WO2022203306A1 - 머신러닝 모델을 이용하여 고혈당을 판별하는 방법 및 진단 장치 - Google Patents

머신러닝 모델을 이용하여 고혈당을 판별하는 방법 및 진단 장치 Download PDF

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WO2022203306A1
WO2022203306A1 PCT/KR2022/003896 KR2022003896W WO2022203306A1 WO 2022203306 A1 WO2022203306 A1 WO 2022203306A1 KR 2022003896 W KR2022003896 W KR 2022003896W WO 2022203306 A1 WO2022203306 A1 WO 2022203306A1
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WO
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machine learning
hyperglycemia
learning model
microorganism
model
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PCT/KR2022/003896
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지요셉
박소영
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주식회사 에이치이엠파마
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Definitions

  • the present invention relates to a method and a diagnostic apparatus for determining hyperglycemia using a machine learning model.
  • Hyperglycemia refers to a state in which blood sugar is maintained above 180 mg/dL on average, and is accompanied by symptoms such as fatigue, frequent urination, feeling of hunger, dry skin and mouth, and blurred vision.
  • the genome refers to genes contained in chromosomes
  • the microbiota refers to the microbial community in the environment as the microbiota
  • the microbiome refers to the genome of the total microbial community in the environment.
  • the microbiome may refer to a combination of a genome and a microbiota.
  • the prior art relates to a disease prediction device and a disease prediction method using the same, and a disease predicting a specific person's disease by comparing a specific person vector extracted from a specific person's biosignal with a learning vector A prediction method is disclosed.
  • the bacterial metagenome analysis is performed without a special process such as culturing the sample, and it is difficult to accurately derive the causative factor of hyperglycemia due to a large bias between samples of each subject.
  • the present invention is to solve the above problems, and the performance of a machine learning model for diagnosing hyperglycemia by selecting microorganism-related variables from a plurality of microbial data based on the analysis result of a mixture in which a sample is mixed with a composition similar to the intestinal environment want to improve
  • an embodiment of the present invention is a method for determining whether hyperglycemia using a machine learning model analyzes a mixture obtained by mixing an intestinal-derived material collected from an individual with an intestinal environment-like composition step, extracting a plurality of microorganism data based on the analysis result of the mixture, selecting a microorganism-related variable to be used in a machine learning model from among the plurality of microorganism data based on a preset variable selection algorithm, the microorganism-related It may include the step of learning the machine learning model using a variable and determining whether or not hyperglycemia by inputting the microbial data collected from the object to be tested into the learned machine learning model.
  • the microorganism-related variables are Oscillospirales (Oscillospirales), Lachnospirales (Lachnospirales), Lactobacillales (Lactobacillales), Peptostreptococcales-Tissierellales (Peptostreptococcales-Tissierellales)
  • the family belonging to the order It may include the content of one or more microorganisms selected from (Family).
  • an apparatus for diagnosing hyperglycemia using a machine learning model extracts a plurality of microbial data based on the analysis result of a mixture obtained by mixing an intestinal-derived material collected from an individual with a composition similar to the intestinal environment.
  • the microorganism-related variables are Oscillospirales (Oscillospirales), Lachnospirales (Lachnospirales), Lactobacillales (Lactobacillales), Peptostreptococcales-Tissierellales (Peptostreptococcales-Tissierellales)
  • the family belonging to the order It may include the content of one or more microorganisms selected from (Family).
  • a machine learning model for diagnosing hyperglycemia by selecting a microorganism-related variable from a plurality of microbial data based on the analysis result of a mixture in which a sample is mixed with a composition similar to the intestinal environment can improve the performance of
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a block diagram of a diagnostic apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating an MCMOD technique according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram for explaining sample analysis through the MCMOD technique according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a diagram for explaining the interpretation of a sample analysis result through the MCMOD technique according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a view for explaining the selected microorganism-related variables according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a diagram comparing the analysis results of each sample according to the method of determining hyperglycemia according to an embodiment of the present invention and the method of a comparative example.
  • FIG. 7 is a view comparing the analysis results of each sample according to the method of determining hyperglycemia according to an embodiment of the present invention and the method of a comparative example.
  • FIG. 8 is a diagram comparing the performance of the machine learning model according to the method of the comparative example and the method for determining hyperglycemia according to the embodiment of the present invention.
  • FIG. 9 is a diagram illustrating a change in performance of a machine learning model according to the number of variables of a method for diagnosing hyperglycemia and a method of a comparative example according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 10 is a diagram comparing the performance of a random forest model according to a method of diagnosing hyperglycemia according to an embodiment of the present invention and a method of a comparative example.
  • FIG. 11 is a diagram comparing the performance of the XGB model according to the method of diagnosing hyperglycemia according to an embodiment of the present invention and the method of the comparative example.
  • FIG. 12 is a flowchart illustrating a method for determining whether hyperglycemia is present according to an embodiment of the present invention.
  • a "part" includes a unit realized by hardware, a unit realized by software, and a unit realized using both.
  • one unit may be implemented using two or more hardware, and two or more units may be implemented by one hardware.
  • Some of the operations or functions described as being performed by the terminal or device in this specification may be instead performed by a server connected to the terminal or device. Similarly, some of the operations or functions described as being performed by the server may also be performed in a terminal or device connected to the corresponding server.
  • the diagnosis apparatus 1 may include a microorganism data extraction unit 100 , a variable selection unit 110 , a learning unit 120 , and a diagnosis unit 130 .
  • the diagnostic apparatus 1 may be a determination apparatus for determining whether or not hyperglycemia is present.
  • An example of the diagnostic apparatus 1 may include a personal computer such as a desktop or a notebook computer, as well as a mobile terminal capable of wired/wireless communication.
  • a mobile terminal is a wireless communication device that guarantees portability and mobility, and includes not only smartphones, tablet PCs, and wearable devices, but also Bluetooth (BLE, Bluetooth Low Energy), NFC, RFID, Ultrasonic, infrared, and Wi-Fi ( WiFi) and Li-Fi (LiFi) may include various devices equipped with a communication module.
  • BLE Bluetooth Low Energy
  • NFC NFC
  • RFID ultrasonic, infrared
  • WiFi Wi-Fi
  • Li-Fi Li-Fi
  • the diagnosis apparatus 1 is not limited to the shape illustrated in FIG. 1 or those exemplified above.
  • the diagnostic apparatus 1 may detect a biomarker for diagnosing hyperglycemia due to an abnormality in the intestinal environment from a sample collected from an individual.
  • the diagnostic apparatus 1 may diagnose hyperglycemia based on a sample preparation process, a sample pretreatment process, a sample analysis process and a data analysis process, and derived data.
  • diagnosis may mean determining or predicting whether hyperglycemia is present through an output value of a machine learning model.
  • the biomarker may be a substance detected in the intestine, and specifically, it may include, but is not limited to, intestinal flora, endotoxin, hydrogen sulfide, intestinal microbial metabolites, short-chain fatty acids, and the like.
  • the microbial data extraction unit 100 may extract a plurality of microbial data based on an analysis result of a mixture obtained by mixing a sample collected from an individual with a composition similar to the intestinal environment.
  • the plurality of microbial data may be classified into training data and test data to be used for learning, and the ratio of classification may vary as 9:1, 7:3, 5:5, etc. , preferably in a 7:3 ratio.
  • a pretreatment of analyzing a mixture in which a sample is mixed with an intestinal environment-like composition is performed.
  • the pretreatment may be referred to as MCMOD (Meta-culture Multi-Omics Diagnose).
  • analysis of the fecal microbiome and metabolites was performed in vitro on fecal samples from humans and various animals, which can most easily represent the intestinal microbial environment in the body. do.
  • mice means any organism that has an abnormality in the intestinal environment, is likely to develop or develop a disease caused by abnormality in the intestinal environment, or needs to be improved, and specifically, mice, monkeys , cattle, pigs, mini-pigs, livestock, mammals including humans, birds, farmed fish, etc. may include without limitation.
  • Sample means a substance derived from the subject, for example, it may be a substance derived from the intestine.
  • sample may be specifically cells, urine, feces, etc., but the type is not limited thereto as long as it can detect substances present in the intestine, such as intestinal flora, intestinal microbial metabolites, endotoxins, and short-chain fatty acids.
  • the “intestinal environment-like composition” may be a composition for mimicking the intestinal environment of the subject in the same or similar manner in vitro.
  • the intestinal environment-like composition may be a culture medium composition, but is not limited thereto.
  • the intestinal environment-like composition may include L-cysteine hydrochloride and mucin.
  • L-cysteine hydrochloride is one of the amino acid fortifiers, and plays an important role in metabolism as a component of glutathione in the living body. is also used
  • L-cysteine hydrochloride may be, for example, contained in a concentration of 0.001% (w/v) to 5% (w/v), specifically 0.01% (w/v) to 0.1% (w/v) may be included in the concentration of
  • L-cysteine hydrochloride is one of various formulations or forms of L-cysteine, and the composition may include L-cysteine including other types of salts as well as L-cysteine.
  • Mucin is a mucin substance secreted from the mucous membrane, also called mucin or mucin, and there is submandibular mucin, in addition to gastric mucosal mucin and small intestine mucin.
  • Mucin is a type of glycoprotein, and actually intestinal microorganisms It is known as one of the energy sources that can be utilized as a carbon and nitrogen source.
  • Mucin may be, for example, included at a concentration of 0.01% (w/v) to 5% (w/v), specifically, at a concentration of 0.1% (w/v) to 1% (w/v). It may be included, but is not limited thereto.
  • the composition similar to the intestinal environment may not contain nutrients other than mucin, and specifically may be characterized in that it does not contain nitrogen sources and/or carbon sources such as proteins and carbohydrates.
  • the protein serving as the carbon source and nitrogen source may be one or more of tryptone, peptone, and yeast extract, but is not limited thereto, and may specifically be tryptone.
  • the carbohydrate serving as the carbon source may be one or more of monosaccharides such as glucose, fructose, and galactose, and disaccharides such as maltose and lactose, but is not limited thereto, and specifically may be glucose.
  • the composition similar to the intestinal environment may be one that does not include glucose (Glucose) and tryptone (Tryptone), but is not limited thereto.
  • the intestinal environment-like composition may further include one or more selected from the group consisting of sodium chloride (NaCl), sodium carbonate (NaHCO3), KCl (potassium chloride) and hemin (Hemin), and sodium chloride is, for example, at a concentration of 10 to 100 mM may be included, sodium carbonate may be included in a concentration of, for example, 10 to 100 mM, potassium chloride may be included in a concentration of, for example, 1 to 30 mM, hemin is, for example, 1x10 It may be included in a concentration of -6 g/L to 1x10-4 g/L, but is not limited thereto.
  • NaCl sodium chloride
  • NaHCO3 sodium carbonate
  • KCl potassium chloride
  • Hemin hemin
  • sodium chloride is, for example, at a concentration of 10 to 100 mM
  • sodium carbonate may be included in a concentration of, for example, 10 to 100 mM
  • potassium chloride may be included in a
  • the mixture can be incubated for 18 to 24 hours under anaerobic conditions.
  • the homogenized mixture of feces and the medium in the anaerobic chamber is dispensed in equal amounts to each culture plate such as a 96-well plate.
  • the culture may be carried out for 12 hours to 48 hours, specifically, it may be carried out for 18 hours to 24 hours, but is not limited thereto.
  • each experimental group was fermented by culturing the plate under anaerobic conditions while maintaining temperature, humidity, and motion similar to the intestinal environment.
  • the culture in which the mixture was cultured is analyzed.
  • Analysis of the culture may be determined by, for example, the content, concentration, and type of one or more of endotoxin, hydrogen sulfide, short-chain fatty acids (SCFAs) and metabolites derived from the intestinal flora contained in the culture. , may be to extract microbial data including at least one of a change in the type, concentration, content, or diversity of bacteria included in the intestinal flora, but is not limited thereto.
  • endotoxin is a toxic substance found inside bacterial cells, and is an antigen composed of a complex of proteins, polysaccharides, and lipids.
  • the endotoxin may include, but is not limited to, lipopolysaccharide (LPS), and the LPS may be specifically Gram negative and pro-inflammatory.
  • LPS lipopolysaccharide
  • Short-chain fatty acid refers to a short-chain fatty acid having 6 or less carbon atoms, and is a representative metabolite produced by intestinal microorganisms. Short-chain fatty acids have useful functions in the body, such as increasing immunity, stabilizing intestinal lymphocytes, lowering insulin signal, and stimulating sympathetic nerves.
  • the short-chain fatty acids are formic acid (Formate), acetic acid (Acetate), propionic acid (Propionate), butyric acid (Butyrate), isobutyric acid (Isobutyrate), valeric acid (Valerate) and isovaleric acid (Iso-valerate) It may include one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the supernatant and the precipitate can be analyzed.
  • metabolites, short-chain fatty acids, toxic substances, etc. can be analyzed from the supernatant, and intestinal flora analysis can be performed from the precipitate.
  • N,N-dimethyl-p-phenylene-diamine N,N-dimethyl-p-phenylene-diamine
  • iron chloride FeCl3
  • the amount of change in hydrogen sulfide can be measured, and the level of endotoxin, which is one of the factors promoting the inflammatory response, can be measured through the analysis of an endotoxin assay kit.
  • short-chain fatty acids such as acetate, propionate, and butyrate, which are microbial metabolites
  • the enterobacteriaceae After extracting all the genomes in the sample, the enterobacteriaceae is a genome-based It can be analyzed by an analytical method.
  • the present invention it is possible to reduce the deviation between the learning data by optimizing the learning data before machine learning by analyzing the culture in a state that the intestinal environment is implemented in vitro through the composition similar to the intestinal environment.
  • the variable selection unit 110 may select a microorganism-related variable from among a plurality of microorganism data as a variable to be used in the machine learning model (ie, feature selection) based on a preset variable selection algorithm.
  • the number of microorganism-related variables may be 6 to 10.
  • the optimal number of microorganism-related variables may be seven.
  • variable selection algorithm may include, for example, at least one of a Boruta algorithm and a Recursive Feature Elimination (RFE) algorithm.
  • RFE Recursive Feature Elimination
  • Microbial-related variables selected from the preset variable selection algorithm are Oscillospirales, Lachnospirales, Lactobacillales, Peptostreptococcales-Tissierellales. (Order) may include the content of one or more microorganisms selected from the family (Family).
  • the microorganism-related variable selected from the preset variable selection algorithm is, for example, Ruminococcaceae, Lachnospiraceae, Leuconostocaceae, peptostreptococaceae.
  • To (Peptostreptococcaceae) may further include the content of one or more microorganisms selected from the genus (Genus) belonging to the family (Family).
  • the microorganism-related variable selected from the preset variable selection algorithm is, for example, Subdoligranulum, Ruminococcus, Weissella, Intestinibacter Genus ) may further include the content of one or more microorganisms selected from the species belonging to (Species).
  • the learning unit 120 may train a machine learning model using microorganism-related variables.
  • the learning unit 120 performs supervised learning based on the labeling of whether or not hyperglycemia is present for each microbial data (learning data) and the content of microorganisms related to the selected variable, so as to predict whether or not hyperglycemia is present for each microbial data. model can be trained.
  • the machine learning model includes, for example, at least one of a logistic regression model, a generalized linear (GLMNET) model, a random forest model, a gradient boosting model, and an extreme gradient boosting (XGB) model. can do.
  • a logistic regression model for example, at least one of a logistic regression model, a generalized linear (GLMNET) model, a random forest model, a gradient boosting model, and an extreme gradient boosting (XGB) model. can do.
  • the diagnosis unit 130 may diagnose hyperglycemia by inputting microbial data extracted based on an analysis result of a mixture obtained by mixing an intestinal-derived material collected from an object to be tested with a composition similar to the intestinal environment to the learned machine learning model.
  • the diagnosis unit 130 may diagnose hyperglycemia based on whether or not hyperglycemia is an output value of the machine learning model. That is, the diagnosis unit 130 may determine whether the test subject has hyperglycemia or predict the occurrence probability of hyperglycemia of the test subject based on the output value of the machine learning model.
  • Example 1 Microorganism-Related Variables Selected Based on Recursive Variable Removal Algorithm after Treatment with or without MCMOD
  • the present invention a pretreatment of analyzing a mixture in which a sample is mixed with an intestinal environment-like composition is performed.
  • the above-described pretreatment may be referred to as MCMOD.
  • the comparative example relates to a method for determining hyperglycemia through microbial data extracted by performing only a normal pretreatment without performing the above-described pretreatment on a sample.
  • the conventional pretreatment for the comparative example is named SMOD.
  • the samples were microbiological data of MCMOD and SMOD of a simplified clinical data set (feces) based on the self-response results of 55 hyperglycemia patients (disease group) and 56 normal people (normal group). was used, and in particular, oversampling was performed on the data set to resolve class imbalance, and the data set was transformed into a total of 126 data sets including 63 normal data and 63 obesity data.
  • Microbial data were classified into training data (Train set) and test data (Test set) to be used for learning at a ratio of 7:3.
  • variable selection was performed on the training data through the Boruta algorithm and the recursive variable removal algorithm to select microorganism-related variables to be used in the machine learning model. Meanwhile, the test data was used to evaluate the performance of the machine learning model, as will be described later.
  • FIG. 5 is a view for explaining the selected microorganism-related variables according to an embodiment of the present invention.
  • Figure 5 (a) shows the importance (accuracy) of the microorganism-related variables selected in an embodiment of the present invention
  • Figure 5 (b) shows the microorganism-related variables selected in an embodiment of the present invention.
  • Figure 5 (c) shows taxonomic information of the microorganism-related variables selected in an embodiment of the present invention.
  • a microorganism-related variable with high accuracy among a plurality of selected microorganism-related variables may be a microorganism of the order Oscillospirales, Ruminococcaceae.
  • FIG. 6 is a diagram comparing the analysis results of each sample according to the method of determining hyperglycemia according to an embodiment of the present invention and the method of the comparative example
  • FIG. 7 is a method of determining hyperglycemia according to an embodiment of the present invention and a method of a comparative example It is a diagram comparing the analysis results of each sample.
  • FIG. 6(a) shows the beta diversity of each fecal sample as a PCoA plot using the Unweighted Unifrac Distance. As shown in the PCoA plot of FIG. 6 (a), it can be seen that the fecal samples treated with MCMOD have a relatively clustered shape, whereas the fecal samples not treated with MCMOD have a relatively scattered shape.
  • 6(b) shows the distance between 8 points in each group (Example and Comparative Example) on the PCoA plot as a box plot.
  • 6(c) shows the distance between eight points in each group (Example and Comparative Example) on the PCoA plot.
  • the distance between two samples in each group has a total of 28 types.
  • the 28 kinds of samples were grouped in chronological order from 2 C 2 to 8 C 2 .
  • the fecal samples have relatively little noise due to a small bias between the fecal samples, and thus have little variability.
  • variable selection is facilitated by MCMOD processing of a fecal sample before variable selection and machine learning learning, and, as will be described later, the performance of the machine learning model can be improved by learning the machine learning model.
  • Comparative Example 2 Comparison of the performance of a machine learning model trained using training data obtained from each of the fecal sample treated with MCMOD and the fecal sample not treated with MCMOD
  • Example 1 The fecal sample collected in Example 1 was treated with MCMOD to extract microbial data (Example), and microbial data was extracted without MCMOD treatment (Comparative Example).
  • microorganism-related variables were selected from microbial data through the recursive variable removal algorithm, and in Comparative Examples, 32 microorganism-related variables were selected from microbial data.
  • FIG. 8 is a diagram comparing the performance of a machine learning model according to a method for diagnosing hyperglycemia according to an embodiment of the present invention and a method of a comparative example
  • FIG. 9 is a method for diagnosing hyperglycemia according to an embodiment of the present invention and a method of a comparative example It is a view showing the change in the performance of the machine learning model according to the number of variables
  • FIG. 10 is a diagram comparing the performance of the random forest model according to the method of the comparative example with the hyperglycemia diagnosis method according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 11 is a diagram comparing the performance of the XGB model according to the method of the hyperglycemia diagnosis method according to an embodiment of the present invention and the method of the comparative example.
  • FIG. 8 shows the Roc curve and AUC score of each machine learning model.
  • the performance of all machine learning models is higher than that of the comparative example.
  • FIG. 9 in the case of the embodiment, it can be confirmed that the performance of the machine learning model is the highest when 7 variables are selected.
  • FIG. 10 shows the accuracy, sensitivity and specificity of the random forest model learned using the microbial data of the example and the random forest model learned using the microbial data of the comparative example, and FIG. The accuracy, sensitivity, and specificity of the XGB model learned using the XGB model and the microbial data of the comparative example are shown.
  • the no information rate indicates the accuracy when predicting in one group (disease or normal) in the test set. For example, when there are 6 disease groups in the test set and 4 patients in the experimental group, the No information rate is 0.6 when all test sets are predicted only as disease groups.
  • the machine learning model trained using the microbial data of the example has higher accuracy, sensitivity, and specificity than the machine learning model trained using the microbial data of the comparative example. .
  • FIG. 12 is a flowchart illustrating a method for determining whether hyperglycemia is present according to an embodiment of the present invention.
  • the method for determining whether or not hyperglycemia is present according to the exemplary embodiment illustrated in FIG. 12 includes steps that are time-series processed by the diagnostic apparatus illustrated in FIG. 1 . Therefore, even if omitted below, it is also applied to the method for determining hyperglycemia performed according to the exemplary embodiment shown in FIG. 12 .
  • a mixture obtained by mixing the intestinal-derived material collected from the individual with the intestinal environment-like composition in step S1200 may be analyzed.
  • a plurality of microbial data may be extracted based on the analysis result of the mixture in step S1210.
  • a microorganism-related variable to be used in the machine learning model may be selected from among a plurality of microorganism data based on a preset variable selection algorithm.
  • a machine learning model may be trained using microorganism-related variables.
  • a machine learning model may be trained using microorganism-related variables.
  • the hyperglycemia determination method described with reference to FIG. 12 may be implemented in the form of a computer program stored in the medium, or may be implemented in the form of a recording medium including instructions executable by a computer, such as a program module executed by the computer.
  • Computer-readable media can be any available media that can be accessed by a computer and includes both volatile and nonvolatile media, removable and non-removable media.
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Abstract

머신러닝 모델을 이용하여 고혈당여부를 판별하는 방법은 개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석하는 단계, 상기 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출하는 단계, 기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 상기 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하는 단계, 상기 미생물 관련 변수를 이용하여 상기 머신러닝 모델을 학습시키는 단계 및 검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 상기 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 고혈당여부를 판별하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 미생물 관련 변수는 오실로스피랄레스 (Oscillospirales), 라크노스피랄레스 (Lachnospirales), 락토바실랄레스 (Lactobacillales), 펩토스트렙토코칼레스-티시에렐랄레스 (Peptostreptococcales-Tissierellales) 목(Order)에 속하는 과(Family)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함할 수 있다.

Description

머신러닝 모델을 이용하여 고혈당을 판별하는 방법 및 진단 장치
본 발명은 머신러닝 모델을 이용하여 고혈당을 판별하는 방법 및 진단 장치에 관한 것이다.
고혈당은 평균적으로 혈당이 180mg/dL 이상으로 유지되는 상태를 의미하며, 피로감, 잦은 소변, 공복감, 피부 및 구강 건조, 시야 흐림 등의 증상을 동반한다.
고혈당의 원인으로는 과도한 식사량, 탄수화물 위주의 식단, 감소된 활동량, 심한 스트레스 등이 있다. 고혈당이 지속될 경우 당뇨병으로 발전할 수 있으며, 당뇨병 조절이 잘 되지 못할 때 당뇨병성 케톤산증(diabetic ketoacidosis), 고혈당성 고삼투압성 혼수(hyperosmolar hyperglycemic coma/syndrome) 등의 급성 합병증을 유발할 수 있다.
2004년~2013년 국민건강보험공단 자료를 분석한 결과, 2004년 대비 2013년 고혈당 위기(hyperglycemic crisis)로 입원한 환자는 3000여명 늘었다. 또한 연령에 따른 발생률과 사망률은 연령이 높아질수록 증가하는 경향이 나타났다.
현재 대한민국은 고령사회를 맞아 65세 이상 고연령대의 당뇨병 유병률이 지속적으로 증가하고 있으며, 당뇨병 이환을 앞두고 있는 고위험군의 비율도 고령군 환자의 상당 부분을 차지하고 있는 실정이다
한편, 게놈(genome)은 염색체에 담긴 유전자를 말하고, 장균총(microbiota)은 미생물균총으로 환경 내 미생물 군집을 말하며, 마이크로바이옴(microbiome)은 환경 내 총 미생물 군집의 유전체를 말한다. 여기서, 마이크로바이옴 (microbiome)은 게놈(genome)과 장균총 (microbiota)이 합쳐진 것을 의미할 수 있다.
최근, 이러한 장균총의 메타게놈 분석을 통해 고혈당의 원인인자로 작용할 수 있는 미생물을 동정하여 고혈당을 진단하고자 하는 시도가 있다.
이와 관련하여, 선행기술인 등록특허공보 제10-2057047호는 질병 예측 장치 및 이를 이용한 질병 예측 방법에 관한 것으로서, 특정인의 바이오 시그널에서 추출된 특정인 벡터를 학습 벡터와 비교하여 특정인의 질병을 예측하는 질병 예측 방법을 개시하고 있다.
그러나, 선행기술에서는, 샘플을 배양 등 특별한 과정을 거치지 않고 세균 메타게놈 분석을 수행하는바, 각 피검체의 샘플들 간의 편차(bias)가 커 정확한 고혈당의 원인인자를 도출하기 어렵다.
또한, 처리되지 않은 각 피검체의 샘플들을 학습 데이터로서 머신러닝 모델을 학습시킬 경우, 학습 데이터에 노이즈가 많아 머신러닝 모델의 성능이 현저히 낮아지는 문제점이 있었다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 시료를 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 대상으로 미생물 관련 변수를 선택함으로써 고혈당을 진단하는 머신러닝 모델의 성능을 향상시키고자 한다.
다만, 본 실시예가 이루고자 하는 기술적 과제는 상기된 바와 같은 기술적 과제들로 한정되지 않으며, 또 다른 기술적 과제들이 존재할 수 있다.
상술한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본 발명의 일 실시예는 머신러닝 모델을 이용하여 고혈당 여부를 판별하는 방법은 개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석하는 단계, 상기 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출하는 단계, 기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 상기 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하는 단계, 상기 미생물 관련 변수를 이용하여 상기 머신러닝 모델을 학습시키는 단계 및 검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 상기 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 고혈당 여부를 판별하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 미생물 관련 변수는 오실로스피랄레스 (Oscillospirales), 라크노스피랄레스 (Lachnospirales), 락토바실랄레스 (Lactobacillales), 펩토스트렙토코칼레스-티시에렐랄레스 (Peptostreptococcales-Tissierellales) 목(Order)에 속하는 과(Family)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 실시예는 머신러닝 모델을 이용하여 고혈당을 진단하는 장치는 개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출하는 미생물 데이터 추출부, 기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 상기 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하는 변수 선택부, 상기 미생물 관련 변수를 이용하여 상기 머신러닝 모델을 학습시키는 학습부 및 검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 상기 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 고혈당을 진단하는 진단부를 포함할 수 있다. 상기 미생물 관련 변수는 오실로스피랄레스 (Oscillospirales), 라크노스피랄레스 (Lachnospirales), 락토바실랄레스 (Lactobacillales), 펩토스트렙토코칼레스-티시에렐랄레스 (Peptostreptococcales-Tissierellales) 목(Order)에 속하는 과(Family)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함할 수 있다.
상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
전술한 본 발명의 과제 해결 수단 중 어느 하나에 의하면, 시료를 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 대상으로 미생물 관련 변수를 선택함으로써 고혈당을 진단하는 머신러닝 모델의 성능을 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 진단 장치의 블록도를 도시한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 MCMOD기법을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 MCMOD 기법을 통한 샘플 분석을 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 MCMOD 기법을 통한 샘플 분석 결과를 해석하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 선택된 미생물 관련 변수를 설명하기 위한 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 각 샘플의 분석 결과를 비교한 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 각 샘플의 분석 결과를 비교한 도면이다.
도 8은 본 발명의 실시예에 따른 고혈당 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 머신러닝 모델의 성능을 비교한 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 진단 방법과 비교예의 방법의 변수의 수에 따른 머신러닝 모델의 성능 변화를 도시한 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 진단 방법과 비교예의 방법에 따른 랜덤 포레스트 모델의 성능을 비교한 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 진단 방법과 비교예의 방법에 따른 XGB 모델의 성능을 비교한 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 여부 판별 방법을 도시한 흐름도이다.
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미하며, 하나 또는 그 이상의 다른 특징이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 있어서 '부(部)'란, 하드웨어에 의해 실현되는 유닛(unit), 소프트웨어에 의해 실현되는 유닛, 양방을 이용하여 실현되는 유닛을 포함한다. 또한, 1 개의 유닛이 2 개 이상의 하드웨어를 이용하여 실현되어도 되고, 2 개 이상의 유닛이 1 개의 하드웨어에 의해 실현되어도 된다.
본 명세서에 있어서 단말 또는 디바이스가 수행하는 것으로 기술된 동작이나 기능 중 일부는 해당 단말 또는 디바이스와 연결된 서버에서 대신 수행될 수도 있다. 이와 마찬가지로, 서버가 수행하는 것으로 기술된 동작이나 기능 중 일부도 해당 서버와 연결된 단말 또는 디바이스에서 수행될 수도 있다.
이하 첨부된 도면을 참고하여 본 발명의 일 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 진단 장치의 블록도를 도시한 도면이다. 도 1을 참조하면, 진단 장치(1)는 미생물 데이터 추출부(100), 변수 선택부(110), 학습부(120) 및 진단부(130)를 포함할 수 있다. 본원에 있어서 진단 장치(1)는 고혈당 여부를 판별하는 판별 장치일 수 있다.
진단 장치(1)의 일예는 데스크탑, 노트북 등과 같은 퍼스널 컴퓨터(personal computer)뿐만 아니라 유무선 통신이 가능한 모바일 단말을 포함할 수 있다. 모바일 단말은 휴대성과 이동성이 보장되는 무선 통신 장치로서, 스마트폰(smartphone), 태블릿 PC, 웨어러블 디바이스뿐만 아니라, 블루투스(BLE, Bluetooth Low Energy), NFC, RFID, 초음파(Ultrasonic), 적외선, 와이파이(WiFi), 라이파이(LiFi) 등의 통신 모듈을 탑재한 각종 디바이스를 포함할 수 있다. 다만, 진단 장치(1)는 도 1에 도시된 형태 또는 앞서 예시된 것들로 한정 해석되는 것은 아니다.
진단 장치(1)는 개체로부터 채취한 시료에서 장내 환경 이상에 의한 고혈당을 진단하기 위한 바이오마커를 검출할 수 있다.
예를 들어, 진단 장치(1)는 샘플 준비 과정, 샘플 전처리 과정, 샘플 분석 과정 및 데이터 분석 과정, 도출된 데이터를 토대로 고혈당을 진단할 수 있다. 본원에 있어서, "진단"이란 머신러닝 모델의 출력값을 통해 고혈당의 여부를 판별 또는 예측하는 것은 의미할 수 있다.
일예에 있어서, 바이오마커는 장내에서 검출되는 물질일 수 있으며, 구체적으로, 장균총, 내독소, 황화수소, 장내 미생물 대사체, 단쇄지방산 등을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
미생물 데이터 추출부(100)는 개체로부터 채취한 시료를 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출할 수 있다. 여기서, 복수의 미생물 데이터는 학습에 사용될 훈련 데이터(Training set) 및 테스트 데이터(Test set)로 분류될 수 있고, 분류의 비율은 9:1, 7:3, 5:5 등으로 다양할 수 있고, 바람직하게는 7:3 비율로 분류될 수 있다.
본 발명에 따르면, 시료를 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석하는 전처리가 수행된다. 본원에 있어서, 전처리는 MCMOD(Meta-culture Multi-Omics Diagnose)라고 명명될 수 있다.
예를 들어, 체내 장내 미생물 환경을 가장 용이하게 대표할 수 있는 사람 및 다양한 동물의 분변 샘플을 대상으로 체외(in-vitro)에서 분변 유래 마이크로바이옴(microbiome)과 대사물질(metabolites) 분석이 수행된다.
여기서, "개체"는 장내 환경에 이상이 있거나, 장내 환경 이상에 의한 질병이 발병 또는 발병할 가능성이 있거나, 또는 장내 환경이 개선되어야 할 필요성이 있는 모든 생물체를 의미하며, 구체적인 예로, 마우스, 원숭이, 소, 돼지, 미니돼지, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 조류, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
"시료"는 상기 개체로부터 유래한 물질을 의미하며, 예를 들어 장내 유래 물질일 수 있다.
“시료”는 구체적으로 세포, 소변, 분변 등일 수 있으나, 장균총, 장내 미생물 대사체, 내독소, 단쇄지방산 등 장내에 존재하는 물질을 검출할 수 있는 한, 그 종류가 이에 제한되는 것은 아니다.
“장내 환경 유사 조성물”은 상기 개체의 장내 환경을 체외(in vitro) 에서 동일 또는 유사하게 형성(mimicking)하기 위한 조성물일 수 있다. 예를 들어, 장내 환경 유사 조성물은 배양 배지 조성물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
장내 환경 유사 조성물은 L-시스테인 염산염(L-cystein Hydrochloride) 및 뮤신(Mucin)을 포함할 수 있다.
여기서, "L-시스테인 염산염(L-cystein Hydrochloride)"은 아미노산류 강화제 중 하나로서, 생체 내에서 글루타치온의 구성성분으로 대사에 중요한 역할을 하며, 과일주수 등의 갈변 방지 및 비타민 C의 산화 방지 등에도 이용된다.
L-시스테인 염산염은 예를 들어, 0.001%(w/v) 내지 5%(w/v)의 농도로 포함되는 것일 수 있으며, 구체적으로 0.01%(w/v) 내지 0.1%(w/v)의 농도로 포함될 수 있다.
L-시스테인 염산염은 다양한 L-시스테인의 제형 또는 형태 중 하나로서, 상기 조성물은 L-시스테인 뿐만 아니라, 다른 형태의 염이 포함된 L-시스테인을 포함할 수 있다.
뮤신(Mucin)"은 점막에서 분비되는 점액물질로 점액소 또는 점소라고도 불리우며, 턱밑샘 뮤신이 있으며 그 외에 위점막뮤신, 소장뮤신 등이 있다. 뮤신은 당단백질의 일종으로서, 실제 장 내 미생물들이 활용할 수 있는 탄소원 및 질소원이 되는 에너지원 중 하나라고 알려져 있다.
뮤신은 예를 들어, 0.01%(w/v) 내지 5%(w/v)의 농도로 포함되는 것일 수 있으며, 구체적으로 0.1%(w/v) 내지 1%(w/v)의 농도로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일예에 있어서, 장내 환경 유사 조성물은 뮤신을 제외한 영양물질을 포함하지 않을 수 있으며, 구체적으로 단백질 및 탄수화물과 같은 질소원 및/또는 탄소원을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
탄소원 및 질소원이 되는 단백질은 트립톤, 펩톤 및 효모 추출물 중 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 구체적으로 트립톤일 수 있다.
탄소원이 되는 탄수화물은 글루코스, 프럭토스, 갈락토스와 같은 단당류와 말토오스, 락토오스와 같은 이당류 중 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 구체적으로 글루코스일 수 있다.
일예에 있어서, 장내 환경 유사 조성물은 글루코스(Glucose) 및 트립톤(Tryptone)을 포함하는 않는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
장내 환경 유사 조성물은 염화나트륨(NaCl), 탄산나트륨(NaHCO3), KCl(염화칼륨) 및 헤민(Hemin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 추가로 포함할 수 있으며, 염화나트륨은 예를 들어, 10 내지 100mM의 농도로 포함되는 것일 수 있고, 탄산나트륨은 예를 들어, 10 내지 100mM의 농도로 포함되는 것일 수 있고, 염화칼륨은 예를 들어, 1 내지 30mM의 농도로 포함되는 것일 수 있으며, 헤민은 예를 들어, 1x10-6 g/L 내지1x10-4 g/L 농도로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
전처리에서, 혼합물을 혐기 조건에서 18시간 내지 24시간 동안 배양할 수 있다.
예를 들어, 혐기 챔버 내에서 분변과 배지의 균질화된 혼합물을 96-웰 플레이트 등의 배양 플레이트에 각각 동일 양씩 분주한다. 여기서, 배양은 12시간 내지 48시간동안 수행하는 것일 수 있으며, 구체적으로 18시간 내지 24시간동안 수행하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이어서, 온도, 습도 및 모션을 장내 환경과 유사하게 형성한 채로 혐기 조건에서 플레이트를 배양하여 각 실험군을 발효 배양시킨다.
혼합물의 배양 후, 혼합물이 배양된 배양물을 분석한다. 배양물의 분석은 예를 들어, 배양물에 포함된 내독소(endotoxin), 황화수소(hydrogen sulfide), 단쇄지방산(Short-chain fatty acids, SCFAs) 및 장균총 유래 대사체 중 하나 이상의 함량, 농도, 종류, 장균총에 포함된 균의 종류, 농도, 함량 또는 다양성 변화 중 적어도 하나를 포함하는 미생물 데이터를 추출하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
여기서, "내독소(endotoxin)"는 세균의 세포 내부에서 발견되는 독성 물질로 단백질·다당류·지질의 복합체로 이루어진 항원 등이다. 일예에 있어서, 내독소는 LPS(Lipopolysaccharide)를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 LPS는 구체적으로 그람 음성(Gram negative), 프로 염증성(Pro-inflammatory)일 수 있다.
"단쇄지방산 (short-chain fatty acid : SCFA)"은 단쇄지방산은 탄소수가 6개 이하인 짧은 길이의 지방산을 의미하는 것으로서, 장내 미생물로부터 생성되는 대표적인 대사산물이다. 단쇄지방산은 면역력 증가, 장내 림프구 안정, 인슐린 신호 저하, 교감 신경 자극 등 체내에 유용한 기능을 가지고 있다.
일예에 있어서, 단쇄지방산은 포름산(Formate), 아세트산(Acetate), 프로피온산(Propionate), 뷰티르산 (Butyrate), 아이소뷰티르산 (Isobutyrate), 발레르산(Valerate) 및 아이소발레르산(Iso-valerate)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
배양물의 분석 방법은 흡광도 분석법, 크로마토그래피 분석법, 차세대시퀀싱방법(Next Generation Sequencing) 등의 유전자 분석법, 메타지놈 분석법 등의 통상의 기술자가 상기 분석을 위해 이용할 수 있는 다양한 분석법을 이용할 수 있다.
배양물의 분석에 있어서, 배양물을 원심 분리하여 상등액과 침전물을 분리한 후, 상기 상등액 및 상기 침전물(pallet)을 분석할 수 있다. 예를 들어, 상등액으로부터 대사체, 단쇄지방산, 독성 물질 등을 분석하고, 침전물로부터 장균총 분석을 수행할 수 있다.
예를 들어, 배양이 종료된 후, 배양된 각각의 실험군을 원심분리하여 얻어진 상등액으로부터 흡광도 측정분석법과 크로마토그래피 분석법을 통해 황화수소 및 박테리아 LPS(내독소) 등의 독성 물질 분석 및 단쇄지방산 등의 미생물 대사체 분석을 수행하며, 원심분리하여 얻어진 침전물(pallet)으로부터 배양-비의존적장균총 분석(Culture-independent analysis method)을 수행한다. 예를 들어, N,N-디메틸-p-페닐렌디아민 (N,N-dimethyl-p-phenylene-diamine)과 염화철 (FeCl3)로 반응시키는 메틸렌블루법(methylene blue method)을 통해서 배양을 통해 생성된 황화수소의 변화량을 측정하고, 내독소 어세이 키트 (Endotoxin assay kit) 분석을 통해 염증반응 증진요인 중 하나인 내독소(Endotoxin)의 레벨을 측정할 수 있다. 또한 가스 크로마토그래피 분석법을 활용하여 미생물 대사체인 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등의 단쇄지방산을 분석할 수 있다.
장균총은 시료 내 유전체를 전부 추출한 후 GULDA방법에서 제시된 박테리아 특이적인 프라이머를 사용한 실시간 PCR 분석법(real-time PCR)이나 차세대시퀀싱(Next Generation Sequencing)과 같은 메타지놈(metagenome)분석을 통하여 유전체 기반의 분석법으로 분석할 수 있다.
본 발명에 따르면, 장내 환경 유사 조성물을 통해 체외에서 장내 환경을 구현한 상태에서 배양물을 분석함으로써 머신러닝 전에 학습 데이터를 최적화하여 학습 데이터 간의 편차를 줄일 수 있다.
이에 따라, 후술하는 미생물 관련 변수의 선택을 용이하게 하고, 또한 이러한 미생물 관련 변수를 통해 머신러닝 모델을 학습함으로써 머신러닝 모델의 성능을 향상시킬 수 있다. 따라서, 학습된 머신러닝 모델을 통해 고혈당 진단의 정확도를 높일 수 있다.
변수 선택부(110)는 기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 복수의 미생물 데이터 중 미생물 관련 변수를 머신러닝 모델에 사용될 변수로서 선택(즉, Feature Selection)할 수 있다. 미생물 관련 변수의 수는 6개 내지 10개일 수 있다. 예를 들어, 최적의 미생물 관련 변수의 수는 7개일 수 있다.
머신러닝 모델을 생성함에 있어서 변수(features, 또는 variables, attributes)가 사용되는데, 많은 수의 변수 또는 부적절한 변수들이 사용되면 머신러닝 모델이 과적합(Overfitting)되거나 예측 정확도가 감소하는 문제가 발생한다.
이에, 머신러닝 모델이 높은 예측 정확도를 갖기 위해서는 적절한 변수들의 조합을 사용할 필요가 있다. 즉, 예측하고자 하는 반응변수와 가장 연관성이 높은 변수들을 선택하여 가능한 한 적은 수의 변수를 사용하면서 머신러닝 모델의 복잡도(complexity)를 낮출 수 있다.
변수 선택 알고리즘은 예를 들어, 보루타(Boruta) 알고리즘, 재귀 변수 제거(RFE: Recursive Feature Elimination) 알고리즘 중 적어도 하나를 포함할 일 수 있다.
기설정된 변수 선택 알고리즘으로부터 선택된 미생물 관련 변수는 오실로스피랄레스 (Oscillospirales), 라크노스피랄레스 (Lachnospirales), 락토바실랄레스 (Lactobacillales), 펩토스트렙토코칼레스-티시에렐랄레스 (Peptostreptococcales-Tissierellales) 목(Order)에 속하는 과(Family)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함할 수 있다.
일예에 있어서, 기설정된 변수 선택 알고리즘으로부터 선택된 미생물 관련 변수는 예를 들어, 루미노코카세에 (Ruminococcaceae), 라크노스피라세에 (Lachnospiraceae), 레우코노스토카세에 (Leuconostocaceae), 펩토스트렙토코카세에 (Peptostreptococcaceae) 과(Family)에 속하는 속(Genus)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 더 포함할 수 있다.
일예에 있어서, 기설정된 변수 선택 알고리즘으로부터 선택된 미생물 관련 변수는 예를 들어, 서브도리그라뉼럼 (Subdoligranulum), 루미노코커스 (Ruminococcus), 웨이셀라 (Weissella), 인테스티니박터 (Intestinibacter) 속(Genus)에 속하는 종(Species)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 더 포함할 수 있다.
학습부(120)는 미생물 관련 변수를 이용하여 머신러닝 모델을 학습시킬 수 있다.
예를 들어, 학습부(120)는 미생물 데이터(학습 데이터)마다 고혈당의 여부에 관한 라벨링 및 선택된 변수에 관한 미생물의 함량에 기초하여 지도 학습을 수행하여 미생물 데이터마다 고혈당의 여부를 예측하도록 머신러닝 모델을 학습시킬 수 있다.
머신러닝 모델은 예를 들어 로지스틱 회귀(Logistic Regression) 모델, GLMNET(Generalized linear) 모델, 랜덤포레스트(Random Forest) 모델, 그래디언트 부스팅(Gradient Boosting) 모델, XGB(Extreme Gradient Boosting) 모델 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
진단부(130)는 검사 대상 객체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 추출한 미생물 데이터를 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 고혈당을 진단할 수 있다.
예를 들어, 진단부(130)는 머신러닝 모델의 출력값인 고혈당의 여부에 기초하여 고혈당을 진단할 수 있다. 즉, 진단부(130)는 머신러닝 모델의 출력값에 기초하여 검사 대상 객체의 고혈당 여부를 판별하거나 검사 대상 객체의 고혈당 발병 확률을 예측할 수 있다.
이하, 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나, 본원은 이에 제한되지 않는다.
[실시예]
실시예 1. MCMOD 처리 또는 미처리 후 재귀 변수 제거 알고리즘에 기초하여 선택된 미생물 관련 변수
실시예 1의 MCMOD 처리 또는 미처리 후 재귀 변수 제거 알고리즘에 기초하여 선택된 미생물 관련 변수를 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명에 따르면, 시료를 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석하는 전처리가 수행된다. 본원에 있어서, 상술한 전처리는 MCMOD라고 명명될 수 있다. 한편, 본원에 있어서, 비교예는 시료에 상술한 전처리를 수행하지 않고 통상의 전처리만을 수행하여 추출된 미생물 데이터를 통한 고혈당 판별 방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, 비교예를 위한 통상의 전처리를 SMOD라고 명명한다.
시료는, 하기 표 1과 같이 55명의 고혈당(Hyperglycemia) 환자(질병군)와 56명의 정상인(정상군)으로부터 받은 문진 자가 응답 결과를 바탕으로 한 간이임상 데이터 세트(분변)의 MCMOD 및 SMOD의 미생물 데이터를 사용하였고, 특히 클래스 불균형 해소를 위해 데이터 세트에 대해 오버샘플링(oversampling)을 수행하여 해당 데이터 세트를 63개의 정상 데이터 및 63개의 비만 데이터를 포함하는 총 126개의 데이터 세트로 변환하였다.
Figure PCTKR2022003896-appb-img-000001
미생물 데이터는 7:3의 비율로 학습에 사용될 훈련 데이터(Train set)와 테스트 데이터(Test set)로 분류하였다.
이후, 훈련 데이터를 대상으로 보루타 알고리즘과 재귀 변수 제거 알고리즘을 통해 변수 선택을 수행하여 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하였다. 한편, 테스트 데이터는 후술하는 바와 같이 머신러닝 모델의 성능 평가에 사용되었다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 선택된 미생물 관련 변수를 설명하기 위한 도면이다.
재귀 변수 제거 알고리즘을 통해 가장 정확도가 높은 변수 집단으로서, 실시예의 경우 10개, 비교예의 경우 32개의 미생물 관련 변수가 선택되었다. 도 5의 (a)는 본 발명의 일 실시예에 있어서 선택된 미생물 관련 변수의 중요도(정확도)를 도시하고, 도 5의 (b)는 본 발명의 일 실시예에 있어서 선택된 미생물 관련 변수를 도시한다.
또한, 도 5의 (c)는 본 발명의 일 실시예에 있어서 선택된 미생물 관련 변수의 분류학적 정보를 도시한다.
도 5의 (b), (c)에 있어서, 축약명 앞 알파벳은 분류학적 위치를 의미한다. 즉, ‘p’ 는 문(Phylum), ‘c’는 강(Class), ‘o’는 목(Order, ‘f’는 과(Family), ‘g’는 속(Genus) 및 ‘s’는 종(Species)을 의미한다.
도 5의 (b), (c)에 있어서 축약명의 명명은 임의로 작성되었다.
예를 들어, MCMOD에 있어서, 선택된 복수의 미생물 관련 변수 중 정확도가 높은 미생물 관련 변수는 오실로스피랄레스목(Oscillospirales) 루미노코카세에과(Ruminococcaceae)의 미생물 일 수 있다.
비교예 1. MCMOD 처리한 분변 샘플과 MCMOD 처리하지 않은 분변 샘플의 분석 결과
한 사람의 분변을 8일 동안 채취하여, 날짜별 8개의 분변 샘플(J01, J02, J03, J04, J06, J08, J09, J10)을 MCMOD 처리하였고, MCMOD 처리한 분변 샘플을 차세대시퀀싱으로 미생물의 유전자를 분석했다(실시예). 마찬가지로, MCMOD 처리하지 않은 분변 샘플을 차세대시퀀싱으로 미생물의 유전자를 분석했다(비교예).
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 각 샘플의 분석 결과를 비교한 도면이고, 도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 각 샘플의 분석 결과를 비교한 도면이다.
도 6의 (a)은 각 분변 샘플들의 베타 다양성을 Unweighted Unifrac Distance 를 사용하여 PCoA plot으로 표현한다. 도 6의 (a)의 PCoA plot에 도시된 바와 같이, MCMOD 처리한 분변 샘플들은 상대적으로 모여있는 형태를 띄는데 반해, MCMOD 처리하지 않은 분변 샘플들은 상대적으로 흩어져 있는 형태를 띄는 것을 확인할 수 있다.
도 6의 (b)는 PCoA plot 상의 각 그룹(실시예 및 비교예) 내의 8개의 점 사이의 거리를 Box plot으로 표현한다.
Box plot에서 확인할 수 있듯이, 실시예의 경우, 분변 샘플 간의 차이가 비교예에 비해 통계적으로 유의미하게 적음을 확인할 수 있다.
도 6의 (c)는 PCoA plot 상의 각 그룹(실시예 및 비교예) 내의 8개의 점 사이의 거리를 나타낸다.
각 그룹에 8개의 샘플이 존재하므로, 각 그룹 내의 두 샘플 간 거리는 총 28가지의 종류를 갖는다. 이 28가지의 종류를 시간 순으로 샘플을 2C2 부터 8C2 까지 그룹화하였다.
J01 분변샘플이 가장 먼저 수집되었고 J10 분변샘플이 가장 나중에 수집되었으므로 2C2 (N=1) 그룹에서는 가장 먼저 수집된 분변 두 샘플간의 거리 (J01과 J02 샘플 간의 거리)를 구했다.
3C2 (N=3) 그룹에서는 그 다음으로 수집된 분변 샘플(J03)을 포함하여 3개 샘플들에서 각 샘플들 사이의 거리(J01과J02, J01과J03, J02와J03)를 구하고 이 거리들의 평균과 표준오차를 표현했다.
4C2 (N=6) 그룹에서는 그 다음으로 수집된 분변 샘플(J04)을 포함하여 4개 샘플들에서 각 샘플들 사이의 거리 (J01과J02, J01과J03, J01과J04, J02와J03, J02와J04, J03과J4)를 구하고 이 거리들의 평균과 표준오차를 표현했다.
마찬가지로, 8C2 (N=28) 그룹에서는 마지막으로 수집된 분변 샘플(J10)을 포함하여 8개 샘플들에서 각 샘플들 사이의 거리(총 28가지)를 구하고 이 거리들의 평균과 표준오차를 표현했다.
PCoA plot에서의 거리 수치로 확인할 수 있듯이, 실시예에 따른 분변 샘플 그룹(2C2 ~ 8C2)의 샘플 간의 차이가 비교예에 비해 통계적으로 유의미하게 적음을 확인 할 수 있다.
도 7은 두 그룹(실시예 및 비교예)에 대하여 PERMANOVA 분산을 분석한 결과를 나타낸다.
도 7은 (b)와 같이 PERMANOVA 분산 분석 결과,　Pr (> F) 값이 0.001 로 매우 작아 두 그룹(실시예 및 비교예)의 모평균이 동일하지 않음을 알 수 있다. 이는, 두 그룹이 통계적으로 유의하게 차이가 있다는 것을 나타낸다.
또한, 각 그룹의 중심으로부터 각 분변 샘플의 평균거리(Average distance to median)가 비교예(0.2340)보다 실시예(0.1792)가 더 가까움을 확인할 수 있고, 이는 실시예가 비교예에 비해 노이즈가 적다는 것을 의미한다.
살펴본 바와 같이, MCMOD 처리한 분변 샘플들의 경우, 분변 샘플들간의 편차(bias)가 적어 분변 샘플이 비교적 적은 노이즈(Noise)를 갖고 있고, 이에 따라 적은 변동성(Fluctuation)을 갖는다.
즉, 본 발명에 따르면, 변수 선택 및 머신러닝 학습 전에 분변 샘플을 MCMOD 처리함으로써 변수 선택을 용이하게 하고, 또한 후술하는 바와 같이, 머신러닝 모델을 학습함으로써 머신러닝 모델의 성능을 향상시킬 수 있다.
비교예 2. MCMOD 처리한 분변 샘플과 MCMOD 처리하지 않은 분변 샘플 각각으로부터 획득한 학습 데이터를 이용하여 학습한 머신러닝 모델의 성능 비교
실시예 1을 통해 채취한 분변 샘플을 MCMOD 처리하여 미생물 데이터를 추출하였고(실시예), MCMOD 처리하지 않고 미생물 데이터를 추출하였다(비교예).
재귀 변수 제거 알고리즘을 통해 실시예의 경우, 미생물 데이터로부터 10개의 미생물 관련 변수를 선택하였고, 비교예의 경우, 미생물 데이터로부터 32개의 미생물 관련 변수를 선택하였다.
실시예 및 비교예의 미생물 데이터 및 미생물 관련 변수를 이용하여 로지스틱 회귀 분석(LRA: Logistic Regression Analysis) 모델, 랜덤포레스트 (RF, Random Forest) 모델, Glmnet 모델, 그래디언트 부스팅(Gradient Boosting) 모델 및 XGB(Extreme Gradient Boost) 모델 각각을 학습시킨 후, 각 머신러닝 모델의 성능을 평가하였다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 진단 방법과 비교예의 방법에 따른 머신러닝 모델의 성능을 비교한 도면이고, 도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 진단 방법과 비교예의 방법의 변수의 수에 따른 머신러닝 모델의 성능 변화를 도시한 도면이고, 도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 진단 방법과 비교예의 방법에 따른 랜덤 포레스트 모델의 성능을 비교한 도면이고, 도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 진단 방법과 비교예의 방법에 따른 XGB 모델의 성능을 비교한 도면이다.
도 8은 각 머신러닝 모델의 Roc curve와 AUC score를 나타낸다. 도 8에 나타난 바와 같이, 실시예의 미생물 데이터를 이용하여 머신러닝 모델을 학습한 경우, 비교예에 비해 모든 머신러닝 모델의 성능이 높은 것을 확인할 수 있다. 이때, 도 9에 도시된 바와 같이, 실시예의 경우, 7개의 변수를 선택했을 때 머신러닝 모델의 성능이 가장 높은 것을 확인할 수 있다.
도 10은 실시예의 미생물 데이터를 이용하여 학습된 랜덤 포레스트 모델과 비교예의 미생물 데이터를 이용하여 학습된 랜덤 포레스트 모델의 정확도, 민감도 및 특이도를 나타내며, 도 11은 실시예의 미생물 데이터를 이용하여 학습된 XGB 모델과 비교예의 미생물 데이터를 이용하여 학습된 XGB 모델의 정확도, 민감도 및 특이도를 나타낸다.
여기서, No information rate는 test set에서 하나의 군으로(질병 또는 정상) 일괄적으로 예측했을 때의 정확도를 나타낸다. 예를 들어, 테스트 세트에서 질병군이 6명, 실험군이 4명이 존재할 때, 모든 테스트 세트를 질병군으로만 예측할 때의 No information rate 는 0.6 이다.
도 10 및 11에 도시된 바와 같이, 실시예의 미생물 데이터를 이용하여 학습된 머신러닝 모델이 비교예의 미생물 데이터를 이용하여 학습된 머신러닝 모델보다 높은 정확도, 민감도 및 특이도를 갖는다는 것을 확인할 수 있다.
도 12는은 본 발명의 일 실시예에 따른 고혈당 여부 판별 방법을 나타낸 흐름도이다. 도 12에 도시된 일 실시예에 따른 고혈당 여부 판별 방법은 도 1에 도시된 진단 장치에서 시계열적으로 처리되는 단계들을 포함한다. 따라서, 이하 생략된 내용이라고 하더라도 도 12에 도시된 일 실시예에 따라 수행되는 고혈당 판별 방법에도 적용된다.
도 12를 참조하면, 단계 S1200에서 개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석할 수 있다.
단계 S1210에서 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출할 수 있다.
단계 S1220에서 기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택할 수 있다.
단계 S1230에서 미생물 관련 변수를 이용하여 머신러닝 모델을 학습시킬 수 있다.
단계 S1240에서 미생물 관련 변수를 이용하여 머신러닝 모델을 학습시킬 수 있다.
검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 고혈당 여부를 판별할 수 있다.
도 12를 통해 설명된 고혈당 여부 판별 방법은 매체에 저장된 컴퓨터 프로그램의 형태로 구현되거나, 컴퓨터에 의해 실행되는 프로그램 모듈과 같은 컴퓨터에 의해 실행 가능한 명령어를 포함하는 기록 매체의 형태로도 구현될 수 있다. 컴퓨터 판독 가능 매체는 컴퓨터에 의해 액세스될 수 있는 임의의 가용 매체일 수 있고, 휘발성 및 비휘발성 매체, 분리형 및 비분리형 매체를 모두 포함한다. 또한, 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터 저장 매체를 포함할 수 있다. 컴퓨터 저장 매체는 컴퓨터 판독가능 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈 또는 기타 데이터와 같은 정보의 저장을 위한 임의의 방법 또는 기술로 구현된 휘발성 및 비휘발성, 분리형 및 비분리형 매체를 모두 포함한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (14)

  1. 머신러닝 모델을 이용하여 고혈당 여부를 판별하는 방법에 있어서,
    개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석하는 단계;
    상기 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출하는 단계;
    보루타(Boruta) 알고리즘 또는 재귀 변수 제거(RFE: Recursive Feature Elimination) 알고리즘에 기초하여 상기 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하는 단계;
    상기 미생물 관련 변수를 이용하여 미생물 데이터마다 고혈당 여부를 예측하도록 상기 머신러닝 모델을 학습시키는 단계; 및
    검사 대상 객체로부터 채취한 장내 유래 물질을 상기 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 상기 혼합물의 분석 결과에 기초하여 추출한 미생물 데이터를 상기 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 상기 머신러닝 모델의 출력값에 기초하여 상기 고혈당 여부를 판별하는 단계
    를 포함하고,
    상기 미생물 관련 변수는 오실로스피랄레스 (Oscillospirales), 라크노스피랄레스 (Lachnospirales), 락토바실랄레스 (Lactobacillales), 펩토스트렙토코칼레스-티시에렐랄레스 (Peptostreptococcales-Tissierellales) 목(Order)에 속하는 과(Family)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함하는 것인, 고혈당 판별 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 머신러닝 모델에 사용될 변수의 수는 6개 내지 10개인 것인, 고혈당 판별 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 혼합물을 분석하는 단계는,
    상기 혼합물을 혐기 조건에서 18시간 내지 24시간 동안 배양하는 단계; 및
    상기 혼합물이 배양된 배양물을 분석하는 단계
    를 포함하는 것인, 고혈당 판별 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 배양물을 분석하는 단계는,
    상기 배양물을 원심 분리하여 상등액과 침전물을 분리한 후, 상기 상등액 및 상기 침전물을 분석하는 단계
    를 포함하는 것인, 고혈당 판별 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 미생물 데이터는 상기 배양물에 포함된 내독소(endotoxin), 황화수소(hydrogen sulfide), 단쇄지방산(Short-chain fatty acids, SCFAs) 및 장균총 유래 대사체 중 하나 이상의 함량, 농도, 종류, 장균총에 포함된 균의 종류, 농도, 함량 또는 다양성 변화 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 고혈당 판별 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 머신러닝 모델은 로지스틱회귀(Logistic Regression) 모델, GLMNET(Generalized linear) 모델, 랜덤포레스트(Random Forest) 모델, 그래디언트 부스팅(Gradient Boosting) 모델, XGB(Extreme Gradient Boosting) 모델 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 고혈당 판별 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 미생물 관련 변수는 루미노코카세에 (Ruminococcaceae), 라크노스피라세에 (Lachnospiraceae), 레우코노스토카세에 (Leuconostocaceae), 펩토스트렙토코카세에 (Peptostreptococcaceae) 과(Family)에 속하는 속(Genus)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함하는 것인, 고혈당 판별 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 미생물 관련 변수는 서브도리그라뉼럼 (Subdoligranulum), 루미노코커스 (Ruminococcus), 웨이셀라 (Weissella), 인테스티니박터 (Intestinibacter) 속(Genus)에 속하는 종(Species)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함하는 것인, 고혈당 판별 방법.
  9. 머신러닝 모델을 이용하여 고혈당을 진단하는 장치에 있어서,
    개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출하는 미생물 데이터 추출부;
    보루타(Boruta) 알고리즘 또는 재귀 변수 제거(RFE: Recursive Feature Elimination) 알고리즘에 기초하여 상기 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하는 변수 선택부;
    상기 미생물 관련 변수를 이용하여 미생물 데이터마다 고혈당 여부를 예측하도록 상기 머신러닝 모델을 학습시키는 학습부; 및
    검사 대상 객체로부터 채취한 장내 유래 물질을 상기 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 상기 혼합물의 분석 결과에 기초하여 추출한 미생물 데이터를 상기 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 상기 머신러닝 모델의 출력값인 상기 고혈당 여부에 기초하여 고혈당을 진단하는 진단부
    를 포함하고,
    상기 미생물 관련 변수는 오실로스피랄레스 (Oscillospirales), 라크노스피랄레스 (Lachnospirales), 락토바실랄레스 (Lactobacillales), 펩토스트렙토코칼레스-티시에렐랄레스 (Peptostreptococcales-Tissierellales) 목(Order)에 속하는 과(Family)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함하는 것인, 진단 장치.
  10. [규칙 제91조에 의한 정정 12.07.2022]
    제 9 항에 있어서,
    상기 머신러닝 모델에 사용될 변수의 수는 6개 내지 10개인 것인, 진단 장치.
  11. [규칙 제91조에 의한 정정 12.07.2022]
    제 9 항에 있어서,
    상기 미생물 데이터는 상기 혼합물이 혐기 조건에서 18시간 내지 24시간 동안 배양된 배양물에 포함된 내독소(endotoxin), 황화수소(hydrogen sulfide), 단쇄지방산(Short-chain fatty acids, SCFAs) 및 장균총 유래 대사체 중 하나 이상의 함량, 농도, 종류, 장균총에 포함된 균의 종류, 농도, 함량 또는 다양성 변화 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 진단 장치.
  12. [규칙 제91조에 의한 정정 12.07.2022]
    제 9 항에 있어서,
    상기 머신러닝 모델은 로지스틱 회귀(Logistic Regression) 모델, GLMNET(Generalized linear) 모델, 랜덤포레스트(Random Forest) 모델, 그래디언트 부스팅(Gradient Boosting) 모델, XGB(Extreme Gradient Boosting) 모델 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 진단 장치.
  13. [규칙 제91조에 의한 정정 12.07.2022]
    제 9 항에 있어서,
    상기 미생물 관련 변수는 루미노코카세에 (Ruminococcaceae), 라크노스피라세에 (Lachnospiraceae), 레우코노스토카세에 (Leuconostocaceae), 펩토스트렙토코카세에 (Peptostreptococcaceae) 과(Family)에 속하는 속(Genus)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함하는 것인, 진단 장치.
  14. [규칙 제91조에 의한 정정 12.07.2022]
    제 9 항에 있어서,
    상기 미생물 관련 변수는 서브도리그라뉼럼 (Subdoligranulum), 루미노코커스 (Ruminococcus), 웨이셀라 (Weissella), 인테스티니박터 (Intestinibacter) 속(Genus)에 속하는 종(Species)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함하는 것인, 진단 장치.
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