WO2022186455A1 - 암의 예후 예측용 마커 조성물, 이를 이용한 암의 예후 예측 방법 및 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법 - Google Patents
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- C12Q1/6883—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material
- C12Q1/6886—Nucleic acid products used in the analysis of nucleic acids, e.g. primers or probes for diseases caused by alterations of genetic material for cancer
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q1/00—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions
- C12Q1/68—Measuring or testing processes involving enzymes, nucleic acids or microorganisms; Compositions therefor; Processes of preparing such compositions involving nucleic acids
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N33/00—Investigating or analysing materials by specific methods not covered by groups G01N1/00 - G01N31/00
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- G01N33/50—Chemical analysis of biological material, e.g. blood, urine; Testing involving biospecific ligand binding methods; Immunological testing
- G01N33/53—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor
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- G01N33/57484—Immunoassay; Biospecific binding assay; Materials therefor for cancer involving compounds serving as markers for tumor, cancer, neoplasia, e.g. cellular determinants, receptors, heat shock/stress proteins, A-protein, oligosaccharides, metabolites
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/106—Pharmacogenomics, i.e. genetic variability in individual responses to drugs and drug metabolism
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- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/118—Prognosis of disease development
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C12—BIOCHEMISTRY; BEER; SPIRITS; WINE; VINEGAR; MICROBIOLOGY; ENZYMOLOGY; MUTATION OR GENETIC ENGINEERING
- C12Q—MEASURING OR TESTING PROCESSES INVOLVING ENZYMES, NUCLEIC ACIDS OR MICROORGANISMS; COMPOSITIONS OR TEST PAPERS THEREFOR; PROCESSES OF PREPARING SUCH COMPOSITIONS; CONDITION-RESPONSIVE CONTROL IN MICROBIOLOGICAL OR ENZYMOLOGICAL PROCESSES
- C12Q2600/00—Oligonucleotides characterized by their use
- C12Q2600/158—Expression markers
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- G—PHYSICS
- G01—MEASURING; TESTING
- G01N—INVESTIGATING OR ANALYSING MATERIALS BY DETERMINING THEIR CHEMICAL OR PHYSICAL PROPERTIES
- G01N2800/00—Detection or diagnosis of diseases
- G01N2800/52—Predicting or monitoring the response to treatment, e.g. for selection of therapy based on assay results in personalised medicine; Prognosis
Definitions
- the present invention relates to a marker composition for predicting the prognosis of cancer, a method for predicting the prognosis of cancer using the same, and a method for providing information for determining a treatment direction for cancer, and more particularly, survival rate, chemo-sensitivity, and chemo-cancer agent
- a marker capable of predicting resistance (chemo-resistance), immunotherapy sensitivity, immunotherapy resistance, or any combination thereof, and a method for predicting the prognosis of cancer using the same, and information for determining the treatment direction of cancer By providing a method, according to the present invention, it is possible to establish an effective treatment strategy by not only predicting the survival rate of the patient but also dividing the patient group in which the administration of the chemical anticancer agent and the immunotherapy agent is effective or undesirable.
- cancer is still an incurable disease that has not been conquered.
- Treatments for diagnosed cancer generally include surgery, chemotherapy, and radiation therapy, but each method has many limitations.
- cancer has a very high probability of recurrence even after being treated, and the sensitivity to chemotherapy and immunotherapy varies greatly depending on the individual. It is essential.
- anticancer drugs are used as effective therapeutic agents, a newly emerging problem is the resistance of cancer cells to anticancer drugs.
- Resistance to anticancer drugs occurs through various mechanisms such as long-term use of anticancer drugs, in which cells exposed to drugs reduce intracellular accumulation of drugs, activate detoxification or excretion, or modify target proteins. This process is not only the biggest obstacle to cancer treatment, but is also deeply related to the failure of treatment.
- a specific anticancer drug is not effective when actually trying chemotherapy on a cancer patient, there are frequent cases of resistance to other anticancer drugs thereafter. It is often observed that there is no treatment effect despite the attempts of therapy. Due to this, the range of available anticancer agents is very limited, which is pointed out as an important problem in cancer chemotherapy.
- Microsatellite instability (MSI), CpG island methylation phenotype (CIMP), chromosomal instability (CIN), and BRAF/KRAS mutation are used as prognostic criteria at the molecular level currently used in clinical practice. There is no method for predicting the susceptibility of anticancer treatment. Therefore, there is an urgent need to develop a marker that can accurately predict the prognosis of cancer patients and at the same time predict the sensitivity of anticancer treatment.
- the patient's prognosis for chemotherapy after cancer surgery can be predicted, it will serve as a basis for establishing a treatment strategy suitable for each prognosis.
- stage 2 and 3 advanced gastric cancer since 2010, it was found that adjuvant chemotherapy after standardized gastrectomy increases the survival rate of gastric cancer patients, which is currently the standard treatment.
- gastric cancer has been classified according to its anatomical and pathological phenotype. According to the TNM staging method, chemotherapy is used for stage 2 or more, but there is no method other than the TNM stage to predict the prognosis according to chemotherapy.
- one aspect of the present invention is to provide a marker composition for predicting the prognosis of cancer.
- Another aspect of the present invention is to provide a method for predicting the prognosis of gastric cancer using the marker composition of the present invention.
- Another aspect of the present invention is to provide a method for providing information for determining a treatment direction for cancer using the marker composition of the present invention.
- a marker composition for predicting the prognosis of cancer including an agent to be measured.
- measuring the expression level of mRNA or protein of each gene of the marker composition for predicting the prognosis of cancer of the present invention provides a method for predicting the prognosis of cancer, comprising the step of comparing the expression level of the measured gene mRNA or protein thereof.
- mRNA of at least one gene selected from the group I of ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 and DDX5 gene or a protein thereof expression level mRNA of at least one gene selected from the group II gene consisting of FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG, and TP63 or an expression level of a protein thereof; and TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 and PARP1.
- a method for providing information for determining a treatment direction for cancer including the step of classifying.
- the method for predicting the prognosis of gastric cancer using the same and the method for providing information for determining the treatment direction of cancer, the prognosis of cancer, that is, survival rate, chemo-sensitivity and resistance (chemo-sensitivity and resistance) ), and immunotherapy sensitivity and resistance, etc., can be predicted, so a more effective treatment strategy can be prepared. That is, it is possible to prevent overtreatment related to chemotherapy for patients in the group with good prognosis, and it is possible to develop treatment strategies tailored to individual patients, such as actively trying to apply antitherapeutic agents to groups with poor prognosis but good sensitivity to chemotherapy. it is possible to establish
- the mRNA expression level, especially the expression level of 32 genes, confirmed in the tumor tissue of gastric cancer patients (567 patients) of the Yonsei cohort is expressed using a z-score, and is a positive value expressed in each gene. indicates a relatively high mRNA expression level among the target patients, a negative value indicates a relatively low mRNA expression level, and 0 indicates a median value.
- FIG. 3 shows the results of Kaplan-Meier survival analysis of molecular subtypes in the cohorts of the Asian Cancer Research Group (ACRG) ( FIG. 3A ) and Son et al. ( FIG. 3B ).
- a log-rank test was used to investigate the statistical significance of differences in overall survival observed between molecular subtypes.
- Figure 4A relates to risk scores for predicting 5-year overall survival.
- Figure 4A is using the Yonsei cohort as a training set, constructing a support vector machine (SVM) with a linear kernel using the expression levels of 32 genes to evaluate the 5-year overall survival rate, Risk scores were applied to the Asian Cancer Research Group (ACRG), Back of Hand and Cancer Genome Atlas (TCGA) cohorts.
- the dashed curve represents the 95% confidence interval.
- the rug plot at the top of the x-axis represents the risk score for each patient.
- Figure 4B shows the Kaplan-Meier curve for overall survival stratified by risk group, where low risk is a risk score below the 25th percentile, and medium risk is a score above the 25th percentile and below the 75th percentile, and high risk was defined as a score above the 75th percentile.
- Figure 5 shows that molecular subtypes of the present invention are associated with response to adjuvant 5-fluorouracil (5-FU) and platinum chemotherapy, respectively, for overall survival of patients treated at Yonsei University.
- 6 shows whether ACTA2 mRNA and protein expression levels are prognostic for overall survival.
- 6A shows Kaplan-Meier curves for overall survival stratified by subgroups of elderly gastric cancer patients based on ACTA2 mRNA expression levels, where the absence of ACTA2 mRNA expression is associated with good prognosis, and high levels of ACTA2 mRNA The patient subgroup with expression has a poor prognosis.
- Figure 6B shows the Kaplan-Meier curve for Overall Survival stratified by subgroups of gastric cancer patients at Seoul St. Mary Hospital based on the expression level of ACTA2 protein. High levels of ACTA2 protein. It is shown that patient subgroups with expression are associated with poor overall survival, and patient subgroups with low levels of ACTA2 protein expression are associated with good overall survival.
- FIG. 7 is a diagram showing a support vector machine (SVM) having a linear kernel learned using four molecular subtypes based on a 32-gene signature in the Yonsei cohort, after constructing a support vector machine (SVM) at Samsung Hospital (Samsung).
- SVM support vector machine
- FIG. 9 shows patients of the Stomach Cancer cohort of TCGA (The Cancer Genome Atlas) through MSI-H and MSS information, and mRNA expression levels of ACTA2 into four subgroups, i.e. 1) MSI- ACTA2 high subgroup with H and high expression of ACTA2 mRNA, 2) ACTA2 low subgroup with MSI-H and low expression of ACTA2 mRNA, 3) ACTA2 high subgroup with MSS, 4 ) MSS and shows that ACTA2 low subgroup exists.
- 10 is a KM plot showing that there is a statistically significant difference in overall survival between MSI-H or MSS & ACTA2 high or low subgroups of the TCGA gastric cancer cohort.
- the present inventors have found that, based on the expression level of 32 genes included in the altered pathway specific for gastric cancer, the prognosis of cancer, ie, survival rate, and suitability of anticancer therapy application can be predicted.
- the survival rate includes overall survival rate, for example, 5-year overall survival rate.
- the 32-gene assay of the present invention may have the potential to improve the accuracy of cancer treatment.
- 'expression of a gene' is intended to include the expression level of mRNA of a gene or protein thereof.
- 'prognosis' refers to predicting various conditions of a patient according to cancer, such as the possibility of cure of cancer, the possibility of recurrence after treatment, and the possibility of survival of the patient after cancer is diagnosed, and in the present invention, for example, the survival rate , chemo-sensitivity, chemo-resistance, immunotherapy sensitivity, resistance (immunotherapy resistance), or any combination thereof means including the treatment prognosis of anti-cancer therapy.
- the prognosis may refer to a prognosis for survival after diagnosis of cancer and a prognosis for treatment.
- the marker provided by the present invention it is possible to more easily predict the survival prognosis of cancer patients and the prognosis for chemotherapy treatment. This can contribute to increasing the survival rate after cancer onset.
- the 'prediction' relates to whether and/or the likelihood that the patient will respond favorably or unfavorably to the treatment and survive after treatment of the patient.
- the marker composition of the present invention can be used clinically to make a treatment decision by selecting the most appropriate treatment modality for a patient with cancer.
- the prediction method of the present invention may be used, for example, to determine whether a patient responds favorably to a treatment regimen, or to predict whether long-term survival of a patient is possible after a treatment regimen.
- the 'anticancer therapy' used in the present invention is intended to include treatment using a (chemical) anticancer agent and/or an immune anticancer agent.
- the marker composition for predicting cancer prognosis of the present invention is mRNA of at least one gene selected from the group consisting of ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 and DDX5 Or to include an agent for measuring the expression level of its protein.
- the composition comprises an agent for measuring the expression level of the mRNA or protein thereof of the ACTA2 gene, and the ACTA2 gene and ESR1, BEST1, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 and DDX5 At least one selected from the group consisting of, or at least two, or an agent for measuring the expression level of mRNA of the entire gene or protein thereof may be included.
- it may include an agent for measuring the expression level of mRNA of at least one gene selected from the group consisting of BEST1, ACTA2, ESR1, CREBBP, and EP300 or a protein thereof.
- the marker composition for predicting cancer prognosis of the present invention is at least one selected from the group consisting of FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG and TP63, or at least two, or the entire gene mRNA or protein expression level It may further include an agent to be measured.
- the marker composition for predicting cancer prognosis of the present invention is at least one selected from the group consisting of TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 and PARP1, Or at least two, or an agent for measuring the expression level of mRNA of the entire gene or protein thereof may be further included.
- the gene group consisting of ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 and DDX5 may be referred to as the I gene group;
- the gene group consisting of FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG and TP63 may be referred to as the II gene group;
- the gene group consisting of TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 and PARP1 may be referred to as the III gene group.
- the cancer for which the prognosis can be predicted using the marker composition of the present invention may be selected from the group consisting of gastric cancer, bladder cancer, kidney cancer, brain cancer, uterine cancer, skin cancer, pancreatic cancer lung cancer, colorectal cancer, liver cancer, and breast cancer, preferably is stomach cancer.
- 'measuring the expression level of mRNA' refers to measuring the amount of mRNA in a process of confirming the mRNA expression level of genes in a biological sample.
- Analytical methods for this include reverse transcription polymerase reaction (RT-PCR), competitive reverse transcription polymerase reaction (Competitive RT-PCR), real-time reverse transcription polymerase reaction (Real-time RT-PCR), RNase protection assay (RPA; RNase protection) assay), Northern blotting, and a DNA chip, but is not limited thereto.
- the agent for measuring the mRNA expression level of a gene includes a primer, a probe or an antisense nucleotide that specifically binds to the mRNA of each gene. Since information on each gene according to the present invention is known to GenBank, UniProt, etc., those skilled in the art can easily design primers, probes or antisense nucleotides that specifically bind to the mRNA of each gene based on this.
- the term 'primer' refers to a single that can serve as the starting point of template-directed DNA synthesis under suitable conditions (ie, four different nucleoside triphosphates and a polymerization enzyme) at a suitable temperature and in a suitable buffer. -stranded oligonucleotides.
- a suitable length of a primer may vary depending on various factors, such as temperature and the use of the primer.
- the sequence of the primer does not need to have a completely complementary sequence to a partial sequence of the template, it is sufficient as long as it has sufficient complementarity within a range capable of hybridizing with the template to perform an intrinsic function of the primer.
- the primer in the present invention does not need to have a sequence that is perfectly complementary to the nucleotide sequence of each gene as a template, and it is sufficient if it has sufficient complementarity within a range that can hybridize to this gene sequence and act as a primer.
- the primer includes a pair of forward and reverse primers, but is preferably a primer pair that provides analysis results with specificity and sensitivity. Since the nucleic acid sequence of the primer is a sequence that is inconsistent with a non-target sequence present in the sample, only the target gene sequence containing the complementary primer binding site is amplified and when the primer is a primer that does not cause non-specific amplification, high specificity can be conferred have.
- the 'amplification reaction' refers to a reaction for amplifying a nucleic acid molecule, and the amplification reactions of these genes are well known in the art, for example, polymerase chain reaction (PCR), reverse transcription polymerase chain reaction (RT-PCR) , ligase chain reaction (LCR), electron mediated amplification (TMA), nucleic acid sequence substrate amplification (NASBA), and the like.
- PCR polymerase chain reaction
- RT-PCR reverse transcription polymerase chain reaction
- LCR ligase chain reaction
- TMA electron mediated amplification
- NASBA nucleic acid sequence substrate amplification
- the term 'probe' refers to a linear oligomer of natural or modified monomers or linkages, includes deoxyribonucleotides and ribonucleotides, and can specifically hybridize to a target nucleotide sequence, It means that it exists or is artificially synthesized.
- the probe according to the present invention may be single-stranded, preferably an oligodeoxyribonucleotide.
- Probes of the invention may include native dNMPs (ie, dAMP, dGMP, dCMP and dTMP), nucleotide analogs or derivatives.
- the probe of the present invention may also contain ribonucleotides.
- the expression level of the protein preferably refers to a polypeptide generated through a translation process from an mRNA in which each gene is expressed, and a material capable of measuring the level of each protein is specific for each protein. It may include 'antibodies' such as polyclonal antibodies, monoclonal antibodies, and recombinant antibodies capable of binding positively.
- the marker composition for predicting cancer prognosis of the present invention may further include a pharmaceutically acceptable carrier.
- the pharmaceutically acceptable carrier includes carriers and vehicles commonly used in the pharmaceutical field, and specifically, ion exchange resins, alumina, aluminum stearate, lecithin, serum proteins (eg, human serum albumin), buffer substances (eg, Various phosphates, glycine, sorbic acid, potassium sorbate, partial glyceride mixtures of saturated vegetable fatty acids), water, salts or electrolytes (eg protamine sulfate, disodium hydrogen phosphate, potassium hydrogen phosphate, sodium chloride and zinc salts), colloidal silica, magnesium trisilicate, polyvinylpyrrolidone, cellulosic substrates, polyethylene glycol, sodium carboxymethylcellulose, polyarylate, wax, polyethylene glycol or wool paper, and the like.
- a lubricant may be further included in addition to the above components.
- a wetting agent may be further included in addition to the above components.
- an emulsifying agent may be further included in addition to the above components.
- a suspending agent may be further included in addition to the above components.
- the cancer prognosis prediction method of the present invention comprises the steps of measuring the expression level of mRNA or protein of each gene of the marker composition for predicting the prognosis of cancer; and comparing the expression level of the measured gene mRNA or protein thereof.
- the comparison is to relatively compare the expression level of the measured gene mRNA or its protein.
- methods such as nearest neighbor classifier, partial-least squares, SVM, AdaBoost, and clustering-based classification may be used.
- various statistical processing methods may be used.
- a logistic regression analysis method may be used in one embodiment.
- the cancer prognosis prediction method of the present invention ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 and at least one gene selected from the group I gene selected from the group consisting of DDX5, for example,
- ESR1, BEST1, HIPK2, ASCC2, JUN, EP300, CREBBP and DDX5 is relatively high, preferably the expression level of the mRNA or protein thereof of ACTA2 is relatively high
- TP53, HSF1, NCOA61P, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GLN3, WRN, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 and PARP1 or a protein thereof is relatively high
- the expression level of the mRNA or protein thereof of ACTA2 is relatively low, the prognosis of chemotherapy is poor and the prognosis of immunotherapy is good.
- At least one gene selected from the group consisting of FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG and TP63 for example, at least one of FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG and TP63, using the marker composition of the II gene group.
- FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG and TP63 using the marker composition of the II gene group.
- the expression level of one mRNA or its protein is relatively high, more preferably at the same time, when the expression level of the mRNA or its protein of ACTA2 is relatively low, the prognosis of chemotherapy and/or immunotherapy is expected to be good. It may be to further include the step of determining.
- the prognosis may be survival rate, chemo-sensitivity, chemo-resistance, immunotherapy sensitivity, immunotherapy resistance, or any combination thereof.
- whether the expression level of the mRNA or its protein of a gene is high is determined by comparing the measured expression level of the mRNA of the gene or its protein, for example, the overall average expression of the measured mRNA of the gene or its protein If it exceeds this based on the amount, it can be determined that the expression level is high.
- the expression level of the gene corresponding to the positive region can be determined by converting the mRNA expression level to a z-score and drawing a heat map. can be considered high.
- the mRNA expression level of the gene whose mRNA expression level using bulk mRNA sequencing is log2 (Fragments Per Kilobase of transcript per Million mapped reads (FPKM) +1) is measured.
- FPKM Frcent Per Kilobase of transcript per Million mapped reads
- ACTA2 If it is less than or equal to 3, it can be classified as having a low level of ACTA2 expression. For example, referring to FIG. 9 , when the Log2(FPKM+1) value is 5 or more, the expression level of ACTA2 is high, and when it is less than 5, it can be seen that the expression level is low. Other genes can be classified as having high or low expression levels in the same or similar manner as above.
- the association with the risk of death can be independently confirmed by the marker composition of the present invention, it can be seen that it can be a criterion for prognosis independently of conventionally known clinical and pathological variables.
- a method for providing information for determining a treatment direction for cancer According to another aspect of the present invention, there is provided a method for providing information for determining a treatment direction for cancer.
- the information providing method for determining the treatment direction of cancer of the present invention is selected from the group I gene consisting of ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 and DDX5 the expression level of mRNA or protein thereof of at least one gene; mRNA of at least one gene selected from the group II gene consisting of FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG, and TP63 or an expression level of a protein thereof; and TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 and PARP1.
- the patient group 2 may be a patient in which the mRNA expression level of the I to III gene groups is not differentiated between the I to III gene groups, that is, the gene expression level in particular in a specific gene group is increased across the I to III gene groups, etc. This means that there is no trend of
- the method of providing information for determining the treatment direction of cancer of the present invention further comprises the steps of predicting that anticancer therapy using a chemical anticancer agent is unsuitable for patient group 1; predicting that patient group 3 is suitable for anticancer therapy using chemotherapy; and patient group 4 may include at least one of predicting that anticancer therapy using chemotherapy is unsuitable.
- the anticancer agent is a combination of at least one chemotherapy agent selected from fluorouracil (5-FU), bleomycin and epirubicin based on platinum. It is possible, preferably platinum (Platinum) or platinum (Platinum) and fluorouracil (fluorouracil, 5-FU) will be a combination chemotherapy.
- group 3 patients showed improved survival rate with respect to chemotherapy using 5-FU and platinum-based chemotherapy, and in the case of group 2 patients, improvement with respect to treatment using 5-FU alone chemotherapy It was confirmed that the survival rate was obtained.
- group 3 patients showed good responses to both 5-FU and platinum doublet chemotherapy and anti-PD-1 treatment, so the clinical trials of chemo- and immuno-oncology combinations in this patient population were attempt may be considered.
- group 1 patient showed the best prognosis, it was confirmed that the prognosis was worsened when chemotherapy using chemotherapy, for example, 5-FU and platinum treatment was applied. Therefore, for group 1 patients, a strategy of excluding chemotherapy using chemotherapy may be considered.
- the method for providing information for determining the treatment direction of cancer of the present invention comprises the steps of predicting that at least one patient group of patient group 1 and patient group 3 will be suitable for immunotherapy using an immune anticancer agent; and predicting that at least one patient group of patient group 2 and patient group 4 will be unsuitable for immunotherapy using an immune anticancer agent.
- the immune anticancer agent may be at least one immunocancer agent selected from an anti-PD1 immunotherapy agent (Anti PD1 inhibitor), an anti-CTLA4 (Anti CTLA4) immunotherapy agent, and an anti-PDL1 (Anti PDL1) immune anticancer agent.
- Anti PD1 inhibitor an anti-PD1 immunotherapy agent
- Anti CTLA4 Anti CTLA4
- Anti PDL1 Anti PDL1
- the method may further include diagnosing microsatellite instability (MSI) for determining the treatment direction of cancer.
- MSI microsatellite instability
- the biomarker of the present invention for example, at least one of gene group I, preferably, the survival probability is significantly different when the expression of the ACTA2 gene is high and when the expression is low.
- the marker composition for predicting the prognosis of cancer of the present invention with the diagnosis of microsatellite instability (MSI), which is widely used in the art, the patient is classified into a more detailed group that has not been previously distinguished, and the prognosis is improved. It is expected to be able to predict and determine the most effective treatment direction for the patient.
- MSI microsatellite instability
- the marker composition for predicting the prognosis of cancer of the present invention the method for predicting the prognosis of gastric cancer using the same, and the method for providing information for determining the treatment direction of cancer , it is possible to predict the prognosis of cancer and chemo-sensitivity to immuno-oncology and/or chemo-cancer drugs, so that a more effective treatment strategy can be prepared.
- microarray-based mRNA expression profiles from pretreated tumor samples from 567 patients who underwent resection at Yonsei University. 89% of patients had stage II or III disease and the median duration of follow-up was 61 months.
- Gastric cancer-specific pathways useful for prognosis prediction include the 32 genes in Table 1 below, including TP53, BRCA1, MSH6, PARP1, and ACTA2, in which DNA damage response, TGF- ⁇ signaling, and cell proliferation pathways are integrated. confirmed that.
- FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG and TP63 are genes in apoptotic signaling and cell proliferation pathways, and are referred to as gene group I; ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 and DDX5 are genes found in TGF- ⁇ , SMAD and estrogen receptor signaling and mesenchymal morphogenesis pathways, the II gene referred to as a group; TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 and PARP1 are genes involved in cell cycle, DNA damage response and repair, and mismatch repair. , referred to as the III gene group.
- the present inventors performed consensus clustering based on the expression levels of the 32 genes, and based on a consensus cumulative distribution function (CDF) plot and a delta area plot, as well as manual investigation of the consensus matrix, 4 divisions of groups 1 to 4 molecular subtypes were found (Fig. 1).
- CDF consensus cumulative distribution function
- Tumors from group 2 did not show a distinct pattern of overexpressed genes. In this case, overexpression is determined by relatively comparing the expression levels of 32 genes.
- Multivariate Cox proportional-hazard analysis using significant variables for univariate analysis showed that age, stage, etc., molecular subtypes of the present invention were independently associated with mortality risk (Table 2). That is, this indicates that the 32-gene signature of the present invention can serve as a prognostic criterion independent of known important clinical and pathological variables.
- the Yonsei cohort included patients treated prior to establishment of adjuvant chemotherapy as standard of care. Thus, it was possible to compare patients treated with one of the following three adjuvant chemotherapy regimens with those who underwent surgery alone:
- the subtype of the present invention can also predict the response to immune anticancer drugs, for example, immune checkpoint inhibitors, and anti-PD1 immunotherapeutic agents (Anti PD1 inhibitor), anti-CTLA4 (Anti CTLA4) as immunotherapeutic therapies. )
- immune anticancer drugs for example, immune checkpoint inhibitors, and anti-PD1 immunotherapeutic agents (Anti PD1 inhibitor), anti-CTLA4 (Anti CTLA4) as immunotherapeutic therapies.
- Anti PD1 inhibitor anti-CTLA4
- Anti CTLA4 Anti CTLA4
- the overall response rate (ORR) of patients with refractory, metastatic and/or recurrent gastric cancer treated with immunotherapy was less than 20% (12% in KEYNOTE- 059 (Fuchs et al, JAMA ONC, 2018), 16% in KEYNOTE-061 (Shitara et al, Lancet, 2018), 11% in ATTRACTION-2 (Kang et al, Lancet, 2017)).
- the risk ratio (Hazard Ratio, HR) was calculated using age, cancer stage, Lorraine type, perineuronal invasion status, and chemotherapy treatment as mediators.
- ACTA2 as a prognostic and predictive biomarker
- TCGA gastric cancer mRNA expression data also showed that high and low ACTA2 patient subgroups showed statistically significant different overall survival outcomes.
- ACTA2 immunohistochemistry reading was performed according to the reading criteria in Table 4 below, reading was performed on peritumoral stromal cells in a gastric cancer tissue microarray (TMA), and the staining intensity and staining area score were measured. Based on the score calculated by multiplying each, it is divided into two groups, group 1 (ACTA2 low subgroup, score 0-3) and group 2 (ACTA2 high subgroup, score 4-6), and is divided into two groups with clinical pathologic factors. Correlation and differences in survival rates of each group were analyzed.
- the method of selecting gastric cancer patients sensitive to (or poor prognosis) to chemotherapy or immunocancer drugs through the MSI-H biomarker was applied to patients sensitive to chemotherapy and immunotherapy through the ACTA2 biomarker combination ( For example, MSI-H or MSS & ACTA2 low subgroups) and resistant patients (eg, MSI-H or MSS & ACTA2 high subgroups) may be distinguished.
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Abstract
본 발명은 암의 예후 예측용 마커 조성물 및 이를 이용한 암의 예후 예측 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 암의 예후 예측용 마커 조성물, 이를 이용한 암의 예후 예측 방법 및 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법에 관한 것이다.
Description
본 발명은 암의 예후 예측용 마커 조성물, 이를 이용한 암의 예후 예측 방법 및 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 생존율, 화학 항암제 감수성(chemo-sensitivity), 화학 항암제 저항성(chemo-resistance), 면역항암제 감수성(immunotherapy sensitivity), 면역항암제 저항성 (immunotherapy resistance) 또는 이들의 어떠한 조합을 예측할 수 있는 마커 및 이를 이용한 암의 예후 예측 방법 및 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법을 제공하는 것으로, 본 발명에 의하면 환자의 생존율 예측뿐만 아니라 화학 항암제와 면역항암제 투여가 효과적인 혹은 바람직하지 않은 환자군을 구분함으로써 효과적인 치료 전략 수립이 가능하다.
암을 정복하기 위한 수많은 연구가 있어 왔지만 아직까지 암은 정복되지 않고 있는 난치병이다. 진단된 암에 대한 치료법은 일반적으로 수술, 화학요법 및 방사선 치료 등이 있으나, 각각의 방법에는 한계가 많다. 또한 암은 일단 치료된 후에도 재발 가능성이 상당히 높으며, 화학 항암제 및 면역항암제 대한 감수성도 개체에 따라 차이가 많으므로 암의 예후 및 화학 항암제와 면역항암제 감수성을 예측하는 것이 암환자의 치료 방향을 결정하는데 필수적이다.
한편, 많은 항암제들이 효과적인 치료제로 사용되고 있지만, 새롭게 대두되고 있는 문제점은 항암제에 대한 암세포의 저항성(resistance)이다. 항암제에 대한 저항성은 장기적인 항암제 사용으로 약물에 노출된 세포들이 약물의 세포 내 축적을 감소시키거나, 해독 작용 또는 배출을 활성화하거나, 표적이 되는 단백질을 변형시키는 등의 여러 가지 기전을 통하여 일어나게 된다. 이러한 과정은 암 치료에 가장 큰 장애 요소일 뿐만 아니라 치료의 실패와도 깊은 관련이 있다. 실제 암 환자에 화학요법을 시도할 때 특정 항암제가 효력을 발휘하지 못하는 경우에 이후 다른 항암제에 대해서도 저항성을 보이는 사례가 빈번하며, 초기 치료 시 작용기전이 다른 여러 종류의 항암제를 동시에 투여하는 복합화학요법을 시도했음에도 불구하고 치료효과가 없는 현상을 자주 관찰할 수 있다. 이로 인하여 사용가능한 항암제의 범위가 매우 제한되는 것은 암의 화학요법에 있어서 중요한 문제점으로 지적되고 있다.
현재 임상에서 사용되고 있는 분자 수준에서의 예후 예측 기준으로써, microsatellite instability(MSI), CpG island methylation phenotype(CIMP), chromosomal instability(CIN), BRAF/KRAS 돌연변이 등이 사용되고 있으나, 환자 개개인의 특성에 입각한 항암 치료의 감수성을 예측하는 방법론은 전무한 실정이다. 따라서 암 환자의 예후를 정확하게 예측하면서도 동시에 항암 치료의 감수성을 예측할 수 있는 표지자 개발이 절실한 실정이다.
암 수술 후 항암제 치료에 대한 환자의 예후를 예측할 수 있다면 각 예후에 따라 이에 맞는 치료 전략을 수립할 수 있는 근거가 될 것이다. 2010년 이후 현재 2기 및 3기 진행성 위암의 경우 표준화된 위절제술 이후 보조 항암요법이 위암 환자의 생존율을 높인다는 것을 발견하였고, 현재 이는 표준 치료법에 해당된다. 전통적으로 위암은 그 해부학적 병리학적 표현형에 따라 분류하였고, TNM 병기 분류법에 따라 2기 이상의 경우 항암치료를 하고 있으나 항암치료에 따른 예후를 예측할 수 있는 방법이 TNM 병기 이외에는 없는 상황이다.
한편, 항암 화학 요법은 대부분의 암 환자에 대한 치료에 있어서 필수적이나, 이는 심각한 부작용과 관련이 있으며, 많은 환자들이 이와 같은 부작용에 따라 치료로부터의 혜택을 얻지 못하거나 부작용에 의해 오히려 생존율에 불리한 결과를 가져오는 경우도 있다. 따라서, 화학치료요법에 대한 환자 반응을 예측하는 바이오마커가 제공되는 경우 치료 정확도를 개선시킬 수 있으며, 생존율 및 반응을 예측할 수 있는 가능성을 제공할 것으로 기대된다.
이에 본 발명의 한 측면은 암의 예후 예측용 마커 조성물을 제공하는 것이다.
본 발명의 다른 측면은 본 발명의 마커 조성물을 이용한 위암의 예후 예측 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 또 다른 측면은 본 발명의 마커 조성물을 이용한 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법을 제공하는 것이다.
본 발명의 일 견지에 의하면, ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 암의 예후 예측용 마커 조성물이 제공된다.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 상기 본 발명의 암의 예후 예측용 마커 조성물의 각 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 비교하는 단계를 포함하는, 암의 예후 예측 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면, ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 제I 유전자 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량; FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG 및 TP63로 이루어진 제II 유전자 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량; 및 TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 및 PARP1로 이루어진 제III 유전자 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 비교하여, 세 유전자 그룹 중 제III 유전자 그룹의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 환자 그룹 1로 구분하고, 제II 유전자 그룹의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 환자 그룹 3으로 구분하고, 제I 유전자 그룹의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 환자 그룹 4로 구분하고, 그 외의 환자를 그룹 2로 구분하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법이 제공된다.
본 발명의 암의 예후 예측용 마커 조성물 및 이를 이용한 위암의 예후 예측 방법 및 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법에 의하면, 암의 예후, 즉 생존율, 화학 항암제 감수성 및 저항성 (chemo-sensitivity and resistance), 그리고 면역항암제 감수성 및 저항성 (immunotherapy sensitivity and resistance) 등을 예측할 수 있으므로, 보다 효과적인 치료 전략을 마련할 수 있다. 즉, 예후가 좋은 그룹의 환자에 대해서는 항암 요법 관련 과잉치료를 방지할 수 있으며, 예후가 좋지 않으나 항암 요법 감수성이 좋은 그룹에 적극적으로 항 요법제의 적용을 시도하는 등과 같은 개별 환자 맞춤형 치료 전략의 수립이 가능한 것이다.
도 1은 연세 코호트에서 32-유전자 시그니처를 사용하여 감독되지 않은 컨센서스 클러스터링(unsupervised consensus clustering)으로 4개의 분자 서브타입을 동정한 결과를 나타낸 것이다. 즉, 연세코호트의 위암 환자(567명)의 종양 조직(tumor tissue)에서 확인한 mRNA 발현량, 특히 32개의 유전자의 발현량을 z-score를 이용해서 표현한 값으로, 각의 유전자에서 표현된 양수 값은 대상 환자들 중 상대적으로 높은 mRNA 발현량을 의미하고, 음수값은 상대적으로 낮은 mRNA 발현량을 의미하며, 0은 그 중간값을 의미한다.
도 2는 연세 코호트에서 4개 분자 서브타입의 카플란-마이어 생존 분석 결과를 나타낸다. 로그-랭크 시험(log-rank test)을 사용하여 분자 서브타입 간에 관찰된 전체 생존율 차이의 통계학적 유의성을 조사하였다.
도 3은 아시아 암 연구 그룹 (ACRG)(도 3A) 및 손 등(도 3B)의 코호트에서 분자 서브타입의 카플란-마이어 생존 분석 결과를 나타낸다. 로그-랭크 시험(log-rank test)을 사용하여 분자 서브타입 간에 관찰된 전체 생존율 차이의 통계학적 유의성을 조사하였다.
도 4는 5년 전체 생존율을 예측하기 위한 위험 스코어에 관한 것이다. 도 4A는 연세 코호트를 트레이닝 세트로서 사용하여, 32개 유전자의 발현 수준을 사용하는 선형 커널(kernel)을 갖는 지원 벡터 기계(support vector machine, SVM)를 구축하여 5년 전체 생존율을 평가하한 것으로, 위험 스코어를 아시아 암 연구 그룹 (ACRG), 손 등 및 암 게놈 아틀라스 (TCGA) 코호트에 적용한 결과이다. 점선 곡선은 95% 신뢰 구간을 나타낸다. x 축 상단의 러그 플롯(rug plot)은 각 환자에 대한 위험 점수를 나타낸다. 한편, 도 4B는 위험 그룹에 의해 계층화된 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선을 나타내는 것으로, 낮은 위험은 25 백분위수 미만의 위험 스코어이고, 중간 위험은 25 백분위수 이상 75 백분위수 미만의 스코어이며, 그리고 높은 위험은 75 백분위수 이상의 스코어로서 정의되었다.
도 5는 본 발명의 분자 서브타입이 보조 5-플루오로우라실(5-FU) 및 백금 화학치료요법에 대한 반응과 연관되는 것을 나타내는 것으로, 연세 대학에서 치료받은 환자의 전체 생존 가능성에 대한 각 그룹에서의 카플란-마이어 곡선을 나타낸 것이다. 분자 서브타입에 의해 계층화된 환자들에 있어서 보조 화학치료요법 없이 수술을 진행한 환자들과 수술 및 보조 5-FU 및 백금을 투여 받은 환자들을 비교하였다.
도 6은 ACTA2 mRNA 및 단백질 발현 수준이 전체 생존율에 대해 예후적인지 여부를 나타내는 것이다. 도 6A는 ACTA2 mRNA 발현 수준을 기초로 하여 연세 위암 환자 서브그룹에 의해 계층화된 전체 생존율에 대한 카플란-마이어 곡선을 나타낸 것으로, ACTA2 mRNA 발현의 부재는 양호한 예후와 연관되어 있으며, 높은 수준의 ACTA2 mRNA 발현을 갖는 환자 서브그룹은 안 좋은 예후를 갖는다. 도 6B는 ACTA2 단백질 발현 수준을 기초로 하여 서울성모병원(Seoul St. Mary Hospital) 위암 환자 서브그룹에 의해 계층화된 전체 생존율(Overall Survival)에 대한 카플란-마이어 곡선을 나타낸 것으로, 높은 수준의 ACTA2 단백질 발현을 갖는 환자 서브그룹은 불량한 전체 생존율과 연관되며, 낮은 수준의 ACTA2 단백질 발현을 갖는 환자 서브그룹은 양호한 전체 생존율과 연관됨을 나타낸다.
도 7은 연세 코호트에서32-유전자 시그니처를 기반으로한 4개 분자 서브타입을 이용하여 학습한 선형 커널(kernel) 을 갖는 지원 벡터 기계 (suppor vector machine, SVM)를 구축한 후, 삼성병원 (Samsung Medical Center (n=45), Nat Method 2018 Sep;24(9):1449-1458. doi: 10.1038/s41591-018-0101-z. Epub 2018 Jul 16.)으로부터 면역항암제 치료를 받은 환자들을 4개 분자 서브타입으로 다중분류 (multiclass classification)한 결과이다. 환자의 면역항암제 반응평가 기준은 고형암 반응평가기준 (Response evaluation criteria in solid tumors (RECIST))을 이용하여, Complete Response (CR; 완전 관해), Partial Response(PR; 부분 관해), Stable Disease (SD; 안정 병변), Progressive Disease (PD; 진행 병변)으로 분류하였다. 이 중 CR 및 PR 환자는 면역항암제 반응그룹으로 분류하고, SD 및 PR 환자는 면역항암제 저항성그룹으로 분류하였다. 도 7은 I 분자 서브그룹은 면역항암제 치료의 전체반응률 (Overall Response Rate; ORR)이 50% (N=10), III 분자 서브그룹은 면역항암제 치료의 전체반응률 (ORR)이 67%임을 나타낸다. 한편, II 분자 서브그룹은 면역항암제 치료의 전체반응률 (ORR) 7%, IV 분자 서브그룹은 면역항암제 치료의 전체반응률 (ORR) 13.3%를 나타냈다. 카이제곱검정(chi-square test) 을 통해 분자 서브그룹들 간에 면역함암제 치료의 전체반응률의 차이가 통계적으로 유의미하다는 것을 확인하였다(P-value < 0.0001).
도 8은 삼성병원 (Samsung Medical Center (n=45), Nat Method 2018 Sep;24(9):1449-1458. doi: 10.1038/s41591-018-0101-z. Epub 2018 Jul 16.)으로부터 면역항암제 치료를 받은 환자들의 종양 조직(tumor tissue)의 벌크 RNA 시퀀싱(bulk RNA sequencing)을 통한 ACTA2 mRNA 발현량을 측정한 결과로, 면역항암제의 반응 그룹 (Complete Response; CR and Partial Response; PR)과 저항성 그룹 (Stable Disease; SD and Progressive Disease; PD) 의 mRNA 발현량에 차이가 있음을 상자 도표(box plot)로 나타낸 것이다다. 면역항암제의 반응그룹은 ACTA2 유전자의 mRNA의 발현량이 저항성그룹에 비해 낮은 수준을 보였다. 통계방법을 통해 ACTA2 유전자의 mRNA의 발현량의 차이가 면역항암제 반응 그룹과 저항 그룹에서 통계적으로 유의미한 차이가 있음을 확인하였다(P-value = 0.00850).
도 9는 TCGA(The Cancer Genome Atlas) 의 위암(Stomach Cancer) 코호트의 환자들을 MSI-H 및 MSS 정보, 및 ACTA2의 mRNA 발현량을 통해 4가지의 서브 그룹(subgroup)들, 즉 1) MSI-H 이면서 ACTA2 mRNA 발현량이 높은 ACTA2 하이 서브 그룹(high subgroup), 2) MSI-H 이면서 ACTA2 mRNA 발현량이 낮은 ACTA2 로우 서브 그룹(low subgroup), 3) MSS 이면서 ACTA2 하이 서브 그룹(high subgroup), 4) MSS 이면서 ACTA2 로우 서브 그룹(low subgroup)이 존재함을 보여준다.
도 10은 TCGA의 위암 코호트의 MSI-H 혹은 MSS & ACTA2 하이(high) 혹은 로우(low) 서브 그룹들이 통계적으로 유의미한 전체 생존율의 차이가 있음을 보여주는 KM 플롯(plot)이다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 본 발명의 바람직한 실시 형태를 설명한다. 그러나, 본 발명의 실시 형태는 여러 가지 다른 형태로 변형될 수 있으며, 본 발명의 범위가 이하 설명하는 실시 형태로 한정되는 것은 아니다.
본원 발명자들은 위암에 특이적인 변경된 경로에 포함되는 32개 유전자의 발현 수준을 기초로 하여, 암의 예후 즉, 생존율 및 항암 요법 적용의 적합성을 예측할 수 있음을 발견하였다. 이때 상기 생존율은 전체 생존율, 예를 들어 5년 전체 생존율을 포함한다. 본 발명의 32-유전자 검정은 암 치료의 정확도를 개선시키는 잠재력을 가질 수 있다.
본 명세서에 있어서, '유전자의 발현'은 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 포함하는 것으로 의도된다.
본 발명에서, '예후'는 암이 진단된 이후에 암의 완치 가능성, 치료 후 재발 가능성, 환자의 생존 가능성 등 암에 따른 환자의 각종 상태를 예측하는 것을 말하며, 본 발명에 있어서는 예를 들어 생존율, 화학 항암제 감수성(chemo-sensitivity), 화학 항암제 내성 (chemo-resistance), 면역항암제 감수성(immunotherapy sensitivity), 내성 (immunotherapy resistance) 또는 이들의 어떠한 조합인 항암 요법의 치료 예후를 포함하는 것을 의미한다. 본 발명의 목적 상 예후는 암의 진단 이후 생존의 예후 및 치료에 대한 예후를 의미할 수 있다. 본 발명에서 제공하는 마커를 사용하면, 암 환자의 생존 예후 및 항암 요법 치료에 대한 예후를 보다 용이하게 예측할 수 있어, 고 위험군의 환자를 분류하거나, 추가 필요한 치료 방법의 사용 여부를 결정하는 데 활용할 수 있고, 이로써 암 발병 후의 생존율을 높이는 데 기여할 수 있다.
또한, 상기 '예측'이란 환자가 치료법에 대해 선호적으로 또는 비선호적으로 반응하여 환자의 치료 후 생존할 여부 및/또는 가능성과 관련된다. 본 발명의 마커 조성물은 암 발병 환자에 대한 가장 적절한 치료 방식을 선택함으로써 치료 결정을 하기 위해 임상적으로 사용될 수 있다. 또한, 본 발명의 예측 방법은 환자가 예를 들어 치료 처방에 선호적으로 반응하는지를 확인하거나, 치료 처방 후 환자의 장기 생존이 가능한지 여부를 예측하는 데 사용될 수 있다.
본 발명에 있어서 사용된 '항암 요법'은 (화학) 항암제 및/또는 면역 항암제를 이용한 치료를 포함하는 것으로 의도된다.
보다 상세하게, 본 발명의 암의 예후 예측용 마커 조성물은 ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것이다.
보다 바람직하게 상기 조성물은 ACTA2 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것이며, ACTA2 유전자와 ESR1, BEST1, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나, 혹은 적어도 둘, 또는 상기 전체 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것일 수 있다.
예를 들어, BEST1, ACTA2, ESR1, CREBBP 및 EP300로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것일 수 있다.
나아가, 본 발명의 암의 예후 예측용 마커 조성물은 FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG 및 TP63로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나, 혹은 적어도 둘, 또는 상기 전체 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
추가로, 본 발명의 암의 예후 예측용 마커 조성물은 TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 및 PARP1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나, 혹은 적어도 둘, 또는 상기 전체 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
본 발명에 있어서, 편의를 위해 ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 유전자 그룹은 제I 유전자 그룹으로 지칭할 수 있으며; FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG 및 TP63로 이루어진 유전자 그룹은 제II 유전자 그룹으로 지칭할 수 있고; 또한 TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 및 PARP1로 이루어진 유전자 그룹은 제III 유전자 그룹으로 지칭할 수 있다.
본 발명의 마커 조성물을 이용하여 예후를 예측할 수 있는 상기 암은 위암, 방광암, 신장암, 뇌암, 자궁암, 피부암, 췌장암 폐암, 대장암, 간암, 유방암으로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 것일 수 있으며, 바람직하게는 위암이다.
본 명세서에서, 'mRNA의 발현 수준 측정'이란 생물학적 시료에서 유전자들의 mRNA 발현 정도를 확인하는 과정으로 mRNA의 양을 측정하는 것을 의미한다. 이를 위한 분석 방법으로는 역전사 중합효소반응(RT-PCR), 경쟁적 역전사 중합효소반응(Competitive RT-PCR), 실시간 역전사 중합효소반응(Real-time RT-PCR), RNase 보호 분석법(RPA; RNase protection assay), 노던 블랏팅(Northern blotting), DNA 칩 등이 있으나 이에 제한되는 것은 아니다.
본 발명에 따른 조성물에서, 유전자의 mRNA의 발현 수준을 측정하는 제제는 각 유전자의 mRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 포함한다. 본 발명에 따른 각 유전자의 정보는 GenBank, UniProt 등에 알려져 있으므로, 당업자라면 이를 바탕으로 각 유전자의 mRNA에 특이적으로 결합하는 프라이머, 프로브 또는 안티센스 뉴클레오티드를 용이하게 디자인할 수 있다.
본 발명에서 상기 '프라이머'란 용어는 적합한 온도 및 적합한 완충액 내에서 적합한 조건(즉, 4종의 다른 뉴클레오시드 트리포스페이트 및 중합반응 효소) 하에서 주형-지시 DNA 합성의 개시점으로 작용할 수 있는 단일-가닥 올리고뉴클레오타이드를 의미한다. 프라이머의 적합한 길이는 다양한 요소, 예컨대, 온도와 프라이머의 용도에 따라 변화가 있을 수 있다. 또한, 프라이머의 서열은 주형의 일부 서열과 완전하게 상보적인 서열을 가질 필요는 없으며, 주형과 혼성화되어 프라이머 고유의 작용을 할 수 있는 범위 내에서의 충분한 상보성을 가지면 충분하다. 따라서 본 발명에서의 프라이머는 주형인 각 유전자의 뉴클레오타이드 서열에 완벽하게 상보적인 서열을 가질 필요는 없으며, 이 유전자 서열에 혼성화되어 프라이머 작용을 할 수 있는 범위 내에서 충분한 상보성을 가지면 충분하다. 상기 프라이머는 정방향 및 역방향의 프라이머 쌍을 포함하나, 바람직하게는 특이성 및 민감성을 가지는 분석 결과를 제공하는 프라이머 쌍이다. 프라이머의 핵산 서열이 시료 내 존재하는 비-표적 서열과 불일치하는 서열이어서, 상보적인 프라이머 결합 부위를 함유하는 표적 유전자 서열만 증폭 반응하고 비특이적 증폭을 유발하지 않는 프라이머일 때, 높은 특이성이 부여될 수 있다.
상기 '증폭 반응'은 핵산 분자를 증폭하는 반응을 말하며, 이러한 유전자의 증폭 반응들에 대해서는 당업계에 잘 알려져 있고, 예컨대, 중합효소 연쇄반응(PCR), 역전사 중합효소 연쇄반응(RT-PCR), 리가아제 연쇄반응(LCR), 전자 중재 증폭(TMA), 핵산 염기서열 기판 증폭(NASBA) 등이 포함될 수 있다.
본 발명에서, 상기 '프로브'라는 용어는 자연의 또는 변형된 모노머 또는 연쇄(linkages)의 선형 올리고머를 의미하며, 디옥시리보뉴클레오타이드 및 리보뉴클레오타이드를 포함하고 타켓 뉴클레오타이드 서열에 특이적으로 혼성화할 수 있으며, 자연적으로 존재하거나 또는 인위적으로 합성된 것을 말한다. 본 발명에 따른 프로브는 단일쇄일 수 있으며, 바람직하게는 올리고디옥시리보뉴클레오티드일 수 있다. 본 발명의 프로브는 자연 dNMP(즉, dAMP, dGMP, dCMP 및 dTMP), 뉴클레오타이드 유사체 또는 유도체를 포함할 수 있다. 또한, 본 발명의 프로브는 리보뉴클레오타이드도 포함할 수 있다.
또한, 본 발명에서 상기 단백질의 발현 수준은, 바람직하게 각 유전자가 발현된 mRNA로부터 번역과정을 거쳐 생성된 폴리펩티드를 의미하며, 상기 각 단백질의 수준을 측정할 수 있는 물질로는 각 단백질에 대해 특이적으로 결합할 수 있는 다클론 항체, 단일클론 항체 및 재조합 항체 등의 '항체'를 포함할 수 있다.
본 발명의 암의 예후 예측용 마커 조성물은 약제학적으로 허용 가능한 담체를 더 포함할 수 있다. 상기 약제학적으로 허용 가능한 담체는 의약 분야에서 통상 사용되는 담체 및 비히클을 포함하며, 구체적으로 이온 교환 수지, 알루미나, 알루미늄 스테아레이트, 레시틴, 혈청 단백질(예, 사람 혈청 알부민), 완충 물질(예, 각종 인산염, 글리신, 소르브산, 칼륨 소르베이트, 포화 식물성 지방산의 부분적인 글리세라이드 혼합물), 물, 염 또는 전해질(예, 프로타민 설페이트, 인산수소이나트륨, 인산수소캄륨, 염화나트륨 및 아연 염), 교질성 실리카, 마그네슘 트리실리케이트, 폴리비닐피롤리돈, 셀룰로즈계 기질, 폴리에틸렌 글리콜, 나트륨 카르복시메틸셀룰로즈, 폴리아릴레이트, 왁스, 폴리에틸렌 글리콜 또는 양모지 등을 포함하나 이에 제한되지 않는다.
또한, 상기 성분들 이외에 윤활제, 습윤제, 유화제, 현탁제, 또는 보존제 등을 추가로 포함할 수 있다.
본 발명의 다른 견지에 의하면, 본 발명의 마커 조성물을 이용한 암의 예후 예측 방법이 제공된다.
보다 상세하게, 본 발명의 암의 예후 예측 방법은 암의 예후 예측용 마커 조성물의 각 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 비교하는 단계를 포함하는 것이다.
상기 비교는 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 상대적으로 비교하는 것으로 이때 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량 비교는 당해 분야에서 공지된 다양한 방법이 사용될 수 있으며, 또한 공지의 데이터 분석방법을 이용하여 처리될 수 있다. 일례로 nearest neighbor classifier, partial-least squares, SVM, AdaBoost, clustering-based classification 등의 방법이 사용될 수 있다. 또한, 유의성을 확인하기 위하여, 다양한 통계처리 방법이 사용될 수 있다. 통계적 처리 방법으로 일 구현예에서는 로지스틱 회귀분석 방법이 사용될 수 있다.
본 발명의 암의 예후 예측 방법은, ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 제I 유전자 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자, 예를 들어 ACTA2, ESR1, BEST1, HIPK2, ASCC2, JUN, EP300, CREBBP 및 DDX5 중 적어도 하나의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높고, 바람직하게는 ACTA2의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 화학 항암제 치료의 예후가 나쁠 것 및/또는 면역 항암제 치료의 예후가 나쁠 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
또한, 제III 유전자 그룹의 마커 조성물을 이용하여 TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 및 PARP1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자, 예를 들어 TP53, HSF1, NCOA61P, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GLN3, WRN, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 및 PARP1 중 적어도 하나의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우, 보다 바람직하게는 이와 동시에 ACTA2의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 낮을 경우, 화학 항암제 치료의 예후가 나쁘고, 면역항암제 치료의 예후는 좋은 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
나아가, 제II 유전자 그룹의 마커 조성물을 이용하여 FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG 및 TP63로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자, 예를 들어 FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG 및 TP63 중 적어도 하나의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우, 보다 바람직하게는 이와 동시에 ACTA2의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 낮을 경우, 화학 항암제 치료 및/또는 면역 항암제 치료의 예후가 좋을 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함하는 것일 수 있다.
이때, 상기 예후는 생존율, 화학 항암제 감수성(chemo-sensitivity), 화학 항암제 저항성 (chemo-resistance), 면역항암제 감수성(immunotherapy sensitivity), 면역항암제 저항성 (immunotherapy resistance) 또는 이들의 어떠한 조합인 것일 수 있다.
또한, 도 2를 참고하면, 전체 생존율에서 유의적인 차이가 그룹들 사이에서 확인되었으며, 제III 유전자 그룹의 발현량이 높은 그룹 1 환자들은 최상의 결과를 나타낸 반면, 제I 유전자 그룹의 발현량이 높은 그룹 4 환자는 최악의 결과를 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
본 발명에 있어서 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량이 높은지 여부는 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 비교하여 상대적으로 판단하며, 예를 들어 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 전체 평균 발현량을 기준으로 하여 이를 초과하는 경우 발현량이 높은 것으로 판단할 수 있고, 예를 들어 mRNA 발현량을 z-score로 변환하고 히트맵(heat map)을 도시하여 양의 영역에 해당하는 유전자의 발현량이 높은 것으로 판단할 수 있다. 예를 들어 ACTA2의 경우 벌크(bulk) mRNA 시퀀싱(sequencing)을 이용한 mRNA 발현량이 log2 (Fragments Per Kilobase of transcript per Million mapped reads (FPKM) +1) 이 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 비교하여 상대적으로 같거나 혹은 큰 경우 및/또는 면역조직화학염색(immunohistochemistry)의 경우 염색강도와 염색영역 점수를 각각 곱하여 산출된 점수가 3보다 큰 경우 ACTA2 발현량이 높은 것으로 판단할 수 있다. 또한, Log2(FPKM+1) 값이 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 비교하여 상대적으로 작은 경우 및/또는 면역조직화학염색의 경우 염색강도와 염색영역 점수를 각각 곱하여 산출된 점수가 3과 같거나 작은 경우 ACTA2 발현량이 낮은 것으로 분류할 수 있다. 예를 들어 도 9를 참고하면 Log2(FPKM+1) 값이 5 이상인 경우 ACTA2 발현량이 높고, 5 미만인 경우 발현량이 낮은 것으로 볼 수 있다. 다른 유전자도 위와 같은 혹은 유사한 방법으로 유전자의 발현량의 높고 낮음을 분류할 수 있다.
즉, 본 발명의 마커 조성물에 의해 독립적으로 사망 위험과의 연관성을 확인할 수 있으므로, 종래의 공지된 임상 및 병리학적 변수와 독립적으로 예후의 기준이 될 수 있음을 알 수 있다.
본 발명의 또 다른 견지에 의하면, 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법에 제공된다.
보다 상세하게, 본 발명의 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법은 ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 제I 유전자 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량; FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG 및 TP63로 이루어진 제II 유전자 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량; 및 TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 및 PARP1로 이루어진 제III 유전자 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및 상기 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 비교하여, 세 유전자 그룹 중 제III 유전자 그룹의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 환자 그룹 1로 구분하고, 제II 유전자 그룹의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 환자 그룹 3으로 구분하고, 제I 유전자 그룹의 mRNA 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 환자 그룹 4로 구분하고, 그 외의 환자를 그룹 2로 구분하는 단계를 포함하는 것이다.
상기 환자 그룹 2는 I 내지 III 유전자 그룹의 mRNA 발현 수준이 I 내지 III 유전자 그룹 사이에서 구분되지 않는 환자일 수 있으며, 즉 I 내지 III 유전자 그룹에 걸쳐 특정한 유전자 그룹에서의 특히 유전자 발현량이 증가하는 등의 경향이 나타나지 않는 경우를 의미하는 것이다.
본 발명의 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법은 나아가 환자 그룹 1은 화학 항암제를 이용한 항암 요법이 부적합한 것으로 예측하는 단계; 환자 그룹 3은 화학 항암제를 이용한 항암 요법이 적합한 것으로 예측하는 단계; 및 환자 그룹 4는 화학 항암제를 이용한 항암 요법이 부적합한 것으로 예측하는 단계 중 적어도 하나의 단계를 포함하는 것일 수 있다.
이때 상기 항암제는 백금(Platinum)을 기본으로 하여 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 블레오마이신(bleomycin) 및 에피루비신(epirubicin)으로부터 선택된 적어도 하나의 화학 항암제가 조합된 복합항암요법인 것일 수 있고, 바람직하게는 백금(Platinum) 또는 백금(Platinum)과 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU)의 복합항암요법인 것이다.
본 발명에 있어서 그룹 3 환자들은 5-FU 및 백금에 기초한 화학 항암제를 이용한항암요법과 관련하여 개선된 생존율을 나타내었고, 그룹 2 환자의 경우 5-FU 단독 화학 항암제를 이용한 치료요법과 관련하여 개선된 생존율을 나타내는 것을 확인하였다.
나아가, 흥미롭게도, 그룹 3 환자들은 5-FU 및 백금 더블릿 화학치료요법 및 항-PD-1 치료 둘 다에 대해 양호한 반응을 나타내었으므로, 해당 환자 집단에서 화학 항암제 및 면역 항암제 조합의 임상적 시도가 고려될 수 있다.
한편, 그룹 1 환자가 최상의 예후를 나타내었지만, 오히려 화학 항암제를 이용한항암 요법, 예를 들어 5-FU 및 백금 치료 요법 적용 시 예후를 악화시킴을 확인할 수 있었다. 따라서, 그룹 1 환자에 대해서는 화학 항암제를 이용한 항암 요법을 제외하는 전략을 고려할 수 있다.
나아가, 본 발명의 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법은 환자 그룹 1 및 환자 그룹 3 중 적어도 하나의 환자 그룹은 면역 항암제를 이용한 면역치료 요법이 적합한 것으로 예측하는 단계; 및 환자 그룹 2 및 환자그룹 4 중 적어도 하나의 환자 그룹을 면역 항암제를 이용한 면역치료 요법이 부적합한 것으로 예측하는 단계 중 적어도 하나의 단계를 포함하는 것일 수 있다.
이때 상기 면역 항암제는 항-PD1 면역항암제(Anti PD1 inhibitor), 항-CTLA4(Anti CTLA4) 면역항암제, 및 항-PDL1(Anti PDL1) 면역항암제로부터 선택된 적어도 하나의 면역항암제인 것일 수 있다.
나아가, 본 발명의 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법에 있어서, 암의 치료 방향 결정을 위하여 현미부수체 불안정성(MSI, microsatellite instability)을 진단하는 단계를 추가로 포함할 수 있다.
예를 들어, 현미부수체 불안정성(MSI, microsatellite instability)을 진단을 수행하여 고빈도-현미부수체 불안정성(microsatellite instability high, MSI-H) 환자로 확인되는 경우에도, 도 10에서 확인할 수 있는 바와 같이 본 발명의 바이오 마커, 예를 들어 제I 유전자 그룹 중 적어도 하나, 바람직하게는 ACTA2 유전자의 발현이 높은 경우와 낮은 경우의 생존 가능성이 현저하게 상이한 것을 확인할 수 있다.
따라서, 당업계에서 널리 사용되고 있는 현미부수체 불안정성(MSI, microsatellite instability) 진단과 함께 본 발명의 암의 예후 예측용 마커 조성물을 조합함으로써 종래에는 구분되지 않았던 보다 상세한 그룹으로 환자를 구분하고, 예후를 예측하여 환자에 맞는 가장 효과적인 치료 방향을 결정할 수 있을 것으로 기대된다.이와 같이 본 발명의 암의 예후 예측용 마커 조성물 및 이를 이용한 위암의 예후 예측 방법 및 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법에 의하면, 암의 예후 및 면역항암제 및/또는 화학 항암제 감수성(chemo-sensitivity)을 예측할 수 있으므로, 보다 효과적인 치료 전략을 마련할 수 있다.
즉, 예후가 좋은 그룹의 환자에 대해서는 항암 요법 관련 과잉치료를 방지할 수 있으며, 예후가 좋지 않으나 항암 요법에 대한 감수성이 좋은 그룹에 적극적으로 항암 요법의 적용을 시도하는 등과 같은 개별 환자 맞춤형 치료 전략의 수립이 가능하다.
이하, 구체적인 실시예를 통해 본 발명을 보다 구체적으로 설명한다. 하기 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 예시에 불과하며, 본 발명의 범위가 이에 한정되는 것은 아니다.
실시예
1. 유전자 시그니처 및 분자 서브타입의 동정
위암에서의 예후를 예측하기 위한 바이오마커를 확인하기 위해 암 게놈 아틀라스(The Cancer Genome Atlas (TCGA))에 의해 공개된 19개의 상이한 암 유형으로부터의 6,681명의 환자들의 체세포 돌연변이 프로파일을 NTriPath에 입력하고 위암에서 특이적으로 변경된 경로를 동정하였다.
이들 경로의 예후 예측 관련 유용성을 조사하기 위해, 본원 발명자들은 연세 대학교에서 절재를 진행한 567명 환자들 기원의 전처리 종양 샘플로부터 마이크로어레이-기반 mRNA 발현 프로파일을 생성하였다. 환자의 89%는 단계 II 또는 III 질환을 가졌고 추적(follow-up) 기간의 중간값(median duration)은 61개월이었다.
예후 예측에 유용한 위암-특이적 경로는 DNA 손상 반응, TGF-ß신호전달, 및 세포 증식 경로가 집적된 TP53, BRCA1, MSH6, PARP1, 및 ACTA2를 포함하는 하기 표 1의 32개 유전자를 포함하는 것을 확인하였다.
[표 1]
상기 유전자 중 FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG 및 TP63는 아폽토시스 신호전달 및 세포 증식 경로에서의 유전자들로, 제I 유전자 그룹으로 지칭하며; ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5는 TGF-β, SMAD 및 에스트로겐 수용체 신호전달 및 간엽성 형태 발생 경로에서 발견되는 유전자들로, 제II 유전자 그룹으로 지칭하며; TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 및 PARP1는 세포 주기, DNA 손상 반응(DNA damage response) 및 복구, 및 미스매치 복구와 연관된 유전자들로, 제III 유전자 그룹으로 지칭한다.
본 발명자들은 상기 32개 유전자의 발현 수준을 기초로 컨센서스 클러스터링을 수행하였고, 컨센서스 매트릭스의 수동 조사뿐만 아니라 컨센서스 누적 분포 함수 (CDF) 플롯 및 델타 면적 플롯을 바탕으로 그룹 1 내지 그룹 4의 4개의 구분되는 분자 서브타입을 발견하였다(도 1).
그룹 1 환자로부터의 종양은 세포 주기, DNA 손상 반응(DNA damage response) 및 복구, 및 미스매치 복구와 연관된 유전자들을 발현하였고, 그룹 4 환자로부터의 암은 TGF-β, SMAD 및 에스트로겐 수용체 신호전달 및 간엽성 형태 발생 경로에서 발견되는 유전자를 과발현하였다. 그룹 3 환자로부터의 종양은 아폽토시스 신호전달 및 세포 증식 경로에서의 유전자들을 과발현하였다. 그룹 2로부터의 종양은 과발현된 유전자의 독특한 패턴을 보여주지 않았다. 이때, 과발현 여부는 32개 유전자의 발현 수준을 상대적으로 비교하여 판단한다.
일변량 분석에서, 분자 서브타입은 연령(P = 0.003), 단계(P = 0.021), 로렌 유형 (P<0.001), 및 뉴런주변 공격 (P<0.001)에서의 차이와 상당히 상호관련이 있었다. 최종적으로, 전체 생존율에서 유의적인 차이가 그룹들 사이에서 관찰되었다. 그룹 1 환자들은 최상의 결과를 나타냈고, 다른 그룹의 환자들의 150 개월 이후의 생존 가능성이 모두 50% 미만인 것에 비하여 상기 그룹 1 환자들은 생존 가능성이 약 70%에 이르는 것을 확인할 수 있는 반면, 그룹 4 환자는 최악의 결과를 나타냈고, 전체 생존율의 중간 값은 65개월이었다 (도 2; P<0.001).
단변수 분석에 대해 유의적인 변수를 사용한 다변수 Cox 비례-위험 분석은 연령, 단계 등과 본 발명의 분자 서브타입이 독립적으로 사망 위험과 연관이 있음을 나타내었다(표 2). 즉, 이는 본 발명의 32-유전자 시그니처가 공지된 중요한 임상 및 병리학적 변수와는 독립적으로 작용하는 예후의 기준이 될 수 있음을 나타내는 것이다.
[표 2]
연세 위암 분자 서브타입의 다변량 분석
2. 32-유전자 예후 시그니처의 입증
32-유전자 예후 시그니처의 강건성 및 재현성을 조사하기 위해, 본원 발명자들은 독립적 데이터 세트로서, 아시아 암 연구 그룹(Asian Cancer Research Group) (ACRG; n=300; 유전자 발현 옴니버스 (Gene Expression Omnibus): GSE62254)에 의해, 그리고 손(Sohn) 등)(n=267; 유전자 발현 옴니버스: GSE13861 및 GSE26942)에 의해 공개된 위암 환자의 유전자 발현 프로필을 분석하였다.
32-유전자 시그니처를 사용하여 감독되지 않은 컨센서스 클러스터링(unsupervised consensus clustering)으로 다시 본 발명에 따라 4개의 분자 서브타입을 동정하였다. ACRG 코호트의 서브타입은 연령 (P = 0.001), 성별 (P = 0.016), 단계 (P = 0.001), 종양 위치(P = 0.004), 로렌 유형(P<0.001), 뉴런주변 공격 (P<0.001), EBV 상태 (P=0.03), 및 ACRG 분자 서브타입 분류 (P<0.001; (표 S5))와 연관이 있었다. 손 등의 코호트의 서브타입은 성별(P = 0.032), 로렌 유형 (P = 0.04), TCGA 분자 그룹화 (P<0.001; 표 S6)에서의 차이와 유의적 상호관련이 있었다.
한편, 두 코호트 모두에 있어서 본 발명의 분자 서브타입은 생존율과 유의적으로 연관되어 있는 것을 확인하였다 (도 3A 및 3B). ACRG 및 손 등의 코호트 둘 다에서 사망 위험과 관련된 암 단계, 로렌 유형, 종양 위치 및 분자 서브타입의 다변수 Cox 비례-위험 분석은, 분자 서브타입이 특히 그룹 1과 그룹 4 사이의 생존율과 유의적으로 연관이 있음을 보여주었다. 이러한 분석 결과 32-유전자 시그니처가 중요한 예후 바이오마커가 될 수 있음을 확인하였다.
3. 5년 전체 생존율을 예측하기 위한 위험 스코어를 동정하는 기계 학습
연세 코호트를 트레이닝 세트로서 사용하여, 본원 발명자들은 5년 전체 생존율을 평가하기 위해 32개 유전자의 발현 수준을 사용하는 선형 커널 (kernel)을 갖는 지원 벡터 기계 (support vector machine, SVM)을 구축하였다.
최상의 예후를 갖는 그룹 1에는 음성 표지를 투여하고, 최악의 예후를 갖는 그룹 4에는 양성 표지를 투여하였다. 본원 발명자들은 ACRG, Sohn 등 및 암 게놈 아틀라스에 의해 공개된 데이터를 사용한 SVM 모델을 시험하였고 연속 변수로서 위험 스코어가 5년 전체 생존율을 예후하는 것을 확인하였다(도 4).
본원 발명자들은 위험 스코어를 기준으로 코호트를 사분위수로 나누었다. 하부 사분위수에서 환자들은 낮은 위험으로서 분류되었고, 사분위수 간 범위 내 환자들은 중간 위험으로서 분류되었고 상부 사분위수에서 환자들은 높은 위험으로서 분류되었다. 낮은-, 중간- 및 높은 위험 그룹에 대한 5년 전체 생존율은 각각 61% (95% CI, 55%-69%), 50% (45%-56%), 및 35% (28%-42%)이다 (도 3b; P<0.0001). 중요하게, 위험 스코어는 모든 데이터세트에 걸쳐 불량한 결과와 연관된 것으로 공지된 임상 및 병리학적 특성과 무관하게 예후적이었다(표 3 및 S13-15). 이들 결과는 32-유전자 시그니처를 기준으로 기계 학습 유래된 위험 스코어가 위암 환자에서 5년 생존율을 예측함을 입증하였다.
4. 전신 치료요법에 대한 분자 서브타입 예측 반응
본 발명의 분자 서브타입이 전신 치료요법에 대한 반응을 예측할 수 있는지 여부를 검토하였다. 연세 코호트는 표준 치료로서 보조 화학치료요법의 확립 전에 처리된 환자들을 포함하였다. 따라서, 하기 3개의 보조 화학치료 용법 중 하나로 치료받은 환자들과 수술만을 진행한 환자들을 비교할 수 있었다:
- 5-플루오로우라실(5-FU) 단독 치료요법
- 5-FU 및 백금 더블릿(doublet)
- 5-FU에 더하여 또 다른 클래스의 전신 치료요법
본원 발명자들은 각각의 유전학적 그룹 내에서 공변량으로서 전체 생존율, 보조 화학치료 용법, 암 단계, 연령, 림프혈관 공격 및 뉴런주변 공격의 다변수 Cox 비례 분석을 수행하였다. 본원 발명자들은 그룹 3에서 5-FU 및 백금으로 처리된 환자들이 보조 화학치료요법을 받지 않은 그룹 3 환자들과 비교하여 유의적으로 보다 양호한 전체 생존율을 나타냄을 밝혔다(위험 비율 (HR), 0.28 (95% CI, 0.08-0.96), p=0.043). 그러나, 대조적으로, 5-FU 및 백금으로 처리된 그룹 1에서의 환자들은 보조 치료요법을 받지 않은 그룹 1 환자들 보다 안 좋은 생존율을 나타냈다(HR, 6.80 (95% CI, 1.46-31.6), P=0.015), (도 5). 한편, 그룹 2 환자들은 5-FU 단독치료요법과 연관된 개선된 생존율을 보여주었고(HR, 0.37 (95% CI, 0.14-0.99), 다른 제제의 첨가는 개선된 결과와 상호 관련되어 있지 않았다. 이러한 데이터는 본 발명의 분자 서브타입이 보조 치료요법을 위한 예측 바이오마커임을 시사한다.
이어서 본 발명의 서브타입이 또한 면역 항암제, 예를 들어 면역 관문 억제제에 대한 반응을 예측할 수 있는지 여부를 검토하였으며, 면역치료 요법으로 항-PD1 면역항암제(Anti PD1 inhibitor), 항-CTLA4(Anti CTLA4) 면역항암제, 혹은 항-PDL1(Anti PDL1) 면역항암제를 치료받은 난치성, 전이성 그리고/혹은 재발성 위암 환자들의 코호트를 분석한 결과, 본 발명의 분자 서브타입이 면역치료요법 반응 및 저항성과도 연관됨을 확인하였다(도 7).
최근의 무작위 배정 임상시험(randomized control trials)의 결과를 보면 면역항암제를 치료받은 난치성, 전이성 그리고 혹은 재발성 위암 환자들의 전체반응률(Overall Response Rate; ORR)은 20%미만이었다(12% in KEYNOTE-059 (Fuchs et al, JAMA ONC, 2018), 16% in KEYNOTE-061 (Shitara et al, Lancet, 2018), 11% in ATTRACTION-2 (Kang et al, Lancet, 2017)).
반면, 도 7의 결과를 참고하면 본 발명의 분자 서브타입, 즉 I 내지 III 유전자 그룹을 이용한 환자 그룹의 분류 및 이를 기초로 하는 암의 예후 예측 방법의 경우 환자 그룹 I은 전체반응률 (Overall Response Rate; ORR) 50% (N=10), 환자 그룹 III 그룹은 면역항암제 치료의 전체반응률 (ORR) 67%을 보여주었다. 따라서, 본 발명의 예후 예측 방법에 의하면 현재 사용되고 있는 면역항암제에 반응하는 환자를 선택하는 방법에 비하여 현저하게 효과적임을 알 수 있으며, 또한 본 발명에 의하면 면역 관문 억제제에 대한 반응 역시 예측할 수 있음을 확인하였다.
[표 3]
다변량 Cox 비례 분석(Multivariate Cox proportional analysis)에 의해 획득한, 본 발명의 각 환자 그룹에서의 특정한 화학요법(chemotherapy)과 비화학요법(no-chemotherapy) 치료 시의 위험 비율(Hazard Ratio, HR)
상기 표 3에서 위험 비율(Hazard Ratio, HR)은 연령, 암 병기, 로렌형, 신경주위 침범 상태 및 화학요법 치료를 조정인자로 하여 계산하였다.
5. 예후 및 예측 바이오마커로서 ACTA2
본 발명의 32개 유전자 중 ACTA2의 mRNA 및 단백질 발현이 환자 전체 생존율, 화학치료요법 및 면역치료요법 반응을 예측하기 위해 사용될 수 있는지를 추가로 조사하였다.
이를 위해 먼저 ACTA mRNA 발현의 평균 값을 기준으로 연세 코호트로부터의 환자들을 나누었다. 보다 높은 ACTA2 mRNA 발현을 갖는 환자들은 보다 낮은 ACTA2 mRNA 발현을 갖는 환자들과 비교하여 좋지 않은 전체 생존율을 나타냈다(도 6A).
ACRG 및 손 등의 코호트에서 5년 사망의 위험과 관련된 연령, 종양 단계, 종양 위치, 로렌 유형, 및 ACTA2 mRNA 발현의 다변량 Cox 비례 분석은 역시 ACTA2 mRNA 발현의 1 유닛 증가가 유의적으로 및 독립적으로 전체 생존율과 관련하여 보다 높은 위험과 연관됨을 보여주었다. TCGA 위암 mRNA 발현 데이터는 또한 ACTA2의 높고 낮은 환자 서브그룹이 통계학적으로 유의적인 상이한 전체 생존율 결과를 보여줌을 나타냈다.
ACTA2 단백질 발현의 예후 유용성을 입증하기 위해, 본원 발명자들은 항-ACTCA2 모노클로날 항체를 이용하여 면역조직화학적 분석을 하였다. 서울성모병원(Seoul St. Mary Hospital (n=396))으로부터의 염색된 포르말린-고정된, 파라핀 매립된 조직 섹션의 분석은 악성 상피 및 기질 세포에서 ACTA2 단백질을 과발현하는 위암 환자들의 서브그룹의 존재를 확인시켜주었다. 낮은 ACTA2 단백질 발현을 갖는 환자 서브그룹은 높은 ACTA2 단백질 발현을 갖는 환자 서브그룹과 비교하여 보다 양호한 예후를 나타냈다(도 6B).
ACTA2 면역조직화학염색(Immunohistochemistry) 판독은 하기 표 4의 판독 기준에 따라 수행하였으며, 위암 조직미세배열(tissue microarray; TMA)에서 종양주변 기질세포에 대해 판독을 시행하였으며, 염색 강도와 염색 영역 점수를 각각 곱하여 산출된 점수를 바탕으로 하여 그룹 1 (ACTA2 low subgroup, score 0-3), 그룹 2 (ACTA2 high subgroup, score 4-6)의 두 군으로 나누어 임상병리학적 인자들(clinicopathologic factors)과의 상관 관계 및 각군의 생존율의 차이를 분석하였다.
[표 4]
또한 삼성병원 (Samsung Medical Center (n=45)) 으로부터 면역항암제 치료를 받은 환자들의 반응 그룹에서의 ACTA2 mRNA 발현량을 측정하고 분석한 결과, 면역치료제에 저항성을 갖는 환자서브그룹에서 면역치료제에 반응을 한 서브그룹에 비해 높은 ACTA2 mRNA 발현을 나타내는 것을 확인할 수 있었다 (도 8). 특히 MSI-H 환자 중 면역항암제에 반응을 하지 않은 환자가 높은 ACTA2 mRNA 발현을 나타내는 것을 확인할 수 있었다. 또한 MSS 환자 중 면역항암제에 반응을 한 환자들은 낮은 ACTA2 mRNA 발현을 나타내는 것을 확인할 수 있었다.
즉, ACTA2가 화학치료요법 및 면역치료요법에 저항성을 보여주는 고위험 서브그룹에서 과발현됨을 확인할 수 있었다.
6. 본 발명의 바이오마커 및 현미부수체 불안정성(MSI-H, microsatellite instability high) 진단의 조합 평가
본 발명의 바이오 마커를 이용한 예후 예측과 함께 MSI 진단의 조합 가능성 검토를 위해 TCGA(The Cancer Genome Atlas) 의 위암(Stomach Cancer) 코호트의 환자들을 다음과 같이 MSI-H 및 MSS 정보 및 ACTA2의 mRNA 발현량을 통해 4가지의 서브 그룹(subgroup)들로 나누었다(도 9).
1) MSI-H 이면서 ACTA2 하이 서브 그룹(high subgroup)
2) MSI-H 이면서 ACTA2 로우 서브 그룹(low subgroup)
3) MSS 이면서 ACTA2 하이 서브 그룹
4) MSS 이면서 ACTA2 로우 서브 그룹
또한 이러한 MSI-H/MSS & ACTA2 하이(high)/로우(low ) 서브 그룹(subgroup)들 사이에 통계적으로 유의미한 생존율(survival)의 차이가 있음을 분석하기 위해 각각의 서브 그룹의 환자들의 전체 생존율(overall survival)을 이용하여 KM 플롯(plot)을 작성하였다 (도 10).
그 결과 MSI-H 및 MSS의 위암환자들에서 ACTA2의 mRNA의 발현량이 높고 적은 서브 그룹들이 존재하는 것을 확인하였고 (도 9), 또한 이러한 서브 그룹들 사이에 통계적으로 유의미한 생존율 차이가 있다는 것을 확인할 수 있었다 (도10).
특히, MSI-H 혹은 MSS 위암 환자들 중 ACTA2의 mRNA 발현량이 낮은 (MSI-H 혹은 MSS + ACTA2 low) 환자들은 MSI-H 혹은 MSS 이면서 동시에 ACTA2 하이(high)인 환자 서브 그룹에 비해 좋은 예후를 갖는다는 것을 확인할 수 있었다. 이를 통해 기존의 MSI-H를 이용한 위암 환자 예후 예측을 ACTA2 하이(high) 혹은 로우(low) 바이오마커 조합을 통해 더욱 정확하게 위암 환자의 예후 예측을 할 수 있음을 알 수 있다.
또한, MSI-H 바이오마커를 통해 화학 항암제 혹은 면역 항암제에 민감하게 반응하는 (혹은 예후가 좋지 않은) 위암 환자를 선택하는 방법을 ACTA2 바이오마커 조합을 통해 화학 항암제 및 면역항암제에 민감성 있는 환자들 (예를 들어, MSI-H 또는 MSS & ACTA2 로우 서브 그룹(low subgroups))과 저항성이 있는 환자들 (예를 들어, MSI-H 또는 MSS & ACTA2 하이 서브 그룹(high subgroups))을 구분할 수 있다.
이상에서 본 발명의 실시예에 대하여 상세하게 설명하였지만 본 발명의 권리범위는 이에 한정되는 것은 아니고, 청구범위에 기재된 본 발명의 기술적 사상을 벗어나지 않는 범위 내에서 다양한 수정 및 변형이 가능하다는 것은 당 기술분야의 통상의 지식을 가진 자에게는 자명할 것이다.
Claims (18)
- ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는, 암의 예후 예측용 마커 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암의 예후 예측용 마커 조성물은 생존율, 화학 항암제 감수성(chemo-sensitivity), 화학 항암제 저항성 (chemo-resistance), 면역항암제 감수성(immunotherapy sensitivity), 저항성 (immunotherapy resistance) 또는 이들의 어떠한 조합인 항암 요법의 치료 예후의 예측용인, 암의 예후 예측용 마커 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 조성물은 ACTA2 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 포함하는 것인, 암의 예후 예측용 마커 조성물.
- 제1항에 있어서, FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG 및 TP63로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 추가로 포함하는, 암의 예후 예측용 마커 조성물.
- 제1항에 있어서, TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 및 PARP1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준을 측정하는 제제를 추가로 포함하는, 암의 예후 예측용 마커 조성물.
- 제1항에 있어서, 상기 암은 유방암, 위암, 방광암, 신장암, 간암, 뇌암, 폐암, 대장암, 자궁암, 피부암 및 췌장암로 이루어진 그룹으로부터 선택되는, 암의 예후 예측용 마커 조성물.
- 제1항 내지 제6항 중 어느 한 한의 암의 예후 예측용 마커 조성물의 각 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및상기 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 비교하는 단계를 포함하는, 암의 예후 예측 방법.
- 제7항에 있어서, 상기 예후는 생존율, 화학 항암제 감수성(chemo-sensitivity), 화학 항암제 저항성 (chemo-resistance), 면역항암제 감수성(immunotherapy sensitivity), 저항성 (immunotherapy resistance) 또는 이들의 어떠한 조합인, 암의 예후 예측 방법.
- 제7항에 있어서, ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 화학 항암제 치료의 예후가 나쁠 것 및 면역 화학 항암제 치료의 예후가 나쁠 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함하는, 암의 예후 예측 방법.
- 제7항에 있어서, 제4항의 마커 조성물을 이용하여 FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG 및 TP63로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 화학 항암제 치료 및 면역항암제 치료의 예후가 좋을 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함하는, 암의 예후 예측 방법.
- 제7항에 있어서, 제5항의 마커 조성물을 이용하여 TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 및 PARP1로 이루어진 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 화학 항암제 치료의 예후가 나쁘고, 면역항암제 치료의 예후는 좋을 것으로 판단하는 단계를 추가로 포함하는, 암의 예후 예측 방법..
- ESR1, BEST1, ACTA2, HIPK2, IGSF9, ASCC2, JUN, PPP2R5A, SMAD3, CREBBP, EP300 및 DDX5로 이루어진 제I 유전자 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량; FHL2, PML, BRCA1, WT1, AREG 및 TP63로 이루어진 제II 유전자 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량; 및 TP53, HSF1, NCOA6IP, PAWR, FAM96A, WTAP, PCNA, GNL3, WRN, SMARCA4, NCOA6, RPA1, MSH6 및 PARP1로 이루어진 제III 유전자 그룹으로부터 선택되는 적어도 하나의 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 측정하는 단계; 및상기 측정된 유전자의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현량을 비교하여, 세 유전자 그룹 중 제III 유전자 그룹의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 환자 그룹 1로 구분하고, 제II 유전자 그룹의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 환자 그룹 3으로 구분하고, 제I 유전자 그룹의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 상대적으로 높은 경우 환자 그룹 4로 구분하고, 그 외의 환자를 그룹 2로 구분하는 단계를 포함하는, 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법.
- 제12항에 있어서, 상기 환자를 그룹 2는 I 내지 III 유전자 그룹의 mRNA 또는 이의 단백질의 발현 수준이 I 내지 III 유전자 그룹 사이에서 구분되지 않는, 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법.
- 제12항에 있어서, 환자 그룹 1은 화학 항암제를 이용한 항암 요법이 부적합한 것으로 예측하는 단계; 환자 그룹 3은 화학 항암제를 이용한 항암 요법이 적합한 것으로 예측하는 단계; 및 환자 그룹 4는 화학 항암제를 이용한 항암 요법이 부적합한 것으로 예측하는 단계 중 적어도 하나의 단계를 포함하는, 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법.
- 제14항에 있어서, 상기 화학 항암제는 백금(Platinum)을 기본으로 하여 플루오로우라실(fluorouracil, 5-FU), 블레오마이신(bleomycin) 및 에피루비신(epirubicin)으로부터 선택된 적어도 하나의 화학 항암제가 조합된 복합항암제인, 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법.
- 제12항에 있어서, 환자 그룹 1 및 환자 그룹 3 중 적어도 하나의 환자 그룹은 면역 항암제를 이용한 면역치료 요법이 적합한 것으로 예측하는 단계; 및 환자 그룹 2 및 환자그룹 4 중 적어도 하나의 환자 그룹을 면역 항암제를 이용한 면역치료 요법이 부적합한 것으로 예측하는 단계 중 적어도 하나의 단계를 포함하는, 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법.
- 제16항에 있어서, 면역 항암제는 항-PD1 면역항암제(Anti PD1 inhibitor), 항-CTLA4(Anti CTLA4) 면역항암제, 및 항-PDL1(Anti PDL1) 면역항암제로부터 선택된 적어도 하나의 면역항암제인, 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법.
- 제12항에 있어서, 암의 치료 방향 결정을 위하여 현미부수체 불안정성(MSI, microsatellite instability)을 진단하는 단계를 추가로 포함하는, 암의 치료 방향 결정을 위한 정보 제공 방법.
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