WO2022203350A1 - 머신러닝 모델을 이용하여 아토피 유무를 판별하는 방법 및 진단장치 - Google Patents

머신러닝 모델을 이용하여 아토피 유무를 판별하는 방법 및 진단장치 Download PDF

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WO2022203350A1
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WO
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machine learning
microorganism
learning model
atopy
absence
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PCT/KR2022/003978
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지요셉
박소영
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주식회사 에이치이엠파마
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Definitions

  • the present invention relates to a method and a diagnostic apparatus for determining the presence or absence of atopy using a machine learning model.
  • Atopic dermatitis occurs throughout childhood, and its prevalence is reported to be close to about 20% in infancy/infancy, and about 10% in school age. In recent years, cases of atopy persisting into adulthood are increasing.
  • atopic dermatitis mainly affects children.
  • 29.5% of all children were known to suffer from atopic dermatitis.
  • Atopy is a disease that not only causes physical pain but also has a profound effect on the whole life, but the exact cause or treatment is not established at present.
  • the genome refers to genes contained in chromosomes
  • the microbiota refers to the microbial community in the environment as the microbiota
  • the microbiome refers to the genome of the total microbial community in the environment.
  • the microbiome may refer to a combination of a genome and a microbiota.
  • the prior art relates to a disease prediction device and a disease prediction method using the same, and a disease predicting a specific person's disease by comparing a specific person vector extracted from a specific person's biosignal with a learning vector A prediction method is disclosed.
  • the bacterial metagenome analysis is performed without a special process such as culturing the sample, and it is difficult to accurately derive the causative factor of atopy due to a large bias between the samples of each subject.
  • the present invention is to solve the above problems, and based on the analysis result of a mixture of a sample mixed with a composition similar to the intestinal environment, a machine learning model for diagnosing the presence or absence of atopy by selecting microorganism-related variables from a plurality of microbial data. We want to improve performance.
  • an embodiment of the present invention is a method for determining the presence or absence of atopy using a machine learning model analyzes a mixture obtained by mixing an intestinal-derived material collected from an individual with an intestinal environment-like composition step, extracting a plurality of microorganism data based on the analysis result of the mixture, selecting a microorganism-related variable to be used in a machine learning model from among the plurality of microorganism data based on a preset variable selection algorithm, the microorganism-related It may include the step of learning the machine learning model using a variable and determining the presence or absence of atopy by inputting the microbial data collected from the test target object into the learned machine learning model.
  • the microorganism-related variables are Ruminococcaceae, Lactobacillaceae, Prevotellaceae, Barnesiellaceae, Bacteroidaceae, Lachno Spiraceae (Lachnospiraceae), UCG.010 may include the content of one or more microorganisms selected from the genus (Genus) belonging to the family.
  • a device for diagnosing the presence or absence of atopy using a machine learning model extracts a plurality of microbial data based on the analysis result of a mixture obtained by mixing an intestinal-derived material collected from an individual with a composition similar to the intestinal environment a microbial data extraction unit that selects a microorganism-related variable to be used in a machine learning model from among the plurality of microorganism data based on a preset variable selection algorithm, a variable selection unit that selects a microorganism-related variable to be used in the machine learning model, learning to train the machine learning model using the microorganism-related variable It may include a diagnosis unit for diagnosing the presence or absence of atopy by inputting the microbe data collected from the unit and the object to be tested into the learned machine learning model.
  • the microorganism-related variables are Ruminococcaceae, Lactobacillaceae, Prevotellaceae, Barnesiellaceae, Bacteroidaceae, Lachno Spiraceae (Lachnospiraceae), UCG.010 may include the content of one or more microorganisms selected from the genus (Genus) belonging to the family.
  • machine learning for diagnosing the presence or absence of atopy by selecting microorganism-related variables from a plurality of microbial data based on the analysis result of a mixture obtained by mixing a sample with a composition similar to the intestinal environment
  • the performance of the model can be improved.
  • FIG. 1 is a diagram illustrating a block diagram of a diagnostic apparatus according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating an MCMOD technique according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram for explaining sample analysis through the MCMOD technique according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a diagram for explaining the interpretation of a sample analysis result through the MCMOD technique according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a diagram comparing the analysis results of each sample according to the method of determining atopy according to an embodiment of the present invention and the method of a comparative example.
  • FIG. 8 is a diagram comparing the analysis results of each sample according to the method of determining atopy according to an embodiment of the present invention and the method of a comparative example.
  • FIG. 9 is a view showing a Receiver operating characteristic (ROC) curve and Area Under a ROC Curve (AUC) score of each of the XGB models according to the method of determining atopy and the method of a comparative example according to an embodiment of the present invention.
  • ROC Receiver operating characteristic
  • AUC Area Under a ROC Curve
  • FIG. 10 is a diagram comparing the performance of the XGB model according to the method of the atopy discrimination method according to an embodiment of the present invention and the method of the comparative example.
  • FIG. 11 is a diagram comparing the performance of a machine learning model according to the method of the atopy determination method according to an embodiment of the present invention and the method of the comparative example.
  • FIG. 12 is a diagram illustrating a linear discriminant analysis effet size (LEfSe) according to a method of determining atopy according to an embodiment of the present invention and a method of a comparative example.
  • LfSe linear discriminant analysis effet size
  • FIG. 13 is a diagram illustrating a Pearson correlation with respect to a microbial distribution according to a method of determining atopy according to an embodiment of the present invention and a method of a comparative example.
  • FIG. 14 is a diagram showing the Pearson correlation for each microbial gene pathway prediction according to the method of atopy discrimination and the method of Comparative Example according to an embodiment of the present invention.
  • SFAs short chain fatty acids
  • 16 is a flowchart illustrating a method for determining the presence or absence of atopy according to an embodiment of the present invention.
  • a "part" includes a unit realized by hardware, a unit realized by software, and a unit realized using both.
  • one unit may be implemented using two or more hardware, and two or more units may be implemented by one hardware.
  • Some of the operations or functions described as being performed by the terminal or device in this specification may be instead performed by a server connected to the terminal or device. Similarly, some of the operations or functions described as being performed by the server may also be performed in a terminal or device connected to the corresponding server.
  • the diagnosis apparatus 1 may include a microorganism data extraction unit 100 , a variable selection unit 110 , a learning unit 120 , and a diagnosis unit 130 .
  • the diagnostic apparatus 1 may be a determination apparatus for determining the presence or absence of enteritis.
  • An example of the diagnostic apparatus 1 may include a personal computer such as a desktop or a notebook computer, as well as a mobile terminal capable of wired/wireless communication.
  • a mobile terminal is a wireless communication device that guarantees portability and mobility, and includes not only smartphones, tablet PCs, and wearable devices, but also Bluetooth (BLE, Bluetooth Low Energy), NFC, RFID, Ultrasonic, infrared, and Wi-Fi ( WiFi) and Li-Fi (LiFi) may include various devices equipped with a communication module.
  • BLE Bluetooth Low Energy
  • NFC NFC
  • RFID ultrasonic, infrared
  • WiFi Wi-Fi
  • Li-Fi Li-Fi
  • the diagnosis apparatus 1 is not limited to the shape illustrated in FIG. 1 or those exemplified above.
  • the diagnostic apparatus 1 may detect a biomarker for diagnosing the presence or absence of atopy due to an abnormality in the intestinal environment from a sample collected from an individual.
  • the diagnosis apparatus 1 may diagnose the presence or absence of atopy based on a sample preparation process, a sample pre-processing process, a sample analysis process and a data analysis process, and derived data.
  • diagnosis may mean determining or predicting the presence or absence of atopy through an output value of a machine learning model.
  • the biomarker may be a substance detected in the intestine, and specifically, it may include, but is not limited to, intestinal flora, endotoxin, hydrogen sulfide, intestinal microbial metabolites, short-chain fatty acids, and the like.
  • the microbial data extraction unit 100 may extract a plurality of microbial data based on an analysis result of a mixture obtained by mixing a sample collected from an individual with a composition similar to the intestinal environment.
  • the plurality of microbial data may be classified into training data and test data to be used for learning, and the ratio of classification may vary as 9:1, 7:3, 5:5, etc. , preferably in a 7:3 ratio.
  • a pretreatment of analyzing a mixture in which a sample is mixed with an intestinal environment-like composition is performed.
  • the pretreatment may be referred to as MCMOD (Meta-culture Multi-Omics Diagnose).
  • analysis of the fecal microbiome and metabolites was performed in vitro on fecal samples from humans and various animals, which can most easily represent the intestinal microbial environment in the body. do.
  • mice means any organism that has an abnormality in the intestinal environment, is likely to develop or develop a disease caused by abnormality in the intestinal environment, or needs to be improved, and specifically, mice, monkeys , cattle, pigs, mini-pigs, livestock, mammals including humans, birds, farmed fish, etc. may include without limitation.
  • Sample means a substance derived from the subject, for example, it may be a substance derived from the intestine.
  • sample may specifically be cells, urine, feces, etc., but as long as it can detect substances present in the intestine, such as intestinal flora, intestinal microbial metabolites, endotoxins, and short-chain fatty acids, the type is not limited thereto.
  • the “intestinal environment-like composition” may be a composition for mimicking the intestinal environment of the subject in the same or similar manner in vitro.
  • the intestinal environment-like composition may be a culture medium composition, but is not limited thereto.
  • the intestinal environment-like composition may include L-cysteine hydrochloride and mucin.
  • L-cysteine hydrochloride is one of the amino acid fortifiers, and plays an important role in metabolism as a component of glutathione in the living body. is also used
  • L-cysteine hydrochloride may be, for example, contained in a concentration of 0.001% (w/v) to 5% (w/v), specifically 0.01% (w/v) to 0.1% (w/v) may be included in the concentration of
  • L-cysteine hydrochloride is one of various formulations or forms of L-cysteine, and the composition may include L-cysteine including other types of salts as well as L-cysteine.
  • Mucin is a mucin substance secreted from the mucous membrane, also called mucin or mucin, and there is submandibular mucin, in addition to gastric mucosal mucin and small intestine mucin.
  • Mucin is a type of glycoprotein, and actually intestinal microorganisms It is known as one of the energy sources that can be utilized as a carbon and nitrogen source.
  • Mucin may be, for example, included at a concentration of 0.01% (w/v) to 5% (w/v), specifically, at a concentration of 0.1% (w/v) to 1% (w/v). It may be included, but is not limited thereto.
  • the composition similar to the intestinal environment may not contain nutrients other than mucin, and specifically may be characterized in that it does not contain nitrogen sources and/or carbon sources such as proteins and carbohydrates.
  • the protein serving as the carbon source and nitrogen source may be one or more of tryptone, peptone, and yeast extract, but is not limited thereto, and may specifically be tryptone.
  • the carbohydrate serving as the carbon source may be one or more of monosaccharides such as glucose, fructose, and galactose, and disaccharides such as maltose and lactose, but is not limited thereto, and specifically may be glucose.
  • the composition similar to the intestinal environment may be one that does not include glucose (Glucose) and tryptone (Tryptone), but is not limited thereto.
  • the intestinal environment-like composition may further include one or more selected from the group consisting of sodium chloride (NaCl), sodium carbonate (NaHCO3), KCl (potassium chloride) and hemin (Hemin), and sodium chloride is, for example, at a concentration of 10 to 100 mM may be included, sodium carbonate may be included in a concentration of, for example, 10 to 100 mM, potassium chloride may be included in a concentration of, for example, 1 to 30 mM, hemin is, for example, 1x10 It may be included in a concentration of -6 g/L to 1x10-4 g/L, but is not limited thereto.
  • NaCl sodium chloride
  • NaHCO3 sodium carbonate
  • KCl potassium chloride
  • Hemin hemin
  • sodium chloride is, for example, at a concentration of 10 to 100 mM
  • sodium carbonate may be included in a concentration of, for example, 10 to 100 mM
  • potassium chloride may be included in a
  • the mixture can be incubated for 18 to 24 hours under anaerobic conditions.
  • the homogenized mixture of feces and the medium in the anaerobic chamber is dispensed in equal amounts to each culture plate such as a 96-well plate.
  • the culture may be carried out for 12 hours to 48 hours, specifically, it may be carried out for 18 hours to 24 hours, but is not limited thereto.
  • each experimental group was fermented by culturing the plate under anaerobic conditions while maintaining temperature, humidity, and motion similar to the intestinal environment.
  • the culture in which the mixture was cultured is analyzed.
  • Analysis of the culture may be determined by, for example, the content, concentration, and type of one or more of endotoxin, hydrogen sulfide, short-chain fatty acids (SCFAs) and metabolites derived from the intestinal flora contained in the culture. , may be to extract microbial data including at least one of a change in the type, concentration, content, or diversity of bacteria included in the intestinal flora, but is not limited thereto.
  • endotoxin is a toxic substance found inside bacterial cells, and is an antigen composed of a complex of proteins, polysaccharides, and lipids.
  • the endotoxin may include, but is not limited to, lipopolysaccharide (LPS), and the LPS may be specifically Gram negative and pro-inflammatory.
  • LPS lipopolysaccharide
  • Short-chain fatty acid refers to a short-chain fatty acid having 6 or less carbon atoms, and is a representative metabolite produced by intestinal microorganisms. Short-chain fatty acids have useful functions in the body, such as increasing immunity, stabilizing intestinal lymphocytes, lowering insulin signal, and stimulating sympathetic nerves.
  • the short-chain fatty acids are formic acid (Formate), acetic acid (Acetate), propionic acid (Propionate), butyric acid (Butyrate), isobutyric acid (Isobutyrate), valeric acid (Valerate) and isovaleric acid (Iso-valerate) It may include one or more selected from the group consisting of, but is not limited thereto.
  • the supernatant and the precipitate can be analyzed.
  • metabolites, short-chain fatty acids, toxic substances, etc. can be analyzed from the supernatant, and intestinal flora analysis can be performed from the precipitate.
  • N,N-dimethyl-p-phenylene-diamine N,N-dimethyl-p-phenylene-diamine
  • iron chloride FeCl3
  • the amount of change in hydrogen sulfide can be measured, and the level of endotoxin, which is one of the factors promoting the inflammatory response, can be measured through the analysis of an endotoxin assay kit.
  • short-chain fatty acids such as acetate, propionate, and butyrate, which are microbial metabolites
  • the enterobacteriaceae After extracting all the genomes in the sample, the enterobacteriaceae is a genome-based It can be analyzed by an analytical method.
  • the present invention it is possible to reduce the deviation between the learning data by optimizing the learning data before machine learning by analyzing the culture in a state that the intestinal environment is implemented in vitro through the composition similar to the intestinal environment.
  • the variable selection unit 110 may select a microorganism-related variable from among a plurality of microorganism data as a variable to be used in the machine learning model (ie, feature selection) based on a preset variable selection algorithm.
  • the number of microorganism-related variables may be from 4 to 15.
  • the optimal number of microbial-related variables may be eight.
  • variable selection algorithm may include, for example, at least one of a Boruta algorithm and a Recursive Feature Elimination (RFE) algorithm.
  • RFE Recursive Feature Elimination
  • the microorganism-related variables selected from the preset variable selection algorithm are Ruminococcaceae, Lactobacillaceae, Prevotellaceae, Barnesiellaceae, Bacteroidaceae. (Bacteroidaceae), Lachnospiraceae, may include the content of one or more microorganisms selected from the genus belonging to the UCG.010 family (Family).
  • the microorganism-related variable selected from the preset variable selection algorithm is, for example, subdoligranulum, Lactobacillus, Prevotella, Barnesiella, Bacteroid ( Bacteroides), Ruminococcus, UCG.010, GCA.900066575 It may further include the content of one or more microorganisms selected from species belonging to the genus (Species).
  • the learning unit 120 may train a machine learning model using microorganism-related variables.
  • the learning unit 120 performs supervised learning based on the labeling of the presence or absence of atopy for each microbial data (learning data) and the content of microorganisms with respect to the selected variable, machine learning to predict the presence or absence of atopy for each microbial data model can be trained.
  • the machine learning model includes, for example, at least one of a linear regression analysis (LRA) model, a random forest model, a generalized linear (GLMNET) model, a gradient boosting model, and an extreme gradient boost (XGB) model. can do.
  • LRA linear regression analysis
  • GLMNET generalized linear
  • XGB extreme gradient boost
  • the diagnosis unit 130 may diagnose the presence or absence of atopy by inputting microbial data collected from the test target object into the learned machine learning model.
  • the diagnosis unit 130 may diagnose atopy based on the presence or absence of atopy, which is an output value of the machine learning model. That is, the diagnosis unit 130 may determine the presence or absence of atopy of the examination subject or predict the probability of occurrence of atopy of the examination subject based on the output value of the machine learning model.
  • Example 1 Microorganism-Related Variables Selected Based on Recursive Variable Removal Algorithm after Treatment with or without MCMOD
  • the present invention a pretreatment of analyzing a mixture in which a sample is mixed with an intestinal environment-like composition is performed.
  • the above-described pretreatment may be referred to as MCMOD.
  • the comparative example relates to a method of determining the presence or absence of atopy through the microbial data extracted by performing only the normal pretreatment without performing the above-described pretreatment on the sample.
  • the conventional pretreatment for the comparative example is named SMOD.
  • the samples are microbes of MCMOD and SMOD in a simplified clinical data set (feces) based on the self-response results of 16 atopic dermatitis patients (disease group) and 83 normal people (normal group).
  • Data were used, and in particular, oversampling and undersampling were performed on the data set to resolve class imbalance, and the data set was converted into a total of 120 data sets including 60 normal data and 60 atopic data. was converted to
  • Microbial data were classified into training data (Train set) and test data (Test set) to be used for learning at a ratio of 7:3.
  • variable selection was performed using the Boruta algorithm, binomial deviance plot, and XGB model on the training data to select microorganism-related variables to be used in the machine learning model. Meanwhile, the test data was used to evaluate the performance of the machine learning model, as will be described later.
  • a plurality of microorganism-related variables selected through the XGB model may be selected.
  • Figure 6 (a) is based on the importance (importance)
  • Figure 6 (b) is among a plurality of microorganism-related variables selected based on the gain value, 8 for MCMOD and 9 for SMOD Microorganisms with high accuracy Show variables.
  • a microorganism-related variable with high accuracy among a plurality of selected microorganism-related variables may be a microorganism of the Lactobacillaceae genus Lactobacillus.
  • FIG. 8 is a method for determining the presence or absence of atopy according to an embodiment of the present invention It is a diagram comparing the analysis results of each sample.
  • FIG. 7(a) shows the beta diversity of each fecal sample as a PCoA plot using the Unweighted Unifrac Distance. As shown in the PCoA plot of FIG. 7(a), it can be seen that MCMOD-treated fecal samples have a relatively clustered shape, whereas MCMOD-treated fecal samples have a relatively scattered shape.
  • 7C shows the distance between eight points in each group (Example and Comparative Example) on the PCoA plot.
  • the fecal samples have relatively little noise due to a small bias between the fecal samples, and thus have little variability.
  • variable selection is facilitated by MCMOD processing of a fecal sample before variable selection and machine learning learning, and, as will be described later, the performance of the machine learning model can be improved by learning the machine learning model.
  • Comparative Example 2 Comparison of the performance of a machine learning model trained using training data obtained from each of the fecal sample treated with MCMOD and the fecal sample not treated with MCMOD
  • Example 1 The fecal sample collected in Example 1 was treated with MCMOD to extract microbial data (Example), and microbial data was extracted without MCMOD treatment (Comparative Example).
  • the optimal number of variables was set through a binomial distribution deviation plot, and a plurality of microorganism-related variables were selected for the XGB model.
  • FIG. 9 is a view showing the ROC (Receiver operating characteristic) curve and AUC (Area Under a ROC Curve) score of each of the XGB models according to the method of determining the presence or absence of atopy according to an embodiment of the present invention and the method of the comparative example.
  • 11 is a diagram comparing the performance of the machine learning model according to the method of the comparative example and the method for determining the presence or absence of atopy according to an embodiment of the present invention.
  • 12 is a view showing LEfSe according to the method of determining the presence or absence of atopy according to an embodiment of the present invention and the method of a comparative example.
  • 13 is a diagram showing the Pearson correlation with respect to the distribution of microorganisms according to the method of determining the presence or absence of atopy according to an embodiment of the present invention and the method of a comparative example.
  • 15 is a view comparing the amount of short chain fatty acids (SCFAs) according to the method of determining the presence or absence of atopy according to an embodiment of the present invention and the method of a comparative example.
  • SCFAs short chain fatty acids
  • the average sensitivity (Average true positive rate), the average specificity (Average False Positive Rate), the accuracy and the AUC values all show higher values in the Example than the Comparative Example, the microorganism of the Example than the Comparative Example When using the data, it can be seen that the performance of determining the presence or absence of atopy of the XGB model is improved.
  • FIG. 11 shows the Roc curve and AUC score of each machine learning model. As shown in FIG. 11 , when the machine learning model is trained using the microorganism data of the example, it can be confirmed that the performance of all machine learning models is higher than that of the comparative example.
  • FIG. 12 shows the difference between each microorganism characteristically found in the disease group and the normal group. Referring to FIG. 12 , it can be seen that more microbial taxa were identified in LEfSe analyzed through Examples than in Comparative Examples.
  • the Example can more clearly determine the difference between the normal group and the patient group than the Comparative Example.
  • FIG. 13 shows the abundance and age, body mass index (BMI), acetic acid, propionate, butyrate, and total short-chain fatty acids of each microbial taxa of the data of Examples and Comparative Examples. It is a diagram comparing the Pearson correlation between numeric data such as, and FIG. 14 is a diagram comparing the Pearson correlation of the above-described numeric data with the gene pathway abundance of each microorganism. Referring to FIGS. 13 and 14 , since the Pearson correlation of the example data is higher than that of the comparative example, it can be seen that the method for determining the presence or absence of atopy according to the embodiment is more advantageous than the method for determining the presence of atopy according to the comparative example.
  • BMI body mass index
  • 15 is a diagram comparing the amounts of short-chain fatty acids of data of Examples and data of Comparative Examples. In general, it is known that the greater the absolute amount of short-chain fatty acids (acetic acid, propionic acid, butyric acid), the more beneficial it is.
  • the amount of the disease group is greater than that of the normal group, whereas in the example, it can be seen that the difference is decreasing compared to the example even if the average of the normal group is higher or there are more disease groups.
  • FIG. 16 is a flowchart illustrating a method for determining the presence or absence of atopy according to an embodiment of the present invention.
  • the method for determining the presence or absence of atopy according to the exemplary embodiment illustrated in FIG. 16 includes steps of time-series processing by the diagnostic apparatus illustrated in FIG. 1 . Therefore, even if omitted below, it is also applied to the method for determining the presence or absence of atopy performed according to the embodiment shown in FIG. 16 .
  • a mixture obtained by mixing the intestinal-derived material collected from the individual with the intestinal environment-like composition in step S1200 may be analyzed.
  • a plurality of microbial data may be extracted based on the analysis result of the mixture in step S1210.
  • a microorganism-related variable to be used in the machine learning model may be selected from among a plurality of microorganism data based on a preset variable selection algorithm.
  • a machine learning model may be trained using microorganism-related variables.
  • a machine learning model may be trained using microorganism-related variables.
  • the presence or absence of atopy can be determined by inputting the microbial data collected from the object to be tested into the learned machine learning model.
  • the method for determining the presence or absence of atopy described with reference to FIG. 16 may be implemented in the form of a computer program stored in the medium, or may be implemented in the form of a recording medium including instructions executable by the computer, such as a program module executed by the computer.
  • Computer-readable media can be any available media that can be accessed by a computer and includes both volatile and nonvolatile media, removable and non-removable media.
  • Computer-readable media may include computer storage media.
  • Computer storage media includes both volatile and nonvolatile, removable and non-removable media implemented in any method or technology for storage of information such as computer readable instructions, data structures, program modules or other data.

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Abstract

머신러닝 모델을 이용하여 아토피 유무를 판별하는 방법은 개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석하는 단계, 상기 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출하는 단계, 기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 상기 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하는 단계, 상기 미생물 관련 변수를 이용하여 상기 머신러닝 모델을 학습시키는 단계 및 검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 상기 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 아토피 유무를 판별하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 미생물 관련 변수는 루미노코카세에 (Ruminococcaceae), 락토바실라세에 (Lactobacillaceae), 프레보텔라세에 (Prevotellaceae), 바네시엘라세에 (Barnesiellaceae), 박테로이다세에 (Bacteroidaceae), 라크노스피라세에 (Lachnospiraceae), UCG.010 과(Family)에 속하는 속(Genus)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함할 수 있다.

Description

머신러닝 모델을 이용하여 아토피 유무를 판별하는 방법 및 진단장치
본 발명은 머신러닝 모델을 이용하여 아토피 유무를 판별하는 방법 및 진단 장치에 관한 것이다.
아토피(Atopic dermatitis)는 소아기에 걸쳐 발병하며 그 유병률이 영/유아기에는 약 20%에 육박하고, 학령기에는 약 10% 전후인 것으로 보고되고 있다. 최근에는 성인기까지 아토피가 지속되는 경우도 증가하고 있다.
이와 같이, 아토피는 주로 어린이들에게 발병하는데, 2006년 교육인적자원부의 유치원과 초등학교 어린이들을 대상으로 조사한 결과, 전체 어린이 중 29.5%가 아토피 피부염을 앓고 있는 것으로 알려진 바 있다.
아토피는 물리적인 고통뿐만 아니라 삶 전반에 심대한 영향을 미치는 질병이지만 현재 정확한 원인이나 치료법이 확립되어 있지 않다.
한편, 게놈(genome)은 염색체에 담긴 유전자를 말하고, 장균총(microbiota)은 미생물균총으로 환경 내 미생물 군집을 말하며, 마이크로바이옴(microbiome)은 환경 내 총 미생물 군집의 유전체를 말한다. 여기서, 마이크로바이옴 (microbiome)은 게놈(genome)과 장균총 (microbiota)이 합쳐진 것을 의미할 수 있다.
최근, 이러한 장균총의 메타게놈 분석을 통해 아토피의 원인인자로 작용할 수 있는 미생물을 동정하여 아토피 유무를 진단하고자 하는 시도가 있다.
이와 관련하여, 선행기술인 등록특허공보 제10-2057047호는 질병 예측 장치 및 이를 이용한 질병 예측 방법에 관한 것으로서, 특정인의 바이오 시그널에서 추출된 특정인 벡터를 학습 벡터와 비교하여 특정인의 질병을 예측하는 질병 예측 방법을 개시하고 있다.
그러나, 선행기술에서는, 샘플을 배양 등 특별한 과정을 거치지 않고 세균 메타게놈 분석을 수행하는바, 각 피검체의 샘플들 간의 편차(bias)가 커 정확한 아토피의 원인인자를 도출하기 어렵다.
또한, 처리되지 않은 각 피검체의 샘플들을 학습 데이터로서 머신러닝 모델을 학습시킬 경우, 학습 데이터에 노이즈가 많아 머신러닝 모델의 성능이 현저히 낮아지는 문제점이 있었다.
본 발명은 상술한 문제점을 해결하기 위한 것으로서, 시료를 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 대상으로 미생물 관련 변수를 선택함으로써 아토피 유무를 진단하는 머신러닝 모델의 성능을 향상시키고자 한다.
다만, 본 실시예가 이루고자 하는 기술적 과제는 상기된 바와 같은 기술적 과제들로 한정되지 않으며, 또 다른 기술적 과제들이 존재할 수 있다.
상술한 기술적 과제를 달성하기 위한 기술적 수단으로서, 본 발명의 일 실시예는 머신러닝 모델을 이용하여 아토피 유무를 판별하는 방법은 개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석하는 단계, 상기 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출하는 단계, 기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 상기 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하는 단계, 상기 미생물 관련 변수를 이용하여 상기 머신러닝 모델을 학습시키는 단계 및 검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 상기 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 아토피 유무를 판별하는 단계를 포함할 수 있다. 상기 미생물 관련 변수는 루미노코카세에 (Ruminococcaceae), 락토바실라세에 (Lactobacillaceae), 프레보텔라세에 (Prevotellaceae), 바네시엘라세에 (Barnesiellaceae), 박테로이다세에 (Bacteroidaceae), 라크노스피라세에 (Lachnospiraceae), UCG.010 과(Family)에 속하는 속(Genus)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함할 수 있다.
또한, 본 발명의 다른 실시예는 머신러닝 모델을 이용하여 아토피 유무를 진단하는 장치는 개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출하는 미생물 데이터 추출부, 기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 상기 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하는 변수 선택부, 상기 미생물 관련 변수를 이용하여 상기 머신러닝 모델을 학습시키는 학습부 및 검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 상기 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 아토피 유무를 진단하는 진단부를 포함할 수 있다. 상기 미생물 관련 변수는 루미노코카세에 (Ruminococcaceae), 락토바실라세에 (Lactobacillaceae), 프레보텔라세에 (Prevotellaceae), 바네시엘라세에 (Barnesiellaceae), 박테로이다세에 (Bacteroidaceae), 라크노스피라세에 (Lachnospiraceae), UCG.010 과(Family)에 속하는 속(Genus)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함할 수 있다.
상술한 과제 해결 수단은 단지 예시적인 것으로서, 본 발명을 제한하려는 의도로 해석되지 않아야 한다. 상술한 예시적인 실시예 외에도, 도면 및 발명의 상세한 설명에 기재된 추가적인 실시예가 존재할 수 있다.
전술한 본 발명의 과제 해결 수단 중 어느 하나에 의하면, 시료를 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 대상으로 미생물 관련 변수를 선택함으로써 아토피 유무를 진단하는 머신러닝 모델의 성능을 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 진단 장치의 블록도를 도시한 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 MCMOD기법을 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 MCMOD 기법을 통한 샘플 분석을 설명하기 위한 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 MCMOD 기법을 통한 샘플 분석 결과를 해석하는 것을 설명하기 위한 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 분석결과를 이항분포 편차(Binomial deviance) plot으로 변수의 개수에 따른 오차 값을 확인하여 최적의 변수 개수 범위를 확인한 결과를 나타낸 도면이다.
도 6의 (a)와 (b)는 선택된 미생물 관련 변수의 중요도를 설명하기 위한 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 각 샘플의 분석 결과를 비교한 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 각 샘플의 분석 결과를 비교한 도면이다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 XGB 모델 각각의 ROC(Receiver operating characteristic) curve와 AUC(Area Under a ROC Curve) score를 나타낸 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 XGB 모델의 성능을 비교한 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 머신러닝 모델의 성능을 비교한 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 LEfSe(Linear discriminant analysis effet size)를 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 미생물 분포도에 대한 피어슨 상관관계(correlation)를 나타낸 도면이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 각 미생물 유전자 예측 경로(gene pathway prediction)에 대한 피어슨 상관관계를 나타낸 도면이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 단쇄지방산(Short chain fatty acids; SCFAs)의 양을 비교한 도면이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법을 도시한 흐름도이다.
아래에서는 첨부한 도면을 참조하여 본 발명이 속하는 기술 분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 본 발명의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 그리고 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 유사한 부분에 대해서는 유사한 도면 부호를 붙였다.
명세서 전체에서, 어떤 부분이 다른 부분과 "연결"되어 있다고 할 때, 이는 "직접적으로 연결"되어 있는 경우뿐 아니라, 그 중간에 다른 소자를 사이에 두고 "전기적으로 연결"되어 있는 경우도 포함한다. 또한 어떤 부분이 어떤 구성요소를 "포함"한다고 할 때, 이는 특별히 반대되는 기재가 없는 한 다른 구성요소를 제외하는 것이 아니라 다른 구성요소를 더 포함할 수 있는 것을 의미하며, 하나 또는 그 이상의 다른 특징이나 숫자, 단계, 동작, 구성요소, 부분품 또는 이들을 조합한 것들의 존재 또는 부가 가능성을 미리 배제하지 않는 것으로 이해되어야 한다.
본 명세서에 있어서 '부(部)'란, 하드웨어에 의해 실현되는 유닛(unit), 소프트웨어에 의해 실현되는 유닛, 양방을 이용하여 실현되는 유닛을 포함한다. 또한, 1 개의 유닛이 2 개 이상의 하드웨어를 이용하여 실현되어도 되고, 2 개 이상의 유닛이 1 개의 하드웨어에 의해 실현되어도 된다.
본 명세서에 있어서 단말 또는 디바이스가 수행하는 것으로 기술된 동작이나 기능 중 일부는 해당 단말 또는 디바이스와 연결된 서버에서 대신 수행될 수도 있다. 이와 마찬가지로, 서버가 수행하는 것으로 기술된 동작이나 기능 중 일부도 해당 서버와 연결된 단말 또는 디바이스에서 수행될 수도 있다.
이하 첨부된 도면을 참고하여 본 발명의 일 실시예를 상세히 설명하기로 한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 진단 장치의 블록도를 도시한 도면이다. 도 1을 참조하면, 진단 장치(1)는 미생물 데이터 추출부(100), 변수 선택부(110), 학습부(120) 및 진단부(130)를 포함할 수 있다. 본원에 있어서 진단 장치(1)는 장염 유무를 판별하는 판별 장치일 수 있다.
진단 장치(1)의 일예는 데스크탑, 노트북 등과 같은 퍼스널 컴퓨터(personal computer)뿐만 아니라 유무선 통신이 가능한 모바일 단말을 포함할 수 있다. 모바일 단말은 휴대성과 이동성이 보장되는 무선 통신 장치로서, 스마트폰(smartphone), 태블릿 PC, 웨어러블 디바이스뿐만 아니라, 블루투스(BLE, Bluetooth Low Energy), NFC, RFID, 초음파(Ultrasonic), 적외선, 와이파이(WiFi), 라이파이(LiFi) 등의 통신 모듈을 탑재한 각종 디바이스를 포함할 수 있다. 다만, 진단 장치(1)는 도 1에 도시된 형태 또는 앞서 예시된 것들로 한정 해석되는 것은 아니다.
진단 장치(1)는 개체로부터 채취한 시료에서 장내 환경 이상에 의한 아토피 유무를 진단하기 위한 바이오마커를 검출할 수 있다.
예를 들어, 진단 장치(1)는 샘플 준비 과정, 샘플 전처리 과정, 샘플 분석 과정 및 데이터 분석 과정, 도출된 데이터를 토대로 아토피 유무를 진단할 수 있다. 본원에 있어서, "진단"이란 머신러닝 모델의 출력값을 통해 아토피의 유무를 판별 또는 예측하는 것은 의미할 수 있다.
일예에 있어서, 바이오마커는 장내에서 검출되는 물질일 수 있으며, 구체적으로, 장균총, 내독소, 황화수소, 장내 미생물 대사체, 단쇄지방산 등을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
미생물 데이터 추출부(100)는 개체로부터 채취한 시료를 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출할 수 있다. 여기서, 복수의 미생물 데이터는 학습에 사용될 훈련 데이터(Training set) 및 테스트 데이터(Test set)로 분류될 수 있고, 분류의 비율은 9:1, 7:3, 5:5 등으로 다양할 수 있고, 바람직하게는 7:3 비율로 분류될 수 있다.
본 발명에 따르면, 시료를 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석하는 전처리가 수행된다. 본원에 있어서, 전처리는 MCMOD(Meta-culture Multi-Omics Diagnose)라고 명명될 수 있다.
예를 들어, 체내 장내 미생물 환경을 가장 용이하게 대표할 수 있는 사람 및 다양한 동물의 분변 샘플을 대상으로 체외(in-vitro)에서 분변 유래 마이크로바이옴(microbiome)과 대사물질(metabolites) 분석이 수행된다.
여기서, "개체"는 장내 환경에 이상이 있거나, 장내 환경 이상에 의한 질병이 발병 또는 발병할 가능성이 있거나, 또는 장내 환경이 개선되어야 할 필요성이 있는 모든 생물체를 의미하며, 구체적인 예로, 마우스, 원숭이, 소, 돼지, 미니돼지, 가축, 인간 등을 포함하는 포유동물, 조류, 양식어류 등을 제한 없이 포함할 수 있다.
"시료"는 상기 개체로부터 유래한 물질을 의미하며, 예를 들어 장내 유래 물질일 수 있다.
"시료"는 구체적으로 세포, 소변, 분변 등일 수 있으나, 장균총, 장내 미생물 대사체, 내독소, 단쇄지방산 등 장내에 존재하는 물질을 검출할 수 있는 한, 그 종류가 이에 제한되는 것은 아니다.
"장내 환경 유사 조성물"은 상기 개체의 장내 환경을 체외(in vitro) 에서 동일 또는 유사하게 형성(mimicking)하기 위한 조성물일 수 있다. 예를 들어, 장내 환경 유사 조성물은 배양 배지 조성물일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
장내 환경 유사 조성물은 L-시스테인 염산염(L-cystein Hydrochloride) 및 뮤신(Mucin)을 포함할 수 있다.
여기서, "L-시스테인 염산염(L-cystein Hydrochloride)"은 아미노산류 강화제 중 하나로서, 생체 내에서 글루타치온의 구성성분으로 대사에 중요한 역할을 하며, 과일주수 등의 갈변 방지 및 비타민 C의 산화 방지 등에도 이용된다.
L-시스테인 염산염은 예를 들어, 0.001%(w/v) 내지 5%(w/v)의 농도로 포함되는 것일 수 있으며, 구체적으로 0.01%(w/v) 내지 0.1%(w/v)의 농도로 포함될 수 있다.
L-시스테인 염산염은 다양한 L-시스테인의 제형 또는 형태 중 하나로서, 상기 조성물은 L-시스테인 뿐만 아니라, 다른 형태의 염이 포함된 L-시스테인을 포함할 수 있다.
뮤신(Mucin)"은 점막에서 분비되는 점액물질로 점액소 또는 점소라고도 불리우며, 턱밑샘 뮤신이 있으며 그 외에 위점막뮤신, 소장뮤신 등이 있다. 뮤신은 당단백질의 일종으로서, 실제 장 내 미생물들이 활용할 수 있는 탄소원 및 질소원이 되는 에너지원 중 하나라고 알려져 있다.
뮤신은 예를 들어, 0.01%(w/v) 내지 5%(w/v)의 농도로 포함되는 것일 수 있으며, 구체적으로 0.1%(w/v) 내지 1%(w/v)의 농도로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
일예에 있어서, 장내 환경 유사 조성물은 뮤신을 제외한 영양물질을 포함하지 않을 수 있으며, 구체적으로 단백질 및 탄수화물과 같은 질소원 및/또는 탄소원을 포함하지 않는 것을 특징으로 하는 것일 수 있다.
탄소원 및 질소원이 되는 단백질은 트립톤, 펩톤 및 효모 추출물 중 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 구체적으로 트립톤일 수 있다.
탄소원이 되는 탄수화물은 글루코스, 프럭토스, 갈락토스와 같은 단당류와 말토오스, 락토오스와 같은 이당류 중 하나 이상일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 구체적으로 글루코스일 수 있다.
일예에 있어서, 장내 환경 유사 조성물은 글루코스(Glucose) 및 트립톤(Tryptone)을 포함하는 않는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
장내 환경 유사 조성물은 염화나트륨(NaCl), 탄산나트륨(NaHCO3), KCl(염화칼륨) 및 헤민(Hemin)으로 이루어진 군에서 선택된 하나 이상을 추가로 포함할 수 있으며, 염화나트륨은 예를 들어, 10 내지 100mM의 농도로 포함되는 것일 수 있고, 탄산나트륨은 예를 들어, 10 내지 100mM의 농도로 포함되는 것일 수 있고, 염화칼륨은 예를 들어, 1 내지 30mM의 농도로 포함되는 것일 수 있으며, 헤민은 예를 들어, 1x10-6 g/L 내지1x10-4 g/L 농도로 포함되는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
전처리에서, 혼합물을 혐기 조건에서 18시간 내지 24시간 동안 배양할 수 있다.
예를 들어, 혐기 챔버 내에서 분변과 배지의 균질화된 혼합물을 96-웰 플레이트 등의 배양 플레이트에 각각 동일 양씩 분주한다. 여기서, 배양은 12시간 내지 48시간동안 수행하는 것일 수 있으며, 구체적으로 18시간 내지 24시간동안 수행하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
이어서, 온도, 습도 및 모션을 장내 환경과 유사하게 형성한 채로 혐기 조건에서 플레이트를 배양하여 각 실험군을 발효 배양시킨다.
혼합물의 배양 후, 혼합물이 배양된 배양물을 분석한다. 배양물의 분석은 예를 들어, 배양물에 포함된 내독소(endotoxin), 황화수소(hydrogen sulfide), 단쇄지방산(Short-chain fatty acids, SCFAs) 및 장균총 유래 대사체 중 하나 이상의 함량, 농도, 종류, 장균총에 포함된 균의 종류, 농도, 함량 또는 다양성 변화 중 적어도 하나를 포함하는 미생물 데이터를 추출하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
여기서, "내독소(endotoxin)"는 세균의 세포 내부에서 발견되는 독성 물질로 단백질·다당류·지질의 복합체로 이루어진 항원 등이다. 일예에 있어서, 내독소는 LPS(Lipopolysaccharide)를 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니며, 상기 LPS는 구체적으로 그람 음성(Gram negative), 프로 염증성(Pro-inflammatory)일 수 있다.
"단쇄지방산 (short-chain fatty acid : SCFA)"은 단쇄지방산은 탄소수가 6개 이하인 짧은 길이의 지방산을 의미하는 것으로서, 장내 미생물로부터 생성되는 대표적인 대사산물이다. 단쇄지방산은 면역력 증가, 장내 림프구 안정, 인슐린 신호 저하, 교감 신경 자극 등 체내에 유용한 기능을 가지고 있다.
일예에 있어서, 단쇄지방산은 포름산(Formate), 아세트산(Acetate), 프로피온산(Propionate), 뷰티르산 (Butyrate), 아이소뷰티르산 (Isobutyrate), 발레르산(Valerate) 및 아이소발레르산(Iso-valerate)으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 것일 수 있으나, 이에 제한되는 것은 아니다.
배양물의 분석 방법은 흡광도 분석법, 크로마토그래피 분석법, 차세대시퀀싱방법(Next Generation Sequencing) 등의 유전자 분석법, 메타지놈 분석법 등의 통상의 기술자가 상기 분석을 위해 이용할 수 있는 다양한 분석법을 이용할 수 있다.
배양물의 분석에 있어서, 배양물을 원심 분리하여 상등액과 침전물을 분리한 후, 상기 상등액 및 상기 침전물(pallet)을 분석할 수 있다. 예를 들어, 상등액으로부터 대사체, 단쇄지방산, 독성 물질 등을 분석하고, 침전물로부터 장균총 분석을 수행할 수 있다.
예를 들어, 배양이 종료된 후, 배양된 각각의 실험군을 원심분리하여 얻어진 상등액으로부터 흡광도 측정분석법과 크로마토그래피 분석법을 통해 황화수소 및 박테리아 LPS(내독소) 등의 독성 물질 분석 및 단쇄지방산 등의 미생물 대사체 분석을 수행하며, 원심분리하여 얻어진 침전물(pallet)으로부터 배양-비의존적장균총 분석(Culture-independent analysis method)을 수행한다. 예를 들어, N,N-디메틸-p-페닐렌디아민 (N,N-dimethyl-p-phenylene-diamine)과 염화철 (FeCl3)로 반응시키는 메틸렌블루법(methylene blue method)을 통해서 배양을 통해 생성된 황화수소의 변화량을 측정하고, 내독소 어세이 키트 (Endotoxin assay kit) 분석을 통해 염증반응 증진요인 중 하나인 내독소(Endotoxin)의 레벨을 측정할 수 있다. 또한 가스 크로마토그래피 분석법을 활용하여 미생물 대사체인 아세테이트, 프로피오네이트, 부티레이트 등의 단쇄지방산을 분석할 수 있다.
장균총은 시료 내 유전체를 전부 추출한 후 GULDA방법에서 제시된 박테리아 특이적인 프라이머를 사용한 실시간 PCR 분석법(real-time PCR)이나 차세대시퀀싱(Next Generation Sequencing)과 같은 메타지놈(metagenome)분석을 통하여 유전체 기반의 분석법으로 분석할 수 있다.
본 발명에 따르면, 장내 환경 유사 조성물을 통해 체외에서 장내 환경을 구현한 상태에서 배양물을 분석함으로써 머신러닝 전에 학습 데이터를 최적화하여 학습 데이터 간의 편차를 줄일 수 있다.
이에 따라, 후술하는 미생물 관련 변수의 선택을 용이하게 하고, 또한 이러한 미생물 관련 변수를 통해 머신러닝 모델을 학습함으로써 머신러닝 모델의 성능을 향상시킬 수 있다. 따라서, 학습된 머신러닝 모델을 통해 아토피 유무 진단의 정확도를 높일 수 있다.
변수 선택부(110)는 기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 복수의 미생물 데이터 중 미생물 관련 변수를 머신러닝 모델에 사용될 변수로서 선택(즉, Feature Selection)할 수 있다. 미생물 관련 변수의 수는 4개 내지 15개일 수 있다. 예를 들어, 최적의 미생물 관련 변수의 수는 8개일 수 있다.
머신러닝 모델을 생성함에 있어서 변수(features, 또는 variables, attributes)가 사용되는데, 많은 수의 변수 또는 부적절한 변수들이 사용되면 머신러닝 모델이 과적합(Overfitting)되거나 예측 정확도가 감소하는 문제가 발생한다.
이에, 머신러닝 모델이 높은 예측 정확도를 갖기 위해서는 적절한 변수들의 조합을 사용할 필요가 있다. 즉, 예측하고자 하는 반응변수와 가장 연관성이 높은 변수들을 선택하여 가능한 한 적은 수의 변수를 사용하면서 머신러닝 모델의 복잡도(complexity)를 낮출 수 있다.
변수 선택 알고리즘은 예를 들어, 보루타(Boruta) 알고리즘, 재귀 변수 제거(RFE: Recursive Feature Elimination) 알고리즘 중 적어도 하나를 포함할 일 수 있다.
기설정된 변수 선택 알고리즘으로부터 선택된 미생물 관련 변수는 루미노코카세에 (Ruminococcaceae), 락토바실라세에 (Lactobacillaceae), 프레보텔라세에 (Prevotellaceae), 바네시엘라세에 (Barnesiellaceae), 박테로이다세에 (Bacteroidaceae), 라크노스피라세에 (Lachnospiraceae), UCG.010 과(Family)에 속하는 속(Genus)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함할 수 있다.
일예에 있어서, 기설정된 변수 선택 알고리즘으로부터 선택된 미생물 관련 변수는 예를 들어, 서브달러그래뉼럼 (subdoligranulum), 락토바실러스 (Lactobacillus), 프레보텔라 (Prevotella), 바네시엘라 (Barnesiella), 박테로이드 (Bacteroides), 루미노코커스 (Ruminococcus), UCG.010, GCA.900066575 속(Genus)에 속하는 종(Species)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 더 포함할 수 있다.
학습부(120)는 미생물 관련 변수를 이용하여 머신러닝 모델을 학습시킬 수 있다.
예를 들어, 학습부(120)는 미생물 데이터(학습 데이터)마다 아토피의 유무에 관한 라벨링 및 선택된 변수에 관한 미생물의 함량에 기초하여 지도 학습을 수행하여 미생물 데이터마다 아토피의 유무를 예측하도록 머신러닝 모델을 학습시킬 수 있다.
머신러닝 모델은 예를 들어 LRA(Linear regression analysis) 모델, 랜덤포레스트(Random Forest) 모델, GLMNET(Generalized linear) 모델, 그래디언트 부스팅(Gradient Boosting) 모델 및 XGB(Extreme Gradient Boost) 모델 중 적어도 하나를 포함할 수 있다.
진단부(130)는 검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 아토피 유무를 진단할 수 있다.
예를 들어, 진단부(130)는 머신러닝 모델의 출력값인 아토피의 유무에 기초하여 아토피를 진단할 수 있다. 즉, 진단부(130)는 머신러닝 모델의 출력값에 기초하여 검사 대상 객체의 아토피 유무를 판별하거나 검사 대상 객체의 아토피 발병 확률을 예측할 수 있다.
이하, 본원의 실시예를 상세히 설명한다. 그러나, 본원은 이에 제한되지 않는다.
[실시예]
실시예 1. MCMOD 처리 또는 미처리 후 재귀 변수 제거 알고리즘에 기초하여 선택된 미생물 관련 변수
실시예 1의 MCMOD 처리 또는 미처리 후 재귀 변수 제거 알고리즘에 기초하여 선택된 미생물 관련 변수를 확인하기 위해, 하기와 같은 실험을 수행하였다.
본 발명에 따르면, 시료를 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석하는 전처리가 수행된다. 본원에 있어서, 상술한 전처리는 MCMOD라고 명명될 수 있다. 한편, 본원에 있어서, 비교예는 시료에 상술한 전처리를 수행하지 않고 통상의 전처리만을 수행하여 추출된 미생물 데이터를 통한 아토피 유무 판별 방법에 관한 것이다. 이와 관련하여, 비교예를 위한 통상의 전처리를 SMOD라고 명명한다.
시료는, 하기 표 1과 같이 16명의 아토피(Atopic dermatitis) 환자(질병군)와 83명의 정상인(정상군)으로부터 받은 문진 자가 응답 결과를 바탕으로 한 간이임상 데이터 세트(분변)의 MCMOD 및 SMOD의 미생물 데이터를 사용하였고, 특히 클래스 불균형 해소를 위해 데이터 세트에 대해 오버샘플링(oversampling) 및 언더샘플링(undersampling)을 수행하여 해당 데이터 세트를 60개의 정상 데이터 및 60개의 아토피 데이터를 포함하는 총 120개의 데이터 세트로 변환하였다.
Figure PCTKR2022003978-appb-img-000001
미생물 데이터는 7:3의 비율로 학습에 사용될 훈련 데이터(Train set)와 테스트 데이터(Test set)로 분류하였다.
이후, 훈련 데이터를 대상으로 보루타 알고리즘, 이항분포 편차(binomial deviance) plot, XGB 모델을 통해 변수 선택을 수행하여 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하였다. 한편, 테스트 데이터는 후술하는 바와 같이 머신러닝 모델의 성능 평가에 사용되었다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 분석결과를 이항분포 편차 plot으로 변수의 개수에 따른 오차값을 확인하여 최적의 변수 개수 범위를 확인한 결과를 도시한다. 모델 예측에 적당한 변수의 개수 확인 결과, MCMOD는 4 내지 15개, SMOD는 9 내지 18개로 나타났다.
도 6의 (a)와 (b)는 선택된 미생물 관련 변수의 중요도를 도시한다.
XGB 모델을 통해 선택된 복수의 미생물 관련 변수가 선택될 수 있다.
도 6의 (a)는 중요도(importance)를 기준으로, 도 6의 (b)는 gain 값을 기준으로 선택된 복수의 미생물 관련 변수 중 MCMOD의 경우 8개, SMOD의 경우 9개의 정확도가 높은 미생물 관련 변수를 도시한다.
예를 들어, MCMOD에 있어서, 선택된 복수의 미생물 관련 변수 중 정확도가 높은 미생물 관련 변수는 락토바실라세애과(Lactobacillaceae) 락토바실러스속(Lactobacillus)의 미생물 일 수 있다.
비교예 1. MCMOD 처리한 분변 샘플과 MCMOD 처리하지 않은 분변 샘플의 분석 결과
한 사람의 분변을 8일 동안 채취하여, 날짜별 8개의 분변 샘플(J01, J02, J03, J04, J06, J08, J09, J10)을 MCMOD 처리하였고, MCMOD 처리한 분변 샘플을 차세대시퀀싱으로 미생물의 유전자를 분석했다(실시예). 마찬가지로, MCMOD 처리하지 않은 분변 샘플을 차세대시퀀싱으로 미생물의 유전자를 분석했다(비교예).
은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 각 샘플의 분석 결과를 비교한 도면이고, 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 각 샘플의 분석 결과를 비교한 도면이다.
도 7의 (a)은 각 분변 샘플들의 베타 다양성을 Unweighted Unifrac Distance 를 사용하여 PCoA plot으로 표현한다. 도 7의 (a)의 PCoA plot에 도시된 바와 같이, MCMOD 처리한 분변 샘플들은 상대적으로 모여있는 형태를 띄는데 반해, MCMOD 처리하지 않은 분변 샘플들은 상대적으로 흩어져 있는 형태를 띄는 것을 확인할 수 있다.
도 7의 (b)는 PCoA plot 상의 각 그룹(실시예 및 비교예) 내의 8개의 점 사이의 거리를 Box plot으로 표현한다.
Box plot에서 확인할 수 있듯이, 실시예의 경우, 분변 샘플 간의 차이가 비교예에 비해 통계적으로 유의미하게 적음을 확인할 수 있다.
도 7의 (c)는 PCoA plot 상의 각 그룹(실시예 및 비교예) 내의 8개의 점 사이의 거리를 나타낸다.
각 그룹에 8개의 샘플이 존재하므로, 각 그룹 내의 두 샘플 간 거리는 총 28가지의 종류를 갖는다. 이 28가지의 종류를 시간 순으로 샘플을 2C2 부터 8C2 까지 그룹화하였다.
J01 분변샘플이 가장 먼저 수집되었고 J10 분변샘플이 가장 나중에 수집되었으므로 2C2 (N=1) 그룹에서는 가장 먼저 수집된 분변 두 샘플간의 거리 (J01과 J02 샘플 간의 거리)를 구했다.
3C2 (N=3) 그룹에서는 그 다음으로 수집된 분변 샘플(J03)을 포함하여 3개 샘플들에서 각 샘플들 사이의 거리(J01과J02, J01과J03, J02와J03)를 구하고 이 거리들의 평균과 표준오차를 표현했다.
4C2 (N=6) 그룹에서는 그 다음으로 수집된 분변 샘플(J04)을 포함하여 4개 샘플들에서 각 샘플들 사이의 거리 (J01과J02, J01과J03, J01과J04, J02와J03, J02와J04, J03과J4)를 구하고 이 거리들의 평균과 표준오차를 표현했다.
마찬가지로, 8C2 (N=28) 그룹에서는 마지막으로 수집된 분변 샘플(J10)을 포함하여 8개 샘플들에서 각 샘플들 사이의 거리(총 28가지)를 구하고 이 거리들의 평균과 표준오차를 표현했다.
PCoA plot에서의 거리 수치로 확인할 수 있듯이, 실시예에 따른 분변 샘플 그룹(2C2 ~ 8C2)의 샘플 간의 차이가 비교예에 비해 통계적으로 유의미하게 적음을 확인 할 수 있다.
도 8은 두 그룹(실시예 및 비교예)에 대하여 PERMANOVA 분산을 분석한 결과를 나타낸다.
도 8은 (b)와 같이 PERMANOVA 분산 분석 결과,　Pr (> F) 값이 0.001 로 매우 작아 두 그룹(실시예 및 비교예)의 모평균이 동일하지 않음을 알 수 있다. 이는, 두 그룹이 통계적으로 유의하게 차이가 있다는 것을 나타낸다.
또한, 각 그룹의 중심으로부터 각 분변 샘플의 평균거리(Average distance to median)가 비교예(0.2340)보다 실시예(0.1792)가 더 가까움을 확인할 수 있고, 이는 실시예가 비교예에 비해 노이즈가 적다는 것을 의미한다.
살펴본 바와 같이, MCMOD 처리한 분변 샘플들의 경우, 분변 샘플들간의 편차(bias)가 적어 분변 샘플이 비교적 적은 노이즈(Noise)를 갖고 있고, 이에 따라 적은 변동성(Fluctuation)을 갖는다.
즉, 본 발명에 따르면, 변수 선택 및 머신러닝 학습 전에 분변 샘플을 MCMOD 처리함으로써 변수 선택을 용이하게 하고, 또한 후술하는 바와 같이, 머신러닝 모델을 학습함으로써 머신러닝 모델의 성능을 향상시킬 수 있다.
비교예 2. MCMOD 처리한 분변 샘플과 MCMOD 처리하지 않은 분변 샘플 각각으로부터 획득한 학습 데이터를 이용하여 학습한 머신러닝 모델의 성능 비교
실시예 1을 통해 채취한 분변 샘플을 MCMOD 처리하여 미생물 데이터를 추출하였고(실시예), MCMOD 처리하지 않고 미생물 데이터를 추출하였다(비교예).
구체적으로, 상술한 바와 같이 보루타 알고리즘을 통해 전체 978개의 변수에서 1차 선택이 이루어진 뒤, 이항분포 편차 plot을 통해 최적의 변수 개수를 설정하고, XGB 모델을 복수의 미생물 관련 변수를 선택하였다.
실시예 및 비교예의 미생물 데이터 및 미생물 관련 변수를 이용하여 LRA 모델, 랜덤포레스트 모델, GLMNET 모델, 그래디언트 부스팅 모델 및 XGB 모델 각각을 학습시킨 후, 각 머신러닝 모델의 성능을 평가하였다.
도 9는 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 XGB 모델 각각의 ROC(Receiver operating characteristic) curve와 AUC(Area Under a ROC Curve) score를 나타낸 도면이다. 은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 XGB 모델의 성능을 비교한 도면이다. 도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 머신러닝 모델의 성능을 비교한 도면이다. 도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 LEfSe를 나타낸 도면이다. 도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 미생물 분포도에 대한 피어슨 상관관계를 나타낸 도면이다. 는 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 각 미생물 유전자 예측 경로(gene pathway prediction)에 대한 피어슨 상관관계를 나타낸 도면이다. 도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법과 비교예의 방법에 따른 단쇄지방산(Short chain fatty acids; SCFAs)의 양을 비교한 도면이다.
도 9 및 11을 참조하면, 평균 민감도(Average true positive rate), 평균 특이도(Average False Positive Rate), 정확도 및 AUC 값 모두 실시예가 비교예보다 더 높은 값을 보이고 있어, 비교예보다 실시예의 미생물 데이터를 이용할 경우, XGB 모델의 아토피 유무 판별 성능이 높아지는 것을 확인할 수 있다.
도 11은 각 머신러닝 모델의 Roc curve와 AUC score를 나타낸다. 도 11에 나타난 바와 같이, 실시예의 미생물 데이터를 이용하여 머신러닝 모델을 학습한 경우, 비교예에 비해 모든 머신러닝 모델의 성능이 높은 것을 확인할 수 있다.
도 12는 질병군과 정상군에서 특징적으로 발견된 각 미생물의 차이를 나타낸다. 도 12을 참조하면, 실시예를 통해 분석한 LEfSe에서 비교예보다 더 많은 미생물 분류군들이 확인되는 것을 알 수 있다.
따라서, 비교예보다 실시예가 정상군과 환자군의 차이를 더 극명하게 판단할 수 있다는 것을 확인할 수 있다.
도 13은 실시예의 데이터와 비교예의 데이터의 각 미생물 분류군 풍부도(abundance)와 나이, 체질량지수(body mass index; BMI), 아세트산(acetate), 프로피온산(propionate), 부티르산(butyrate), 총 단쇄지방산 등의 숫자형 데이터들 간의 피어슨(Pearson) 상관관계를 비교한 도면이고, 도 14는 각 미생물 유전자 경로 풍부도(gene pathway abundance)와 상술한 숫자형 데이터들의 피어슨 상관관계를 비교한 도면이다. 도 13와 도 14를 참조하면, 실시예 데이터의 피어슨 상관관계가 비교예보다 더 높으므로, 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법이 비교예에 따른 판별 방법보다 유리하다는 것을 알 수 있다.
도 15는 실시예의 데이터와 비교예의 데이터의 단쇄지방산의 양을 비교한 도면이다. 일반적으로 단쇄지방산(아세트산, 프로피온산, 뷰티르산)의 절대량이 많을수록 유익하다고 알려져 있다.
비교예의 경우 질병군이 정상군에 비해 양이 많은 것을 확인할 수 있지만, 이에 반해 실시예에서는 정상군의 평균이 더 높거나, 질병군이 더 많더라도 실시예에 비해 차이가 줄어들고 있는 것을 확인할 수 있다.
즉, 비교예의 경우 데이터 노이즈에 의한 결과 해석의 왜곡이 나타나고 있는 반면, 실시예의 경우 보다 정확한 결과 해석이 가능하다는 것을 확인할 수 있다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법을 나타낸 흐름도이다. 도 16에 도시된 일 실시예에 따른 아토피 유무 판별 방법은 도 1에 도시된 진단 장치에서 시계열적으로 처리되는 단계들을 포함한다. 따라서, 이하 생략된 내용이라고 하더라도 도 16에 도시된 일 실시예에 따라 수행되는 아토피 유무 판별 방법에도 적용된다.
도 16을 참조하면, 단계 S1200에서 개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석할 수 있다.
단계 S1210에서 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출할 수 있다.
단계 S1220에서 기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택할 수 있다.
단계 S1230에서 미생물 관련 변수를 이용하여 머신러닝 모델을 학습시킬 수 있다.
단계 S1240에서 미생물 관련 변수를 이용하여 머신러닝 모델을 학습시킬 수 있다.
검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 아토피 유무를 판별할 수 있다.
도 16을 통해 설명된 아토피 유무 판별 방법은 매체에 저장된 컴퓨터 프로그램의 형태로 구현되거나, 컴퓨터에 의해 실행되는 프로그램 모듈과 같은 컴퓨터에 의해 실행 가능한 명령어를 포함하는 기록 매체의 형태로도 구현될 수 있다. 컴퓨터 판독 가능 매체는 컴퓨터에 의해 액세스될 수 있는 임의의 가용 매체일 수 있고, 휘발성 및 비휘발성 매체, 분리형 및 비분리형 매체를 모두 포함한다. 또한, 컴퓨터 판독가능 매체는 컴퓨터 저장 매체를 포함할 수 있다. 컴퓨터 저장 매체는 컴퓨터 판독가능 명령어, 데이터 구조, 프로그램 모듈 또는 기타 데이터와 같은 정보의 저장을 위한 임의의 방법 또는 기술로 구현된 휘발성 및 비휘발성, 분리형 및 비분리형 매체를 모두 포함한다.
전술한 본 발명의 설명은 예시를 위한 것이며, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 지식을 가진 자는 본 발명의 기술적 사상이나 필수적인 특징을 변경하지 않고서 다른 구체적인 형태로 쉽게 변형이 가능하다는 것을 이해할 수 있을 것이다. 그러므로 이상에서 기술한 실시예들은 모든 면에서 예시적인 것이며 한정적이 아닌 것으로 이해해야만 한다. 예를 들어, 단일형으로 설명되어 있는 각 구성 요소는 분산되어 실시될 수도 있으며, 마찬가지로 분산된 것으로 설명되어 있는 구성 요소들도 결합된 형태로 실시될 수 있다.
본 발명의 범위는 상기 상세한 설명보다는 후술하는 특허청구범위에 의하여 나타내어지며, 특허청구범위의 의미 및 범위 그리고 그 균등 개념으로부터 도출되는 모든 변경 또는 변형된 형태가 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 해석되어야 한다.

Claims (14)

  1. 머신러닝 모델을 이용하여 아토피 유무를 판별하는 방법에 있어서,
    개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물을 분석하는 단계;
    상기 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출하는 단계;
    기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 상기 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하는 단계;
    상기 미생물 관련 변수를 이용하여 상기 머신러닝 모델을 학습시키는 단계; 및
    검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 상기 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 아토피 유무를 판별하는 단계
    를 포함하고,
    상기 미생물 관련 변수는 루미노코카세에 (Ruminococcaceae), 락토바실라세에 (Lactobacillaceae), 프레보텔라세에 (Prevotellaceae), 바네시엘라세에 (Barnesiellaceae), 박테로이다세에 (Bacteroidaceae), 라크노스피라세에 (Lachnospiraceae), UCG.010 과(Family)에 속하는 속(Genus)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함하는 것인,
    아토피 유무 판별 방법.
  2. 제 1 항에 있어서,
    상기 머신러닝 모델에 사용될 변수의 수는 4개 내지 15개인 것인, 아토피 유무 판별 방법.
  3. 제 1 항에 있어서,
    상기 혼합물을 분석하는 단계는,
    상기 혼합물을 혐기 조건에서 18시간 내지 24시간 동안 배양하는 단계; 및
    상기 혼합물이 배양된 배양물을 분석하는 단계
    를 포함하는 것인, 아토피 유무 판별 방법.
  4. 제 3 항에 있어서,
    상기 배양물을 분석하는 단계는,
    상기 배양물을 원심 분리하여 상등액과 침전물을 분리한 후 상기 상등액 및 상기 침전물을 분석하는 단계
    를 포함하는 것인, 아토피 유무 판별 방법.
  5. 제 3 항에 있어서,
    상기 미생물 데이터는 상기 배양물에 포함된 물질의 함량, 농도, 종류, 장균총에 포함된 균의 종류, 농도, 함량 및 다양성 변화 중 적어도 하나를 포함하고,
    상기 배양물에 포함된 물질은 내독소(endotoxin), 황화수소(hydrogen sulfide), 단쇄지방산(Short-chain fatty acids, SCFAs) 및 장균총 유래 대사체 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 아토피 유무 판별 방법.
  6. 제 1 항에 있어서,
    상기 변수 선택 알고리즘은 보루타(Boruta) 알고리즘, 재귀 변수 제거(RFE: Recursive Feature Elimination) 알고리즘 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 아토피 유무 판별 방법.
  7. 제 1 항에 있어서,
    상기 머신러닝 모델은 LRA(Linear regression analysis) 모델, 랜덤포레스트(Random Forest) 모델, GLMNET(Generalized linear) 모델, 그래디언트 부스팅(Gradient Boosting) 모델 및 XGB(Extreme Gradient Boost) 모델 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 아토피 유무 판별 방법.
  8. 제 1 항에 있어서,
    상기 미생물 관련 변수는 서브달러그래뉼럼 (subdoligranulum), 락토바실러스 (Lactobacillus), 프레보텔라 (Prevotella), 바네시엘라 (Barnesiella), 박테로이드 (Bacteroides), 루미노코커스 (Ruminococcus), UCG.010, GCA.900066575 속(Genus)에 속하는 종(Species)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함하는 것인, 아토피 유무 판별 방법.
  9. 머신러닝 모델을 이용하여 아토피 유무를 진단하는 장치에 있어서,
    개체로부터 채취한 장내 유래 물질을 장내 환경 유사 조성물과 혼합한 혼합물의 분석 결과에 기초하여 복수의 미생물 데이터를 추출하는 미생물 데이터 추출부;
    기설정된 변수 선택 알고리즘에 기초하여 상기 복수의 미생물 데이터 중 머신러닝 모델에 사용될 미생물 관련 변수를 선택하는 변수 선택부;
    상기 미생물 관련 변수를 이용하여 상기 머신러닝 모델을 학습시키는 학습부; 및
    검사 대상 객체로부터 채취한 미생물 데이터를 상기 학습된 머신러닝 모델에 입력하여 아토피 유무를 진단하는 진단부
    를 포함하고,
    상기 미생물 관련 변수는 루미노코카세에 (Ruminococcaceae), 락토바실라세에 (Lactobacillaceae), 프레보텔라세에 (Prevotellaceae), 바네시엘라세에 (Barnesiellaceae), 박테로이다세에 (Bacteroidaceae), 라크노스피라세에 (Lachnospiraceae), UCG.010 과(Family)에 속하는 속(Genus)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함하는 것인, 진단 장치.
  10. 제 9 항에 있어서,
    상기 머신러닝 모델에 사용될 변수의 수는 4개 내지 15개인 것인, 진단 장치.
  11. 제 9 항에 있어서,
    상기 미생물 데이터는 상기 혼합물이 혐기 조건에서 18시간 내지 24시간 동안 배양된 배양물에 포함된 물질의 함량, 농도, 종류, 장균총에 포함된 균의 종류, 농도, 함량 및 다양성 변화 중 적어도 하나를 포함하고,
    상기 배양물에 포함된 물질은 내독소(endotoxin), 황화수소(hydrogen sulfide), 단쇄지방산(Short-chain fatty acids, SCFAs) 및 장균총 유래 대사체 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 진단 장치.
  12. 제 9 항에 있어서,
    상기 변수 선택 알고리즘은 보루타(Boruta) 알고리즘, 재귀 변수 제거(RFE: Recursive Feature Elimination) 알고리즘 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 진단 장치.
  13. 제 9 항에 있어서,
    상기 머신러닝 모델은 LRA(Linear regression analysis) 모델, 랜덤포레스트(Random Forest) 모델, GLMNET(Generalized linear) 모델, 그래디언트 부스팅(Gradient Boosting) 모델 및 XGB(Extreme Gradient Boost) 모델 중 적어도 하나를 포함하는 것인, 진단 장치.
  14. 제 9 항에 있어서,
    상기 미생물 관련 변수는 서브달러그래뉼럼 (subdoligranulum), 락토바실러스 (Lactobacillus), 프레보텔라 (Prevotella), 바네시엘라 (Barnesiella), 박테로이드 (Bacteroides), 루미노코커스 (Ruminococcus), UCG.010, GCA.900066575 속(Genus)에 속하는 종(Species)에서 선택되는 1종 이상의 미생물의 함량을 포함하는 것인, 진단 장치.
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