WO2022207257A1 - Oraler dünnfilm - Google Patents

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WO2022207257A1
WO2022207257A1 PCT/EP2022/055928 EP2022055928W WO2022207257A1 WO 2022207257 A1 WO2022207257 A1 WO 2022207257A1 EP 2022055928 W EP2022055928 W EP 2022055928W WO 2022207257 A1 WO2022207257 A1 WO 2022207257A1
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WO
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thin film
oral thin
carboxyl groups
free carboxyl
polymer
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PCT/EP2022/055928
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Michael Linn
Markus Müller
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LTS Lohmann Therapie Systeme AG
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    • A61K47/32—Macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. carbomers, poly(meth)acrylates, or polyvinyl pyrrolidone

Definitions

  • the present invention relates to an oral thin film for the administration of ketamine, a method for its production, and the use of such an oral thin film as a medicament, in particular in the treatment of pain and/or depression.
  • Oral thin films are thin films containing at least one pharmaceutically active ingredient that are placed directly in the oral cavity or applied to the oral mucosa and dissolve or swell there and thereby release the active ingredient.
  • These are, in particular, thin polymer-based films containing active substance which, when applied to a mucous membrane, in particular the oral mucosa, can release the active substance directly into the latter.
  • the very good blood circulation in the oral mucosa ensures that the active substance enters the bloodstream quickly.
  • This delivery system has the advantage that the active ingredient is largely absorbed through the mucous membrane, thus avoiding the "first-pass metabolism” that occurs with the conventional dosage form of an active ingredient in tablet form.
  • the active ingredient can be dissolved, emulsified or dispersed in the film will.
  • Oral thin films known from the prior art for administering ketamine based on water-soluble polymers have the disadvantage that they disintegrate relatively quickly on contact with aqueous media. Thus the Active ingredient released very quickly, which can be disadvantageous depending on the treatment regimen. In the case of the known systems, this disintegration time can only be varied by laboriously varying the entire formulation.
  • the object of the present invention is to eliminate the aforementioned disadvantages of the prior art.
  • the object of the present invention is to provide an oral thin film for the administration of ketamine with a relatively long, preferably easily variable, disintegration time, wherein ketamine is chemically and physically stably dissolved in the oral thin film.
  • the oral thin film should be simple and inexpensive to produce.
  • an oral thin film according to claim 1 comprising ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, at least one polymer comprising free carboxyl groups, wherein 10 to 100%, more preferably 15 to 100%, of the free carboxyl groups of the at least one Polymer comprising free carboxyl groups, neutralized as a salt, includes.
  • the polymer is preferably insoluble. If approximately 10% of the free carboxyl groups of the at least one polymer comprising free carboxyl groups are neutralized, the polymer preferably has a pH of approximately 4 (in aqueous solution at 20° C.) and is therefore very slowly soluble. If approximately 15% to 100% of the free carboxyl groups of the at least one polymer comprising free carboxyl groups are neutralized, the polymer preferably has a pH of approximately 4.5 to 7 (in aqueous solution at 20° C.).
  • the values given for the degree of neutralization of the free carboxyl groups relate to the sum of all carboxyl groups present.
  • the at least one polymer comprising free carboxyl groups is preferably a sparingly soluble, very sparingly soluble or practically insoluble polymer according to the table below.
  • Solubility in water at 15°C to 25°C It has been shown that the solubility of polymers containing free carboxyl groups in water can be varied by adding at least one base. Applied to the oral thin film, this means that the disintegration time of the oral thin film in the patient's mouth can also be easily varied by the presence of at least one base in the oral thin film.
  • the oral thin film according to the invention is further characterized in that the free carboxyl groups of the at least one polymer comprising free carboxyl groups have been neutralized by adding at least one base, preferably NaOH.
  • alkali metal or alkaline earth metal hydroxides are also suitable as bases, for example KOH.
  • the amount of the at least one base is preferably from 1 to 15% by weight, in particular from 0.7 to 3% by weight, based on the weight of the at least one polymer which comprises free carboxyl groups.
  • the amount of the at least one base added is preferably such that the equivalence ratio of the base to the free carboxyl groups of the at least one polymer comprising free carboxyl groups is 1:10 to 2:1, preferably 1:10 to 1:1.
  • the amount of base used also depends on the molecular weight of the base and on its solubility.
  • the at least one polymer which comprises free carboxyl groups, preferably comprises a polymer based on (meth)acrylic acid and/or based on a copolymer of (meth)acrylic acid and (meth)acrylic acid esters.
  • the at least one polymer comprising free carboxyl groups comprises a copolymer of (meth)acrylic acid and (meth)acrylic acid esters, very particularly preferably a (meth)acrylic acid/ethyl acrylate copolymer.
  • Suitable polymers are available, for example, under the trade names Eudragit L (from Evonik) or Kollicoat MAE (from BASF). These polymers have the advantage that they are almost insoluble in water and this solubility can be easily varied by adding at least one base. Furthermore, these polymers are well compatible with the active ingredient ketamine.
  • the oral thin film of the present invention preferably further comprises at least one water-soluble polymer.
  • Water-soluble polymers include chemically very different, natural or synthetic polymers whose common feature is their solubility in water or aqueous media. The prerequisite is that these polymers have a sufficient number of hydrophilic groups for water solubility and are not crosslinked.
  • the hydrophilic groups can be non-ionic, anionic, cationic and/or zwitterionic.
  • Water-soluble polymers preferably have a solubility in water according to the table above of at least "soluble".
  • the at least one water-soluble polymer is preferably selected from starch and starch derivatives, dextrans, cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropylethyl cellulose, sodium carboxymethyl cellulose, ethyl or propyl cellulose, polyacrylic acids, polyacrylates, polyvinylpyrrolidones, vinylpyrrolidone/vinyl acetate copolymers, polyvinyl alcohols, polyethylene oxide polymers , polyacrylamides, polyethylene glycols, gelatin, collagen, alginates, pectin, pullulan, tragacanth, chitosan, alginic acid, arabinogalactan, galactomannan, agar, agarose, carrageenan and natural gums.
  • cellulose derivatives such as carboxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, hydroxyethyl cellulose,
  • the addition of such a water-soluble polymer has the advantage that the compatibility between the film and the drug can be improved (e.g. also to stabilize a solid solution). Furthermore, the additional polymer can serve as a filler, for example to achieve a certain weight/thickness of the oral thin film.
  • the oral thin film according to the invention is preferably characterized in that the at least one water-soluble polymer is present in an amount of 5 to 40% by weight, preferably 8 to 30% by weight, particularly preferably 10 to 25% by weight % by weight based on the total weight of the oral thin film is present in the oral thin film.
  • Ketamine and/or a pharmaceutically acceptable salt thereof, preferably ketamine-HCl is present in the oral thin film of the present invention.
  • (S)-ketamine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, in particular (S)-ketamine-HCl is particularly preferred as the sole stereoisomer of ketamine, since the analgesic and anesthetic potency of (S)-ketamine is approximately three-fold higher than that of (R) form.
  • the oral thin film of the present invention is further preferably characterized in that the ketamine is present in an amount of 1 to 50% by weight, preferably 10 to 40% by weight, more preferably 25 to 35% by weight based on the total weight of the oral thin film in which oral thin film is present.
  • the oral thin film according to the invention is preferably characterized in that the at least one polymer comprising free carboxyl groups is present in an amount of 1 to 50% by weight, preferably 10 to 40% by weight, particularly preferably 25 to 35% by weight % based on the total weight of the oral thin film is present in the oral thin film.
  • the oral thin film according to the invention is preferably characterized in that the oral thin film contains at least one excipient selected from the group comprising dyes, plasticizers (such as glycerin), flavorings, sweeteners, taste-masking agents, emulsifiers, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and/or or antioxidants.
  • excipients selected from the group comprising dyes, plasticizers (such as glycerin), flavorings, sweeteners, taste-masking agents, emulsifiers, enhancers, pH regulators, humectants, preservatives and/or or antioxidants.
  • Each of these excipients is preferably contained in the oral thin film in an amount of about 0.1 to 10% by weight based on the total weight of the oral thin film.
  • the oral thin film of the present invention preferably has an area of from about 0.5 cm 2 to about 10 cm 2 , more preferably from about 2 cm 2 to about 8 cm 2 .
  • the oral thin film of the present invention is preferably characterized in that the basis weight of the oral thin film is about 50 to 300 g/m 2 , preferably about 100 to 200 g/m 2 .
  • This preferably corresponds to a layer thickness of preferably about 20 ⁇ m to about 500 ⁇ m, particularly preferably from about 50 ⁇ m to about 300 ⁇ m.
  • the oral thin film of the present invention preferably dissolves in the oral cavity in a period greater than about 10 minutes, more preferably in a period greater than about 20 minutes, more preferably in a period of 20 to 40 minutes.
  • the present invention further relates to a method for producing the oral thin film of the present invention.
  • the method comprises the steps a) preparing a solution, preferably based on a mixture comprising water and/or at least one organic solvent, such as ethanol, comprising ketamine, at least one polymer comprising free carboxyl groups, with 10 to 100% of the free carboxyl groups of the at least one polymer comprising free carboxyl groups, present in neutralized form as a salt, and, if present, the other ingredients; b) spreading out and drying the solution obtained according to step a), so that the dried solution preferably has a basis weight of about 50 to about 300 g/m 2 .
  • step a) is designed as follows. a) preparing a solution, preferably based on a mixture comprising water and/or at least one organic solvent such as ethanol, comprising ketamine, at least one base, preferably NaOH, and the at least one polymer comprising free carboxyl groups, and, if present, the other ingredients.
  • a) preparing a solution, preferably based on a mixture comprising water and/or at least one organic solvent such as ethanol, comprising ketamine, at least one base, preferably NaOH, and the at least one polymer comprising free carboxyl groups, and, if present, the other ingredients.
  • the at least one polymer which comprises free carboxyl groups, is partially neutralized directly in the solution by adding at least one base.
  • All preferred embodiments and definitions for the oral thin film according to the invention apply analogously to the method according to the invention.
  • the present invention further relates to an oral thin film obtainable by the method described above.
  • the present invention relates to an oral thin film as described above or obtainable by the method described above as a medicament.
  • the present invention also relates to an oral thin film as described above or obtainable by the method described above as a medicament for use in the treatment of pain and/or depression, in particular for reducing the risk of suicide and/or for use as a general anaesthetic, preferably for induction and administration of general anesthesia or as an adjunct to regional anesthesia and/or as an analgesic.
  • Figure 1 shows the permeation data of the formulations according to Table 1.
  • Figure 2 shows the in vitro release data of the formulations according to Table 1.
  • Kollicoat MAE (meth)acrylic acid/ethyl acrylate copolymer from BASF
  • the solvent is introduced and the ingredients according to Table 1 are dissolved one after the other.
  • the mass is now left to rest until it is bubble-free.
  • the mass is applied to a siliconized liner and the resulting film is dried.
  • the permeation of the active ingredient was determined according to the following procedure.
  • Esophageal mucosa (domestic pig) with a layer thickness of 400 ⁇ m was used as a skin model.
  • Phosphate buffer pH 7.4 was used as the acceptor medium.
  • the comparison measurement was carried out against the quick-release foam formulation (140Kea0002) used, which has a composition according to the table below.
  • Figure 1 shows that in the formulations 140Kea0041 (1% NaOH), 140Kea0043 (2% NaOH), 140Kea0044 (2.8% NaOH) the permeation slows down significantly with increasing NaOH content until it is in the formulation 140Kea0047 (9th % NaOH) stagnates.
  • the disintegration time was tested in a further experiment and confirmed the results shown in the permeation.
  • the formulation 140Kea0041 1% NaOH was shown to have the highest disintegration time, which correlates with the slowest release.
  • the disintegration time of the oral thin films was measured using the USP Method ⁇ 701> Disintegration, from 2016.
  • the in vitro release was determined as follows:
  • S-ketamine is released from the oral thin film (OTF) and determined.
  • the drug is released in phosphate buffer pH 6.8 USP and then determined by a gradient reverse phase HPLC method. The quantification was carried out against an external standard.
  • Dissolution is performed with Dissolution Apparatus 2 - (Paddle over sinker) according to USP ⁇ 711>.

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Abstract

Die vorliegende Erfindung betrifft einen oralen Dünnfilm, umfassend Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, mindestens ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, wobei 10 bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vorliegen, ein Verfahren zu dessen Herstellung und seine Verwendung als Arzneimittel.

Description

Oraler Dünnfilm
Die vorliegende Erfindung betrifft einen oralen Dünnfilm zur Verabreichung von Ketamin, ein Verfahren zu dessen Herstellung, sowie die Verwendung eines solchen oralen Dünnfilms als Arzneimittel, insbesondere in der Behandlung von Schmerzen und/oder Depressionen.
Orale Dünnfilme sind dünne, mindestens einen pharmazeutisch aktiven Wirkstoff enthaltende Filme, die direkt in den Mundraum gelegt oder an die Mundschleimhaut angelegt werden und sich dort auflösen bzw. aufquellen und dabei den Wirkstoff abgeben. Dabei handelt es sich insbesondere um dünne wirkstoffhaltige Filme auf Polymerbasis, die, wenn sie auf eine Schleimhaut, insbesondere die Mundschleimhaut, aufgebracht werden, den Wirkstoff direkt in diese abgeben können. Die sehr gute Durchblutung der Mundschleimhaut sorgt für einen schnellen Übergang des Wirkstoffs in den Blutkreislauf. Dieses Darreichungssystem hat den Vorteil, dass der Wirkstoff größtenteils durch die Schleimhaut resorbiert wird und damit der „First-Pass Metabolismus", der bei der konventionellen Darreichungsform eines Wirkstoffs in Tablettenform auftritt, vermieden wird. Der Wirkstoff kann in dem Film gelöst, emulgiert oder dispergiert werden.
Aus dem Stand der Technik bekannte orale Dünnfilme zur Verabreichung von Ketamin auf Basis von wasserlöslichen Polymeren haben den Nachteil, dass diese bei Kontakt mit wässrigen Medien relativ schnell zerfallen. Somit wird der Wirkstoff sehr schnell freigesetzt, was je nach Behandlungsschema unvorteilhaft sein kann. Eine Variation dieser Zerfallszeit ist bei den bekannten Systemen nur durch eine aufwändige Variierung der gesamten Formulierung möglich.
Die Aufgabe der vorliegenden Erfindung besteht darin, vorstehend genannte Nachteile des Standes der Technik zu beheben. Insbesondere besteht die Aufgabe der vorliegenden Erfindung darin, einen oralen Dünnfilm zur Verabreichung von Ketamin mit einer relativ langen, vorzugsweise einfach zu variierenden Zerfallszeit, bereitzustellen, wobei Ketamin, chemisch und physikalisch stabil in dem oralen Dünnfilm gelöst, vorliegt. Zudem soll der orale Dünnfilm einfach und kostengünstig herzustellen sein.
Obige Aufgabe wird durch einen oralen Dünnfilm nach Anspruch 1 gelöst, der Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, mindestens ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, wobei 10 bis 100%, besonders bevorzugt von 15 bis 100%, der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vorliegen, umfasst.
Vorzugsweise liegen 15 bis 100% oder 20 bis 100% oder 25 bis 100% oder 30 bis 100% oder 35 bis 100% oder 40 bis 100% oder 45 bis 100% oder 50 bis 100% oder 60 bis 100% oder 70 bis 100% oder 80 bis 100% oder 90 bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vor.
Vorzugsweise liegen 10 bis 100% oder 15 bis 100% oder 20 bis 95% oder 25 bis 90% oder 30 bis 85% oder 35 bis 80% oder 40 bis 75% oder 45 bis 70% oder 50 bis 65% oder 55 bis 60% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vor.
Sind 0% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst neutralisiert, so ist das Polymer vorzugsweise unlöslich. Sind etwa 10% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst neutralisiert, so weist das Polymer vorzugsweise einen pH von etwa 4 (in wässriger Lösung bei 20°C) auf und ist damit sehr langsam löslich. Sind etwa 15% bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst neutralisiert, so weist das Polymer vorzugsweise einen pH von etwa 4,5 bis 7 (in wässriger Lösung bei 20°C) auf.
Ist mehr als ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst vorhanden, so beziehen sich die genannten Werte für den Neutralisationsgrad der freien Carboxylgruppen auf die Summe aller vorhandenen Carboxylgruppen.
In der vorliegenden Beschreibung des oralen Dünnfilms kann „umfassend" auch „bestehend aus" bedeuten.
Das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, ist vorzugsweise ein in Wasser schwer lösliches, sehr schwer lösliches oder praktisch unlösliches Polymer gemäß der folgenden Tabelle.
Löslichkeit in Wasser bei 15 °C bis 25 °C:
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Es hat sich gezeigt, dass die Löslichkeit von Polymeren, die freie Carboxylgruppen umfassen, in Wasser durch die Zugabe von mindestens einer Base variiert werden kann. Übertragen auf den oralen Dünnfilm bedeutet das, dass die Zerfallszeit des oralen Dünnfilms im Mund des Patienten ebenfalls durch Vorhandensein mindestens einer Base in dem oralen Dünnfilm leicht variiert werden kann.
Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist ferner dadurch gekennzeichnet, dass die freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, durch Zugabe mindestens einer Base, vorzugsweise NaOH, neutralisiert wurden.
Außer NaOH sind auch andere Alkali- oder Erdalkalihydroxide als Basen geeignet, beispielsweise KOH.
Die Menge der mindestens einen Base beträgt vorzugsweise von 1 bis 15 Gew.- %, insbesondere von 0,7 bis 3 Gew.-%, bezogen auf das Gewicht des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst.
Die zugegebene Menge der mindestens einen Base wird vorzugsweise so bemessen, dass das Äquivalenzverhältnis der Base zu den freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, 1:10 bis 2: 1, vorzugsweise 1:10 bis 1:1, beträgt.
Dem Fachmann ist hierbei klar, dass die Menge der eingesetzten Base auch von dem Molekulargewicht der Base sowie von deren Löslichkeit abhängt.
Das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, umfasst vorzugsweise ein Polymer auf Basis von (Meth)Acrylsäure und/oder auf Basis eines Copolymers von (Meth)Acrylsäure und (Meth)Acrylsäureestern.
Ganz besonders bevorzugt umfasst das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, ein Copolymer von (Meth)Acrylsäure und (Meth)Acrylsäureestern, ganz besonders bevorzugt ein (Meth)Acrylsäure/Ethylacrylat-Copolymer.
Geeignete Polymere sind beispielsweise unter den Handelsnamen Eudragit L (von Evonik) oder Kollicoat MAE (von BASF) erhältlich. Diese Polymere haben den Vorteil, dass sie nahezu unlöslich in Wasser sind und diese Löslichkeit durch Zugabe von mindestens einer Base gut variiert werden kann. Ferner sind diese Polymere gut mit dem Wirkstoff Ketamin kompatibel.
Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm umfasst ferner vorzugsweise mindestens ein wasserlösliches Polymer.
Wasserlösliche Polymere umfassen chemisch sehr unterschiedliche, natürliche oder synthetische Polymere, deren gemeinsames Merkmal ihre Löslichkeit in Wasser oder wässrigen Medien ist. Voraussetzung ist, dass diese Polymere eine für die Wasserlöslichkeit ausreichende Anzahl an hydrophilen Gruppen besitzen und nicht vernetzt sind. Die hydrophilen Gruppen können nicht-ionisch, anionisch, kationisch und/oder zwitterionisch sein.
Wasserlösliche Polymere weisen vorzugsweise eine Löslichkeit in Wasser gemäß der vorstehenden Tabelle von mindestens „löslich" auf.
Das mindestens eine wasserlösliche Polymer ist vorzugsweise ausgewählt aus Stärke und Stärkederivaten, Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinylpyrrolidonen, Vinvlpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren, Polyvinylalkoholen, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen.
Die Zugabe eines solchen wasserlöslichen Polymers hat den Vorteil, dass die Kompabilität zwischen Film und Arzneistoff verbessert werden kann (z.B. auch zur Stabilisierung einer festen Lösung). Des Weiteren kann das zusätzliche Polymer als Füllstoff dienen, um z.B. ein bestimmtes Gewicht/Dicke des oralen Dünnfilms zu erreichen.
Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine wasserlösliche Polymer in einer Menge von 5 bis 40 Gew.-%, vorzugsweise von 8 bis 30 Gew.-%, besonders bevorzugt von 10 bis 25 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm vorhanden ist.
In dem erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm liegt Ketamin und/oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon vor, bevorzugt Ketamin-HCl. Unter Ketamin wird hierbei (S)-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-l-on, (R)-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-l-on, sowie das Racemat (RS)-(±)-2-(2-Chlorphenyl)-2-(methylamino)cyclohexan-l-on verstanden.
Besonders bevorzugt liegt jedoch (S)-Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, insbesondere (S)-Ketamin-HCI, als einziges Stereoisomer von Ketamin vor, da die analgetische und anästhetische Potenz von (S)-Ketamin etwa dreifach höher als die der (R)-Form ist.
Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist ferner vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Ketamin in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 40 Gew.-%, besonders bevorzugt von 25 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm vorhanden ist.
Zudem ist der erfindungsgemäße orale Dünnfilm vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 40 Gew.- %, besonders bevorzugt von 25 bis 35 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm vorhanden ist.
Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass der orale Dünnfilm mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Weichmacher (wie Glycerin), Aromastoffe, Süßstoffe, geschmacksmaskierende Mittel, Emulgatoren, Enhancer, pH-Regulatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel, umfasst.
Jeder dieser Hilfsstoffe ist vorzugsweise jeweils in einer Menge von etwa 0,1 bis 10 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm enthalten.
Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm besitzt vorzugsweise eine Fläche von etwa 0,5 cm2 bis etwa 10 cm2, besonders bevorzugt von etwa 2 cm2 bis etwa 8 cm2. Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm ist vorzugsweise dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht des oralen Dünnfilms etwa 50 bis 300 g/m2, vorzugsweise etwa 100 bis 200 g/m2, beträgt.
Dies entspricht vorzugsweise einer Schichtdicke von vorzugsweise etwa 20 pm bis etwa 500 pm, besonders bevorzugt von etwa 50 pm bis etwa 300 pm.
Der erfindungsgemäße orale Dünnfilm löst sich in der Mundhöhle vorzugsweise in einem Zeitraum von mehr als etwa 10 min, bevorzugt in einem Zeitraum von mehr als etwa 20 min, besonders bevorzugt in einem Zeitraum von 20 bis 40 min auf.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner ein Verfahren zur Herstellung des erfindungsgemäßen oralen Dünnfilms. Das Verfahren umfasst die Schritte a) Herstellen einer Lösung, bevorzugt auf Basis einer Mischung umfassend Wasser und/oder mindestens ein organisches Lösemittel, wie Ethanol, umfassend Ketamin, mindestens ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, wobei 10 bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vorliegen, sowie, falls vorhanden, die weiteren Inhaltstoffe; b) Ausstreichen und Trocknen der gemäß Schritt a) erhaltenen Lösung, so dass die getrocknete Lösung vorzugsweise ein Flächengewicht von etwa 50 bis etwa 300 g/m2 aufweist.
In einer bevorzugten Ausgestaltung des erfindungsgemäßen Verfahrens, ist der Schritt a) wie folgt ausgestaltet. a) Herstellen einer Lösung, bevorzugt auf Basis einer Mischung umfassend Wasser und/oder mindestens ein organisches Lösemittel, wie Ethanol, umfassend Ketamin, mindestens eine Base, bevorzugt NaOH, und das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, sowie, falls vorhanden, die weiteren Inhaltstoffe.
Dabei wird das mindestens ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst durch Zugabe von mindestens einer Base direkt in der Lösung teilweise neutralisiert. Alle bevorzugten Ausführungsformen und Definitionen für den erfindungsgemäßen oralen Dünnfilm gelten analog für das erfindungsgemäße Verfahren.
Die vorliegende Erfindung betrifft ferner einen oralen Dünnfilm erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren.
Außerdem betrifft die vorliegende Erfindung einen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, als Arzneimittel.
Die vorliegende Erfindung betrifft zudem einen oralen Dünnfilm, wie vorstehend beschrieben oder erhältlich nach dem vorstehend beschriebenen Verfahren, als Arzneimittel zur Verwendung in der Behandlung von Schmerz und/oder Depressionen, insbesondere zur Reduzierung des Suizidrisikos und/oder zur Verwendung als Allgemeinanästhetikum, vorzugsweise zur Einleitung und Durchführung einer Vollnarkose oder als Ergänzung bei Regionalanästhesien und/oder als Analgetikum.
Die vorstehend für den erfindungsgemäßen Dünnfilm aufgeführten bevorzugten Ausführungsformen gelten auch für das erfindungsgemäße Verfahren, den mit diesem erhaltenen oralen Dünnfilm und für dessen Verwendung als Arzneimittel.
Beschreibung der Figuren
Figur 1 zeigt die Permeationsdaten der Formulierungen gemäß Tabelle 1.
Figur 2 zeigt die in vitro Freisetzungsdaten der Formulierungen gemäß Tabelle 1.
Die Erfindung wird nachfolgend anhand von nicht beschränkenden Beispielen näher erläutert. Beispiele
Tabelle 1: Erfindungsgemäße Formulierungen
Figure imgf000011_0001
Kollidon VA 64: Polyvinylpyrrolidon von BASF
Kollicoat MAE: (Meth)Acrylsäure/Ethylacrylat-Copolymer von BASF
Die oralen Dünnfilme der Zusammensetzungen gemäß der obigen Tabelle wurden wie folgt hergestellt:
Das Lösemittel wird vorgelegt und die Inhaltsstoffe gemäß Tabelle 1 nacheinander gelöst. Die Masse wird nun ruhen gelassen bis sie blasenfrei ist. Die Masse wird auf einen silikonisierten Liner aufgebracht und der daraus resultierende Film wird getrocknet.
Für diese Formulierungen wurden die Permeation des Wirkstoffs gemäß dem folgenden Verfahren ermittelt.
Die folgenden Testreihen mit den jeweils ausgewählten Wirkstoffen wurden im Rahmen einer typischen in wiro-Permeation mittels Multiwell-Platten bei 37°C durchgeführt. Zu vorbestimmten Wechselzeiten wurde das jeweils verwendete Akzeptormedium komplett durch ein Neues ausgetauscht und der Gehalt an permeierter Wirkstoffmenge in diesen Akzeptorlösungen mittels HPLC bestimmt.
Als Hautmodell wurde Speiseröhren-Mukosa (Hausschwein) mit einer Schichtdicke von 400 pm pm verwendet. Als Akzeptormedium wurde Phosphatpuffer pH 7,4 eingesetzt.
Die Vergleichsmessung erfolgte gegen die schnellfreisetzende Schaumformulierung (140Kea0002) eingesetzt, die eine Zusammensetzung gemäß der folgenden Tabelle aufweist.
Figure imgf000012_0001
In Figur 1 ist zu sehen, dass sich bei den Formulierungen 140Kea0041 (1 % NaOH), 140Kea0043 (2 % NaOH), 140Kea0044 (2.8 % NaOH) mit steigendem NaOH-Anteil sich die Permeation signifikant verlangsamt bis sie bei der Formulierung 140Kea0047 (9 % NaOH) stagniert.
Die Zerfallszeit wurde in einem weiteren Versuch getestet und bestätigte die Ergebnisse die in der Permeation gezeigt wurden. Dabei wurde gezeigt, dass die Formulierung 140Kea0041 (1% NaOH) die höchste Zerfallszeit aufwies, was mit der langsamsten Freisetzung korreliert.
Die Zerfallszeit der oralen Dünnfilme wurde mittels der USP Methode <701> Disintegration, aus 2016 gemessen.
Verwendete Apparatur: Zerfallstester DIST 3 mit Zerfallskörbchen
Anzahl Hübe pro Minute: 29 - 32
Medium: Wasser
Temperatur: 37 °C ± 2 °C
Endpunktbestimmung: Visuell
Endpunkt: Totaler Zerfall des Films
Die Ergebnisse der Zerfallszeitmessung sind in Tabelle 2 zusammengefasst. Tabelle 2: Zerfallszeitmessung
Figure imgf000013_0001
In einer in vitro Freisetzungsuntersuchung konnte neben dem verlangsamten Zerfall auch die verlangsamte Wirkstofffreisetzung gezeigt werden.
Die in vitro Freisetzung wurde wie folgt ermittelt:
Bei der in-vitro Freisetzung wird S-Ketamin aus dem oralen Dünnfilmen (OTF) freigesetzt und bestimmt. Der Wirkstoff wird in Phosphatpuffer pH 6.8 USP freigesetzt und dann durch eine Gradienten-Umkehrphasen HPLC-Methode bestimmt. Die Quantifizierung erfolgte gegen einen externen Standard.
Die Freisetzung wird mit Dissolution Apparatus 2 - (Paddle over sinker) gemäß USP <711 > durchgeführt.
Die Ergebnisse der in vitro Freisetzung sind in Figur 2 gezeigt. Hier zeigte wieder die Formulierung 140Kea0041 (1% NaOH) die langsamste Freisetzung.

Claims

Ansprüche
1. Oraler Dünnfilm, umfassend Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon, mindestens ein Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, wobei 10 bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz vorliegen.
2. Oraler Dünnfilm gemäß Anspruch 1, wobei die freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, durch Zugabe mindestens einer Base, vorzugsweise NaOH, neutralisiert wurden.
3. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, ein Polymer auf Basis von (Meth)Acrylsäure und/oder auf Basis eines Copolymers von (Meth)Acrylsäure und (Meth)Acrylsäureestern umfasst.
4. Oraler Dünnfilm gemäß Anspruch 3, wobei das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, ein (Meth)Acrylsäure/Ethylacrylat-Copolymer umfasst.
5. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei der orale Dünnfilm ferner mindestens ein wasserlösliches Polymer umfasst.
6. Oraler Dünnfilm gemäß Anspruch 5, wobei das mindestens eine wasserlösliche Polymer ausgewählt ist aus Stärke und Stärkederivaten,
Dextranen, Cellulosederivaten, wie Carboxymethylcellulose, Hydroxypropylcellulose, Hydroxyethylcellulose, Hydroxypropylmethylcellulose, Hydroxypropylethylcellulose, Natriumcarboxymethylcellulose, Ethyl- oder Propylcellulose, Polyacrylsäuren, Polyacrylaten, Polyvinyl pyrrolidonen, Vinvlpyrrolidon/Vinylacetat-Copolymeren, Polyvinylalkoholen, Polyethylenoxidpolymeren, Polyacrylamiden, Polyethylenglycolen, Gelatine, Collagen, Alginaten, Pektin, Pullulan, Traganth, Chitosan, Alginsäure, Arabinogalaktan, Galaktomannan, Agar, Agarose, Carrageen und natürlichen Gummen.
7. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei die mindestens eine Base ein Hydroxid, vorzugsweise NaOH, umfasst.
8. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Ketamin (S)-Ketamin oder ein pharmazeutisch akzeptables Salz davon umfasst.
9. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das Ketamin in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm vorhanden ist.
10. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, wobei das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst, in einer Menge von 1 bis 50 Gew.-%, vorzugsweise von 10 bis 40 Gew.-%, bezogen auf das Gesamtgewicht des oralen Dünnfilms, in dem oralen Dünnfilm vorhanden ist.
11. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der Ansprüche 2 bis 10, wobei mindestens 10% bis 100% der freien Carboxylgruppen des mindestens einen Polymers, das freie Carboxylgruppen umfasst, neutralisiert als Salz der mindestens einen Base vorliegen.
12. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass der orale Dünnfilm ferner mindestens einen Hilfsstoff ausgewählt aus der Gruppe, umfassend Farbstoffe, Aromastoffe, Süßstoffe, Weichmacher, geschmacksmaskierende Mittel, Emulgatoren, Enhancer, pH-Regulatoren, Feuchthaltemittel, Konservierungsmittel und/oder Antioxidationsmittel, umfasst.
13. Oraler Dünnfilm gemäß irgendeinem der vorhergehenden Ansprüche, dadurch gekennzeichnet, dass das Flächengewicht des oralen Dünnfilms etwa 50 bis 300 g/m2 beträgt.
14. Verfahren zur Herstellung eines oralen Dünnfilms gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13, umfassend die Schritte: a) Herstellen einer Lösung umfassend Ketamin, mindestens eine Base und das mindestens eine Polymer, das freie Carboxylgruppen umfasst; b) Ausstreichen und Trocknen der gemäß Schritt a) erhaltenen Lösung .
15. Verwendung eines oralen Dünnfilms gemäß irgendeinem der Ansprüche 1 bis 13 als Arzneimittel, vorzugsweise in der Behandlung von Schmerzen und/oder Depressionen.
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