CH 2 O-), neopentyloxy ((CH 3 ) 3 CCH 2 O—), tert-pentyloxy (CH 3 CH 2 C(CH 3 ) 2 O—), 1,2-dimethylpropoxy (CH 3 CH(CH 3 )CH( CH 3 )O—) and the like, but are not limited thereto.
  • haloalkyl refers to a monovalent halogenated alkyl group in which one or more hydrogens on the alkyl group have been replaced with a halogen.
  • perhaloalkyl also means a haloalkyl in which all hydrogens on the alkyl group have been replaced with halogens.
  • perfluoroethyl is -CF 2 CF 3
  • perchloro-n-propyl is -CCl 2 CCl 2 CCl 3
  • haloalkyl include C 1-6 haloalkyl, C 1-4 haloalkyl, C 1-3 haloalkyl and the like.
  • C 1-3 alkyl include fluoromethyl, chloromethyl, bromomethyl, difluoromethyl, dichloromethyl, dibromomethyl, trifluoromethyl, trichloromethyl, tribromomethyl, fluorochloromethyl, difluorochloromethyl, fluorodichloromethyl , fluoroethyl, chloroethyl, bromoethyl, trifluoroethyl, trichloroethyl, tribromoethyl, perfluoroethyl, perchloroethyl, perbromoethyl, perfluoropropyl, perchloropropyl, perbromopropyl, perfluoroisopropyl, perchloroisopropyl, perbromo Examples include, but are not limited to, isopropyl and the like.
  • C 1-4 alkyl include, but are not limited to, C 1-3 haloalkyl, perfluorobutyl, perchlorobutyl, perbromobutyl, perfluoroisobutyl, perfluoro-t-butyl and the like.
  • C 1-6 alkyl include C 1-4 haloalkyl, perfluoro-n-pentyl, perfluoroisopentyl, perfluoroneopentyl, perfluorotert-pentyl, perfluoro-1,2-dimethylpropyl, etc. It is not limited to these.
  • haloalkoxy and haloalkyloxy are —O-haloalkyl monovalent radicals in which one or more hydrogens on the alkyl group have been replaced with halogen.
  • perhaloalkoxy means a haloalkoxy in which all hydrogens on the alkyl group have been replaced with halogens.
  • perfluoroethoxy is -OCF 2 CF 3
  • perchloro-n-propoxy is -OCCl 2 CCl 2 CCl 3 .
  • Preferred examples of haloalkoxy include C 1-6 haloalkoxy, C 1-4 haloalkoxy, C 1-3 haloalkoxy and the like.
  • C 1-3 alkoxy include fluoromethoxy, chloromethoxy, bromomethoxy, difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy, fluorochloromethoxy, difluorochloromethoxy, fluorodichloro Methoxy, fluoroethoxy, chloroethoxy, bromoethoxy, trifluoroethoxy, trichloroethoxy, tribromoethoxy, perfluoroethoxy, perchloroethoxy, perbromoethoxy, perfluoropropoxy, perchloropropoxy, perbromopropoxy, perfluoroisopropoxy, perchloro Examples include, but are not limited to, isopropoxy, perbromoisopropoxy, and the like.
  • C 1-4 alkoxy examples include, but are not limited to, C 1-3 haloalkoxy, perfluorobutoxy, perchlorobutoxy, perbromobutoxy, perfluoroisobutoxy, perfluoro-t-butoxy and the like.
  • C 1-6 alkoxy examples include C 1-4 haloalkoxy, perfluoro-n-pentyloxy, perfluoroisopentyloxy, perfluoroneopentyloxy, perfluorotert-pentyloxy, perfluoro-1,2-dimethylpropoxy and the like. include, but are not limited to.
  • alkylsulfonyl means a sulfonyl group substituted with the above “alkyl”.
  • C 1-6 alkylsulfonyl is preferably “C 1-4 alkylsulfonyl”. Specific examples of “C 1-6 alkylsulfonyl” include, but are not limited to, methylsulfonyl, propionylsulfonyl, butyrylsulfonyl and the like.
  • Protecting group refers to a group of atoms that, when attached to a reactive functional group in a molecule, masks, reduces or prevents the reactivity of the functional group.
  • the compounds of the present disclosure may be substituted with protecting groups as appropriate or necessary at any position such as any of R 1 to R 4 or substituents thereof or other substituents thereof, and the protecting groups are Compounds containing are also within the scope of this disclosure.
  • protecting groups can be selectively removed during synthetic processes, if desired. Examples of protecting groups can be found in Greene and Wuts, Protective Groups in Organic Chemistry, 5th Edition, 2014, John Wiley & Sons, NY and Harrison et al., Compendium of Synthetic Organic Methods, vols.
  • nitrogen protecting groups include formyl, acetyl, trifluoroacetyl, benzyl, benzyloxycarbonyl (“CBZ”), tert-butoxycarbonyl (“Boc”), trimethylsilyl (“TMS”), 2-trimethylsilylethanesulfonyl. (“TES”), trityl and substituted trityl groups, allyloxycarbonyl, 9-fluorenylmethyloxycarbonyl (“FMOC”), nitro-veratryloxycarbonyl (“NVOC”), etc. not.
  • hydroxyl protecting groups are those in which the hydroxyl group is acylated (esterified) or alkylated, such as benzyl and trityl ethers, as well as alkyl ethers, tetrahydropyranyl ethers, trialkylsilyl ethers such as TMS, triethylsilyl, t-butyldimethylsilyl (TBDMS), triisopropylsilyl (TIPS)), alkyldiarylsilyl ethers (eg t-butyldiphenylsilyl (TBDPS)), triarylsilyl ethers (eg triphenylsilyl), glycol Ethers (eg, ethylene glycol ether, propylene glycol ether, etc.), and allyl ethers include, but are not limited to.
  • the amino group possessed by the compound of the present disclosure may be protected with a nitrogen protecting group.
  • An amino group in the substituents listed in the substituent group may be further protected with a nitrogen protecting group, and the protected substituent may be used as the substituent.
  • a hydroxy group possessed by the compound of the present disclosure (e.g., a hydroxy group as a substituent, a hydroxy group in the substituent possessed by the compound, a hydroxy group in the above substituent groups, etc.) is also protected with a hydroxy-protecting group.
  • a hydroxy group in a substituent listed in a substituent group may be further protected with a hydroxyl protecting group (such as a silyl ether) described herein, and the protected substituent may be may be used.
  • the nitroxyl radical compound has the formula wherein Z is -C(R 6A )(R 6B )- or -N(R 6C )-, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, is selected from the group consisting of an optionally substituted aryl group and an optionally substituted heteroaryl group, or R 1 and R 2 taken together are carbocyclic with the carbon atom to which they are attached; or may form a heterocycle, R3 and R4 may together form a carbocyclic or heterocyclic ring with the carbon atom to which they are attached; R 1 and R 3 may together form a heterocycle containing the nitrogen of the nitroxyl group; R 5A ,
  • a salt of a nitroxyl radical compound is referred to herein, it is represented by the formula including oxoammonium salts represented by wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5A , R 5B and Z are as defined herein (eg, Item 1) and Y — is any halogen It contains an anion.
  • the 5-membered cyclic nitroxyl radical compound has the formula wherein R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, is selected from the group consisting of an optionally substituted aryl group and an optionally substituted heteroaryl group; R5A is hydrogen, cyano group, an isothiocyano group, an optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted amino group, an optionally substituted acyl group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted alkenyl group, an optionally substituted alkynyl group, an optionally substituted cycloalkyl group, optionally substituted heterocycloalkyl group, It is
  • the 5-membered cyclic nitroxyl radical compound has the formula wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , and R 5A are as defined herein (eg, item 1), and Y — is any halogen unsaturated It contains an anion.
  • the nitroxyl radical compound has the formula wherein Q is any n-valent group, n is an integer greater than or equal to 1, and RF is any one hydrogen atom in the nitroxyl radical compound of Formula I. is the resulting monovalent group.
  • Q is any n-valent group
  • n is an integer greater than or equal to 1
  • RF is any one hydrogen atom in the nitroxyl radical compound of Formula I. is the resulting monovalent group.
  • multiple RF may be the same or different from each other, and the points of attachment to Q may also be the same or different.
  • Q can also be a polymer chain, examples of which include ethylene glycol poly(meth)acrylic acid, poly(meth)acrylic acid esters, poly(meth)acrylic acid amides, polyacrylonitrile, polyamides, polyesters, polystyrenes, polyurethanes, etc. include, but are not limited to.
  • R F attached to Q include: include, but are not limited to.
  • At least two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently an optionally substituted alkyl group. In one embodiment, at least two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently alkyl groups. In one embodiment, at least two of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl groups.
  • At least three of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently optionally substituted alkyl groups. In one embodiment, at least three of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently alkyl groups. In one embodiment, at least three of R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl groups.
  • R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently an optionally substituted alkyl group. In one embodiment, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are each independently alkyl groups. In one embodiment, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 are methyl groups.
  • R 1 and R 2 together may form a carbocyclic or heterocyclic ring with the carbon atom to which they are attached.
  • R3 and R4 together may form a carbocyclic or heterocyclic ring with the carbon atom to which they are attached.
  • R 1 and R 3 may together form a heterocycle (eg, a pyrrolidine or piperidine ring) containing the nitrogen of the nitroxyl group.
  • a heterocycle eg, a pyrrolidine or piperidine ring
  • R5A is hydrogen, a cyano group, an isothiocyano group, an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted hydroxy group, an optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl or an optionally substituted amino group
  • R 5B is hydrogen or an optionally substituted alkyl group, or R 5A and R 5B together are an oxo group, or a substituted is a benzoylmethylidene group which may be
  • R5A is hydrogen, cyano group, isothiocyano group, haloacylaminoalkyl group, amino group, dialkylamino group, trialkylammonium group, acylamino group, haloacylamino group, maleimido group, acyloxy group, alkyl an oxy group, an alkynyloxy group, a phosphonooxy group, an alkylsulfonyloxy group, -COOH, a carbamoyl group, a substituted carbamoyl group, -OH, or an acyl group, and R 5B is hydrogen or an alkyl group, or R 5A and R5B together are an oxo group or a benzoylmethylidene group.
  • R5A is hydrogen, amino group, dimethylamino group, trimethylammonium group, acetylamino group, chloroacetylamino group, bromoacetylamino group, haloacetylamino group, haloacetylaminoacetylamino group, cyano group , isothiocyano group, methacryloxy group, benzoyloxy group, 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxybenzoyloxy group, methoxy group, propargyloxy group, phosphonooxy group, methylsulfonyloxy group, -COOH group, carbamoyl group , an isothiocyanatoalkylcarbamoyl group, —OH, a haloacetylaminomethyl group, a maleimido group, or an acetyl group, and R 5B is hydrogen or a methyl group, or R 5A and R 5B together are It
  • R 9 is preferably bromoacetylamino or iodoacetylamino.
  • nitrogen radical compounds and oxygen radical compounds are 2,2-di(4-tert-octylphenyl)-1-picrylhydrazyl free radical, 3-(aminomethyl)-PROXYL free radical 3-carbamoyl-2,2,5,5-tetramethyl-3-pyrroline-1-oxyl free radical, 16-DOXYL-stearic acid free radical, 16-DOXYL-methyl stearate free radical, 4-acetoxy-2,2,6,6-tetramethylpiperidine-1-oxyl free radical 2-(4-methoxy-4-oxobutyl)-4,4-dimethyl-2-tridecyl-3-oxazolidinyloxy free radicals (aka Methyl 5-DOXYL-stearate, free radicals), 4′,4′-dimethylspiro(5 ⁇ -cholestane-3,2′-oxazolidin)-3′-yloxy free radical (aka 3 ⁇ -DOXY
  • the 5-membered cyclic nitroxyl radical compounds can be R 1 , R 2 , R 3 and R 4 can be methyl groups, and in another embodiment R 5A can be a cyano group, substituted an optionally substituted alkyl group, an optionally substituted carboxyl group, an optionally substituted carbamoyl group, or an optionally substituted amino group.
  • R 9 is preferably bromoacetylamino or iodoacetylamino.
  • a "pharmaceutically acceptable salt” is a disclosed compound in which a parent compound, such as a compound of the disclosure, is modified by converting an existing acid or base moiety to its salt form. (eg, reacting the free base group with a suitable organic acid).
  • pharmaceutically acceptable salts include, but are not limited to, mineral or organic acid salts of basic residues such as amines; alkali or organic salts of acidic residues such as carboxylic acids; not something.
  • representative acid addition salts include acetate, acetate, adipate, alginate, ascorbate, aspartate, benzenesulfonate, benzenesulfonic acid, benzoate, bisulfate, boric acid.
  • alkali or alkaline earth metal salts examples include sodium, lithium, potassium, calcium, magnesium, etc., and non-toxic ammonium, quaternary ammonium, and amine cations, examples of which include ammonium , tetramethylammonium, tetraethylammonium, methylamine, dimethylamine, trimethylamine, triethylamine, ethylamine, and the like.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the present disclosure include conventional non-toxic salts of the parent compounds formed, for example, from non-toxic inorganic or organic acids.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the disclosure can be synthesized from the parent compound, which contains a basic or acidic moiety, by conventional chemical methods.
  • such salts are formed by reacting the free acid or base form of these compounds with a stoichiometric amount of the appropriate base or acid in water or an organic solvent, or in a mixture of the two. can be prepared.
  • non-aqueous media like ether, ethyl acetate, ethanol, isopropanol or acetonitrile are preferred. See below for a list of suitable salts. Remington's Pharmaceutical Sciences, 17th ed . , Mack Publishing Company, Easton, Pa.; , 1985, p. 1418, Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use, P.M. H. Stahl and C.I. G. Wermuth (eds.), Wiley-VCH, 2008, and Berge et al. , Journal of Pharmaceutical Science, 66, 1-19 (1977); the contents of each of these are hereby incorporated by reference in their entireties.
  • solvates means a compound of the present disclosure that has molecules of a suitable solvent incorporated in the crystal lattice.
  • a suitable solvent is physiologically tolerable at the dosage administered.
  • solvates may be prepared by crystallization, recrystallization, or precipitation from solutions containing organic solvents, water, or mixtures thereof. Examples of suitable solvents are ethanol, water (e.g.
  • N-methylpyrrolidone NMP
  • dimethylsulfoxide DMSO
  • DMF N,N'-dimethylformamide
  • DMAC N,N'-dimethylacetamide
  • DMEU 1,3-dimethyl-2-imidazolidinone
  • DMPU 1,3-dimethyl-3,4,5,6-tetrahydro-2-(1H) -pyrimidinone
  • ACN acetonitrile
  • propylene glycol ethyl acetate
  • benzyl alcohol 2-pyrrolidone
  • benzyl benzoate and the like.
  • system containing mitochondria and cytoplasm refers to any system containing mitochondria or similar components and cytoplasm (which substantially corresponds to cytoplasm other than mitochondria) or components similar thereto
  • cytoplasm which substantially corresponds to cytoplasm other than mitochondria
  • a typical example is a eukaryotic cell, but it is not limited to this. is intended to be encompassed to the extent that it includes Moreover, it may be either in vitro or in vivo.
  • a component similar to mitochondria is applicable as long as it has a component responsible for major functions of mitochondria (typically, production of ATP by oxidative phosphorylation by the electron transport chain (phosphorylation of ADP)).
  • cytosolic substances refer to compounds that have a different reactivity than the reaction between mitochondria and the compounds of the present disclosure.
  • mitochondria-related disease refers to any disease in which mitochondria are directly or indirectly involved.
  • diseases involving metabolic reactions or free radicals are included, such as cardiovascular diseases (e.g., myocardial infarction, arrhythmia, arteriosclerosis, blood spasm, ischemic recirculatory injury, Se deficiency, etc.), respiratory diseases ( For example, pneumonia, infectious disease, pulmonary fibrosis (side effects of anticancer drugs), ARDS, paraquat poisoning, smoking injury, emphysema, hyperoxia therapy, influenza, etc.), cranial nervous system/psychiatric disease (e.g., cerebral edema, cerebral infarction, cerebral hemorrhage, epilepsy , cerebral vasospasm, Parkinson's disease, autonomic nerve injury (Reilly phenomenon), delayed nerve injury, spinal cord injury, neurogenic pulmonary edema, depression, schizophrenia, delirium, etc.), gastrointestinal disease (e.g.,
  • mitochondria-related diseases targeted by the present disclosure are diseases related to mitochondrial metabolic functions, such as cardiovascular diseases, respiratory diseases, cranial nervous system diseases, digestive diseases, blood system diseases, and endocrine diseases. , urological disease, skin disease, supporting tissue disease, ophthalmic disease, tumor, iatrogenic disease, environmental pollution disease, surgical invasion, psychiatric disease (depression, schizophrenia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease, delirium) , inflammatory diseases, tumors, drug-induced liver disease, and infertility.
  • cardiovascular diseases such as cardiovascular diseases, respiratory diseases, cranial nervous system diseases, digestive diseases, blood system diseases, and endocrine diseases.
  • urological disease such as cardiovascular diseases, respiratory diseases, cranial nervous system diseases, digestive diseases, blood system diseases, and endocrine diseases.
  • urological disease skin disease, supporting tissue disease, ophthalmic disease, tumor, iatrogenic disease, environmental pollution disease, surgical invasion, psychiatric disease (depression, schizophrenia, Parkinson's disease, Alzheimer's disease
  • the term "subject” or “subject (person)” refers to an entity that is the target of diagnosis, detection, treatment, etc. of the present invention (e.g., organisms such as humans or cells taken from organisms, blood, serum, etc.). etc.). When an organism is intended, it is referred to as a subject.
  • specimen refers to any substance obtained from a subject or the like, and includes, for example, cells, serum, and the like.
  • samples refers to any substance obtained from a subject or the like, and includes, for example, cells, serum, and the like.
  • a person skilled in the art can appropriately select a preferable specimen or sample based on the description of this specification.
  • agent As used herein, “agent”, “agent” or “factor” (both equivalent to the English equivalent of agent) are used broadly and interchangeably to describe any agent capable of achieving its intended purpose. It may be matter or other elements (eg, energy such as light, radiation, heat, electricity, etc.).
  • Such substances include, for example, proteins, polypeptides, oligopeptides, peptides, polynucleotides, oligonucleotides, nucleotides, nucleic acids (including DNA such as cDNA and genomic DNA, RNA such as mRNA), poly Saccharides, oligosaccharides, lipids, organic small molecules (e.g., hormones, ligands, signaling substances, organic small molecules, molecules synthesized by combinatorial chemistry, small molecules that can be used as pharmaceuticals (e.g., small molecule ligands, etc.), etc.) , including but not limited to these complex molecules.
  • proteins proteins, polypeptides, oligopeptides, peptides, polynucleotides, oligonucleotides, nucleotides, nucleic acids (including DNA such as cDNA and genomic DNA, RNA such as mRNA), poly Saccharides, oligosaccharides, lipids, organic small
  • diagnosis refers to the identification of various parameters associated with a disease, disorder, condition (e.g., mitochondrial-associated disease), etc. in a subject to determine the current or future status of such disease, disorder, condition. means to judge.
  • conditions within the body can be investigated, and such information can be used to determine the disease, disorder, condition, treatment or prophylactic formulation to be administered in a subject.
  • various parameters such as method can be selected.
  • diagnosis in a narrow sense means diagnosing the current situation, but in a broader sense it includes “early diagnosis”, “predictive diagnosis”, “pre-diagnosis” and the like.
  • the diagnostic method of the present invention is industrially useful because, in principle, it is possible to use what comes out of the body, and it can be performed without the hands of medical professionals such as doctors.
  • "predictive diagnosis, preliminary diagnosis or diagnosis” is sometimes referred to as "assisting”.
  • detection agent assay agent
  • test agent assay agent
  • diagnostic agent broadly refers to any agent capable of diagnosing a target condition (for example, a disease such as a mitochondrial-related disease).
  • an “agent” or agent, detection agent, etc. that "specifically” interacts (or binds) to a biological agent, such as an intracellular component
  • a biological agent e.g., mitochondrial-associated components
  • the biological agent e.g., mitochondrial-associated components
  • the affinity for other unrelated components e.g., non-mitochondrial components, e.g., non-mitochondrial cytosolic components, etc.
  • label refers to an entity (for example, substance, energy, electromagnetic waves, etc.) that distinguishes a target molecule or substance from others. Examples of such labeling methods include RI (radioisotope) method, fluorescence method, biotin method, chemiluminescence method and the like. Reagents, compositions of the present disclosure can be labeled as such.
  • in vivo refers to the inside of a living organism. In certain contexts, “in vivo” refers to a location where a substance of interest is to be placed.
  • in vitro refers to a state in which a part of a living body is "outside the body” (for example, into a test tube) or released for various research purposes. It is a term in contrast to in vivo.
  • contacting means arranging a plurality of substances such that interaction or binding between the substances occurs. This can be accomplished by bringing the (eg, compounds of the present disclosure) into physical proximity, either directly or indirectly, to the sample containing the mitochondrial associated target.
  • the compounds of this disclosure can exist in many buffers, salts, solutions, and the like. Contacting includes, for example, placing a compound in a beaker, microtiter plate, cell culture flask, microarray (eg, gene chip), or the like.
  • any sample may be used as long as it is considered to contain components related to the mitochondrial redox system, and for example, serum can be used. Serum can be obtained by conventional methods.
  • kits refers to a unit in which parts to be provided (for example, test drugs, diagnostic drugs, drugs, labels, instructions, etc.) are provided, usually divided into two or more compartments.
  • This kit form is preferred when the purpose is to provide a composition that should not be provided in a mixed form for reasons such as stability, and is preferably used in a mixed form immediately before use.
  • kits preferably include the parts provided (e.g., instructions or instructions describing how to use the reagents, diagnostic agents, agents, or how the reagents should be handled).
  • the kit When the kit is used as a reagent kit in the present specification, the kit usually includes instructions describing how to use test agents, diagnostic agents, drugs, and the like.
  • the term "instructions" refers to instructions for physicians or other users on how to use the present invention.
  • the instructions include words instructing the detection method of the present invention, how to use the diagnostic agent, or the administration of a medicine or the like.
  • the instructions may include words that instruct oral administration or esophageal administration (for example, by injection) as the administration site.
  • This instruction is prepared in accordance with the format prescribed by the regulatory authority of the country in which the invention is implemented (for example, the Ministry of Health, Labor and Welfare in Japan, the Food and Drug Administration (FDA) in the United States, etc.), and is approved by the regulatory authority.
  • FDA Food and Drug Administration
  • package inserts which are usually provided in paper form, but are not limited to that, for example, in the form of electronic media (e.g., homepages provided on the Internet, e-mail). can also be provided.
  • the nitroxyl radical compound of the present disclosure can be prepared by the production method described below or by known literatures and methods, such as Molecules 2021, 26, 677, NATURE COMMUNICATIONS 6:6070, Chem.Pharm.Bull. 61(12) 1197. -1213 (2013), Can. J. Chem. 52, 3381 (1974), Current Organic Chemistry, 2014, 18, 459-474, WO 2008/093881, which are incorporated herein by reference in their entireties. It can be produced by the method described in or with reference to them, but is not limited to these. These production methods can be appropriately improved based on the knowledge of those skilled in organic synthetic chemistry.
  • the object compound can be obtained by protecting the site other than the reaction site as necessary and deprotecting after the reaction is completed or after a series of reactions.
  • Protective groups used in these processes include literature (Peter G. M. Wuts, "Greene's Protective Groups in Organic Synthesis", 5th Ed., John Wiley & Sons, Inc., Hoboken, New Jersey (2014)), etc.
  • the usual protecting groups described in can be used.
  • introduction and removal of a protecting group can be carried out by methods commonly used in organic synthetic chemistry (eg, methods described in the above literature) or methods based thereon.
  • the starting materials and intermediates in the production method below can be purchased as commercial products, or can be obtained by synthesizing from known compounds according to methods described in known literature or known methods. Moreover, these starting materials and intermediates may be salts thereof as long as they do not interfere with the reaction.
  • the inert solvent in the following production method means a solvent that does not react with raw materials, reagents, bases, acids, catalysts, ligands, etc. used in the reaction (hereinafter sometimes referred to as "raw materials used in the reaction, etc.”). means.
  • raw materials used in the reaction etc.
  • the solvent used in each step reacts with the raw materials used in the reaction, it can be used as an inert solvent as long as the desired reaction proceeds to obtain the desired compound.
  • Synthetic Scheme 1 Synthetic Route to Compound XX wherein R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 6A , R 6B , R 10A and R 10B are as defined herein.
  • Nu — is any nucleophile, including but not limited to OH, OR, NH 2 , NHR.
  • an oxidizing agent is used, which can be any as long as it can oxidize the secondary nitrogen of the piperidine or pyrrolidine ring to a nitroxyl radical.
  • a reducing agent is used, which can be any reagent as long as it is capable of saturating (eg, hydrogenating, etc.) the double bonds.
  • the intermediates and target compounds in the above production method can be purified by purification methods commonly used in synthetic organic chemistry (e.g., neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc.). It can be isolated and purified. Further, each intermediate can be subjected to the next reaction without particular purification.
  • purification methods commonly used in synthetic organic chemistry e.g., neutralization, filtration, extraction, washing, drying, concentration, recrystallization, various chromatography, etc.
  • An optically active form of the compound of the present disclosure can be produced by using an optically active starting material or intermediate, or by optically resolving the intermediate or final product racemate.
  • Examples of the optical resolution method include, but are not limited to, a separation method using an optically active column, a separation method such as a fractional crystallization method, and the like.
  • Diastereomers of the compounds of the present disclosure can be prepared by separation methods such as, but not limited to, column chromatography and fractional crystallization.
  • a salt of the nitroxyl radical compound of the present disclosure can be produced from a nitroxyl radical by a method known to those skilled in the art.
  • oxoammonium salts can be produced by reacting a nitroxyl radical compound with nitrogen dioxide.
  • a composition for specifically reacting with mitochondria in a system comprising mitochondria and cytosol, the composition comprising a five-membered cyclic nitroxyl radical compound.
  • the 5-membered cyclic nitroxyl radical compound of the present disclosure can specifically react with active oxygen in mitochondria and can be used as a mitochondrial detection probe.
  • the 6-membered cyclic nitroxyl radical compound of the present disclosure can specifically react with cytosol and can be used as a cytosol detection probe.
  • the signal obtained from the mixed solution can be read by DNP-MRI or electron spin resonance (ESR).
  • DNP is an abbreviation for Dynamic Nuclear Polarization, and unless otherwise defined, a method of increasing the polarization of nuclear spins by transferring the energy of excited electron spins to nuclear spins. That's what I mean.
  • MRI unless otherwise defined, refers to Magnetic Resonance Imaging without hyperpolarization, such as dynamic nuclear polarization (DNP).
  • the nitroxyl radical compound functions as a contrast agent (also referred to as a probe) for DNP, and free radical concentration data can be obtained.
  • the free radical concentration can be imaged quantitatively, so information on the free radical consumption rate, which serves as an index for evaluating sperm quality, can be obtained more accurately.
  • the present disclosure provides testing, diagnosis of mitochondria-related diseases.
  • Examination/diagnosis using the technology, drug, composition, etc. according to the present disclosure is performed by contacting a specimen obtained from a subject with the drug, composition, etc. (also referred to as a test drug, diagnostic drug, probe, etc.) of the present disclosure.
  • the method of collecting specimens and contacting agents, compositions, etc. of the present disclosure may be selected depending on the purpose of examination/diagnosis, and may be in vitro or in vivo. Specifically, the following methods are assumed.
  • an experimental animal normal/sick
  • a nitroxyl radical solution is administered to the experimental animal.
  • Images are captured over time by DNP-MRI to obtain images of attenuation of image intensity due to nitroxyl radicals.
  • a normal MRI image is taken.
  • the rate of change in image intensity of each pixel is calculated.
  • Mitochondrial function can be diagnosed by converting the loss rate at each pixel obtained into an image and comparing it with the rate at normal times. Diagnostic criteria can be appropriately set according to the type of disease and organ, and/or the metabolic rate of the compound of the present disclosure, etc., and can also be set by performing preliminary experiments for each disease and organ.
  • a target organ when performed in vitro, a target organ is removed from an experimental animal, and physiological saline or PBS buffer is added to the organ to prepare a homogenate solution.
  • a nitroxyl radical is added to the homogenate solution, and immediately after the addition, the spectrum is measured over time using an electron spin resonance apparatus (ESR).
  • ESR electron spin resonance apparatus
  • the rate of change or speed can be calculated from the obtained spectrum, and the mitochondrial function can be evaluated from the disappearance speed.
  • Diagnostic criteria can be appropriately set according to the type of disease and organ, and/or the metabolic rate of the compound of the present disclosure, etc., and can also be set by performing preliminary experiments for each disease and organ.
  • the drug and composition of the present disclosure can be provided as follows.
  • formulations of the pharmaceutical compositions described herein can be prepared by any method known or later developed in the field of pharmacy. Generally, such methods of preparation include the step of bringing into association the active ingredient with the excipients and/or one or more other accessory ingredients.
  • a pharmaceutical composition according to the present disclosure may be prepared, packaged, and/or sold in bulk, as a single unit dose, and/or as multiple single unit doses.
  • unit dose refers to discrete amount of the pharmaceutical composition comprising a predetermined amount of the active ingredient.
  • the amount of active ingredient will generally be the dose of active ingredient used in a subject or subject and/or a fraction (e.g., half or one-third of such dose) to meet the specific needs of such dose. be equivalent to.
  • compositions according to the present disclosure will vary depending on the identity, size and/or condition of the subject being treated. and will also vary depending on the route by which the composition is administered.
  • the composition can consist of 0.1% to 99% (w/w) active ingredient.
  • the composition may consist of 0.1%-100% (eg, 0.5-50%, 1-30%, 5-80%, at least 80% (w/w)) of active ingredient. .
  • a pharmaceutically acceptable excipient may be at least 95%, at least 96%, at least 97%, at least 98%, at least 99%, or 100% pure.
  • the excipient is approved for use in human and veterinary medicine.
  • the excipient is approved by the US Food and Drug Administration.
  • the excipients are of pharmaceutical grade.
  • the excipient meets the standards of the United States Pharmacopoeia (USP), European Pharmacopoeia (EP), British Pharmacopoeia, Japanese Pharmacopoeia and/or International Pharmacopoeia.
  • excipients include any and all solvents, dispersion media, diluents, or other liquid vehicles, dispersing or suspending aids, as long as they are suitable for the particular dosage form desired; Including, but not limited to, surfactants, isotonic agents, thickening or emulsifying agents, preservatives and the like.
  • Various excipients for preparing pharmaceutical compositions and techniques for preparing the compositions are known in the art (Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition, AR Gennaro , See Lippincott, Williams & Wilkins, Baltimore, MD, 2006; incorporated herein by reference in its entirety).
  • Any conventional excipient medium may interact with a substance or derivative thereof by producing any undesired biological effect or by adversely interacting with other component(s) of the pharmaceutical composition. Unless incompatible, use of conventional excipient vehicles is contemplated within the scope of the present disclosure.
  • diluents include calcium carbonate, sodium carbonate, calcium phosphate, dicalcium phosphate, calcium sulfate, calcium hydrogen phosphate, sodium lactose phosphate, sucrose, cellulose, microcrystalline cellulose, kaolin, mannitol, sorbitol, inositol. , sodium chloride, dried starch, corn starch, powdered sugar, etc., and/or combinations thereof.
  • formulations may include at least one inactive ingredient.
  • inactive ingredient refers to one or more inert agents included in the formulation.
  • all or part of the inactive ingredients that can be used in the formulations of the present invention are approved by the Ministry of Health, Labor and Welfare of Japan or by PMDA as its reviewing agency, the United States Food and Drug Administration (FDA), etc. , or not approved.
  • the pharmaceutical composition of the present disclosure can be used as a therapeutic and/or prophylactic agent for diseases associated with mitochondrial abnormalities in place of these agents.
  • the detection, testing or diagnostic agents of the present invention have other substances (e.g., labels, etc.) attached to moieties (e.g., compounds of the present disclosure, etc.) that enable detection, testing, or diagnosis.
  • moieties e.g., compounds of the present disclosure, etc.
  • complexes or complex molecules means any construct comprising two or more moieties.
  • the other portion may be any other substance (eg, low-molecular compounds, sugars, lipids, nucleic acids, other carbohydrates, etc.).
  • two or more moieties that constitute a complex may be covalently bonded or otherwise bonded (e.g., hydrogen bond, ionic bond, hydrophobic interaction, van der Waals force, etc.).
  • complex includes molecules formed by linking multiple types of molecules such as polypeptides, polynucleotides, lipids, sugars, and small molecules.
  • kits for detection, testing and/or diagnosis for performing methods for detection, testing and/or diagnosis according to the present disclosure comprises a detection agent, test agent and/or diagnostic agent of the disclosure or a compound of the disclosure.
  • the embodiment can use any of the embodiments described herein alone or in combination.
  • the means used are mass spectrometer, nuclear magnetic resonance spectrometer, X-ray spectrometer, SPR, chromatography (e.g. HPLC, thin layer chromatography, gas chromatography), immunological chemical means (e.g. Western blotting, EIA (enzyme immunoassay), RIA (radioimmunoassay), ELISA (enzyme-linked immunosorbent assay)), biochemical means (e.g.
  • pI electrophoresis Southern blotting, two-dimensional electrophoresis), electrophoresis equipment, chemical analysis equipment, fluorescence two-dimensional differential electrophoresis (2DE-DIGE), isotope labeling method (ICAT), tandem affinity purification method (TAP method), physical means, laser microdissection and these is selected from the group consisting of combinations of
  • a standard curve can be drawn and quantified based thereon.
  • Quantification means that may be used in such quantification include determination means that compares the standard curve and the measurement results to determine whether the values obtained with the agents of the present disclosure are within normal values.
  • determination means can be realized using a computer.
  • a 5-membered cyclic nitroxyl compound for testing or diagnosing a mitochondrial-related disease in a subject is provided.
  • such 5-membered cyclic nitroxyl compounds of the present disclosure can further include at least one feature described elsewhere herein.
  • testing or diagnosis using such 5-membered cyclic nitroxyl compounds of the present disclosure can be performed in vitro.
  • a five-membered cyclic nitroxyl compound for manufacturing a test/diagnostic agent for testing or diagnosing a mitochondrial-related disease in a subject.
  • uses of the 5-membered cyclic nitroxyl compounds of the present disclosure can further include at least one feature described elsewhere herein.
  • a method of testing for or diagnosing a mitochondrial-associated disease in a subject comprising contacting the subject, or a sample obtained from the subject, with a five-membered cyclic nitroxyl compound.
  • methods of the present disclosure can further include at least one feature described elsewhere herein.
  • such methods of the present disclosure can be performed in vitro. Also in one embodiment, such methods of the present disclosure can be performed by diagnostic imaging.
  • the subject has a mitochondrial-related disease or has symptoms thereof can be diagnosed.
  • the value of a five-membered cyclic nitroxyl compound that indicates the mitochondrial function of the subject after the contacting step is lower than normal, It can also be diagnosed that the subject has, or has symptoms of, a mitochondrial-related disease.
  • a method of preventing or treating a mitochondrial-related disease in a subject wherein there is a mitochondrial-related disease in the steps of performing the method of the present disclosure and diagnosing in the method of the present disclosure, or A method is provided comprising administering to said subject a therapeutic or prophylactic agent for said mitochondrial-associated disease if diagnosed to have the symptoms thereof.
  • a five-membered cyclic nitroxyl compound for testing or diagnosing a mitochondrial-related disease in a subject is provided.
  • such uses of the 5-membered cyclic nitroxyl compounds of the present disclosure can further include at least one feature described elsewhere herein.
  • such uses of the present disclosure can be performed in vitro.
  • Example 1A Production example
  • Those skilled in the art can synthesize nitroxyl radical compounds by known methods, or purchase commercially available nitroxyl radical compounds.
  • liver homogenate solution was prepared, and the liver homogenate and each nitroxyl radical were mixed.
  • liver homogenate and KCN were mixed in advance, and then nitroxyl radical was added. Five minutes after the reaction, the amount of residual radicals was quantified by ESR, and the reaction rate was calculated.
  • Nitroxyl radicals with a 6-membered ring structure showed faster radical metabolism than those with a 5-membered ring structure, and the radical metabolism was not changed even by mitochondrial function inhibition. It also reacted similarly with cytosol.
  • nitroxyl radicals having a 5-membered ring structure showed reactivity with the liver homogenate solution, but the addition of KCN inhibited the reaction. Moreover, the reactivity with the cytosol was very low.
  • Nitroxyl radicals having a six-membered ring structure are highly reactive, and in the case of a liver homogenate solution, they exhibit high reactivity not only with mitochondria but also with cytoplasmic components, making it difficult to distinguish between them. .
  • the metabolism of nitroxyl radicals having a five-membered ring structure is greatly suppressed by KCN, and their reactivity with cytosolic components is extremely low.
  • the mitochondrial reactivity (ability) of each probe can be examined from the difference in reactivity between liver homogenate and KCN addition.
  • the 22nd and 23rd probes are considered to have a high ability to detect mitochondria because of the large difference in reaction rate between the presence and absence of KCN addition.
  • Example 2 Comparison between liver tissue and cytoplasmic components (cytosol)
  • ⁇ in the figure indicates a nitroxyl radical having a six-membered ring structure, and it can be seen that the reactivity with the liver homogenate is close to 100%. In addition, it can be seen that the reactivity with cytosol is 60 to 100%, which is extremely high.
  • the diamond in the figure indicates a nitroxyl radical with a five-membered ring structure. It can be seen that the five-membered ring probe has a high reactivity of 60 to 100% with the liver homogenate. However, the reactivity with the cytosol component is 40% or less, which is low.
  • Example 3 Comparison of liver tissue and mitochondrial electron transport system functions
  • ⁇ in the figure indicates a nitroxyl radical having a 6-membered ring structure, and it can be seen that the reactivity with the liver homogenate is close to 100%. Also, it can be seen that the inhibition rate by addition of KCN, which is a mitochondrial electron transfer inhibitor, is very low at 0 to 20%.
  • the diamonds in the figure indicate nitroxyl radicals with a five-membered ring structure. It can be seen that the five-membered ring probe has a high reactivity of 60 to 100% with the liver homogenate. The rate of mitochondrial function inhibition with KCN is as high as 40 to 100%, indicating that mitochondrial dysfunction also inhibits probe metabolism.
  • Example 4 Study using mitochondria collected from control pig liver
  • Purpose In order to confirm whether Carbamoyl-PROXYL, one of five-membered ring nitroxyl radicals, undergoes radical metabolism dependent on mitochondria, reactivity with solutions of various mitochondria concentrations was comparatively verified.
  • liver homogenate solution After extracting the mouse liver and adding PBS, a liver homogenate solution was prepared. Mitochondria were collected from the liver homogenate solution by centrifugation, and the protein content of the resulting mitochondrial solution was quantified. Mitochondrial solutions with various protein concentrations were prepared, mixed with CmP, and their spectra were measured over time by ESR.
  • the disappearance rate was calculated and displayed in a graph with the mitochondrial concentration on the horizontal axis and the disappearance rate of CmP on the vertical axis (Fig. 4).
  • Mitochondria were collected from mouse liver and mixed with mitochondria and inhibitors of each respiratory chain complex. CmP was added and spectral intensity was observed over time by ESR. The reaction rate of CmP was confirmed from the observed change in spectral intensity.
  • Example 6 Metabolism of CmP accompanying electron supply to mitochondrial electron transport system complex IV
  • the contribution of mitochondrial respiratory chain complex IV was speculated in the experiment of Example 5. The purpose of this experiment was to confirm whether CmP metabolism occurs in the electron donation of the mitochondrial respiratory chain complex.
  • Example 7 Example of disease diagnosis by examining mitochondrial electron transport system
  • Purpose It is known that diabetic patients exhibit mitochondrial function in a certain proportion. Therefore, early detection of mitochondrial abnormalities in diabetic patients is carried out.
  • redox image (redox map) based on the metabolism of CmP is produced. Diagnosis is made by comparing with previously obtained redox metabolic rates in healthy subjects.
  • Redox metabolism in diabetic patients is significantly reduced compared to healthy individuals.
  • composition of the present disclosure is useful as an examination/diagnostic agent for examining or diagnosing mitochondria-related diseases.

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Abstract

本開示は、ミトコンドリア関連の疾患を検査または診断する検査・診断薬を提供する。　本開示は、ミトコンドリア中に存在するラジカルと選択的に反応するニトロキシルラジカル化合物またはその塩を含む組成物、またはそれを使用してミトコンドリア関連の疾患を検査または診断する検査・診断薬に関する。前記ミトコンドリア関連の疾患は、循環器疾患、呼吸器疾患、脳神経系疾患、消化器疾患、血液系疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、皮膚疾患、支持組織系疾患、眼科系疾患、腫症、医原性疾患、環境汚染性疾患、手術侵襲、精神疾患、炎症性疾患、腫瘍、薬物誘導肝疾患、及び不妊症を含む。

Description

ミトコンドリア選択的ニトロキシルラジカル化合物
　本開示は、ミトコンドリア中に存在するラジカルと選択的に反応する化合物もしくはその塩を含む組成物、またはそれを使用してミトコンドリア関連の疾患を検査または診断する検査・診断薬に関する。
　Ｔｅｍｐｏｌやカルバモイル－ＰＲＯＸＹＬなどのニトロキシルラジカル化合物は、フリーラジカルを有し、毒性が低いため、動的核偏極（ＤＮＰ）法などのプローブとして用いられている。
　本開示は、ミトコンドリア中に存在するラジカルと選択的に反応する化合物もしくはその塩を含む組成物、またはそれを使用してミトコンドリア関連の疾患を検査または診断する検査・診断薬を提供する。
　本発明者らは鋭意研究を行った結果、下記式Ｉで表される化合物、またはその塩（以下、「本開示の化合物」または「本開示化合物」（the　compound(s)　of　the　disclosure）と称することもある）が上記課題を解決することを見出し、本開示の技術事項を完成
させた。即ち、本開示は以下のとおりである。
　本開示は、以下の項を提供する。
（項目１）
　ミトコンドリアおよび細胞質基質を含む系においてミトコンドリアと特異的に反応させるための組成物であって、５員環式ニトロキシルラジカル化合物を含む、組成物。
（項目２）
　ミトコンドリアおよび細胞質基質を含む系においてミトコンドリアを特異的に測定または検出するための組成物であって、５員環式ニトロキシルラジカル化合物を含む、組成物。
（項目３）
　前記系は細胞である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４）
　前記５員環式ニトロキシルラジカル化合物が、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
で表され、式中、Ｚは－Ｃ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）－または－Ｎ（Ｒ６Ｃ）－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、および
置換されていてもよいヘテロアリール基
からなる群から選択され、または
Ｒ１とＲ２が、一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に炭素環またはヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ３とＲ４が、一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に炭素環またはヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１およびＲ３が、一緒になって、ニトロキシル基の窒素を含むヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、およびＲ６Cは、それぞれ独立して、
水素、
シアノ基、
イソチオシアノ基、
置換されていてもよいカルボキシル基、
置換されていてもよいカルバモイル基、
置換されていてもよいヒドロキシ基、
置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいアシル基、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、および
置換されていてもよいヘテロアリール基
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ｂ）または＝Ｏを形成してもよく、または
Ｒ１およびＲ３およびＲ５Ｂが、一緒になって、縮合多環を形成してもよく、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、それぞれ独立して、
水素、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、
置換されていてもよいヘテロアリール基、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアルキル基）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアルケニル基）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアルキニル基）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいシクロアルキル基）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアリール基）、および
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいヘテロアリール基）
からなる群から選択されるか、またはＲ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を形成してもよい、
上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目４Ａ）
　前記５員環式ニトロキシルラジカル化合物が、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
で表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、および
置換されていてもよいヘテロアリール基
からなる群から選択され、
Ｒ５Ａは、
水素、
シアノ基、
イソチオシアノ基、
置換されていてもよいカルボキシル基、
置換されていてもよいカルバモイル基、
置換されていてもよいヒドロキシ基、
置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、および
置換されていてもよいヘテロアリール基
からなる群から選択される、
上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５）
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５Ａ）
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、アルキル基である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目５Ｂ）
　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がメチル基である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目６）
　Ｒ５Ａがシアノ基、イソチオシアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよいアミノ基である、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目７）
　Ｒ５Ａが、－ＣＯＯＨ、－Ｒ９、－ＣＨ２－Ｒ９、または－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｒ９であり、
Ｒ９がハロアセチルアミノである、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目８）
　Ｒ９が、ブロモアセチルアミノまたはヨードアセチルアミノである、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目９）
　前記５員環式ニトロキシルラジカル化合物は、３－（カルボキシ）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－シアノ－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－（２－（２－ヨードアセトアミド）アセトアミド）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－（２－イソチオシアナトエチルカルバモイル）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－（２－ヨードアセトアミド）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－マレイミド－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、メトキシカルボニル－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、４－フェナシリデン－２，２，５，５－テトラメチルイミダゾリジン－１－イルオキシ、または３－（２－ブロモアセタミド）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシを含む、上記項目のいずれか一項に記載の組成物。
（項目Ａ１）
　被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を検査または診断するための検査・診断薬であって、５員環式ニトロキシル化合物を含む、検査・診断薬。
（項目Ａ２）
　前記ミトコンドリア関連の疾患が、ミトコンドリアの代謝機能に関連する疾患を含む、上記項目に記載の検査・診断薬。
（項目Ａ３）
　前記ミトコンドリア関連の疾患が、循環器疾患、呼吸器疾患、脳神経系疾患、消化器疾患、血液系疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、皮膚疾患、支持組織系疾患、眼科系疾患、腫症、医原性疾患、環境汚染性疾患、手術侵襲、精神疾患、炎症性疾患、腫瘍、薬物誘導肝疾患、及び不妊症を含む、上記項目のいずれか一項に記載の検査・診断薬。
（項目Ｂ１）
　被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を検査または診断するための５員環式ニトロキシル化合物。
（項目Ｂ２）
　項目１～９および項目Ａ１～Ａ３のいずれか一項または複数の項に記載の少なくとも１つの特徴をさらに含む、項目Ｂ１に記載の５員環式ニトロキシル化合物。
（項目Ｂ３）
　前記検査または診断は、インビトロで行われることを特徴とする、項目Ｂ１またはＢ２に記載の５員環式ニトロキシル化合物。
（項目Ｃ１）
　被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を検査または診断するための検査・診断薬を製造するための、５員環式ニトロキシル化合物の使用。
（項目Ｃ２）
　項目１～９および項目Ａ１～Ａ３のいずれか一項または複数の項に記載の少なくとも１つの特徴をさらに含む、項目Ｃ１に記載の使用。
（項目Ｄ１）
　被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を検査または診断する方法であって、該被験者、または該被験者から得られた試料に５員環式ニトロキシル化合物を接触する工程を含む、方法。
（項目Ｄ２）
　項目１～９および項目Ａ１～Ａ３のいずれか一項または複数の項に記載の少なくとも１つの特徴をさらに含む、項目Ｄ１に記載の方法。
（項目Ｄ３）
　前記方法は、インビトロで行われることを特徴とする、項目Ｄ１またはＤ２に記載の方法。
（項目Ｄ４）
　前記方法は、画像診断によって行われることを特徴とする、項目Ｄ１～Ｄ３のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ｄ５）
　前記接触する工程による接触の後、前記５員環式ニトロキシル化合物を示す値が基準値を充足した場合に、前記被験者においてミトコンドリア関連の疾患がある、またはその兆候があると診断する工程を包含する、項目Ｄ１～Ｄ４のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ｄ６）
　前記接触する工程による接触の後、前記被験者のミトコンドリア機能を示す５員環式ニトロキシル化合物の値が、正常時と比較して低下している場合に、前記被験者においてミトコンドリア関連の疾患がある、またはその兆候があると診断する工程を包含する、項目Ｄ１～Ｄ４のいずれか一項に記載の方法。
（項目Ｄ７）
　被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を予防または治療する方法であって、
　項目Ｄ５またはＤ６に記載の方法を行う工程と、
　前記診断する工程においてミトコンドリア関連の疾患がある、またはその兆候があると診断された場合、前記ミトコンドリア関連の疾患に対する治療薬または予防薬を前記被験者に投与する工程
を包含する、方法。
（項目Ｅ１）
　被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を検査または診断するための、５員環式ニトロキシル化合物の使用。
（項目Ｅ２）
　項目１～９および項目Ａ１～Ａ３のいずれか一項または複数の項に記載の少なくとも１つの特徴をさらに含む、項目Ｅ１に記載の使用。
（項目Ｅ３）
　前記使用は、インビトロで行われることを特徴とする、項目Ｅ１またはＥ２に記載の使用。
　本開示において、上記の１つまたは複数の特徴は、明示された組み合わせに加え、さらに組み合わせて提供され得ることが意図される。なお、本開示のさらなる実施形態および利点は、必要に応じて以下の詳細な説明を読んで理解すれば、当業者に認識される。
　なお、上記した以外の本開示の特徴及び顕著な作用・効果は、以下の発明の実施形態の項及び図面を参照することで、当業者にとって明確となる。
　本開示の化合物は、ミトコンドリア中に存在するラジカルと選択的に反応する。したがって、本開示の化合物は、ミトコンドリア関連の疾患を検査または診断する検査・診断薬として有用である。
図１は、ニトロキシルラジカル化合物の、ミトコンドリアおよび細胞質ゾル（細胞質基質を含む）に対する反応性を示すグラフである。ｃｍｐは、３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ（商品名：３－カルバモイル－ＰＲＯＸＹＬ）である。ｈｏｍｏｇｅは肝臓のホモジネート溶液を示し、ｈｏｍｅ＋ｋｃｎはホモジネートに肝臓機能停止薬であるシアン化カリウムＫＣＮを加えたものを示し、ｃｙｔｏｓｏｌは細胞質ゾルを示す。 図２は、それぞれのニトロキシルラジカル化合物について、肝ホモジネートとの反応率およびサイトゾルとの反応率を比較したグラフである。縦軸に細胞質基質成分（サイトゾル）との反応性（％）を、横軸に肝ホモジネート（組織および細胞質基質を含む）との反応率（％）を示した。５員環構造のニトロキシルラジカルはサイトゾルとの反応性が低いことがわかる。一方で、６員環構造のニトロキシルラジカルはサイトゾルとも反応性が非常に高いことがわかる。 図３は、それぞれのニトロキシルラジカル化合物について、肝ホモジネートとの反応率およびＫＣＮでの阻害率を比較したグラフである。縦軸にコンプレックスＩＶ阻害剤による代謝阻害率（％）を、横軸に肝ホモジネート（組織および細胞質基質を含む）との反応率（％）を示した。代謝阻害率が高いほど、ミトコンドリアと鋭敏に反応する試薬となる。 図４は、ＣｍＰ代謝のミトコンドリア依存的変化を示すグラフ（左）とミトコンドリア濃度とＣｍＰ代謝速度の関係を示すグラフ（右）である。５員環ニトロキシルプローブの代表であるＣｍＰ（カルバモイルプロキシル）と肝臓から単離したミトコンドリアとの直接反応をＥＳＲで評価した。ミトコンドリアの濃度を濃くするとＣｍＰの代謝速度も上昇していることから、ＣｍＰがミトコンドリアで代謝されているという直接的な証拠となる。 図５は、ミトコンドリア電子伝達系の阻害におけるＣｍＰの代謝反応を示す模式図と、ＣｍＰの代謝がＫＣＮの添加により抑制されることを示すグラフである。５員環ニトロキシルプローブの代表であるＣｍＰ（カルバモイルプロキシル）のミトコンドリアでの代謝機序を調べる目的で、ミトコンドリア電子伝達系における複合体Ｉ～Ｖの阻害剤を順番に添加すると、ＩＶの阻害剤であるＫＣＮを添加した場合に最もＣｍＰの代謝が阻害されていることがわかる。このことから、ミトコンドリア電子伝達系のコンプレックスＩＶを介在したレドックス反応でＣｍＰは代謝されていることが予想される。 図６は、ミトコンドリア電子伝達系コンプレックスＩＶへの電子供給に伴うＣｍＰの代謝を示す模式図と、ＡｓＡ／ＴＭＰＤ添加によりＣｍＰの代謝が促進し、ＫＣＮ添加によりＣｍＰの代謝が抑制されることを示すグラフである。５員環ニトロキシルプローブの代表であるＣｍＰ（カルバモイルプロキシル）のミトコンドリアでの代謝機序を調べる目的で、ミトコンドリア電子伝達系における複合体ＩＶに電子を提供する電子供与体（ＡｓＡ／ＴＭＰＤ）を添加している。Ａｌｌではミトコンドリア＋ＣｍＰにＡｓＡ／ＴＭＰＤを添加した場合にＣｍＰの代謝が最大速度となり、一方、ＡｓＡ／ＴＭＰＤを添加しないと明らかにミトコンドリア非添加群まで代謝速度は低下する。これらの実験より、ミトコンドリア電子伝達系ＩＶにおける電子の授受がＣｍＰの代謝に深く関与していることがわかる。
　以下、本開示を最良の形態を示しながら説明する。
　本明細書の全体にわたり、単数形の表現は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。従って、単数形の冠詞（例えば、英語の場合は「ａ」、「ａｎ」、「ｔｈｅ」など）は、特に言及しない限り、その複数形の概念をも含むことが理解されるべきである。また、本明細書において使用される用語は、特に言及しない限り、当該分野で通常用いられる意味で用いられることが理解されるべきである。したがって、他に定義されない限り、本明細書中で使用される全ての専門用語および科学技術用語は、本開示の属する分野の当業者によって一般的に理解されるのと同じ意味を有する。矛盾する場合、本明細書（定義を含めて）が優先する。
　（定義）
　以下に本明細書において特に使用される用語の定義および／または基本的技術内容を適宜説明する。
　本明細書において、「約」とは、後に続く数値の±１０％を意味する。
　本明細書において「基」なる用語は、別途指定されない限り、一価基を意味する。一価基でない例としては、アルキレン基（２価）等が挙げられる。また、下記の置換基等の説明において、「基」なる用語を省略する場合もある。
　本明細書において、「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で定義される場合における置換基の数は、特に限定がない場合、置換可能であれば特に制限はなく、１または複数である。また、特に指示した場合を除き、各々の置換基の説明はその置換基が他の置換基の一部分または置換基である場合にも該当する。
　本明細書において「置換されていてもよい」もしくは「置換されている」で修飾されている基において、該基のいずれの部分が置換されていてもよい。例えば、「置換されていてもよいアリールアルキル」および「置換されているアリールアルキル」は、アリール部分が置換されていても、アルキル部分が置換されていてもよく、アリール部分およびアルキル部分の両方が置換されていてもよい。
　本明細書において「置換されていてもよい」場合における置換基は、下記置換基群Ｉから選択される１個またはそれより多くの同一または異なる置換基であり得る。結合に関与する置換基内の原子の種類は、置換基の種類によって特に制限されないが、置換されて生じる化合物が安定して存在することが好ましい。置換基が結合する原子が酸素原子、窒素原子、硫黄原子の場合は、概して、下記の置換基における結合点が炭素原子であるものに限定され、それらから選択される。
　置換基群Ｉは、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、アミジノアミノ、非置換もしくは置換アルキル、非置換もしくは置換アルケニル、非置換もしくは置換アルキニル、非置換もしくは置換アリール、非置換もしくは置換シクロアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリール、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル、非置換もしくは置換アルキルオキシ、非置換もしくは置換アルケニルオキシ、非置換もしくは置換アルキニルオキシ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－オキシ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－オキシ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－オキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－オキシ、非置換もしくは置換アルキルオキシアルキル、非置換もしくは置換アルケニルオキシアルキル、非置換もしくは置換アルキニルオキシアルキル、非置換もしくは置換アリールオキシアルキル、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシアルキル、非置換もしくは置換ヘテロアリールオキシアルキル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、非置換もしくは置換アルキルオキシアルキルオキシ、非置換もしくは置換アルケニルオキシアルキルオキシ、非置換もしくは置換アルキニルオキシアルキルオキシ、非置換もしくは置換アリールオキシアルキルオキシ、非置換もしくは置換シクロアルキルオキシアルキルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキルオキシアルキルオキシ、非置換もしくは置換アルキルカルボニル、非置換もしくは置換アルケニルカルボニル、非置換もしくは置換アルキニルカルボニル、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－カルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－カルボニル、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－カルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルボニル、非置換もしくは置換アルキルカルボニルオキシ、非置換もしくは置換アルケニルカルボニルオキシ、非置換もしくは置換アルキニルカルボニルオキシ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－カルボニルオキシ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－カルボニルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－カルボニルオキシ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルボニルオキシ、非置換もしくは置換アルキルカルボニルアミノ、非置換もしくは置換アルケニルカルボニルアミノ、非置換もしくは置換アルキニルカルボニルアミノ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－カルボニルアミノ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－カルボニルアミノ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－カルボニルアミノ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルボニルアミノ、非置換もしくは置換アルキルカルボニルチオ、非置換もしくは置換アルケニルカルボニルチオ、非置換もしくは置換アルキニルカルボニルチオ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－カルボニルチオ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－カルボニルチオ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－カルボニルチオ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルボニルチオ、非置換もしくは置換アルキルカルボニルイミノ、非置換もしくは置換アルケニルカルボニルイミノ、非置換もしくは置換アルキニルカルボニルイミノ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－カルボニルイミノ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－カルボニルイミノ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－カルボニルイミノ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルボニルイミノ、非置換もしくは置換アルキルチオ、非置換もしくは置換アルケニルチオ、非置換もしくは置換アルキニルチオ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－チオ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－チオ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－チオ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－チオ、非置換もしくは置換アルキルアミノ、非置換もしくは置換アルケニルアミノ、非置換もしくは置換アルキニルアミノ、非置換もしくは置換アルキニルアミノ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－アミノ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－アミノ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－アミノ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－アミノ、非置換もしくは置換アルキルスルホニル、非置換もしくは置換アルケニルスルホニル、非置換もしくは置換アルキニルスルホニル、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－スルホニル、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－スルホニル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－スルホニル、非置換もしくは置換アルキルスルホニルアミノ、非置換もしくは置換アルケニルスルホニルアミノ、非置換もしくは置換アルキニルスルホニルアミノ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－スルホニルアミノ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－スルホニルアミノ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－スルホニルアミノ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－スルホニルアミノ、非置換もしくは置換アルキルイミノ、非置換もしくは置換アルケニルイミノ、非置換もしくは置換アルキニルイミノ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－イミノ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－イミノ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－イミノ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－イミノ、非置換もしくは置換アルキルオキシイミノ、非置換もしくは置換アルケニルオキシイミノ、非置換もしくは置換アルキニルオキシイミノ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－オキシイミノ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－オキシイミノ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－オキシイミノ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－オキシイミノ、非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニル、非置換もしくは置換アルケニルオキシカルボニル、非置換もしくは置換アルキニルオキシカルボニル、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－オキシカルボニル、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－オキシカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－オキシカルボニル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－オキシカルボニル、非置換もしくは置換アルキルオキシカルボニルアミノ、非置換もしくは置換アルケニルオキシカルボニルアミノ、非置換もしくは置換アルキニルオキシカルボニルアミノ、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－オキシカルボニルアミノ、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－オキシカルボニルアミノ、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－オキシカルボニルアミノ、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－オキシカルボニルアミノ、非置換もしくは置換アルキルスルファニル、非置換もしくは置換アルケニルスルファニル、非置換もしくは置換アルキニルスルファニル、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－スルファニル、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－スルファニル、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－スルファニル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－スルファニル、非置換もしくは置換アルキルスルフィニル、非置換もしくは置換アルケニルスルフィニル、非置換もしくは置換アルキニルスルフィニル、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－スルフィニル、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－スルフィニル、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－スルフィニル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－スルフィニル、非置換もしくは置換アルキルカルバモイル、非置換もしくは置換アルケニルカルバモイル、非置換もしくは置換アルキニルカルバモイル、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－カルバモイル、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－カルバモイル、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－カルバモイル、非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルバモイル、非置換もしくは置換アルキルスルファモイル、非置換もしくは置換アルケニルスルファモイル、非置換もしくは置換アルキニルスルファモイル、非置換もしくは置換アリール－ＬＸ－スルファモイル、非置換もしくは置換シクロアルキル－ＬＸ－スルファモイル、非置換もしくは置換ヘテロアリール－ＬＸ－スルファモイル、および非置換もしくは置換ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－スルファモイルからなり、ここで、ＬＸは、単結合または非置換もしくは置換アルキレンであり、前記置換基群中の、置換アルキル、置換アルケニル、置換アルキニル、置換アリール、置換シクロアルキル、置換ヘテロアリール、置換ヘテロシクロアルキル、および置換アルキレン部分（全体または一部として）は各々独立して、ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、アミノ、イミノ、ヒドロキシアミノ、ヒドロキシイミノ、ホルミル、ホルミルオキシ、カルバモイル、スルファモイル、スルファニル、スルフィノ、スルホ、チオホルミル、チオカルボキシ、ジチオカルボキシ、チオカルバモイル、シアノ、ニトロ、ニトロソ、アジド、ヒドラジノ、ウレイド、アミジノ、アミジノアミノ、アルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロアルキル、アルキルオキシ、アルケニルオキシ、アルキニルオキシ、アリール－ＬＸ－オキシ、シクロアルキル－ＬＸ－オキシ、ヘテロアリール－ＬＸ－オキシ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－オキシ、アルキルオキシアルキル、アルケニルオキシアルキル、アルキニルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、シクロアルキルオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、ヘテロシクロアルキルオキシアルキル、アルキルオキシアルキルオキシ、アルケニルオキシアルキルオキシ、アルキニルオキシアルキルオキシ、アリールオキシアルキルオキシ、シクロアルキルオキシアルキルオキシ、ヘテロアリールオキシアルキルオキシ、ヘテロシクロアルキルオキシアルキルオキシ、アルキルカルボニル、アルケニルカルボニル、アルキニルカルボニル、アリール－ＬＸ－カルボニル、シクロアルキル－ＬＸ－カルボニル、ヘテロアリール－ＬＸ－カルボニル、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルボニル、アルキルカルボニルオキシ、アルケニルカルボニルオキシ、アルキニルカルボニルオキシ、アリール－ＬＸ－カルボニルオキシ、シクロアルキル－ＬＸ－カルボニルオキシ、ヘテロアリール－ＬＸ－カルボニルオキシ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルボニルオキシ、アルキルカルボニルアミノ、アルケニルカルボニルアミノ、アルキニルカルボニルアミノ、アリール－ＬＸ

－カルボニルアミノ、シクロアルキル－ＬＸ－カルボニルアミノ、ヘテロアリール－ＬＸ－カルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルボニルアミノ、アルキルカルボニルチオ、アルケニルカルボニルチオ、アルキニルカルボニルチオ、アリール－ＬＸ－カルボニルチオ、シクロアルキル－ＬＸ－カルボニルチオ、ヘテロアリール－ＬＸ－カルボニルチオ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルボニルチオ、アルキルカルボニルイミノ、アルケニルカルボニルイミノ、アルキニルカルボニルイミノ、アリール－ＬＸ－カルボニルイミノ、シクロアルキル－ＬＸ－カルボニルイミノ、ヘテロアリール－ＬＸ－カルボニルイミノ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルボニルイミノ、アルキルチオ、アルケニルチオ、アルキニルチオ、アリール－ＬＸ－チオ、シクロアルキル－ＬＸ－チオ、ヘテロアリール－ＬＸ－チオ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－チオ、アルキルアミノ、アルケニルアミノ、アルキニルアミノ、アルキニルアミノ、アリール－ＬＸ－アミノ、シクロアルキル－ＬＸ－アミノ、ヘテロアリール－ＬＸ－アミノ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－アミノ、アルキルスルホニル、アルケニルスルホニル、アルキニルスルホニル、アリール－ＬＸ－スルホニル、シクロアルキル－ＬＸ－スルホニル、ヘテロアリール－ＬＸ－スルホニル、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－スルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アルケニルスルホニルアミノ、アルキニルスルホニルアミノ、アリール－ＬＸ－スルホニルアミノ、シクロアルキル－ＬＸ－スルホニルアミノ、ヘテロアリール－ＬＸ－スルホニルアミノ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－スルホニルアミノ、アルキルイミノ、アルケニルイミノ、アルキニルイミノ、アリール－ＬＸ－イミノ、シクロアルキル－ＬＸ－イミノ、ヘテロアリール－ＬＸ－イミノ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－イミノ、アルキルオキシイミノ、アルケニルオキシイミノ、アルキニルオキシイミノ、アリール－ＬＸ－オキシイミノ、シクロアルキル－ＬＸ－オキシイミノ、ヘテロアリール－ＬＸ－オキシイミノ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－オキシイミノ、アルキルオキシカルボニル、アルケニルオキシカルボニル、アルキニルオキシカルボニル、アリール－ＬＸ－オキシカルボニル、シクロアルキル－ＬＸ－オキシカルボニル、ヘテロアリール－ＬＸ－オキシカルボニル、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－オキシカルボニル、アルキルオキシカルボニルアミノ、アルケニルオキシカルボニルアミノ、アルキニルオキシカルボニルアミノ、アリール－ＬＸ－オキシカルボニルアミノ、シクロアルキル－ＬＸ－オキシカルボニルアミノ、ヘテロアリール－ＬＸ－オキシカルボニルアミノ、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－オキシカルボニルアミノ、アルキルスルファニル、アルケニルスルファニル、アルキニルスルファニル、アリール－ＬＸ－スルファニル、シクロアルキル－ＬＸ－スルファニル、ヘテロアリール－ＬＸ－スルファニル、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－スルファニル、アルキルスルフィニル、アルケニルスルフィニル、アルキニルスルフィニル、アリール－ＬＸ－スルフィニル、シクロアルキル－ＬＸ－スルフィニル、ヘテロアリール－ＬＸ－スルフィニル、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－スルフィニル、アルキルカルバモイル、アルケニルカルバモイル、アルキニルカルバモイル、アリール－ＬＸ－カルバモイル、シクロアルキル－ＬＸ－カルバモイル、ヘテロアリール－ＬＸ－カルバモイル、ヘテロシクロアルキル－ＬＸ－カルバモイル、アルキルスルファモイル、アルケニルスルファモイル、アルキニルスルファモイル、アリール－ＬＸ－スルファモイル、シクロアルキル－ＬＸ－スルファモイル、ヘテロアリール－ＬＸ－スルファモイル、およびヘテロシクロアルキル－ＬＸ－スルファモイルからなる群より選択される１個から最大置換可能数までの同一または異なる置換基を有する。
　本明細書において「Ｃ１－６」とは、炭素原子数が１～６であることを意味する。他の数字の場合も同様であり、例えば、「Ｃ１－４」とは炭素原子数が１～４であること、「Ｃ１－３」とは炭素原子数が１～３であることを意味する。本明細書において炭素数の限定がある記載はあくまで好ましい数値範囲であり、本開示は規定される炭素数以外の炭素数の置換基を有する基も本開示の範囲内であることが意図される。
　本明細書において「ヘテロ原子」は、炭素原子および水素原子以外の原子をいい、例えば、酸素原子、窒素原子、硫黄原子等を意味する。ヘテロ原子を含む基は、ヘテロ・・・基（例えば、ヘテロアリール基（アリール基に少なくともヘテロ原子を含むことを意味する。））または複素・・・基（例えば、複素環基（環基（炭素環基）に少なくとも１つのヘテロ原子を含むことを意味する。））などと称することがある。
　本明細書において「窒素ラジカル化合物」とは、その化合物を構成する原子のうちの一つまたはそれより多くの窒素原子が不対電子を有する化合物を意味する。安定な窒素ラジカル化合物の例としては、２，２－ジフェニル－１－ピクリルヒドラジル（ＤＰＰＨ）などが挙げられるが、これに限定されない。本明細書において、「窒素ラジカル化合物」というときは、「その化合物を構成する原子のうちの一つまたはそれより多くの窒素原子が不対電子を有」していればよく、その他の原子（例えば、酸素）が不対電子を有していてもよく有していなくてもよい。
　本明細書において「酸素ラジカル化合物」とは、その化合物を構成する原子のうちの一つまたはそれより多くの酸素原子が不対電子を有する、化合物を意味する。安定な酸素ラジカル化合物の例としては、ガルビノキシル　フリーラジカル（別名２，６－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－α－（３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－オキソ－２，５－シクロヘキサジエン－１－イリデン）－ｐ－トリルオキシ，　フリーラジカル）、およびニトロキシルラジカル化合物が挙げられるが、これらに限定されない。本明細書において、「酸素ラジカル化合物」というときは、「その化合物を構成する原子のうちの一つまたはそれより多くの酸素原子が不対電子を有」していればよく、その他の原子（例えば、窒素）が不対電子を有していてもよく有していなくてもよい。
　本明細書において「ニトロキシルラジカル化合物」とは、ニトロキシルラジカル基を含む化合物を意味し、ニトロキシルラジカル基（＞Ｎ－Ｏ・）は、酸素原子と窒素原子の結合したニトロキシド基を形成する酸素原子が不対電子を有していることを特徴とする基である。本開示のニトロキシルラジカル化合物は、ニトロキシルラジカル基を有し、本開示に係る機能を発揮できるものであれば特に制限されない。
　本明細書において「環式ニトロキシルラジカル化合物」は、ニトロキシルラジカルの窒素原子が、化合物中に存在する環（例えば、非芳香族もしくは芳香族炭素環、非芳香族もしくは芳香族複素環）の構成原子の一つである、化合物である。環式ニトロキシルラジカル化合物の例としては、５員環式ニトロキシルラジカル化合物（例えば、２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシおよびその誘導体、例えば、３－（カルボキシ）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ）、および６員環式ニトロキシルラジカル化合物（例えば、ＴＥＭＰＯ（２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル）、ＡＺＡＤＯ（２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル）、Ｍｅ－ＡＺＡＤＯ（１－メチル－２－アザアダマンタン－Ｎ－オキシル）、ｎｏｒ－ＡＺＡＤＯ（９－アザノルアダマンタン－Ｎ－オキシル））が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ニトロキシルラジカル化合物の塩」は、そのオキソアンモニウムカチオン（＞Ｎ＋＝Ｏ）を含む塩であり得る。「５員環式ニトロキシルラジカル化合物の塩」は、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
によって表される塩（式中、Ｚ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、およびＲ５Ｂは、本明細書中で定義されるとおりである）であり得、式中、Ｙ－は、任意のハロゲン不含アニオンである。ハロゲン不含アニオンの例としては、炭酸イオン、炭酸水素イオン、硝酸イオン、硫酸イオン、リン酸イオン、酢酸イオン、プロピオン酸イオン、酪酸イオン、ギ酸イオン、マレイン酸イオン、フマル酸イオン、酒石酸イオン、クエン酸イオン、ステアリン酸イオン、コハク酸イオン、エチルコハク酸イオン、マロン酸イオン、ラクトビオン酸イオン、グルコン酸イオン、グルコヘプトン酸イオン、安息香酸イオン、メタンスルホン酸イオン、ベンゼンスルホン酸、パラトルエンスルホン酸イオン（トシル酸イオン）、ラウリル硫酸イオン、リンゴ酸イオン、アスコルビン酸イオン、マンデル酸イオン、サッカリン酸イオン、キシナホ酸イオン、パモ酸イオン、ケイヒ酸イオン、アジピン酸イオン、システインイオン、Ｎ－アセチルシステインイオン、イオン酸イオン、ニコチン酸イオン、シュウ酸イオン、ピクリン酸イオン、チオシアン酸イオン、ウンデカン酸イオン、アクリル酸ポリマーイオン、カルボキシビニルポリマーイオン等が挙げられる。
　一般に、ラジカル化合物は反応性に富んだ化学種であり、周囲の物質との相互作用によって、ある程度の寿命をもって消失する不安定なものが多い。しかしニトロキシルラジカル化合物の場合は、窒素原子の電子吸引性によって酸素上にある不対電子が安定化されているのが特徴である。このニトロキシラジカルはＰ型、つまり、ニトロキシラジカルから電子を放出しオキソアンモニウムカチオンになるタイプの反応が安定に行われるタイプとＮ型、つまりニトロキシラジカルから電子をもらい、アミノキシイオンになるタイプの反応が安定に行われるタイプに分けられる。Ｐ型は、正極活物質、Ｎ、負極活物質として利用できる。
　本明細書においてアルキル基とは、脂肪族飽和炭化水素から水素原子１個を除いた原子団をいう。アルキル基は、例えば、メチル基、エチル基、ｎ－プロピル基、イソプロピル基、ｎ－ブチル基、ｓｅｃ－ブチル基、ｔｅｒｔ－ブチル基などの飽和脂肪族炭化水素基を示し、置換基を有していても有していなくてもよい。置換基としては、特に制限はなく、例えば、アルコキシ基、アリール基、ヘテロアリール基等を挙げることができる。これらの置換基はさらに置換基を有していてもよい。また、アルキル基の炭素数は、特に限定されないが、入手の容易性やコストの点から、１～２０、１～１８、１～１６、１～１４、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、または１であり得る。
　本明細書においてアルケニル基とは、例えば、ビニル基、アリル基、ブタジエニル基などの二重結合を含む不飽和脂肪族炭化水素基を示し、置換基を有していても有していなくてもよい。アルケニル基の炭素数は、特に限定されないが、２～２０、２～１８、２～１６、２～１４、２～１２、２～１０、２～８、２～６、２～５、２～４、２～３、または２であり得る。
　本明細書においてアルコキシ基とは、例えば、メトキシ基、エトキシ基、プロポキシ基など、エーテル結合の一方を脂肪族炭化水素基で置換した官能基を示し、この脂肪族炭化水素基は置換基を有していても有していなくてもよい。アルコキシ基の炭素数は、特に限定されないが、１～２０、１～１８、１～１６、１～１４、１～１２、１～１０、１～８、１～６、１～５、１～４、１～３、１～２、または１であり得る。
　本明細書においてアリール基とは、例えば、フェニル基、ナフチル基、ビフェニル基、アントラセニル基、フェナントリル基、ターフェニル基、ピレニル基などの芳香族炭化水素基を示し、置換基を有していても有していなくてもよい。アリール基の炭素数は、特に限定されないが、６～１８の範囲が好ましい。
　本明細書においてアリールアルキル基とは、芳香族炭化水素を置換基として有するアルキル基であり、その具体例としては、例えば、フェニルメチル基（ベンジル基）、α、α－ジメチルベンジル基、１－フェニルエチル基、２－フェニルエチル基、１－フェニルプロピル基、２－フェニルプロピル基、３－フェニルプロピル基、ナフタレン－１－イルメチル基、ナフタレン－２－イルメチル基、ナフタレン－１－イルエチル基、ナフタレン－２－イルエチル基、アントラセン－１－イルメチル基、アントラセン－２－イルメチル基、アントラセン－９－イルメチル基が挙げられる。アリールアルキル基の炭素数は、特に限定されないが、７～１９の範囲が好ましい。
　本明細書においてヘテロアリール基とは、例えば、フラニル基、チオフェニル基、ベンゾフラニル基、ジベンゾフラニル基、ピリジル基、キノリニル基など、炭素以外の原子を一個または複数個環内に有する芳香族基を示し、置換基を有していても有していなくてもよい。ヘテロアリール基の炭素数は、特に限定されないが、３～１８の範囲が好ましい。
　本明細書においてアミド基とは、－Ｃ（＝Ｏ）ＮＨ２である。
　本明細書においてハロゲンとは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素から選ばれる原子を示す。
　本明細書においてヒドロキシ基とは、酸素原子１個と水素原子１個が結合している原子団－ＯＨをいう。
　本明細書において「カルバモイル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－ＮＨ２の一価基である。
　本明細書において「シアノ基」は、－ＣＮの一価基である。
　本明細書においてアミノ基とは、－ＮＨ２で表わされる１価の基またはそのＨが他の置換基で置換されたものをいう。置換する場合の置換基としては、例えば、アリール基、ヘテロアリール基、直鎖アルキル基、分岐アルキル基等が挙げられる。アリール基、ヘテロアリール基としては、フェニル基、ナフチル基、ピリジル基、キノリニル基が好ましい。これら置換基は、さらに置換されていてもよい。炭素数は、特に限定されないが、好ましくは、２以上５０以下、より好ましくは６以上４０以下、特に好ましくは６以上３０以下の範囲である。
　本明細書においてアルキルアミノ基とは、アミノ基にメチル基、エチル基、ｎ－プロピル基などの脂肪族炭化水素基が結合した官能基を示す。アルキルアミノ基は、置換基を有していても有していなくてもよい。アルキルアミノ基の炭素数は特に限定されないが、２以上２０以下の範囲が好ましい。
　本明細書においてジアルキルアミノ基とは、アミノ基にジメチル基、ジエチル基などの脂肪族炭化水素基が２つ結合した官能基を示す。２つの脂肪族炭化水素基は同じであっても異なっていてもよい。ジアルキルアミノ基は、置換基を有していても有していなくてもよい。ジアルキルアミノ基の炭素数は特に限定されないが、２以上２０以下の範囲が好ましい。
　本明細書においてアリールアミノ基とは、例えば、フェニルアミノ、ｐ－トリルアミノ、および２－ナフチルアミノ基などを示す。
　本明細書においてジアリールアミノ基とは、ジフェニルアミノ基やジナフチルアミノ基などの置換基を示し、これらの置換基中の芳香環はアルキル基やアルコキシ基などによって置換されていても良い。
　本明細書においてアルキルカルボニルオキシ基とは、例えば、アセトキシ基など、エーテル結合の一方をアルキルカルボニル基で置換した官能基を示す。アルキルカルボニルオキシ基は、置換基を有していても有していなくてもよい。アルキルカルボニルオキシ基の炭素数は特に限定されないが、２以上２０以下の範囲が好ましい。
　本明細書においてアリールカルボニルオキシ基とは、例えば、ベンゾイルオキシ基など、エーテル結合の一方をアリールカルボニル基で置換した官能基を示す。アリールカルボニルオキシ基は、置換基を有していても有していなくてもよい。アリールカルボニルオキシ基の炭素数は特に限定されないが、６以上４０以下の範囲が好ましい。
　本明細書においてアルキルカルボニルアミノ基とは、アミノ基にアセチル基などのアルキルカルボニル基が結合した官能基を示す。アルキルカルボニルアミノ基は、置換基を有していても有していなくてもよい。アルキルカルボニルアミノ基の炭素数は特に限定されないが、２以上２０以下の範囲が好ましい。
　本明細書においてアリールカルボニルアミノ基とは、例えばベンゾイルアミノ、ナフトイルアミノ等の５～１０員の単環式またはニ環式炭素アリール基が置換したカルボニルアミノ基を表す。
　本明細書において「シクロアルキル」は、非芳香族の飽和炭化水素環基を意味し、一部架橋構造を有するもの、一部スピロ化されたものおよび１もしくは２個またはそれより多くのカルボニル構造を有するものも含む。「Ｃ３－２０シクロアルキル」は、炭素原子数３から２０の単環式または二環式シクロアルキルを意味する。「Ｃ３－６シクロアルキル」は、炭素原子数３から６の単環式シクロアルキルを意味する。Ｃ３－６シクロアルキルの具体例としては、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシルが挙げられるが、これらに限定されない。「Ｃ３－１０シクロアルキル」は、炭素原子数３から１０の単環式または二環式シクロアルキルを意味する。Ｃ３－１０シクロアルキルの具体例としては、Ｃ３－６シクロアルキル、シクロヘプチル、シクロオクチル、シクロノニル、シクロデシル、ビシクロ［４．１．０］ヘプチル、ビシクロ［３．３．０］オクチル、ビシクロ［４．２．０］オクチル、ビシクロ［４．３．０］ノニル、デカヒドロナフチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　置換基またはその一部としてのシクロアルキル基は、アリールおよび／またはヘテロアリール環と縮合していてもよい。例えば、シクロヘキシル基が、ベンゼン環と縮合して１，２，３，４－テトラヒドロナフタレニル基を形成してもよく、この場合、シクロヘキサン環上の可能な炭素原子のいずれかが、母骨格または母骨格に近い基もしくはその原子に結合する。シクロアルキル基は、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－１－イル、１，２，３，４－テトラヒドロナフタレン－２－イル、インダン－１－イル、インダン－２－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－５－イル、５，６，７，８－テトラヒドロキノリン－６－イルを包含する。
　本明細書において「ヘテロシクロアルキル」は、酸素原子、窒素原子および硫黄原子からなる群より選択される同一または異なる１もしくは２個またはそれより多くのヘテロ原子を含む、３個以上の原子で構成される非芳香族の飽和もしくは一部不飽和ヘテロ環を意味し、一部架橋された構造を有するものおよび一部スピロ化されたものを含む。ヘテロシクロアルキルは、非芳香族複素環が、アリール環および／またはヘテロアリール環と縮合した構造を有し得る。
本明細書において「アシル」は、－Ｃ（＝Ｏ）－Ｒａｃｙｌの一価基を意味し、ここで、Ｒａｃｙｌは、水素、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、または置換されていてもよいヘテロシクロアルキルである。アシルの具体例としては、ホルミル、ならびにアルキルカルボニル、アリールカルボニル、およびヘテロアリールカルボニルの例示されている基等が挙げられるが、これらに限定されない。
本明細書において「ハロアシル」は、アシル基の１個またはそれより多くの水素がハロゲンで置き換えられている、アシル基を意味するが、－Ｃ（＝Ｏ）－ハロゲンではない。ハロアシルの具体例としては、フルオロアセチル、クロロアセチル、ブロモアセチル、ヨードアセチル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルコキシ」は、－Ｏ－アルキルの一価基である。アルコキシの好ましい例としては、Ｃ１－６アルコキシ（即ち、Ｃ１－６アルキル－Ｏ－）、Ｃ１－４アルコキシ（即ち、Ｃ１－４アルキル－Ｏ－）等が挙げられる。Ｃ１－４アルコキシの具体例としては、メトキシ（ＣＨ３Ｏ－）、エトキシ（ＣＨ３ＣＨ２Ｏ－）、ｎ－プロポキシ（ＣＨ３（ＣＨ２）２Ｏ－）、イソプロポキシ（（ＣＨ３）２ＣＨＯ－）、ｎ－ブトキシ（ＣＨ３（ＣＨ２）３Ｏ－）、イソブトキシ（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２Ｏ－）、ｔｅｒｔ－ブトキシ（（ＣＨ３）３ＣＯ－）、ｓｅｃ－ブトキシ（ＣＨ３ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－）等が挙げられる。Ｃ１－６アルコキシの具体例としては、Ｃ１－４アルコキシ、ｎ－ペンチルオキシ（ＣＨ３（ＣＨ２）４Ｏ－）、イソペンチルオキシ（（ＣＨ３）２ＣＨＣＨ２ＣＨ２Ｏ－）、ネオペンチルオキシ（（ＣＨ３）３ＣＣＨ２Ｏ－）、ｔｅｒｔ－ペンチルオキシ（ＣＨ３ＣＨ２Ｃ（ＣＨ３）２Ｏ－）、１，２－ジメチルプロポキシ（ＣＨ３ＣＨ（ＣＨ３）ＣＨ（ＣＨ３）Ｏ－）等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ハロアルキル」は、ハロゲン化アルキルの一価基であり、アルキル基上の１個または複数の水素がハロゲンで置換されている。また、用語「ペルハロアルキル」は、アルキル基上の全ての水素がハロゲンで置換されたハロアルキルを意味する。例えば、ペルフルオロエチルは、－ＣＦ２ＣＦ３であり、ペルクロロ－ｎ－プロピルは、－ＣＣｌ２ＣＣｌ２ＣＣｌ３である。ハロアルキルの例としては、Ｃ１－６ハロアルキル、Ｃ１－４ハロアルキル、Ｃ１－３ハロアルキル等が挙げられる。Ｃ１－３アルキルの具体例としては、フルオロメチル、クロロメチル、ブロモメチル、ジフルオロメチル、ジクロロメチル、ジブロモメチル、トリフルオロメチル、トリクロロメチル、トリブロモメチル、フルオロクロロメチル、ジフルオロクロロメチル、フルオロジクロロメチル、フルオロエチル、クロロエチル、ブロモエチル、トリフルオロエチル、トリクロロエチル、トリブロモエチル、ペルフルオロエチル、ペルクロロエチル、ペルブロモエチル、ペルフルオロプロピル、ペルクロロプロピル、ペルブロモプロピル、ペルフルオロイソプロピル、ペルクロロイソプロピル、ペルブロモイソプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－４アルキルの具体例としては、Ｃ１－３ハロアルキル、ペルフルオロブチル、ペルクロロブチル、ペルブロモブチル、ペルフルオロイソブチル、ペルフルオロ－ｔ－ブチル等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－６アルキルの具体例としては、Ｃ１－４ハロアルキル、ペルフルオロ－ｎ－ペンチル、ペルフルオロイソペンチル、ペルフルオロネオペンチル、ペルフルオロｔｅｒｔ－ペンチル、ペルフルオロ－１，２－ジメチルプロピル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「ハロアルコキシ」および「ハロアルキルオキシ」は、アルキル基上の１個または複数の水素がハロゲンで置換された、－Ｏ－ハロアルキルの一価基である。また、用語「ペルハロアルコキシ」は、アルキル基上の全ての水素がハロゲンで置換されたハロアルコキシを意味する。例えば、ペルフルオロエトキシは、－ＯＣＦ２ＣＦ３であり、ペルクロロ－ｎ－プロポキシは、－ＯＣＣｌ２ＣＣｌ２ＣＣｌ３である。ハロアルコキシの好ましい例としては、Ｃ１－６ハロアルコキシ、Ｃ１－４ハロアルコキシ、Ｃ１－３ハロアルコキシ等が挙げられる。Ｃ１－３アルコキシの具体例としては、フルオロメトキシ、クロロメトキシ、ブロモメトキシ、ジフルオロメトキシ、ジクロロメトキシ、ジブロモメトキシ、トリフルオロメトキシ、トリクロロメトキシ、トリブロモメトキシ、フルオロクロロメトキシ、ジフルオロクロロメトキシ、フルオロジクロロメトキシ、フルオロエトキシ、クロロエトキシ、ブロモエトキシ、トリフルオロエトキシ、トリクロロエトキシ、トリブロモエトキシ、ペルフルオロエトキシ、ペルクロロエトキシ、ペルブロモエトキシ、ペルフルオロプロポキシ、ペルクロロプロポキシ、ペルブロモプロポキシ、ペルフルオロイソプロポキシ、ペルクロロイソプロポキシ、ペルブロモイソプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－４アルコキシの具体例としては、Ｃ１－３ハロアルコキシ、ペルフルオロブトキシ、ペルクロロブトキシ、ペルブロモブトキシ、ペルフルオロイソブトキシ、ペルフルオロ－ｔ－ブトキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。Ｃ１－６アルコキシの具体例としては、Ｃ１－４ハロアルコキシ、ペルフルオロ－ｎ－ペンチルオキシ、ペルフルオロイソペンチルオキシ、ペルフルオロネオペンチルオキシ、ペルフルオロｔｅｒｔ－ペンチルオキシ、ペルフルオロ－１，２－ジメチルプロポキシ等が挙げられるが、これらに限定されない。
　本明細書において「アルキルスルホニル」とは、上記「アルキル」で置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ１－６アルキルスルホニル」として、好ましくは「Ｃ１－４アルキルスルホニル」である。「Ｃ１－６アルキルスルホニル」の具体例としては、メチルスルホニル、プロピオニルスルホニル、ブチリルスルホニル等が挙げられるが、これらに限定されない。
　「保護基」は、分子内の反応性官能基に結合した場合、官能基の反応性を遮蔽するか、減少させるか、または防止する原子群を指す。本開示の化合物は、任意のＲ１～Ｒ４またはそれらの置換基あるいはそれら以外の置換基等の任意の位置において適切または必要な場合保護基で置換されていてもよく、それらの保護基を含む化合物も本開示の範囲内である。典型的には、保護基は、所望する場合、合成過程の最中に選択的に除去され得る。保護基の例は、GreeneおよびWuts、Protective　Groups　in　Organic　Chemistry、第５版、2014年、John　Wiley　＆　Sons、NYおよびHarrisonら、Compendium　of　Synthetic　Organic　Methods、1～8巻、John　Wiley　＆　Sons、NY等に見出すことができる。代表的な窒素保護基としては、ホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンジル、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ」）、トリメチルシリル（「ＴＭＳ」）、２－トリメチルシリルエタンスルホニル（「ＴＥＳ」）、トリチルおよび置換トリチル基、アリルオキシカルボニル、９－フルオレニルメチルオキシカルボニル（「ＦＭＯＣ」）、ニトロ－ベラトリルオキシカルボニル（「ＮＶＯＣ」）などが挙げられるが、これらに限定されない。代表的なヒドロキシル保護基として、ヒドロキシル基が、アシル化（エステル化）またはアルキル化されるもの、例えば、ベンジルおよびトリチルエーテルなど、ならびにアルキルエーテル、テトラヒドロピラニルエーテル、トリアルキルシリルエーテル（例えば、ＴＭＳ、トリエチルシリル、ｔ－ブチルジメチルシリル（ＴＢＤＭＳ）、トリイソプロピルシリル（ＴＩＰＳ））、アルキルジアリールシリルエーテル（例えば、ｔ－ブチルジフェニルシリル（ＴＢＤＰＳ））、トリアリールシリルエーテル（例えば、トリフェニルシリル）、グリコールエーテル（例えば、エチレングリコールエーテル、プロピレングリコールエーテルなど）、およびアリルエーテルが挙げられるが、これらに限定されない。
　本開示の化合物が有するアミノ基（例えば、母骨格が有するアミノ基、置換基としてのアミノ基、該化合物が有する置換基中のアミノ基など）は、窒素保護基で保護されていてもよい。置換基群中に列挙される置換基中のアミノ基が、窒素保護基でさらに保護されていてもよく、保護された置換基が、置換基として利用されてもよい。
　本開示の化合物が有するヒドロキシ基（例えば、置換基としてのヒドロキシ基、該化合物が有する置換基中のヒドロキシ基、上記置換基群中のヒドロキシ基など）も、ヒドロキシ基の保護基で保護されていてもよい。置換基群中に列挙される置換基中のヒドロキシ基が、本明細書中に記載のヒドロキシル保護基（シリルエーテルなど）でさらに保護されていてもよく、保護された置換基が、置換基として利用されてもよい。
　（好ましい実施形態）
　以下に本開示の好ましい実施形態を説明する。以下に提供される実施形態は、本開示のよりよい理解のために提供されるものであり、本開示の範囲は以下の記載に限定されるべきでないことが理解される。従って、当業者は、本明細書中の記載を参酌して、本開示の範囲内で適宜改変を行うことができることは明らかである。また、本開示の以下の実施形態は単独でも使用されあるいはそれらを組み合わせて使用することができることが理解される。
　（本開示の化合物）
　本開示の一実施形態において、ニトロキシルラジカル化合物は、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
で表され、式中、Ｚは－Ｃ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）－または－Ｎ（Ｒ６Ｃ）－であり、
Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、および
置換されていてもよいヘテロアリール基
からなる群から選択され、または
Ｒ１とＲ２が、一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に炭素環またはヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ３とＲ４が、一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に炭素環またはヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ１およびＲ３が、一緒になって、ニトロキシル基の窒素を含むヘテロ環を形成してもよく、
Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、およびＲ６Ｃは、それぞれ独立して、
水素、
シアノ基、
イソチオシアノ基、
置換されていてもよいカルボキシル基、
置換されていてもよいカルバモイル基、
置換されていてもよいヒドロキシ基、
置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいアシル基、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、および
置換されていてもよいヘテロアリール基
からなる群から選択され、
ここで、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ｂ）または＝Ｏを形成してもよく、または
Ｒ１およびＲ３およびＲ５Ｂが、一緒になって、縮合多環を形成してもよく、
Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、それぞれ独立して、
水素、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、
置換されていてもよいヘテロアリール基、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアルキル基）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアルケニル基）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアルキニル基）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいシクロアルキル基）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基）、
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアリール基）、および
－Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいヘテロアリール基）
からなる群から選択されるか、またはＲ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を形成してもよい。
　本明細書中でニトロキシルラジカル化合物の塩に言及される場合、それは、下記式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
により表されるオキソアンモニウム塩を含む。式中のＲ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５Ａ、Ｒ５ＢおよびＺは、本明細書中（例えば、項目１）で定義されるとおりであり、Ｙ－は、任意のハロゲン不含アニオンである。
　一実施形態において、５員環式ニトロキシルラジカル化合物は、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
で表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、および
置換されていてもよいヘテロアリール基
からなる群から選択され、
Ｒ５Ａは、
水素、
シアノ基、
イソチオシアノ基、
置換されていてもよいカルボキシル基、
置換されていてもよいカルバモイル基、
置換されていてもよいヒドロキシ基、
置換されていてもよいアミノ基、
置換されていてもよいアシル基、
置換されていてもよいアルキル基、
置換されていてもよいアルケニル基、
置換されていてもよいアルキニル基、
置換されていてもよいシクロアルキル基、
置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
置換されていてもよいアリール基、および
置換されていてもよいヘテロアリール基
からなる群から選択される。
　一実施形態において、５員環式ニトロキシルラジカル化合物は、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
で表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、およびＲ５Ａは、本明細書中（例えば、項目１）で定義されるとおりであり、Ｙ－は、任意のハロゲン不含アニオンである。
一実施形態において、ニトロキシルラジカル化合物は、以下の式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
により表され、Ｑは、ｎ価の任意の基であり、ｎは、１以上の整数であり、ＲＦは、式Ｉのニトロキシルラジカル化合物中の任意の１個の水素原子を除くことで生じる一価の基である。複数のＲＦが存在する場合、それらは互いに同一であっても、異なっていてもよく、Ｑへの結合点もまた、同一であっても、異なっていてもよい。式Ｖの化合物の例としては、ＲＦＯ－（ＣＨ２ＣＨ２－Ｏ）ｍ－ＲＦ、ＲＦＯ－（ＣＨ２ＣＨ（ＣＨ３）－Ｏ）ｍ－ＲＦ、ＲＦ－ＯＣ（＝Ｏ）－Ｃ（＝Ｏ）Ｏ－ＲＦ、ＲＦＯ－｛Ｐ（＝Ｏ）｝（－ＯＲＦ）２、ＲＦＯ－｛Ｐ（＝Ｏ）（ＯＨ）｝－ＯＲＦ、Ｈ－｛ＣＨ２－Ｃ（Ｈ）（－ＯＲＦ）｝ｍ－Ｈ、Ｈ－｛ＣＨ２－Ｃ（ＣＨ３）（－ＯＲＦ）｝ｍ－Ｈ（ここで、各ｍは独立して、１以上の整数である）などが挙げられるが、これらに限定されない。Ｑはまた、ポリマー鎖であり得、その例として、エチレングリコールポリ（メタ）アクリル酸、ポリ（メタ）アクリル酸エステル、ポリ（メタ）アクリル酸アミド、ポリアクリロニトリル、ポリアミド、ポリエステル、ポリスチレン、ポリウレタンなどが挙げられるが、これらに限定されない。Ｑに結合しているＲＦの例としては、以下の
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
が挙げられるが、これらに限定されない。
　一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２つが、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基である。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２つが、それぞれ独立して、アルキル基である。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも２つがメチル基である。
　一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも３つが、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基である。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも３つが、それぞれ独立して、アルキル基である。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４のうちの少なくとも３つがメチル基である。
　一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基である。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、アルキル基である。一実施形態において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がメチル基である。
　一実施形態において、Ｒ１とＲ２が、一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に炭素環またはヘテロ環を形成し得る。一実施形態において、Ｒ３とＲ４が、一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に炭素環またはヘテロ環を形成し得る。
　一実施形態において、Ｒ１およびＲ３が、一緒になって、ニトロキシル基の窒素を含むヘテロ環（例えば、ピロリジン環またはピペリジン環）を形成し得る。
　一実施形態において、Ｒ５Ａが水素、シアノ基、イソチオシアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよいアミノ基であり、Ｒ５Ｂが水素または置換されていてもよいアルキル基であるか、または、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、一緒になって、オキソ基、または置換されていてもよいベンゾイルメチリデン基である。
　一実施形態において、Ｒ５Ａが、水素、シアノ基、イソチオシアノ基、ハロアシルアミノアルキル基、アミノ基、ジアルキルアミノ基、トリアルキルアンモニウム基、アシルアミノ基、ハロアシルアミノ基、マレイミド基、アシルオキシ基、アルキルオキシ基、アルキニルオキシ基、ホスホノオキシ基、アルキルスルホニルオキシ基、－ＣＯＯＨ、カルバモイル基、置換カルバモイル基、－ＯＨ、またはアシル基であり、Ｒ５Ｂが水素またはアルキル基であるか、または、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、一緒になって、オキソ基、またはベンゾイルメチリデン基である。
　一実施形態において、Ｒ５Ａが、水素、アミノ基、ジメチルアミノ基、トリメチルアンモニウム基、アセチルアミノ基、クロロアセチルアミノ基、ブロモアセチルアミノ基、ハロアセチルアミノ基、ハロアセチルアミノアセチルアミノ基、シアノ基、イソチオシアノ基、メタクリルオキシ基、ベンゾイルオキシ基、３，５－ジ－ｔｅｒｔ－ブチル－４－ヒドロキシベンゾイルオキシ基、メトキシ基、プロパルギルオキシ基、ホスホノオキシ基、メチルスルホニルオキシ基、－ＣＯＯＨ基、カルバモイル基、イソチオシアナトアルキルカルバモイル基、－ＯＨ、ハロアセチルアミノメチル基、マレイミド基、またはアセチル基であり、Ｒ５Ｂが、水素またはメチル基であるか、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂが、一緒になって、オキソ基、またはベンゾイルメチリデン基であってもよい。
　一実施形態において、Ｒ５Ａが、－ＣＯＯＨ、－Ｒ９、－ＣＨ２－Ｒ９、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｒ９であり、Ｒ９が、ハロアセチルアミノである。この場合、Ｒ９が、ブロモアセチルアミノまたはヨードアセチルアミノであることが好ましい。
　ニトロキシルラジカル化合物を含む、窒素ラジカル化合物および酸素ラジカル化合物の例としては、
２，２－ジ（４－ｔｅｒｔ－オクチルフェニル）－１－ピクリルヒドラジル　フリーラジカル、
３－（アミノメチル）－ＰＲＯＸＹＬ　フリーラジカル
３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－３－ピロリン－１－オキシル　フリーラジカル、
１６－ＤＯＸＹＬ－ステアリン酸　フリーラジカル、
１６－ＤＯＸＹＬ－ステアリン酸メチル　フリーラジカル、
４－アセトキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル　フリーラジカル
２－（４－メトキシ－４－オキソブチル）－４，４－ジメチル－２－トリデシル－３－オキサゾリジニルオキシ　フリーラジカル（別名Ｍｅｔｈｙｌ　５－ＤＯＸＹＬ－ｓｔｅａｒａｔｅ，　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌ）、
４’，４’－ジメチルスピロ（５α－コレスタン－３，２’－オキサゾリジン）－３’－イルオキシ　フリーラジカル（別名３β－ＤＯＸＹＬ－５α－ｃｈｏｌｅｓｔａｎｅ，　ｆｒｅｅ　ｒａｄｉｃａｌ）、
４－［２－［２－（４－ヨードフェノキシ）エトキシ］カルボニル］ベンゾイルオキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン－１－オキシル　フリーラジカル、
４－グリシジルオキシ－２，２，６，６－テトラメチルピペリジン　１－オキシル　フリーラジカル、および
セバシン酸ビス（２，２，６，６－テトラメチル－４－ピペリジル－１－オキシル）、
ならびに以下の表１に示すものを挙げることができるが、これらに限定されない。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
　また一実施形態において、５員環式ニトロキシルラジカル化合物は、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４がメチル基であり得、他の実施形態において、Ｒ５Ａがシアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよいアミノ基であり得る。
　また一実施形態において、５員環式ニトロキシルラジカル化合物は、Ｒ５Ａが、－ＣＯＯＨ、－Ｒ９、－ＣＨ２－Ｒ９、－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｒ９であり得、ここにおいてＲ９は、ハロアセチルアミノであり得る。この場合、Ｒ９が、ブロモアセチルアミノまたはヨードアセチルアミノであることが好ましい。
　本明細書中で使用される場合、「薬学的に許容される塩」は、本開示の化合物などの親化合物が既存の酸または塩基部分をその塩形態に変換することによって修飾される開示化合物の誘導体を指す（例えば、遊離塩基基を適切な有機酸と反応させる）。薬学的に許容される塩の例としては、アミンのような塩基性残基の無機または有機酸塩；カルボン酸などの酸性残基のアルカリまたは有機塩；等が含まれるが、それらに限定されるものではない。代表的な酸付加塩の例としては、酢酸塩、酢酸、アジピン酸塩、アルギン酸塩、アスコルビン酸塩、アスパラギン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸、安息香酸塩、重硫酸塩、ホウ酸塩、酪酸塩、樟脳酸塩、樟脳スルホン酸塩、クエン酸塩、シクロペンタンプロピオン酸塩、ジグルコン酸塩、ドデシル硫酸塩、エタンスルホン酸塩、フマル酸塩、グルコヘプタン酸塩、グリセロリン酸塩、ヘミ硫酸塩、ヘプトン酸塩、ヘキサン酸塩、臭化水素酸塩、塩酸塩、ヨウ化水素酸塩、２－ヒドロキシエタンスルホン酸塩、ラクトビオン酸塩、乳酸塩、ラウリン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、メタンスルホン酸塩、２－ナフタレンスルホン酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、ペクチン酸塩、過硫酸塩、３－フェニルプロピオン酸塩、リン酸塩、ピクリン酸塩、ピバル酸塩、プロピオン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、チオシアン酸塩、トルエンスルホン酸塩、ウンデカン酸塩、吉草酸塩などが挙げられる。代表的なアルカリまたはアルカリ土類金属塩の例には、ナトリウム、リチウム、カリウム、カルシウム、マグネシウムなど、ならびに非毒性のアンモニウム、第四級アンモニウム、およびアミンカチオンがあり、それらの例には、アンモニウム、テトラメチルアンモニウム、テトラエチルアンモニウム、メチルアミン、ジメチルアミン、トリメチルアミン、トリエチルアミン、エチルアミンなどが挙げられるが、これらに限定されない。本開示の薬学的に許容される塩には、例えば非毒性無機または有機酸から形成される親化合物の従来の非毒性塩が含まれる。本開示の薬学的に許容される塩は、塩基性または酸性部分を含む親化合物から、従来の化学的方法によって合成することができる。一般に、このような塩は、これらの化合物の遊離酸または塩基形態を、適切な塩基または酸の化学量論量と、水中または有機溶媒中で、またはその２種の混合物中で反応させることによって調製することができる。一般に、エーテル、酢酸エチル、エタノール、イソプロパノールまたはアセトニトリルのような非水性媒体が好ましい。適切な塩のリストは、次を参照のこと。Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅｓ，１７ｔｈ　ｅｄ．，Ｍａｃｋ　Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ　Ｃｏｍｐａｎｙ，Ｅａｓｔｏｎ，Ｐａ．，１９８５，ｐ．１４１８，Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓａｌｔｓ：Ｐｒｏｐｅｒｔｉｅｓ，Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ，ａｎｄ　Ｕｓｅ，Ｐ．Ｈ．Ｓｔａｈｌ　ａｎｄ　Ｃ．Ｇ．Ｗｅｒｍｕｔｈ（ｅｄｓ．），Ｗｉｌｅｙ－ＶＣＨ，２００８，ａｎｄ　Ｂｅｒｇｅ　ｅｔ　ａｌ．，Ｊｏｕｒｎａｌ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ　Ｓｃｉｅｎｃｅ，６６，１－１９（１９７７）；これらの各々の内容は、その全体が参考として本明細書において援用される。
　本明細書で使用する用語「薬学的に許容される溶媒和物」は、適切な溶媒の分子が結晶格子に組み込まれている本開示の化合物を意味する。適切な溶媒は、投与される投与量で生理学的に許容される。例えば、溶媒和物は、有機溶媒、水、またはそれらの混合物を含む溶液からの結晶化、再結晶化、または沈殿によって調製することができる。適切な溶媒の例は、エタノール、水（例えば、一水和物、二水和物および三水和物）、Ｎメチルピロリドン（ＮＭＰ）、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ，Ｎ’－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡＣ）、１，３－ジメチル－２－イミダゾリジノン（ＤＭＥＵ）、１，３－ジメチル－３，４，５，６－テトラヒドロ－２－（１Ｈ）－ピリミジノン（ＤＭＰＵ）、アセトニトリル（ＡＣＮ）、プロピレングリコール、酢酸エチル、ベンジルアルコール、２－ピロリドン、安息香酸ベンジル等が挙げられる。水が溶媒である場合、溶媒和物は「水和物」と呼ばれる。
　本明細書において、「ミトコンドリアおよび細胞質基質を含む系」とは、ミトコンドリアまたはそれに類する成分と細胞質基質（実質的には、ミトコンドリア以外の細胞質が該当する。）またはそれに類する成分とを含む任意の系をいい、代表的には真核生物の細胞を挙げることができるが、これに限定されず、人工的に生成した系であっても、ミトコンドリアまたはそれに類する成分と、細胞質基質またはそれに類する成分とを含む限り包含されることが企図される。またインビトロおよびインビボのいずれであってもよい。本明細書においてミトコンドリアに類する成分とは、ミトコンドリアの主要な機能（代表的には、電子伝達系による酸化的リン酸化によるＡＴＰの産生（ＡＤＰのリン酸化））を担う成分を有する限り該当することが理解される。本明細書において細胞質基質とは、ミトコンドリアと本開示の化合物との反応とは異なる反応性を有する化合物をいう。
　本明細書において、「ミトコンドリア関連の疾患」とは、ミトコンドリアが直接または間接的に関与する任意の疾患をいう。主に、代謝反応またはフリーラジカルが関与する疾患が含まれ、例えば、循環器疾患（例えば、心筋梗塞、不整脈、動脈硬化、血液攣縮、虚血再循環傷害、Ｓｅ欠乏症等）、呼吸器疾患（例えば、肺炎、感染症、肺線維症（制癌剤副作用）、ＡＲＤＳ、パラコート中毒、喫煙傷害、肺気腫、高酸素療法、インフルエンザ等）、脳神経系・精神疾患（例えば、脳浮腫、脳梗塞、脳出血、てんかん、脳血管攣縮、パーキンソン病、自律神経傷害（Ｒｅｉｌｌｙ現象）、遅発性神経傷害、脊髄損傷、神経原性肺浮腫、うつ病、統合失調症、せん妄等）、消化器疾患（例えば、急性胃粘膜傷害、胃潰瘍、潰瘍性大腸炎、クローン病、ベーチェット病、肺炎、肝硬変、薬物性肝障害、肝移植病態、黄疸病態、膵炎、アラキドン酸代謝病態、食中毒等）、血液系疾患（例えば、慢性肉芽腫症、白血病、ＡＩＤＳ、敗血症、異常ヘモグロビン症（メトヘモグロビン、サラセミア、鎌状赤血球、壊血病）、ヘモクロマトーシス、プリマキン過敏症、夜間発作性血色素尿症、薬物性貧血、アカタラセミア、α１－酸性蛋白の傷害、高脂血症、ＤＩＣ、血小板異常症、出血性ショック等）、内分泌疾患（例えば、糖尿病、副腎代謝障害、ストレス反応等）、泌尿器疾患（例えば、糸球体腎炎、溶血性腎障害、薬物性腎障害、制癌剤副作用、ファンコニー症候群等）、皮膚疾患（例えば、火傷、日光皮膚炎、アトピー性皮膚炎、皮膚潰瘍等）、支持組織系疾患（例えば、関節リウマチ、自己免疫疾患、膠原病等）、眼科系疾患（例えば、未熟児網膜症、網膜変症、白内障、角膜腫瘍等）、腫症（例えば、喫煙による発癌、化学発癌および癌化学療法、放射線障害および放射線療法等）、医原性疾患（例えば、薬物傷害、制癌剤副作用（例えば、白血球減少症、プレオマイシン肺腺維症、アドリアマイシン心筋症、シスプラチン腎傷害）、光線療法（光増感剤）、ＩＶＨ（セレン欠乏）、高酸素療法等）、環境汚染性疾患（例えば、重金属傷害、水俣病、シリコーシス、喘息、排気ガス性肺傷害、水汚染による各種中毒等）、手術侵襲、等を挙げることができるがこれらに限定されない。好ましくは、本開示が対象とするミトコンドリア関連の疾患は、ミトコンドリアの代謝機能に関連する疾患であり、例えば、循環器疾患、呼吸器疾患、脳神経系疾患、消化器疾患、血液系疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、皮膚疾患、支持組織系疾患、眼科系疾患、腫症、医原性疾患、環境汚染性疾患、手術侵襲、精神疾患（うつ病、統合失調症、パーキンソン病、アルツハイマー病、せん妄）、炎症性疾患、腫瘍、薬物誘導肝疾患、及び不妊症を挙げることができるがこれらに限定されない。
　本明細書において「対象」または「被験体（者）」とは、本発明の診断または検出、あるいは治療等の対象となる実体（例えば、ヒト等の生物または生物から取り出した細胞、血液、血清等）をいう。生物体を意図する場合は被験体と称する。
　本明細書において「検体」または「試料」とは、被験体等から得られた任意の物質をいい、例えば、細胞、血清等が含まれる。当業者は本明細書の記載をもとに適宜好ましい検体または試料を選択することができる。
　本明細書において「薬剤」、「剤」または「因子」（いずれも英語ではａｇｅｎｔに相当する）は、広義には、交換可能に使用され、意図する目的を達成することができる限りどのような物質または他の要素（例えば、光、放射能、熱、電気などのエネルギー）でもあってもよい。そのような物質としては、例えば、タンパク質、ポリペプチド、オリゴペプチド、ペプチド、ポリヌクレオチド、オリゴヌクレオチド、ヌクレオチド、核酸（例えば、ｃＤＮＡ、ゲノムＤＮＡのようなＤＮＡ、ｍＲＮＡのようなＲＮＡを含む）、ポリサッカリド、オリゴサッカリド、脂質、有機低分子（例えば、ホルモン、リガンド、情報伝達物質、有機低分子、コンビナトリアルケミストリで合成された分子、医薬品として利用され得る低分子（例えば、低分子リガンドなど）など）、これらの複合分子が挙げられるがそれらに限定されない。
　本明細書において「診断」とは、被験体における疾患、障害、状態（例えば、ミトコンドリア関連の疾患）などに関連する種々のパラメータを同定し、そのような疾患、障害、状態の現状または未来を判定することをいう。本発明の方法、装置、システムを用いることによって、体内の状態を調べることができ、そのような情報を用いて、被験体における疾患、障害、状態、投与すべき処置または予防のための処方物または方法などの種々のパラメータを選定することができる。本明細書において、狭義には、「診断」は、現状を診断することをいうが、広義には「早期診断」、「予測診断」、「事前診断」等を含む。本発明の診断方法は、原則として、身体から出たものを利用することができ、医師などの医療従事者の手を離れて実施することができることから、産業上有用である。本明細書において、医師などの医療従事者の手を離れて実施することができることを明確にするために、特に「予測診断、事前診断もしくは診断」を「支援」すると称することがある。
　本明細書において「検出薬（剤）」または「検査薬（剤）」とは、広義には、目的の対象を検出または検査することができるあらゆる薬剤をいう。
　本明細書において「診断薬（剤）」とは、広義には、目的の状態（例えば、ミトコンドリア関連の疾患等の疾患など）を診断できるあらゆる薬剤をいう。
　本明細書において細胞内成分などの生物学的因子に対して「特異的に」相互作用する（または結合する）「因子」（または、薬剤、検出剤等）とは、その生物学的因子（例えば、ミトコンドリアに関連する成分）に対する親和性が、他の無関連の成分（例えば、ミトコンドリア以外の成分（例えば、ミトコンドリア以外の細胞質基質成分など）に対する親和性よりも、代表的には同等またはより高いか、好ましくは有意に（例えば、統計学的に有意に）高いものを包含する。そのような親和性は、例えば、結合アッセイなどによって測定することができる。
　本明細書において「標識」とは、目的となる分子または物質を他から識別するための存在（例えば、物質、エネルギー、電磁波など）をいう。そのような標識方法としては、ＲＩ（ラジオアイソトープ）法、蛍光法、ビオチン法、化学発光法等を挙げることができる。本開示の試薬、組成物は、このような標識を付することができる。
　本明細書において「インビボ」（ｉｎ　ｖｉｖｏ）とは、生体の内部をいう。特定の文脈において、「生体内」は、目的とする物質が配置されるべき位置をいう。
　本明細書において「インビトロ」（ｉｎ　ｖｉｔｒｏ）とは、種々の研究目的のために生体の一部分が「生体外に」（例えば、試験管内に）摘出または遊離されている状態をいう。インビボと対照をなす用語である。
　本発明において「接触」は、複数の物質の間の相互作用または結合が生じるようにその複数の物質を配置することであり、本発明では、検出剤、検査剤、診断剤として機能し得る物質（たとえば、本開示の化合物）を、直接的または間接的のいずれかで、ミトコンドリアに関連する対象を含む試料に対して物理的に近接させることによって達成することができる。本開示の化合物は、多くの緩衝液、塩、溶液などに存在させることができる。接触とは、例えば、ビーカー、マイクロタイタープレート、細胞培養フラスコまたはマイクロアレイ（例えば、遺伝子チップ）などに化合物を置くことが挙げられる。ここで、試料として使用されるものとしては、ミトコンドリアのレドックス系に関連する成分を含むと考えられる試料であればよく、例えば、血清を用いることができる。血清は慣用の方法により取得することができる。
　本明細書において「キット」とは、通常２つ以上の区画に分けて、提供されるべき部分（例えば、検査薬、診断薬、薬剤、標識、説明書など）が提供されるユニットをいう。安定性等のため、混合されて提供されるべきでなく、使用直前に混合して使用することが好ましいような組成物の提供を目的とするときに、このキットの形態は好ましい。そのようなキットは、好ましくは、提供される部分（例えば、検査薬、診断薬、薬剤をどのように使用するか、あるいは、試薬をどのように処理すべきかを記載する指示書または説明書を備えていることが有利である。本明細書においてキットが試薬キットとして使用される場合、キットには、通常、検査薬、診断薬、薬剤等の使い方などを記載した指示書などが含まれる。
　本明細書において「指示書」は、本発明を使用する方法を医師または他の使用者に対する説明を記載したものである。この指示書は、本発明の検出方法、診断薬の使い方、または医薬などを投与することを指示する文言が記載されている。また、指示書には、投与部位として、経口、食道への投与（例えば、注射などによる）することを指示する文言が記載されていてもよい。この指示書は、本発明が実施される国の監督官庁（例えば、日本であれば厚生労働省、米国であれば食品医薬品局（ＦＤＡ）など）が規定した様式に従って作成され、その監督官庁により承認を受けた旨が明記される。指示書は、いわゆる添付文書（ｐａｃｋａｇｅ　ｉｎｓｅｒｔ）であり、通常は紙媒体で提供されるが、それに限定されず、例えば、電子媒体（例えば、インターネットで提供されるホームページ、電子メール）のような形態でも提供され得る。
　（本開示のニトロキシルラジカル化合物の製造法）
　以下に、本開示の化合物の製造法について、例を挙げて説明するが、本開示はもとよりこれらに限定されるものではない。
　本開示のニトロキシルラジカル化合物は、下記に記した製造法によって、あるいは公知の文献および方法、例えば、Molecules　2021,　26,　677、NATURE　COMMUNICATIONS　6:6070、Chem.Pharm.Bull. 61(12) 1197-1213 (2013)、Can. J. Chem. 52, 3381 (1974)、Current OrganicChemistry,2014, 18, 459-474、WO 2008/093881（これらは、その全体が参照によって本明細書に組み込まれる）に記載の方法などにより、またはそれらを参考にして製造することができるが、これらに限定されない。これらの製造法は、有機合成化学を習熟している者の知識に基づき、適宜改良することができる。
　下記製造法において、具体的に保護基の使用を明示していなくても、反応点以外のいずれかの官能基が反応条件で変化する場合、または反応後の処理を実施するのに不適当な場合には、反応点以外を必要に応じて保護し、反応終了後または一連の反応を行った後に脱保護することにより目的化合物を得ることができる。これらの過程で用いられる保護基としては、文献（Peter　G.　M.　Wuts,　“Greene's　Protective　Groups　in　Organic　Synthesis”,　5th　Ed.,　John　Wiley　&　Sons,　Inc.,　Hoboken,　New　Jersey　(2014)）等に記載されている通常の保護基を用いることができる。また、保護基の導入および除去は、有機合成化学で常用される方法（例えば、上記文献に記載の方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
　下記製造法における出発原料および中間体は、市販品として購入可能であるか、または公知文献に記載された方法もしくは公知化合物から公知の方法に準じて合成することにより入手可能である。また、これらの出発原料および中間体は、反応に支障をきたさない限り、それらの塩を用いてもよい。
　下記製造法における中間体および目的化合物は、それらの官能基を適宜変換することによって、本開示に含まれる別の化合物へ変換することもできる。その際の官能基の変換は、有機合成化学で常用される方法（例えば、R.　C.　Larock,　“Comprehensive　Organic　Transformations”,　2nd　Ed.,　John　Wiley　and　Sons,　Inc.,　New　York　(1999)に記載されている方法等）またはそれらに準じた方法により行うことができる。
　下記製造法における不活性溶媒とは、反応で用いられる原料、試薬、塩基、酸、触媒、配位子等（以下、「反応で用いられる原料等」と称することもある）と反応しない溶媒を意味する。また、各工程で使用する溶媒が、反応で用いられる原料等と反応する場合であっても、目的の反応が進行して目的化合物が得られる限り、不活性溶媒として使用することができる。
　本開示に関わる化合物合成の全体像を以下に示した。出発原料である化合物は、市販されているものを用いるか、または公知の方法で製造されたものを用いることができる。
　合成スキーム１：　化合物ＸＸの合成経路
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ここで、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、Ｒ１０Ａ、およびＲ１０Ｂは、本明細書中で定義されるとおりである。Ｎｕ－は、任意の求核剤であり、例えば、ＯＨ、ＯＲ、ＮＨ２、ＮＨＲであるが、これらに限定されない。スキーム１における「Ｏｘｉｄａｔｉｏｎ」工程では、酸化剤が使用され、この酸化剤は、ピペリジン環またはピロリジン環の第二級窒素を、ニトロキシルラジカルに酸化することができる限り、いずれのものであってよい。「Ｒｅｄｕｃｔｉｏｎ」工程では、還元剤が使用され、この還元剤は、二重結合を飽和すること（例えば、水素化など）ができる限り、いずれの試薬であってよい。
　上記製造法における中間体および目的化合物は、有機合成化学で常用される精製法（例えば、中和、濾過、抽出、洗浄、乾燥、濃縮、再結晶、各種クロマトグラフィー等）に付することにより単離精製することができる。また、各中間体においては、特に精製することなく次の反応に供することも可能である。
　光学活性な出発原料や中間体を用いること、または中間体や最終品のラセミ体を光学分割することにより、本開示の化合物の光学活性体を製造することができる。光学分割の方法としては、これらに限定されないが、例えば、光学活性カラムを用いた分離方法、分別結晶化法等の分離方法が挙げられる。本開示の化合物のジアステレオマーは、これらに限定されないが、例えば、カラムクロマトグラフィーや分別結晶化法等の分離方法によって、製造することができる。
　本開示のニトロキシルラジカル化合物の塩は、当業者であれば公知の方法によりニトロキシルラジカルから製造することができる。例えば、オキソアンモニウム塩は、ニトロキシルラジカル化合物を二酸化窒素と反応させることにより製造することができる。
　本開示の一局面において、ミトコンドリアおよび細胞質基質を含む系においてミトコンドリアと特異的に反応させるための組成物であって、５員環式ニトロキシルラジカル化合物を含む、組成物が提供される。
　本開示の５員環式ニトロキシルラジカル化合物は、ミトコンドリア内の活性酸素と特異的に反応することができ、ミトコンドリア検出プローブとして用いることができる。
　本開示の６員環式ニトロキシルラジカル化合物は、サイトゾルと特異的に反応することができ、サイトゾル検出プローブとして用いることができる。
　一実施形態において、ニトロキシルラジカル化合物を含む溶液から得られる信号を計測する場合には、混合液からＤＮＰ－ＭＲＩや電子スピン共鳴（ＥＳＲ）法によって得られる信号を読み取ることができる。「ＤＮＰ」とは、動的核偏極（Ｄｙｎａｍｉｃ　Ｎｕｃｌｅａｒ　Ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）の略であり、他に定義されない限り、励起された電子スピンのエネルギーを核スピンに遷移させて核スピンの偏極を上昇させる手法のことをいう。また「ＭＲＩ」とは、他に定義されない限り、動的核偏極（ＤＮＰ）等の超偏極を用いない磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ）のことをいう。本開示の方法においては、ニトロキシルラジカル化合物がＤＮＰ用造影剤（プローブともいう）として機能し、フリーラジカル濃度のデータを得ることができる。これらの磁気共鳴法を用いることで、より正確な計測画像を得ることができる。例えば、ＤＮＰ－ＭＲＩ法であれば、フリーラジカル濃度を定量的に画像化できるので、精子の品質を評価する指標となるフリーラジカル消費速度の情報をより正確に取得することができる。
　一実施形態において、本開示は、ミトコンドリア関連疾患の検査、診断を提供する。
　本開示に係る技術、薬剤、組成物などを用いた検査・診断は、対象から得られた検体に本開示の薬剤、組成物等（検査薬、診断薬、プローブ等ともいう）を接触することを含み得る。検体の採取、本開示の薬剤、組成物等の接触方法は、検査・診断の目的に応じて選択され得、インビトロであってもインビボであってもよい。具体的には以下のような手法が想定される。
　例えば、インビボの場合、実験動物（正常・病気）を麻酔した後、ＤＮＰ－ＭＲＩ装置の中に設置し、ニトロキシルラジカル溶液を実験動物に投与する。ＤＮＰ－ＭＲＩにて経時的に画像を撮像し、ニトロキシルラジカルによる画像強度の減衰画像を得る。さらに通常のＭＲＩ画像を撮像する。ＤＮＰ－ＭＲＩで得られた連続画像から、各ピクセルの画像強度の変化速度を算出する。得られた各ピクセルにおける消失速度を画像に変換し、正常時の速度との比較によって、ミトコンドリア機能を診断することができる。診断基準は疾患や臓器の種類、及び／または本開示の化合物の代謝速度等に応じて適宜設定することができ、疾患や臓器ごとに予備実験を行って設定することもできる。
　他の実施形態において、インビトロで行う場合、実験動物から目的の臓器を摘出し、その臓器に生理的食塩水もしくはＰＢＳバッファーを添加してホモジネート溶液を作製する。ホモジネート溶液にニトロキシルラジカルを添加し、添加直後から電子スピン共鳴装置（ＥＳＲ）にてスペクトルを経時的に計測する。得られたスペクトルから変化率もしくは速度を算出し、消失速度からミトコンドリア機能を評価することができる。診断基準は疾患や臓器の種類、及び／または本開示の化合物の代謝速度等に応じて適宜設定することができ、疾患や臓器ごとに予備実験を行って設定することもできる。
　本開示の薬剤、組成物は、以下のようにして提供され得る。
　本明細書に記載された医薬組成物の製剤は、薬学の分野において既知または今後開発される任意の方法によって調製することができる。一般に、そのような調製方法は、有効成分を賦形剤および／または１つまたはそれ以上の他の補助成分と会合させる工程を含む。
　本開示による医薬組成物は、バルクで、単一の単位用量として、および／または複数の単一単位用量として調製、包装および／または販売されてよい。本明細書では、「単位用量」という語は、所定量の活性成分からなる医薬組成物の個別の量を指す。活性成分の量は、一般的に、対象または検体に使用される活性成分の用量および／またはこのような用量の特定のニーズを満たす一部分（例えば、そのような用量の半分または三分の一）に等しい。
　本開示による組成物中の活性成分、薬学的に許容される賦形剤および／または任意の追加の成分の相対量は、処置される対象の同一性、サイズおよび／または状態に依存して変化し、さらに組成物が投与されるルートに依存して変化する。例えば、組成物は、０．１％～９９％（ｗ／ｗ）の有効成分から構成され得る。一例として、組成物は、０．１％～１００％（例えば、０．５～５０％、１～３０％、５～８０％、少なくとも８０％（ｗ／ｗ））の活性成分から構成され得る。
　いくつかの実施形態において、薬学的に許容される賦形剤は、少なくとも９５％、少なくとも９６％、少なくとも９７％、少なくとも９８％、少なくとも９９％、または１００％純粋であってよい。いくつかの実施形態において、賦形剤は、ヒトおよび獣医学のための使用が承認されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国食品医薬品局によって承認されている。いくつかの実施形態において、賦形剤は、医薬グレードのものである。いくつかの実施形態において、賦形剤は、米国薬局方（ＵＳＰ）、欧州薬局方（ＥＰ）、英国薬局方、日本国薬局方および／または国際薬局方の基準を満たす。
　本明細書では、賦形剤は、所望の特定の剤形に適したものである限り、任意のおよび全ての溶媒、分散媒、希釈剤、または他の液体ビヒクル、分散または懸濁助剤、界面活性剤、等張剤、増粘剤または乳化剤、防腐剤などを含むが、これらに限定されない。医薬組成物を調製するための様々な賦形剤および組成物を調製するための技術は、当該分野で公知である（Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ：Ｔｈｅ　Ｓｃｉｅｎｃｅ　ａｎｄ　Ｐｒａｃｔｉｃｅ　ｏｆ　Ｐｈａｒｍａｃｙ，２１ｓｔ　Ｅｄｉｔｉｏｎ，Ａ．Ｒ．Ｇｅｎｎａｒｏ，Ｌｉｐｐｉｎｃｏｔｔ，Ｗｉｌｌｉａｍｓ＆Ｗｉｌｋｉｎｓ，Ｂａｌｔｉｍｏｒｅ，ＭＤ，２００６を参照せよ；その全体が参考として本明細書において援用される）。任意の従来の賦形剤媒体が、任意の望ましくない生物学的効果を生じさせることによって、あるいは医薬組成物の他の成分（群）と有害に相互作用することによって、ある物質またはその誘導体と不適合でない限りにおいては、従来の賦形剤媒体の使用は、本開示の範囲内で考えられ得る。
　希釈剤の例には、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、リン酸カルシウム、リン酸二カルシウム、硫酸カルシウム、リン酸水素カルシウム、リン酸ナトリウム乳糖、ショ糖、セルロース、微晶質セルロース、カオリン、マンニトール、ソルビトール、イノシトール、塩化ナトリウム、乾燥デンプン、コーンスターチ、粉末糖等、および／またはそれらの組み合わせが含まれるが、それらに限定されない。
　いくつかの実施形態において、製剤は、少なくとも１つの不活性成分を含み得る。本明細書中では、「不活性成分」という語は、製剤に含まれる１つ以上の不活性薬剤を指す。いくつかの実施形態では、本発明の製剤において使用され得る不活性成分の全てまたは一部は、日本国厚生労働省またはその審査機関としてのＰＭＤＡ、米国食品医薬品局（ＦＤＡ）等によって承認されているか、あるいは承認されていない。
　ミトコンドリア異常を主因とする疾患を治療するための薬剤は現在までに開発されておらず、ミトコンドリア異常に関連する疾患を間接的に治療および／または予防する可能性のある薬剤としては、例えば、タウリン、ビタミンＢ１、ビタミンＢ２、ナイアシン、リポ酸、コエンザイムＱ１０などが知られている。一実施形態において、本開示の医薬組成物は、これらの薬剤に代えてミトコンドリア異常に関連する疾患の治療および／または予防薬として使用することができる。
　１つの実施形態では、本発明の検出剤、検査剤または診断剤は、検出、検査または診断可能とする部分（例えば、本開示の化合物等）に他の物質（例えば、標識等）を結合させた複合体または複合分子であってもよい。本明細書において使用される場合、「複合体」または「複合分子」とは、２以上の部分を含む任意の構成体を意味する。例えば、一方の部分が化合物の場合、他方は任意の他の物質（例えば、低分子化合物、糖、脂質、核酸、他の炭化水素等）であってもよい。本明細書において複合体を構成する２以上の部分は、共有結合で結合されていてもよくそれ以外の結合（例えば、水素結合、イオン結合、疎水性相互作用、ファンデルワールス力等）で結合されていてもよい。従って、本明細書において「複合体」は、ポリペプチド、ポリヌクレオチド、脂質、糖、低分子などの分子が複数種連結してできた分子を含む。
　別の局面において、本開示は、本開示による検出、検査および／または診断のための方法を実施するための検出、検査および／または診断のためのキットが提供される。このキットは、本開示の検出剤、検査剤および／または診断剤あるいは本開示の化合物を含む。その実施形態としては、本明細書において記載された任意の実施形態を単独または組み合わせ用いることができる。
　本開示の好ましい実施形態において、使用される手段は、質量分析装置、核磁気共鳴測定装置、Ｘ線解析装置、ＳＰＲ、クロマトグラフィー（例えば、ＨＰＬＣ、薄層クロマトグラフィー、ガスクロマトグラフィー）、免疫学的手段（例えば、ウェスタンブロッティング、ＥＩＡ（エンザイムイムノアッセイ）、ＲＩＡ（ラジオイムノアッセイ）、ＥＬＩＳＡ（酵素連結イムノソルベントアッセイ））、生化学的手段（例えば、ｐＩ電気泳動、サザンブロッティング、二次元電気泳動）、電気泳動機器、化学的分析機器、蛍光二次元ディファレンシャル電気泳動法（２ＤＥ－ＤＩＧＥ）、同位体標識法（ＩＣＡＴ）、タンデムアフィニティ精製法（ＴＡＰ法）、物理学的手段、レーザーマイクロダイセクションおよびこれらの組み合わせからなる群より選択される。
　１つの実施形態では、本開示の実施に際し、標準曲線を描き、これに基づき定量することができる。このような定量の際に使用され得る定量手段は、標準曲線と測定結果とを比較して本開示の薬剤によって得られた値が正常値の範囲内かどうかを判定する判定手段を含む。このような判定手段は、コンピュータを用いて実現することができる。
　本開示の他の局面において、被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を検査または診断するための５員環式ニトロキシル化合物が提供される。一実施形態において、このような本開示の５員環式ニトロキシル化合物は、本明細書の他の箇所に記載した少なくとも１つの特徴をさらに含むことができる。
　また一実施形態において、このような本開示の５員環式ニトロキシル化合物を用いた検査または診断は、インビトロで行うことができる。
　本開示の他の局面において、被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を検査または診断するための検査・診断薬を製造するための、５員環式ニトロキシル化合物の使用が提供される。一実施形態において、このような本開示の５員環式ニトロキシル化合物の使用は、本明細書の他の箇所に記載した少なくとも１つの特徴をさらに含むことができる。
　本開示の他の局面において、被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を検査または診断する方法であって、該被験者、または該被験者から得られた試料に５員環式ニトロキシル化合物を接触する工程を含む、方法が提供される。一実施形態において、このような本開示の方法は、本明細書の他の箇所に記載した少なくとも１つの特徴をさらに含むことができる。
　また一実施形態において、このような本開示の方法は、インビトロで行うことができる。また一実施形態において、このような本開示の方法は、画像診断によって行うことができる。
　一実施形態において、本開示の方法において、接触する工程による接触の後、５員環式ニトロキシル化合物を示す値が基準値を充足した場合に、被験者においてミトコンドリア関連の疾患がある、またはその兆候があると診断することができる。また他の実施形態において、本開示の方法において、接触する工程による接触の後、被験者のミトコンドリア機能を示す５員環式ニトロキシル化合物の値が、正常時と比較して低下している場合に、前記被験者においてミトコンドリア関連の疾患がある、またはその兆候があると診断することもできる。
　本開示の他の局面において、被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を予防または治療する方法であって、本開示の方法を行う工程と、本開示の方法における診断する工程においてミトコンドリア関連の疾患がある、またはその兆候があると診断された場合、前記ミトコンドリア関連の疾患に対する治療薬または予防薬を前記被験者に投与する工程
を包含する、方法が提供される。
　本開示の他の局面において、被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を検査または診断するための、５員環式ニトロキシル化合物の使用が提供される。一実施形態において、このような本開示の５員環式ニトロキシル化合物の使用は、本明細書の他の箇所に記載した少なくとも１つの特徴をさらに含むことができる。
　また一実施形態において、このような本開示の使用は、インビトロで行うことができる。
　本明細書において「または」は、文章中に列挙されている事項の「少なくとも１つ以上」を採用できるときに使用される。「もしくは」も同様である。本明細書において「２つの値」の「範囲内」と明記した場合、その範囲には２つの値自体も含む。
　本明細書において引用された、科学文献、特許、特許出願などの参考文献は、その全体が、各々具体的に記載されたのと同じ程度に本明細書において参考として援用される。
　以上、本開示を、理解の容易のために好ましい実施形態を示して説明してきた。以下に、実施例に基づいて本開示を説明するが、上述の説明および以下の実施例は、例示の目的のみに提供され、本開示を限定する目的で提供したのではない。従って、本開示の範囲は、本明細書に具体的に記載された実施形態にも実施例にも限定されず、特許請求の範囲によってのみ限定される。
（実施例１Ａ：製造例）
　当業者であれば、公知の方法によりニトロキシルラジカル化合物を合成することができ、または、市販されているニトロキシルラジカル化合物を購入することもできる。
（実施例１：ニトロキシルラジカル類の網羅的解析）
　（目的）
ニトロキシルラジカル類の中でミトコンドリアとの選択的反応性が高いプローブを検討する。３７種のニトロキシルラジカル（機能造影剤）のミトコンドリアや細胞質基質との反応性を網羅的に調べた。
　（材料および方法）
　まず、マウス肝臓のホモジネート溶液を作製し、肝ホモジネートとそれぞれのニトロキシルラジカルを混合した。ＫＣＮ添加群では予め肝ホモジネートとＫＣＮを混合したのち、ニトロキシルラジカルを添加した。反応５分後にＥＳＲにて残存ラジカル量を定量し、反応率を算出した。
　サイトゾルとの反応
　肝ホモジネート溶液を遠心分離（９０００ｇ、１０分、４℃）後の上清をサイトゾル溶液とした。サイトゾル溶液をニトロキシルラジカルと混合して反応５分後のラジカル濃度をＥＳＲにて定量した。
　（結果）
　その結果を図１に示す。６員環構造を有するニトロキシルラジカル類では５員環構造のものに比べ早いラジカル代謝を示し、そのラジカルの代謝は、ミトコンドリア機能阻害によっても変化はみられなかった。またサイトゾルとも同様に反応した。一方５員環構造を有するニトロキシルラジカル類は、肝ホモジネート溶液との反応性を示したが、ＫＣＮの添加によりその反応が抑制された。またサイトゾルとの反応性は非常に低かった。
　（考察）
　６員環構造を有するニトロキシルラジカル類は、反応性が高く、肝ホモジネート溶液の場合には、ミトコンドリアだけでなく、細胞質成分とも高い反応性を示すことから、これらを区別することは困難である。一方、５員環構造を有するニトロキシルラジカル類は、ＫＣＮにて代謝が大きく抑制され、またサイトゾル成分との反応性は極めて低いことから、ミトコンドリアとの反応を特異的に検出できると考えられる。また肝ホモジネートとＫＣＮ添加時との反応性の違いから各プローブのミトコンドリア反応性（能力）を調べることができる。
　特に、２２番、２３番のプローブでは、ＫＣＮ添加有無の反応率の差が大きいため、ミトコンドリア検出能力が高いと考えられる。
（実施例２：肝組織と細胞質成分（サイトゾル）との比較）
　続いて、実施例１の実験結果から、それぞれのニトロキシルラジカル化合物について、肝ホモジネートとの反応率およびサイトゾルとの反応率をグラフに示した（図２）。
　図中の■は６員環構造を有するニトロキシルラジカルを示しており、肝ホモジネートとの反応性は１００％に近いことがわかる。またサイトゾルとの反応性も６０～１００％と非常に高い反応性を示していることがわかる。
　一方、図中のひし形は５員環構造のニトロキシルラジカルを示している。５員環構造のプローブは、肝ホモジネートとの反応性は６０～１００％と高いことがわかる。しかしながらサイトゾル成分との反応性は、４０％以下であり反応性が低い。
　これらの結果より、６員環構造と５員環構造のプローブの構造による反応性の違いが明確化されていることがわかる。
（実施例３：肝組織とミトコンドリア電子伝達系機能との比較）
　続いて、実施例１の実験結果から、それぞれのニトロキシルラジカル化合物について、肝ホモジネートとの反応率およびＫＣＮでの阻害率をグラフに示した（図３）。
　図中の■は、６員環構造を有するニトロキシルラジカルを示しており、肝ホモジネートとの反応性は１００％に近いことがわかる。またミトコンドリア電子伝達阻害剤であるＫＣＮ添加による阻害率は０～２０％と非常に低いことがわかる。
　一方、図中のひし形は、５員環構造のニトロキシルラジカルを示している。５員環構造のプローブは、肝ホモジネートとの反応性は６０～１００％と高いことがわかる。ＫＣＮでのミトコンドリア機能阻害率は、４０～１００％と高く、ミトコンドリア機能停止によりプローブの代謝も抑制されていることがわかる。
（実施例４：コントロールブタ肝臓から採取したミトコンドリアを用いた検討）
　（目的）
　５員環ニトロキシルラジカルの１つであるＣａｒｂａｍｏｙｌ－ＰＲＯＸＹＬがミトコンドリアに依存してラジカル代謝を受けるかどうかを確認するために、種々のミトコンドリア濃度の溶液との反応性を比較検証した。
　（材料および方法）
　マウスの肝臓を摘出してＰＢＳを添加後、肝ホモジネート溶液を作製した。肝ホモジネート溶液から遠心分離法によってミトコンドリアを採取し、得られたミトコンドリア溶液のタンパク量を定量した。種々のタンパク濃度を有するミトコンドリア溶液を作製し、ＣｍＰと混合してＥＳＲにて経時的にスペクトルを計測した。
　計測したスペクトルからラジカル濃度を算出後、消失速度を計算し、横軸にミトコンドリア濃度、縦軸にＣｍＰの消失速度としてグラフに表示した（図４）。
　（結果）
　ＣｍＰのラジカル代謝は、ミトコンドリア濃度の上昇とともに亢進することが明らかとなった。
　（考察）
　ＣｍＰはミトコンドリアの量に依存して代謝速度が変化することから、疾患におけるミトコンドリア合成不全などによる変化も検出できる可能性が示された。
（実施例５：ＣｍＰのミトコンドリアにおける代謝機構解明）
　（目的）
　ＣｍＰのラジカル代謝がミトコンドリア電子伝達系（ＥＴＣ：　Ｅｌｅｃｔｒｏｎ　ｔｒａｎｓｆｅｒ　ｃｈａｉｎ）のどの部位で起きているかを調べるために、ＥＴＣの呼吸鎖複合体Ｉ～Ｖの阻害剤を用いて検討することを目的とした。
　（材料および方法）
　マウスの肝臓からミトコンドリアを採取し、ミトコンドリアと各呼吸鎖複合体の阻害剤を混合した。ＣｍＰを添加してＥＳＲにて経時的にスペクトル強度を観測した。観測したスペクトル強度の変化からＣｍＰの反応率を確認した。
　（結果）
　ＣｍＰのラジカル代謝（還元的代謝）はミトコンドリア呼吸鎖複合体ＩＶの阻害剤であるＫＣＮを添加したときに最も抑制された。一方、呼吸鎖複合体Ｉ、ＩＩ、Ｖの阻害剤添加では代謝に影響はなかった（図５）。
　（考察）
　ＣｍＰはミトコンドリア電子伝達系において、呼吸鎖複合体ＩＶでの電子の授受を媒介し代謝されていると想定される。
（実施例６：ミトコンドリア電子伝達系コンプレックスＩＶへの電子供給にともなうＣｍＰの代謝）
　（目的）
　実施例５の実験においてミトコンドリア呼吸鎖複合体ＩＶの寄与が推察された。本実験では、ミトコンドリア呼吸鎖複合体の電子供与においてＣｍＰ代謝が起きるかどうか確認することを目的とした。
　（材料および方法）
　本実施例では、マウス肝臓から採取したミトコンドリアを用いた。マウス肝臓に呼吸鎖複合体ＩＩＩの阻害剤であるアンチマイシンを予め処理した。次にＣｍＰを添加した後、呼吸鎖複合体ＩＶに電子を供与するＡｓＡ／ＴＭＰＤを添加し、ＥＳＲにて経時的にスペクトルを計測した。また反応においては、ミトコンドリアを添加しないサンプル、ＡｓＡ非添加、ＫＣＮ添加、ＡＳＡ／ＴＭＰＤ非添加を用意して、同じ方法でＥＳＲにて検討した。
　（結果）
　ＡｓＡ／ＴＭＰＤ添加した場合では、非添加に比べ明らかにＣｍＰのラジカル代謝は促進した。ＫＣＮ添加ではＣｍＰの代謝は抑制された（図６）。さらに、電子供与が無い場合（ＡｓＡ／ＴＭＰＤ非添加）でのＣｍＰの代謝は、ＫＣＮで呼吸鎖複合体を阻害した場合と同程度であった。
　（考察）
　電子供与体（ＡｓＡ／ＴＭＰＤ）が無い場合とＫＣＮでのＣｍＰの代謝が同程度であること、またＡｓＡ／ＴＭＰＤ添加によりＣｍＰの代謝が加速したことから、呼吸鎖複合体ＩＶでの電子の供与によりＣｍＰが代謝されたことがわかった。
　（実施例７：ミトコンドリア電子伝達系を検査することによる疾患診断の例）
　（目的）
　糖尿病患者においては一定の割合でミトコンドリア機能を呈することが知られている。そこで糖尿病患者におけるミトコンドリ異常の早期検査を実施する。
　（材料および方法）
　糖尿病患者の下肢を局所麻酔後、ＤＮＰ－ＭＲＩ装置の中に移動する。ＣｍＰプローブを患者の下肢に筋肉内投与し、ＤＮＰ－ＭＲＩにて経時的に撮像する。得られた画像から、ＣｍＰの代謝に基づく酸化還元画像（レドックスマップ）を作製する。予め得ている健常人におけるレドックス代謝速度と比較し、診断する。
　（結果）
　糖尿病患者におけるレドックス代謝は、健常人に比べ有意に低下する。
　（考察）
　糖尿病患者では、ミトコンドリア機能が低下した結果、ＣｍＰの代謝が低下すると考えられる。
　（注記）
　以上のように、本開示の好ましい実施形態を用いて本開示を例示してきたが、本開示は、特許請求の範囲によってのみその範囲が解釈されるべきであることが理解される。本明細書において引用した特許、特許出願及び他の文献は、その内容自体が具体的に本明細書に記載されているのと同様にその内容が本明細書に対する参考として援用されるべきであることが理解される。本願は、日本国特許庁に２０２１年６月１４日に出願された特願２０２１－９８６７４に対して優先権主張をするものであり、その内容はその全体があたかも本願の内容を構成するのと同様に参考として援用される。
　本開示の組成物は、ミトコンドリア関連の疾患を検査または診断する検査・診断薬として有用である。

Claims (15)

  1. 　ミトコンドリアおよび細胞質基質を含む系においてミトコンドリアと特異的に反応させるための組成物であって、５員環式ニトロキシルラジカル化合物を含む、組成物。
  2. 　ミトコンドリアおよび細胞質基質を含む系においてミトコンドリアを特異的に測定または検出するための組成物であって、５員環式ニトロキシルラジカル化合物を含む、組成物。
  3. 　前記系は細胞である、請求項１または２に記載の組成物。
  4. 　前記５員環式ニトロキシルラジカル化合物が、以下の式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
    で表され、式中、Ｚは－Ｃ（Ｒ６Ａ）（Ｒ６Ｂ）－または－Ｎ（Ｒ６Ｃ）－であり、
    Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、
    置換されていてもよいアルキル基、
    置換されていてもよいアルケニル基、
    置換されていてもよいアルキニル基、
    置換されていてもよいシクロアルキル基、
    置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
    置換されていてもよいアリール基、および
    置換されていてもよいヘテロアリール基
    からなる群から選択され、または
    Ｒ１とＲ２が、一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に炭素環またはヘテロ環を形成してもよく、
    Ｒ３とＲ４が、一緒になって、それらが結合する炭素原子と一緒に炭素環またはヘテロ環を形成してもよく、
    Ｒ１およびＲ３が、一緒になって、ニトロキシル基の窒素を含むヘテロ環を形成してもよく、
    Ｒ５Ａ、Ｒ５Ｂ、Ｒ６Ａ、Ｒ６Ｂ、およびＲ６Cは、それぞれ独立して、
    水素、
    シアノ基、
    イソチオシアノ基、
    置換されていてもよいカルボキシル基、
    置換されていてもよいカルバモイル基、
    置換されていてもよいヒドロキシ基、
    置換されていてもよいアミノ基、
    置換されていてもよいアシル基、
    置換されていてもよいアルキル基、
    置換されていてもよいアルケニル基、
    置換されていてもよいアルキニル基、
    置換されていてもよいシクロアルキル基、
    置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
    置換されていてもよいアリール基、および
    置換されていてもよいヘテロアリール基
    からなる群から選択され、
    ここで、Ｒ５ＡおよびＲ５Ｂは、一緒になって、＝Ｃ（Ｒ７Ａ）（Ｒ７Ｂ）または＝Ｏを形成してもよく、または
    Ｒ１およびＲ３およびＲ５Ｂが、一緒になって、縮合多環を形成してもよく、
    Ｒ７ＡおよびＲ７Ｂは、それぞれ独立して、
    水素、
    置換されていてもよいアルキル基、
    置換されていてもよいアルケニル基、
    置換されていてもよいアルキニル基、
    置換されていてもよいシクロアルキル基、
    置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
    置換されていてもよいアリール基、
    置換されていてもよいヘテロアリール基、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアルキル基）、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアルケニル基）、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアルキニル基）、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいシクロアルキル基）、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基）、
    －Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいアリール基）、および
    －Ｃ（＝Ｏ）－（置換されていてもよいヘテロアリール基）
    からなる群から選択されるか、またはＲ７ＡおよびＲ７Ｂは、それらが結合する炭素原子と一緒になって、置換されていてもよいシクロアルキル基、置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、置換されていてもよいアリール基、または置換されていてもよいヘテロアリール基を形成してもよい、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  5. 　前記５員環式ニトロキシルラジカル化合物が、以下の式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
    で表され、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、それぞれ独立して、
    置換されていてもよいアルキル基、
    置換されていてもよいアルケニル基、
    置換されていてもよいアルキニル基、
    置換されていてもよいシクロアルキル基、
    置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
    置換されていてもよいアリール基、および
    置換されていてもよいヘテロアリール基
    からなる群から選択され、
    Ｒ５Ａは、
    水素、
    シアノ基、
    イソチオシアノ基、
    置換されていてもよいカルボキシル基、
    置換されていてもよいカルバモイル基、
    置換されていてもよいヒドロキシ基、
    置換されていてもよいアミノ基、
    置換されていてもよいアルキル基、
    置換されていてもよいアルケニル基、
    置換されていてもよいアルキニル基、
    置換されていてもよいシクロアルキル基、
    置換されていてもよいヘテロシクロアルキル基、
    置換されていてもよいアリール基、および
    置換されていてもよいヘテロアリール基
    からなる群から選択される、
    請求項１～３のいずれか一項に記載の組成物。
  6. 　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、置換されていてもよいアルキル基である、請求項４または５に記載の組成物。
  7. 　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３およびＲ４が、それぞれ独立して、アルキル基である、請求項４～６のいずれか一項に記載の組成物。
  8. 　Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４がメチル基である、請求項４または５に記載の組成物。
  9. 　Ｒ５Ａがシアノ基、イソチオシアノ基、置換されていてもよいアルキル基、置換されていてもよいヒドロキシ基、置換されていてもよいカルボキシル基、置換されていてもよいカルバモイル基、または置換されていてもよいアミノ基である、請求項４～８のいずれか一項に記載の組成物。
  10. 　Ｒ５Ａが、－ＣＯＯＨ、－Ｒ９、－ＣＨ２－Ｒ９、または－ＮＨＣ（＝Ｏ）－ＣＨ２－Ｒ９であり、
    　Ｒ９がハロアセチルアミノである、請求項４または５に記載の組成物。
  11. 　Ｒ９が、ブロモアセチルアミノまたはヨードアセチルアミノである、請求項１０に記載の組成物。
  12. 　前記５員環式ニトロキシルラジカル化合物は、３－（カルボキシ）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－カルバモイル－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－シアノ－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－（２－（２－ヨードアセトアミド）アセトアミド）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－（２－イソチオシアナトエチルカルバモイル）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－（２－ヨードアセトアミド）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、３－マレイミド－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、メトキシカルボニル－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシ、４－フェナシリデン－２，２，５，５－テトラメチルイミダゾリジン－１－イルオキシ、または３－（２－ブロモアセタミド）－２，２，５，５－テトラメチル－１－ピロリジニルオキシを含む、請求項１～１１のいずれか一項に記載の組成物。
  13. 　被験者におけるミトコンドリア関連の疾患を検査または診断するための検査・診断薬であって、５員環式ニトロキシル化合物を含む、検査・診断薬。
  14. 　前記ミトコンドリア関連の疾患が、ミトコンドリアの代謝機能に関連する疾患を含む、請求項１３に記載の検査・診断薬。
  15. 　前記ミトコンドリア関連の疾患が、循環器疾患、呼吸器疾患、脳神経系疾患、消化器疾患、血液系疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、皮膚疾患、支持組織系疾患、眼科系疾患、腫症、医原性疾患、環境汚染性疾患、手術侵襲、精神疾患、炎症性疾患、腫瘍、薬物誘導肝疾患、及び不妊症を含む、請求項１３または１４に記載の検査・診断薬。
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