WO2022230793A1 - オキセピン誘導体 - Google Patents

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WO2022230793A1
WO2022230793A1 PCT/JP2022/018672 JP2022018672W WO2022230793A1 WO 2022230793 A1 WO2022230793 A1 WO 2022230793A1 JP 2022018672 W JP2022018672 W JP 2022018672W WO 2022230793 A1 WO2022230793 A1 WO 2022230793A1
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epoxypyrano
trimethyldecahydro
benzodioxepin
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optionally substituted
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PCT/JP2022/018672
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French (fr)
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仁志 須田
勇介 塩田
成宏 浅野
英孝 永田
淳 中根
正憲 宮西
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住友ファーマ株式会社
ネクスジェン株式会社
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    • A61K35/12—Materials from mammals; Compositions comprising non-specified tissues or cells; Compositions comprising non-embryonic stem cells; Genetically modified cells
    • A61K35/28—Bone marrow; Haematopoietic stem cells; Mesenchymal stem cells of any origin, e.g. adipose-derived stem cells
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07F—ACYCLIC, CARBOCYCLIC OR HETEROCYCLIC COMPOUNDS CONTAINING ELEMENTS OTHER THAN CARBON, HYDROGEN, HALOGEN, OXYGEN, NITROGEN, SULFUR, SELENIUM OR TELLURIUM
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    • C07F5/02—Boron compounds
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N1/00—Microorganisms, e.g. protozoa; Compositions thereof; Processes of propagating, maintaining or preserving microorganisms or compositions thereof; Processes of preparing or isolating a composition containing a microorganism; Culture media therefor
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
    • C12N—MICROORGANISMS OR ENZYMES; COMPOSITIONS THEREOF; PROPAGATING, PRESERVING, OR MAINTAINING MICROORGANISMS; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING; CULTURE MEDIA
    • C12N5/00—Undifferentiated human, animal or plant cells, e.g. cell lines; Tissues; Cultivation or maintenance thereof; Culture media therefor
    • C12N5/06—Animal cells or tissues; Human cells or tissues

Definitions

  • the present invention relates to an oxepin derivative that promotes the maintenance and proliferation of hematopoietic stem cells and is useful for the culture of hematopoietic stem cells.
  • the present invention also relates to methods for culturing or producing hematopoietic stem cells.
  • the present invention further relates to a hematopoietic stem cell medium for growing hematopoietic stem cells in vitro.
  • Hematopoietic stem cells are mainly found in the bone marrow, are defined as blood cells with self-renewal ability and pluripotency, and are used for hematopoietic stem cell transplantation.
  • hematopoietic stem cell transplantation suffers from the lack of good quality bone marrow sources.
  • One possible solution to this problem is to purify high-quality hematopoietic stem cells (for example, long-term hematopoietic stem cells) and proliferate them in vitro in large quantities.
  • a specific marker that enables the purification of HSC has not been known, and a culture method has not been established.
  • An object of the present invention is to provide a compound that promotes the maintenance and proliferation of hematopoietic stem cells, and a method for culturing and producing hematopoietic stem cells, which is useful for culturing hematopoietic stem cells that can be used for hematopoietic stem cell transplantation. .
  • the present inventors isolated Hoxb5-positive reporter mice expressing a fluorescent protein (mCherry) downstream of the endogenous promoter of the Hoxb5 gene, which is a specific marker for mouse long-term hematopoietic stem cells.
  • a fluorescent protein mCherry
  • screening of low-molecular-weight compounds effective for long-term hematopoietic stem cell proliferation was performed.
  • the present inventors have found that the maintenance and proliferation of long-term hematopoietic stem cells are promoted by using a medium containing an oxepin derivative, which will be described later, and have completed the present invention.
  • the present invention relates to, for example, the following inventions.
  • a nitrogen-containing aliphatic heterocycle that may contain a nitrogen or sulfur atom, and the nitrogen-containing aliphatic heterocycle may be substituted;
  • m is an integer from 1 to 4;
  • p is an integer from 2 to 10;
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, OH, a fluorine atom, or NR 9 R 10 ; each of R 7 and R 8 may be the same or different;
  • R 9 and R 10 are independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
  • W 1 is a group obtained by removing the hydrogen atom on the heteroatom from the side chain functional group of an ⁇ -amino acid having a side chain functional group containing a heteroatom from which a hydrogen atom can be eliminated;
  • W2 is given by formula ( 2 ): (Wherein, Z and n are independently the same as defined in formula (1)) is a group represented by; with the proviso that Y is CH
  • Y is any one of the following (a) to (c): ( a) CONR1R2 , CONR1OR11 , or OCO ( CR7R8 ) mCH ( NH2 ) CO2H , ( b ) CH2NR1R2 , CH2NR3COR4 , CH2NR3SO2R4 , or CH2NR3CONR5R6 , _ _ (c) OCO ( CH2 ) 2COW1 , OCO( CH2 ) 2CONH ( CR7R8 ) pNHCO ( CH2 ) 2COOW2 , OCO( CH2 ) 2NHCO ( CR7R8 ) pCONH ( CH2 ) 2COOW2 , or OCO ( CH2 ) 2NHCONH ( CR7R8 ) pNHCONH ( CH2 ) 2COOW2 ; R1 , R 3 , R 5
  • R 7 and R 8 are hydrogen atoms;
  • m is 1 or 2;
  • p is an integer from 2 to 8;
  • W 1 is a group in which a hydrogen atom is removed from the side chain functional group of an ⁇ -amino acid having a side chain functional group selected from a hydroxyl group and an amino group in the side chain;
  • W 2 is a group represented by the above formula (2), The compound or salt thereof according to any one of [1] to [4].
  • Y is CONR1R2 , CONR1OR11 , CH2NR1R2 , CH2NR3COR4 , CH2NR3SO2R4 , or CH2NR3CONR5R6 [ 1 ] _ The compound or its salt according to any one of to [5].
  • Z is each independently C 1-6 alkyl optionally substituted with hydroxyl or halogen, hydroxyl or halogen, n is an integer of 0 to 16, formula (8) and
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 are each independently hydrogen atom, hydroxyl group or C 1-6 optionally substituted with hydroxyl group or fluorine atom is alkyl)]
  • the compound or salt thereof according to any one of [1] to [5], which is a dimer of an oxepin derivative represented by
  • Y is CONR1R2 , CONR1OR11 , CH2NR1R2 , CH2NR3COR4 , CH2NR3SO2R4 , or CH2NR3CONR5R6 ;
  • _ _ _ R 1 , R 3 , R 5 , R 6 and R 11 are independently hydrogen atoms or C 1-6 alkyl optionally substituted with 1 to 7 groups selected from Group 1 below, C 3-12 cycloalkyl optionally substituted by 1 to 3 groups selected from Group 1, optionally substituted by 1 to 3 groups selected from Group 1 below, an oxygen atom, a nitrogen atom and a 4- to 12-membered aliphatic heterocyclic group containing 1 to 4 intracyclic heteroatoms selected from a sulfur atom, optionally substituted with 1 to 9 groups selected from Group 1 below phenyl or naphthyl, or 5 containing 1 to 4 heteroatoms in the ring selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom optionally substituted by
  • the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring may contain a nitrogen atom or a sulfur atom, and the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring is 1 to 3 groups selected from Group 1 below
  • Y is CONR1R2 , CONR1OR11 , CH2NR1R2 , CH2NR3COR4 or CH2NR3SO2R4 ;
  • _ _ Group 1 is Group 1' below and Group 2 is Group 2' below, A compound or a salt thereof according to any one of [1] to [6].
  • a method for culturing hematopoietic stem cells which comprises culturing a cell population containing hematopoietic stem cells in a medium containing one or more compounds or salts thereof according to any one of [1] to [11].
  • the culture method of [12] or [13], wherein the hematopoietic stem cells are long-term hematopoietic stem cells.
  • [16] According to any one of [12] to [15], wherein the ratio of hematopoietic stem cells to the total number of cells in the cell population after culture is 10% or more of the ratio of hematopoietic stem cells to the total number of cells in the cell population before culture.
  • culture method [17] The culture method according to any one of [12] to [16], wherein the number of hematopoietic stem cells in the cell population after culture is three times or more the number of hematopoietic stem cells in the cell population before culture.
  • the medium further contains Artemether or a derivative thereof.
  • [20] preparing a cell population comprising hematopoietic stem cells;
  • a method for producing hematopoietic stem cells comprising the step of culturing a cell population containing hematopoietic stem cells in a medium containing one or more compounds or salts thereof according to any one of [1] to [11].
  • the medium further contains Artemether or a derivative thereof.
  • a cell population containing hematopoietic stem cells obtained by culturing by the culture method according to any one of [12] to [19].
  • a cell population containing hematopoietic stem cells produced by the production method according to any one of [20] to [22].
  • a hematopoietic stem cell culture reagent comprising at least one compound represented by formula (1) according to [1] or a salt thereof.
  • a method for culturing hematopoietic stem cells comprising culturing in a medium containing one or more compounds represented by formula (1′) or salts thereof.
  • X is OO or O; k is 0, 1, 2 or 3; When k is 0, Y is any of (a) to (c) below: (a) CONR1R2 , CONR1OR11 , OCO ( CR7R8 ) mCH ( NH2 ) CO2H , or OCOV , ( b ) CH2NR1R2 , CH2NR3COR4 , CH2NR3SO2R4 , or CH2NR3CONR5R6 ; _ _ (c) OCO ( CH2 ) 2COW1 , OCO( CH2 ) 2CONH ( CR7R8 ) pNHCO ( CH2 ) 2COOW2 , OCO( CH2 ) 2NHCO ( CR7R8 ) pCONH (
  • V is optionally substituted alkenyl having 6 or more carbon atoms or optionally substituted alkynyl having 6 or more carbon atoms
  • m is an integer from 1 to 4
  • p is an integer from 2 to 10
  • R 7 and R 8 are each independently a hydrogen atom, C 1-6 alkyl, C 1-6 alkoxy, OH, a fluorine atom, or NR 9 R 10 ; each of R 7 and R 8 may be the same or different;
  • R 9 and R 10 are independently a hydrogen atom or C 1-6 alkyl;
  • W 1 is a group obtained by removing the hydrogen atom on the heteroatom from the side chain functional group of an ⁇ -amino acid having a side chain functional group containing a heteroatom from which a hydrogen atom can be eliminated;
  • W2 is given by formula ( 2 ): (Wherein, Z and
  • Y is the above (a) to (c) or hydrogen atom, hydroxy, oxo, mercapto, carboxy, carbamoyl, cyano, OR 2 , SR 2 , SOR 2 , SO 2 R 2 , COR 2 , OCOR 2 , R 12 , COOR2 , NR3R4 , NR1COR2 , NR1SO2R2 , NR1CONR3R4 or halogen ; n is an integer from 0 to 15; ] [28]
  • the culture method of [26] selected from the following compounds: (2S,3R,3aS,6R,6aS,8R,9S,10aR,10bR)-2-methoxy-3,6,9-trimethyldecahydro-10aH-9,10b-epoxypyrano[4,3,2-jk] [2] Benzoxepin-8-ol and (3R,5aS,6S,7R,8aS,9
  • hematopoietic stem cells By culturing hematopoietic stem cells in a medium containing the compound of the present invention or a salt thereof, hematopoietic stem cells, particularly long-term hematopoietic stem cells, are cultured and proliferated while maintaining self-renewal ability and pluripotency, and then transplanted. Suitable long-term hematopoietic stem cells can be produced. Hematopoietic stem cells obtained by the culture method can be used for hematopoietic stem cell transplantation.
  • the results of culturing a cell population containing human hematopoietic stem cells are shown, (A) in a medium containing only Artemether, and (B) in a medium containing UM171 in addition to Artemether.
  • the results of culturing a cell population containing human hematopoietic stem cells are shown, (A) in a medium containing only Artemether, and (B) in a medium containing UM171 in addition to Artemether.
  • the results of culturing a cell population containing human hematopoietic stem cells are shown, (A) in a medium containing only Artemether, and (B) in a medium containing UM171 in addition to Artemether. show.
  • the compound of the present invention is a compound represented by the above formula (1) or formula (1') or a salt thereof.
  • the compound represented by formula (1) or formula (1′) is an oxepin derivative, and as one aspect thereof, the compound represented by formula (3), formula (3′) or formula (4) is Another embodiment includes a dimer of the oxepin derivative represented by the above formula (5), the above formula (6), or the above formula (7).
  • the compounds of the invention are described below.
  • Halogen includes, for example, fluorine, chlorine, bromine, or iodine. Fluorine or chlorine is preferred. Fluorine is more preferred.
  • Alkyl means a linear or branched saturated hydrocarbon group, and includes alkyl having 1 to 25 carbon atoms, preferably alkyl having 1 to 10 carbon atoms. More preferred alkyls include “C 1-8 alkyl”, “C 1-6 alkyl” or “C 1-4 alkyl”. “C 1-10 alkyl” means a linear or branched saturated hydrocarbon group having 1 to 10 carbon atoms. The same applies to other numbers. “C 1-10 alkyl” preferably includes “C 1-8 alkyl", more preferably “C 1-6 alkyl”, and still more preferably "C 1-4 alkyl”. “C 1-8 alkyl” preferably includes “C 1-6 alkyl”, more preferably “C 1-4 alkyl”.
  • C 1-6 alkyl preferably includes “C 1-4 alkyl”.
  • C 1-4 alkyl include methyl, ethyl, propyl, 1-methylethyl, butyl, 1,1-dimethylethyl, 1-methylpropyl, 2-methylpropyl and the like.
  • Specific examples of “C 1-6 alkyl” include, in addition to the specific examples of “C 1-4 alkyl” above, 4-methylpentyl, 3-methylpentyl, 2-methylpentyl, 1- Methylpentyl, hexyl and the like can be mentioned.
  • C 1-8 alkyl include, in addition to the specific examples of “C 1-6 alkyl” above, heptyl, octyl and the like.
  • Specific examples of “C 1-10 alkyl” include nonyl, decyl and the like in addition to the specific examples of “C 1-8 alkyl” above.
  • alkenyl means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having one or more, preferably 1 to 6, double bonds, and includes alkenyl having 6 to 25 carbon atoms. As used herein, alkenyl includes heptadecenyl and henicosahexaenyl.
  • Alkynyl means a linear or branched unsaturated hydrocarbon group having one or more, preferably 1 to 6, triple bonds, and includes alkynyl having 6 to 25 carbon atoms. As used herein, alkynyl includes nonadecantetrinyl.
  • Cycloalkyl means saturated cyclic alkyl, including partially crosslinked structures and spiro structures. Cycloalkyl includes “C 3-12 cycloalkyl” or “C 3-6 cycloalkyl”.
  • C 3-12 cycloalkyl means cycloalkyl having 3 to 12 carbon atoms forming a ring. “C 3-12 cycloalkyl” preferably includes “C 3-6 cycloalkyl”. Specific examples of “C 3-6 cycloalkyl” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclohexyl and the like. Specific examples of “C 3-12 cycloalkyl” include, in addition to the specific examples of "C 3-6 cycloalkyl” above, cycloheptyl, cyclooctyl, spiro[5,5]undecanyl and the like. mentioned.
  • Aryl means a monocyclic or bicyclic aromatic hydrocarbon and includes “C 6-10 aryl”.
  • C 6-10 aryl means aryl having 6 to 10 carbon atoms. Specific examples of “C 6-10 aryl” include phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl and the like. “C 6-10 aryl” preferably includes phenyl.
  • Heteroaryl means 1 to 4 rings independently selected from the group consisting of monocyclic or bicyclic 1 to 4 nitrogen atoms, 1 oxygen atom and 1 sulfur atom means an aromatic heterocyclic group containing a heteroatom within.
  • 5- to 10-membered heteroaryl means a monocyclic or bicyclic heteroaryl composed of 5 to 10 atoms.
  • heteroaryl When heteroaryl is substituted, it may be substituted on any carbon atom or nitrogen atom as long as it is chemically stable.
  • "5- to 10-membered heteroaryl” preferably includes "5- to 6-membered heteroaryl", specifically furyl, thienyl, pyrrolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, thiazolyl, pyridyl, pyrimidinyl, pyrazinyl , pyridazinyl, isothiazolyl, thiadiazolyl, pyrazolyl, oxazolyl, isoxazolyl, triazinyl, triazolyl, imidazolidinyl, oxadiazolyl and the like.
  • the "5- to 10-membered heteroaryl” include, in addition to the specific examples of the above “5- to 6-membered heteroaryl", indolyl, indazolyl, quinolyl, isoquinolyl, benzofuranyl, benzothienyl, benzoxazolyl, benzothiazolyl, benzisoxazolyl, benzisothiazolyl, benzotriazolyl, benzimidazolyl, 6,11-dihydrodibenzo[b,e]thiepinyl and the like.
  • Aliphatic heterocyclic group means, in addition to monocyclic or bicyclic carbon atoms, the group consisting of 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 sulfur atoms independently means a saturated or unsaturated aliphatic heterocyclic group containing 1 to 4 ring-constituting heteroatoms selected as .
  • the aliphatic heterocyclic group When the aliphatic heterocyclic group is substituted, it may be substituted on any carbon atom or nitrogen atom as long as it is chemically stable.
  • 4- to 12-membered aliphatic heterocyclic group means an aliphatic heterocyclic group composed of 4 to 12 atoms, which has a partially crosslinked structure or a partially spiroified structure , or a fused ring with C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl.
  • the “4- to 10-membered aliphatic heterocyclic group” preferably includes a 4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group.
  • Specific examples of the "4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group” include azetidinyl, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, tetrahydrofuryl, tetrahydropyranyl and the like.
  • Specific examples of the "4- to 12-membered saturated heterocyclic group” include, in addition to the specific examples of the above “4- to 6-membered monocyclic saturated heterocyclic group", azepanyl, oxepanyl, diazepanyl, homopiperidinyl and the like.
  • Aliphatic heterocyclic groups forming a condensed ring with C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl include indolinyl, dihydrobenzofuranyl, tetrahydroquinolinyl, dihydropyrrolopyridine and the like.
  • Nonrogen-containing aliphatic heterocycle means a group consisting of at least 1 to 2 nitrogen atoms, 1 to 2 oxygen atoms and 1 to 2 sulfur atoms in addition to monocyclic or bicyclic carbon atoms It means a saturated or unsaturated aliphatic heterocycle containing 1 to 4 heteroatoms including at least one nitrogen atom independently selected from . When the aliphatic heterocyclic group is substituted, it may be substituted on any carbon atom or nitrogen atom as long as it is chemically stable.
  • “4- to 12-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring” means a nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring composed of 4 to 12 atoms, having a partially bridged structure, a partially spiroified or those formed by condensing with C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl.
  • the "4- to 12-membered nitrogen-containing aliphatic heterocycle” preferably includes a 4- to 6-membered monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle.
  • Specific examples of the "4- to 6-membered monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle” include azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, morpholine and the like.
  • Specific examples of the "4- to 10-membered saturated nitrogen-containing heterocyclic ring” include, for example, the specific examples of the above “4- to 6-membered monocyclic saturated nitrogen-containing heterocyclic ring", in addition to azepane, oxepane, diazepine, homopiperidine and the like.
  • Nitrogen-containing aliphatic heterocycles formed by condensing with C 6-10 aryl or 5- to 10-membered heteroaryl include indoline, dihydrobenzofuran, tetrahydroquinoline, dihydropyrrolopyridine and the like.
  • Alkoxy means an oxy group substituted by alkyl, and preferred alkoxy includes “C 1-8 alkoxy”, “C 1-6 alkoxy” or “C 1-4 alkoxy”.
  • C 1-8 alkoxy means an oxy group substituted with the above “C 1-8 alkyl”.
  • C 1-8 alkoxy preferably includes “C 1-6 alkoxy” or “C 1-4 alkoxy”. Specific examples of “C 1-4 alkoxy” include methoxy, ethoxy, propoxy, 1-methylethoxy, butoxy, 1,1-dimethylethoxy, 1-methylpropoxy and 2-methylpropoxy.
  • C 1-6 alkoxy include, in addition to those listed above as specific examples of “C 1-4 alkoxy", penthyloxy, 3-methylbutoxy, 2-methylbutoxy, 2,2-dimethyl propoxy, 1-ethylpropoxy, 1,1-dimethylpropoxy, hexyloxy, 4-methylpentyloxy, 3-methylpentyloxy, 2-methylpentyloxy, 1-methylpentyloxy, 3,3-dimethylbutoxy, 2,2 -dimethylbutoxy, 1,1-dimethylbutoxy, 1,2-dimethylbutoxy and the like.
  • Specific examples of “C 1-8 alkoxy” include, in addition to the specific examples of “C 1-6 alkoxy” above, heptyloxy, octyloxy and the like.
  • C 1-8 alkylcarbonyl means a carbonyl group substituted with the above “C 1-8 alkyl”.
  • C 1-8 alkylcarbonyl preferably includes “C 1-6 alkylcarbonyl” or “C 1-4 alkylcarbonyl”.
  • Specific examples of "C 1-4 alkylcarbonyl” include, for example, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, 1-methylethylcarbonyl, butylcarbonyl, 1,1-dimethylethylcarbonyl, 1-methylpropylcarbonyl, 2- methylpropylcarbonyl and the like.
  • C 1-6 alkylcarbonyl include, in addition to the specific examples of “C 1-4 alkylcarbonyl” above, 4-methylpentylcarbonyl, 3-methylpentylcarbonyl, 2-methyl Examples include pentylcarbonyl, 1-methylpentylcarbonyl, hexylcarbonyl and the like.
  • C 1-8 alkylcarbonyl include, in addition to the specific examples of “C 1-6 alkylcarbonyl” above, heptylcarbonyl, octylcarbonyl and the like.
  • C 1-8 alkylcarbonyloxy means an oxy group substituted with the above “C 1-8 alkylcarbonyl”.
  • C 1-8 alkylcarbonyloxy preferably includes “C 1-6 alkylcarbonyloxy” or “C 1-4 alkylcarbonyloxy”.
  • Specific examples of "C 1-4 alkylcarbonyloxy” include, for example, acetoxy, propanoyloxy, butanoyloxy, 2-methylpropanoyloxy, pentanoyloxy, 2,2-dimethylpropanoyloxy, 2 -methylbutanoyloxy, 3-methylbutanoyloxy.
  • C 1-6 alkylcarbonyl include, in addition to the specific examples of “C 1-4 alkylcarbonyl” above, hexanoyloxy, 3,3-dimethylbutanoyloxy, 3- methylpentanoyloxy, 4-methylpentanoyloxy, 2,2-dimethylbutanoyloxy, 2,3-dimethylbutanoyloxy, 2-ethylbutanoyloxy, 3-ethylbutanoyloxy, heptanoyloxy, 2-methyl hexanoyloxy, 3-methylhexanoyloxy, 4-methylhexanoyloxy, 5-methylhexanoyloxy, 2,2-dimethylpentanoyloxy, 3,3-dimethylpentanoyloxy, 4,4-dimethylpentanoyl oxy, 2,3-dimethylpentanoyloxy, 2,4-dimethylpentanoyloxy, 2-ethylpent
  • C 1-8 alkoxycarbonyl means a carbonyl group substituted with the above “C 1-8 alkoxy”.
  • C 1-8 alkoxycarbonyl preferably includes “C 1-6 alkoxycarbonyl” or "C 1-4 alkoxycarbonyl”.
  • Specific examples of "C 1-4 alkoxycarbonyl” include, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, 1-methylethoxycarbonyl, butoxycarbonyl, 1,1-dimethylethoxycarbonyl, 1-methylpropoxycarbonyl, 2- and methylpropoxycarbonyl.
  • C 1-6 alkoxycarbonyl include, in addition to the specific examples of “C 1-4 alkoxycarbonyl” above, pentyloxycarbonyl, 3-methylbutoxycarbonyl, 2-methylbutoxycarbonyl , 2,2-dimethylpropoxycarbonyl, 1-ethylpropoxycarbonyl, 1,1-dimethylpropoxycarbonyl, hexyloxycarbonyl, 4-methylpentyloxycarbonyl, 3-methylpentyloxycarbonyl, 2-methylpentyloxycarbonyl, 1- methylpentyloxycarbonyl, 3,3-dimethylbutoxycarbonyl, 2,2-dimethylbutoxycarbonyl, 1,1-dimethylbutoxycarbonyl, 1,2-dimethylbutoxycarbonyl and the like.
  • C 1-8 alkoxycarbonyl include, in addition to the specific examples of “C 1-6 alkoxycarbonyl” above, heptyloxycarbonyl, octyloxycarbony
  • C 1-8 alkylsulfanyl means a sulfanyl group substituted with the above “C 1-8 alkyl”. “C 1-8 alkylsulfanyl” preferably includes “C 1-6 alkylsulfanyl” or “C 1-4 alkylsulfanyl”.
  • C 1-4 alkylsulfanyl include, for example, methylsulfanyl, ethylsulfanyl, propylsulfanyl, 1-methylethylsulfanyl, butylsulfanyl, 1,1-dimethylethylsulfanyl, 1-methylpropylsulfanyl, 2- Methylpropylsulfanyl can be mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfanyl include, in addition to the specific examples of “C 1-4 alkylsulfanyl” above, pentylsulfanyl, 3-methylbutylsulfanyl, 2-methylbutylsulfanyl, 2,2-dimethylpropylsulfanyl, 1-ethylpropylsulfanyl, 1,1-dimethylpropylsulfanyl, hexylsulfanyl, 4-methylpentylsulfanyl, 3-methylpentylsulfanyl, 2-methylpentylsulfanyl, 1-methylpentylsulfanyl, 3 ,3-dimethylbutylsulfanyl, 2,2-dimethylbutylsulfanyl, 1,1-dimethylbutylsulfanyl, 1,2-dimethylbutylsulfanyl and the like.
  • C 1-8 alkylsulfanyl include, in addition to the specific examples of “C 1-6 alkylsulfanyl” above, heptylsulfanyl, octylsulfanyl and the like.
  • C 1-8 alkylsulfonyl means a sulfonyl group substituted with the above “C 1-8 alkyl”.
  • C 1-8 alkylsulfonyl preferably includes “C 1-6 alkylsulfonyl” or “C 1-4 alkylsulfonyl”.
  • C 1-4 alkylsulfonyl include, for example, methylsulfonyl, ethylsulfonyl, propylsulfonyl, 1-methylethylsulfonyl, butylsulfonyl, 1,1-dimethylethylsulfonyl, 1-methylpropylsulfonyl, 2- Methylpropylsulfonyl can be mentioned.
  • C 1-6 alkylsulfonyl include, in addition to the specific examples of “C 1-4 alkylsulfonyl” above, pentylsulfonyl, 3-methylbutylsulfonyl, 2-methylbutylsulfonyl, 2,2-dimethylpropylsulfonyl, 1-ethylpropylsulfonyl, 1,1-dimethylpropylsulfonyl, hexylsulfonyl, 4-methylpentylsulfonyl, 3-methylpentylsulfonyl, 2-methylpentylsulfonyl, 1-methylpentylsulfonyl, 3 ,3-dimethylbutylsulfonyl, 2,2-dimethylbutylsulfonyl, 1,1-dimethylbutylsulfonyl, 1,2-dimethylbutylsulfonyl and the like.
  • C 1-8 alkylsulfonyl include, in addition to the specific examples of “C 1-6 alkylsulfonyl” above, heptylsulfonyl, octylsulfonyl and the like.
  • C 1-8 alkylsulfonylamino means an amino group substituted with the above “C 1-8 alkylsulfonyl”.
  • C 1-6 alkylsulfonylamino preferably includes “C 1-6 alkylsulfonylamino” or “C 1-4 alkylsulfonylamino”.
  • C 1-4 alkylsulfonylamino include methylsulfonylamino, ethylsulfonylamino, propylsulfonylamino, 1-methylethylsulfonylamino, butylsulfonylamino, 1,1-dimethylethylsulfonylamino, 1 -methylpropylsulfonylamino, 2-methylpropylsulfonylamino.
  • C 1-6 alkylsulfonylamino include, in addition to the specific examples of “C 1-4 alkylsulfonylamino" above, pentylsulfonylamino, 3-methylbutylsulfonylamino, 2- methylbutylsulfonylamino, 2,2-dimethylpropylsulfonylamino, 1-ethylpropylsulfonylamino, 1,1-dimethylpropylsulfonylamino, hexylsulfonylamino, 4-methylpentylsulfonylamino, 3-methylpentylsulfonylamino, 2- methylpentylsulfonylamino, 1-methylpentylsulfonylamino, 3,3-dimethylbutylsulfonylamino, 2,2-dimethylbutylsulfonyl, 1,1-dimethylbut
  • C 1-8 alkylsulfonylamino include, in addition to the specific examples of “C 1-6 alkylsulfonylamino” above, heptylsulfonylamino, octylsulfonylamino and the like.
  • C 1-8 alkylcarbonylamino means an amino group substituted with the above “C 1-8 alkylcarbonyl”.
  • C 1-6 alkylcarbonylamino preferably includes “C 1-6 alkylcarbonylamino” or “C 1-4 alkylcarbonylamino”.
  • Specific examples of "C 1-4 alkylcarbonylamino” include acetylamino, propanoylamino, butanoylamino, 2-methylpropanoylamino, pentanoylamino, 2,2-dimethylpropanoylamino, 2- Examples include methylbutanoylamino and 3-methylbutanoylamino.
  • C 1-6 alkylcarbonylamino include, in addition to the specific examples of “C 1-4 alkylcarbonylamino" above, hexanoylamino, 3,3-dimethylbutanoylamino, 3-methylpentanoylamino, 4-methylpentanoyloxy, 2, 2-dimethylbutanoyloxy, 2,3-dimethylbutanoylamino, 2-ethylbutanoylamino, 3-ethylbutanoylamino, heptanoylamino, 2 -methylhexanoylamino, 3-methylhexanoylamino, 4-methylhexanoylamino, 5-methylhexanoylamino, 2,2-dimethylpentanoyloxy, 3,3-dimethylpentanoyloxy, 4,4-dimethyl pentanoylamino, 2,3-dimethylpentanoylamino, 2,4-di
  • C 1-8 alkylcarbonylamino include, in addition to the specific examples of “C 1-6 alkylcarbonylamino” above, heptylcarbonylamino, octylcarbonylamino and the like.
  • amino optionally substituted with 1 to 3 C 1-8 alkyls is, for example, amino, or 1 to 3 of the same or different "C 1-6 alkyl" or "C 1-4 alkyl and amino substituted with .
  • Specific examples include amino, methylamino, ethylamino, propylamino, 2-propylamino, butylamino, dimethylamino, diethylamino, methylethylamino, dipropylamino, trimethylammonium and the like.
  • amino optionally substituted with 1 to 3 C 1-8 alkyl is a 4- to 12-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring in which two substituents of amino are together with adjacent nitrogen atoms.
  • may form Preferred examples of the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring include piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine and the like.
  • carbamoyl optionally substituted with 1 or 2 C 1-8 alkyl includes, for example, carbamoyl, or 1 or 2 of the same or different “C 1-6 alkyl” or “C 1-4 alkyl”. and carbamoyl substituted with. Specific examples include carbamoyl, methylcarbamoyl, ethylcarbamoyl, propylcarbamoyl, 2-propylcarbamoyl, butylcarbamoyl, dimethylcarbamoyl, diethylcarbamoyl, methylethylcarbamoyl, dipropylcarbamoyl and the like.
  • carbamoyl optionally substituted by 1 or 2 C 1-8 alkyl is a 4- to 12-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring in which two substituents of carbamoyl are combined with adjacent nitrogen atoms.
  • may form Preferred examples of the nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring include piperidine, pyrrolidine, piperazine, morpholine and the like.
  • side chain functional group in the " ⁇ -amino acid having a side chain functional group” is a functional group capable of forming a covalent bond by condensing with a carboxyl group, and There is no particular limitation as long as it is a functional group that can be stably bonded, and it may be bonded to any side chain carbon atom, and one or more of the same or different functional groups may be bonded. Side chain functional groups specifically include hydroxy, amino, and guanidyl.
  • ⁇ -amino acid having a side chain functional group specifically includes serine, threonine, tyrosine, lysine, ornithine or histidine.
  • alkyl in R 1 , R 2 , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 and R 11 etc. is substituted, 1 to 7 selected from the following group 1, preferably 1 It may be substituted with up to 3 substituents.
  • cycloalkyl When the cycloalkyl is substituted, it may be substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents selected from Group 1 above. Substituents of the cycloalkyl group preferably include hydroxy, C 1-8 alkoxy and halogen.
  • aliphatic heterocyclic group When the aliphatic heterocyclic group is substituted, it may be substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents selected from Group 1 above. Substituents of the aliphatic heterocyclic group preferably include hydroxy, C 1-8 alkoxy and halogen.
  • aryl When the aryl is substituted, it may be substituted with 1 to 5, preferably 1 to 3 substituents selected from Group 1 above. Substituents of the aryl group preferably include hydroxy, C 1-8 alkoxy and halogen.
  • heteroaryl When the heteroaryl is substituted, it may be substituted with 1 to 4, preferably 1 to 3 substituents selected from Group 1 above.
  • Substituents of the heteroaryl group preferably include hydroxy, C 1-8 alkoxy and halogen.
  • alkenyl or alkynyl When alkenyl or alkynyl is substituted, it may be substituted with 1 to 3, preferably 1 to 2 substituents selected from a fluorine atom and C 1-8 alkyl.
  • Z in formula (1) is independently C 1-6 alkyl optionally substituted with hydroxyl or halogen, hydroxyl or halogen, preferably optionally substituted C 1-4 alkyl, more preferably is optionally substituted C 1-3 alkyl, more preferably each optionally substituted methyl or ethyl.
  • Halogen includes a fluorine atom.
  • n is preferably 0-6, more preferably 1-3.
  • Z may be bonded to any carbon atom constituting a condensed ring, may be bonded to the same carbon atom as long as it is chemically stable, and belongs to a plurality of rings It may be attached on a carbon atom and Z may be the same or different.
  • the configuration of the carbon atoms constituting the ring (condensed ring) to which Z is bonded in formula (1) is not particularly limited as long as it can have a chemically stable structure.
  • formula (2) (Wherein, Z and n are independently the same as defined in formula (1))
  • Specific examples of the partial structure of formula (1) represented by are formula (2′) and formula (2′′) (Wherein, Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 are each independently C 1-6 alkyl optionally substituted with hydroxyl group or fluorine atom, hydroxyl group or hydrogen atom) is mentioned.
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 and Z 6 in formula (2′), formula (2′′) and formula (3) are preferably hydrogen atoms or optionally substituted C 1- 4 alkyl, more preferably hydrogen atom or C 1-3 alkyl, more preferably hydrogen atom or optionally substituted methyl or ethyl
  • Z 1 , Z 2 , Z 3 , Z 4 , Z 5 or Z 6 include halogen, or hydroxyl group, and halogen includes fluorine atom.
  • R 1 includes a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.
  • the C 1-4 alkyl includes methyl, ethyl, 1-propyl or 2-propyl.
  • R 2 is C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more, 1 to 7 or 1 to 4 substituents selected from Group 1 above, 3- to 6-membered cycloalkyl, or phenyl optionally substituted with one or more, 1 to 5 or 1 to 3 substituents selected from Group 1 above, preferably Group 1'.
  • R 1 and R 2 may be combined with adjacent nitrogen atoms to form a 4- to 10-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring.
  • the 4- to 10-membered nitrogen-containing aliphatic heterocycle preferably includes a 4- to 6-membered monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle, and specifically includes azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, and morpholine. .
  • the optionally substituted C 1-4 alkyl substituents are preferably halogen, carboxy, amino, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylcarbonyloxy, each from group 2 in [9] above.
  • 1 to 4 selected from phenyl, 5- to 6-membered nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms optionally substituted by one or more, 1 to 5 or 1 to 3 substituents selected heteroaryl having heteroatoms on the ring, 4- to 6-membered cycloalkyl and aliphatic having 1 to 3 heteroatoms on the ring selected from 4- to 6-membered nitrogen, oxygen and sulfur atoms
  • Heterocyclic groups may be mentioned, each of which may be independently substituted one or more times and 1 to 3 times.
  • a preferable example of the halogen is a fluorine atom.
  • R7 and R8 are preferably hydrogen atoms.
  • m preferably represents an integer from 1 to 3, or 1 or 2.
  • R 3 When Y is CH 2 NR 3 COR 4 or CH 2 NR 3 SO 2 R 4 R 3 includes a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.
  • the C 1-4 alkyl includes methyl, ethyl, 1-propyl or 2-propyl.
  • R3 is a hydrogen atom.
  • R 4 is C 1-4 alkyl optionally substituted with 1 or more, 1 to 7 or 1 to 4 substituents selected from the above group 1, preferably group 1′, or each phenyl optionally substituted with one or more, 1 to 5 or 1 to 3 substituents selected from group 2 above, preferably group 2′, a 5- to 6-membered nitrogen atom, an oxygen atom and heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms on the ring selected from sulfur atom, 4 to 6 membered cycloalkyl and 1 to 3 members selected from 4 to 6 membered nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom each of which may be independently substituted with 1 or more and 1 to 3 substituents.
  • the optionally substituted C 1-4 alkyl substituents are preferably halogen, carboxy, amino, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylcarbonyloxy, group 2 above, preferably group 2.
  • 1 to 1 selected from phenyl, 5- to 6-membered nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms which may be substituted with one or more, 1 to 5 or 1 to 3 substituents selected from ' having 1 to 3 ring heteroatoms selected from heteroaryl having 4 ring heteroatoms, 4- to 6-membered cycloalkyl and 4- to 6-membered nitrogen, oxygen and sulfur atoms;
  • Aliphatic heterocyclic groups may be mentioned, each of which may be independently substituted one or more times, and 1 to 3 times.
  • a preferable example of the halogen is a fluorine atom.
  • R 1 includes a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.
  • the C 1-4 alkyl includes methyl, ethyl, 1-propyl or 2-propyl.
  • R 11 is a hydrogen atom or C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more, 1 to 7 or 1 to 4 substituents selected from Group 1 above, or Group 1 above , preferably phenyl optionally substituted with one or more, 1 to 5 or 1 to 3 substituents selected from Group 2.
  • R 1 and R 11 may be combined with the adjacent nitrogen atom and oxygen atom to form a 4- to 10-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring.
  • the 4- to 10-membered nitrogen-containing aliphatic heterocycle preferably includes a 4- to 6-membered monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle, and specific examples thereof include isoxazolidine, oxazinane, and oxazepane.
  • R 3 and R 5 independently include a hydrogen atom or C 1-4 alkyl.
  • the C 1-4 alkyl includes methyl, ethyl, 1-propyl or 2-propyl.
  • R3 and R5 are hydrogen atoms.
  • R 6 is C 1-4 alkyl optionally substituted with one or more, 1 to 7 or 1 to 4 substituents selected from the above group 1, preferably group 1′, or each phenyl optionally substituted with one or more, 1 to 5 or 1 to 3 substituents selected from Group 2 above, preferably Group 2′, a 5- to 6-membered nitrogen atom, an oxygen atom and heteroaryl having 1 to 4 heteroatoms on the ring selected from sulfur atom, 4 to 6 membered cycloalkyl and 1 to 3 members selected from 4 to 6 membered nitrogen atom, oxygen atom and sulfur atom each of which may be independently substituted one or more times and 1 to 3 times.
  • R 5 and R 6 may be combined with adjacent nitrogen atoms to form a 4- to 10-membered nitrogen-containing aliphatic heterocyclic ring.
  • the 4- to 10-membered nitrogen-containing aliphatic heterocycle preferably includes a 4- to 6-membered monocyclic saturated nitrogen-containing heterocycle, and specifically includes azetidine, pyrrolidine, piperidine, piperazine, and morpholine. .
  • the optionally substituted C 1-4 alkyl substituents are preferably halogen, carboxy, amino, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkylcarbonyloxy, group 2 above, preferably group 2.
  • 1 to 1 selected from phenyl, 5- to 6-membered nitrogen atoms, oxygen atoms and sulfur atoms which may be substituted with one or more, 1 to 5 or 1 to 3 substituents selected from ' having 1 to 3 ring heteroatoms selected from heteroaryl having 4 ring heteroatoms, 4- to 6-membered cycloalkyl and 4- to 6-membered nitrogen, oxygen and sulfur atoms;
  • Aliphatic heterocyclic groups may be mentioned, each of which may be independently substituted one or more times and 1 to 3 times.
  • a preferable example of the halogen is a fluorine atom.
  • W 1 is preferably a group obtained by removing a hydrogen atom from the side chain hydroxy of threonine, serine or tyrosine.
  • the compound of formula (1), formula (3), formula (3′) or formula (4) forms a dimer having two oxepin skeletons.
  • the partial structure of the oxepin skeleton contained in the dimer may be the same (homodimer) or different (heterodimer).
  • p is preferably an integer of 2-10, more preferably an integer of 2-8.
  • V is preferably 1 to 1 according to Group 3 above, wherein V has 1 or more, preferably 1 to 6, double bonds with 6 to 25 carbon atoms.
  • Linear or branched alkenyl optionally substituted with 5 substituents, such as fluorine atom, hydroxy, C 1-4 alkoxy and the like.
  • V includes fatty acid-derived alkenyl represented by V-COOH, and specific examples thereof include heptadecenyl and henicosahexaenyl.
  • One embodiment of the compound represented by formula (3) or formula (3′) includes compounds or salts thereof having the following characteristics (A1) to (A4): (A1) Z 1 , Z 3 and Z 5 are methyl, and Z 2 , Z 4 and Z 6 are hydrogen atoms; ( A2 ) Y is CH2NR1R2 ; (A3) R 1 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl; (A4) R 2 is each optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from Group 3 below, C 1-4 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, phenyl, an oxygen atom; 4- to 6-membered aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 intracyclic heteroatoms selected from nitrogen and sulfur atoms, 1 to 3 rings selected from oxygen, nitrogen and sulfur atoms is a 5- to 6-membered heteroaryl containing a heteroatom within, or R 1 and R 2 together with adjacent nitrogen atoms further form 1 or 2 rings, an oxygen atom or a nitrogen atom or forms
  • One embodiment of the compound represented by formula (3) or formula (3′) includes compounds or salts thereof having the following characteristics (B1) to (B4): (B1) Z 1 , Z 3 and Z 5 are methyl, and Z 2 , Z 4 and Z 6 are hydrogen atoms; ( B2) Y is CH2NR3COR4 ; (B3) R 4 is each optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from Group 3 above, C 1-8 alkyl, 5- to 11-membered cycloalkyl, phenyl, oxygen atom, nitrogen a 4- to 6-membered aliphatic heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms in the ring selected from atoms and sulfur atoms, a 5- to 6-membered heteroaryl; (B4) R 3 is a hydrogen atom, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aliphatic heterocyclic group, optionally substituted aryl, or substituted is an optional heteroaryl.
  • One embodiment of the compound represented by formula (3) or formula (3′) includes compounds or salts thereof having the following characteristics (C1) to (C4): (C1) Z 1 , Z 3 and Z 5 are methyl, and Z 2 , Z 4 and Z 6 are hydrogen atoms; ( C2 ) Y is CH2NR3SO2R4 ; (C3) R 4 is each optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from Group 3 above, C 1-8 alkyl, 5- to 11-membered cycloalkyl, phenyl, oxygen atom, nitrogen a 4- to 6-membered aliphatic heterocyclic group containing 1-3 heteroatoms in the ring selected from atoms and sulfur atoms, a 5- to 6-membered heteroaryl; (C4) R 3 is a hydrogen atom, optionally substituted alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aliphatic heterocyclic group, optionally substituted aryl, or substituted is an optional heteroaryl.
  • One embodiment of the compound represented by formula (3) includes compounds or salts thereof having the following characteristics (D1) to (D5): (D1) Z 1 , Z 3 and Z 5 are methyl, and Z 2 , Z 4 and Z 6 are hydrogen atoms; ( D2 ) Y is CH2NR3CONR5R6 ; (D3) R 5 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl; (D4) R 6 is a hydrogen atom, each optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from Group 3 above, C 1-4 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, phenyl, oxygen a 4- to 6-membered aliphatic heterocyclic group containing 1 to 3 intracyclic heteroatoms selected from an atom, a nitrogen atom and a sulfur atom, and 1 to 3 atoms selected from an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom or R 5 and R 6 are 5- to 6-membered heteroaryl containing a heteroatom in the ring of, or R 5
  • One embodiment of the compound represented by formula (3) or formula (3′) includes compounds or salts thereof having the following characteristics (E1) to (E4): (E1) Z 1 , Z 3 and Z 5 are methyl and Z 2 , Z 4 and Z 6 are hydrogen atoms; ( E2) Y is CONR1R2 ; (E3) R 1 is a hydrogen atom or C 1-3 alkyl; (E4) R 2 is C 1-4 alkyl, 3- to 6-membered cycloalkyl, phenyl, oxygen atom, nitrogen atom each optionally substituted with 1 to 6 substituents selected from Group 3 above; and a 4- to 6-membered aliphatic heterocyclic group containing heteroatoms in the ring and 1 to 3 rings in 1 to 3 rings selected from a sulfur atom, an oxygen atom, a nitrogen atom and a sulfur atom 5- to 6-membered heteroaryl containing a heteroatom, or R 1 and R 2 together with adjacent nitrogen atoms further form 1 or 2 ring oxygen, nitrogen or sulfur atom
  • Y is a hydrogen atom, hydroxy, oxo, mercapto, carboxy, carbamoyl, cyano, OR 2 , SR 2 , SOR 2 , SO2R2 , COR2 , OCOR2 , R12 , COOR2 , NR3R4 , NR1COR2 , NR1SO2R2 , NR1CONR3R4 or halogen ;
  • R 12 is optionally substituted alkyl, optionally substituted alkenyl, optionally substituted alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heteroaryl or an optionally substituted aliphatic heterocyclic group, n is an integer of 0 to 15 (n is 0 to 15 (when k is 1), 0 to 14 (when k is 2), or 0 to 13 (when k is 3)).
  • formula (1′) When k is 1 in formula (1′), specific examples of formula (1′) include formula (10) or formula (11).
  • Y is one of the above (a) to (c) or a hydrogen atom, hydroxy, oxo, mercapto, carboxy, carbamoyl, cyano, OR 2 , SR 2 , SOR 2 , SO 2 R2 , COR2 , OCOR2 , R12 , COOR2 , NR3R4 , NR1COR2 , NR1SO2R2 , NR1CONR3R4 or halogen ; n is an integer from 0 to 15;
  • the compounds may form salts. That is, the compounds of the present invention are represented by the above formulas (1), (3), (3′), (4), (5), (6), (7) and (1′) ), including salts of compounds represented by formulas (10) and (11).
  • the salt is not particularly limited as long as it does not affect cell survival, differentiation, etc. in cell culture, and includes pharmaceutically acceptable salts.
  • Salts include acid addition salts and base addition salts.
  • acid addition salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, hydrobromide, sulfate, hydroiodide, nitrate and phosphate, or citrate, oxalate, phthalate, Fumarate, maleate, succinate, malate, acetate, formate, propionate, benzoate, trifluoroacetate, methanesulfonate, benzenesulfonate, para-toluenesulfonic acid organic acid salts such as salts and camphorsulfonates;
  • Base addition salts include inorganic base salts such as sodium salt, potassium salt, calcium salt, magnesium salt, barium salt and aluminum salt, or trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, 2,6-lutidine, ethanolamine and diethanolamine.
  • salts also include amino acid salts with basic or acidic amino acids such as arginine, lysine, ornithine, aspartic acid, or glutamic acid.
  • Pharmaceutically acceptable salts include, for example, formates or hydrochlorides.
  • a salt of the compound of the present invention when the compound of the present invention is obtained in the form of a salt, it can be purified as it is, and when it is obtained in the free form, it can be dissolved in an appropriate organic solvent. Alternatively, it may be suspended, and an acid or base may be added to form a salt by a conventional method.
  • the compounds of the present invention also include deuterium conversion products obtained by converting 1 H in any one or more of the compounds of the present invention to 2 H(D).
  • optical isomers based on optically active centers are optical isomers based on optically active centers, atropisomers based on axial or planar chirality caused by restraint of intramolecular rotation, other stereoisomers, tautomers, and geometric isomers, etc., all possible isomers and mixtures thereof, including these, are encompassed within the scope of the present invention.
  • formula (1), formula (3), formula (3′), formula (4), formula (5), formula (6), formula (7), formula (1′), formula (10) and Compounds of formula (11) may contain single stereoisomers and mixtures of multiple stereoisomers when they have an optically active center whose configuration is not specified.
  • optical isomers and atropisomers can be obtained as racemates, or as optically active substances when optically active starting materials or intermediates are used.
  • the corresponding starting material, intermediate or racemate of the final product can be physically separated by a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method. or chemically into their optical antipodes.
  • a known separation method such as a method using an optically active column or a fractional crystallization method. or chemically into their optical antipodes.
  • the diastereomer method two diastereomers are formed from a racemate by a reaction using an optically active resolving agent.
  • the different diastereomers generally have different physical properties and can be resolved by known methods such as fractional crystallization.
  • Known compounds that are structurally close to the compounds of the present invention include artemisinin, artemether, artenimol, artemotil, and artesunate. These compounds, like the compounds of the present invention, have the effect of promoting the maintenance and proliferation of hematopoietic stem cells (PCT/JP2020/048917).
  • Artemether, Artenimol, Artemotil, and Artesunate are all derivatives of Artemisinin and can be produced semisynthetically from Artemisinin. For example, Artemether and Artemotil according to the method described in Tetrahedron Letters 2002, 43, 7235-7237, Artesunate according to the method described in J. Med. Chem. 50, 12652-12655.
  • Methods for producing the compounds of the present invention are described below, but the methods for producing the compounds of the present invention are not limited to these.
  • the compound represented by formula (1) can be produced from known compounds by chemical synthesis methods well known to those skilled in the art.
  • the compound represented by formula (1) can be produced, for example, by the following production methods 1-9.
  • Manufacturing method 1 Among the compounds represented by formula ( 1 ), when Y is a compound represented by CH2NR3COR4 , CH2NR3SO2R4 , or CH2NR3CONR5R6 , ChemMedChem 2016, 11 (13), 1469-1479, it can be produced, for example, by the following production method. (Wherein, Z, n, R 3 , R 4 , R 5 and R 6 have the same definitions as in formula (1) and Acyl means an acyl group) In addition, a benzoyl group, an acetyl group, etc. are mentioned as an acyl group here.
  • a1 which is the starting material
  • artimol and the like are known compounds and are available.
  • Artenimol can be synthesized, for example, according to the method described in Chem Commun 2014, 50, 12652-12655, and dihydroartemisinic acid described in the literature can be synthesized, for example, in Tetrahedron 2016, 72 (32), 4931-4937. It can be chemically synthesized according to the method described. Therefore, various a1s can be produced by referring to the methods described in these publications.
  • Step 1-1 Compound a2 is prepared by reacting compound a1 with an imidating reagent in the presence of various bases in a suitable solvent to obtain an imidate compound, followed by treatment with a carboxylic acid in the presence or absence of a Lewis acid.
  • imidating reagents used in the imidating step include trichloroacetonitrile and trifluoro-N-phenylacetimidoyl chloride.
  • the base used in the imidoylating step includes organic bases such as diazabicycloundecene and triethylamine, and indefinite bases such as sodium hydride and potassium carbonate, and is appropriately selected depending on the imidoylating reagent used.
  • the carboxylic acid used in the carboxylic acid treatment step is preferably benzoic acid or acetic acid, more preferably benzoic acid.
  • the Lewis acid used in the carboxylic acid treatment step preferably includes boron trifluoride diethyl ether complex and tert-butyldimethylsilyl triflate.
  • the solvent used in the imidoylation step is appropriately selected from solvents and the like exemplified below, preferably halogen-based solvents and ether-based solvents, more preferably dichloromethane and tetrahydrofuran.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 2 hours.
  • the reaction temperature is generally -78°C to 100°C, preferably -10°C to 30°C.
  • This reaction can be similarly produced using the method described in Eur. J.Org. Chem. 2002, 113-132.
  • Step 1-2 Compound a3 is produced by reacting compound a2 with various cyanation reagents in the presence or absence of various Lewis acids in a suitable solvent.
  • the Lewis acid is appropriately selected from the Lewis acids exemplified below, and tin tetrachloride is preferred.
  • Cyanating reagents include trimethyl cyanide, sodium cyanide, and potassium cyanide.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, and preferably includes halogen-based solvents and dimethylformamide.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 48 hours, preferably 10 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally -78°C to 100°C, preferably -78°C to 50°C.
  • Compound a4 is produced by reacting compound a3 with a hydride reducing agent in the presence or absence of a Lewis acid.
  • Lewis acids include boron trifluoride diethyl ether complex.
  • the hydride reducing agent includes sodium borohydride and lithium aluminum hydride, more preferably sodium borohydride.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 200°C, preferably 20°C to 100°C.
  • Step 1-4 Compound A1 is produced by reacting compound a4 with the corresponding carboxylic acid in the presence or absence of various condensing agents and catalysts in a suitable solvent.
  • various condensing agents can be used, preferably 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (including hydrochloride).
  • Catalysts include 4-dimethylaminopyridine.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran, dimethylformamide and dichloromethane.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 200°C, preferably 0°C to 100°C.
  • Compound A2 is produced by reacting compound a4 with the corresponding sulfonyl chloride in the presence of various bases in a suitable solvent.
  • Bases include triethylamine, pyridine and 2,4,6-collidine.
  • the solvent is appropriately selected from solvents and the like exemplified below, and preferably includes dichloromethane, tetrahydrofuran, and acetonitrile.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 200°C, preferably 0°C to 80°C.
  • Compound A3 is produced by reacting compound a4 with the corresponding isocyanate in a suitable solvent.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes dichloromethane and tetrahydrofuran.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 200°C, preferably 0°C to 80°C.
  • Manufacturing method 2 Among the compounds represented by formula (1), when Y is a compound represented by CONR 1 R 2 or CONR 1 OR 11 , it can be produced, for example, by the following method. (Wherein, Z, n, R 1 , R 2 and R 11 have the same definitions as in formula (1))
  • Compound b1 can be produced by reacting compound a1 described above with a fluorinating reagent.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes dichloromethane.
  • Fluorinating reagents include N,N-diethylaminosulfur trifluoride.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally -78°C to 100°C, preferably -30°C to 40°C.
  • Compound b2 can be produced by reacting compound b1 with furan in a suitable solvent in the presence of a Lewis acid.
  • Lewis acids include boron trifluoride diethyl ether complex.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, and preferably includes dichloromethane.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually -78°C to -20°C, preferably -78°C to -20°C.
  • Compound b3 can be produced by reacting compound b2 with various periodic acids in the presence of a metal catalyst.
  • Metal catalysts include ruthenium dioxide.
  • Examples of periodic acid include sodium periodate and potassium periodate.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, and preferably includes acetonitrile, carbon tetrachloride, and water.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually -20°C to 70°C, preferably -0°C to 40°C.
  • Step 2-4 Compounds B1 and B2 are prepared by reacting compound b3 with the corresponding amine or hydroxylamine in the presence or absence of various condensing agents and/or bases in a suitable solvent.
  • various conventionally used condensing agents can be used, preferably 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b]pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (including hydrochloride), carbonyldiimidazole, more preferably 1-[bis(dimethylamino ) methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate and carbonyldiimidazole.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below and the like, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, preferably tetrahydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane, more preferably dimethylformamide.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 100°C, preferably 0°C to 70°C.
  • Manufacturing method 3 Among the compounds represented by Formula (1), when Y is a compound represented by CH 2 NR 1 R 2 , it can be produced, for example, by the following method. (Wherein, Z, n, R 1 , R 2 , R 3 and R 4 have the same definitions as in formula (1))
  • Compound C1 can be produced from compound a4 that can be produced according to production method 1 or compound A1 that is the product of production method 1.
  • Step 3-1 Compound C1 is produced by reacting compound a4 with the corresponding aldehyde in the presence of a reducing agent in a suitable solvent.
  • reducing agents include sodium triacetoxyborohydride and sodium cyanoborohydride.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, but alcohol solvents, halogen solvents, and tetrahydrofuran are preferred, and methanol, ethanol, dichloromethane, 1,2-dichloroethane, and tetrahydrofuran are more preferred. be done.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally -78°C to 200°C, preferably -20°C to 80°C.
  • Compound C1 can also be produced by reacting compound A1, which can be produced according to production method 1, with a reducing agent in the presence of a transition metal catalyst in an appropriate solvent.
  • Transition metal catalysts include Ru clusters, more preferably dodecacarbonyl triruthenium.
  • reducing agents include hydrosilane-based reducing agents, and more preferably 1,1,3,3-tetramethyldisiloxane and 1,1,4,4-tetramethyldisilylethylene.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and toluene is preferred.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally -78°C to 200°C, preferably -20°C to 120°C.
  • Manufacturing method 4 Among the compounds represented by the formula (1), when Y is a compound represented by OCO( CR7R8 ) mCH ( NH2 ) CO2H , it can be produced, for example, by the following method. . (Wherein, Z, n, R 7 , R 8 and m have the same definitions as in formula (1), P 1 means an amino-protecting group, and P 2 means a carboxy-protecting group. )
  • Step 4-1 Compound d1 is produced by reacting compound a1 with a corresponding acyl halide, a corresponding carboxylic acid, a corresponding carboxylic acid anhydride, or the like in the presence or absence of various bases, and optionally a condensing agent and A catalyst is used.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below and the like, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the condensing agent various commonly used condensing agents can be used, preferably 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (including hydrochloride).
  • Catalysts include 4-dimethylaminopyridine.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, preferably tetrahydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 200°C, preferably 0°C to 100°C.
  • Step 4-2 Compound D1 is prepared by deprotecting protecting groups P1 and P2 of compound d1.
  • the protective groups for the amino group and the carboxyl group can be appropriately selected from combinations well known to those skilled in the art. (published in 1999).
  • a preferred protecting group is when P1 is a benzyloxycarbonyl group and P2 is a benzyl group.
  • Manufacturing method 5 Among the compounds represented by Formula (1), when Y is a compound represented by OCO(CH 2 ) 2 COW 1 , it can be produced, for example, by the following method. (wherein Z, n, and W 1 have the same definitions as in formula (1), W 3 means a precursor of W 1 , where the amino group in W 3 is a protecting group P 1 , carboxy group is protected with a protecting group P2 )
  • artesunate As the starting material compound e1, artesunate and the like are known compounds and are available. Artesunate can be synthesized using compound a1 as a raw material, for example, according to the method described in Eur. J. Med. Chem. 2019, 182, 111665. Can be synthesized. Therefore, various e1s can be produced by referring to the methods described in these publications.
  • Step 5-1 Compound e2 is produced by reacting compound e1 with the corresponding ⁇ -amino acid in the presence or absence of various condensing agents and/or bases in a suitable solvent, using a catalyst if necessary.
  • various condensing agents can be used, preferably 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (including hydrochloride).
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below and the like, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • Catalysts include 4-dimethylaminopyridine.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and preferably includes tetrahydrofuran, dimethylformamide and dichloromethane.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 200°C, preferably 0°C to 100°C.
  • Step 5-2 Compound E1 is prepared by deprotecting the amino - protecting group P1 and the carboxy - protecting group P2 in W3 of compound e2. This step can be carried out according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999).
  • a more preferred protecting group is a case where P1 is a benzyloxycarbonyl group and P2 is a benzyl group.
  • Manufacturing method 6 Among the compounds represented by the formula (1), when Y is a compound represented by OCO(CH 2 ) 2 CONH(CR 7 R 8 ) p NHCO(CH 2 ) 2 COOW 2 , for example, the following production method can be manufactured by (Wherein, Z, n, R 7 , R 8 , p and W 2 have the same definitions as in formula (1))
  • artesunate is a known compound and available, as in production method 5.
  • Step 6-1 Compound F1 is produced by reacting compound e1 with compound f1 in the presence or absence of various condensing agents and/or bases in a suitable solvent, using a catalyst if necessary.
  • various conventionally used condensing agents can be used, preferably 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5- b] pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate, 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (including hydrochloride), more preferably 1-[bis(dimethylamino)methylene]- 1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium-3-oxide hexafluorophosphate.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below and the like, preferably diisopropylethylamine or triethylamine. Catalysts include 4-dimethylaminopyridine.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, preferably tetrahydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 200°C, preferably 0°C to 100°C.
  • Manufacturing method 7 Among the compounds represented by the formula (1), when Y is a compound represented by OCO(CH 2 ) 2 NHCO(CR 7 R 8 ) p CONH(CH 2 ) 2 COOW 2 , for example, the following production method can be manufactured by (Wherein, Z, n, R 7 , R 8 , p, and W 2 have the same definitions as in formula (1), and P 1 has the same meaning as in production method 4)
  • Step 7-1 Compound g1 is produced by reacting compound e1 with an azidating agent such as diphenylphosphorylazide in the presence of various bases in a suitable solvent.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below and the like, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, preferably dichloromethane or toluene.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is usually -78°C to 100°C, preferably -20°C to 50°C.
  • Step 7-2 Compound g2 is produced by heating compound g1 in a suitable solvent under reflux for a certain period of time and then reacting it with the corresponding alcohol.
  • Alcohols include 9-fluorenylmethanol, benzyl alcohol and t-butyl alcohol, and more preferably 9-fluorenylmethanol.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and toluene is preferred.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 200°C, preferably 70°C to 150°C.
  • Step 7-3 Compound g3 is produced by reacting compound g2 with the corresponding acid anhydride in the presence of various bases in a suitable solvent.
  • Acid anhydrides include, for example, succinic anhydride.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below and the like, preferably diazabicycloundecene.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, and preferably includes dimethylformamide.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally -78°C to 100°C, preferably -20°C to 50°C.
  • Compound G1 is an active ester produced by reacting compound g3 with compound g2 in the presence or absence of various condensing agents and/or bases in a suitable solvent, such as reacting with N-hydroxysuccinimide.
  • a suitable solvent such as reacting with N-hydroxysuccinimide.
  • condensing agents include 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (including hydrochloride).
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below and the like, preferably diazabicycloundecene.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, and preferably includes dimethylformamide and dichloromethane.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally -78°C to 100°C, preferably -20°C to 50°C.
  • Manufacturing method 8 Among the compounds represented by formula (1), when Y is a compound represented by OCO(CH 2 ) 2 NHCONH(CR 7 R 8 ) p NHCONH(CH 2 ) 2 COOW 2 , for example, the following production method can be manufactured by (Wherein, Z, n, R 7 , R 8 , p, and W 2 have the same definitions as in formula (1))
  • Step 8-1 Compound H1 is produced by reacting compound g1 with corresponding f1 in the presence of a dehydrating agent in a suitable solvent.
  • Dehydrating agents include molecular sieves 4A.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents exemplified below, and toluene is preferred.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 200°C, preferably 50°C to 150°C.
  • Y is a compound represented by OCOV, it can be produced, for example, by the following production method. (Wherein, Z, n and V have the same definitions as in formula (1′))
  • Step 9-1 Compound I1 is produced by reacting compound a1 with a corresponding acyl halide, a corresponding carboxylic acid or a corresponding carboxylic acid anhydride in the presence or absence of various bases, and optionally a condensing agent and A catalyst is used.
  • the base is appropriately selected from the bases exemplified below and the like, preferably diisopropylethylamine or triethylamine.
  • the condensing agent various commonly used condensing agents can be used, preferably 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide (including hydrochloride).
  • Catalysts include 4-dimethylaminopyridine.
  • the solvent is appropriately selected from the solvents and the like exemplified below, preferably tetrahydrofuran, dimethylformamide or dichloromethane.
  • the reaction time is generally 5 minutes to 72 hours, preferably 30 minutes to 24 hours.
  • the reaction temperature is generally 0°C to 200°C, preferably 0°C to 100°C.
  • alkali carbonates such as potassium carbonate
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • sodium methoxide and sodium t-butoxide alkali carbonates such as potassium carbonate
  • metal hydrides such as sodium hydride and potassium hydride
  • alkali metal hydroxides such as sodium hydroxide and potassium hydroxide
  • sodium methoxide and sodium t-butoxide sodium methoxide and sodium t-butoxide.
  • alkali metal alkoxides such as butyllithium
  • organometallic bases such as lithium diisopropylamide, triethylamine, diisopropylethylamine, pyridine, 4-dimethylaminopyridine (DMAP), 1,8-diazabicyclo[5.4.0]- Organic bases such as 7-undecene (DBU) can be mentioned.
  • the solvent used in each step of each of the above production methods should be appropriately selected depending on the reaction and the type of raw material compound.
  • Halogenated hydrocarbons such as ketones, methylene chloride and chloroform, ethers such as tetrahydrofuran (THF) and dioxane, aromatic hydrocarbons such as toluene and benzene, and aliphatic hydrocarbons such as hexane and heptane esters such as ethyl acetate and propyl acetate; amides such as N,N-dimethylformamide (DMF) and N-methyl-2-pyrrolidone; sulfoxides such as dimethylsulfoxide (DMSO); These solvents can be used alone or in combination of two or more.
  • Organic bases may also be used as solvents depending on the type of reaction.
  • the compounds of the present invention represented by formula (1) or intermediates thereof can be separated and purified by methods known to those skilled in the art. Examples include extraction, distribution, reprecipitation, column chromatography (eg, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography), recrystallization, and the like.
  • column chromatography eg, silica gel column chromatography, ion exchange column chromatography or preparative liquid chromatography
  • recrystallization and the like.
  • recrystallization solvents examples include alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene, and acetone. , halogen solvents such as dichloromethane or chloroform, hydrocarbon solvents such as hexane, aprotic solvents such as dimethylformamide or acetonitrile, water, or mixed solvents thereof.
  • alcohol solvents such as methanol, ethanol or 2-propanol
  • ether solvents such as diethyl ether
  • ester solvents such as ethyl acetate
  • aromatic hydrocarbon solvents such as benzene or toluene
  • halogen solvents such as dichloromethane or chloroform
  • hydrocarbon solvents such as hexane
  • aprotic solvents such as dimethylformamide or aceton
  • the determination of the molecular structure of the compound of the present invention can be carried out by referring to the structure derived from each raw material compound, using spectroscopic techniques such as nuclear magnetic resonance, infrared absorption, and circular dichroism spectrometry. and mass spectrometry.
  • the intermediates or final products in the above production method are required to convert their functional groups as appropriate, and in particular, to extend various side chains from amino, hydroxyl, carbonyl, halogen, etc., and at that time, It is also possible to lead to other compounds included in the present invention by performing the above protection and deprotection according to the above. That is, in the compounds represented by formula (1), formula (3), formula (4), formula (5), formula (6), formula (7) or formula (1′), each group is substituted If possible, it can be produced by a method well known to those skilled in the art by appropriately selecting reagents used as starting materials, changing functional groups, or carefully modifying side chains.
  • Transformation of functional groups and elongation of side chains can be carried out by commonly used general methods (see, for example, Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley & Sons Inc. (1999), etc.).
  • appropriate protection/deprotection is performed according to the method described in Protective Groups in Organic Synthesis (Theodora W. Greene, Peter G. M. Wuts, published by John Wiley & Sons, Inc., 1999). be able to.
  • the compound of the present invention represented by formula (1) or the like or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be asymmetric or have a substituent having an asymmetric carbon.
  • the compounds of the present invention include mixtures and isolated isomers of these isomers, and can be produced according to conventional methods.
  • the production method includes, for example, a method using a raw material having an asymmetric point, or a method of introducing asymmetry in an intermediate step.
  • stereoisomers and optical isomers of the compounds represented by formula (3′) and formula (4) are Angewandte Chemie International Edition 2018, 57, 8293-8296, or Organic Process Research & Development 2007, 11, 3 , 336-340, or Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 14, 4112-4115.
  • optical isomers can be obtained by using optically active raw materials or by performing optical resolution at an appropriate stage in the manufacturing process.
  • an optical resolution method for example, when a compound represented by formula (1) or an intermediate thereof has a basic functional group, in an inert solvent (e.g., methanol, ethanol, alcohol-based such as 2-propanol solvents, ether solvents such as diethyl ether, ester solvents such as ethyl acetate, hydrocarbon solvents such as toluene, aprotic solvents such as acetonitrile, or mixed solvents of two or more selected from the above solvents), optics Active acids (e.g., mandelic acid, N-benzyloxyalanine, monocarboxylic acids such as lactic acid; dicarboxylic acids such as tartaric acid, o-diisopropylidenetartaric acid, malic acid; sulfonic acids such as camphorsulfonic
  • inert solvent e.g.
  • an optically active amine eg, 1-phenylethylamine, quinine, quinidine, cinchonidine, cinchonine
  • Optical resolution can also be performed by forming a salt with an organic amine such as strychnine.
  • the temperature for forming the salt is selected from the range of -50°C to the boiling point of the solvent, preferably from 0°C to the boiling point, more preferably from room temperature to the boiling point of the solvent. In order to improve the optical purity, it is desirable to once raise the temperature to near the boiling point of the solvent. When the precipitated salt is collected by filtration, the yield can be improved by cooling as necessary.
  • the amount of optically active acid or amine to be used is appropriately in the range of about 0.5 to about 2.0 equivalents, preferably about 1 equivalent, relative to the substrate.
  • crystals are placed in an inert solvent (e.g., alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol; ether solvents such as diethyl ether; ester solvents such as ethyl acetate; hydrocarbon solvents such as toluene; or a mixed solvent of two or more selected from the above solvents) to obtain a highly pure optically active salt.
  • an inert solvent e.g., alcohol solvents such as methanol, ethanol, and 2-propanol
  • ether solvents such as diethyl ether
  • ester solvents such as ethyl acetate
  • hydrocarbon solvents such as toluene
  • the method for culturing hematopoietic stem cells of the present invention comprises a cell population containing hematopoietic stem cells in a medium containing one or more compounds of the present invention (i.e., the compound of formula (1) or formula (1′) or a salt thereof) including culturing in
  • the medium used in the culture method of the present invention is selected from the group consisting of Artemether, Artemisinin, Artenimol, Artemotil, and Artesunate.
  • the above compounds or salts thereof may be further included.
  • the medium used in the culture method of the present invention may further contain UM171 or a derivative thereof, or a salt thereof.
  • UM171 or a derivative thereof, or a salt thereof.
  • Patent Document 2 WO2013/110198
  • Patent Document 2 WO2013/110198
  • Hematopoietic stem cells are mainly present in the bone marrow and are blood cells having self-renewal capacity and multipotency capable of differentiating into all blood cells.
  • self-renewal refers to the production of cells having the same functions and properties as themselves through cell division. That is, cells produced by self-renewal of hematopoietic stem cells have pluripotency and self-renewal potential into all blood cells.
  • Hematopoietic stem cells are classified into short-term and long-term hematopoietic stem cells according to their ability to maintain hematopoiesis.
  • long-term hematopoietic stem cells refer to hematopoietic stem cells that can maintain self-renewal capacity for a longer period of time than short-term hematopoietic stem cells.
  • Short-term hematopoietic stem cells can reconstitute bone marrow in vitro or in primary transplantation, but fail to maintain this ability in secondary transplantation.
  • secondary transplantation means transplantation of bone marrow-derived hematopoietic stem cells reconstituted by primary transplantation into another individual.
  • hematopoietic stem cells refer to both short-term and long-term hematopoietic stem cells.
  • hematopoietic stem cells Differentiation of hematopoietic stem cells means that long-term hematopoietic stem cells (Long-term HSC: LT-HSC) become short-term hematopoietic stem cells, short-term hematopoietic stem cells become multipotent hematopoietic progenitor cells, and multipotent hematopoietic progenitor cells become oligopotent hematopoietic progenitors. into cells, oligopotent hematopoietic progenitor cells into unipotent hematopoietic progenitor cells, unipotent hematopoietic progenitor cells into mature cells with specific functions, i.e.
  • hematopoietic stem cells such as erythrocytes, leukocytes, megakaryocytes and platelets It means to go on.
  • hematopoietic stem cells only long-term hematopoietic stem cells and short-term hematopoietic stem cells have self-renewal ability. Although it has the cell division ability associated with , it is said that it does not have self-renewal ability.
  • Hematopoietic progenitor cells include multipotent hematopoietic progenitor cells, oligopotent hematopoietic progenitor cells, and unipotent hematopoietic progenitor cells.
  • the distinction between pluripotent, oligopotent, and unipotent is based on the degree of differentiation potential into blood cells.
  • Pluripotent hematopoietic progenitor cells are cells with pluripotency that can differentiate into all blood cells, but cells that cannot self-renew. Therefore, blood cells can be produced temporarily, but when all the cells are differentiated, the hematopoietic progenitor cells are depleted, and the destroyed bone marrow cannot be reconstructed.
  • Oligopotent hematopoietic progenitor cells are cells that can differentiate into multiple, but not all, blood cells, but are incapable of self-renewal. Examples include granulocyte/monocyte progenitor cells (CFU-GEMM), granulocyte/macrophage colony-forming cells (CFU-GM), and the like. GEMM stands for granulocyte, erythrocyte, monocyte, megakaryocyte.
  • Unipotent hematopoietic progenitor cells are cells that can differentiate into specific single blood cells, but do not have the ability to self-renew.
  • unipotent hematopoietic progenitor cells include erythroid burst-forming cells (BFU-E), which are erythroid progenitor cells.
  • Mature blood cells refer to mature cell populations formed from hematopoietic stem cells via hematopoietic progenitor cells. Red blood cells, neutrophils, monocytes, eosinophils, basophils, macrophages, platelets, mast cells, T cells, B cells, NK cells, NKT cells, etc. Located upstream of hematopoietic stem cells or mature blood cells It can be obtained by differentiating hematopoietic progenitor cells. Also, these mature blood cells can be identified by specific markers expressed in the cells using known methods.
  • CD33 is known as a monocyte, macrophage and granulocyte marker, CD41 as a megakaryocyte/platelet marker, CD235a as an erythroid marker, CD19 as a B cell marker, and CD3 as a T cell marker.
  • proliferation of hematopoietic stem cells means that the number of hematopoietic stem cells is increased, usually by culturing the hematopoietic stem cells in vitro.
  • proliferation of hematopoietic stem cells can be achieved by self-renewal of hematopoietic stem cells having identical properties from at least a portion of the hematopoietic stem cells.
  • Hematopoietic stem cells are known to self-renew in vivo, but no specific factor that induces this self-renewal has been identified. However, it was difficult to propagate it. According to the culture method of the present invention, hematopoietic stem cells can be proliferated in vitro while maintaining self-renewal ability and pluripotency.
  • Hematopoietic stem cells can be identified using markers that are expressed, preferably markers that are specifically expressed in hematopoietic stem cells, and markers that are not expressed in hematopoietic stem cells (negative markers).
  • markers that are specifically expressed in mouse long-term hematopoietic stem cells include Hoxb5 (Non-Patent Document 1).
  • the mouse long-term hematopoietic stem cells are Lineage negative, c-Kit positive, Sca-1 positive, Flk2 negative, CD34 negative or weakly positive, CD150 positive and Hoxb5 positive. Identify using one or more indicators selected from the group consisting of It may be a cell that is
  • the mouse short-term hematopoietic stem cells are Lineage negative, c-Kit positive, Sca-1 positive, Flk2 negative, CD34 negative or weakly positive, CD150 positive and Hoxb5 negative. Identify one or more indicators selected from the group consisting of It may be a cell that is
  • Lineage maker is a general term for antigens expressed in mature blood lineage cells. Examples include, but are not limited to, Ter-119 (red blood cells), B220 (B cells), and the like. Examples of human cell lineage markers include, for example, Notta F et al., Science. 2011 Jul 8;333(6039):218-21, Sugimura R. et al., Nature. -438, and Taya Y. et al., Science. 2016 Dec2;354(6316):1152-1155. Cells that do not express all or part of a cell lineage marker are sometimes referred to as Lineage-negative (Lin-negative or Lin-) cells. In one aspect, mouse Lineage-negative cells may be cells that do not express Ter-119, B220, CD3, CD4, CD8a, Gr-1, CD11b, IL-7R, and the like.
  • human hematopoietic stem cells are cells identified by the presence or absence of expression of one or more markers selected from the group consisting of CD34, CD38, Lineage, CD90, CD45RA, and CD49f (e.g., CD34-positive cells, CD34 positive and CD38 negative cells, CD34 positive, CD38 negative, CD90 positive and CD45RA negative cells, CD34 positive, CD38 negative cells, CD90 negative and CD45RA negative cells, CD34 positive, CD38 negative, CD90 negative and CD45RA positive cells).
  • markers selected from the group consisting of CD34, CD38, Lineage, CD90, CD45RA, and CD49f (e.g., CD34-positive cells, CD34 positive and CD38 negative cells, CD34 positive, CD38 negative, CD90 positive and CD45RA negative cells, CD34 positive, CD38 negative cells, CD90 negative and CD45RA positive cells).
  • markers selected from the group consisting of CD34, CD38, Lineage, CD90, CD45RA, and CD49f (e.g., CD34
  • Hoxb5 is also known to be expressed in at least a portion of human hematopoietic stem cells (CD34-positive cells) (Blood. 2021 Dec 23;138(25):2642-2654).
  • Human hematopoietic stem cells may be CD34-positive and Hoxb5-positive cells.
  • positive cells mean cells that express a specific marker protein
  • negative cells mean cells that do not express a specific marker protein.
  • CD34-positive refers to cells expressing the CD (cluster of differentiation) 34 antigen on the cell surface.
  • CD38-negative refers to cells that do not express the CD38 antigen on the cell surface.
  • a person skilled in the art can confirm the presence or absence of expression of a specific marker protein using a well-known method. As one aspect, it is determined whether or not a significant increase in fluorescence intensity is observed when cells are treated with a fluorescently labeled antibody against the marker compared to when cells are treated with a fluorescently labeled control antibody. can.
  • markers are well-known markers for those skilled in the art, and the gene sequences and amino acid sequences of various markers can be confirmed using GenBank and the like.
  • GenBank Accession No. : 15413 GenBank Accession No. : 15413
  • GenBank Accession No. : NP_032294.2 a mouse Hoxb5 protein
  • Antibodies against various markers are also commercially available, and the antibodies can be used to detect the expression or expression level of the markers.
  • the self-renewal ability of hematopoietic stem cells can be measured by methods known to those skilled in the art.
  • human hematopoietic stem cells can be measured using an increase in the number of cells identified by the presence or absence of expression of the above-described markers (eg, CD34-positive, CD34-positive and CD38-negative) as an indicator.
  • the self-renewal ability of mouse hematopoietic stem cells can be measured using an increase in the number of cKit-positive, Lin-negative, Sca1-positive cells as an index.
  • the self-renewal capacity of mouse long-term hematopoietic stem cells can be measured. For example, an increase in the number of Hoxb5-positive cells can be measured as an index.
  • the pluripotency of hematopoietic stem cells is obtained by subjecting the cells obtained by culture to differentiation induction treatment into at least two types of different hematopoietic progenitor cells or blood cells derived from them, and producing the desired hematopoietic progenitor cells or blood cells. It can be measured by confirming differentiation into cells.
  • Immunodeficient mice Transplantation into immunodeficient mice is often used to confirm the function of human hematopoietic stem cells or long-term hematopoietic stem cells.
  • immunodeficient mice NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Sug/Jic: hereinafter referred to as "NOG mice", Blood (2012), 100(9), which can produce almost all human mature blood cells when human hematopoietic stem cells are transplanted
  • By transplanting cultured hematopoietic stem cells into this mouse it is possible to measure the ability of the transplanted cells to engraft into bone marrow, multipotency, and bone marrow reconstitution ability.
  • human CD45 which is a leukocyte common antigen
  • human CD45-positive cells the ratio of human donor-derived blood cells (e.g., human CD45-positive cells) in the blood is increased compared to a control subject. It is good if there is That is, when the ratio is maintained or increased relative to the comparison subject, it can be confirmed that the long-term hematopoietic stem cells of the subject are maintained or proliferated.
  • the comparative object may be, for example, a cell population obtained by a culture method under the same culture conditions except that the compound of the present invention is not contained, or a cell population before culture.
  • the ratio of human donor-derived blood cells (e.g., human CD45-positive cells) one month after transplantation (preferably two months, three months, four months) is highly dependent on experimental conditions such as the number of transplanted cells. . Therefore, although the percentage of human donor-derived blood cells (e.g., human CD45-positive cells) does not matter, the percentage is 0.1% or more, 0.5% or more, 1% or more, 5% or more, It may be 10% or more.
  • chimerism In the recipient, partial replacement of donor-derived cells (e.g., white blood cells) is called chimerism (or donor chimerism), and the ratio of donor-derived cells (e.g., white blood cells) is also called chimerism rate.
  • chimerism refers to the partial replacement of human leukocytes (eg, human CD45-positive cells) in mice (eg, in the blood), and chimerism refers to the percentage of human leukocytes. It is sometimes called rate.
  • Cells whose functions as hematopoietic stem cells have been confirmed by this method can be said to be cells suitable for application to actual hematopoietic stem cell transplantation.
  • the culture method of the present invention is also a method for culturing a cell population that increases the ability to produce mature blood cells when transplanted into a mammal or the like.
  • the culture method of the present invention is also a method for culturing a cell population that increases at least one, preferably all, of bone marrow engraftment ability, pluripotency, and bone marrow reconstitution ability.
  • the hematopoietic stem cells used herein may be derived from mammals, for example, hematopoietic stem cells derived from humans, monkeys, rats, mice, and the like. Hematopoietic stem cells can be prepared by the method (step (1)) described in [Method for producing hematopoietic stem cells].
  • a "cell population” as used herein means a population in which two or more cells of the same type or different types are present.
  • the cell population is present in a medium such as medium.
  • Cell populations include cell suspensions and cell aggregates, preferably in the form of cell suspensions or cell aggregates.
  • the cell population containing hematopoietic stem cells to be cultured is not particularly limited as long as it is a population of two or more cells containing hematopoietic stem cells, and is a cell population containing only hematopoietic stem cells (long-term hematopoietic stem cells and/or short-term hematopoietic stem cells). It may be a cell population containing hematopoietic stem cells and other cells.
  • the term "cell population containing hematopoietic stem cells” refers to both a cell population containing only hematopoietic stem cells and a cell population containing hematopoietic stem cells and other cells.
  • the cell population containing hematopoietic stem cells to be cultured herein includes long-term hematopoietic stem cells.
  • examples of cells other than hematopoietic stem cells that can be included in the cell population include hematopoietic progenitor cells, mature blood cells, and the like.
  • the colony method (eg, Ueda T. et al, J. Clin. Invest. (2000) 105: 101013-1021) has long been used as a method for identifying cell populations containing hematopoietic stem cells by a functional method.
  • the most immature colonies measured by the colony method (also referred to as CFU assay) are mixed colonies in which erythrocytes and leukocytes are mixed (hereinafter referred to as "CFU-GEMM").
  • CFU-GEMM mixed colonies in which erythrocytes and leukocytes are mixed
  • CFU-GEMM mixed colonies
  • the culture method of the present invention is also a method for culturing cells or cell populations that have the ability to form mixed colonies derived from hematopoietic stem cells (CFU-GEMM).
  • the cell population containing hematopoietic stem cells to be cultured herein may be, for example, a cell population collected from blood or bone marrow, and produced from pluripotent stem cells (e.g., iPS cells, ES cells). can be anything.
  • a specific method includes the method (step (1)) described in [Method for producing hematopoietic stem cells].
  • a medium for culturing a cell population containing hematopoietic stem cells may be any medium suitable for maintenance culture of hematopoietic stem cells. Technologies), StemPro34 (manufactured by Life Technologies), HemEx-Type9A (manufactured by Nipro), Ham's Nutrient Mixture F12, DMEM (Dulbecco's Modified Eagle's Medium), RPMI1640 medium, IMDM medium (Iscove's Modified Dulbecco's Medium) and the like. As one embodiment, these media may be prepared by adding Stem Cell Factor (SCF, manufactured by Peprotech), Thrombopoietin (TPO, manufactured by Peprotech), and the like.
  • SCF Stem Cell Factor
  • TPO Thrombopoietin
  • the medium contains one or more of the compounds of the present invention described above, that is, the compound represented by formula (1) or a salt thereof.
  • concentration of each compound in the medium may be any concentration that allows hematopoietic stem cells to proliferate while maintaining self-renewal ability and pluripotency. It may be 0.1 ⁇ M to 10 ⁇ M, 0.1 ⁇ M to 3 ⁇ M, 0.1 ⁇ M to 1 ⁇ M. Lower concentrations may be used for human hematopoietic stem cells.
  • Artemether and artemisinin may be 0.1 ⁇ M to 10 ⁇ M, preferably 0.3 ⁇ M to 10 ⁇ M, 1 ⁇ M to 10 ⁇ M. Lower concentrations may be used for human hematopoietic stem cells.
  • artemether may be 0.001 ⁇ M to 10 ⁇ M, 0.003 ⁇ M to 10 ⁇ M, 0.01 ⁇ M to 10 ⁇ M, 0.03 ⁇ M to 10 ⁇ M.
  • the above medium may contain serum, fatty acids or lipids, amino acids, vitamins, growth factors, cytokines, insulin, transferrin, antioxidants, 2-mercaptoethanol, pyruvic acid, buffers, inorganic salts, and antibiotics. You may also include components such as. Serum concentration may be added at 25% or less, preferably 5% to 15%, more preferably 8% to 10%.
  • serum medium means a medium containing unadjusted or unpurified serum
  • serum-free medium means a medium that does not contain unadjusted or unpurified serum.
  • Serum-free media may contain serum replacement.
  • serum substitutes include those appropriately containing albumin, transferrin, fatty acids, collagen precursors, trace elements, 2-mercaptoethanol, 3-thioglycerol, or equivalents thereof.
  • Serum substitutes may be commercially available. Examples include Knockout (trademark) Serum Replacement (KSR: manufactured by Life Technologies), Chemically-defined Lipid concentrated (manufactured by Life Technologies), Glutamax (trademark, manufactured by Life Technologies), and the like.
  • the conditions for culturing hematopoietic stem cells are not particularly limited.
  • the hematopoietic stem cells may be cultured at 37° C. and 5% CO 2 in a CO 2 incubator.
  • a cell population containing hematopoietic stem cells it may be from 10 cells/mL to 1 ⁇ 10 8 cells/mL. Preferably, it may be from 100 cells/mL to 1 ⁇ 10 7 cells/mL.
  • a cell population obtained by culturing according to the culture method of the present invention (herein sometimes referred to as a “cultured cell population”) is a cell population containing hematopoietic stem cells.
  • a cultured cell population is a cell population containing hematopoietic stem cells.
  • most hematopoietic stem cells are lost through differentiation, whereas in the culture method of the present invention, at least some of the hematopoietic stem cells do not differentiate and maintain self-renewal ability and pluripotency. can continue to grow.
  • the ratio of the number of hematopoietic stem cells to the total number of cells in the cell population after culture is 0.1%, 0.5%, 1% of the ratio of the number of hematopoietic stem cells to the total number of cells in the cell population before culture, 5%, 10%, 20%, 30% or more, preferably 50% or more, more preferably 60% or more, 70% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more.
  • the ratio of the number of long-term hematopoietic stem cells to the total number of cells in the cell population after culture is 0.1%, 0.5%, or 1% of the ratio of the number of long-term hematopoietic stem cells to the total number of cells in the cell population before culture.
  • the proportion of hematopoietic stem cells in the cell population obtained by culturing by the culture method of the present invention may vary depending on the proportion of hematopoietic stem cells in the cell population before culturing.
  • the presence of hematopoietic stem cells can be functionally evaluated (for example, pluripotency) by the method described above. By comparison with isolated hematopoietic stem cells, it is also possible to assess the approximate percentage of hematopoietic stem cells in the cell population.
  • the present invention reduces the proportion of long-term hematopoietic stem cells in a cell population containing long-term hematopoietic stem cells to 0.1%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 20%, 30% or more, preferably 50%. % or more, more preferably 60% or more, 70% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more.
  • the number of hematopoietic stem cells in the cell population after culture is 1.2 times or more, 1.5 times or more, 2 times or more, 3 times or more, preferably, the number of hematopoietic stem cells in the cell population before culture. 10 times or more, more preferably 20 times or more, 50 times or more, or 100 times or more.
  • the number of hematopoietic stem cells in the cell population after culture is 1. compared to the number of hematopoietic stem cells in the cell population obtained by the culture method under the same culture conditions except that the compound of the present invention is not contained.
  • the number of long-term hematopoietic stem cells in the cell population after culture is 1.2 times or more, 1.5 times or more, 2 times or more, 3 times or more the number of long-term hematopoietic stem cells in the cell population before culture, preferably 10 times or more, more preferably 20 times or more, 50 times or more, or 100 times or more.
  • the number of long-term hematopoietic stem cells in the cell population after culture is compared to the number of long-term hematopoietic stem cells in the cell population obtained by a culture method in which the culture conditions are matched, except that the compound of the present invention is not included. 1.2 times or more, 1.5 times or more, 2 times or more, 3 times or more, preferably 10 times or more, more preferably 20 times or more, 50 times or more, 100 times or more. That is, the number of hematopoietic stem cells or the number of long-term hematopoietic stem cells may be maintained or increased compared to an appropriate comparator.
  • the number of hematopoietic stem cells is 1.2 times or more, 1.5 times or more, 2 times or more, 3 times or more, preferably Encompasses methods of increasing by 10-fold or more, more preferably 20-fold or more, 50-fold or more, 100-fold or more.
  • the present invention reduces the number of long-term hematopoietic stem cells by 1.2 times or more, 1.5 times or more, 2 times or more, 3 times or more, It includes a method of increasing preferably 10-fold or more, more preferably 20-fold or more, 50-fold or more, 100-fold or more.
  • the present invention also provides that in a cell population containing hematopoietic stem cells, the number of hematopoietic stem cells is 1.2 times or more, 1.5 times or more, 2 times or more, 3 times or more, preferably 10 times or more, compared to the above-mentioned comparison target. , more preferably 20-fold or more, 50-fold or more, 100-fold or more, and the ratio of hematopoietic stem cells to the total number of cells is 0.1%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 20 %, 30% or more, preferably 50% or more, more preferably 60% or more, 70% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more.
  • the present invention reduces the number of long-term hematopoietic stem cells by 1.2 times or more, 1.5 times or more, 2 times or more, 3 times or more, Preferably 10-fold or more, more preferably 20-fold or more, 50-fold or more, 100-fold or more, and the ratio of long-term hematopoietic stem cells to the total number of cells is 0.1%, 0.5%, 1%, 5 %, 10%, 20%, 30% or more, preferably 50% or more, more preferably 60% or more, 70% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more.
  • the present invention also includes a culture method for growing cells that form CFU-GEMM colonies in the CFU assay.
  • the number of CFU-GEMM colonies obtained from the cell population obtained by the culture method of the present invention is 1.2 times or more, 1.5 times or more the number of CFU-GEMM colonies obtained from the control subject, It includes culturing methods that increase by 2-fold or more, 3-fold or more, 5-fold or more, 10-fold or more.
  • the comparative object may be, for example, a cell population obtained by a culture method under the same culture conditions except that the compound of the present invention is not included.
  • the present invention can be used for long-term (1 month or more, preferably 2 months or more, 3 months or more, 4 months or more after transplantation) in transplantation experiments into immunocompromised NOG mice that have been lethally irradiated. ) to grow cells capable of engrafting.
  • the ratio of human CD45-positive cells in NOG mouse blood can be used as an index, and the number of days after transplantation for performing the evaluation can be arbitrarily set by those skilled in the art. (eg, 1 month, 2 months, 3 months or 4 months after transplantation).
  • the ratio of human CD45-positive cells when the cell population obtained by the culture method of the present invention is transplanted is 1.2 times or more the ratio of human CD45-positive cells when the control is transplanted, It includes a culture method that increases 1.5-fold or more, 2-fold or more, 3-fold or more, 10-fold or more.
  • the comparative object may be, for example, a cell population obtained by a culture method under the same culture conditions except that the compound of the present invention is not included. That is, the culture method of the present invention is also a method for culturing a cell population that increases the ability to produce mature blood cells when transplanted into a mammal. In addition, the culture method of the present invention is also a method for culturing a cell population that increases at least one, preferably all of bone marrow engraftment ability, pluripotency, and bone marrow reconstitution ability.
  • a cell population containing hematopoietic stem cells obtained by culturing by the culture method of the present invention may be used for transplantation immediately, or may be cryopreserved if not used immediately.
  • cryopreservation methods for example, when freezing cells collected from blood, erythrocytes, plasma, and leukocyte fractions are separated and removed, and a preservation solution containing 8% dimethylsulfoxide and 0.8% dextran, or HSC-BANKER GMP grade (manufactured by ZENOAQ) or the like may be used.
  • the cell population containing hematopoietic stem cells obtained by culturing by the culture method of the present invention contains a large amount of hematopoietic stem cells, particularly long-term hematopoietic stem cells, and has high self-proliferation ability and pluripotency.
  • hematopoietic stem cells particularly long-term hematopoietic stem cells
  • pluripotency When used for transplantation, it has excellent long-term engraftment potential, pluripotency, and bone marrow reconstitution potential.
  • One aspect of the present invention is a culture of a cell population containing hematopoietic stem cells, comprising: (1) a cell population containing hematopoietic stem cells obtained by culturing by the culture method of the present invention; and media necessary to maintain viability.
  • the hematopoietic stem cells are long-term hematopoietic stem cells.
  • culture refers to a fluid that contains the media and cell populations necessary to maintain viability and may further contain biological substances added or produced from the cell population.
  • biological substances include, but are not limited to, cytokines, chemokines, and the like.
  • the ratio of hematopoietic stem cells is 0.1%, 0.5%, 1%. , 5%, 10%, 20%, 30% or more, preferably 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more.
  • the ratio of the number of long-term hematopoietic stem cells to the total number of cells is 0.1%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 20%, 30% or more , preferably 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 85% or more, 90% or more.
  • the term "medium necessary to maintain viability" includes medium, physiological buffer solution, etc., but is not particularly limited as long as the cell population containing hematopoietic stem cells can survive. If any, it can be selected as appropriate.
  • the above-described medium can be mentioned, using a medium commonly used for culturing animal cells as a basal medium.
  • the medium contains fetal bovine serum, human serum, horse serum, insulin, transferrin, lactoferrin, cholesterol, ethanolamine, sodium selenite, monothioglycerol, 2-mercaptoethanol, bovine serum albumin, sodium pyruvate, polyethylene glycol.
  • the medium may contain one or more compounds selected from the group consisting of [1] to [11] of the present invention or salts thereof.
  • concentrations of these compounds or salts thereof may be within the concentration ranges described above. For example, it may be 0.001 ⁇ M to 100 ⁇ M, 0.01 ⁇ M to 100 ⁇ M, preferably 0.003 ⁇ M to 100 ⁇ M, 0.03 ⁇ M to 10 ⁇ M.
  • the "medium necessary to maintain viability" as used herein may further include cytokines and substances that act on hematopoietic stem cells.
  • Cytokines include IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, G-CSF, GM-CSF, SCF, FlT3-L, thrombopoietin (TPO), erythropoietin, and analogues thereof, It is not limited to these.
  • “analog” includes all structural variants of cytokines and growth factors that have biological activity like the native form.
  • UM171 As a substance acting on hematopoietic stem cells, UM171 ((1r,4r)-N1-(2-benzyl-7-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)-9H-pyrimido[4,5-b]indol -4-yl)cyclohexane-1,4-diamine) and its derivatives, pyrimido[4,5-b]indole derivatives described in Patent Document 2 (for example, UM729 (Methyl 4-((3-(piperidin- 1-yl)propyl)amino)-9H-pyrimido[4,5-b]indole-7-carboxylate))) and the like, but are not limited thereto. UM171 and the like have been reported to maintain or proliferate hematopoietic stem cells (Patent Document 2, Non-Patent Document 2).
  • the medium used in the culture method of the present invention may contain UM171 and its derivatives.
  • the derivative for example, Patent Document 2 (WO2013/110198) can be referred to.
  • Another substance that acts on hematopoietic stem cells is one or more compounds selected from the group consisting of Artemether, Artemisinin, Artenimol, Artemotil, and Artesunate, or these derivatives or salts thereof.
  • the medium used in the culture method of the present invention may contain these.
  • the derivative include artemether, artemisinin, artimol, artemotil, and artesunate, which are compounds having the same skeleton as that of artesunate, and exhibit hematopoietic stem cell proliferation-promoting activity.
  • the method for producing hematopoietic stem cells of the present invention comprises the steps of preparing a cell population containing hematopoietic stem cells and culturing the cell population containing hematopoietic stem cells, wherein the cell population containing hematopoietic stem cells is cultured by the culture method of the present invention. and the step of
  • the method for producing hematopoietic stem cells of the present invention (1) preparing a cell population containing hematopoietic stem cells; (2) culturing a cell population containing the cell population; and (3) collecting hematopoietic stem cells.
  • a cell population containing hematopoietic stem cells can be prepared using a method well known to those skilled in the art. For example, it can be prepared by collecting from blood (peripheral blood or umbilical cord blood) or bone marrow, or by artificial production from pluripotent stem cells (eg, iPS cells, ES cells). Cell populations containing hematopoietic stem cells are also commercially available.
  • bone marrow an appropriate amount of bone marrow is collected from animals such as mammals such as humans, monkeys, mice, and rats, and added to Ca 2+ -free and Mg 2+ -free PBS to a final concentration of 2% heat-treated inactivated bovine serum (Gibco). And a buffer solution containing a final concentration of 2 mM EDTA solution is added to mechanically disrupt bone marrow tissue to obtain a cell population containing hematopoietic stem cells.
  • animals such as mammals such as humans, monkeys, mice, and rats
  • Ca 2+ -free and Mg 2+ -free PBS to a final concentration of 2% heat-treated inactivated bovine serum (Gibco).
  • a buffer solution containing a final concentration of 2 mM EDTA solution is added to mechanically disrupt bone marrow tissue to obtain a cell population containing hematopoietic stem cells.
  • a suitable amount of blood is collected from animals such as humans, monkeys, mice, rats, etc., and a PBMC fraction is prepared according to a conventional method to obtain a cell population containing hematopoietic stem cells.
  • Blood may be either peripheral blood or umbilical cord blood.
  • the blood may be mobilized blood to which agents such as granulocyte colony-stimulating factor (G-CSF) have been routinely administered.
  • G-CSF granulocyte colony-stimulating factor
  • G-CSF granulocyte colony-stimulating factor
  • a needle for collection is inserted into the blood vessel of the umbilical cord, and the umbilical cord blood is placed in a bag for collection. Collect. Next, hydroxyethyl starch is added to agglutinate red blood cells, and after centrifugation, red blood cells and plasma are removed to obtain a cell population containing hematopoietic stem cells.
  • the cell population containing the hematopoietic stem cells may be filtered using filters of 100 ⁇ m, 70 ⁇ m, and 40 ⁇ m.
  • the filtered cell population is stained with a fluorescently labeled antibody against the hematopoietic stem cell marker, and the hematopoietic stem cell marker-positive cells are collected by MACS (Magnetic-activated cell sorting) or FACS (Fluorescence activated cell sorter), etc.
  • MACS Magnetic-activated cell sorting
  • FACS Fluorescence activated cell sorter
  • Cell types such as hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells in the obtained cell population containing hematopoietic stem cells can be confirmed by performing marker expression analysis of hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells by flow cytometry or qRT-PCR.
  • marker gene-positive cells ie, long-term hematopoietic stem cells
  • the genes described above can be used as marker genes.
  • the percentage of hematopoietic stem cells in the cell population containing hematopoietic stem cells thus obtained is not critical, the percentage is preferably higher, for example, 0.1%, 0.5%, 1%, 5%, 10%. , 20%, 30% or more, 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 85% or more, or 90% or more of hematopoietic stem cells.
  • Hematopoietic stem cells can be identified by expression analysis of hematopoietic stem cell markers by flow cytometry or qRT-PCR, as described above.
  • the cell population containing hematopoietic stem cells thus obtained preferably contains long-term hematopoietic stem cells, for example, 0.1%, 0.5%, 1%, 5%, 10%, 20%, 30% or more. , 50% or more, 60% or more, 70% or more, 80% or more, 85% or more, or 90% or more long-term hematopoietic stem cells.
  • Long-term hematopoietic stem cells can be identified, for example, by expression of markers such as Hoxb5, as described above.
  • a known method can be used as a method for artificially producing a cell population containing hematopoietic stem cells from pluripotent stem cells (eg iPS cells, ES cells).
  • pluripotent stem cells eg iPS cells, ES cells.
  • One aspect is the method described in the following non-patent document. Specifically, CD34-positive FLK1-positive cells are isolated after producing embryoid bodies from iPS cells. Thereafter, ERG, HoxA5, HoxA9, HoxA10, LCOR, RUNX1, and SPI1 are expressed as transcription factors to obtain a cell population containing hematopoietic stem cells (Nature. 2017 25:545(7655)432-438).
  • Step (1) may include a step of pre-culturing a cell population containing hematopoietic stem cells and/or a step of collecting hematopoietic stem cells (long-term hematopoietic stem cells) using a specific marker.
  • Step (2) in the production method of the present invention that is, the culturing step, is as described in the culturing method of the present invention. That is, the culturing step involves culturing in a medium containing one or more compounds of the invention.
  • What is obtained in step (2) is a cell population containing hematopoietic stem cells (hereinafter sometimes referred to as "a cell population containing hematopoietic stem cells produced by the production method of the present invention").
  • the cell population containing hematopoietic stem cells produced by the production method of the present invention is the same as the cell population containing hematopoietic stem cells obtained by culturing by the culture method of the present invention.
  • a person skilled in the art can appropriately set the conditions for culturing a cell population containing hematopoietic stem cells according to the culture method of the present invention.
  • the concentration of the compound of the present invention may be set within the concentration range described above.
  • the number of days of culture is also not particularly limited, but may be, for example, 1 to 30 days, preferably 21 days, 14 days, 7 days, or 3 days. These culture conditions may be set based on the desired state of hematopoietic stem cell proliferation.
  • the number of hematopoietic stem cells (which may be a cell population defined by the positive and negative states of the various markers described above) is 1.2 times or more, 1.5 times or more, 2 times or more, preferably 10 times or more , more preferably, culture may be performed until the number increases 20-fold or more, 50-fold or more, or 100-fold or more.
  • conditions that increase the number of CFU-GEMM colonies e.g., 1.2 times or more, 1.5 times or more, 2 times or more, 10 times or more, the number of CFU-GEMM colonies condition) may be set.
  • a medium that further contains the cytokines described above.
  • the group consisting of IL-1, IL-3, IL-6, IL-11, G-CSF, GM-CSF, SCF, FlT3-L, thrombopoietin (TPO), erythropoietin, and analogues thereof
  • TPO thrombopoietin
  • erythropoietin and analogues thereof
  • media containing IL-6, SCF, FLT3-L and TPO may be used.
  • the compound of the present invention may be cultured in combination with known substances known to maintain and proliferate hematopoietic stem cells.
  • culture may be performed using a medium further containing UM171 or a derivative thereof.
  • concentration of UM171 or a derivative thereof varies depending on the culture conditions, and can be appropriately set by those skilled in the art.
  • the concentration of UM171 or a derivative thereof may be from 1 nM to 10 ⁇ M.
  • the concentration can also be set using the number of hematopoietic stem cells and the number of CFU-GEMM colonies as indices.
  • one or more compounds or derivatives thereof selected from the group consisting of Artemether, Artemisinin, Artenimol, Artemotil, and Artesunate, or Culture may be performed using a medium further containing these salts.
  • concentrations vary depending on culture conditions, but can be appropriately set by those skilled in the art. For example, it may be the concentration described above.
  • hematopoietic stem cells (long-term hematopoietic stem cells) are isolated from the cell population containing hematopoietic stem cells obtained by culturing in step (2) using a specific marker.
  • hematopoietic stem cells or long-term hematopoietic stem cells may be collected from the cell population containing hematopoietic stem cells obtained by culturing in step (2) by MACS or FACS using the hematopoietic stem cell markers described above.
  • the production method of the present invention may further include a step of filling a container (such as an infusion bag) with the hematopoietic stem cells collected in step (3) and/or a step of freezing the obtained cells.
  • a container such as an infusion bag
  • One aspect of the present invention provides a hematopoietic stem cell culture reagent containing at least one compound of the present invention, that is, at least one compound represented by formula (1) or a salt thereof.
  • hematopoietic stem cells especially long-term hematopoietic stem cells
  • a medium containing the reagent for hematopoietic stem cell culture of the present invention it is possible to proliferate while maintaining self-renewal ability and pluripotency, and as a result, it is suitable for transplantation. Long-term hematopoietic stem cells can be produced.
  • One aspect of the present invention comprises (1) a medium suitable for maintenance culture of hematopoietic stem cells, and (2) one or more compounds of the present invention, i.e., compounds represented by formula (1) or salts thereof.
  • a hematopoietic stem cell culture kit comprising:
  • Examples of the compound represented by Formula (1), ie, preferred examples of the compound of the present invention, include the following compounds. N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2 ]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ cyclohexanecarboxamide N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3, 12-epoxypyrano[4,3-j][1,2]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ benzamide N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3 ,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyran
  • the kit may contain UM171 or a derivative thereof. UM171 or derivatives thereof are as described above.
  • the kit contains one or more compounds selected from the group consisting of Artemether, Artemisinin, Artenimol, Artemotil, and Artesunate, or derivatives thereof, or may contain salts of
  • the medium suitable for maintenance culture of hematopoietic stem cells is not particularly limited as long as it is the medium described above.
  • the kit may contain antibodies for isolating hematopoietic stem cells and/or reagents for sorting cells.
  • Antibodies for isolating hematopoietic stem cells may be antibodies against the markers described above, and are preferably labeled with a fluorescent protein or the like.
  • Reagents for cell sorting include, for example, labeled secondary antibodies used in MACS and FACS, columns for separation, and the like.
  • the kit may contain (1) a medium suitable for maintenance culture of hematopoietic stem cells and (2) the compound of the present invention as a single composition or as separate compositions.
  • a composition containing the compound of the present invention can be provided separately from (1) a medium suitable for maintenance and culture of hematopoietic stem cells as a culture auxiliary composition for maintenance and culture of hematopoietic stem cells. can.
  • a cell population containing hematopoietic stem cells produced by the above-described method or the like can be transplanted into a subject (e.g., mammal) in need of transplantation, and after transplantation hematopoietic stem cells live in the bone marrow of the subject (recipient). can wear and produce blood. Mammals that can be treated include, for example, humans, mice, rats, guinea pigs, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, pigs, cows, horses, goats, and monkeys.
  • a cell population containing hematopoietic stem cells is preferably prepared into a pharmaceutical composition and then transplanted.
  • transplantation of a cell population containing hematopoietic stem cells is performed, for example, by intravenous administration (intravenous infusion, etc.).
  • Pretransplantation treatments such as CAR-T cell therapy or total body irradiation, as well as combined treatment with immunosuppressants, may be given.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition containing an effective amount of a cell population of hematopoietic stem cells produced by the production method described above.
  • the effective amount of the cell population for transplantation varies depending on the purpose of administration, the administration method, and the conditions of the administration subject (sex, age, body weight, medical condition, etc.). It can be 1 ⁇ 10 10 pieces/kg.
  • a pharmaceutical composition of one aspect comprises an effective amount of the cell population for transplantation produced by the production method of the present invention, and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • a physiological aqueous solvent can be used as a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition may contain preservatives, stabilizers, reducing agents, tonicity agents, etc., which are usually used as auxiliary ingredients in medicines containing tissues or cells to be transplanted in transplantation medicine. good too. Examples include dimethylsulfoxide, dextran, human serum albumin, sodium acetyltryptophan, sodium chloride, potassium chloride, calcium chloride hydrate, magnesium chloride, sodium hydrogen carbonate, sodium citrate hydrate, carbon dioxide, and the like. is not limited to
  • an infusion bag containing a cell population of hematopoietic stem cells is provided.
  • the infusion bag may contain the accessory ingredients described above.
  • the bag can be diluted with physiological saline or the like before use.
  • composition herein.
  • it can be used by thawing in a 37°C water bath. After thawing, it may be diluted with physiological saline or the like.
  • One aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition containing the compound of the present invention itself for the treatment of diseases requiring regeneration or enhancement of hematopoietic stem cells, specifically blood cancers such as leukemia.
  • a pharmaceutical composition in one aspect comprises an effective amount of a compound of the invention and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the cell population of hematopoietic stem cells produced by the production method of the present invention is useful in transplantation medicine for replenishing hematopoietic stem cells to patients with hematopoietic stem cell dysfunction such as hematologic cancer.
  • a therapeutic agent for hematopoietic stem cell replacement eg, a therapeutic agent for blood cancer
  • contains hematopoietic stem cells produced by the production method of the present invention e.g, a therapeutic agent for blood cancer
  • Blood cancer aplastic anemia, congenital hematopoietic disorder, immunodeficiency syndrome such as acquired immune deficiency syndrome (AIDS), agammaglobulinemia, myelopathic thrombocytopenia, idiopathic platelets requiring transplantation
  • a cell population containing hematopoietic stem cells produced by the production method of the present invention is transplanted into a patient suffering from diseases such as congenital anemia such as declining purpura (ITP) and sickle cell, and the hematopoietic stem cells become new blood.
  • the patient can be treated by making Hematologic cancers include leukemia, malignant lymphoma, multiple myeloma, and the like.
  • leukemia examples include acute myelogenous leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic myelogenous leukemia, myelodysplastic syndrome, adult T-cell ATL, chronic lymphocytic leukemia, and the like.
  • malignant lymphoma examples include follicular lymphoma, aggressive lymphoma, Hodgkin's lymphoma and the like.
  • one aspect of the present invention provides a method for treating a disease requiring regeneration or enhancement of hematopoietic stem cells, specifically a blood cancer such as leukemia, comprising administering the compound of the present invention itself to a subject. .
  • LCMS measurement conditions are as follows, where the observed mass spectrometric value [MS (m/z)] is indicated by MH + and the retention time is indicated by Rt (min).
  • a and B indicate the measurement conditions used for the measurement.
  • Example 1 N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2 ]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ acetamide
  • Acetic anhydride (136 mg) and triethylamine (203 mg) were added to a dichloromethane solution (3 mL) of the compound of Reference Example 1 (205 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 1 After completion of the reaction, a 1M hydrochloric acid aqueous solution was added, liquid separation and extraction were performed with dichloromethane-water, and the organic layer was distilled off under reduced pressure. The resulting residue was purified by reversed-phase column chromatography (elution solvent; acetonitrile:water (with formic acid added)) to obtain the compound of Example 1 (33 mg).
  • Example 2 2,2,2-trifluoro-N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4 ,3-j][1,2]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ acetamide
  • the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 1 to obtain the compound of Example 2 shown in Chemical formula 21.
  • Examples 4-8 The corresponding starting compounds were reacted and treated in the same manner as in Example 3 to obtain the compounds of Examples 4 to 8 shown in Table 1.
  • Example 4 N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2 ]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ cyclohexanecarboxamide
  • Example 5 N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2 ]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ oxane-4-carboxamide
  • Example 6 N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R
  • Example 9 N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2 ]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ benzenesulfonamide
  • Benzenesulfonyl chloride (186 mg) and triethylamine (159 mg) were added to a dichloromethane solution (5.0 mL) of the compound of Reference Example 1 (155 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After completion of the reaction, liquid separation and extraction were performed with dichloromethane-water, and the organic layer was distilled off under reduced pressure.
  • Example 10 N-phenyl-N′- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j ][1,2]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ urea
  • Aniline (50.0 mg) was added to a dichloromethane solution (1 mL) of triphosgene (55.4 mg) and stirred at room temperature for 10 seconds.
  • a dichloromethane solution (3 mL) of the compound of Reference Example 1 (79.7 mg) was added to the mixture, and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Example 11 1-phenyl-N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j] [1,2]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ methanamine
  • 1,1,3,3-tetramethyldisilazane 140 mg
  • dodecacarbonyl triruthenium 1.7 mg
  • the compound of Example 11 (57.9 mg) was obtained by purification by reverse phase column chromatography (elution solvent: acetonitrile: water (formic acid)).
  • Example 12 2,2,2-trifluoro-N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4 ,3-j][1,2]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ ethan-1-amine
  • a solution of the compound of Reference Example 1 (105 mg) in tetrahydrofuran (0.5 mL) and N,N-dimethylformamide (0.5 mL) was added with 2,2,2-trifluoroethyltrifluoromethanesulfonic acid (122 mg) and diisopropylethylamine ( 113 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 16 hours.
  • Examples 13, 14, 15, 16 The corresponding starting compounds were reacted and treated in the same manner as in Example 11 to obtain the compounds of Examples 13, 14, 15 and 16 shown in Table 2.
  • Example 13 2-Methoxy-N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j] [1,2]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ ethan-1-amine
  • Example 14 1-cyclohexyl-N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j] [1,2]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ methanamine
  • Example 15 1-(oxan-4-yl)-N- ⁇ [(3R,5aS
  • Example 18 N-ethyl-N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j] [1,2]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ ethanamine
  • Acetaldehyde (31.1 mg) was added to a dichloromethane solution (5 mL) of the compound of Reference Example 1 (105 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours. After that, triacetoxyborohydride (186 mg) was added and stirred at room temperature for 2 hours.
  • Example 17 1-(1-methyl-1H-pyrazol-5-yl)-N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H- 3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ methanamine Using the corresponding starting compound, reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 18 to obtain the compound of Example 17 (18.2 mg).
  • Examples 20-27 The corresponding starting compounds were reacted and treated in the same manner as in Example 19 to obtain the compounds of Examples 20 to 27 shown in Table 3.
  • Example 20 (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimethyl-N-(2,2,2-trifluoroethyl)decahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4 ,3-j][1,2]benzodioxepin-10-carboxamide
  • Example 21 (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-N-(2-methoxyethyl)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j ][1,2]benzodioxepin-10-carboxamide
  • Example 22 (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-
  • Example 28 (S)-2-amino-4-oxo-4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12- epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)butanoic acid
  • Dihydroartemisinin 500 mg
  • N-benzyloxycarbonyl-L-aspartic acid 1-methylcarbonyl-L-aspartic acid (1.87 g)
  • 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (670 mg) and 4-dimethylaminopyridine (106 mg) in dichloromethane (6 mL) were stirred overnight at room temperature.
  • Example 28 After completion of the reaction, the product was purified by high performance liquid column chromatography to obtain 1.09 g of a product. Palladium chloride (122 mg) was added to a tetrahydrofuran solution (16 mL) of the obtained product (200 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 30 minutes under a hydrogen atmosphere. Methanol was added to the reaction solution, filtered through Celite, and purified by high-performance liquid column chromatography to obtain the compound of Example 28 (21 mg).
  • Example 29 (S)-2-amino-5-oxo-5-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12- Epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i]isochromen-10-yl)oxy)pentanoic acid
  • the reaction and treatment were carried out in the same manner as in Example 28 to obtain the compound of Example 29 (13.3 mg).
  • Example 30 O-(4-oxo-4- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3 -j][1,2]benzodioxepin-10-yl]oxy ⁇ butanoyl)-L-serine artesunate (200 mg), N-benzyloxycarbonyl-L-serinebenzyl (513 mg), 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride (99.7 mg) and 4-dimethylaminopyridine (31.
  • Example 31 O-(4-oxo-4- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3 -j][1,2]benzodioxepin-10-yl]oxy ⁇ butanoyl)-L-threonine
  • Example 32 O-(4-oxo-4- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3 -j][1,2]benzodioxepin-10-yl]oxy ⁇ butanoyl)-L-tyrosine
  • Example 33 bis[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2]benzo dioxepin-10-yl] 4,4′-(ethane-1,2-diyldiazanediyl)bis(4-oxobutanoate) artesunate (200 mg), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-B]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (391 mg) N,N-dimethylformamide Triethylamine (156 mg) was added to the suspension solution (5.0 mL) and stirred at room temperature for 30 minutes.
  • Examples 34-36 The corresponding starting compounds were reacted and treated in the same manner as in Example 33 to obtain the compounds of Examples 34 to 36 shown in Table 5.
  • Example 34 bis[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2]benzo dioxepin-10-yl] 4,4′-(propane-1,3-diyldiazanediyl)bis(4-oxobutanoate)
  • Example 35 bis[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2]benzo dioxepin-10-yl] 4,4′-(butane-1,4-diyldiazaned
  • Examples 38-40 The corresponding starting compounds were reacted and treated in the same manner as in Example 37 to obtain the compounds of Examples 38 to 40 shown in Table 6.
  • Example 38 Bis((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i] Isochromen-10-yl)3,3′-(glutaroylbis(azanediyl))dipropionate
  • Example 39 Bis((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i] Isochromen-10-yl)3,3'-(adipoylbis(azanediyl))dipropionate
  • Example 40 Bis(
  • Example 41 Bis((3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3-i] isochromen-10-yl) 5,11-dioxo-4,6,10,12-tetraazapentadecanededioate
  • a toluene solution (10 mL) of compound Q5 (150 mg) obtained in Example 37 and molecular sieves 4A (2.0 g) was heated under reflux for 2 hours. After that, 1,3-propanediamine was added and heated under reflux for 2 hours.
  • Example 43 (3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2]benzodioxe Pin-10-yl(4Z,7Z,10Z,13Z,16Z,19Z)-docosa-4,7,10,13,16,19-hexaenoate Reaction and treatment in the same manner as in Example 42 using the corresponding starting compound to obtain the target compound.
  • Examples 44 to 45 The corresponding starting compounds were reacted and treated in the same manner as in Example 9 to obtain the compounds of Examples 44 and 45 shown in Table 7.
  • Example 44 N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2 ]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ methanesulfonamide
  • Example 45 N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2 ]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ cyclohexanesulfonamide
  • Triethylamine 60 mg was added to a dichloromethane solution (2.5 mL) of the compound of Reference Example 1 (90 mg) and 4-nitrophenyl chloroformate (73.1 mg), and the mixture was stirred at room temperature for 1 hour.
  • Methylamine hydrochloride (61.2 mg) and triethylamine (30 mg) were added to the mixture, and the mixture was stirred overnight at room temperature.
  • the residue was distilled off under reduced pressure and the obtained residue was purified by reverse phase column chromatography (elution solvent; acetonitrile: water (formic acid)) to obtain the compound of Example 46 (16.8 mg).
  • Example 50 4-(((3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxy[1,2]dioxepino[4,3- i]isochromene-10-carboxamido)methyl)pyridine-1-oxide
  • the reaction solution was mixed with the compound of Reference Example 2 (85 mg), 1-[bis(dimethylamino)methylene]-1H-1,2,3-triazolo[4,5-b]pyridinium 3-oxide hexafluorophosphate (155 mg). ), was added to an N,N-dimethylformamide solution (3 mL) of triethylamine (82.5 mg), and stirred at room temperature for 12 hours. After completion of the reaction, the compound of Example 51 (16.5 mg) was obtained by purification by reversed-phase column chromatography (elution solvent: acetonitrile:water (with formic acid added)).
  • Example 52 (piperidin-1-yl)[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j] [1,2]benzodioxepin-10-yl]methanone 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide hydrochloride (46 mg) and 1-hydroxybenzotriazole monohydrate ( 32.4 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 20 minutes. After that, piperidine (16.3 mg) was added, and the mixture was stirred at room temperature for 2 hours.
  • Examples 56-66 The corresponding starting compounds were reacted and treated in the same manner as in Example 55 to obtain the compounds of Examples 56 to 66 shown in Table 8.
  • Example 56 N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2 ]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ pyridine-2-carboxamide
  • Example 57 N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R,12aR)-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2 ]benzodioxepin-10-yl]methyl ⁇ pyridine-3-carboxamide
  • Example 58 N- ⁇ [(3R,5aS,6R,8aS,9R,10S,12R
  • Examples 67 to 74 The corresponding starting compounds were reacted and treated in the same manner as in Example 19 to obtain the compounds of Examples 67 to 74 shown in Table 9.
  • Example 67 (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-N,3,6,9-tetramethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1,2] Benzodioxepin-10-carboxamide
  • Example 68 (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-N-cyclopropyl-3,6,9-trimethyldecahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4,3-j][1, 2] Benzodioxepin-10-carboxamide
  • Example 69 N-[(3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimethylde
  • Example 76 The corresponding starting compounds were reacted and treated in the same manner as in Example 75 to obtain the compounds of Examples 76 to 89 shown in Table 10.
  • Example 76 (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimethyl-N-[(pyridin-2-yl)methyl]decahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4, 3-j][1,2]benzodioxepin-10-carboxamide
  • Example 77 (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3,6,9-trimethyl-N-[(pyridin-3-yl)methyl]decahydro-12H-3,12-epoxypyrano[4, 3-j][1,2]benzodioxepin-10-carboxamide
  • Example 78 (3R,5aS,6R,8aS,9R,10R,12R,12aR)-3
  • mice A mouse in which a nucleic acid sequence (Hoxb5-tri-mCherry) containing a gene encoding three copies of mCherry fluorescent protein is inserted into the C-terminus of the mouse endogenous HoxB5 gene (triple-mCherry Hoxb5 knock-in mouse; Non-Patent Document 1) It was used. Mice were bred under environmental conditions of room temperature of 20 to 26° C., humidity of 40 to 70%, and 12 hours of light and darkness (illumination: 8:00 am to 8:00 pm).
  • Bone marrow cells were harvested from both tibia, femur, humerus and pelvis of the mice and collected in a mortar.
  • Hematopoietic stem cells containing hematopoietic stem cells were obtained by adding a buffer containing 2% final concentration of heat-treated inactivated bovine serum (manufactured by Gibco) and 2 mM EDTA to a final concentration of Ca2+-free and Mg2+-free PBS and disrupting them with a pestle. A cell population was obtained.
  • c-Kit-positive cells were stained with antibodies against the following cell surface markers.
  • Cell surface markers Sca-1, Flk2, CD150, CD34, Ter-119, B220, CD3, CD4, CD8a, Gr-1, CD11b, IL-7R and CD16/32
  • the staining with the antibody was performed at 4°C, and the cells were incubated for 30 minutes.
  • Dead cell staining was performed with SYTOX Red Dead Cell Stain (manufactured by Life Technologies) according to the method recommended by the manufacturer.
  • Flow cytometry analysis and cell sorting are performed using Lineage negative, c-Kit positive, Sca-1 positive, Flk2 negative, CD34 negative or weakly positive, CD150 positive, mCherry positive fractions as long-term hematopoietic stem cells, FACS Aria II cell sorter (manufactured by BD Bioscience) and analyzed using Flow Jo software (manufactured by Tree Star).
  • the sorted cells were seeded in a 96-well plate.
  • the cell culture medium was prepared by adding Stem Cell Factor (SCF, manufactured by Peprotech) and Thrombopoietin (TPO, manufactured by Peprotech) to StemSpan SFEM medium (manufactured by STEM CELL Technologies). Bioscience) at 100 ⁇ L/well, sorted with a FACS AriaII cell sorter (BD Biosciences), and seeded at 10 cells/well.
  • SCF Stem Cell Factor
  • TPO Thrombopoietin
  • the number of viable cells was determined.
  • Cells were also stained with antibodies against the surface markers c-Kit and Sca-1, Ter-119, B220, CD3, CD4, CD8a, Gr-1, CD11b and subjected to KLS fractionation ( The percentage of c-Kit+, Lin-, Sca-1+) or mCherry positive fractions and post-expansion cell numbers were analyzed using FlowJo (BD).
  • the mCherry-positive fraction is a cell fraction that expresses the Hoxb5 gene
  • the KLS fraction is a c-Kit-positive, Lin-negative and Sca-1-positive cell fraction, and hematopoietic stem cells and pluripotent progenitor cells. This is the main fraction.
  • Table 11 shows the results of viable cell count, KLS positive rate, and mCherry positive rate.
  • CD34-positive cells human hematopoietic stem cells (CD34-positive cells) by flow cytometry>
  • the cell population containing hematopoietic stem cells obtained above was crudely purified to a CD34-positive cell fraction using EASYSep Human Cord Blood CD34 Positive Selection Kit II (manufactured by STEMCELL Technologies).
  • Hematopoietic stem and progenitor cell populations were enriched for CD34-positive enriched cells and stained with antibodies against the following cell surface markers.
  • Cell surface markers CD34, CD11b, CD14, CD19, CD20, CD235 ab, CD3, CD4, CD56, CD8a.
  • the staining with the antibody was performed at 4°C, and the cells were incubated for 30 minutes.
  • Dead cell staining was performed with SYTOX Blue Dead Cell Stain (manufactured by Life Technologies) according to the method recommended by the manufacturer.
  • Flow cytometry analysis and cell sorting were Lineage negative, C D34-positive fraction as hematopoietic stem cells, FACS Aria III cell sort er (manufactured by BD Bioscience) and Flow Jo software ( (manufactured by Tree Star).
  • the sorted cells were seeded in a 96-well plate.
  • the cell culture medium is IMDM medium (manufactured by ThermoFisher SCIENTIFIC), Stem Cell Factor (SCF, manufactured by Peprotech), Thrombopoietin (TPO, manufactured by Peprotech), L-glutamine, penicillin, streptomycin (manufactured by ThermoFisher SCIENTIFIC), Prepared by adding Transferrin-Selenium-Ethanolamine (manufactured by ThermoFisher SCIENTIFIC), adding 200 ⁇ L/well in advance to a 96-well plate for cell culture (manufactured by CORNING), and then sorting with a FACS AriaIII cell sorter (BD Biosciences) Cells were seeded at 90 cells/well.
  • IMDM medium manufactured by ThermoFisher SCIENTIFIC
  • SCF Stem Cell Factor
  • TPO Thro
  • test compound described in Examples was prepared in a cell culture medium at a final concentration of 9 points (0.001 ⁇ M, 0.003 ⁇ M, 0.01 ⁇ M, 0.03 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.3 ⁇ M, 1 ⁇ M, 3 ⁇ M). was added to the human cells sorted and seeded as described above so that the final volume was 200 ⁇ L/well, and allowed to act. After that, the cells were cultured in a CO2 incubator under conditions of 37° C. and 5% CO2 for one week. The number of viable cells and the number of CD34-positive cells were analyzed.
  • Table 12 shows the number of viable cells and the number of CD34-positive cells when cultured in the presence of the test compound described in the Examples.
  • CD34 fractions (CD34+ , Lin-) and post-proliferation cell numbers were measured and analyzed using FlowJo (BD).
  • the CD34 fraction is a fraction mainly composed of hematopoietic stem cells and multipotent progenitor cells.
  • Test Example 3 The test compound was prepared in a cell culture medium at a final concentration of 9 points (0.001 ⁇ M, 0.003 ⁇ M, 0.01 ⁇ M, 0.03 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.3 ⁇ M, 1 ⁇ M, 3 ⁇ M), and sorted as described above.
  • the seeded human cells were added to a final volume of 200 ⁇ L/well and allowed to act. After that, the cells were cultured in a CO2 incubator under conditions of 37° C. and 5% CO2 for 1 week and collected.
  • CD34-positive cells were seeded one by one per well using a FACS AriaIII cell sorter, and cultured in Methocult H4435 (StemCell technologies) for 2 weeks.
  • Reference test example 2 Cells cultured in the presence of Artemether were assessed by mouse HoxB5 gene expression.
  • the cells were cultured in the same manner as in Test Example 1, and the cultured cells were treated with a Single Cell to CT qRT-PCR kit (manufactured by Life Technologies) according to the instructions of the kit. After washing the treated cells once with PBS, a cell lysate was added, followed by reverse transcription reaction for cDNA synthesis after RNA extraction, amplified by 14 cycles of Taqman Gene Expression Assay, and washed with 1 ⁇ TE buffer. solution (pH 8.0).
  • Taqman probes were used to amplify the sample by performing 40 cycles at 95°C for 3 seconds and 60°C for 30 seconds (HoxbB5: Mm00657672 (manufactured by ThermoFisher Scientific), Gapdh: Mm99999915-g1 (manufactured by ThermoFisher Scientific)). All thermal cyclers were analyzed using QuantStadio 6 (Applied Biosystem) (Table 15).
  • Reference test example 4 ⁇ Collection of human umbilical cord blood-derived mononuclear cells> Human umbilical cord blood-derived mononuclear cells were subjected to erythrocyte removal and concentration treatment using EasySep RBC Depletion Reagent (manufactured by STEMCELL Technologies) to obtain a cell population containing hematopoietic stem cells.
  • CD34-positive cells human hematopoietic stem cells (CD34-positive cells) by flow cytometry>
  • the cell population containing hematopoietic stem cells obtained above was crudely purified to a CD34-positive cell fraction using EASYSep Human Cord Blood CD34 Positive Selection Kit II (manufactured by STEMCELL Technologies).
  • Hematopoietic stem and progenitor cell populations were enriched for CD34-positive enriched cells and stained with antibodies against the following cell surface markers.
  • Cell surface markers CD34, CD11b, CD14, CD19, CD20, CD235ab, CD3, CD4, CD56, CD8a.
  • the staining with the antibody was performed at 4°C, and the cells were incubated for 30 minutes.
  • Dead cell staining was performed with SYTOX Blue Dead Cell Stain (manufactured by Life Technologies) according to the method recommended by the manufacturer.
  • Flow cytometry analysis and cell sorting were performed using the Lineage-negative, CD34-positive fraction as hematopoietic stem cells, using FACS Aria III cell sorter (manufactured by BD Bioscience) and Flow Jo software (manufactured by Tree Star). ) was used for analysis.
  • the sorted cells were seeded in a 96-well plate.
  • the cell culture medium is IMDM medium (manufactured by ThermoFisher SCIENTIFIC), Stem Cell Factor (SCF, manufactured by Peprotech), Thrombopoietin (TPO, manufactured by Peprotech), L-glutamine, penicillin, streptomycin (manufactured by ThermoFisher SCIENTIFIC), Prepared by adding Transferrin-Selenium-Ethanolamine (manufactured by ThermoFisher SCIENTIFIC), adding 200 ⁇ L/well in advance to a 96-well plate for cell culture (manufactured by CORNING), and then sorting with a FACS AriaIII cell sorter (BD Biosciences) Cells were seeded at 30 cells/well.
  • IMDM medium manufactured by ThermoFisher SCIENTIFIC
  • SCF Stem Cell Factor
  • TPO Thro
  • Artemether is adjusted to 9 final concentrations (0.001 ⁇ M, 0.003 ⁇ M, 0.01 ⁇ M, 0.03 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.3 ⁇ M, 1 ⁇ M, 3 ⁇ M, 10 ⁇ M) in cell culture medium, It was added to the human cells sorted and seeded as described above so that the final volume was 200 ⁇ L/well, and allowed to act. UM171 (35 nM) was added to a part, and the presence or absence of a synergistic effect was examined. After that, the cells were cultured in a CO2 incubator under conditions of 37° C. and 5% CO2 for one week. The number of viable cells and the number of CD34-positive cells were analyzed.
  • Figures 1 and 2 show the number of viable cells and the number of CD34-positive cells when cultured in the presence of Artemether (UM171+/-).
  • Tables 18 and 19 show the number of viable cells and the number of CD34-positive cells when cultured in the presence of Artemether (UM171+/-).
  • CD34 fractions (CD34+ , Lin-) and post-proliferation cell numbers were measured and analyzed using FlowJo (BD).
  • the CD34 fraction is a fraction mainly composed of hematopoietic stem cells and multipotent progenitor cells.
  • Reference test example 5 Artemether was adjusted to 9 final concentrations (0.001 ⁇ M, 0.003 ⁇ M, 0.01 ⁇ M, 0.03 ⁇ M, 0.1 ⁇ M, 0.3 ⁇ M, 1 ⁇ M, 3 ⁇ M, 10 ⁇ M) in a cell culture medium, and It was added to sorted and seeded human cells in a final volume of 200 ⁇ L/well and allowed to act. 35 nM of UM171 was added to a portion, and the presence or absence of a synergistic effect was examined. After that, the cells were cultured in a CO2 incubator under conditions of 37°C and 5% CO2 for 1 week and collected.
  • CD34-positive cells were seeded one by one in each well of a 96-well plate using a FACS AriaIII cell sorter, and Methocult H4435 (StemCelltechnologies company) for 2 weeks. After culturing, each well was imaged with an optical microscope (manufactured by KEYENCE), the number of colonies was visually counted, and the colony morphology was visually determined.
  • CFU-GEMM Megakaryocyte
  • BFU-E Burst Forming Unit-Erythroid
  • FIG. 3 shows the number of CFU-GEMM colonies cultured in the presence of Artemether (UM171+/-). From Tables 19, 20 and FIG. 3, an increase in the number of CFU-GEMM colonies was confirmed. Furthermore, a synergistic effect due to the combined use of UM171 was also confirmed. From this, it was confirmed with human cells that hematopoietic stem cells and hematopoietic progenitor cells can be cultured and proliferated while maintaining self-renewal ability and pluripotency by these compounds.
  • Reference Test Example 6 In Vivo Engraftment Test Using Human Cells Artemether was prepared in a cell culture medium to a final concentration of 0.003 ⁇ M or 0.01 ⁇ M, respectively, and the sorted and seeded human cells (1 well 166 cells were seeded per well) to give a final volume of 200 ⁇ L/well and allowed to act. After that, for each condition, a total of 10,000 cells of the CD34-positive fraction were cultured in a CO2 incubator under conditions of 37° C. and 5% CO2 for 1 week, and the number of cells was counted. Of the cells after culture, 10000 cells, the same number as before culture, were transplanted into lethally irradiated immunocompromised NOG mice.
  • Table 21 shows peripheral blood donor chimerism at 1 month, 2 months and 3 months after transplantation. From the results of transplantation experiments in which the number of transplanted cells was the same, cells cultured in vitro in the presence of Artemether exhibited an equivalent chimera rate compared to precultured cells, or a higher chimera rate compared to DMSO control. rice field. In addition, the total number of cells increased compared to before culture. Moreover, compared with the DMSO control, the chimera rate was greatly increased (approximately 10 times). Therefore, it could be confirmed by the in vivo engraftment test that the present compound could proliferate and culture long-term hematopoietic stem cells with engraftment potential while maintaining their functions.
  • hematopoietic stem cells By culturing hematopoietic stem cells in a medium containing the compound of the present invention or a salt thereof, hematopoietic stem cells, particularly long-term hematopoietic stem cells, are cultured and proliferated while maintaining self-renewal ability and pluripotency, and then transplanted. Suitable long-term hematopoietic stem cells can be produced. Hematopoietic stem cells obtained by the culture method can be used for hematopoietic stem cell transplantation.

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Abstract

本発明は、造血幹細胞移植に利用することができる造血幹細胞の培養等に有用な、造血幹細胞の維持・増殖を促進する化合物、並びに造血幹細胞の培養方法及び製造方法を提供することを目的とする。本発明の化合物は、式（１）で表される化合物、又はその塩である。本発明の造血幹細胞の培養方法は、造血幹細胞を含む細胞集団を、式（１）で表される化合物、又はその塩を１以上含む培地中で培養することを含む。

Description

オキセピン誘導体
　本発明は、造血幹細胞の維持・増殖を促進し、造血幹細胞の培養等に有用なオキセピン誘導体に関する。本発明はまた、造血幹細胞の培養方法又は製造方法に関する。本発明はさらに、生体外で造血幹細胞を増殖させるための造血幹細胞用培地に関する。
　造血幹細胞（Ｈｅｍａｔｏｐｏｉｅｔｉｃ　ｓｔｅｍ　ｃｅｌｌ：ＨＳＣ）は、主に骨髄に存在し、自己複製能及び多分化能をもつ血液細胞と定義され、造血幹細胞移植などに利用されている。しかしながら、造血幹細胞移植には質の良い骨髄ソースの不足という課題がある。この課題の解決策の１つとして、質の良い造血幹細胞（例えば、長期造血幹細胞）を純化し、ｉｎ　ｖｉｔｒｏで大量に増殖させることが考えられるが、長期造血幹細胞（ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ＨＳＣ：ＬＴ－ＨＳＣ）の純化を可能とする特異的マーカーは知られておらず、培養する方法も確立していなかった。
　一方、近年、マウス長期造血幹細胞に特異的に発現するマーカーとして、ホメオボックスＢ５（Ｈｏｘｂ５）が同定された（特許文献１、非特許文献１）。
　造血幹細胞の増殖を促進する化合物として、インドール誘導体が報告されている（特許文献２、非特許文献２を参照）ものの、造血幹細胞、特に長期造血幹細胞を維持培養する方法が求められていた。
米国特許出願公開第２０１７／０３５０８７９号明細書 国際公開第２０１３／１１０１９８号
　本発明は、造血幹細胞移植に利用することができる造血幹細胞の培養等に有用な、造血幹細胞の維持・増殖を促進する化合物、並びに造血幹細胞の培養方法及び製造方法を提供することを目的とする。
　本発明者らは、上記課題を解決するために、マウス長期造血幹細胞の特異的マーカーであるＨｏｘｂ５遺伝子の内在性のプロモーターの下流で蛍光タンパク質（ｍＣｈｅｒｒｙ）を発現するレポーターマウスから単離したＨｏｘｂ５陽性造血幹細胞を用いて、長期造血幹細胞の増殖に有効な低分子化合物のスクリーニングを実施した。その結果、後述のオキセピン誘導体を含む培地を用いることで、長期造血幹細胞の維持・増殖を促進することを見出し、本発明の完成に至った。
　すなわち、本発明は、例えば、以下の各発明に関する。
［１］
　式（１）で表される化合物、又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、
Ｙは以下の（ａ）～（ｃ）のいずれかであり：
（ａ）ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、又はＯＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｍＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、
（ｂ）ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｃ）ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＷ１、
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、又は
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２；
Ｚは、各々独立して水酸基若しくはハロゲンで置換されてもよいＣ１－６アルキル、水酸基又はハロゲンであり；
ｎは、０～１６の整数であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１は、独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２及びＲ４は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここにおいて、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、Ｒ３とＲ４、Ｒ３とＲ５、又はＲ１とＲ１１は、結合して、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい含窒素脂肪族複素環を形成してよく、当該含窒素脂肪族複素環は置換されていてもよく；
ｍは１～４の整数であり；
ｐは、２～１０の整数であり；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＯＨ、フッ素原子、又はＮＲ９Ｒ１０であり、ｍ又はｐが２以上である場合、複数のＲ７及びＲ８は、各々同一又は異なっていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
Ｗ１は、側鎖に水素原子が脱離し得るヘテロ原子を含む側鎖官能基を有するα－アミノ酸の当該側鎖官能基からヘテロ原子上の水素原子が除かれた基であり；
Ｗ２は、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 (式中、Ｚ及びｎは、独立して式（１）における定義と同じである)
で表される基であり、；
但し、ＹがＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、かつＲ１とＲ２が一緒になってチオモルホリン－１，１－ジオキシド環形成する場合を除く。］
［２］
　式（１）の化合物が、式（３）で表される化合物である、［１］に記載の化合物、又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 ［式中、Ｙは、式（１）におけるＹと同じであり；
　Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、及びＺ６は、各々独立して水酸基若しくはフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル、水酸基又は水素原子である］
［３］
　式（３）の化合物が、式（３’）で表される化合物である、［２］に記載の化合物、又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 ［式中、Ｙは式（１）におけるＹと同じであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６は、式（３）におけるそれらと同じである］
［４］
　式（１）の化合物が、式（４）で表される化合物である、［１］に記載の化合物、又はその塩。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 ［式中、Ｙは、式（１）におけるＹと同じである］
［５］
　式（１）、式（３）、式（３’）又は式（４）において、Ｙは以下の（ａ）～（ｃ）のいずれかであり：
（ａ）ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、又はＯＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｍＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、
（ｂ）ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６、
（ｃ）ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＷ１、
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、又は
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１は、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、又は置換されていてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリールであり；
Ｒ２及びＲ４は、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、又は置換されていてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリールであり；
ここにおいて、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、Ｒ３とＲ４、Ｒ３とＲ５、又はＲ１とＲ１１は、結合して、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい４～１２員の含窒素脂肪族複素環を形成してよく、当該含窒素脂肪族複素環は置換されていてもよく；
Ｒ７及びＲ８は、水素原子であり；
ｍは１又は２であり；
ｐは、２～８の整数であり；
Ｗ１は、側鎖に水酸基及びアミノ基から選択される側鎖官能基を有するα－アミノ酸の当該側鎖官能基から水素原子が除かれた基であり；
Ｗ２は、上記式（２）で表される基である、
［１］～［４］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［６］
　式（１）、式（３）、式（３’）又は式（４）において、
ＹがＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６である、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［７］
　式（１）、式（３）、式（３’）又は式（４）において、
ＹがＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＷ１であり、
Ｗ１が、チロシン、セリン又はスレオニンの側鎖水酸基から水素原子が除かれた基である、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［８］
　式（１）の化合物が、式（５）、式（６）又は式（７）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 ［式（５）、式（６）、又は式（７）において、
ｐは２～６の整数であり；
Ｑ１及びＱ２は、独立して、以下の式（２）、式（８）、式（８’）又は式（９）で表される基である。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 （式（２）においてＺは、各々独立して水酸基若しくはハロゲンで置換されてもよいＣ１－６アルキル、水酸基又はハロゲンであり、ｎは０～１６の整数であり、式（８）及び、式（８’）において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、及びＺ６は、各々独立して水素原子、水酸基又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキルである）］
で表されるオキセピン誘導体の二量体である、［１］～［５］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
［９］
　ＹがＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１は、独立して水素原子又は以下の群１から選択される１～７の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、以下の群１から選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、以下の群１から選択される１～３の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、以下の群１から選択される１～９の基で置換されていてもよいフェニル若しくはナフチル、又は以下の群１から選択される１～８の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリールであり；
　Ｒ２及びＲ４は、独立して、以下の群１から選択される１～７の基で置換されていてもよいＣ１－８アルキル、以下の群１から選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、以下の群１から選択される１～３の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、以下の群１から選択される１～９の基で置換されていてもよいフェニル若しくはナフチル、又は以下の群１から選択される１～８の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリールであり；
　ここにおいて、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、Ｒ３とＲ４、Ｒ３とＲ５、又はＲ１とＲ１１は、結合して、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい４～１２員の含窒素脂肪族複素環を形成してよく、当該含窒素脂肪族複素環は、以下の群１から選択される１～３の基で置換されていてもよい、［１]～［６］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
　＜群１＞
　カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ１－８アルキルスルファニル、Ｃ１－８アルキルスルホニル、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、１若しくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ、群２から選択される１～５の基で置換されていてもよいフェニル、群２から選択される１～８の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリール、群２から選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、群２から選択される１～３の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、ハロゲン、オキソ基（炭素原子上の置換基）、オキシド（窒素原子上の置換基）、ジヒドロキシボリル基、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基
　＜群２＞
　カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ基（炭素原子上の置換基）、オキシド（窒素原子上の置換基）、ジヒドロキシボリル基、Ｃ１－８のアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、メルカプト、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファニル、Ｃ１－８アルキルスルホニル、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、１若しくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン
［１０］
　ＹがＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４又はＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４あり；
群１が以下の群１’であり、群２が以下の群２’である、
［１]～［６］のいずれかに記載の化合物又はその塩。
　＜群１’＞
　ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ基、オキシド、ジヒドロキシボリル基、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスホニルアミノ、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、１又は２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、群２’から選択される１～５の基で置換されていてもよいフェニル、群２’から選択される１～８の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリール、群２’から選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、以下の群２’から選択される１～３の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基
　＜群２’＞
　ヒドロキシ、オキソ基、オキシド、ジヒドロキシボリル基、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスホニルアミノ、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、１もしくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、ハロゲン
［１１］
　以下の化合物から選択される、［１］に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド、
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド、
２－メトキシ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝オキサン－４－カルボキサミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド、
１－メチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
２－フェニル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド、
Ｎ－フェニル－Ｎ’－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ウレア、
１－フェニル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン、
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタン－１－アミン、
２－メトキシ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタン－１－アミン、
１－シクロヘキシル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン、
１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタンアミン、
１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン、
Ｎ－エチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタンアミン、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－エチル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－フェニルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－ベンジル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（Ｓ）－２－アミノ－４－オキソ－４－（（（３Ｒ，５aＳ，６Ｒ，８aＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２aＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－epオキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－i］イソクロメン－１０－イル）オキシ）ブタン酸、
（Ｓ）－２－アミノ－５－オキソ－５－（（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）オキシ）ペンタン酸、Ｏ－（４－オキソ－４－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］オキシ｝ブタノイル）－Ｌ－セリン、
Ｏ－（４－オキソ－４－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］オキシ｝ブタノイル）－Ｌ－スレオニン、
Ｏ－（４－オキソ－４－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］オキシ｝ブタノイル）－Ｌ－チロシン、
ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（エタン－１，２－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）、
ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（プロパン－１，３－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）、
ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（ブタン－１，４－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）、
ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（ペンタン－１，５－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）、
ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（スクシニルビス（アザンジイル））ジプロピオネート、
ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（グルタロイルビス（アザンジイル））ジプロピオネート、
ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（アジポイルビス（アザンジイル））ジプロピオネート、
ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（ヘプタンジオイルビス（アザンジイル））ジプロピオネート、
ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）５，１１－ジオキソ－４，６，１０，１２－テトラアザペンタデカネジオエート、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンスルホンアミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロヘキサンスルホンアミド、
Ｎ－メチル－Ｎ’－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ウレア、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド、
１－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
１－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピペリジン－２－オン、
４－（（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－カルボキサミド）メチル）ピリジン－１－オキシド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（フラン－２－イル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（ピペリジン－１－イル）［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メタノン、
Ｎ－メチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
Ｎ－メチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝フラン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピリジン－４－カルボキサミド、
４－（（（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）メチル）カルバモイル）ピリジン　１－オキシド、
４－ヒドロキシ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド、
２，２－ジフルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド、
２－フルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド、
［４－（｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝カルバモイル）フェニル］ボロン酸、
［２－（｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝カルバモイル）フェニル］ボロン酸、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ，３，６，９－テトラメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－シクロプロピル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
Ｎ－［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボニル］－β－アラニン、
２－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボニル］アミノ｝エタン－１－スルホン酸、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－ヒドロキシ－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（ピリジン－３－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（シクロペンチルメチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－エチル－Ｎ，３，６，９－テトラメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ，３，６，９－テトラメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ，３，６，９－テトラメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（２－フルオロフェニル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
［４－（｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］ボロン酸。
［１２］
　造血幹細胞を含む細胞集団を、［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を１以上含む培地中で培養することを含む、造血幹細胞の培養方法。
［１３］
　上記造血幹細胞が、ＣＤ３４陽性細胞である、［１２］に記載の培養方法。
［１４］
　上記造血幹細胞が、長期造血幹細胞である、［１２］又は［１３］に記載の培養方法。
［１５］
　上記造血幹細胞が、Ｈｏｘｂ５陽性のマウス造血幹細胞である、［１２］～［１４］のいずれかに記載の培養方法。
［１６］
　培養後の細胞集団における総細胞数に対する造血幹細胞の割合が、培養前の細胞集団における総細胞数に対する造血幹細胞の割合の１０％以上である、［１２］～［１５］のいずれかに記載の培養方法。
［１７］
　培養後の細胞集団における造血幹細胞の数が、培養前の細胞集団における造血幹細胞の数の３倍以上である、［１２］～［１６］のいずれかに記載の培養方法。
［１８］
　上記培地が、さらにＵＭ１７１又はその誘導体を含む培地である、［１２］～［１７］のいずれかに記載の培養方法。
［１９］
　上記培地が、さらにアルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）又はその誘導体を含む培地である、［１２］～［１８］のいずれかに記載の培養方法。
［２０］
　造血幹細胞を含む細胞集団を準備する工程と、
　造血幹細胞を含む細胞集団を［１］～［１１］のいずれかに記載の化合物又はその塩を１以上含む培地中で培養する工程と
を含む、造血幹細胞の製造方法。
［２１］
　上記培地が、さらにＵＭ１７１又はその誘導体を含む培地である、［２０］に記載の製造方法。
［２２］
　上記培地が、さらにアルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）又はその誘導体を含む培地である、［２１］に記載の製造方法。
［２３］
　［１２］～［１９］のいずれかに記載の培養方法によって培養して得られた、造血幹細胞を含む細胞集団。
［２４］
　［２０］～［２２］のいずれかに記載の製造方法によって製造された、造血幹細胞を含む細胞集団。
［２５］
　［１］に記載の式（１）で表される化合物、又はその塩を少なくとも１つ含む、造血幹細胞培養用試薬。
［２６］
　式（１’）で表される化合物、又はその塩を１以上含む培地中で培養することを含む、造血幹細胞の培養方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 ［式中、
ＸはＯ－Ｏ又はＯであり；
ｋは、０、１、２又は３であり；
ｋが０の場合
Ｙは以下の（ａ）～（ｃ）のいずれかであり：
（ａ）ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、ＯＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｍＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、又はＯＣＯＶ、
（ｂ）ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６
（ｃ）ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＷ１、
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、又は
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２；
Ｚは、各々独立して水酸基若しくはハロゲンで置換されてもよいＣ１－６アルキル、水酸基又はハロゲンであり；
ｎは、０～１６の整数であり；
Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１は、独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
Ｒ２及びＲ４は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、
ここにおいて、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、Ｒ３とＲ４、Ｒ３とＲ５、又はＲ１とＲ１１は、結合して、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい含窒素脂肪族複素環を形成してよく、当該含窒素脂肪族複素環は置換されていてもよく；
Ｖは炭素数６以上の、置換されていてもよいアルケニル、又は炭素数６以上の、置換されていてもよいアルキニルであり；
ｍは１～４の整数であり；
ｐは、２～１０の整数であり；
Ｒ７及びＲ８は、各々独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＯＨ、フッ素原子、又はＮＲ９Ｒ１０であり、ｍ又はｐが２以上である場合、複数のＲ７及びＲ８は、各々同一又は異なっていてもよく；
Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
Ｗ１は、側鎖に水素原子が脱離し得るヘテロ原子を含む側鎖官能基を有するα－アミノ酸の当該側鎖官能基からヘテロ原子上の水素原子が除かれた基であり；
Ｗ２は、式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 （式中、Ｚ及びｎは、独立して式（１’）における定義と同じである）
で表される基であり、
ｋが１、２又は３の場合、
Ｙは、水素原子、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＯＣＯＲ２、Ｒ１２、ＣＯＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＮＲ３Ｒ４又はハロゲンであり；
Ｒ１２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基であり、
ｎは、０～１５の整数である。］
［２７］
　式（１’）の化合物が、式（１０）又は式（１１）で表される化合物である、［２６］に記載の培養方法。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 ［式中、
Ｙは、上記（ａ）～（ｃ）若しくは、水素原子、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＯＣＯＲ２、Ｒ１２、ＣＯＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＮＲ３Ｒ４又はハロゲンであり；
ｎは０～１５の整数である。］
［２８］
　以下の化合物から選択される、［２６］に記載の培養方法：
（２Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ，８Ｒ，９Ｓ，１０ａＲ，１０ｂＲ）－２－メトキシ－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１０ａＨ－９，１０ｂ－エポキシピラノ［４，３，２－ｊｋ］［２］ベンゾキセピン－８－オール、及び
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－１０－メトキシ－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－７－オール。
　本発明の化合物又はその塩を含む培地中で造血幹細胞を培養することにより、造血幹細胞、特に長期造血幹細胞を、自己複製能及び多分化能を維持したまま培養し、増殖させ、そして、移植に適する長期造血幹細胞を製造することができる。該培養方法によって得られた造血幹細胞は、造血幹細胞移植に利用することができる。
ヒト造血幹細胞を含む細胞集団を培養した結果を示し、（Ａ）はアルテメテルのみを含む培地で、（Ｂ）はアルテメテルに加えて、ＵＭ１７１を含む培地で培養した後の生細胞数を示す。 ヒト造血幹細胞を含む細胞集団を培養した結果を示し、（Ａ）はアルテメテルのみを含む培地で、（Ｂ）はアルテメテルに加えて、ＵＭ１７１を含む培地で培養した後のＣＤ３４陽性細胞数を示す。 ヒト造血幹細胞を含む細胞集団を培養した結果を示し、（Ａ）はアルテメテルのみを含む培地で、（Ｂ）はアルテメテルに加えて、ＵＭ１７１を含む培地で培養した後のＣＦＵ－ＧＥＭＭコロニーの数を示す。
〔化合物〕
　本発明の化合物は上記式（１）又は式（１’）で表される化合物又はその塩である。式（１）又は式（１’）で表される化合物は、オキセピン誘導体であり、その一態様として、上記式（３）、式（３’）又は上記式（４）に表される化合物が挙げられ、また別の態様として、上記式（５）、上記式（６）又は上記式（７）に表されるオキセピン誘導体の二量体が挙げられる。本発明の化合物について、以下に説明する。
　「置換されていてもよい」又は「置換されている」で定義される基における置換基の数は、置換可能であれば特に制限はない。また、特に指示した場合を除き、各々の基の説明はその基が他の基の一部分又は置換基である場合にも該当する。
　「ハロゲン」としては、例えば、フッ素、塩素、臭素、又はヨウ素が挙げられる。好ましくはフッ素、又は塩素である。さらに好ましくは、フッ素である。
　「アルキル」とは、直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味し、炭素数１～２５のアルキル、好ましくは炭素数１～１０のアルキルが挙げられる。更に好ましいアルキルとして、「Ｃ１－８アルキル」、「Ｃ１－６アルキル」又は「Ｃ１－４アルキル」が挙げられる。
　「Ｃ１－１０アルキル」とは、炭素原子数が１～１０の直鎖状又は分枝鎖状の飽和炭化水素基を意味する。尚、他の数字の場合も同様である。
　「Ｃ１－１０アルキル」として、好ましくは「Ｃ１－８アルキル」が挙げられ、より好ましくは「Ｃ１－６アルキル」、更に好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルキル」として、好ましくは「Ｃ１－６アルキル」、更に好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられる。
　「Ｃ１－６アルキル」として、好ましくは「Ｃ１－４アルキル」が挙げられる。
　「Ｃ１－４アルキル」の具体例としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、１－メチルエチル、ブチル、１、１－ジメチルエチル、１－メチルプロピル、２－メチルプロピル等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－４アルキル」の具体例として挙げたものに加え、４－メチルペンチル、３－メチルペンチル、２－メチルペンチル、１－メチルペンチル、ヘキシル等が挙げられる。「Ｃ１－８アルキル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－６アルキル」の具体例として挙げたものに加え、へプチル、オクチル等が挙げられる。「Ｃ１－１０アルキル」の具体例として、例えば、上記「Ｃ１－８アルキル」の具体例として挙げたものに加え、ノニル、デシル等が挙げられる。
　「アルケニル」とは、二重結合を１又は複数、好ましくは１～６個有する直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、炭素数６～２５のアルケニルが挙げられる。本明細書において、アルケニルとしては、ヘプタデセニルやヘンイコサヘキサエニルが挙げられる。
　「アルキニル」とは、三重結合を１又は複数、好ましくは１～６個有する直鎖状又は分枝鎖状の不飽和炭化水素基を意味し、炭素数６～２５のアルキニルが挙げられる。本明細書において、アルキニルとしては、ノナデカンテトライニルが挙げられる。
　「シクロアルキル」とは、飽和の環状アルキルを意味し、一部架橋された構造のものや、スピロ構造のものも含まれる。シクロアルキルとして、「Ｃ３－１２シクロアルキル」、又は「Ｃ３－６シクロアルキル」が挙げられる。
　「Ｃ３－１２シクロアルキル」とは、環を構成する炭素原子数が３～１２のシクロアルキルを意味する。
　「Ｃ３－１２シクロアルキル」として、好ましくは「Ｃ３－６シクロアルキル」が挙げられる。「Ｃ３－６シクロアルキル」の具体例としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロへキシル等が挙げられる。「Ｃ３－１２シクロアルキル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ３－６シクロアルキル」の具体例として挙げたものに加え、シクロヘプチル、シクロオクチル、スピロ［５，５］ウンデカニル等が挙げられる。
　「アリール」とは、単環式又は二環式の芳香族炭化水素を意味し、「Ｃ６－１０アリール」が挙げられる。
　「Ｃ６－１０アリール」とは、炭素原子数が６～１０のアリールを意味する。「Ｃ６－１０アリール」の具体例としては、例えば、フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル等が挙げられる。「Ｃ６－１０アリール」として、好ましくはフェニルが挙げられる。
　「ヘテロアリール」とは、単環式又は二環式の１～４個の窒素原子、１個の酸素原子及び１個の硫黄原子からなる群から独立して選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む、芳香族複素環基を意味する。
　「５～１０員のヘテロアリール」とは、５～１０個の原子で構成される単環式又は二環式のヘテロアリールを意味する。
　尚、ヘテロアリールが置換している場合、化学的に安定である限り、任意の炭素原子又は窒素原子上で置換していてもよい。
　「５～１０員のヘテロアリール」として、好ましくは「５～６員のヘテロアリール」が挙げられ、具体的には、フリル、チエニル、ピロリル、イミダゾリル、トリアゾリル、テトラゾリル、チアゾリル、ピリジル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、イソチアゾリル、チアジアゾリル、ピラゾリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、トリアジニル、トリアゾリル、イミダゾリジニル、オキサジアゾリル等が挙げられる。「５～１０員のヘテロアリール」の具体例としては、例えば、上記「５～６員のヘテロアリール」の具体例として挙げたものに加え、インドリル、インダゾリル、キノリル、イソキノリル、ベンゾフラニル、ベンゾチエニル、ベンゾオキサゾリル、ベンゾチアゾリル、ベンズイソオキサゾリル、ベンズイソチアゾリル、ベンゾトリアゾリル、ベンズイミダゾリル、６，１１－ジヒドロジベンゾ［ｂ，ｅ］チエピニル等が挙げられる。
　「脂肪族複素環基」とは、単環式又は二環式の炭素原子以外に１～２個の窒素原子、１～２個の酸素原子及び１～２個の硫黄原子からなる群から独立して選択される１～４個の環を構成するヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の脂肪族複素環基を意味する。
　尚、脂肪族複素環基が置換している場合、化学的に安定である限り、任意の炭素原子又は窒素原子上で置換していてもよい。
　「４～１２員の脂肪族複素環基」とは、４～１２個の原子で構成される脂肪族複素環基を意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ化されたもの、又はＣ６－１０アリール若しくは５～１０員のヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。「４～１０員の脂肪族複素環基」として、好ましくは４～６員の単環式飽和複素環基が挙げられる。「４～６員の単環式飽和複素環基」の具体例としては、例えば、アゼチジニル、ピロリジニル、ピペリジニル、ピペラジニル、モルホリニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロピラニル等が挙げられる。「４～１２員の飽和複素環基」の具体例としては、例えば、上記「４～６員の単環式飽和複素環基」の具体例として挙げたものに加え、アゼパニル、オキセパニル、ジアゼパニル、ホモピペリジニル等が挙げられる。Ｃ６－１０アリール若しくは５～１０員のヘテロアリールと縮環を形成した脂肪族複素環基としては、インドリニル、ジヒドロベンゾフラニル、テトラヒドロキノリニル、ジヒドロピロロピリジン等が挙げられる。
　「含窒素脂肪族複素環」とは、単環式又は二環式の炭素原子以外に少なくとも１～２個の窒素原子、１～２個の酸素原子及び１～２個の硫黄原子からなる群から独立して選択される、少なくとも１つの窒素原子を含む１～４個のヘテロ原子を含む、飽和又は不飽和の脂肪族複素環を意味する。尚、脂肪族複素環基が置換している場合、化学的に安定である限り、任意の炭素原子又は窒素原子上で置換していてもよい。
　「４～１２員の含窒素脂肪族複素環」とは、４～１２個の原子で構成される含窒素脂肪族複素環を意味し、一部架橋された構造のもの、一部スピロ化されたもの、又はＣ６－１０アリール若しくは５～１０員のヘテロアリールと縮環を形成したものも含まれる。
　「４～１２員の含窒素脂肪族複素環」として、好ましくは４～６員の単環式飽和含窒素複素環が挙げられる。「４～６員の単環式飽和含窒素複素環」の具体例としては、例えば、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。「４～１０員の飽和含窒素複素環」の具体例としては、例えば、上記「４～６員の単環式飽和含窒素複素環」の具体例として挙げたものに加え、アゼパン、オキセパン、ジアゼピン、ホモピペリジン等が挙げられる。Ｃ６－１０アリール若しくは５～１０員のヘテロアリールと縮環を形成した含窒素脂肪族複素環としては、インドリン、ジヒドロベンゾフラン、テトラヒドロキノリン、ジヒドロピロロピリジン等が挙げられる。
　「アルコキシ」とは、アルキルによって置換されたオキシ基を意味し、好ましいアルコキシとして、「Ｃ１－８アルコキシ」、「Ｃ１－６アルコキシ」又は「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルコキシ」とは、上記「Ｃ１～８アルキル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１－８アルコキシ」として、好ましくは「Ｃ１－６アルコキシ」、又は「Ｃ１－４アルコキシ」が挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、１－メチルエトキシ、ブトキシ、１，１－ジメチルエトキシ、１－メチルプロポキシ、２－メチルプロポキシが挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－４アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシ、３－メチルブトキシ、２－メチルブトキシ、２，２－ジメチルプロポキシ、１－エチルプロポキシ、１，１－ジメチルプロポキシ、ヘキシロキシ、４－メチルペンチロキシ、３－メチルペンチロキシ、２－メチルペンチロキシ、１－メチルペンチロキシ、３，３－ジメチルブトキシ、２，２－ジメチルブトキシ、１，１－ジメチルブトキシ、１，２－ジメチルブトキシ等が挙げられる。「Ｃ１－８アルコキシ」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－６アルコキシ」の具体例として挙げたものに加え、へプチルオキシ、オクチルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルキルカルボニル」とは、上記「Ｃ１～８アルキル」によって置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ１－８アルキルカルボニル」として、好ましくは「Ｃ１－６アルキルカルボニル」、又は「Ｃ１－４アルキルカルボニル」が挙げられる。「Ｃ１－４アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、１－メチルエチルカルボニル、ブチルカルボニル、１，１－ジメチルエチルカルボニル、１－メチルプロピルカルボニル、２－メチルプロピルカルボニル等が挙げられる。「Ｃ１－６アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－４アルキルカルボニル」の具体例として挙げたものに加え、４－メチルペンチルカルボニル、３－メチルペンチルカルボニル、２-メチルペンチルカルボニル、１－メチルペンチルカルボニル、ヘキシルカルボニル等が挙げられる。「Ｃ１－８アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－６アルキルカルボニル」の具体例として挙げたものに加え、へプチルカルボニル、オクチルカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルキルカルボニルオキシ」とは、上記「Ｃ１～８アルキルカルボニル」によって置換されたオキシ基を意味する。「Ｃ１－８アルキルカルボニルオキシ」として、好ましくは「Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ」、又は「Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ」挙げられる。「Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ」の具体例としては、例えば、例えば、アセトキシ、プロパノイルオキシ、ブタノイルオキシ、２－メチルプロパノイルオキシ、ペンタノイルオキシ、２，２－ジメチルプロパノイルオキシ、２－メチルブタノイルオキシ、３－メチルブタノイルオキシが挙げられる。「Ｃ１－６アルキルカルボニル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－４アルキルカルボニル」の具体例として挙げたものに加え、ヘキサノイルオキシ、３，３-ジメチルブタノイルオキシ、３-メチルペンタノイルオキシ、４-メチルペンタノイルオキシ、２、２-ジメチルブタノイルオキシ、２，３－ジメチルブタノイルオキシ、２－エチルブタノイルオキシ、３-エチルブタノイルオキシ、へプタノイルオキシ、２－メチルヘキサノイルオキシ、３－メチルヘキサノイルオキシ、４－メチルヘキサノイルオキシ、５-メチルヘキサノイルオキシ、２，２－ジメチルペンタノイルオキシ、３，３-ジメチルペンタノイルオキシ、４，４－ジメチルペンタノイルオキシ、２，３-ジメチルペンタノイルオキシ、２，４－ジメチルペンタノイルオキシ、２-エチルペンタノイルオキシ、３-エチルペンタノイルオキシ、４-エチルペンタノイルオキシ等が挙げられる。「Ｃ１－８アルキルカルボニルオキシ」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－６アルキルカルボニルオキシ」の具体例として挙げたものに加え、へプチルカルボニルオキシ、オクチルカルボニルオキシ等が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルコキシカルボニル」とは、上記「Ｃ１～８アルコキシ」によって置換されたカルボニル基を意味する。「Ｃ１－８アルコキシカルボニル」として、好ましくは「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」、又は「Ｃ１－４アルコキシカルボニル」が挙げられる。「Ｃ１－４アルコキシカルボニル」の具体例としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、１－メチルエトキシカルボニル、ブトキシカルボニル、１，１－ジメチルエトキシカルボニル、１－メチルプロポキシカルボニル、２－メチルプロポキシカルボニルが挙げられる。「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－４アルコキシカルボニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチロキシカルボニル、３－メチルブトキシカルボニル、２－メチルブトキシカルボニル、２，２－ジメチルプロポキシカルボニル、１－エチルプロポキシカルボニル、１，１－ジメチルプロポキシカルボニル、ヘキシロキシカルボニル、４－メチルペンチロキシカルボニル、３－メチルペンチロキシカルボニル、２－メチルペンチロキシカルボニル、１－メチルペンチロキシカルボニル、３，３－ジメチルブトキシカルボニル、２，２－ジメチルブトキシカルボニル、１，１－ジメチルブトキシカルボニル、１，２－ジメチルブトキシカルボニル等が挙げられる。「Ｃ１－８アルコキシカルボニル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－６アルコキシカルボニル」の具体例として挙げたものに加え、へプチルオキシカルボニル、オクチルオキシカルボニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルキルスルファニル」とは、上記「Ｃ１～８アルキル」によって置換されたスルファニル基を意味する。「Ｃ１－８アルキルスルファニル」として、好ましくは「Ｃ１－６アルキルスルファニル」、又は「Ｃ１－４アルキルスルファニル」が挙げられる。「Ｃ１－４アルキルスルファニル」の具体例としては、例えば、メチルスルファニル、エチルスルファニル、プロピルスルファニル、１－メチルエチルスルファニル、ブチルスルファニル、１，１－ジメチルエチルスルファニル、１－メチルプロピルスルファニル、２－メチルプロピルスルファニルが挙げられる。「Ｃ１－６アルキルスルファニル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－４アルキルスルファニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチルスルファニル、３－メチルブチルスルファニル、２－メチルブチルスルファニル、２，２－ジメチルプロピルスルファニル、１－エチルプロピルスルファニル、１，１－ジメチルプロピルスルファニル、ヘキシルスルファニル、４－メチルペンチルスルファニル、３－メチルペンチルスルファニル、２－メチルペンチルスルファニル、１－メチルペンチルスルファニル、３，３－ジメチルブチルスルファニル、２，２－ジメチルブチルスルファニル、１，１－ジメチルブチルスルファニル、１，２－ジメチルブチルスルファニル等が挙げられる。「Ｃ１－８アルキルスルファニル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－６アルキルスルファニル」の具体例として挙げたものに加え、へプチルスルファニル、オクチルスルファニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルキルスルホニル」とは、上記「Ｃ１～８アルキル」によって置換されたスルホニル基を意味する。「Ｃ１－８アルキルスルホニル」として、好ましくは「Ｃ１－６アルキルスルホニル」、又は「Ｃ１－４アルキルスルホニル」が挙げられる。「Ｃ１－４アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、１－メチルエチルスルホニル、ブチルスルホニル、１，１－ジメチルエチルスルホニル、１－メチルプロピルスルホニル、２－メチルプロピルスルホニルが挙げられる。「Ｃ１－６アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－４アルキルスルホニル」の具体例として挙げたものに加え、ペンチルスルホニル、３－メチルブチルスルホニル、２－メチルブチルスルホニル、２，２－ジメチルプロピルスルホニル、１－エチルプロピルスルホニル、１，１－ジメチルプロピルスルホニル、ヘキシルスルホニル、４－メチルペンチルスルホニル、３－メチルペンチルスルホニル、２－メチルペンチルスルホニル、１－メチルペンチルスルホニル、３，３－ジメチルブチルスルホニル、２，２－ジメチルブチルスルホニル、１，１－ジメチルブチルスルホニル、１，２－ジメチルブチルスルホニル等が挙げられる。「Ｃ１－８アルキルスルホニル」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－６アルキルスルホニル」の具体例として挙げたものに加え、へプチルスルホニル、オクチルスルホニル等が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ」とは、上記「Ｃ１～８アルキルスルホニル」によって置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」として、好ましくは「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」、又は「Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ」が挙げられる。「Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ」の具体例としては、例えば、メチルスルホニルアミノ、エチルスルホニルアミノ、プロピルスルホニルアミノ、１－メチルエチルスルホニルアミノ、ブチルスルホニルアミノ、１，１－ジメチルエチルスルホニルアミノ、１－メチルプロピルスルホニルアミノ、２－メチルプロピルスルホニルアミノが挙げられる。「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－４アルキルスルホニルアミノ」の具体例として挙げたものに加え、ペンチルスルホニルアミノ、３－メチルブチルスルホニルアミノ、２－メチルブチルスルホニルアミノ、２，２－ジメチルプロピルスルホニルアミノ、１－エチルプロピルスルホニルアミノ、１，１－ジメチルプロピルスルホニルアミノ、ヘキシルスルホニルアミノ、４－メチルペンチルスルホニルアミノ、３－メチルペンチルスルホニルアミノ、２－メチルペンチルスルホニルアミノ、１－メチルペンチルスルホニルアミノ、３，３－ジメチルブチルスルホニルアミノ、２，２－ジメチルブチルスルホニル、１，１－ジメチルブチルスルホニル、１，２－ジメチルブチルスルホニルアミノ等が挙げられる。「Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－６アルキルスルホニルアミノ」の具体例として挙げたものに加え、へプチルスルホニルアミノ、オクチルスルホニルアミノ等が挙げられる。
　「Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ」とは、上記「Ｃ１～８アルキルカルボニル」によって置換されたアミノ基を意味する。「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ」として、好ましくは「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ」、又は「Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ」挙げられる。「Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ」の具体例としては、例えば、アセチルアミノ、プロパノイルアミノ、ブタノイルアミノ、２－メチルプロパノイルアミノ、ペンタノイルアミノ、２，２－ジメチルプロパノイルアミノ、２－メチルブタノイルアミノ、３－メチルブタノイルアミノが挙げられる。「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－４アルキルカルボニルアミノ」の具体例として挙げたものに加え、ヘキサノイルアミノ、３，３-ジメチルブタノイルアミノ、３-メチルペンタノイルアミノ、４-メチルペンタノイルオキシ、２、２-ジメチルブタノイルオキシ、２，３－ジメチルブタノイルアミノ、２－エチルブタノイルアミノ、３-エチルブタノイルアミノ、へプタノイルアミノ、２－メチルヘキサノイルアミノ、３－メチルヘキサノイルアミノ、４－メチルヘキサノイルアミノ、５-メチルヘキサノイルアミノ、２，２－ジメチルペンタノイルオキシ、３，３-ジメチルペンタノイルオキシ、４，４－ジメチルペンタノイルアミノ、２，３-ジメチルペンタノイルアミノ、２，４－ジメチルペンタノイルアミノ、２-エチルペンタノイルアミノ、３-エチルペンタノイルアミノ、４-エチルペンタノイルアミノ等が挙げられる。「Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ」の具体例としては、例えば、上記「Ｃ１－６アルキルカルボニルアミノ」の具体例として挙げたものに加え、へプチルカルボニルアミノ、オクチルカルボニルアミノ等が挙げられる。
　１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノの一態様として、例えば、アミノ、又は１～３の同一又は異なる上記「Ｃ１－６アルキル」、又は「Ｃ１－４アルキル」で置換されたアミノが挙げられる。具体的には、例えば、アミノ、メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、２－プロピルアミノ、ブチルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、メチルエチルアミノ、ジプロピルアミノ、トリメチルアンモニウム等が挙げられる。
　１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノの一態様として、アミノの２つの置換基が隣接する窒素原子と一緒になって、４～１２員の含窒素脂肪族複素環を形成していてもよい。当該含窒素脂肪族複素環として、好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
　１若しくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイルの一態様として、例えば、カルバモイル、又は１若しくは２の同一又は異なる上記「Ｃ１－６アルキル」、又は「Ｃ１－４アルキル」で置換されたカルバモイルが挙げられる。具体的には、例えば、カルバモイル、メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、２－プロピルカルバモイル、ブチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、メチルエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル等が挙げられる。
　１若しくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイルの一態様として、カルバモイルの２つの置換基が隣接する窒素原子と一緒になって、４～１２員の含窒素脂肪族複素環を形成していてもよい。当該含窒素脂肪族複素環として、好ましくは、ピペリジン、ピロリジン、ピペラジン、モルホリン等が挙げられる。
　「側鎖官能基を有するα－アミノ酸」における「側鎖官能基」は、カルボキシ基と縮合して共有結合を形成し得る官能基であって、α－アミノ酸の側鎖を構成する炭素原子に安定に結合し得る官能基である限り特に限定はなく、いずれの側鎖炭素原子に結合していてもよく、１又は複数の同一又は異なる官能基が結合していてもよい。側鎖官能基として、具体的には、ヒドロキシ、アミノ、及びグアニジルが挙げられる。
　「側鎖官能基を有するα－アミノ酸」として、具体的には、セリン、スレオニン、チロシン、リジン、オルニチン又はヒスチジンが挙げられる。
　本明細書において、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１等におけるアルキルが置換されている場合、以下の群１から選択される１～７、好ましくは１～３の置換基で置換されていてもよい。
＜群１＞
　カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ１－８アルキルスルファニル、Ｃ１－８アルキルスルホニル、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、１若しくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ、群２から選択される１～５の基で置換されていてもよいフェニル、群２から選択される１～８の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリール、群２から選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、群２から選択される１～３の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、ハロゲン、オキソ基（炭素原子上の置換基）、オキシド（窒素原子上の置換基）、ジヒドロキシボリル基、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基
＜群２＞
　カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ基（炭素原子上の置換基）、オキシド（窒素原子上の置換基）、ジヒドロキシボリル基、Ｃ１－８のアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、メルカプト、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファニル、Ｃ１－８アルキルスルホニル、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、１若しくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン
　シクロアルキルが置換されている場合、上記の群１から選択される１～３、好ましくは１～２の置換基で置換されていてもよい。シクロアルキル基の置換基として、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルコキシ、ハロゲンが挙げられる。
　脂肪族複素環基が置換されている場合、上記の群１から選択される１～３、好ましくは１～２の置換基で置換されていてもよい。脂肪族複素環基の置換基として、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルコキシ、ハロゲンが挙げられる。
　アリールが置換されている場合、上記の群１から選択される１～５、好ましくは１～３の置換基で置換されていてもよい。アリール基の置換基として、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルコキシ、ハロゲンが挙げられる。
　ヘテロアリールが置換されている場合、上記の群１から選択される１～４、好ましくは１～３の置換基で置換されていてもよい。ヘテロアリール基の置換基として、好ましくは、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルコキシ、ハロゲンが挙げられる。
　アルケニル又はアルキニルが置換されている場合、フッ素原子及びＣ１－８のアルキルから選択される１～３、好ましくは１～２の置換基で置換されていてもよい。
　式（１）におけるＺは、独立して水酸基若しくはハロゲンで置換されていてもよいＣ１－６アルキル、水酸基又はハロゲンであり、好ましくは、置換されていてもよいＣ１－４アルキル、更に好ましくは置換されていてもよいＣ１－３アルキル、より好ましくはそれぞれ置換されていてもよいメチル又はエチルである。ハロゲンとしてはフッ素原子が挙げられる。
　ｎは、好ましくは０～６、更に好ましくは１～３である。
　式（１）においてＺは、縮合環を構成する任意の炭素原子に結合していてもよく、化学的に安定である限り同一の炭素原子上に結合していてもよく、複数の環に属する炭素原子上に結合していてもよく、Ｚは同一であって又は異なっていてもよい。
　式（１）におけるＺが結合する環（縮合環）を構成する炭素原子の立体配置は、化学的に安定な構造を取り得る限り特に限定はないが、例えば式（２）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 (式中、Ｚ及びｎは、独立して式（１）における定義と同じである)
で表される式（１）の部分構造の具体例としては、式（２’）、式（２”）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 （式中、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６は、各々独立して水酸基若しくはフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル、水酸基又は水素原子である）
が挙げられる。
　式（２’）、式（２”）、式（３）におけるＺ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６として、好ましくは水素原子又は置換されていてもよいＣ１－４アルキルが挙げられ、更に好ましくは、水素原子又はＣ１－３アルキル、より好ましくは水素原子又はそれぞれ置換されていてもよいメチル若しくはエチルが挙げられる。Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５又はＺ６の別の置換基としてはハロゲン、又は水酸基が挙げられ、ハロゲンとしてはフッ素原子が挙げられる。
　式（１）、式（３）、式（３’）及び式（４）におけるＹの態様について、以下に例を挙げて説明する。
１）ＹがＣＯＮＲ１Ｒ２、又はＣＨ２ＮＲ１Ｒ２である場合
　Ｒ１として、水素原子又はＣ１－４アルキルが挙げられる。上記Ｃ１－４アルキルとしては、メチル、エチル、１－プロピル又は２－プロピルが挙げられる。
　Ｒ２としては、上述の群１から選択される１又は複数、１～７個若しくは１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、３～６員のシクロアルキル、又は上述の群１、好ましくは群１’から選択される１又は複数、１～５個若しくは１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。ここにおいて、Ｒ１とＲ２が隣接する窒素原子と一緒になって、４～１０員の含窒素脂肪族複素環を形成していてもよい。当該４～１０員の含窒素脂肪族複素環として、好ましくは４～６員の単環式飽和含窒素複素環が挙げられ、具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンが挙げられる。
　＜群１’＞
　ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ基、オキシド、ジヒドロキシボリル基、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスホニルアミノ、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、１又は２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、群２’から選択される１～５の基で置換されていてもよいフェニル、群２’から選択される１～８の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリール、群２’から選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、以下の群２’から選択される１～３の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基
　＜群２’＞
　ヒドロキシ、オキソ基、オキシド、ジヒドロキシボリル基、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスホニルアミノ、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、１もしくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、ハロゲン
　上記置換されていてもよいＣ１－４アルキルの置換基として、好ましくは、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ、それぞれ上述の［９］における群２から選択される１又は複数、１～５個若しくは１～３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、５～６員の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、４～６員のシクロアルキル及び４～６員の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環上のヘテロ原子を有する脂肪族複素環基が挙げられ、それぞれ独立して１又は複数、１～３個置換していてもよい。上記ハロゲンとして好ましくはフッ素原子が挙げられる。
２）ＹがＯＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｍＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈである場合
　Ｒ７及びＲ８は、好ましくは、水素原子である。ｍは、好ましくは１～３の整数、又は１若しくは２を意味する。
３）　ＹがＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４又はＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４である場合
　Ｒ３としては、水素原子又はＣ１－４アルキルが挙げられる。上記Ｃ１－４アルキルとしては、メチル、エチル、１－プロピル又は２－プロピルが挙げられる。好ましくは、Ｒ３は水素原子である。
　Ｒ４としては、上述の群１、好ましくは群１’から選択される１又は複数、１～７個若しくは１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、又はそれぞれ上述の群２、好ましくは群２’から選択される１又は複数、１～５個若しくは１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、５～６員の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、４～６員のシクロアルキル及び４～６員の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環上のヘテロ原子を有する脂肪族複素環基が挙げられ、それぞれ独立して１又は複数、１～３個置換していてもよい。
　上記置換されていてもよいＣ１－４アルキルの置換基として、好ましくは、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ、それぞれ上述の群２、好ましくは群２’から選択される１又は複数、１～５個若しくは１～３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、５～６員の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、４～６員のシクロアルキル及び４～６員の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環上のヘテロ原子を有する脂肪族複素環基が挙げられ、それぞれ独立して１又は複数、１～３個置換していてもよい。上記ハロゲンとして好ましくはフッ素原子が挙げられる。
４）ＹがＣＯＮＲ１ＯＲ１１である場合
　Ｒ１として、水素原子又はＣ１－４アルキルが挙げられる。上記Ｃ１－４アルキルとしては、メチル、エチル、１－プロピル又は２－プロピルが挙げられる。
　Ｒ１１としては、水素原子又は上述の群１から選択される１又は複数、１～７個若しくは１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、又は上述の群１、好ましくは群２から選択される１又は複数、１～５個若しくは１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニルが挙げられる。ここにおいて、Ｒ１とＲ１１が隣接する窒素原子及び酸素原子と一緒になって、４～１０員の含窒素脂肪族複素環を形成していてもよい。当該４～１０員の含窒素脂肪族複素環として、好ましくは４～６員の単環式飽和含窒素複素環が挙げられ、具体的には、イソキサゾリジン、オキサジンアン、オキサゼパンが挙げられる。
５）　ＹがＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６である場合
　Ｒ３及びＲ５としては、独立して、水素原子又はＣ１－４アルキルが挙げられる。上記Ｃ１－４アルキルとしては、メチル、エチル、１－プロピル又は２－プロピルが挙げられる。好ましくは。Ｒ３及びＲ５は水素原子である。
　Ｒ６としては、上述の群１、好ましくは群１’から選択される１又は複数、１～７個若しくは１～４個の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、又はそれぞれ上述の群２、好ましくは群２’から選択される１又は複数、１～５個若しくは１～３個の置換基で置換されていてもよいフェニル、５～６員の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、４～６員のシクロアルキル及び４～６員の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環上のヘテロ原子を有する脂肪族複素環基が挙げられ、それぞれ独立して１又は複数、１～３個置換していてもよい。
　ここにおいて、Ｒ５とＲ６が隣接する窒素原子と一緒になって、４～１０員の含窒素脂肪族複素環を形成していてもよい。当該４～１０員の含窒素脂肪族複素環として、好ましくは４～６員の単環式飽和含窒素複素環が挙げられ、具体的には、アゼチジン、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリンが挙げられる。
　上記置換されていてもよいＣ１－４アルキルの置換基として、好ましくは、ハロゲン、カルボキシ、アミノ、Ｃ１－４アルコキシ、Ｃ１－４アルキルカルボニルオキシ、それぞれ上述の群２、好ましくは群２’から選択される１又は複数、１～５個若しくは１～３個の置換基で置換されていてもよい、フェニル、５～６員の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環上のヘテロ原子を有するヘテロアリール、４～６員のシクロアルキル及び４～６員の窒素原子、酸素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環上のヘテロ原子を有する脂肪族複素環基が挙げられ、それぞれ独立して１又は複数、１～３個置換していてもよい。上記ハロゲンとして好ましくはフッ素原子が挙げられる。
６）ＹがＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＷ１である場合
　Ｗ１は、好ましくは、スレオニン、セリン若しくはチロシンの側鎖ヒドロキシから水素原子が除かれた基である。
７）Ｙが以下の基：
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、又は
ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２である場合
　Ｗ２としては、式（１）、式（３）、式（３’）又は式（４）の化合物において、それぞれ、以下の式（２）、式（８）、式（８’）又は式（９）で表される基：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 （式（２）においてＺは、各々独立してＣ１－６アルキルであり、ｎは０～１６の整数である。式（８）、（８’）又は式（９）において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、及びＺ６は、各々独立して水素原子又はＣ１－６アルキルである）
が挙げられる。
　この場合において、式（１）、式（３）、式（３’）又は式（４）の化合物は、オキセピン骨格を二個有する二量体を形成している。当該二量体に含まれるオキセピン骨格の部分構造は、同一（ホモ二量体）であっても異なって（ヘテロ二量体）いてもよい。
　ｐは好ましくは２～１０の整数であり、更に好ましくは２～８の整数である。
８）ＹがＣＯＶで表される場合
　Ｖは、好ましくは、Ｖは炭素数６～２５の、二重結合を１又は複数、好ましくは１～６個有する、上述の群３に記載の１～５の置換基で置換されていてもよい直鎖もしくは分枝鎖のアルケニルであり、当該置換基としては、フッ素原子、ヒドロキシ、Ｃ１－４アルコキシ等が挙げられる。Ｖとしては、Ｖ－ＣＯＯＨで表される脂肪酸由来のアルケニルが挙げられ、具体的には、ヘプタデセニルやヘンイコサヘキサエニルが挙げられる。
　式（３）又は式（３’）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ａ１）～（Ａ４）の特徴を有する化合物又はその塩が挙げられる：（Ａ１）Ｚ１、Ｚ３及びＺ５がメチルであり、Ｚ２、Ｚ４及びＺ６が水素原子であり；
（Ａ２）ＹがＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり；
（Ａ３）Ｒ１が、水素原子又はＣ１－３アルキルであり；
（Ａ４）Ｒ２が、それぞれ、以下の群３から選択される１～６の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－４アルキル、３～６員のシクロアルキル、フェニル、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環内のヘテロ原子を含む４～６員の脂肪族複素環基、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環内のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリールであるか、あるいは、Ｒ１とＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい３～８員の含窒素脂肪族複素環を形成している。
＜群３＞
フッ素原子、カルボキシ基、スルホ基、水酸基、オキソ基、Ｃ１－８アルキルアミノ基、Ｃ１－８アルコキシ基、Ｃ１－８アルキルカルボニルオキシ基、３～６員のシクロアルキル基、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環内のヘテロ原子を含む４～６員の脂肪族複素環基、フェニル基及び酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環内のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリール基
　式（３）又は式（３’）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｂ１）～（Ｂ４）の特徴を有する化合物又はその塩が挙げられる：
（Ｂ１）Ｚ１、Ｚ３及びＺ５がメチルであり、Ｚ２、Ｚ４及びＺ６が水素原子であり；
（Ｂ２）ＹがＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４であり；
（Ｂ３）Ｒ４が、それぞれ、上記群３から選択される１～６の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－８アルキル、５～１１員のシクロアルキル、フェニル、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環内のヘテロ原子を含む４～６員の脂肪族複素環基、５～６員のヘテロアリールであり；
（Ｂ４）Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールである。
　式（３）又は式（３’）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｃ１）～（Ｃ４）の特徴を有する化合物又はその塩が挙げられる：
（Ｃ１）Ｚ１、Ｚ３及びＺ５がメチルであり、Ｚ２、Ｚ４及びＺ６が水素原子であり；
（Ｃ２）ＹがＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であり；
（Ｃ３）Ｒ４が、それぞれ、上記群３から選択される１～６の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－８アルキル、５～１１員のシクロアルキル、フェニル、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環内のヘテロ原子を含む４～６員の脂肪族複素環基、５～６員のヘテロアリールであり；
（Ｃ４）Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールである。
　式（３）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｄ１）～（Ｄ５）の特徴を有する化合物又はその塩が挙げられる：
（Ｄ１）Ｚ１、Ｚ３及びＺ５がメチルであり、Ｚ２、Ｚ４及びＺ６が水素原子であり；
（Ｄ２）ＹがＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
（Ｄ３）Ｒ５が、水素原子又はＣ１－３アルキルであり；
（Ｄ４）Ｒ６が、水素原子、それぞれ、上記群３から選択される１～６の置換基で置換されていてもよい、Ｃ１－４アルキル、３～６員のシクロアルキル、フェニル、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環内のヘテロ原子を含む４～６員の脂肪族複素環基、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環内のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリールであるか、あるいはＲ５とＲ６は、隣接する窒素原子と一緒になって、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい３～８員の含窒素脂肪族複素環を形成しており；
（Ｄ５）Ｒ３が、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールである。
　式（３）又は式（３’）で表される化合物の１つの態様としては、以下の（Ｅ１）～（Ｅ４）の特徴を有する化合物又はその塩が挙げられる：
（Ｅ１）Ｚ１、Ｚ３及びＺ５がメチルであり、Ｚ２、Ｚ４及びＺ６が水素原子であり；
（Ｅ２）ＹがＣＯＮＲ１Ｒ２であり；
（Ｅ３）Ｒ１が、水素原子又はＣ１－３アルキルであり；
（Ｅ４）Ｒ２が、それぞれ、上記群３から選択される１～６の置換基で置換されていてもよいＣ１－４アルキル、３～６員のシクロアルキル、フェニル、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環内のヘテロ原子を含む４～６員の脂肪族複素環基、酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～３個の環内のヘテロ原子を含む５～６員のヘテロアリールであるか、あるいはＲ１とＲ２は、隣接する窒素原子と一緒になって、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい３～８員の含窒素脂肪族複素環を形成している。
　式（１’）においてｋが１、２又は３（好ましくはｋが１）の場合、Ｙは、水素原子、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＯＣＯＲ２、Ｒ１２、ＣＯＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＮＲ３Ｒ４又はハロゲンであり；
Ｒ１２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基であり、
ｎは、０～１５（ｎは、０～１５（ｋが１の場合）、０～１４（ｋが２の場合）又は０～１３（ｋが３の場合））の整数である。
　式（１’）においてｋが１の場合、式（１’）の具体例としては、式（１０）又は式（１１）が挙げられる。式（１０）又は式（１１）において、Ｙは、上記（ａ）～（ｃ）若しくは、水素原子、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＯＣＯＲ２、Ｒ１２、ＣＯＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＮＲ３Ｒ４又はハロゲンであり；
ｎは０～１５の整数である。
　本明細書において化合物は、塩を形成していてもよい。すなわち、本発明の化合物は、上述の式（１）、式（３）、式（３’）、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）、式（１’）、式（１０）及び式（１１）で表される化合物の塩を含む。当該塩としては、細胞培養において細胞の生存や分化等に影響を与えない限り特に限定はないが、製薬学的に許容される塩が挙げられる。
　「塩」としては、酸付加塩及び塩基付加塩が挙げられる。例えば、酸付加塩としては、塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、ヨウ化水素酸塩、硝酸塩、リン酸塩等の無機酸塩、又はクエン酸塩、シュウ酸塩、フタル酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、リンゴ酸塩、酢酸塩、ギ酸塩、プロピオン酸塩、安息香酸塩、トリフルオロ酢酸塩、メタンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩、ｐａｒａ－トルエンスルホン酸塩、カンファースルホン酸塩等の有機酸塩が挙げられる。また、塩基付加塩としては、ナトリウム塩、カリウム塩、カルシウム塩、マグネシウム塩、バリウム塩、アルミニウム塩等の無機塩基塩、又はトリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、２，６－ルチジン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、トロメタミン、［トリス（ヒドロキシメチル）メチルアミン］、ｔｅｒｔ－ブチルアミン、シクロヘキシルアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチルアミン等の有機塩基塩等が挙げられる。さらに、「塩」としては、アルギニン、リジン、オルニチン、アスパラギン酸、又はグルタミン酸等の塩基性アミノ酸又は酸性アミノ酸とのアミノ酸塩も挙げられる。製薬学的に許容される塩としては、例えば、ギ酸塩又は塩酸塩が挙げられる。
　本発明の化合物の塩を取得したいとき、本発明の化合物が塩の形で得られる場合には、そのまま精製すればよく、また、遊離の形で得られる場合には、適当な有機溶媒に溶解若しくは懸濁させ、酸又は塩基を加えて通常の方法により塩を形成させればよい。
　本発明の化合物のいずれか１つ又は２つ以上の１Ｈを２Ｈ（Ｄ）に変換した重水素変換体も、本発明の化合物に包含される。
　本発明の化合物、具体的には、式（１）、式（３）、式（３’）、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）、式（１’）、式（１０）又は式（１１）で表される化合物は、水和物及び／又は各種溶媒との溶媒和物（エタノール和物等）の形で存在することもあるので、これらの水和物及び／又は溶媒和物も本発明の化合物に含まれる。さらに、本発明には、本発明の化合物のあらゆる互変異性体、存在するあらゆる立体異性体、及びあらゆる様態の結晶形のもの、さらにこれらの混合物も含まれる。
　本発明の化合物の中には、光学活性中心に基づく光学異性体、分子内回転の束縛により生じた軸性又は面性キラリティーに基づくアトロプ異性体、その他の立体異性体、互変異性体、及び幾何異性体等が存在し得るものがあるが、これらを含め、全ての可能な異性体及びそれらの混合物は本発明の範囲に包含される。
　具体的には式（１）、式（３）、式（３’）、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）式（１’）、式（１０）及び式（１１）で表される化合物は、立体配置が明示されていない光学活性中心を有する場合、単一の立体異体及び複数の立体異性体の混合物を含み得る。
　また、例えば式（１）、式（３）、式（３’）、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）、式（１’）、式（１０）及び式（１１）で表される化合物の光学異性体や、当該化合物とその光学異性体との混合物（例えばラセミ体）もまた、本発明の範疇である。
　特に光学異性体やアトロプ異性体は、ラセミ体として、又は光学活性の出発原料や中間体が用いられた場合には光学活性体として、それぞれ得ることができる。必要であれば、下記製造法の適切な段階で、対応する原料、中間体又は最終品のラセミ体を、光学活性カラムを用いた方法、分別結晶化法等の公知の分離方法によって、物理的に又は化学的にそれらの光学対掌体に分割することができる。具体的には、例えばジアステレオマー法では、光学活性分割剤を用いる反応によってラセミ体から２種のジアステレオマーを形成する。この異なるジアステレオマーは一般に物理的性質が異なるため、分別結晶化等の公知の方法によって分割することができる。
　本発明の化合物と構造的に近い公知化合物として、アルテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、アルテニモール（Ａｒｔｅｎｉｍｏｌ）、アルテモチル（Ａｒｔｅｍｏｔｉｌ）、及びアルテスネイト（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）が挙げられる。これらの化合物は、本発明の化合物と同様に、造血幹細胞の維持・増殖を促進する効果を有する（ＰＣＴ／ＪＰ２０２０／０４８９１７）。
　アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、アルテニモール（Ａｒｔｅｎｉｍｏｌ）、アルテモチル（Ａｒｔｅｍｏｔｉｌ）、及びアルテスネイト（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）はいずれもＡｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎの誘導物であり、Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎから半合成によって製造することができる。例えば、Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ及びＡｒｔｅｍｏｔｉｌはTetrahedron Letters 2002, 43, 7235-7237に記載の方法にしたがって、ＡｒｔｅｓｕｎａｔｅはJ. Med. Chem. 1988, 31, 645-650に記載の方法にしたがって、ＡｒｔｅｎｉｍｏｌはChem Commun 2014, 50, 12652-12655に記載の方法にしたがって合成することができる。
〔化合物の製造方法〕
　本発明の化合物の製造方法について以下に述べるが、本発明の化合物の製造法はこれらに限定されるものではない。
　式（１）で表される化合物は、公知化合物から当業者に周知の化学合成法で製造することができる。式（１）で表される化合物は、例えば、下記の製造法１～９により製造することができる。
製造法１
　式（１）で表される化合物のうち、ＹがＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６で表される化合物である場合は、ChemMedChem 2016, 11 (13), 1469-1479に記載の方法を参考に例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｚ、ｎ、Ｒ３、Ｒ４、Ｒ５及びＲ６は式（１）における定義と同義でありＡｃｙｌはアシル基を意味する）
　尚、ここでアシル基としては、ベンゾイル基、アセチル基等が挙げられる。
　出発原料である化合物ａ１としては、アルテニモール等が公知化合物であり入手可能である。アルテニモールは、例えば、Chem Commun 2014, 50, 12652-12655に記載の方法に従って合成することができ、該文献中に記載のジヒドロアルテミシニン酸は、例えば、Tetrahedron 2016, 72 (32), 4931-4937に記載の方法にしたがって化学合成することができる。よって、これらに記載の方法を参考に種々のａ１を製造することができる。
［工程１－１］
　化合物ａ２は、化合物ａ１に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、イミデート化試薬を反応させることによりイミデート化合物を得た後、ルイス酸存在下また非存在下で、カルボン酸で処理することにより製造される。イミデート化の工程において使用されるイミデート化試薬は、トリクロロアセトニトリルやトリフルオロ－Ｎ－フェニルアセトイミドイルクロライドが挙げられる。また、イミドイル化工程において使用される塩基はジアザビシクロウンデセンやトリエチルアミン等の有機塩基や水素化ナトリウムや炭酸カリウム等の無期塩基が挙げられるが、使用されるイミドイル化試薬によって適宜選択される。カルボン酸処理の工程において使用されるカルボン酸は好ましくは安息香酸又は酢酸が好ましく、より好ましくは安息香酸が挙げられる。カルボン酸処理の工程において使用されるルイス酸は好ましくは三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体やｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリルトリフラートが挙げられる。イミドイル化工程において使用される溶媒は、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはハロゲン系溶媒やエーテル系溶媒で、より好ましくはジクロロメタンやテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１０分～２時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、－１０℃～３０℃である。
　本反応は、Eur. J.Org. Chem. 2002, 113-132等に記載されている方法を用い同様に製造することができる。
［工程１－２］
　化合物ａ３は、化合物ａ２を種々のルイス酸存在下又は非存在下、適当な溶媒中、種々のシアノ化試薬と反応させることにより製造される。ルイス酸としては、後記に例示されるルイス酸等から適宜選択されるが、好ましくは四塩化スズが挙げられる。シアノ化試薬としては、トリメチルシアニドやシアン化ナトリウム、シアン化カリウムが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはハロゲン系溶媒、ジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常、５分～４８時間であり、好ましくは１０分～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、－７８℃～５０℃である。
［工程１－３］
　化合物ａ４は、化合物ａ３にルイス酸存在下又は非存在下、ヒドリド還元剤と反応させることにより製造される。ルイス酸としては三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体が挙げられる。ヒドリド還元剤としては水素化ホウ素ナトリウムや水素化アルミニウムリチウムが挙げられ、より好ましくは水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、２０℃～１００℃である。
［工程１－４］
　化合物Ａ１は、化合物ａ４に、種々の縮合剤及び触媒存在下又は非存在下、適当な溶媒中、対応するカルボン酸を反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。触媒としては、４－ジメチルアミノピリジンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
　化合物Ａ２は、化合物ａ４に、種々の塩基存在下、適当な溶媒中、対応するスルホニルクロライドを反応させることにより製造される。塩基としてはトリエチルアミン、ピリジン、２，４，６－コリジンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフラン、アセトニトリルが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～８０℃である。
　化合物Ａ３は、化合物ａ４に、適当な溶媒中、対応するイソシアネートを反応させることにより製造される。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはジクロロメタン、テトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～８０℃である。
　化合物Ａ１、Ａ２及びＡ３において、Ｒ３が水素原子以外である場合、当業者に周知の方法で化合物ａ４に対応するＲ３を導入した後、上記と同様の方法で処理する、又は、塩基の存在下に適宜Ｒ３－Ｃｌ、Ｒ３－Ｂｒ等の反応剤で化合物Ａ１、Ａ２若しくはＡ３においてＲ３が水素原子である化合物を処理することにより、製造することができる。
製造法２
　式（１）で表される化合物のうち、ＹがＣＯＮＲ１Ｒ２又はＣＯＮＲ１ＯＲ１１で表される化合物である場合は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 （式中、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２及びＲ１１は式（１）における定義と同義である）
［工程２－１］
　化合物ｂ１は、前述の化合物ａ１にフッ素化試薬を反応させることにより製造することができる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。フッ素化試薬としては三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、－３０℃～４０℃である。
［工程２－２］
　化合物ｂ２は、化合物ｂ１に、適当な溶媒中、ルイス酸存在下、フランを反応させることにより製造することができる。ルイス酸としては三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体が挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～２０℃、好ましくは、－７８℃～－２０℃である。
［工程２－３］
　化合物ｂ３は、化合物ｂ２に、金属触媒存在下、種々の過ヨウ素酸と反応させることにより製造することができる。金属触媒としてはとしては、二酸化ルテニウムが挙げられる。過ヨウ素酸としては、過ヨウ素酸ナトリウムや過ヨウ素酸カリウムが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはアセトニトリル、四塩化炭素、水が挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－２０℃～７０℃、好ましくは、－０℃～４０℃である。
［工程２－４］
　化合物Ｂ１及びＢ２は、化合物ｂ３に、種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、対応するアミンまたはヒドロキシルアミンを反応させることにより製造される。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）、カルボニルジイミダゾールが挙げられ、より好ましくは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート及びカルボニルジイミダゾールである。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンが挙げられるが、より好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～１００℃、好ましくは、０℃～７０℃である。
製造法３
　式（１）で表される化合物のうち、ＹがＣＨ２ＮＲ１Ｒ２で表される化合物である場合は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 （式中、Ｚ、ｎ、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３及びＲ４は式（１）における定義と同義である）
　製造法１に従って製造できる化合物ａ４又は、製造法１の製造物である化合物Ａ１から、化合物Ｃ１を製造することができる。
［工程３－１］
　化合物Ｃ１は、化合物ａ４に還元剤存在下、適当な溶媒中、対応するアルデヒドを反応させることにより製造される。還元剤としては、トリアセトキシ水素化ホウ素ナトリウムやシアノ水素化ホウ素ナトリウムが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはアルコール溶媒、ハロゲン系溶媒、テトラヒドロフランが挙げられ、より好ましくはメタノール、エタノール、ジクロロメタン、１，２－ジクロロエタン、テトラヒドロフランが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～２００℃、好ましくは、－２０℃～８０℃である。
［工程３－２］
　化合物Ｃ１は、製造法１に従って製造できる化合物Ａ１に遷移金属触媒下、適当な溶媒中、還元剤を反応させることによっても製造される。遷移金属触媒としてはＲｕクラスターが挙げられ、より好ましくはドデカカルボニル三ルテニウムが挙げられる。還元剤としてはヒドロシラン系還元剤が挙げられ、より好ましくは１，１，３，３－テトラメチルジシロキサンや１，１，４，４－テトラメチルジシリルエチレンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～２００℃、好ましくは、－２０℃～１２０℃である。
製造法４
　式（１）で表される化合物のうち、ＹがＯＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｍＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈで表される化合物である場合は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 （式中、Ｚ、ｎ、Ｒ７、Ｒ８及びｍは式（１）における定義と同義であり、Ｐ１はアミノ基の保護基を意味し、Ｐ２はカルボキシ基の保護基を意味する）
［工程４－１］
　化合物ｄ１は、化合物ａ１に種々の塩基の存在下又は非存在下、対応するアシルハライド、対応するカルボン酸又は対応するカルボン酸無水物等を反応させることにより製造され、必要に応じて縮合剤及び触媒が用いられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。触媒としては４－ジメチルアミノピリジンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程４－２］
　化合物Ｄ１は、化合物ｄ１の保護基Ｐ１及びＰ２を脱保護することにより製造される。ここでアミノ基及びカルボキシ基の保護基は、当業者に周知の組合せを適宜選択することができ、本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons, Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。好ましい保護基として、Ｐ１はベンジルオキシカルボニル基でＰ２はベンジル基である場合が挙げられる。
製造法５
　式（１）で表される化合物のうち、ＹがＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＷ１で表される化合物である場合は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｚ、ｎ、及びＷ１は式（１）における定義と同義であり、Ｗ３はＷ１の前駆体を意味し、ここにおいてＷ３におけるアミノ基は保護基Ｐ１で、カルボキシ基は保護基Ｐ２で保護されている）
　出発原料である化合物ｅ１としては、アルテスネイト等が公知化合物であり入手可能である。アルテスネイトは、化合物ａ１を原料として用い、例えば、Eur. J. Med. Chem. 2019, 182, 111665に記載の方法にしたがって合成することができ、化合物ａ１は製造法１に記載の方法に従って化学合成することができる。よって、これらに記載の方法を参考に種々のｅ１を製造することができる。
［工程５－１］
　化合物ｅ２は、化合物ｅ１に種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、対応するα－アミノ酸を反応させることにより製造され、必要に応じて触媒が用いられる。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。触媒としては４－ジメチルアミノピリジンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
［工程５－２］
　化合物Ｅ１は、化合物ｅ２のＷ３におけるアミノ基の保護基Ｐ１及びカルボキシ基の保護基Ｐ２を脱保護することにより製造される。本工程はProtective Groups in Organic Synthesis（TheodoraW. Greene, Peter G. M. Wuts著、John Wiley & Sons,Inc.発行、1999年）に記載されている方法等に準じて行うことができる。より好ましい保護基として、Ｐ１はベンジルオキシカルボニル基でＰ２はベンジル基である場合が挙げられる。
製造法６
　式（１）で表される化合物のうち、ＹがＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２で表される化合物である場合は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 （式中、Ｚ、ｎ、Ｒ７、Ｒ８、ｐ及びＷ２は式（１）における定義と同義である）
　出発原料である化合物ｅ１は製造法５と同様アルテスネイトが公知化合物であり入手可能である。
［工程６－１］
　化合物Ｆ１は、化合物ｅ１に種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ｆ１を反応させることにより製造され、必要に応じて触媒が用いられる。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられ、より好ましくは１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム－３－オキシドヘキサフルオロホスファート、が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。触媒としては４－ジメチルアミノピリジンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
製造法７
　式（１）で表される化合物のうち、ＹがＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２で表される化合物である場合は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、Ｚ、ｎ、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、及びＷ２は式（１）における定義と同義であり、Ｐ１は製造法４と同義である）
［工程７－１］
　化合物ｇ１は、化合物ｅ１に種々の塩基の存在下、適当な溶媒中、ジフェニルホスホリルアジド等のアジド化剤を反応させて製造される。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはジクロロメタン又はトルエンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、－２０℃～５０℃である。
［工程７－２］
　化合物ｇ２は、化合物ｇ１を適当な溶媒中、一定時間加熱還流した後、対応するアルコールと反応させることにより製造される。アルコールとしては9-フルオレニルメタノール、ベンジルアルコール、ｔ－ブチルアルコールが挙げられるが、より好ましくは9-フルオレニルメタノールが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、７０℃～１５０℃である。
［工程７－３］
　化合物ｇ３は、化合物ｇ２を適当な溶媒中、種々の塩基の存在下、対応する酸無水物を反応させることにより製造される。酸無水物としては例えば無水コハク酸が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジアザビシクロウンデセンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミドが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、－２０℃～５０℃である。
［工程７－４］
化合物Ｇ１は、化合物ｇ３に種々の縮合剤及び／又は塩基の存在下又は非存在下、適当な溶媒中、化合物ｇ２を反応させることにより製造され、例えばＮ－ヒドロキシスクシンイミドを反応させた活性エステル体を経由して目的物を取得することができる。または、常法で使用される種々の縮合剤を使用することもでき、縮合剤として、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジアザビシクロウンデセンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはジメチルホルムアミド又はジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、－２０℃～５０℃である。
製造法８
　式（１）で表される化合物のうち、ＹがＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２で表される化合物である場合は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 （式中、Ｚ、ｎ、Ｒ７、Ｒ８、ｐ、及びＷ２は式（１）における定義と同義である）
［工程８－１］
　化合物Ｈ１は、化合物ｇ１を、脱水剤存在下、適当な溶媒中、対応するｆ１と反応させて製造される。脱水剤としてはモレキュラーシーブス４Ａが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはトルエンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、５０℃～１５０℃である。
製造法９
ＹがＯＣＯＶで表される化合物である場合は、例えば下記の製法により製造することができる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 （式中、Ｚ、ｎ及びＶは式（１’）における定義と同義である）
［工程９－１］
　化合物Ｉ１は、化合物ａ１に種々の塩基の存在下又は非存在下、対応するアシルハライド、対応するカルボン酸または対応するカルボン酸無水物等を反応させることにより製造され、必要に応じて縮合剤及び触媒が用いられる。塩基としては、後記に例示される塩基等から適宜選択されるが、好ましくはジイソプロピルエチルアミン又はトリエチルアミンが挙げられる。縮合剤としては、常法で使用される種々の縮合剤を使用することができるが、好ましくは１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（塩酸塩を含む）が挙げられる。触媒としては４－ジメチルアミノピリジンが挙げられる。溶媒としては、後記に例示される溶媒等から適宜選択されるが、好ましくはテトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド又はジクロロメタンが挙げられる。反応時間は、通常、５分～７２時間であり、好ましくは３０分～２４時間である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃である。
　上記の各製造法の各工程において使用される塩基は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えば重炭酸ナトリウム、重炭酸カリウムのような重炭酸アルカリ類、炭酸ナトリウム、炭酸カリウムのような炭酸アルカリ類、水素化ナトリウム、水素化カリウムのような金属水素化類、水酸化ナトリウム、水酸化カリウムのようなアルカリ金属水酸化物、ナトリウムメトキシド、ナトリウムｔ-ブトキシドのようなアルカリ金属アルコキシド類、ブチルリチウム、リチウムジイソプロピルアミドのような有機金属塩基類、トリエチルアミン、ジイソプロピルエチルアミン、ピリジン、４－ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］－７－ウンデセン（ＤＢＵ）のような有機塩基類が挙げられる。
　上記の各製造法の各工程において使用される溶媒は、反応や原料化合物の種類等によって適時選択されるべきであるが、例えばメタノール、エタノール、イソプロパノールのようなアルコール類、アセトン、メチルケトンのようなケトン類、塩化メチレン、クロロホルムのようなハロゲン化炭化水素類、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジオキサンのようなエーテル類、トルエン、ベンゼンのような芳香族炭化水素類、ヘキサン、ヘプタンのような脂肪族炭化水素類、酢酸エチル、酢酸プロピルのようなエステル類、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）、Ｎ－メチル－２－ピロリドンのようなアミド類、ジメチルスルホキシド（ＤＭＳＯ）のようなスルホキシド類、アセトニトリルのようなニトリル類が挙げられ、これらの溶媒は単独又は２種類以上混合して用いることができる。また反応の種類によっては、有機塩基類を溶媒として用いてもよい。
　式（１）等で表される本発明の化合物又はその中間体は、当業者に公知の方法で分離、精製することができる。例えば、抽出、分配、再沈殿、カラムクロマトグラフィー（例えば、シリカゲルカラムクロマトグラフィー、イオン交換カラムクロマトグラフィー若しくは分取液体クロマトグラフィー）又は再結晶等が挙げられる。
　再結晶溶媒としては、例えば、メタノール、エタノール若しくは２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、ベンゼン若しくはトルエン等の芳香族炭化水素系溶媒、アセトン等のケトン系溶媒、ジクロロメタン若しくはクロロホルム等のハロゲン系溶媒、ヘキサン等の炭化水素系溶媒、ジメチルホルムアミド若しくはアセトニトリル等の非プロトン系溶媒、水、又はこれらの混合溶媒等を用いることができる。その他の精製方法としては、実験化学講座（日本化学会編、丸善）１巻等に記載された方法等を用いることができる。また、本発明の化合物の分子構造の決定は、それぞれの原料化合物に由来する構造を参照して、核磁気共鳴法、赤外吸収法、円二色性スペクトル分析法等の分光学的手法、及び質量分析法により容易に行える。
　また、上記製造方法における中間体又は最終生成物は、その官能基を適宜変換すること、また特に、アミノ、水酸基、カルボニル、ハロゲン等から種々の側鎖を伸張すること、及び、その際に必要に応じて上記の保護、脱保護を行うことによって、本発明に含まれる別の化合物へ導く事もできる。すなわち、式（１）、式（３）、式（４）、式（５）、式（６）、式（７）又は式（１’）で表される化合物において、各基が置換されていてもよい場合、当業者に周知の方法で原料に用いる試薬を適宜選択したり、官能基を変換したり、又は側鎖を慎重してりすることにより製造することができる。官能基の変換及び側鎖の伸張は、通常行われる一般的方法（例えば、Comprehensive Organic Transformations, R. C. Larock, John Wiley& Sons Inc.（１９９９）等を参照）によって行うことができる。また、Ｐｒｏｔｅｃｔｉｖｅ　Ｇｒｏｕｐｓ　ｉｎ　Ｏｒｇａｎｉｃ　Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ（Ｔｈｅｏｄｏｒａ　Ｗ．　Ｇｒｅｅｎｅ，　Ｐｅｔｅｒ　Ｇ．　Ｍ．　Ｗｕｔｓ著、Ｊｏｈｎ　Ｗｉｌｅｙ　＆　Ｓｏｎｓ，　Ｉｎｃ．発行、１９９９年）に記載されている方法等に準じて適宜保護・脱保護を行うことができる。
　式（１）等で表される本発明の化合物又はその製薬学的に許容される塩には、不斉が生じる場合又は不斉炭素を有する置換基を有する場合があり、そのような化合物にあっては光学異性体が存在する。本発明の化合物にはこれらの各異性体の混合物や単離されたものも含まれ、通常の方法に従って製造することができる。製造方法としては例えば、不斉点を有する原料を用いる方法か、又は途中の段階で不斉を導入する方法が挙げられる。
　例えば、式（３’）、式（４）で表される化合物の立体異性体や光学異性体は、Angewandte Chemie International Edition 2018, 57, 8293-8296、又はOrganic Process Research & Development 2007, 11, 3, 336-340、又はBioorganic & Medicinal Chemistry Letters 2010, 20, 14, 4112-411５等に記載された方法等を参照して製造することができる。
　例えば、光学異性体の場合、光学活性な原料を用いるか、製造工程の適当な段階で光学分割等を行うことで、光学異性体を得ることができる。光学分割法としては例えば、式（１）等で表される化合物又はその中間体が、塩基性官能基を有する場合には、不活性溶媒中（例えばメタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒、ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒、酢酸エチル等のエステル系溶媒、トルエン等の炭化水素系溶媒、アセトニトリル等の非プロトン系溶媒、又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）、光学活性な酸（例えば、マンデル酸、Ｎ－ベンジルオキシアラニン、乳酸等のモノカルボン酸、酒石酸、ｏ－ジイソプロピリデン酒石酸、リンゴ酸等のジカルボン酸、カンファースルホン酸、ブロモカンファースルホン酸等のスルホン酸）を用いて塩を形成させるジアステレオマー法が挙げられる。式（１）で表される本発明の化合物又はその中間体が、カルボキシル基等の酸性官能基を有する場合には、光学活性なアミン（例えば１－フェニルエチルアミン、キニン、キニジン、シンコニジン、シンコニン、ストリキニーネ等の有機アミン）を用いて、塩を形成させることにより、光学分割を行うこともできる。
　塩を形成させる温度としては、－５０℃から溶媒の沸点までの範囲、好ましくは０℃から沸点までの範囲、より好ましくは室温から溶媒の沸点までの範囲から選択される。光学純度を向上させるためには、一旦、溶媒の沸点付近まで温度を上げることが望ましい。析出した塩を濾取する際、必要に応じて冷却し、収率を向上させることができる。光学活性な酸又はアミンの使用量は、基質に対し約０．５～約２．０当量の範囲、好ましくは１当量前後の範囲が適当である。必要に応じ結晶を不活性溶媒中（例えば、メタノール、エタノール、２－プロパノール等のアルコール系溶媒；ジエチルエーテル等のエーテル系溶媒；酢酸エチル等のエステル系溶媒；トルエン等の炭化水素系溶媒；アセトニトリル等の非プロトン系溶媒；又は上記溶媒から選択される２種以上の混合溶媒）で再結晶し、高純度の光学活性な塩を得ることもできる。また、必要に応じて光学分割した塩を通常の方法で酸又は塩基で処理し、フリー体として得ることもできる。
　以上説明した各々の製造法における原料、中間体のうち、特にあらためてその製造法を記載しなかったものについては、市販化合物であるか、又は市販化合物から当業者に公知の方法、若しくはそれに準じた方法によって合成することができる。
〔培養方法〕
　一態様として、本発明の造血幹細胞の培養方法は、造血幹細胞を含む細胞集団を、本発明の化合物（すなわち、式（１）又は式（１’）の化合物又はその塩）を１以上含む培地中で培養することを含む。
　一態様として、本発明の培養方法において用いられる培地は、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、アルテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、アルテニモール（Ａｒｔｅｎｉｍｏｌ）、アルテモチル（Ａｒｔｅｍｏｔｉｌ）、及び、アルテスネイト（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）からなる群から選択される１以上の化合物又はこれらの塩をさらに含んでもよい。
　一態様として、本発明の培養方法において用いられる培地は、ＵＭ１７１若しくはその誘導体、又はこれらの塩をさらに含んでいてもよい。当該誘導体としては、例えば、特許文献２（ＷＯ２０１３／１１０１９８）を参照することができる。
＜造血幹細胞＞
　「造血幹細胞（Hematopoieticstem cell：ＨＳＣ）」は、主に骨髄に存在し、自己複製能（self-renewal capacity）及び、全ての血液細胞に分化できる多分化能（multipotency）を有する血液細胞である。ここで、自己複製とは、細胞分裂により自らと同じ機能・性質を有する細胞を産生することをいう。すなわち、造血幹細胞の自己複製により産生された細胞は、全ての血液細胞への多分化能及び自己複製能を有する。
　造血幹細胞は、その造血維持能力により、短期造血幹細胞と長期造血幹細胞に分類される。一般的に、長期造血幹細胞は短期造血幹細胞に比して、自己複製能をより長期に持続可能な造血幹細胞を指し、長期造血幹細胞は、長期骨髄再構築能（例えば、２次移植においても骨髄を再構築する能力）を有する。一方、短期造血幹細胞は、ｉｎ　ｖｉｔｒｏ又は１次移植では骨髄を再構築することができるが、２次移植ではこの能力を維持できない。ここで、２次移植とは、１次移植により再構築された骨髄由来の造血幹細胞を、別の個体に移植することを意味する。本明細書において、特に言及しない限り、造血幹細胞とは、短期造血幹細胞と長期造血幹細胞の両方を指す。
　造血幹細胞の分化とは、長期造血幹細胞（Ｌｏｎｇ－ｔｅｒｍ　ＨＳＣ：ＬＴ－ＨＳＣ）が短期造血幹細胞へ、短期造血幹細胞が多能性造血前駆細胞へ、多能性造血前駆細胞が少能性造血前駆細胞へ、少能性造血前駆細胞が単能性造血前駆細胞へ、単能性造血前駆細胞が特有の機能を有する成熟細胞、すなわち、赤血球、白血球、巨核球、血小板などの成熟血液細胞に変換していくことをいう。これら一連の造血幹細胞の分化に関連した細胞種のうち、自己複製能を有しているのは、長期造血幹細胞及び短期造血幹細胞に限られ、多能性造血前駆細胞より下流の細胞は、分化に伴う細胞分裂能は有するものの、自己複製能は有さないとされている。
　造血前駆細胞には、多能性造血前駆細胞、少能性造血前駆細胞及び単能性造血前駆細胞がある。多能性、少能性及び単能性の区別は、血液細胞への分化能の程度による区別である。
　多能性造血前駆細胞とは、全ての血液細胞に分化できる多分化能を有した細胞であるが、自己複製できない細胞である。このため、血液細胞を一時的に産生することができるが、細胞が全て分化してしまうと造血前駆細胞が枯渇してしまい、破壊された骨髄を再構築することができない。
　少能性造血前駆細胞とは、全てではないが複数の血液細胞に分化できる細胞であるが、自己複製できない細胞である。例えば、顆粒球・単球系前駆細胞（ＣＦＵ－ＧＥＭＭ）、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞（ＣＦＵ－ＧＭ）などがある。ＧＥＭＭは、顆粒球（ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ）、赤血球（ｅｒｙｔｈｒｏｃｙｔｅ）、単球（ｍｏｎｏｃｙｔｅ）、巨核球（ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ）の頭文字を表す。
　単能性造血前駆細胞とは、特定の、単一の血液細胞に分化できる細胞であるが、自己複製能を持たない細胞である。例えば単能性造血前駆細胞には、赤芽球系前駆細胞である赤芽球バースト形成細胞（ＢＦＵ－Ｅ）などがある。
　成熟血液細胞とは、造血幹細胞から造血前駆細胞を経て形成される成熟した細胞集団のことをいう。赤血球、好中球、単球、好酸球、好塩基球、マクロファージ、血小板、マスト細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞、ＮＫ細胞、ＮＫＴ細胞などがあり、造血幹細胞又は当該成熟血液細胞の上流に位置する造血前駆細胞を分化させて得ることができる。また、これら成熟血液細胞は、公知の方法を用いて細胞に発現している特異的なマーカーによって判別することができる。例えば、単球、マクロファージ及び顆粒球系のマーカーとしてＣＤ３３、巨核球系・血小板マーカーとしてＣＤ４１、赤血球系マーカーとしてＣＤ２３５ａ、Ｂ細胞系マーカーとしてＣＤ１９、Ｔ細胞系マーカーとしてＣＤ３などが知られている。
　本明細書において、造血幹細胞の「増殖」とは、通常生体外で、造血幹細胞を培養する等によって、当該造血幹細胞の数が増加することを意味する。このような造血幹細胞の増殖は、少なくとも一部の造血幹細胞から同一の性質を有する造血幹細胞の自己複製により達成されうる。造血幹細胞は、生体内において自己複製することが知られているが、この自己複製を誘導する特定の因子は同定されておらず、生体外において造血幹細胞に対し生体内と同様の自己複製を誘導し、これを増殖させることは困難であった。本発明の培養方法により、生体外において造血幹細胞を自己複製能及び多分化能を維持したまま増殖させることができる。
　造血幹細胞は、発現するマーカー、好ましくは造血幹細胞に特異的に発現するマーカー、及び造血幹細胞で発現が認められないマーカー（ネガティブマーカー）を指標として同定することができる。
　例えば、マウス長期造血幹細胞に特異的に発現するマーカーとしては、Ｈｏｘｂ５が挙げられる（非特許文献１）。一態様として、マウス長期造血幹細胞は、Ｌｉｎｅａｇｅ陰性、ｃ－Ｋｉｔ陽性、Ｓｃａ－１陽性、Ｆｌｋ２陰性、ＣＤ３４陰性若しくは弱陽性、ＣＤ１５０陽性及びＨｏｘｂ５陽性からなる群から選択される１以上を指標に識別される細胞であってよい。
　一方、マウス短期造血幹細胞は、Ｈｏｘｂ５が発現していないことが確認されている。一態様として、マウス短期造血幹細胞は、Ｌｉｎｅａｇｅ陰性、ｃ－Ｋｉｔ陽性、Ｓｃａ－１陽性、Ｆｌｋ２陰性、ＣＤ３４陰性若しくは弱陽性、ＣＤ１５０陽性及びＨｏｘｂ５陰性からなる群から選択される１以上を指標に識別される細胞であってよい。
　細胞系譜マーカー（Ｌｉｎｅａｇｅ　ｍａｋｅｒ）とは、成熟した血液系細胞で発現している抗原の総称をいう。例えば、Ｔｅｒ－１１９（赤血球）、Ｂ２２０（Ｂ細胞）などが挙げられるが、これに限らない。ヒト細胞系譜マーカーの一例は、例えば、Notta F et al., Science.2011 Jul 8;333(6039):218-21、Sugimura R. et al., Nature.2017 May 25;545(7655):432-438、及び、Taya Y. et al., Science. 2016 Dec2;354(6316):1152-1155などに報告されている。細胞系譜マーカーの全部又は一部を発現していない細胞をＬｉｎｅａｇｅ陰性（Ｌｉｎ陰性若しくはＬｉｎ－）細胞と表現することがある。一態様として、マウスＬｉｎｅａｇｅ陰性細胞は、Ｔｅｒ－１１９、Ｂ２２０、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、Ｇｒ－１、ＣＤ１１ｂ及びＩＬ－７Ｒ等を発現していない細胞であってよい。
　一態様として、ヒト造血幹細胞は、ＣＤ３４、ＣＤ３８、Ｌｉｎｅａｇｅ、ＣＤ９０、ＣＤ４５ＲＡ、ＣＤ４９ｆからなる群から選択される１以上のマーカーの発現の有無を指標に識別される細胞（例：ＣＤ３４陽性細胞、ＣＤ３４陽性かつＣＤ３８陰性細胞、ＣＤ３４陽性、ＣＤ３８陰性、ＣＤ９０陽性かつＣＤ４５ＲＡ陰性細胞、ＣＤ３４陽性、ＣＤ３８陰性細胞、ＣＤ９０陰性かつＣＤ４５ＲＡ陰性細胞、ＣＤ３４陽性、ＣＤ３８陰性、ＣＤ９０陰性かつＣＤ４５ＲＡ陽性細胞）であってよい。ＣＤ３４陽性細胞集団のうち、ＣＤ３４陽性かつＣＤ３８陰性細胞集団中に長期造血幹細胞がより多くの割合で存在すると考えられている。ヒト造血幹細胞（ＣＤ３４陽性細胞）の少なくとも一部の細胞において、Ｈｏｘｂ５が発現していることも知られている（Blood. 2021 Dec 23;138(25):2642-2654）。ヒト造血幹細胞は、ＣＤ３４陽性かつＨｏｘｂ５陽性細胞であってもよい。
　本明細書において、「陽性」細胞とは、特定のマーカータンパク質を発現している細胞を意味し、「陰性」細胞とは特定のマーカータンパク質を発現していない細胞を意味する。例えば、ＣＤ３４陽性とは、ＣＤ（ｃｌｕｓｔｅｒ　ｏｆ　ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ）３４抗原を細胞表面上に発現している細胞のことをいう。また、ＣＤ３８陰性とは、細胞表面上にＣＤ３８抗原を発現していない細胞のことをいう。
　特定のマーカータンパク質の発現の有無は、当業者であれば周知の方法を用いて確認する事ができる。一態様として、蛍光標識したコントロール抗体を用いて細胞を処理した場合に比べ、当該マーカーに対する蛍光標識抗体を用いて細胞を処理した場合に、有意な蛍光強度の増加が認められるか否かで判断できる。
　ここで、上述したマーカーは当業者にとって周知のマーカーであるが、各種マーカーの遺伝子配列及びアミノ酸配列は、ＧｅｎＢａｎｋ等により確認することが可能である。例えば、マウスＨｏｘｂ５遺伝子として、ＧｅｎＢａｎｋ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．：１５４１３（ＮＣ＿００００７７．６）が挙げられ、マウスＨｏｘｂ５タンパク質として、ＧｅｎＢａｎｋ　Ａｃｃｅｓｓｉｏｎ　Ｎｏ．：ＮＰ＿０３２２９４．２）等が挙げられる。また、各種マーカーに対する抗体なども市販品を入手することができ、当該抗体を用いて、マーカーの発現又は発現量を検出することができる。
　造血幹細胞の自己複製能は当業者に公知の方法で測定することができる。例えば、ヒト造血幹細胞は、上述したマーカー（例：ＣＤ３４陽性、ＣＤ３４陽性かつＣＤ３８陰性）の発現の有無により識別される細胞数の増加を指標として測定することができる。また、一態様として、マウス造血幹細胞の自己複製能は、ｃＫｉｔ陽性Ｌｉｎ陰性Ｓｃａ１陽性細胞数の増加を指標として測定することができる。また、マウス長期造血幹細胞の自己複製能も測定することができる。例えば、Ｈｏｘｂ５陽性の細胞数の増加を指標として測定することができる。
　造血幹細胞の多分化能は、培養して得られた細胞に対して、少なくとも２種類以上の異なる造血前駆細胞又はそれらから派生する血液細胞への分化誘導処理を施し、所望の造血前駆細胞又は血液細胞への分化を確認することで測定することができる。
　ヒトの造血幹細胞又は長期造血幹細胞としての機能を確認する方法には、免疫不全マウスへ移植する方法がよく用いられている。例えば、ヒト造血幹細胞を移植するとほぼすべてのヒト成熟血液細胞を産生することができる免疫不全マウス（NOD.Cg-Prkdcscid Il2rgtm1Sug/Jic：以下、「ＮＯＧマウス」、Blood (2012), 100(9):113-1124）を用いることができる。培養した造血幹細胞をこのマウスに移植することにより、移植された細胞の骨髄への生着能、多分化能、骨髄再構築能を測定することが可能である。さらに、一度移植が成立した免疫不全マウスの骨髄を採取し、別のＮＯＧマウスに再度移植（２次移植）することによって、移植した細胞の自己複製能及び長期骨髄再構築能の測定が可能である。また、長期骨髄再構築能は、致死量の放射線照射した免疫無防備状態のＮＯＧマウスに造血幹細胞を移植し、長期（移植後１か月以上、好ましくは、２か月以上、３か月以上、４か月以上）に移植した細胞が生着していることによっても確認できる。ヒト細胞を移植する場合、ＮＯＧマウス中のヒトマーカーを発現する細胞を検出することにより、移植細胞の生着を確認すればよい。具体的には、白血球共通抗原であるヒトＣＤ４５をその抗体等により検出すればよい。移植後１か月（好ましくは、２か月、３か月、４か月）における、例えば血液中のヒトドナー由来血液細胞（例：ヒトＣＤ４５陽性細胞）の割合が、比較対象と比べて増加していればよい。すなわち、比較対象に対し当該割合が維持又は増加している場合、対象の長期造血幹細胞が維持又は増殖していることを確認できる。ここで、比較対象とは、例えば、本発明の化合物を含まないこと以外、培養条件を一致させた培養方法により得られた細胞集団、又は、培養前の細胞集団であってよい。移植後１か月（好ましくは、２か月、３か月、４か月）における、ヒトドナー由来血液細胞（例：ヒトＣＤ４５陽性細胞）の割合は、移植細胞数などの実験条件に大きく依存する。従って、ヒトドナー由来血液細胞（例：ヒトＣＤ４５陽性細胞）の割合の高低は問題にはならないが、例えば、当該割合は０．１％以上、０．５％以上、１％以上、５％以上、１０％以上であってよい。なお、レシピエントにおいて、ドナー由来の細胞（例：白血球細胞）に一部置き換わることをキメリズム（又は、ドナーキメリズム）、ドナー由来の細胞（例：白血球細胞）の割合を、キメラ率と呼ぶこともある。すなわち、上述のＮＯＧマウスへのヒト細胞の移植実験においては、マウス（例：血液中）においてヒト白血球細胞（例：ヒトＣＤ４５陽性細胞）に一部置き換わることをキメリズム、ヒト白血球細胞の割合をキメラ率と呼ぶことがある。この方法により、造血幹細胞としての機能が確認された細胞は、実際の造血幹細胞移植への適用に適した細胞であるといえる。
　すなわち、本発明の培養方法は、哺乳動物等に移植された場合に、成熟血液細胞を産生する能力を上昇させる細胞集団の培養方法でもある。
　また、本発明の培養方法は、骨髄への生着能、多分化能及び骨髄再構築能の少なくとも１つ、好ましくは全ての能力を上昇させる細胞集団の培養方法でもある。
　本明細書における造血幹細胞は、哺乳動物由来であってよく、例えばヒト、サル、ラット、マウス等由来の造血幹細胞であってよい。造血幹細胞は、〔造血幹細胞の製造方法〕に記載した方法（工程（１））によって準備することができる。
＜培養対象である造血幹細胞を含む細胞集団＞
　本明細書における「細胞集団」とは、同一種類又は異なる種類の細胞が２以上存在している集団を意味する。好ましくは、細胞集団は培地等の媒体中に存在する。細胞集団は、細胞懸濁液及び細胞凝集体を含み、細胞懸濁液又は細胞凝集体の形態であることが好ましい。
　培養対象である造血幹細胞を含む細胞集団は、造血幹細胞を含む、２以上の細胞の集団であれば特に限定されず、造血幹細胞（長期造血幹細胞及び／又は短期造血幹細胞）のみを含む細胞集団であってよく、造血幹細胞とそれ以外の細胞を含む細胞集団であってよい。本明細書において、特に言及しない限り、「造血幹細胞を含む細胞集団」とは、造血幹細胞のみを含む細胞集団と、造血幹細胞とそれ以外の細胞を含む細胞集団の両方をいう。本明細書における培養対象の造血幹細胞を含む細胞集団は、長期造血幹細胞を含む。
　本明細書において、上記細胞集団に含まれ得る造血幹細胞以外の細胞として、造血前駆細胞、成熟血液細胞などが挙げられる。
　機能的な方法による造血幹細胞を含む細胞集団の同定方法としてコロニー法（例えば、Ｕｅｄａ　Ｔ．　ｅｔ　ａｌ，　Ｊ．Ｃｌｉｎ．　Ｉｎｖｅｓｔ．　（２０００）　１０５：１０１０１３－１０２１）が古くから用いられている。コロニー法（ＣＦＵアッセイともいう）により測定される最も未熟なコロニーは赤血球と白血球が混在した混合コロニー（以下、「ＣＦＵ－ＧＥＭＭ」という）である。造血幹細胞を含むと考えられる細胞集団を用いてコロニー法を行った場合、造血幹細胞は分化しながら各種コロニーを形成する。従って、特定の造血幹細胞を含む細胞集団から多くの混合コロニー（ＣＦＵ－ＧＥＭＭ）が形成される場合、当該細胞集団中は造血幹細胞又は長期造血幹細胞を含む未分化細胞分画を多く含むといえる。
　すなわち、本発明の培養方法は、造血幹細胞由来の混合コロニー（ＣＦＵ－ＧＥＭＭ）を形成する能力を有する細胞又は細胞集団の培養方法でもある。
　本明細書において培養対象である造血幹細胞を含む細胞集団は、例えば、血液や骨髄から採集される細胞集団であってもよく、多能性幹細胞（例：ｉＰＳ細胞、ＥＳ細胞）から作製されたものであってもよい。具体的な方法として、〔造血幹細胞の製造方法〕に記載した方法（工程（１））が挙げられる。
＜培地及び培養条件＞
　造血幹細胞を含む細胞集団を培養する培地（本明細書において、「造血幹細胞用培地」という場合がある）として、造血幹細胞の維持培養に適した培地であればよく、例えば、ＳｔｅｍＳｐａｎ　ＳＦＥＭ培地（ＳＴＥＭＣＥＬＬ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）、ＳｔｅｍＰｒｏ３４（ライフテクノロジーズ社製）、ＨｅｍＥｘ－Ｔｙｐｅ９Ａ（ニプロ社製）、ハムＦ１２培地（Ｈａｍ’ｓ　Ｎｕｔｒｉｅｎｔ　Ｍｉｘｔｕｒｅ　Ｆ１２）、ＤＭＥＭ（Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｅａｇｌｅ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ）、ＲＰＭＩ１６４０培地、ＩＭＤＭ培地（Ｉｓｃｏｖｅ’ｓ　Ｍｏｄｉｆｉｅｄ　Ｄｕｌｂｅｃｃｏ’ｓ　Ｍｅｄｉｕｍ）などが挙げられる。一態様として、これらの培地にＳｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｆａｃｔｏｒ（ＳＣＦ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）及びＴｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ（ＴＰＯ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）等を添加して調製したものであってよい。
　上記培地は、上述の本願発明の化合物、すなわち、式（１）で表される化合物又はその塩を１以上含む。各化合物の培地における濃度は、造血幹細胞を、自己複製能及び多分化能を維持したまま増殖させることができる濃度であればよく、例えば、０．０１μＭ～１００μＭ、好ましくは０．０３μＭ～１０μＭ、０．１μＭ～１０μＭ、０．１μＭ～３μＭ、０．１μＭ～１μＭであってよい。ヒト造血幹細胞に対しては、より低濃度であってもよい。
　アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）及びアルテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）は、０．１μＭ～１０μＭ、好ましくは０．３μＭ～１０μＭ、１μＭ～１０μＭであってもよい。ヒト造血幹細胞に対しては、より低濃度であってもよい。例えば、アルテメテルは、０．００１μＭ～１０μＭ、０．００３μＭ～１０μＭ、０．０１μＭ～１０μＭ、０．０３μＭ～１０μＭであってもよい。
　上記培地は、上記化合物以外に、適宜、血清、脂肪酸又は脂質、アミノ酸、ビタミン、増殖因子、サイトカイン、インスリン、トランスフェリン、抗酸化剤、２－メルカプトエタノール、ピルビン酸、緩衝剤、無機塩類、抗生物質等の成分を含んでもよい。血清濃度は２５％以下、好ましくは５％から１５％、より好ましくは８％から１０％で添加してもよい。
　本明細書において、「血清培地」とは、無調整又は未精製の血清を含む培地を意味し、「無血清培地」とは、無調整又は未精製の血清を含まない培地を意味する。無血清培地は血清代替物を含有していてもよい。血清代替物としては、例えば、アルブミン、トランスフェリン、脂肪酸、コラーゲン前駆体、微量元素、２－メルカプトエタノール若しくは３－チオグリセロール、又はこれらの均等物などを適宜含有するものを挙げることができる。血清代替物は市販品を利用してもよい。例えば、Ｋｎｏｃｋｏｕｔ（商標）Ｓｅｒｕｍ　Ｒｅｐｌａｃｅｍｅｎｔ（ＫＳＲ：Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）、Ｃｈｅｍｉｃａｌｌｙ－ｄｅｆｉｎｅｄ　Ｌｉｐｉｄ　ｃｏｎｃｅｎｔｒａｔｅｄ　（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）、Ｇｌｕｔａｍａｘ（商標、Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）などが挙げられる。
　造血幹細胞を培養する条件は、特に限定されないが、例えば、ＣＯ２インキュベーターで３７℃、５％ＣＯ２で培養してもよい。造血幹細胞を含む細胞集団を播種する際に、１０細胞／ｍＬ～１×１０８細胞／ｍＬであってもよい。好ましくは、１００細胞／ｍＬ～１×１０７細胞／ｍＬであってもよい。
＜培養後の細胞集団＞
　本発明の培養方法によって培養して得られた細胞集団（本明細書において、「培養後の細胞集団」という場合がある）は、造血幹細胞を含む細胞集団である。従来の培養方法では、殆どの造血幹細胞が分化することによってなくなるのに対して、本発明の培養方法によれば、少なくとも一部の造血幹細胞が分化せず、自己複製能及び多分化能を維持したまま増殖することができる。
　一態様として、培養後の細胞集団における総細胞数に対する造血幹細胞数の割合は、培養前の細胞集団における総細胞数に対する造血幹細胞数の割合の０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、２０％、３０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上である。好ましくは、培養後の細胞集団における総細胞数に対する長期造血幹細胞数の割合は、培養前の細胞集団における総細胞数に対する長期造血幹細胞数の割合の０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、２０％、３０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上である。なお、本発明の培養方法によって培養して得られた細胞集団中の造血幹細胞の割合は、培養前における細胞集団中の造血幹細胞の割合によって変化し得る。また、上述した方法により、造血幹細胞の存在を機能的（例えば、多分化能）に評価することも可能である。単離した造血幹細胞との比較により、細胞集団中の造血幹細胞のおおよその割合を評価することも可能である。
　すなわち、本発明は、長期造血幹細胞を含む細胞集団における長期造血幹細胞の割合を、０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、２０％、３０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上維持する方法を包含する。
　また一態様として、培養後の細胞集団における造血幹細胞の数は、培養前の細胞集団における造血幹細胞の数の１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、３倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上である。一態様として、培養後の細胞集団における造血幹細胞の数は、本発明の化合物を含まないこと以外、培養条件を一致させた培養方法により得られた細胞集団における造血幹細胞の数に比べ、１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、３倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上である。好ましくは、培養後の細胞集団における長期造血幹細胞の数は、培養前の細胞集団における長期造血幹細胞の数の１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、３倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上である。一態様として、培養後の細胞集団における長期造血幹細胞の数は、本発明の化合物を含まないこと以外、培養条件を一致させた培養方法により得られた細胞集団における長期造血幹細胞の数に比べ、１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、３倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上である。すなわち、適切な比較対象と比べて、造血幹細胞数又は長期造血幹細胞数が、維持又は増加していればよい。
　すなわち、本発明は、造血幹細胞を含む細胞集団において、造血幹細胞の細胞数を、上述の比較対象と比べ、１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、３倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上に増大させる方法を包含する。また、本発明は、長期造血幹細胞を含む細胞集団において、長期造血幹細胞の細胞数を、上述の比較対象と比べ、１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、３倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上に増大させる方法を包含する。
　本発明はまた、造血幹細胞を含む細胞集団において、造血幹細胞数を、上述の比較対象と比べ、１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、３倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上に増大させ、かつ造血幹細胞の総細胞数に対する割合を０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、２０％、３０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上に維持する培養方法を包含する。
　また、本発明は、長期造血幹細胞を含む細胞集団において、長期造血幹細胞の細胞数を、上述の比較対象と比べ、１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、３倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上に増大させ、かつ長期造血幹細胞の総細胞数に対する割合を０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、２０％、３０％以上、好ましくは５０％以上、より好ましくは、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上に維持する培養方法を包含する。
　また、本発明は、ＣＦＵアッセイにおけるＣＦＵ－ＧＥＭＭコロニーを形成させる細胞を増殖させる培養方法を包含する。一態様として、本発明の培養方法により得られた細胞集団から得られるＣＦＵ－ＧＥＭＭコロニー数が、比較対象から得られるＣＦＵ－ＧＥＭＭコロニー数に対し、１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、３倍以上、５倍以上、１０倍以上増加する培養方法を包含する。ここで、比較対象とは、例えば、本発明の化合物を含まないこと以外、培養条件を一致させた培養方法により得られた細胞集団であってよい。
　また、本発明は、致死量の放射線照射した免疫無防備状態のＮＯＧマウスへの移植実験において、長期（移植後１か月以上、好ましくは、２か月以上、３か月以上、４か月以上）に生着することができる細胞を増殖させる培養方法を包含する。ヒト造血幹細胞の培養方法の場合、上述の通りＮＯＧマウス血液中のヒトＣＤ４５陽性細胞の割合を指標とすることができ、その評価を実施する移植後の日数は、当業者であれば任意に設定することができる（例：移植後１か月後、２か月後、３か月後又は４か月後）。一態様として、本発明の培養方法により得られた細胞集団を移植した場合のヒトＣＤ４５陽性細胞の割合が、比較対象を移植した場合のヒトＣＤ４５陽性細胞の割合に対し、１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、３倍以上、１０倍以上増加する培養方法を包含する。ここで、比較対象とは、例えば、本発明の化合物を含まないこと以外、培養条件を一致させた培養方法により得られた細胞集団であってよい。すなわち、本発明の培養方法は、哺乳動物に移植された場合に、成熟血液細胞を産生する能力を上昇させる細胞集団の培養方法でもある。また、本発明の培養方法は、骨髄への生着能、多分化能及び骨髄再構築能の少なくとも１つ、好ましくは全ての能力を上昇させる細胞集団の培養方法でもある。
　本発明の培養方法によって培養して得られた造血幹細胞を含む細胞集団は、すぐに移植に使用してもよく、すぐに使用しない場合は凍結保存してよい。凍結保存方法には、例えば血液から採取した細胞を凍結する場合、赤血球、血漿及び白血球分画を分離除去し、８％ジメチルスルホキシドと０．８％デキストランを含む保存液、又はＨＳＣ－ＢＡＮＫＥＲ　ＧＭＰ　ｇｒａｄｅ（ＺＥＮＯＡＱ社製）等を用いてもよい。
　移植治療においては、移植受容者（レシピエント）の体内で、移植された細胞が継続的に機能することが重要であり、そのためには、自己複製能、特に長期にわたる自己複製能を有する造血幹細胞を多く含む細胞が移植されることが重要である。本発明の培養方法によって培養して得られた造血幹細胞を含む細胞集団は造血幹細胞、特に長期造血幹細胞を多く含み、自己増殖能が高く、多分化能を有しているため、これを造血幹細胞移植に用いる場合、長期にわたる生着能、多分化能、骨髄再構築能が優れている。長期造血幹細胞等未分化細胞分画を移植することで、ＧＶＨＤ抑制作用が期待できる。
〔培養物〕
　本発明の一態様は、造血幹細胞を含む細胞集団の培養物であって、（１）本発明の培養方法によって培養して得られた造血幹細胞を含む細胞集団と、（２）造血幹細胞集団の生存能力を維持するために必要な媒体と、を含む、培養物を提供する。造血幹細胞は長期造血幹細胞であることが好ましい。
　本明細書における「培養物（ｃｕｌｔｕｒｅ）」とは、生存能力を維持するために必要な媒体及び細胞集団を含み、更に添加した又は細胞集団から産生された生物学的物質を含んでもよい液体を意味する。生物学的物質としては、例えばサイトカイン、ケモカイン等が含まれるが、これらに限定されない。
　一態様において、培養物における細胞集団において、造血幹細胞（上述したマーカーを発現する細胞、例：ＣＤ３４陽性ＣＤ３８陰性細胞）の総細胞数に対する割合は、０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、２０％、３０％以上、好ましくは５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上である。別の一態様として、培養物における細胞集団において、長期造血幹細胞数の総細胞数に対する割合は、０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、２０％、３０％以上、好ましくは５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、９０％以上である。
　本明細書における「生存能力を維持するために必要な媒体」としては、培地、生理学的緩衝溶液等が挙げられるが、造血幹細胞を含む細胞集団が生存する限りにおいて特に限定されず、当業者であれば適宜選択することができる。一例として、動物細胞の培養に通常用いられる培地を基礎培地として、上述した培地が挙げられる。当該培地には、ウシ胎仔血清、ヒト血清、ウマ血清、インスリン、トランスフェリン、ラクトフェリン、コレステロール、エタノールアミン、亜セレン酸ナトリウム、モノチオグリセロール、２－メルカプトエタノール、ウシ血清アルブミン、ピルビン酸ナトリウム、ポリエチレングリコール、各種ビタミン、各種アミノ酸、寒天、アガロース、コラーゲン、メチルセルロースなどが含まれ得る。また、当該媒体は、本発明の、［１］～［１１］からなる群から選択される１以上の化合物若しくはその塩を含んでよい。これらの化合物又はその塩の濃度は、上述した濃度範囲であってよい。例えば、０．００１μＭ～１００μＭ、０．０１μＭ～１００μＭ、好ましくは０．００３μＭ～１００μＭ、０．０３μＭ～１０μＭであってよい。
　本明細書における「生存能力を維持するために必要な媒体」には、さらにサイトカインや造血幹細胞に作用する物質を含んでもよい。サイトカインとして、ＩＬ－１、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＦｌＴ３－Ｌ、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エリスロポエチン、及びそれらの類似体などを含むが、これらに限定されない。本明細書において“類似体”とは、天然型のような生物活性を有するサイトカイン及び増殖因子のあらゆる構造的変異形を含む。造血幹細胞に作用する物質として、ＵＭ１７１（（１ｒ，４ｒ）－Ｎ１－（２－ｂｅｎｚｙｌ－７－（２－ｍｅｔｈｙｌ－２Ｈ－ｔｅｔｒａｚｏｌ－５－ｙｌ）－９Ｈ－ｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５－ｂ］ｉｎｄｏｌ－４－ｙｌ）ｃｙｃｌｏｈｅｘａｎｅ－１，４－ｄｉａｍｉｎｅ）及びその誘導体である、特許文献２に記載のピリミド［４，５－ｂ］インドール誘導体（例えば、ＵＭ７２９（Ｍｅｔｈｙｌ　４－（（３－（ｐｉｐｅｒｉｄｉｎ－１－ｙｌ）ｐｒｏｐｙｌ）ａｍｉｎｏ）－９Ｈ－ｐｙｒｉｍｉｄｏ［４，５－ｂ］　ｉｎｄｏｌｅ－７－ｃａｒｂｏｘｙｌａｔｅ））などが挙げられるが、これらに限定されない。ＵＭ１７１等による造血幹細胞の維持又は増殖効果が報告されている（特許文献２、非特許文献２）。
　本発明の培養方法において用いられる培地は、ＵＭ１７１及びその誘導体を含んでいてもよい。当該誘導体としては、例えば、特許文献２（ＷＯ２０１３／１１０１９８）を参照することができる。
　造血幹細胞に作用する別の物質として、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、アルテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、アルテニモール（Ａｒｔｅｎｉｍｏｌ）、アルテモチル（Ａｒｔｅｍｏｔｉｌ）、及び、アルテスネイト（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）からなる群から選択される１以上の化合物もしくはこれらの誘導体又はこれらの塩が挙げられる。本発明の培養方法において用いられる培地は、これらを含んでいてもよい。当該誘導体としては、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、アルテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、アルテニモール（Ａｒｔｅｎｉｍｏｌ）、アルテモチル（Ａｒｔｅｍｏｔｉｌ）、及び、アルテスネイト（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）と同一の骨格を有する化合物であって、造血幹細胞の増殖促進活性を有する化合物であれば特に限定はなく、当該骨格を有する化合物は多数公知である。
〔造血幹細胞の製造方法〕
　本発明の造血幹細胞の製造方法は、造血幹細胞を含む細胞集団を準備する工程と、造血幹細胞を含む細胞集団を培養する工程であって、本発明の培養方法によって造血幹細胞を含む細胞集団を培養する工程とを含む。
　本発明の造血幹細胞の製造方法の一態様として、
（１）造血幹細胞を含む細胞集団を準備する工程、
（２）上記細胞集団を含む細胞集団を培養する工程、及び
（３）造血幹細胞を回収する工程、を含む。
＜工程（１）＞
　本発明の製造方法における工程（１）、すなわち、造血幹細胞を含む細胞集団を準備する工程において、造血幹細胞を含む細胞集団は、当業者であれば周知の方法を用いて準備することができる。例えば、血液（末梢血、又は、臍帯血）や骨髄から採集すること、又は多能性幹細胞（例：ｉＰＳ細胞、ＥＳ細胞）から人工的に作製することによって準備することができる。また、造血幹細胞を含む細胞集団は市販品として入手することも可能である。
　骨髄から採集する方法としては、当業者であれば既知の方法を用いることができる。一例として、ほ乳動物、例えばヒト、サル、マウス、ラット等の動物から適量の骨髄を採集し、Ｃａ２＋フリー及びＭｇ２＋フリーのＰＢＳに、終濃度２％熱処理不活化牛血清（Ｇｉｂｃｏ社製）及び終濃度２ｍＭ　ＥＤＴＡ溶液を添加した緩衝液を添加し、機械的に骨髄組織を破壊し、造血幹細胞を含む細胞集団を得ることができる。
　血液から採集する方法としては、ほ乳動物、例えばヒト、サル、マウス、ラット等の動物から適量の血液を採集し、常法に従いＰＢＭＣ画分を調製することにより、造血幹細胞を含む細胞集団を得ることができる。血液は、末梢血、臍帯血のいずれを用いてもよい。血液は、常法に従い、顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）などの薬剤を投与した動員血液であってもよい。顆粒球コロニー刺激因子（Ｇ－ＣＳＦ）などの薬剤を投与することにより、末梢血中に造血幹細胞を動員することが可能である。
　臍帯血から採集する方法としては、ほ乳動物、例えばヒト、サル、マウス、ラット等の動物から、新生児と臍帯を切り離したのち、臍帯血管に採取用の針を刺し、臍帯血を採取用バックに採取する。次に、ヒドロキシエチルスターチを加え赤血球を凝集させて遠心後、赤血球や血漿を取り除き、造血幹細胞を含む細胞集団を得ることができる。
　上記造血幹細胞を含む細胞集団を１００μｍ、７０μｍ、４０μｍのろ過機によって濾過してもよい。また、濾過した細胞集団を蛍光標識された上記の造血幹細胞マーカーに対する抗体によって染色し、ＭＡＣＳ（Ｍａｇｎｅｔｉｃ－ａｃｔｉｖａｔｅｄ　ｃｅｌｌｓｏｒｔｉｎｇ）又はＦＡＣＳ（Ｆｌｕｏｒｅｓｃｅｎｃｅ ａｃｔｉｖａｔｅｄ ｃｅｌｌ ｓｏｒｔｅｒ）などによって造血幹細胞マーカー陽性細胞を回収することによって、造血幹細胞及び前駆体細胞集団を富化させてもよい。
　得られる造血幹細胞を含む細胞集団における造血幹細胞、造血前駆細胞等の細胞種は、フローサイトメトリー又はｑＲＴ－ＰＣＲにより、造血幹細胞、造血前駆細胞等のマーカー発現解析を行うことによって確認することができる。また、マーカー遺伝子プロモーターの下流にｍＣｈｅｒｒｙ等の蛍光タンパク質を発現するシステムを用いて蛍光タンパク質発現を指標として、マーカー遺伝子陽性細胞（すなわち、長期造血幹細胞）を回収してもよい。マーカー遺伝子として、上述した遺伝子を用いることができる。
　このように得られた造血幹細胞を含む細胞集団における造血幹細胞の割合は問わないが、その割合は高い方が好ましく、例えば、０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、２０％、３０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、又は９０％以上の造血幹細胞を含むことが好ましい。造血幹細胞は、上述したように、フローサイトメトリー又はｑＲＴ－ＰＣＲにより、造血幹細胞マーカーの発現解析を行うことによって確認することができる。
　このように得られた造血幹細胞を含む細胞集団は、長期造血幹細胞を含むことが好ましく、例えば、０．１％、０．５％、１％、５％、１０％、２０％、３０％以上、５０％以上、６０％以上、７０％以上、８０％以上、８５％以上、又は９０％以上の長期造血幹細胞を含むことが好ましい。長期造血幹細胞は、上述したように、例えば、Ｈｏｘｂ５などのマーカーの発現によって確認することができる。
　多能性幹細胞（例：ｉＰＳ細胞、ＥＳ細胞）から人工的に造血幹細胞を含む細胞集団を作製する方法としては、公知の方法を用いることができる。一態様として、下記の非特許文献に記載された方法が挙げられる。具体的には、ｉＰＳ細胞から胚様体を作製後にＣＤ３４陽性ＦＬＫ１陽性細胞を単離する。その後、転写因子としてＥＲＧ、ＨｏｘＡ５、ＨｏｘＡ９、ＨｏｘＡ１０、ＬＣＯＲ、ＲＵＮＸ１、ＳＰＩ１を発現させて、造血幹細胞を含む細胞集団を得ることができる（Nature. 2017 25:545(7655)432-438）。
　工程（１）には、造血幹細胞を含む細胞集団を予備培養する工程、及び／又は特定のマーカーを用いた造血幹細胞(長期造血幹細胞)を回収する工程などを含んでもよい。
＜工程（２）＞
　本発明の製造方法における工程（２）、すなわち、培養工程は、本発明の培養方法に記載の方法のとおりである。すなわち、培養工程は、本発明の化合物を１以上含む培地中で培養することを含む。工程（２）で得られるのは、造血幹細胞を含む細胞集団（以下、「本発明の製造方法によって製造された造血幹細胞を含む細胞集団」という場合がある）である。本発明の製造方法によって製造された造血幹細胞を含む細胞集団は、本発明の培養方法によって培養して得られた造血幹細胞を含む細胞集団のとおりである。
　本発明の培養方法による造血幹細胞を含む細胞集団の培養条件は、当業者であれば適宜設定することができる。本発明の化合物の濃度は、上述した濃度の範囲で設定すればよい。また、培養日数も特に限定されないが、例えば、１日間から３０日間、好ましくは、２１日間、１４日間、７日間、３日間であってよい。これらの培養条件は、必要とする造血幹細胞の増殖の状態に基づいて設定してもよい。一態様として、造血幹細胞数（上述した各種マーカーの陽性及び陰性の状態で定義した細胞集団であってよい）を１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、好ましくは１０倍以上、より好ましくは、２０倍以上、５０倍以上、１００倍以上に増大させるまで培養してもよい。一態様として、ＣＦＵアッセイにおいて、ＣＦＵ－ＧＥＭＭコロニー数が増加する条件（例：比較対象に対し、１．２倍以上、１．５倍以上、２倍以上、１０倍以上、ＣＦＵ－ＧＥＭＭコロニー数が増加する条件）を設定してもよい。
　上述したサイトカインをさらに含む培地を用いて培養してもよい。具体的には、ＩＬ－１、ＩＬ－３、ＩＬ－６、ＩＬ－１１、Ｇ－ＣＳＦ、ＧＭ－ＣＳＦ、ＳＣＦ、ＦｌＴ３－Ｌ、トロンボポエチン（ＴＰＯ）、エリスロポエチン、及びそれらの類似体からなる群から選択される１以上を含む培地であってもよい。一態様として、ＩＬ－６、ＳＣＦ、ＦＬＴ３－Ｌ及びＴＰＯを含む培地を使用してもよい。
　本発明の化合物の効果を阻害しない範囲で、造血幹細胞を維持・増殖させることが知られている公知物質と組み合わせて培養してもよい。例えば、ＵＭ１７１又はその誘導体をさらに含む培地を用いて培養してもよい。ＵＭ１７１又はその誘導体の濃度は、培養条件によって異なり、当業者であれば適宜設定することができる。一態様として、ＵＭ１７１又はその誘導体の濃度は、１ｎＭ～１０μＭであってよい。上述した通り、造血幹細胞数やＣＦＵ－ＧＥＭＭコロニー数を指標に濃度を設定することもできる。
　別の一態様として、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、アルテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、アルテニモール（Ａｒｔｅｎｉｍｏｌ）、アルテモチル（Ａｒｔｅｍｏｔｉｌ）、及び、アルテスネイト（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）からなる群から選択される１以上の化合物もしくはこれらの誘導体、又はこれらの塩をさらに含む培地を用いて培養してもよい。これらの濃度は培養条件によって異なるが、当業者であれば適宜設定することができる。例えば、上述した濃度であってよい。
＜工程（３）＞
　本発明の製造方法における工程（３）、すなわち、回収工程において、工程（２）で培養して得られた造血幹細胞を含む細胞集団から、特定のマーカーを用いて造血幹細胞（長期造血幹細胞）を回収する工程である。例えば工程（２）で培養して得られた造血幹細胞を含む細胞集団を、上述した造血幹細胞のマーカーを用い、ＭＡＣＳ又はＦＡＣＳなどにより、造血幹細胞又は長期造血幹細胞を回収してもよい。
　本発明の製造方法は、工程（３）で回収した造血幹細胞を容器（輸注バッグなど）に充填する工程及び／又は得られた細胞を凍結する工程などをさらに含んでもよい。
〔造血幹細胞培養用試薬〕
　本発明の一態様は、１以上の本発明の化合物、すなわち、式（１）で表される化合物又はその塩を少なくとも１つ含む、造血幹細胞培養用試薬を提供する。本発明の造血幹細胞培養用試薬を含む培地で、造血幹細胞（特に長期造血幹細胞）を培養することによって、自己複製能及び多分化能を維持したまま増殖させることができ、その結果、移植に適する長期造血幹細胞を製造することができる。
〔キット〕
　本発明の一態様は、（１）造血幹細胞の維持培養に適した培地と、（２）１以上の、本発明の化合物、すなわち、式（１）で表される化合物又はその塩と、を含む、造血幹細胞培養キットを提供する。
　式（１）で表される化合物の一例、すなわち本発明の化合物の好ましい例として、以下の化合物が挙げられる。
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
１－フェニル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン
３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－エチル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
　当該キットには、ＵＭ１７１又はその誘導体を含んでもよい。ＵＭ１７１又はその誘導体は上述した通りである。当該キットには、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）、アルテミシニン（Ａｒｔｅｍｉｓｉｎｉｎ）、アルテニモール（Ａｒｔｅｎｉｍｏｌ）、アルテモチル（Ａｒｔｅｍｏｔｉｌ）、及び、アルテスネイト（Ａｒｔｅｓｕｎａｔｅ）からなる群から選択される１以上の化合物もしくはこれらの誘導体、又はこれらの塩を含んでもよい。
　造血幹細胞の維持培養に適した培地は、上述した培地であれば特に限定はない。
　当該キットには、造血幹細胞を単離するための抗体及び／又は細胞のソーティングを行うための試薬を含んでもよい。造血幹細胞を単離するための抗体は、上述したマーカーに対する抗体であればよく、蛍光タンパクなどにより標識されていることが好ましい。細胞のソーティングを行うための試薬として、例えば、ＭＡＣＳやＦＡＣＳに用いる標識された二次抗体や分離用のカラムなどが含まれる。
　当該キットは、（１）造血幹細胞の維持培養に適した培地と、（２）本発明の化合物とを、単一の組成物として含んでもよく、別々の組成物として含んでもよい。
　一態様において、（２）本発明の化合物を含む組成物は、造血幹細胞を維持培養するための培養補助組成物として、（１）造血幹細胞の維持培養に適した培地と別個に提供することができる。
〔移植〕
　上述の方法等によって製造した造血幹細胞を含む細胞集団は、移植を必要とする対象（例：哺乳動物）に移植することができ、移植後造血幹細胞は対象（レシピエント）の骨髄の中で生着し、血液を作り出すことができる。対象となりうる哺乳動物としては、例えば、ヒト、マウス、ラット、モルモット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ブタ、ウシ、ウマ、ヤギ、サル等が挙げられる。造血幹細胞を含む細胞集団は、好ましくは医薬組成物に調製したうえ、移植する。
　造血幹細胞を含む細胞集団の移植は、例えば、静脈内投与(点滴静注など)などにより実施される。
　白血病等の血液がん治療のための移植の場合、体内に残存するがん細胞をできるだけ壊滅させ、患者自身の免疫力を低下させ移植細胞を生着しやすくするために、抗がん剤、ＣＡＲ－Ｔ細胞療法、又は全身放射線照射、さらに免疫抑制剤を組み合わせた処置などの移植前処置を行うことがある。
〔医薬組成物〕
　本発明の一態様は、上記製造方法によって製造される造血幹細胞の細胞集団の有効量を含む、医薬組成物を提供する。移植用細胞集団の有効量は、投与の目的、投与方法、及び投与対象の状況（性別、年齢、体重、病状等）によって異なるが、例えば、細胞数として、患者体重当たり１×１０７個～１×１０１０個／ｋｇとすることができる。
　一態様の医薬組成物は、本発明の製造方法によって製造される上記移植用細胞集団の有効量、及び医薬として許容される担体を含む。
　医薬として許容される担体としては、生理的な水性溶媒（生理食塩水、緩衝液、無血清培地等）を用いることができる。必要に応じて、医薬組成物には、移植医療において、移植する組織又は細胞を含む医薬に、副成分として通常使用される保存剤、安定剤、還元剤、等張化剤等を含んでいてもよい。例えば、ジメチルスルホキシド、デキストラン、ヒト血清アルブミン、アセチルトリプトファンナトリウム、塩化ナトリウム、塩化カリウム、塩化カルシウム水和物、塩化マグネシウム、炭酸水素ナトリウム、クエン酸ナトリウム水和物、二酸化炭素などが挙げられるが、これに限定されない。
　本明細書における医薬組成物の一態様として、細胞懸濁液として静脈内投与（点滴静注）することができる。一態様として、造血幹細胞の細胞集団を含む輸注バッグを提供する。当該輸注バッグには、上述した副成分を含んでもよい。例えば、当該バッグを生理食塩水等で希釈して使用することができる。
　本明細書における医薬組成物の一態様として、凍結状態で提供される。例えば３７℃の水浴で解凍することにより使用することができる。解凍後に生理食塩水等で希釈してもよい。
　本発明の一態様は、本発明の化合物自体を含む、造血幹細胞の再生や増強が求められる疾患、具体的には白血病等の血液がん治療のための医薬組成物を提供する。一態様の医薬組成物は、本発明の化合物の有効量、及び医薬として許容される担体を含む。
〔治療薬及び治療方法〕
　本発明の製造方法によって製造される造血幹細胞の細胞集団は、血液がん等の造血幹細胞の機能が失われた患者に対して、造血幹細胞を補充する移植医療に有用である。そこで、本発明の一態様は、本発明の製造方法によって製造される造血幹細胞を含む、造血幹細胞補充のための治療薬（例：血液がんの治療薬）を提供する。移植を必要とする、血液がん、再生不良性貧血、先天性造血障害、後天性免疫不全症候群(ＡＩＤＳ)等の免疫不全症候群、無ガンマグロブリン血症、骨髄障害性血小板減少症、特発性血小板減少性紫斑病（ＩＴＰ）、鎌状赤血球等の先天性貧血などの疾患に罹患した患者に、本発明の製造方法によって製造された造血幹細胞を含む細胞集団を移植し、当該造血幹細胞が新しい血液を作ることによって、当該患者を治療することができる。血液がんとして、白血病、悪性リンパ腫、多発性骨髄腫などが挙げられる。白血病としては、例えば急性骨髄性白血病、急性リンパ性白血病、慢性骨髄性白血病、骨髄異形成症候群、成人Ｔ細胞性ＡＴＬ、慢性リンパ性白血病などが挙げられる。悪性リンパ腫としては、例えば、濾胞性リンパ腫、アグレッシブリンパ腫、ホジキンリンパ腫などが挙げられる。
　また、本発明の一態様は、本発明の化合物自体を対象に投与することを含む、造血幹細胞の再生や増強が求められる疾患、具体的には白血病等の血液がんの治療方法を提供する。
　以下に本発明を、参考例、実施例、参考試験例及び試験例により、さらに具体的に説明するが、本発明はもとよりこれに限定されるものではない。尚、以下の参考例及び実施例において示された化合物名はＡＣＤ／Ｌａｂｓ　２０１６．２．２又はＣｈｅｍＤｒａｗ　１５．１．０．１４４を用いて命名したものであり、必ずしもＩＵＰＡＣ命名法に従うものではない。
　明細書の記載を簡略化するために参考例、実施例及び実施例中の表において以下に示すような略号を用いることもある。置換基として用いられる略号としては、ＣＮはシアノ、Ｂｚはベンゾイル、Ｎ３はアジド、Ｆｍｏｃは９－フルオレニルメチルオキシカルボニルを意味する。ＴＦＡはトリフルオロ酢酸、ＤＭＳＯはジメチルスルホキシドを意味する。ＮＭＲに用いられる記号としては、ｓは一重線、ｄは二重線、ｍは多重線、ｂｒｓは幅広い一重線及びＪは結合定数を意味する。単位に用いられる記号としては、Ｍはモル濃度を意味する。
　高速液体クロマト質量分析計；ＬＣＭＳの測定条件は、以下の通りであり、観察された質量分析の値［ＭＳ（ｍ／ｚ）］をＭＨ＋で、保持時間をＲｔ（分）で示す。なお、各実測値においては、測定に用いた測定条件をＡ、Ｂで付記する。
測定条件Ａ
測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ　１２００Ｓｅｒｉｅｓ、Ａｇｉｌｅｎｔ６１１０　Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ　ＬＣ／ＭＳ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｕｎｆｉｒｅ　Ｃ１８　（３．５μｍ，４．６×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
　Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル
Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９５：５～５：９５
　１．３－１．７分；Ａ／Ｂ＝５：９５
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：２．０ｍＬ／分
ＵＶ：２１４．４　ｎｍ、ＥＬＳＤ
カラム温度：４５℃
測定条件Ｂ
測定機器：Ａｇｉｌｅｎｔ　１２００Ｓｅｒｉｅｓ、Ａｇｉｌｅｎｔ６１１０　Ｑｕａｄｒｕｐｏｌｅ　ＬＣ／ＭＳ
Ｃｏｌｕｍｎ：Ｓｕｎｆｉｒｅ（３．５μｍ，４．６×５０ｍｍ）
Ｓｏｌｖｅｎｔ：
　Ａ液：０．０５％ＴＦＡ／Ｈ２Ｏ、Ｂ液：０．０５％ＴＦＡ／アセトニトリル
Ｇｒａｄｉｅｎｔ　Ｃｏｎｄｉｔｉｏｎ：
　０．０－１．３分；Ａ／Ｂ＝９５：５～５：９５
　１．３－１．７分；Ａ／Ｂ＝５：９５
Ｆｌｏｗ　ｒａｔｅ：２．０ｍＬ／分
ＵＶ：２１４．４　ｎｍ、ＥＬＳＤ
カラム温度：５０℃
参考例１
１－［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
ａ）（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル　ベンゾエート（化合物Ｑ１）の製造
　ジヒドロアルテミニシン（２８４ｍｇ）、トリクロロアセトニトリル（１５６ｍｇ）、ジアザビシクロウンデセン（７．５８ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を室温にて、終夜攪拌した。反応溶液に安息香酸（３６５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）を添加し、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、飽和重曹水（１０ｍＬ）、水（１０ｍＬ）を加え、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去し、化合物Q１（２５０ｍｇ）を得た
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.03-8.01 (2H,m), 7.61 (1H,d, J = 7.4 Hz), 7.49 (2H, d, J = 4.6 Hz), 6.53 (1H, d, J = 3.2Hz), 5.59 (1H,s), 2.98-2.94 (1H, m), 2.46-2.38 (1H, m), 2.10-1.89 (4H, m),1.83-1.79 (1H, m),1.68-1.64 (1H, m), 1.64-1.49 (5H, m), 1.45-1.35 (1H, m),1.08-1.02 (4H, m),0.98 (3H, d, J = 7.6 Hz).
ｂ）（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボニトリル（化合物Ｑ２）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ１（１００ｍｇ）、トリメチルシリルシアニド（７６．４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２ｍＬ）を－７８℃にて、５分攪拌した。その後、四塩化スズ（２６．７ｍｇ）を加え、－７８℃にて、２時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ペンタン：酢酸エチル）で精製することにより化合物　Ｑ２（４０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 5.55 (1H, s),4.79 (1H, d, J= 6.0 Hz), 2.93-2.88 (1H, m), 2.43-2.35 (1H, m), 2.12-2.06 (1H,m), 2.01-1.91(2H, m), 1.87-1.76 (2H, m), 1.67-1.62 (1H, m), 1.56-1.43 (5H, m),1.42-1.41(1H, m), 1.09 (3H, d, J = 7.2 Hz), 1.10-0.99 (4H, m).
ｃ）１－［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メタンアミン（参考例１）の製造
　化合物Ｑ２（１００ｍｇ）、水素化ホウ素ナトリウム（６４．６ｍｇ）、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１１５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（４ｍＬ）を６５℃にて、２時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン－重曹水で分液抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することで、参考例１（３０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.36 (3H, s),5.56-5.36 (1H,m), 4.65-4.44 (1H, m), 3.26 (2H, s), 3.01-2.78 (1H, m), 2.43-2.11(1H, m),2.02-1.91 (2H, m), 1.78-1.76(1H, m), 1.66 (3H, s), 1.48 (3H, s),1.30-1.19 (3H,m), 0.98-0.87 (7H, m).
参考例２
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
ａ）（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｓ，１２ａＲ）－１０－フルオロ－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン（化合物Ｑ３）の製造
　ジヒドロアルテミシニン（１．１３６ｇ）のジクロロメタン溶液（２４ｍＬ）に、０℃にて三フッ化Ｎ，Ｎ－ジエチルアミノ硫黄（０．６ｍＬ）を滴下し、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、０℃に冷却し、５％炭酸ナトリウム水溶液（２０ｍＬ）を加え、室温にて２時間攪拌した。有機層を１Ｍ塩酸水溶液、重曹水、水で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧留去した後、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ペンタン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ３（２８３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ  5.60 (1H,m), 5.56 (1H,d, J = 1.6 Hz), 2.72-2.56 (1H, m), 2.38 (1H, m), 2.09-2.02 (1H,m), 1.95-1.81(2H, m), 1.72-1.65 (1H, m), 1.62-1.58 (1H, m), 1.55-1.50 (2H, m),1.50-1.45(1H, m), 1.43 (3H, s), 1.40-1.32 (1H, m), 1.32-1.23 (1H, m), 0.99 (3H,d, J =7.6 Hz), 0.94 (3H, d, J = 6.0 Hz).
ｂ）（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－１０－（フラン－２－イル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン
（化合物Ｑ４）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ３（２８５ｍｇ）、フラン（３３８ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０ｍL）を窒素雰囲気下、－７８℃にて、三フッ化ホウ素ジエチルエーテル錯体（１６．８ｍｇ）を添加し、－５０℃にて５時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン－重曹水で分液抽出した。有機層の溶媒を減圧留去し、得られた残査を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより化合物　Ｑ４（３３ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ  7.39 (1H,s), 6.33-6.31(1H, m), 5.38 (1H, s), 4.46 (1H, d, J = 10.5Hz), 2.90-2.82 (1H,m), 2.39(1H, m),2.08-2.01 (1H, m), 1.93-1.83 (1H, m), 1.77-1.71 (2H, m),1.66-1.60 (1H, m) ,1.53-1.47 (2H, m), 1.42-1.34 (4H, m), 1.33-1.24 (1H, m),1.11-1.02 (1H, m),0.98 (4H, d, J = 5.5 Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.5 Hz).
ｃ）（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボン酸（参考例２）の製造
　化合物Ｑ４（９０ｍｇ）のアセトニトリル（１ｍＬ）、四塩化炭素（１ｍＬ）、水（１ｍＬ）に溶解した。過ヨウ素酸ナトリウム（２８６ｍｇ）を加え、続いて塩化ロジウム(III)三水和物（７ｍｇ）を添加し、室温にて３時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン－重曹水で分液抽出し、有機層の溶媒を減圧留去した。得られた残査を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより化合物　参考例２（３５ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ  5.37 (1H,s), 4.06 (1H,d,  J = 11.5 Hz), 2.61-2.53 (1H, m), 2.39 (1H, m), 2.08-2.02(1H, m),1.95- 1.88 (1H, m), 1.80-1.73 (2H, m), 1.64-1.37 (1H, m), 1.50-1.44(1H, m),1.43 (3H, s), 1.39-1.25 (3H, m), 1.10-1.02 (1H, m), 0.98 (3H, d, J =1.5 Hz),0.97 (3H, s).
実施例１
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 　参考例１の化合物（２０５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に無水酢酸（１３６ｍｇ）、トリエチルアミン（２０３ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、１Ｍ塩酸水溶液を加え、ジクロロメタン－水で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより実施例１の化合物（３３ｍｇ）を得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.91 (1H,m),5.34(1H, s), 3.95-3.90 (1H, m), 3.30-3.24 (1H, m), 3.22-3.16 (1H, m),2.58-2.53(1H, m), 2.16 (1H, m), 2.01-1.97 (1H, m), 1.85-1.79 (4H, m), 1.74-1.70(1H, m),1.62-1.58 (1H, m), 1.51-1.45(1H, m), 1.40-1.31 (2H, m), 1.28 (3H, s),1.26-1.12(2H, m), 0.97-0.90 (4H, m), 0.85 (3H, d, J = 7.6 Hz).
実施例２
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 　対応する原料化合物を用いて実施例１と同様に反応・処理し、化２１に示す実施例２の化合物を得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6):δ9.51 (1H, m),5.35 (1H, s), 4.16-4.11 (1H, m), 3.49-3.41 (1H, m), 3.27-3.25(2H, m), 2.58-2.54(1H, m), 2.15 (1H, m), 2.02-1.97 (1H, m), 1.88-1.82 (1H, m),1.74 (1H, m),1.64-1.52 (2H, m), 1.38-1.30 (2H, m), 1.27 (3H, s), 1.24-1.21(1H, m), 1.19-1.13(1H, m), 0.98-0.94 (1H, m), 0.92 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.86(3H, d, J = 7.6 Hz)
実施例３
２－メトキシ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 　参考例１の化合物（２０５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、２－メトキシ酢酸（１８７ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（２６６ｍｇ）及び４－ジメチルアミノピリジン（４２．５ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン－水で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより実施例３の化合物（８０ｍｇ）を得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6):δ 7.63 (1H, m),5.38(1H, s), 4.02-3.98 (1H, m), 3.81 (2H, s), 3.42-3.37 (1H, m), 3.34 (3H,s),3.33-3.20 (1H, m), 2.58-2.51 (1H, m), 2.15 (1H, m), 2.02-1.96 (1H,m),1.85-1.80 (1H, m), 1.76-1.71 (1H, m), 1.63-1.53 (1H, m), 1.51-1.47 (1H,m),1.38-1.30 (2H, m), 1.27-1.24 (4H, m), 1.19-1.12 (1H, m), 0.97-0.90 (4H,m),0.85(3H, d, J = 8.0 Hz).
実施例４～８
　対応する原料化合物を用いて実施例３と同様に反応・処理し、表１に示す実施例４～実施例８の化合物を得た。
実施例４
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
実施例５
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝オキサン－４－カルボキサミド
実施例６
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド
実施例７
１－メチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド
実施例８
２－フェニル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000038
実施例９
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 　参考例１の化合物（１５５ｍｇ）、のジクロロメタン溶液（５．０ｍＬ）にベンゼンスルホニルクロリド（１８６ｍｇ）及びトリエチルアミン（１５９ｍｇ）を加えて、室温で２時間撹拌した。反応終了後、ジクロロメタン－水で分液抽出し、有機層を減圧留去した。得られた残査を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸））で精製することにより実施例９の化合物（８０．６ｍｇ）を得た。
1H NMR: (400 MHz,DMSO-d6): δ 7.84-7.82 (2H,m), 7.75 (1H, m), 7.67-7.57 (3H, m), 5.24 (1H, s),4.02-3.98 (1H, m), 3.08-3.02(1H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.49-2.45 (1H, m),2.15 (1H, m), 2.02-1.97 (1H, m),1.85-1.79 (1H, m), 1.66-1.62 (1H, m), 1.57-1.53 (1H, m), 1.49-1.43 (1H, m),1.35-1.29 (5H, m), 1.16-1.05 (2H, m),0.92-0.85 (4H, m), 0.74 (3H, d, J = 7.6Hz).
実施例１０
Ｎ－フェニル－Ｎ’－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 　トリホスゲン（５５．４ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１ｍＬ）にアニリン（５０．０ｍｇ）を加え、室温で１０秒攪拌した。この混合物に参考例１の化合物（７９．７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を加え、室温で１時間攪拌した。反応終了後、酢酸エチル及び飽和重曹水を加えた。有機層を水で洗浄し、減圧留去した。得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸））で精製することにより、実施例１０の化合物（１６．０ｍｇ）を得た。
1H NMR: (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.67 (1H, s),7.38(2H, d, J = 8.4 Hz), 7.21 (2H, m), 6.88 (1H,m), 6.17 (1H,m), 5.43 (1H,s),3.99-3.95 (1H, m), 3.42-3.39 (1H, m), 3.29-3.27 (1H, m), 2.61-2.56 (1H,m),2.20-2.13 (1H, m), 2.03-1.97 (1H, m), 1.86-1.81 (1H, m), 1.75-1.71 (1H,m),1.63-1.59 (1H, m), 1.53-1.44 (1H, m), 1.42-1.24 (6H, m), 1.20-1.13 (1H,m),0.98-0.90 (7H, m).
実施例１１
１－フェニル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 　実施例６の化合物（１０７ｍｇ）のトルエン溶液（１．５ｍＬ）に、アルゴン雰囲気下１，１，３，３－テトラメチルジシラザン（１４０ｍｇ）、ドデカカルボニル三ルテニウム（１．７ｍｇ）を加え、５０℃にて終夜攪拌した。反応終了後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸））で精製することにより、実施例１１の化合物（５７．９ｍｇ）を得た。
実施例１２
２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタン－１－アミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 　参考例１の化合物（１０５ｍｇ）のテトラヒドロフラン（０．５ｍＬ）、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（０．５ｍＬ）に、２，２，２－トリフルオロエチルトリフルオロメタンスルホン酸（１２２ｍｇ）とジイソプロピルエチルアミン（１１３ｍｇ）を加え、室温にて１６時間攪拌した。反応終了後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸））で精製することにより、実施例１２の化合物（６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ:5.34 (1H, s),4.43-4.38(1H, m), 3.30-3.23 (2H, m), 3.04-2.98 (1H, m), 2.74-2.68 (2H, m),2.39-2.31(1H, m), 2.09-2.03 (1H, m), 1.97-1.93 (1H, m), 1.71-1.64 (2H, m),1.46-1.43(4H, m), 1.32-1.27 (3H, m), 1.25-1.21 (1H, m), 1.03-0.96 (4H, m), 0.88(3H, d,J = 7.6 Hz).
実施例１３、１４、１５、１６
　対応する原料化合物を用いて実施例１１と同様に反応・処理し、表２に示す実施例１３、１４、１５、１６の化合物を得た。
実施例１３
２－メトキシ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタン－１－アミン
実施例１４
１－シクロヘキシル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン
実施例１５
１－（オキサン－４－イル）－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン
実施例１６
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000043
実施例１８
Ｎ－エチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 　参考例１の化合物（１０５ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）にアセトアルデヒド（３１．１ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。その後、トリアセトキシボロヒドリド（１８６ｍｇ）を加え、室温で２時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン－水で分液抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、減圧留去した。逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸））で精製することにより、実施例１８の化合物（３８．６ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3) δ: 8.56 (1H, s),5.35(1H, s), 4.88-4.84 (1H, m), 3.25-3.10 (4H, m), 2.62-2.55 (1H, m),2.36-2.29(5H, m), 2.07-1.94 (3H, m), 1.82-1.73 (2H, m), 1.70-1.66 (1H, m), 1.41(3H, s),1.36 (6H, m), 1.20-1.15 (1H, m), 1.03-0.97 (4H, m), 0.91 (3H, d, J =7.6 Hz).
実施例１７
１－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 　対応する原料化合物を用いて実施例１８と同様に反応・処理し、実施例１７の化合物（１８．２ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CD3OD-d4) δ:8.48 (1H, s),7.45 (1H, d, J = 2.0 Hz),6.39 (1H, d, J = 1.6 Hz), 5.38 (1H, s), 4.52-4.48 (1H,m), 4.15 (2H, s), 3.90(3H, s), 3.10 (1H, m), 2.94 (1H, d, J = 12.4 Hz), 2.67(1H, m), 2.30 (1H, m),2.09-2.03 (1H, m), 2.00-1.93 (1H, m), 1.84-1.78 (1H, m),1.71-1.64 (2H, m),1.48-1.37 (1H, m), 1.36 (3H, s), 1.34-1.22 (3H, m), 1.00-0.97(4H, m), 0.90(3H, d, J = 7.6 Hz).
実施例１９
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－エチル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 　参考例２の化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に１－[ビス(ジメチルアミノ)メチレン]－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－ｂ］ピリジニウム3-オキシドヘキサフルオロホスファート（１２２ｍｇ）、エチルアミン（２１４ｍｇ）及びジイソプロピルエチルアミン（３６２ｍｇ）を加え、室温で３時間攪拌した。反応終了後、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ペンタン：酢酸エチル）で精製することにより実施例１９の化合物８１７．５ｍｇ）を得た。
1H-NMR (400 MHz, CDCl3 )δ:6.60 (1H, s),5.32 (1H,s), 3.93 (1H, d, J = 11.0 Hz), 3.31 (2H, m), 2.44-2.34 (2H, m),2.08-2.02 (1H,m), 1.93-1.88 (1H,m), 1.77 (3 H, m), 1.56-1.46 (3H, m), 1.44 (3H,s), 1.30-1.26(1H, m), 1.17 (3H, t, J = 7.3 Hz), 1.04-0.99 (1 H, m), 0.95 (6H,m).
実施例２０～２７
　対応する原料化合物を用いて実施例１９と同様に反応・処理し、表３に示す実施例２０～実施例２７の化合物を得た。
実施例２０
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例２１
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例２２
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例２３
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例２４
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－フェニルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例２５
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例２６
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－ベンジル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例２７
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000047
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000048
実施例２８
（Ｓ）－２－アミノ－４－オキソ－４－（（（３Ｒ，５aＳ，６Ｒ，８aＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２aＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－epオキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－i］イソクロメン－１０－イル）オキシ）ブタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 　ジヒドロアルテミシニン（５００ｍｇ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－アスパラギン酸１－メチルカルボニル－Ｌ－アスパラギン酸（１．８７ｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（６７０ｍｇ）と４－ジメチルアミノピリジン（１０６ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を室温にて、終夜攪拌した。反応終了後、高速液体カラムクロマトグラフィーで精製し１．０９ｇの成績体を得た。この得られた成績体（２００ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１６ｍＬ）に塩化パラジウム（１２２ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温にて３０分攪拌した。反応溶液にメタノールを添加し、セライト濾過して、高速液体カラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例２８の化合物（２１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 7.94-7.51(2H,m), 6.09 (1H, s), 5.71 (1H, d, J = 9.2 Hz), 4.05 (1H, d, J = 6.0 Hz),3.81-3.75(1H, m), 3.49-3.46 (1H, m), 2.87-2.82 (1H, m), 2.68-2.62 (1H, m),2.15-2.06 (4H,m), 1.91-1.87 (2H, m), 1.77-1.65 (3H, m), 1.55-1.31 (3H, m),0.99-0.96 (1H, m),0.89 (3H, d, J = 6.4 Hz), 0.81 (3H, d, J = 6.8 Hz).
実施例２９
（Ｓ）－２－アミノ－５－オキソ－５－（（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）オキシ）ペンタン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 　対応する原料化合物を用いて実施例２８と同様に反応・処理し、実施例２９の化合物（１３．３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CDCl3): δ 8.17 (1H, s), 7.92(1H, s),6.08 (1H, s), 5.72 (1H, d, J=9.6 Hz), 4.08-4.03 (1H, m), 3.80-3.75 (1H,m),3.35-3.26 (1H, m), 2.63-2.58 (1H, m), 2.50-2.30 (1H, m), 2.15-2.08 (4H,m),2.02-1.83 (4H, m), 1.75-1.69 (3H, m), 1.59-1.30 (3H, m), 1.02-0.89 (1H,m),0.88 (3H, d, J = 3.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.8 Hz).
実施例３０
Ｏ－（４－オキソ－４－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］オキシ｝ブタノイル）－Ｌ－セリン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 　アルテスネイト（２００ｍｇ）、Ｎ－ベンジルオキシカルボニル－Ｌ－セリンベンジル（５１３ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９９．７ｍｇ）と４－ジメチルアミノピリジン（３１．７ｍｇ）のジクロロメタン溶液（６ｍＬ）を室温にて、終夜攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去し、高速液体カラムクロマトグラフィーで精製し２９０ｍｇの成績体を得た。この得られた成績体（２５０ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２０ｍＬ）にパラジウム炭素（１０３ｍｇ）を加え水素雰囲気下、室温にて３０分攪拌した。反応溶液にメタノールを添加し、セライト濾過して、高速液体カラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例３０の化合物（２７．４ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.09-7.62 (2H,m), 6.08(1H, s), 5.72 (1H, d, J = 10.0 Hz), 4.45-4.42 (1H, m), 4.12-4.03 (2H,m),3.80-3.74 (1H, m), 3.50-3.47 (1H, m), 2.68-2.57 (4H, m), 2.15-2.06 (4H,m),1.89-1.86 (2H, m), 1.75-1.65 (3H, m), 1.55-1.31 (3H, m), 1.01-0.94 (1H,m),0.89 (3H, d, J=7.6 Hz), 0.79 (3H, d, J = 6.8 Hz).
実施例３１～３２
　対応する原料化合物を用いて実施例３０と同様に反応・処理し、表４に示す実施例３１及び実施例３２の化合物を得た。
実施例３１
Ｏ－（４－オキソ－４－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］オキシ｝ブタノイル）－Ｌ－スレオニン
実施例３２
Ｏ－（４－オキソ－４－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］オキシ｝ブタノイル）－Ｌ－チロシン
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000052
実施例３３
ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（エタン－１，２－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 　アルテスネイト（２００ｍｇ）、１－［ビス（ジメチルアミノ）メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５－Ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（３９１ｍｇ）Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド懸濁溶液（５．０ｍＬ）にトリエチルアミン（１５６ｍｇ）を加えて、室温にて３０分攪拌した。その後、エチレンジアミン（１２．５ｍｇ）を添加し、室温にて２時間攪拌した。反応終了後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸））で精製することにより実施例３３の化合物（５８．３ｍｇ）を得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6):δ 7.90 (2H, s),5.65 (2H, d,J = 10.0 Hz), 5.55 (2H, s), 3.07 (4H, s), 2.61-2.58 (4H, m), 2.38(4H, t, J =6.8 Hz), 2.29-2.27 (2H, m), 2.21-2.15 (2H, m), 2.01-1.98 (2H, m),1.84-1.79(2H, m), 1.64-1.53 (6H, m), 1.64-1.41 (4H, m), 1.34-1.31 (2H, m), 1.29(6H, s),1.20-1.13 (2H, m), 0.97-0.94 (2H, m), 0.88 (6H, d, J = 6.5 Hz), 0.76(6H, d, J= 7.5 Hz).
実施例３４～３６
　対応する原料化合物を用いて実施例３３と同様に反応・処理し、表５に示す実施例３４～実施例３６の化合物を得た。
実施例３４
ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（プロパン－１，３－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）
実施例３５
ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（ブタン－１，４－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）
実施例３６
ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（ペンタン－１，５－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000054
実施例３７
ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（スクシニルビス（アザンジイル））ジプロピオネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
ａ）（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル　４－アジド－４－オキソブタノエート（化合物Ｑ５）の製造
　アルテスネイト（３．８４ｇ）、ジフェニルホスホリルアジド（４１０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（１０．０ｍＬ）にアルゴン雰囲気下、トリエチルアミン（３００ｍｇ）を加え、室温にて、終夜攪拌した。反応溶媒を留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ヘキサン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ５（２．３５ｇ）を得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6):δ 5.68 (1H, d, J= 10.0 Hz),5.57 (1H, s), 2.70 (4H, s), 2.32-2.27 (1H, m), 2.22-2.16 (1H, m),2.03-1.98(1H, m), 1.85-1.79 (1H, m), 1.66-1.58 (2H, m), 1.58-1.54 (1H, m),1.50-1.43(2H, m), 1.42-1.32 (1H, m), 1.29 (3H, s), 1.21-1.17 (1H, m), 1.15-0.94(1H, m),0.89 (3H, d, J = 7.0 Hz), 0.78 (3H, d, J = 7.0 Hz).
ｂ）（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル　Ｎ－｛［（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メトキシ］カルボニル｝－β－アラニナート（化合物Ｑ６）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ５（２．３５ｇ）のトルエン溶液を２時間加熱還流した。その後、９－フルオレニルメタノール（３．４５ｇ）を加え、８時間加熱還流した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去し、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより化合物Ｑ６（２９０ｍｇ）を得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6):δ 7.89 (2H, d, J= 8.0 Hz),7.68 (2H, d, J = 7.5 Hz), 7.43-7.40 (3H, m), 7.33 (2H, m), 5.68 (1H,d, J =10.0 Hz), 5.57 (1H, s), 4.31 (2H, d, J = 7.0 Hz), 4.21 (1H, t, J = 6.8Hz),3.26-3.24 (2H, m), 2.64-2.55 (2H, m), 2.29 (1H, s), 2.21-2.16 (1H, m),2.00(1H, d, J = 11.5 Hz), 1.84-1.79 (1H, m), 1.62-1.54 (3H, m), 1.48-1.32 (3H,m),1.29 (3H, s), 1.20-1.15 (1H, m), 0.95 (1H, d, J = 9.0 Hz), 0.89 (3H, d, J =6.5Hz), 0.76 (3H, d, J = 7.0 Hz). 
ｃ）４－オキソ－４－［（３－オキソ－３－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］オキシ｝プロピル）アミノ］ブタン酸（化合物Ｑ７）の製造
　化合物Ｑ６（１００ｍｇ）、無水コハク酸（２５．９ｍｇ）、ジアザビシクロウンデセン（２８．９ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３ｍL）を０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、高速液体クロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより、化合物Ｑ７（７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ測定条件：Ａ
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋　４７８．１
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．６９
ｄ）（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル　Ｎ－｛４－［（２，５－ジオキソピロリジン－１－イル）オキシ］－４－オキソブタノイル｝－β－アラニナート（化合物Ｑ８）の製造
　化合物Ｑ７（７０ｍｇ）、Ｎ－ヒドロキシスクシンイミド（２１．２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３８．２ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）を室温にて、２時間攪拌した。反応終了後、ジクロロメタン－水で分液抽出し、有機層を硫酸ナトリウムで乾燥後、減圧留去することにより、化合物Ｑ８（７０ｍｇ）を得た。
ＬＣ－ＭＳ測定条件：Ｂ
ＬＣ－ＭＳ：［Ｍ＋Ｎａ］＋　５７５．１
Ｒｔ（ｍｉｎ）：１．７７
ｅ）ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（スクシニルビス（アザンジイル））ジプロピオネートの製造
　化合物Ｑ８（７０ｍｇ）、化合物Ｑ６（７３．１ｍｇ）、ジアザビシクロウンデセン（２１．１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３ｍL）を０℃にて２時環攪拌した。反応終了後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより実施例３７の化合物（３．２ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.96 (2H, m), 5.67(2H, d,J = 10.8 Hz), 5.56 (2 H, s), 3.30-3.25 (4H, m), 2.57-2.52 (4H, m),2.30-2.29(6H, m), 2.27-2.14 (2H, m), 2.02-1.98 (2H, m), 1.84-1.79 (2H, m),1.66-1.53(6H, m), 1.46-1.35 (4H, m), 1.32-1.29 (8H, m), 1.21-1.16 (2H, m),0.97-0.88(8H, m), 0.77 (6H, d, J = 7.2 Hz).
実施例３８～４０
　対応する原料化合物を用いて実施例３７と同様に反応・処理し、表６に示す実施例３８～実施例４０の化合物を得た。
実施例３８
ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（グルタロイルビス（アザンジイル））ジプロピオネート
実施例３９
ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（アジポイルビス（アザンジイル））ジプロピオネート
実施例４０
ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（ヘプタンジオイルビス（アザンジイル））ジプロピオネート
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000056
実施例４１
ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）５，１１－ジオキソ－４，６，１０，１２－テトラアザペンタデカネジオエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 　実施例３７で得た化合物Ｑ５（１５０ｍｇ）、モレキュラーシーブス４Ａ（２．０ｇ）のトルエン溶液（１０ｍＬ）を２時間加熱還流した。その後、１，３－プロパンジアミンを加え、２時間加熱還流した。反応終了後、反応溶媒を留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより実施例４１の化合物（１６ｍｇ）を得た。
1H NMR: (500 MHz, DMSO-d6): δ 5.98-5.94(4H, m), 5.68(2H, d, J = 10.0 Hz), 5.57 (2H, s), 3.26-3.22 (4H, m), 2.98-2.94(4H, m),2.54-2.53 (2H, m), 2.32-2.27 (2H, m), 2.22-2.16 (2H, m), 2.02-1.99 (2H,m),1.85-1.80 (2H, m), 1.66-1.51 (8H, m), 1.48-1.40 (6H, m), 1.35-1.32 (2H,m),1.29 (6H, s), 1.21-1.15 (2H, m), 0.97-0.92 (2H, m), 0.89 (6H, d, J = 6.5Hz),0.77 (6H, d, J = 7.5 Hz).
実施例４２
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル（９Ｚ）－オクタデカン－９－エノエート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 　ジヒドロアルテミニシン（８０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍL）に、０℃にて、オレイン酸クロリド（１６０ｍｇ）、トリエチルアミン（８５．３ｍｇ）を添加し、１５℃にて１６時間攪拌した。反応溶媒を減圧留去し、得られた残査をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ペンタン：酢酸エチル）で精製することにより実施例４２（５２ｍｇ）を得た。
1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 5.82 (1H, d, J= 9.6 Hz), 5.46 (1H,s),  5.35-5.38 (2H, m),  2.56-2.61 (1H, m),2.36-2.44 (3H, m),2.00-2.08 (5H, m), 1.89-1.94 (1H, m), 1.72-1.82 (2H, m),1.62-1.67 (3H, m),1.40-1.53 (5H, m), 1.29-1.32 (22H, m), 0.98-1.08 (4H, m), 0.86-0.92(6H, m)
実施例４３
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル（４Ｚ，７Ｚ，１０Ｚ，１３Ｚ，１６Ｚ，１９Ｚ）－ドコサ－４，７，１０，１３，１６，１９－ヘキサエノエート
　対応する原料化合物を用いて実施例４２と同様に反応・処理し、目的化合物を得た。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 1H NMR: (400 MHz, CDCl3): δ 5.82 (1H, d, J= 10.0 Hz), 5.46 (1H,s),  5.45-5.32 (12H, m),  2.87-2.82(10H, m),2.61-2.56 (1H, m),2.51-2.36 (5H, m), 2.13-2.03 (3H, m), 1.94-1.89 (1H, m),1.82-1.72 (2H, m),1.67-1.63(1H, m), 1.53-1.48 (1H, m), 1.46 (3H, s), 1.39-1.26(3H, m), 1.08-0.98(7H, m), 0.86 (3H, d, J = 7.2 Hz)
実施例４４～実施例４５
　対応する原料化合物を用いて実施例９と同様に反応・処理し、表７に示す実施例４４～実施例４５の化合物を得た。
実施例４４
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンスルホンアミド
実施例４５
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロヘキサンスルホンアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000060
実施例４６
Ｎ－メチル－Ｎ’－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ウレア
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
　参考例１の化合物（９０ｍｇ）とクロロギ酸４－ニトロフェニル（７３．１ｍｇ）のジクロロメタン溶液（２．５ｍＬ）にトリエチルアミン（６０ｍｇ）を加え、室温で１時間攪拌した。この混合物にメチルアミン塩酸塩（６１．２ｍｇ）とトリエチルアミン（３０ｍｇ）を加え、室温で終夜攪拌した。反応終了後、減圧留去し、得られた残渣を逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸））で精製することにより、実施例４６の化合物（１６．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 5.89 (1H, d, J= 5.0 Hz), 5.83 (1H, m), 5.37 (1H, s), 3.91-3.87 (1H, m), 3.19 (2H, m),2.56-2.52 (4H, m), 2.18-2.13 (1H, m), 2.02-2.1.97 (1H, m), 1.84-1.80 (1H, m),1.72-1.69 (1H, m), 1.61-1.58 (1H, m), 1.49-1.45 (1H, m), 1.40-1.24 (6H, m),1.18-1.13 (1H, m), 0.93-0.90 (4H, m), 0.84 (3H, d, J = 7.5 Hz).
実施例４７
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
　参考例１の化合物（２００ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５ｍＬ）に、１－［（９Ｈ－フルオレン－９－イルメトキシ）カルボニル］－４－ピペリジンカルボン酸（２４８ｍｇ）、１－［ビス(ジメチルアミノ)メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５―ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（２６８ｍｇ）及びトリエチルアミン（１４２ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製し７５ｍｇの成績体を得た。
　この得られた成績体（７５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）にジエチルアミン（４３．４ｍｇ）を０℃にて加え、０℃にて２時間攪拌した。反応終了後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより実施例５０の化合物（１６．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 8.54 (1H, s),5.46 (1H, s), 4.11-4.07 (1H, m), 3.59-3.53 (1H, m), 3.48-3.43 (2H, m),3.09-3.01 (2H, m), 2.77-2.75 (1H, m), 2.60-2.57 (1H, m), 2.36-2.29 (1H, m),2.14-1.86 (8H, m), 1.75-1.71 (1H, m), 1.62-1.58 (1H, m), 1.48-1.35 (5H, m),1.28-1.25 (1H, m), 1.04-0.94 (7H, m). 
実施例４８
１－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピペリジン－２，６－ジオン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
　参考例１の化合物（２００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、グルタル酸無水物（９６．６ｍｇ）とトリエチルアミン（１４２ｍｇ）を加え、室温にて、終夜攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去し、高速液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製し、１２２ｍｇの成績体を得た。
　この得られた成績体（１００ｍｇ）と塩化アセチル（４ｍＬ）の混合物を６０℃にて、２時間攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去し、高速液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製し、実施例４８の化合物（５９．７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.32 (1H, s),4.22 (1H, m), 4.00-3.96 (1H, m), 3.51-3.44 (1H, m), 2.63 (4H, m), 2.59-2.56(1H, m), 2.14-2.08 (1H, m), 1.99-1.95 (1H, m), 1.85-1.77 (4H, m), 1.66-1.62(1H, m), 1.51-1.46 (1H, m), 1.35-1.27 (3H, m), 1.23 (3H, s), 1.20-1.15 (1H, m),0.96-0.90 (7H, m).
実施例４９
１－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピペリジン－２－オン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
　参考例１の化合物（１００ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、５－ブロモ吉草酸（９１．２ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（９６．６ｍｇ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（６８ｍｇ）を加え、室温にて、終夜攪拌した。反応終了後、高速液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製し、４５ｍｇの成績体を得た。
　この得られた成績体（６５ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（２ｍＬ）に、６０％水素化ナトリウム（６．７６ｍｇ）を加え、室温にて、終夜攪拌した。反応終了後、水を加え、高速液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製し、実施例４９の化合物（４０．１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.40 (1H, s),4.18-4.13 (1H, m), 3.52-3.42 (3H, m), 3.39-3.33 (2H, m), 2.21 (2H, m),2.14-2.11 (1H, m), 2.01-1.97 (1H, m), 1.86-1.81 (1H, m), 1.74-1.69 (5H, m),1.62-1.48 (2H, m), 1.40-1.25 (6H, m), 1.19-1.13 (1H, m), 0.94-0.90 (4H, m),0.86 (3H, d, J = 7.6 Hz).
実施例５０
４－（（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－カルボキサミド）メチル）ピリジン－１－オキシド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
　実施例７１の化合物（５０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（５ｍＬ）に、３－クロロ過安息香酸（２５．５ｍｇ）を加え、室温にて終夜攪拌した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去し、高速液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより、実施例５０の化合物（１４．２ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CD3OD-d4): δ 8.32 (2H, d,J = 7.0 Hz), 7.51 (2H, d, J = 8.8 Hz), 5.44 (1H, s), 4.51 (2H, s), 4.01 (1H, d,J = 11.0 Hz), 2.52-2.49 (1H, m), 2.36 (1H, m), 2.11-2.06 (1H, m), 1.96-1.92(1H, m), 1.77-1.74 (2H, m), 1.59-1.40 (4H, m), 1.39 (3H, s), 1.28-1.20 (1H, m),1.11-1.02 (1H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.5 Hz), 0.85 (3H, d, J = 6.5 Hz).
実施例５１
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（フラン－２－イル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
ａ）フラン－２－カルボニル　アジド（化合物Ｑ９）の製造
　２－フランカルボン酸（２００ｍｇ）のジクロロメタン（３ｍＬ）とテトラヒドロフラン溶液（３ｍＬ）にジイソプロピルエチルアミン（９２０ｍｇ）とジフェニルリン酸アジド（４８９ｍｇ）を加え、アルゴン雰囲気下、室温にて、１時間攪拌した。反応溶液をセライト濾過して、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ペンタン：ジクロロメタン）で精製することにより化合物Ｑ９（２３３ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.87 (1H, m),7.37 (1H, m), 6.67 (1H, m).
ｂ）（９Ｈ－フルオレン－９－イル）メチル　フラン－２－イルカルバメート（化合物Ｑ１０）の製造
　上記の実験で得られた化合物Ｑ９（２３３ｍｇ）のトルエン溶液（８ｍＬ）を２時間加熱還流した。その後、９－フルオレニルメタノール（６６３ｍｇ）を加え、１２時間加熱還流した。反応終了後、反応溶媒を減圧留去し、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；ペンタン：酢酸エチル）で精製することにより化合物Ｑ１０（１２５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.83 (2H, d,J = 7.6 Hz), 7.70 (2H, s), 7.42 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.18 (1H, s), 6.37 (1H,m), 6.02 (1H, s), 4.46 (2H, d, J = 7.2 Hz), 4.28 (1H, m). 
ｃ）（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（フラン－２－イル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミドの製造
　化合物Ｑ１０（１２４ｍｇ）とジアザビシクロウンデセン（１０２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（５ｍL）を０℃にて３０分間攪拌した。反応溶液を、参考例２の化合物（８５ｍｇ）、１－［ビス(ジメチルアミノ)メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５―ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（１５５ｍｇ）、トリエチルアミン（８２．５ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（３ｍL）に加え、室温にて、１２時間攪拌した。反応終了後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより実施例５１の化合物（１６．５ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, CD3OD-d4): δ 7.21 (1H, m),6.43 (1H, m), 6.30 (1H, m), 5.47 (1H, s), 4.11 (1H, d, J = 11.2 Hz), 2.60-2.54(1H, m), 2.42-2.34 (1H, m), 2.13-2.08 (1H, m), 1.99-1.92 (1H, m), 1.81-1.75 (2H,m), 1.65-1.45 (4H, m), 1.44 (3H, s), 1.33-1.27 (1H, m), 1.18-1.12 (1H, m), 1.01(3H, d, J = 6.0 Hz), 0.90 (3H, d, J = 7.2 Hz).
実施例５２
（ピペリジン－１－イル）［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メタノン
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 　参考例２の化合物（５０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（４６ｍｇ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（３２．４ｍｇ）を加え、室温にて、２０分攪拌した。その後、ピペリジン（１６．３ｍｇ）を加え、室温にて、２時間攪拌した。反応終了後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより、実施例５２の化合物（２７．８ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.41 (1H, s),4.15 (1H, d, J = 11.2Hz), 3.93-3.88 (1H, m), 3.67-3.53 (2H, m), 2.23-2.15 (1H,m), 2.01-1.98 (1H, m), 1.84-1.79 (1H, m), 1.64-1.31 (14H, m), 1.30 (3H, s),1.19-1.14 (1H, m), 1.00-0.94 (1H, m), 0.90 (3H, d, J = 7.2 Hz), 0.70 (3H, d, J= 6.0 Hz).
実施例５３
Ｎ－メチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
　参考例１の化合物（８０ｍｇ）のジクロロメタン溶液（３ｍＬ）に、シクロヘキサンカルボン酸（５１．６ｍｇ）、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（７７．２ｍｇ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（５４．４ｍｇ）を加え、室温にて、終夜攪拌した。反応終了後、高速液体カラムクロマトグラフィーで精製し、４０ｍｇの成績体を得た。
　この得られた成績体（２０ｍｇ）とヨードメタン（２０．８ｍｇ）のテトラヒドロフラン溶液（１ｍＬ）に６０％水素化ナトリウム（５．８６ｍｇ）を加え、室温にて、終夜攪拌した。反応終了後、高速液体カラムクロマトグラフィーで精製することにより実施例５３の化合物（１０ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 5.39 (1H, s),4.23-4.05 (1H, m), 3.56-3.40 (2H, m), 3.07 (2H, s), 2.85 (1H, s), 2.56-2.54(1H, m), 2.48-2.47 (1H, m), 2.18-2.10 (1H, m), 2.00-1.96 (1H, m), 1.86-1.80(1H, m), 1.71-1.59 (7H, m), 1.54-1.47 (1H, m), 1.46-1.13 (12H, m), 0.97-0.90 (4H,m), 0.85 (3H, d, J = 7.2 Hz).
実施例５４
Ｎ－メチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
　対応する原料化合物を用いて実施例５３と同様に反応・処理し、実施例５４の化合物（２６．１ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 7.47-7.34 (5H, m), 5.46 (0.5 H, s), 4.90 (0.5 H, s), 4.37 (0.5 H, t, J = 6.8), 4.19 (0.5 H,t, J = 7.6), 3.78-3.55 (1.5 H, m), 3.24-3.20 (0.5 H, m), 3.03-2.96 (3 H, m),2.60-2.55 (0.5 H, m), 2.42-2.37 (0.5 H, m), 2.20-2.09 (1 H, m), 2.02-1.96 (1 H,m), 1.87-1.75 (1.5 H, m), 1.64-1.52 (1.5 H, m), 1.46-1.35 (2 H, m), 1.30-1.15(5 H, m), 1.11-1.00 (1 H, m), 0.97-0.78 (6 H, m), 0.51 (1 H, d, J = 7.2).
実施例５５
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝フラン－２－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
　参考例１の化合物（１５０ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（４ｍＬ）に、２－フランカルボン酸（８４．７ｍｇ）、１－［ビス(ジメチルアミノ)メチレン］－１Ｈ－１，２，３－トリアゾロ［４，５―ｂ］ピリジニウム３－オキシドヘキサフルオロホスファート（３８０ｍｇ）及びトリエチルアミン（２２８ｍｇ）を加え、室温で４時間攪拌した。反応終了後、逆相カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより実施例５５の化合物（２３．７ｍｇ）を得た。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ 8.28 (1H, m),7.85-7.84 (1H, m), 7.10 (1H, m), 6.63-6.62 (1H, m), 5.40 (1H, s), 4.08-4.03(1H, m), 3.65-3.57 (1H, m), 3.28-3.22 (1H, m), 2.60 (1H, m), 2.18-2.12 (1H, m),2.01-1.97 (1H, m), 1.85-1.75 (2H, m), 1.66-1.62 (1H, m), 1.52-1.47 (1H, m),1.38-1.30 (3H, m), 1.24 (3H, s), 1.21-1.16 (1H, m), 0.96-0.88 (7H, m).
実施例５６～６６
　対応する原料化合物を用いて実施例５５と同様に反応・処理し、表８に示す実施例５６～実施例６６の化合物を得た。
実施例５６
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミド
実施例５７
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピリジン－３－カルボキサミド
実施例５８
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピリジン－４－カルボキサミド
実施例５９
４－（（（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）メチル）カルバモイル）ピリジン　１－オキシド
実施例６０
４－ヒドロキシ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド
実施例６１
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド
実施例６２
Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド
実施例６３
２，２－ジフルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド
実施例６４
２－フルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド
実施例６５
［４－（｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝カルバモイル）フェニル］ボロン酸
実施例６６
［２－（｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝カルバモイル）フェニル］ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000071
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000072
実施例６７～実施例７４
　対応する原料化合物を用いて実施例１９と同様に反応・処理し、表９に示す実施例６７～実施例７４の化合物を得た。
実施例６７
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ，３，６，９－テトラメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例６８
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－シクロプロピル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例６９
Ｎ－［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボニル］－β－アラニン
実施例７０
２－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボニル］アミノ｝エタン－１－スルホン酸
実施例７１
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－ヒドロキシ－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例７２
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例７３
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例７４
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000073
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000074
実施例７５
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
　参考例２の化合物（４１ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（２ｍＬ）に１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド塩酸塩（３７．５ｍｇ）及び１－ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物（２６．４ｍｇ）を加え、室温にて、１０分攪拌した。その後、フルフリルアミン（１５．２ｍｇ）のＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド溶液（１ｍＬ）を加え、室温にて、２時間攪拌した。反応終了後、高速液体カラムクロマトグラフィー（溶出溶媒；アセトニトリル：水（ギ酸添加））で精製することにより、実施例７５の化合物（３６ｍｇ）を得た。
1H NMR (500 MHz, CDCl3): δ 7.34 (1H, s), 6.89(1H, m), 6.30 (1H, m), 6.22 (1H, d, J = 3.5 Hz), 5.30 (1H, s), 4.51 (1H, m),4.43（1H,m), 3.95 (1H, d, J = 11.0 Hz), 2.50-2.41 (1H, m ), 2.37 (1H, m), 2.06-2.01 (1H,m), 1.93-1.87 (1H, m), 1.79-1.71 (2H, m), 1.54-1.42 (2H, m), 1.41 (3H, s),1.40-1.32 (2H, m), 1.29-1.24 (1H, m), 1.08-1.01 (1H, m), 0.96 (3H, d, J = 6.0Hz), 0.93 (3H, d, J = 7.0 Hz).
実施例７６～実施例８９
　対応する原料化合物を用いて実施例７５と同様に反応・処理し、表１０に示す実施例７６～実施例８９の化合物を得た。
実施例７６
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例７７
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（ピリジン－３－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例７８
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例７９
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例８０
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（シクロペンチルメチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例８１
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例８２
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例８３
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例８４
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－エチル－Ｎ，３，６，９－テトラメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例８５
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ，３，６，９－テトラメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例８６
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ，３，６，９－テトラメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例８７
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（２－フルオロフェニル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例８８
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド
実施例８９
［４－（｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］ボロン酸
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000076
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000077
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000078
実施例９０
（２Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ，８Ｒ，９Ｓ，１０ａＲ，１０ｂＲ）－２－メトキシ－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１０ａＨ－９，１０ｂ－エポキシピラノ［４，３，２－ｊｋ］［２］ベンゾキセピン－８－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
　Journal of Natural Products 1996, 59, 251-253等に記載された方法等を参照して製造することができる。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 5.22 (1H, s),4.64 (1H, d, J = 4.8 Hz), 3.32 (1H, m), 3.28 (3H, s), 2.30 (1H, m), 1.80 (1H,m), 1.70 (1H, m), 1.64 (1H, m), 1.61 (1H, m), 1.46 (1H, m), 1.44 (1H, m), 1.42(1H, m), 1.37 (3H, s), 1.20 (1H, m), 0.90 (1H, m), 0.83 (3H, d, J = 7.6 Hz),0.80 (3H, d, J = 6.4 Hz).
実施例９１
（３Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－１０－メトキシ－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－７－オール
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000080
　Journal of Natural Products 1996, 59, 251-253等に記載された方法等を参照して製造することができる。
1H NMR (600 MHz, DMSO-d6): δ 5.30 (1H, s),4.56 (1H, d, J = 3.5 Hz), 3.48 (1H, m), 3.27 (3H, s), 2.39 (1H, m), 2.16 (1H,m), 1.97 (1H, m), 1.82 (1H, m), 1.80 (1H, m), 1.69 (1H, m), 1.65 (1H, m), 1.63(1H, m), 1.40, (1H, m), 1.32 (1H, m), 1.27 (3H, s), 0.88 (3H, d, J = 6.7 Hz),0.79 (3H, d, J = 7.4 Hz).
試験例
　以下に、本発明の代表的化合物の薬理試験結果を示し、該化合物についての薬理作用を説明するが、本発明はこれらの試験例に限定されるものではない。
＜マウスの飼育＞
　マウス内在性ＨｏｘＢ５遺伝子のＣ末端に、３コピーのｍＣｈｅｒｒｙ蛍光タンパク質をコードする遺伝子を含む核酸配列（Ｈｏｘｂ５－ｔｒｉ－ｍＣｈｅｒｒｙ）を挿入したマウス（ｔｒｉｐｌｅ－ｍＣｈｅｒｒｙ　Ｈｏｘｂ５　ｋｎｏｃｋ－ｉｎ　ｍｏｕｓｅ；非特許文献１）を使用した。マウスの飼育は、室温２０～２６℃、湿度４０～７０％、明暗各１２時間（照明：午前８時～午後８時）の環境条件で飼育した。
＜骨髄細胞の採集＞
　骨髄細胞は、上記マウスの両側の脛骨、大腿骨、上腕骨及び骨盤から採集し、乳鉢に集めた。Ｃａ２＋フリー及びＭｇ２＋フリーのＰＢＳに、終濃度２％熱処理不活化牛血清（Ｇｉｂｃｏ社製）及び終濃度２ｍＭ　ＥＤＴＡを添加した緩衝液を添加し、乳棒でこれらを破壊することによって、造血幹細胞を含む細胞集団を得た。
＜フローサイトメトリーによるマウス長期造血幹細胞の仕分け＞
　まず上記で得られた造血幹細胞を含む細胞集団を、１００μｍ、７０μｍ、４０μｍのろ過機（メッシュ）に通した。造血幹細胞及び前駆体細胞集団を富化させるため、細胞集団をＡＰＣ結合抗ｃ－Ｋｉｔ（２Ｂ８）により染色し、抗ＡＰＣ磁力ビーズ及びＬＳカラム（両方ともＭｉｌｔｅｎｙｉ　Ｂｉｏｔｅｃ社製）を用いて分画した。
　次に、ｃ－Ｋｉｔ陽性の細胞を、以下の細胞表面マーカーに対する抗体を用いて染色した。
細胞表面マーカー：Ｓｃａ－１、Ｆｌｋ２、ＣＤ１５０、ＣＤ３４、Ｔｅｒ－１１９、Ｂ２２０、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、Ｇｒ－１、ＣＤ１１ｂ、ＩＬ－７Ｒ及びＣＤ１６／３２
　抗体による染色は４℃で行い、細胞を３０分間インキュベートした。ＣＤ３４抗体による染色は、細胞を９０分間インキュベーションした。死細胞染色は、メーカー推奨の方法で、ＳＹＴＯＸ　Ｒｅｄ　Ｄｅａｄ　Ｃｅｌｌ　Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）によって行った。
　フローサイトメトリー分析及び細胞仕分け（細胞ソート）は、Ｌｉｎｅａｇｅ陰性、ｃ－Ｋｉｔ陽性、Ｓｃａ－１陽性、Ｆｌｋ２陰性、ＣＤ３４陰性若しくは弱陽性、ＣＤ１５０陽性、ｍＣｈｅｒｒｙ陽性分画を長期造血幹細胞とし、ＦＡＣＳ　Ａｒｉａ　ＩＩ　ｃｅｌｌ　ｓｏｒｔｅｒ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）を用いて行い、Ｆｌｏｗ　Ｊｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ　Ｓｔａｒ社製）を用いて解析した。
　仕分け後の細胞は９６ウェルプレートに播種した。細胞培養培地は、ＳｔｅｍＳｐａｎ　ＳＦＥＭ培地（ＳＴＥＭＣＥＬＬ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）にＳｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｆａｃｔｏｒ（ＳＣＦ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）とＴｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ（ＴＰＯ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）を添加して調製し、あらかじめ細胞培養用９６ウェルプレート（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）に１００μＬ／ウェル添加した後に、ＦＡＣＳ　ＡｒｉａＩＩセルソーター（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でソートした後の細胞を１０細胞／ウェルになるように播種した。
〔試験例１〕
　被検化合物は、細胞培養用培地で終濃度５点（０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ）に調整し、上記仕分け後播種した細胞に、培地交換によって終容量２００μＬ／ウェルとなるように添加した（ｎ＝２）。その後、細胞はＣＯ２インキュベーターで、３７℃、５％ＣＯ２の条件で１週間（７日間）培養した。
　培養後に、生細胞数を測定した。また、細胞を、表面マーカーのｃ－Ｋｉｔ及びＳｃａ－１、Ｔｅｒ－１１９、Ｂ２２０、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ８ａ、Ｇｒ－１、ＣＤ１１ｂに対する抗体で染色し、ＦＡＣＳ　ＡｒｉａＩＩセルソーターを用いて、ＫＬＳ分画（ｃ－Ｋｉｔ＋、Ｌｉｎ－、Ｓｃａ－１＋）又はｍＣｈｅｒｒｙ陽性分画の比率及び増殖後細胞数を、ＦｌｏｗＪｏ（ＢＤ）を用いて解析した。ｍＣｈｅｒｒｙ陽性分画は、Ｈｏｘｂ５遺伝子を発現する細胞分画であり、ＫＬＳ分画は、ｃ－Ｋｉｔ陽性、Ｌｉｎ陰性かつＳｃａ－１陽性の細胞分画であり、造血幹細胞及び多能性前駆細胞を主とする分画である。生細胞数、ＫＬＳ陽性率、ｍＣｈｅｒｒｙ陽性率の結果を表１１に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000081
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000082
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000083
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000084
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000085
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000086
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000087
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000088
Figure JPOXMLDOC01-appb-I000089
　実施例１～実施例４６、実施例４８～６０、実施例６２～６５、実施例６７～７７、実施例７９～９１の各化合物をそれぞれ含む培地による培養７日後の細胞で、化合物の異なる濃度による効果の違いがあるものの、高いｍＣｈｅｒｒｙ陽性細胞比率を確認できた。また、同時に高いＫＬＳ陽性細胞比率を示す化合物も認められた。このことから、これらの化合物によって、長期造血幹細胞を自己複製能及び多分可能を維持したまま培養し、増殖させることができることがわかった。
〔試験例２〕
　＜ヒト臍帯血由来単核細胞の採集＞
　ヒト臍帯血由来単核細胞は、ＥａｓｙＳｅｐ　ＲＢＣ　Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用い赤血球除去、濃縮処理を行い、造血幹細胞を含む細胞集団を得た。
＜フローサイトメトリーによるヒト造血幹細胞（ＣＤ３４陽性細胞）の仕分け＞
　まず上記で得られた造血幹細胞を含む細胞集団を、ＥＡＳＹＳｅｐ　Ｈｕｍａｎ　Ｃｏｒｄ　Ｂｌｏｏｄ　ＣＤ３４　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ　ＩＩ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用い、ＣＤ３４陽性細胞分画を粗精製した。造血幹細胞及び前駆体細胞集団を富化したＣＤ３４陽性濃縮細胞に対し以下の細胞表面マーカーに対する抗体を用いて染色した。
細胞表面マーカー：ＣＤ３４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２３５
ａｂ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５６、ＣＤ８a。
　抗体による染色は４℃で行い、細胞を３０分間インキュベートした。ＣＤ３４抗体による染色は、細胞を９０分間インキュベーションした。死細胞染色は、メーカー推奨の方法で、ＳＹＴＯＸ　Ｂｌｕｅ　Ｄｅａｄ　Ｃｅｌｌ　Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）によって行った。
　フローサイトメトリー分析及び細胞仕分け（細胞ソート）は、Ｌｉｎｅａｇｅ陰性、Ｃ
Ｄ３４陽性の分画を造血幹細胞とし、ＦＡＣＳ　Ａｒｉａ　ＩＩＩ　ｃｅｌｌ　ｓｏｒｔ
ｅｒ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）を用いて行い、Ｆｌｏｗ　Ｊｏソフトウェア（
Ｔｒｅｅ　Ｓｔａｒ社製）を用いて解析した。
　仕分け後の細胞は９６ウェルプレートに播種した。細胞培養培地は、ＩＭＤＭ培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）にＳｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｆａｃｔｏｒ（ＳＣＦ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）、Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ（ＴＰＯ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）、Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）、Ｉｎｓｕｌｉｎ－Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ－Ｓｅｌｅｎｉｕｍ－Ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）を添加して調製し、あらかじめ細胞培養用９６ウェルプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ社製）に２００μＬ／ウェル添加した後に、ＦＡＣＳ　ＡｒｉａＩＩＩセルソーター（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でソートした後の細胞を９０細胞／ウェルになるように播種した。
　実施例記載の被検化合物を、細胞培養用培地で終濃度９点（０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ）に調製し、上記仕分けして播種したヒト細胞に、終容量２００μＬ／ウェルとなるように添加し、作用させた。その後、細胞はＣＯ２インキュベーターで、３７℃、５％ＣＯ２の条件で１週間培養した。生細胞数、ＣＤ３４陽性細胞数を解析した。
　実施例記載の被検化合物存在下で培養した場合の生細胞数及びＣＤ３４陽性細胞数を表１２に示す。
　培養後に、細胞を、表面マーカーのＣＤ３４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２３５ab、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５６、ＣＤ８aに対する抗体で染色し、ＦＡＣＳ　ＡｒｉａＩＩＩセルソーターを用いて、生細胞数、ＣＤ３４分画（ＣＤ３４＋、Ｌｉｎ－）の比率及び増殖後細胞数を測定し、ＦｌｏｗＪｏ（ＢＤ）を用いて解析した。ＣＤ３４分画は、造血幹細胞及び多能性前駆細胞を主とする分画である。
　表１２から、被検化合物を含む培地による培養７日後の細胞で、生細胞数、ＣＤ３４分画の細胞数の増加を確認できた。このことから、被検化合物によって、造血幹細胞を自己複製能及び多分化能を維持したまま培養し、増殖させることをヒト細胞で確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000090
〔試験例３〕
　被検化合物を細胞培養用培地で終濃度９点（０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ）に調製し、上記仕分けして播種したヒト細胞に、終容量２００μＬ／ウェルとなるように添加し、作用させたその後、細胞はＣＯ２インキュベーターで、３７℃、５％ＣＯ２の条件で１週間培養し回収した後、９６ウェルプレートの１ウェルにＣＤ３４陽性細胞を１細胞ずつＦＡＣＳ　ＡｒｉａＩＩＩセルソーターで播種し、Ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ　Ｈ４４３５（ＳｔｅｍＣｅｌｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）で２週間培養した。培養後、各ウェルを光学顕微鏡（ＫＥＹＥＮＣＥ社製）にて撮像し、コロニー数を目視にてカウントし、コロニー形態を目視にて判別した。コロニーの形態から、骨髄系前駆細胞由来のＣｏｌｏｎｙＦｏｒｍａｔｉｏｎＵｎｉｔ－Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ、Ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ、Ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ（ＣＦＵ－ＧＥＭＭ）及び、赤芽球バーストコロニー形成細胞ＢｕｒｓｔＦｏｒｍｉｎｇＵｎｉｔ－Ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ（ＢＦＵ－Ｅ）、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞ＣｏｌｏｎｙＦｏｒｍａｔｉｏｎｇＵｎｉｔ－Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ（ＣＦＵ－ＧＭ）を判別しカウントした。
　結果を表１３に示す。表１３から、ＣＦＵ－ＧＥＭＭのコロニー数増加を確認できた。このことから、これらの化合物によって、造血幹細胞及び造血前駆細胞を自己複製能及び多分化能を維持したまま培養し、増殖させることをヒト細胞で確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000091
参考試験例１
　公知化合物アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）のＤＭＳＯ溶液を用いて、試験例１と同様に、細胞培養用培地で終濃度５点（０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ）に調製し、ｎ＝２で試験例１と同様の方法にて細胞の培養を行った。生細胞数、ＫＬＳ陽性率、ｍＣｈｅｒｒｙ陽性率を解析し、その結果を表１４に示す。細胞の培養と評価指標は、試験例１と同じである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000092
　表１５から、アルテメテルを含む培地による培養７日後の細胞で、高いｍＣｈｅｒｒｙ陽性細胞比率を確認できた。このことから、アルテメテルによって、長期造血幹細胞を自己複製能及び多分化能を維持したまま培養し、増殖させることができることがわかった。
参考試験例２
　Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒの存在下で培養した細胞は、マウスＨｏｘＢ５の遺伝子発現によって評価した。試験例１と同様に細胞を培養し、培養後の細胞を、Ｓｉｎｇｌｅ　Ｃｅｌｌ　ｔｏ　ＣＴ　ｑＲＴ－ＰＣＲキット（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）によって、同キットの指示通り処理した。処理後の細胞をＰＢＳで１回洗浄した後に、細胞溶解液を添加し、ＲＮＡ抽出後にｃＤＮＡ合成のための逆転写反応に付し、１４サイクルのＴａｑｍａｎ　Ｇｅｎｅ　Ｅｘｐｒｅｓｓｉｏｎ　Ａｓｓａｙによって増幅し、１×ＴＥ緩衝液（ｐＨ８．０）にて希釈した。リアルタイムＰＣＲのためには、以下のＴａｑｍａｎプローブを用いて、９５℃、３秒及び６０℃、３０秒で４０サイクル行い、サンプルを増幅した（ＨｏｘｂＢ５：Ｍｍ００６５７６７２（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製）、Ｇａｐｄｈ：Ｍｍ９９９９９９１５－ｇ１（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒＳｃｉｅｎｔｉｆｉｃ社製））。すべてのサーマルサイクラーは、ＱｕａｎｔＳｔａｄｉｏ６（Ａｐｐｌｉｅｄ　Ｂｉｏｓｙｓｔｅｍ社製）を使用して、解析した（表１５）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000093
　表１６から、アルテメテルを作用させることにより、培養７日後の細胞で、マウスＨｏｘＢ５　Ｃｔ値３０以下、ΔＣＴ値１６以下の培養条件にて、長期造血幹細胞マーカーのＨｏｘＢ５発現を確認することができた。このことから、遺伝子マーカーの発現の点からも、本化合物は、Ｉｎ　ｖｉｔｒｏで長期造血幹細胞を維持する機能を有していることが示唆された。
参考試験例３
　アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）のＤＭＳＯ溶液を、細胞培養用培地で終濃度３点（０．１μＭ、１μＭ、１０μＭ）、さらにＵＭ１７１のＤＭＳＯ溶液を、細胞培養用培地で終濃度４点（０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ）に調整し、ｎ＝２で実施例１と同様の方法にて細胞の培養を行った。生細胞数、ＫＬＳ陽性率、ｍＣｈｅｒｒｙ陽性率を解析し、その結果を表１６に示す。細胞の培養と評価指標は、試験例１と同じである。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000094
　表１６から、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）を含まない場合、ＵＭ１７１により、ｍＣｈｅｒｒｙ陽性細胞比率を高める効果は限定的であった。しかしながら、ＵＭ１７１により、ＫＬＳ陽性細胞比率を高める効果が認められた。一方、アルテメテル及びＵＭ１７１を含む培地で培養すると、それぞれ単独で培養した場合と比較して、ｍＣｈｅｒｒｙ陽性細胞比率及びＫＬＳ陽性細胞比率が向上することが認められた。このことから、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）及びＵＭ１７１には、組み合わせによる効果が認められる事が判明した。
参考試験例４
＜ヒト臍帯血由来単核細胞の採集＞
　ヒト臍帯血由来単核細胞は、ＥａｓｙＳｅｐ　ＲＢＣ　Ｄｅｐｌｅｔｉｏｎ　Ｒｅａｇｅｎｔ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用い赤血球除去、濃縮処理を行い、造血幹細胞を含む細胞集団を得た。
＜フローサイトメトリーによるヒト造血幹細胞（ＣＤ３４陽性細胞）の仕分け＞
　まず上記で得られた造血幹細胞を含む細胞集団を、ＥＡＳＹＳｅｐ　Ｈｕｍａｎ　Ｃｏｒｄ　Ｂｌｏｏｄ　ＣＤ３４　Ｐｏｓｉｔｉｖｅ　Ｓｅｌｅｃｔｉｏｎ　Ｋｉｔ　ＩＩ（ＳＴＥＭＣＥＬＬ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）を用い、ＣＤ３４陽性細胞分画を粗精製した。造血幹細胞及び前駆体細胞集団を富化したＣＤ３４陽性濃縮細胞に対し以下の細胞表面マーカーに対する抗体を用いて染色した。
細胞表面マーカー：ＣＤ３４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２３５ａｂ、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５６、ＣＤ８a。
　抗体による染色は４℃で行い、細胞を３０分間インキュベートした。ＣＤ３４抗体による染色は、細胞を９０分間インキュベーションした。死細胞染色は、メーカー推奨の方法で、ＳＹＴＯＸ　Ｂｌｕｅ　Ｄｅａｄ　Ｃｅｌｌ　Ｓｔａｉｎ（Ｌｉｆｅ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社製）によって行った。
　フローサイトメトリー分析及び細胞仕分け（細胞ソート）は、Ｌｉｎｅａｇｅ陰性、ＣＤ３４陽性の分画を造血幹細胞とし、ＦＡＣＳ　Ａｒｉａ　ＩＩＩ　ｃｅｌｌ　ｓｏｒｔｅｒ（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ社製）を用いて行い、Ｆｌｏｗ　Ｊｏソフトウェア（Ｔｒｅｅ　Ｓｔａｒ社製）を用いて解析した。
　仕分け後の細胞は９６ウェルプレートに播種した。細胞培養培地は、ＩＭＤＭ培地（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）にＳｔｅｍ　Ｃｅｌｌ　Ｆａｃｔｏｒ（ＳＣＦ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）、Ｔｈｒｏｍｂｏｐｏｉｅｔｉｎ（ＴＰＯ、Ｐｅｐｒｏｔｅｃｈ社製）、Ｌ－Ｇｌｕｔａｍｉｎｅ、Ｐｅｎｉｃｉｌｌｉｎ、Ｓｔｒｅｐｔｏｍｙｃｉｎ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）、Ｉｎｓｕｌｉｎ－Ｔｒａｎｓｆｅｒｒｉｎ－Ｓｅｌｅｎｉｕｍ－Ｅｔｈａｎｏｌａｍｉｎｅ（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ　ＳＣＩＥＮＴＩＦＩＣ社製）を添加して調製し、あらかじめ細胞培養用９６ウェルプレート（ＣＯＲＮＩＮＧ社製）に２００μＬ／ウェル添加した後に、ＦＡＣＳ　ＡｒｉａＩＩＩセルソーター（ＢＤ　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）でソートした後の細胞を３０細胞／ウェルになるように播種した。
　アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）を、細胞培養用培地で終濃度９点（０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ）に調製し、上記仕分けして播種したヒト細胞に、終容量２００μＬ／ウェルとなるように添加し、作用させた。一部、ＵＭ１７１（３５ｎＭ）を添加し、相乗効果の有無を検討した。その後、細胞はＣＯ２インキュベーターで、３７℃、５％ＣＯ２の条件で１週間培養した。生細胞数、ＣＤ３４陽性細胞数を解析した。
　アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）存在下（ＵＭ１７１＋／－）で培養した場合の生細胞数及びＣＤ３４陽性細胞数を、図１及び図２に示す。また、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）存在下（ＵＭ１７１＋／－）で培養した場合の生細胞数及びＣＤ３４陽性細胞数を表１８及び表１９に示す。
　培養後に、細胞を、表面マーカーのＣＤ３４、ＣＤ１１ｂ、ＣＤ１４、ＣＤ１９、ＣＤ２０、ＣＤ２３５ab、ＣＤ３、ＣＤ４、ＣＤ５６、ＣＤ８aに対する抗体で染色し、ＦＡＣＳ　ＡｒｉａＩＩＩセルソーターを用いて、生細胞数、ＣＤ３４分画（ＣＤ３４＋、Ｌｉｎ－）の比率及び増殖後細胞数を測定し、ＦｌｏｗＪｏ（ＢＤ）を用いて解析した。ＣＤ３４分画は、造血幹細胞及び多能性前駆細胞を主とする分画である。
　表１７及び表１８から、アルテメテルを含む培地による培養７日後の細胞で、生細胞数、ＣＤ３４分画の細胞数増加を確認できた。さらに、ＵＭ１７１併用による相乗効果も確認できた。このことから、アルテメテルによって、造血幹細胞を自己複製能及び多分化能を維持したまま培養し、増殖させることをヒト細胞で確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000095
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000096
参考試験例５
　アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）を細胞培養用培地で終濃度９点（０．００１μＭ、０．００３μＭ、０．０１μＭ、０．０３μＭ、０．１μＭ、０．３μＭ、１μＭ、３μＭ、１０μＭ）に調製し、上記仕分けして播種したヒト細胞に、終容量２００μＬ／ウェルとなるように添加し、作用させた。一部、ＵＭ１７１　３５ｎＭを添加し、相乗効果の有無を検討した。その後、細胞はＣＯ２インキュベーターで、３７℃、５％ＣＯ２の条件で１週間培養し回収した後、９６ウェルプレートの１ウェルにＣＤ３４陽性細胞を１細胞ずつＦＡＣＳ　ＡｒｉａＩＩＩセルソーターで播種し、Ｍｅｔｈｏｃｕｌｔ　Ｈ４４３５（ＳｔｅｍＣｅｌｌｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ社）で２週間培養した。培養後、各ウェルを光学顕微鏡（ＫＥＹＥＮＣＥ社製）にて撮像し、コロニー数を目視にてカウントし、コロニー形態を目視にて判別した。コロニーの形態から、骨髄系前駆細胞由来のＣｏｌｏｎｙＦｏｒｍａｔｉｏｎＵｎｉｔ－Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ、Ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ、Ｍｅｇａｋａｒｙｏｃｙｔｅ（ＣＦＵ－ＧＥＭＭ）及び、赤芽球バーストコロニー形成細胞ＢｕｒｓｔＦｏｒｍｉｎｇＵｎｉｔ－Ｅｒｙｔｈｒｏｉｄ（ＢＦＵ－Ｅ）、顆粒球・マクロファージコロニー形成細胞ＣｏｌｏｎｙＦｏｒｍａｔｉｏｎｇＵｎｉｔ－Ｇｒａｎｕｌｏｃｙｔｅ、Ｍａｃｒｏｐｈａｇｅ（ＣＦＵ－ＧＭ）を判別しカウントした。
　結果を表１９及び表２０に示す。また、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）存在下（ＵＭ１７１＋／－）で培養した場合の、ＣＦＵ－ＧＥＭＭのコロニー数を図３に示す。表１９、表２０及び図３から、ＣＦＵ－ＧＥＭＭのコロニー数増加を確認できた。さらに、ＵＭ１７１併用による相乗効果も確認できた。このことから、これらの化合物によって、造血幹細胞及び造血前駆細胞を自己複製能及び多分化能を維持したまま培養し、増殖させることをヒト細胞で確認した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000097
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000098
参考試験例６　ヒト細胞を用いたＩｎ　Ｖｉｖｏ生着試験
　アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）を、細胞培養用培地でそれぞれ終濃度０．００３μＭ又は０．０１μＭに調製し、上記仕分けして播種したヒト細胞（１ウェルあたり１６６細胞播種）に、終容量２００μＬ／ウェルとなるように添加し、作用させた。その後、それぞれの条件について、トータル１００００個のＣＤ３４陽性画分の細胞をＣＯ２インキュベーターで、３７℃、５％ＣＯ２の条件で１週間培養し、細胞数をカウントした。培養後の細胞のうち、培養前と同数の１００００個の細胞を、致死量の放射線照射した免疫無防備状態のＮＯＧマウスに移植した。比較対象として、１００００個の新鮮臍帯血由来ＣＤ３４陽性細胞（無培養）を移植した。移植後の示された時点での末梢血ドナーキメリズムを、ヒト特異的ＣＤ４５抗体とマウス特異的ＣＤ４５抗体を用いてヒトＣＤ４５陽性細胞数とマウスＣＤ４５陽性細胞数を測定し、ヒトＣＤ４５陽性細胞とマウスＣＤ４５陽性細胞の合計値に対するヒトＣＤ４５陽性細胞の割合（キメラ率）で示した。
　表２１は、移植後１か月、２か月、３か月での末梢血ドナーキメリズムを示す。移植細胞数をそろえた移植実験の結果より、アルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）の存在下で体外培養した細胞は、培養前細胞と比較して同等のキメラ率、又はＤＭＳＯコントロールと比較して高いキメラ率を示した。また、培養前と比較すると、総細胞数が増加した。また、ＤＭＳＯコントロールと比較すると、大幅にキメラ率が上昇していた（約１０倍前後）。従って、本化合物によって、生着能を有する長期造血幹細胞の機能を維持しつつ、増殖培養することができることを、Ｉｎ　ｖｉｖｏ生着試験により確認できた。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000099
　本発明の化合物又はその塩を含む培地中で造血幹細胞を培養することにより、造血幹細胞、特に長期造血幹細胞を、自己複製能及び多分化能を維持したまま培養し、増殖させ、そして、移植に適する長期造血幹細胞を製造することができる。該培養方法によって得られた造血幹細胞は、造血幹細胞移植に利用することができる。

Claims (28)

  1. 　式（１）で表される化合物、又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
     ［式中、
    Ｙは以下の（ａ）～（ｃ）のいずれかであり：
    （ａ）ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、又はＯＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｍＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、
    （ｂ）ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６、
    （ｃ）ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＷ１、
    ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、
    ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、又は
    ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２；
    Ｚは、各々独立して水酸基若しくはハロゲンで置換されてもよいＣ１－６アルキル、水酸基又はハロゲンであり；
    ｎは、０～１６の整数であり；
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１は、独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ２及びＲ４は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    ここにおいて、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、Ｒ３とＲ４、Ｒ３とＲ５、又はＲ１とＲ１１は、結合して、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい含窒素脂肪族複素環を形成してよく、当該含窒素脂肪族複素環は置換されていてもよく；
    ｍは１～４の整数であり；
    ｐは、２～１０の整数であり；
    Ｒ７及びＲ８は、各々独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＯＨ、フッ素原子、又はＮＲ９Ｒ１０であり、ｍ又はｐが２以上である場合、複数のＲ７及びＲ８は、各々同一又は異なっていてもよく；
    Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｗ１は、側鎖に水素原子が脱離し得るヘテロ原子を含む側鎖官能基を有するα－アミノ酸の当該側鎖官能基からヘテロ原子上の水素原子が除かれた基であり；
    Ｗ２は、式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
     (式中、Ｚ及びｎは、独立して式（１）における定義と同じである)
    で表される基であり、；
    但し、ＹがＣＨ２ＮＲ１Ｒ２であり、かつＲ１とＲ２が一緒になってチオモルホリン－１，１－ジオキシド環形成する場合を除く。］
  2. 　式（１）の化合物が、式（３）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
     ［式中、Ｙは、式（１）におけるＹと同じであり；
    　Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、及びＺ６は、各々独立して水酸基若しくはフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキル、水酸基又は水素原子である］
  3. 　式（３）の化合物が、式（３’）で表される化合物である、請求項２に記載の化合物、又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
     ［式中、Ｙは式（１）におけるＹと同じであり、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５及びＺ６は、式（３）におけるそれらと同じである］
  4. 　式（１）の化合物が、式（４）で表される化合物である、請求項１に記載の化合物、又はその塩。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
     ［式中、Ｙは、式（１）におけるＹと同じである］
  5. 　式（１）、式（３）、式（３’）又は式（４）において、Ｙは以下の（ａ）～（ｃ）のいずれかであり：
    （ａ）ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、又はＯＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｍＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、
    （ｂ）ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６、
    （ｃ）ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＷ１、
    ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、
    ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、又は
    ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２；Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１は、独立して、水素原子、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、又は置換されていてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリールであり；
    Ｒ２及びＲ４は、置換されていてもよいＣ１－８アルキル、置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、置換されていてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、置換されていてもよいＣ６－１０アリール、又は置換されていてもよい酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリールであり；
    ここにおいて、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、Ｒ３とＲ４、Ｒ３とＲ５、又はＲ１とＲ１１は、結合して、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい４～１２員の含窒素脂肪族複素環を形成してよく、当該含窒素脂肪族複素環は置換されていてもよく；
    Ｒ７及びＲ８は、水素原子であり；
    ｍは１又は２であり；
    ｐは、２～８の整数であり；
    Ｗ１は、側鎖に水酸基及びアミノ基から選択される側鎖官能基を有するα－アミノ酸の当該側鎖官能基から水素原子が除かれた基であり；
    Ｗ２は、前記式（２）で表される基である、
    請求項１～４のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  6. 　式（１）、式（３）、式（３’）又は式（４）において、
    ＹがＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  7. 　式（１）、式（３）、式（３’）又は式（４）において、
    ＹがＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＷ１であり、
    Ｗ１が、チロシン、セリン又はスレオニンの側鎖水酸基から水素原子が除かれた基である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  8. 　式（１）の化合物が、式（５）、式（６）又は式（７）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
     ［式（５）、式（６）、又は式（７）において、
    ｐは２～６の整数であり；
    Ｑ１及びＱ２は、独立して、以下の式（２）、式（８）、式（８’）又は式（９）で表される基である。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
     （式（２）においてＺは、各々独立して水酸基若しくはハロゲンで置換されてもよいＣ１－６アルキル、水酸基又はハロゲンであり、ｎは０～１６の整数であり、式（８）及び、式（８’）において、Ｚ１、Ｚ２、Ｚ３、Ｚ４、Ｚ５、及びＺ６は、各々独立して水素原子、水酸基又は水酸基若しくはフッ素原子で置換されてもよいＣ１－６アルキルである）］
    で表されるオキセピン誘導体の二量体である、請求項１～５のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
  9. 　ＹがＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６であり；
    　Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１は、独立して水素原子又は以下の群１から選択される１～７の基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル、以下の群１から選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、以下の群１から選択される１～３の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、以下の群１から選択される１～９の基で置換されていてもよいフェニル若しくはナフチル、又は以下の群１から選択される１～８の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリールであり；
    　Ｒ２及びＲ４は、独立して、以下の群１から選択される１～７の基で置換されていてもよいＣ１－８アルキル、以下の群１から選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、以下の群１から選択される１～３の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、以下の群１から選択される１～９の基で置換されていてもよいフェニル若しくはナフチル、又は以下の群１から選択される１～８の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリールであり；
    　ここにおいて、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、Ｒ３とＲ４、Ｒ３とＲ５、又はＲ１とＲ１１は、結合して、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい４～１２員の含窒素脂肪族複素環を形成してよく、当該含窒素脂肪族複素環は、以下の群１から選択される１～３の基で置換されていてもよい、請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
    　＜群１＞
    　カルボキシ、ヒドロキシ、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、メルカプト、Ｃ１－８アルキルスルファニル、Ｃ１－８アルキルスルホニル、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、１若しくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ、群２から選択される１～５の基で置換されていてもよいフェニル、群２から選択される１～８の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリール、群２から選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、群２から選択される１～３の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基、ハロゲン、オキソ基（炭素原子上の置換基）、オキシド（窒素原子上の置換基）、ジヒドロキシボリル基、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基
    　＜群２＞
    　カルボキシ、ヒドロキシ、オキソ基（炭素原子上の置換基）、オキシド（窒素原子上の置換基）、ジヒドロキシボリル基、Ｃ１－８のアルキル、Ｃ１－８アルコキシ、Ｃ１－８アルキルカルボニル、Ｃ１－８アルキルカルボニルオキシ、Ｃ１－８アルコキシカルボニル、メルカプト、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファニル、Ｃ１－８アルキルスルホニル、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、１若しくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスルホニルアミノ、ハロゲン
  10. 　ＹがＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４であり；
    群１が以下の群１’であり、群２が以下の群２’である、
    請求項１～６のいずれか一項に記載の化合物又はその塩。
    　＜群１’＞
    　ハロゲン、ヒドロキシ、オキソ基、オキシド、ジヒドロキシボリル基、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスホニルアミノ、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、１又は２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、群２’から選択される１～５の基で置換されていてもよいフェニル、群２’から選択される１～８の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む５～１０員の単環若しくは二環のヘテロアリール、群２’から選択される１～３の基で置換されていてもよいＣ３－１２シクロアルキル、以下の群２’から選択される１～３の基で置換されていてもよく酸素原子、窒素原子及び硫黄原子から選択される１～４個の環内のヘテロ原子を含む４～１２員の脂肪族複素環基
    　＜群２’＞
    　ヒドロキシ、オキソ基、オキシド、ジヒドロキシボリル基、１～３のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいアミノ、Ｃ１－８アルキルカルボニルアミノ、Ｃ１－８アルキルスホニルアミノ、スルホ基、Ｃ１－８アルキルスルファモイル基、カルボキシ基、１もしくは２のＣ１－８アルキルで置換されていてもよいカルバモイル基、Ｃ１－８アルキル、Ｃ１－８アルコキシ、ハロゲン
  11. 　以下の化合物から選択される、請求項１に記載の化合物又はその製薬学的に許容される塩：
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド、
    ２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド、
    ２－メトキシ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝オキサン－４－カルボキサミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド、
    １－メチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝－１Ｈ－ピラゾール－５－カルボキサミド、
    ２－フェニル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンゼンスルホンアミド、
    Ｎ－フェニル－Ｎ’－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ウレア、
    １－フェニル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン、
    ２，２，２－トリフルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタン－１－アミン、
    ２－メトキシ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタン－１－アミン、
    １－シクロヘキシル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン、
    １－（オキサン－４－イル）－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタンアミン、
    １－（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンアミン、
    Ｎ－エチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝エタンアミン、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－エチル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（２－メトキシエチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（シクロヘキシルメチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（オキサン－４－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－フェニルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（１－メチル－１Ｈ－ピラゾール－５－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－ベンジル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ，Ｎ－ジエチル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （Ｓ）－２－アミノ－４－オキソ－４－（（（３Ｒ，５aＳ，６Ｒ，８aＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２aＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－epオキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－i］イソクロメン－１０－イル）オキシ）ブタン酸、
    （Ｓ）－２－アミノ－５－オキソ－５－（（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）オキシ）ペンタン酸、Ｏ－（４－オキソ－４－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］オキシ｝ブタノイル）－Ｌ－セリン、
    Ｏ－（４－オキソ－４－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］オキシ｝ブタノイル）－Ｌ－スレオニン、
    Ｏ－（４－オキソ－４－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］オキシ｝ブタノイル）－Ｌ－チロシン、
    ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（エタン－１，２－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）、
    ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（プロパン－１，３－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）、
    ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（ブタン－１，４－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）、
    ビス［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］　４，４’－（ペンタン－１，５－ジイルジアザンジイル）ビス（４－オキソブタノエート）、
    ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（スクシニルビス（アザンジイル））ジプロピオネート、
    ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（グルタロイルビス（アザンジイル））ジプロピオネート、
    ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（アジポイルビス（アザンジイル））ジプロピオネート、
    ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）３，３’－（ヘプタンジオイルビス（アザンジイル））ジプロピオネート、
    ビス（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）５，１１－ジオキソ－４，６，１０，１２－テトラアザペンタデカネジオエート、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝メタンスルホンアミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロヘキサンスルホンアミド、
    Ｎ－メチル－Ｎ’－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ウレア、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピペリジン－４－カルボキサミド、
    １－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピペリジン－２，６－ジオン、
    １－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピペリジン－２－オン、
    ４－（（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－カルボキサミド）メチル）ピリジン－１－オキシド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（フラン－２－イル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （ピペリジン－１－イル）［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メタノン、
    Ｎ－メチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロヘキサンカルボキサミド、
    Ｎ－メチル－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝フラン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピリジン－２－カルボキサミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピリジン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ピリジン－４－カルボキサミド、
    ４－（（（（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシ［１，２］ジオキセピノ［４，３－ｉ］イソクロメン－１０－イル）メチル）カルバモイル）ピリジン　１－オキシド、
    ４－ヒドロキシ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝スピロ［５．５］ウンデカン－３－カルボキサミド、
    Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝シクロペンタンカルボキサミド、
    ２，２－ジフルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝アセトアミド、
    ２－フルオロ－Ｎ－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝ベンズアミド、
    ［４－（｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝カルバモイル）フェニル］ボロン酸、
    ［２－（｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－イル］メチル｝カルバモイル）フェニル］ボロン酸、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ，３，６，９－テトラメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－シクロプロピル－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    Ｎ－［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボニル］－β－アラニン、
    ２－｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボニル］アミノ｝エタン－１－スルホン酸、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－ヒドロキシ－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（ピリジン－２－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（ピリジン－３－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（ピリジン－４－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（フラン－２－イル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（ピリジン－２－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（ピリジン－３－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－［（ピリジン－４－イル）メチル］デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（４－ヒドロキシフェニル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（シクロペンチルメチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチル－Ｎ－（プロパン－２－イル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（２，２－ジフルオロエチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－（２－フルオロエチル）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－エチル－Ｎ，３，６，９－テトラメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ，３，６，９－テトラメチル－Ｎ－（２，２，２－トリフルオロエチル）デカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－ベンジル－Ｎ，３，６，９－テトラメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（２－フルオロフェニル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－Ｎ－［（２－ヒドロキシフェニル）メチル］－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボキサミド、
    ［４－（｛［（３Ｒ，５ａＳ，６Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｒ，１２Ｒ，１２ａＲ）－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－１０－カルボニル］アミノ｝メチル）フェニル］ボロン酸。
  12. 　造血幹細胞を含む細胞集団を、請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を１以上含む培地中で培養することを含む、造血幹細胞の培養方法。
  13. 　前記造血幹細胞が、ＣＤ３４陽性細胞である、請求項１２に記載の培養方法。
  14. 　前記造血幹細胞が、長期造血幹細胞である、請求項１２又は１３に記載の培養方法。
  15. 　前記造血幹細胞が、Ｈｏｘｂ５陽性のマウス造血幹細胞である、請求項１２～１４のいずれか一項に記載の培養方法。
  16. 　培養後の細胞集団における総細胞数に対する造血幹細胞の割合が、培養前の細胞集団における総細胞数に対する造血幹細胞の割合の１０％以上である、請求項１２～１５のいずれか一項に記載の培養方法。
  17. 　培養後の細胞集団における造血幹細胞の数が、培養前の細胞集団における造血幹細胞の数の３倍以上である、請求項１２～１６のいずれか一項に記載の培養方法。
  18. 　前記培地が、さらにＵＭ１７１又はその誘導体を含む培地である、請求項１２～１７のいずれか一項に記載の培養方法。
  19. 　前記培地が、さらにアルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）又はその誘導体を含む培地である、請求項１２～１８のいずれか一項に記載の培養方法。
  20. 　造血幹細胞を含む細胞集団を準備する工程と、
    　造血幹細胞を含む細胞集団を請求項１～１１のいずれか一項に記載の化合物又はその塩を１以上含む培地中で培養する工程と
    を含む、造血幹細胞の製造方法。
  21. 　前記培地が、さらにＵＭ１７１又はその誘導体を含む培地である、請求項２０に記載の製造方法。
  22. 　前記培地が、さらにアルテメテル（Ａｒｔｅｍｅｔｈｅｒ）又はその誘導体を含む培地である、請求項２１に記載の製造方法。
  23. 　請求項１２～１９のいずれか一項に記載の培養方法によって培養して得られた、造血幹細胞を含む細胞集団。
  24. 　請求項２０～２２のいずれか一項に記載の製造方法によって製造された、造血幹細胞を含む細胞集団。
  25. 　請求項１に記載の式（１）で表される化合物、又はその塩を少なくとも１つ含む、造血幹細胞培養用試薬。
  26. 　式（１’）で表される化合物、又はその塩を１以上含む培地中で培養することを含む、造血幹細胞の培養方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
     ［式中、
    ＸはＯ－Ｏ又はＯであり；
    ｋは、０又は１であり；
    ｋが０の場合
    Ｙは以下の（ａ）～（ｃ）のいずれかであり：
    （ａ）ＣＯＮＲ１Ｒ２、ＣＯＮＲ１ＯＲ１１、ＯＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｍＣＨ（ＮＨ２）ＣＯ２Ｈ、又はＯＣＯＶ、
    （ｂ）ＣＨ２ＮＲ１Ｒ２、ＣＨ２ＮＲ３ＣＯＲ４、ＣＨ２ＮＲ３ＳＯ２Ｒ４、又はＣＨ２ＮＲ３ＣＯＮＲ５Ｒ６
    （ｃ）ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＷ１、
    ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、
    ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２、又は
    ＯＣＯ（ＣＨ２）２ＮＨＣＯＮＨ（ＣＲ７Ｒ８）ｐＮＨＣＯＮＨ（ＣＨ２）２ＣＯＯＷ２；
    Ｚは、各々独立して水酸基若しくはハロゲンで置換されてもよいＣ１－６アルキル、水酸基又はハロゲンであり；
    ｎは、０～１６の整数であり；
    Ｒ１、Ｒ３、Ｒ５、Ｒ６及びＲ１１は、独立して、水素原子、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり；
    Ｒ２及びＲ４は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい脂肪族複素環基、置換されていてもよいアリール、又は置換されていてもよいヘテロアリールであり、
    ここにおいて、Ｒ１とＲ２、Ｒ５とＲ６、Ｒ３とＲ４、Ｒ３とＲ５、又はＲ１とＲ１１は、結合して、更に１又は２の環を構成する酸素原子、窒素原子又は硫黄原子を含んでよい含窒素脂肪族複素環を形成してよく、当該含窒素脂肪族複素環は置換されていてもよく；
    Ｖは炭素数６以上の、置換されていてもよいアルケニル、又は炭素数６以上の、置換されていてもよいアルキニルであり；
    ｍは１～４の整数であり；
    ｐは、２～１０の整数であり；
    Ｒ７及びＲ８は、各々独立して水素原子、Ｃ１－６アルキル、Ｃ１－６アルコキシ、ＯＨ、フッ素原子、又はＮＲ９Ｒ１０であり、ｍ又はｐが２以上である場合、複数のＲ７及びＲ８は、各々同一又は異なっていてもよく；
    Ｒ９及びＲ１０は、独立して、水素原子又はＣ１－６アルキルであり；
    Ｗ１は、側鎖に水素原子が脱離し得るヘテロ原子を含む側鎖官能基を有するα－アミノ酸の当該側鎖官能基からヘテロ原子上の水素原子が除かれた基であり；
    Ｗ２は、式（２）：
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
     （式中、Ｘ、ｋ、Ｚ及びｎは、独立して式（１’）における定義と同じである）
    で表される基であり、
    ｋが１、２又は３の場合、
    Ｙは、水素原子、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＯＣＯＲ２、Ｒ１２、ＣＯＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＮＲ３Ｒ４又はハロゲンであり；
    Ｒ１２は、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいアルケニル、置換されていてもよいアルキニル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいアリール、置換されていてもよいヘテロアリール、又は置換されていてもよい脂肪族複素環基であり、
    ｎは、０～１５の整数である。］］
  27. 　式（１’）の化合物が、式（１０）又は式（１１）で表される化合物である、請求項２６に記載の培養方法。
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
     ［式中、
    Ｙは、前記（ａ）～（ｃ）若しくは、水素原子、ヒドロキシ、オキソ、メルカプト、カルボキシ、カルバモイル、シアノ、ＯＲ２、ＳＲ２、ＳＯＲ２、ＳＯ２Ｒ２、ＣＯＲ２、ＯＣＯＲ２、Ｒ１２、ＣＯＯＲ２、ＮＲ３Ｒ４、ＮＲ１ＣＯＲ２、ＮＲ１ＳＯ２Ｒ２、ＮＲ１ＣＯＮＲ３Ｒ４又はハロゲンであり；
    ｎは０～１５の整数である。］
  28. 　以下の化合物から選択される、請求項２６に記載の培養方法：
    （２Ｓ，３Ｒ，３ａＳ，６Ｒ，６ａＳ，８Ｒ，９Ｓ，１０ａＲ，１０ｂＲ）－２－メトキシ－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１０ａＨ－９，１０ｂ－エポキシピラノ［４，３，２－ｊｋ］［２］ベンゾキセピン－８－オール、及び
    （３Ｒ，５ａＳ，６Ｓ，７Ｒ，８ａＳ，９Ｒ，１０Ｓ，１２Ｒ，１２ａＲ）－１０－メトキシ－３，６，９－トリメチルデカヒドロ－１２Ｈ－３，１２－エポキシピラノ［４，３－ｊ］［１，２］ベンゾジオキセピン－７－オール。
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