WO2022149647A1 - 트리아졸로피라진 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물의 태블릿정의 제조방법 - Google Patents

트리아졸로피라진 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물의 태블릿정의 제조방법 Download PDF

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binder
tablet formulation
disintegrant
excipient
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최준영
박경의
김영문
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에이비온 주식회사
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    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the present invention relates to a method for preparing a pharmaceutical composition comprising a triazolopyrazine derivative represented by the following Chemical Formula 1 as an active ingredient in a tablet formulation.
  • the present invention relates to a method for preparing a tablet tablet of a pharmaceutical composition comprising a triazolopyrazine derivative (ABN401) represented by the following formula (1) as an active ingredient.
  • a triazolopyrazine derivative (ABN401) represented by the following formula (1) as an active ingredient.
  • a drug delivery system is a method of designing a drug formulation or drug delivery method to minimize side effects and maximize pharmacological action by selectively delivering drugs to necessary parts of the body or to specific disease areas. means technology.
  • Such DDS may be classified into a sustained release (SR) system, an immediate release (IR) system, a controlled release (CR) system, a targeted DDS, and the like.
  • the SR system is a formulation designed to minimize these problems by slowing the release rate of the drug when the bioavailability is low, the absorption of the drug is too slow, or the loss rate of the drug is high.
  • the IR system has a relatively short duration of drug release compared to the SR system, but increases the bioavailability by increasing the release rate per unit time.
  • triazolopyrazine and its derivatives which are compounds having inhibitory activity on tyrosine kinase, and using them, various hyperproliferative disorders caused by abnormal tyrosine kinase activity can be effectively treated can be prevented or treated with
  • flowability and tabletting properties were very poor due to a high content and a large amount of fine powder.
  • the researchers of the present invention have a triazolopyrazine derivative compound represented by Formula 1, microcrystalline cellulose (MCC) as a main component as a binder, and low-substituted hydroxypropyl cellulose as a disintegrant ; LH21) and mannitol and floxamer (Kolliphor P188) as additives were confirmed to improve drug flow, dissolution rate, and mixing uniformity, and the present invention was completed.
  • MMC microcrystalline cellulose
  • LH21 low-substituted hydroxypropyl cellulose
  • Kolliphor P188 mannitol and floxamer
  • the compound of Formula 1 (ABN401) binds to hepatocyte growth factor (HGF) and inactivates phosphorylation, thereby triggering cell proliferation, migration, and formation of new blood vessels. It is known to significantly inhibit the activity.
  • HGF hepatocyte growth factor
  • hypo proliferative disorder refers to a pathological condition caused by excessive cell growth, division, and migration that is not controlled by general limiting means in a normally growing animal.
  • Dysproliferative diseases to be prevented or treated with the composition of the present invention include, for example, cancer, diabetic retinopathy, retinopathy of prematurity, corneal transplant rejection, neovascular glaucoma, erythematosus, proliferative retinopathy, psoriasis, rheumatoid arthritis, osteoarthritis, autoimmune disease.
  • cancer which is one of the dysproliferative diseases that can be prevented and treated by the composition of the present invention, is lung cancer, stomach cancer, pancreatic cancer, colorectal cancer, ovarian cancer, renal cell cancer, prostate cancer or liver cancer.
  • An object of the present invention is to provide a method for preparing a pharmaceutical composition containing a zolopyrazine derivative as an active ingredient into a tablet tablet.
  • the present invention solves problems such as tableting disorder and non-uniformity in content due to the poor flowability and tabletting property of the triazolopyrazine derivative (ABN401) represented by Formula 1 by manufacturing a tablet prepared by including the additive provided in the present invention.
  • the usefulness of the compound can be further improved.
  • 1 is a schematic diagram of the manufacturing process of the tablet tablet of the drug provided in the present invention.
  • the present invention prepares a pharmaceutical composition comprising the compound of Formula 1 (ABN401) as an active ingredient, which can effectively prevent or treat various hyper proliferative disorders by inhibiting the activity of c-Met kinase, in tablet form it's about how to
  • the present invention relates to a method for preparing a tablet of a pharmaceutical composition comprising the triazolopyrazine derivative (ABN401) represented by Formula 1 as an active ingredient, and to a tablet prepared by the method.
  • ABS401 triazolopyrazine derivative
  • the method for preparing a tablet tablet of a drug containing the triazolopyrazine derivative as an active ingredient to be provided in the present invention comprises the following steps.
  • the tablet tablet manufacturing method provided in the present invention is specifically
  • the binder used in the first and second steps of the present invention is microcrystalline cellulose, mannitol, low-substituted hydroxypropylcellulose (L-HPC, LH21), poloxamer (Kolliphor, P188), sodium stearyl fumarate, lactose monohydrate, sorbitol, and one or more components selected from sucrose may be included.
  • the weight ratio of the triazolopyrazine derivative and the binder may be 20:0.1 to 50:5.
  • a binding solution may be further added, and purified water may be used as the binding solution.
  • the disintegrant of the present invention may be any one or more selected from methyl cellulose, crospovidone, alginic acid, croscarmellose, sodium starch glycolate and carboxymethyl cellulose.
  • the weight ratio of the triazolopyrazine derivative and the disintegrant may be 20:0.1 to 50:5.
  • the tablet tablet of the present invention may further include an excipient in addition to the binder and disintegrant.
  • the excipient used in the present invention is an additive used in the development of drug formulations such as lubricants, surfactants, and glidants.
  • Colloidal silicon dioxide, magnesium trisilicate, corn starch, talc, carboxymethyl cellulose sodium, croscarmel Croscarmellose Sodium, Povidone K30, Povidone K90, Polyethylene Glycol, Polyethylene Oxide, Polyethylenepropylene Glycol Copolymer, Glyceryl Monostearate, Glyceryl Palmitostearate, Glyceryl Behenate may include any one or more selected from the group consisting of ethyl maltol, wax, sodium acetate trihydrate, and the like.
  • the weight ratio of the triazolopyrazine derivative to the excipient may be 25:55 to 50:70.
  • Opadry As a coating agent used in the coating step, which is the fifth step of the manufacturing method provided in the present invention, Opadry may be used.
  • the Opadry is a widely used stability-proven coating agent for coating a drug manufactured in a solid form manufactured by Calacon, and can improve the hygroscopicity, photostability, etc. of the tablet tablet.
  • the Opadry is prepared by mixing polyvinyl alcohol, polyethylene glycol, titanium oxide, indigo carmine aluminum cake, and the like, and a colorant compound such as brilliant blue may be added in addition to the above ingredients according to the color of the surface of the drug.
  • a high-shear granulator of Gerteis Minipactor was used, and the step of preparing granules using the high-shear granulator was performed at an impeller speed of 400rpm to 12000rpm, and the amount of the binder solution sprayed was 25 ul/ It may be s to 75ul/s, and preferably, the amount of the binding solution sprayed at an impeller speed of 500rpm to 12000rpm may be 50ul/s to 250ul/s.
  • the drying of the granules may be performed in a fluidized bed dryer.
  • the fluidized bed dryer is used for dry mixing of powders, fine grains, and granules of pharmaceutical, chemical, food, etc., and is a device that loads the object to be dried in a container, floats to the top with heated air, and dries while flowing.
  • the compression step a Beta Press SADE rotary tablet compressor was applied, and a pressure of 1 to 10 kN/cm may be applied.
  • the coating step O'Hara Lab Coat was used, and a fan speed of 10 to 30 rpm can be applied.
  • Example 1 Preparation of various tablet tablets containing ABN401 as an active ingredient
  • ABN401 excipients
  • binders and disintegrants were placed in a high-shear granulator and mixed at a rotation speed of 500 rpm for 5 minutes.
  • Granules were prepared while mixing the mixture at 800 rpm for 4 minutes while adding purified water at a rate of 1 ml per 20 seconds until granules were formed.
  • the prepared granules were dried in an oven at 60° C. for about 1 hour and 30 minutes.
  • the dried granules were sieved using a No. 25 sieve, the type and content of the disintegrant for post-mixing described above were added as much as the formulation amount, and the mixture was mixed for about 5 minutes.
  • Example 1 (5 mg)
  • Example 2 25 mg
  • Example 3 100 mg
  • Example 4 200 mg
  • Sodium lauryl sulphate 6.45 32.25 - - Sodium Starch Glycolate 3.3 16.50 48.75 97.50
  • Colloidal silicon dioxide 0.60 3.00 6.00 6.00
  • Sodium Stearyl fumarate 0.30 1.50 3.0 6.00
  • Opadry 1.80 9.0 9.0 18.00
  • the dissolution rate of the tablet tablet drug of the present invention was measured by using the HPLC method.
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4
  • Mean %RSD Mean %RSD Mean %RSD Mean %RSD 5 89 5.7 100 3.1 37 19.2 23 8.8 10
  • 88 7.0 30
  • 45 105 5.2 106 2.0
  • Example 1 Example 2
  • Example 3 Example 4 Thickness (mm) 2.45 -2 .65 3.76 - 12.90 3.96 - 4.42 5.33 - 5.62
  • Intensity (kP) 3.30 - 9.90 3.63 - 7.00 4.80 - 14.70 13.50 - 24.50
  • the tablet tablet containing the triazolopyrazine derivative represented by Formula 1 provided by the present invention from the above Examples and Experimental Examples as an immediate release drug formulation for oral administration was found to be suitable as
  • the present invention is industrially applicable.

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Abstract

본 발명은 원료 의약품인 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체, 부형제, 결합제 및 붕해제로 제조된 과립을 포함하는 태블릿 제형 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 발명으로서, 더 자세하게는 상기 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체의 나쁜 흐름성과 타정성으로 발생하는 약물 제조에 있어서의 문제점을 해결한 발명으로서, 부형제로서 만니톨, 결합제로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 등을 포함하여 형성되는 안정성이 향상된 태블릿 제형의 조성물 및 이를 제조하는 방법에 관한 것이다.

Description

트리아졸로피라진 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물의 태블릿정의 제조방법
본 발명은 하기의 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체를 유효성분으로 하는 약학 조성물을 태블릿 제형으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
본 발명은 하기의 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체(ABN401)를 유효성분으로 하는 약학 조성물을 태블릿정으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
[화학식 1]
Figure PCTKR2021000759-appb-I000001
본 발명자들은 티로신 키나아제에 대한 억제활성을 가지는 상기의 화합물을 발굴함으로써 비정상적인 티로신 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 이상증식성 질환 (hyper proliferative disorder)을 효율적으로 예방 또는 치료하기 위한 조성물을 개발하기 위하여 예의 연구 노력하였다.
약물전달시스템(Drug Delivery System, DDS)이란, 인체의 필요부위 혹은 특정 질환 부위에 약물을 선택적으로 전달함으로써 약물로 인한 부작용을 최소화하고 약리작용을 극대화하도록 약물의 제형 또는 약물의 전달 방식을 설계하는 기술을 의미한다. 이러한 DDS는 서방형 방출(sustained release, SR) 시스템, 속방형 방출(immediate release, IR) 시스템, 제어방출(controlled release, CR) 시스템, 표적지향적(targeted) DDS 등으로 분류할 수 있다. SR 시스템은 생체 내 이용률이 낮거나, 약물의 흡수가 너무 느리거나, 약물의 체외 소실율이 높은 경우, 약물의 방출속도를 느리게 함으로써 이러한 문제점을 최소화하고자 설계된 제형이다. IR 시스템은 SR 시스템에 비해 약물 방출의 지속성은 상대적으로 짧지만 단위 시간당 방출되는 속도를 빠르게 하여 생체 내 이용률을 높임으로써, 단기간에 높은 약물 효율이 필요한 경우를 위해 설계된 제형이다.
본 발명의 발명자들은 티로신 키아나아제에 대한 억제활성을 가지는 화합물인 트리아졸로피라진 및 이의 유도체를 발굴하였고, 이를 이용하여 비정상적인 티로신 키나아제의 활성에 의해 유발되는 다양한 이상증식성 질환(hyper proliferative disorder)을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있다는 것을 밝혔다. 그러나 상기 트리아졸로피라진 및 이의 유도체의 물리적 특성을 조사한 결과, 높은 함량과 많은 미분으로 흐름성과 타정성이 매우 나쁜 것으로 평가되었다. 상기의 나쁜 흐름성과 타정성으로 인해 트리아졸로피라진 및 이의 유도체를 속방형 캡슐제 조성물로서 제조할 경우, 타정 장애와 함량 불균일 등의 문제가 발생한다. 이에 본 발명의 연구자들은 상기 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체 화합물, 결합제로서 미결정성셀룰로오스(MCC, microcrystalline cellulose)를 주요 성분으로 하고 붕해제로서 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 (Low-substituted hydroxypropyl cellulose; LH21) 및 첨가제로서 만니톨, 플록사머(Kolliphor P188) 등을 포함하는 태블릿정을 제조할 경우 약물의 흐름성, 용출속도 및 혼합 균일성 등의 개선효과를 확인하고, 본 발명을 완성하였다.
본 발명에 따르면, 상기 화학식 1의 화합물(ABN401)은 간세포 성장인자 (hepatocyte growth factor, HGF)와 결합하여 인산화를 불활성화시킴으로써 세포의 증식, 이동, 신생혈관의 형성을 촉발하는 c-Met 키나아제의 활성을 유의하게 억제하는 것으로 알려져 있다.
본 명세서에서 용어 "이상증식성 질환 (hyper proliferative disorder)"은 정상적으로 성장 중인 동물체 내에서 일반적인 제한수단에 의해 조절되지 않는 과도한 세포의 성장, 분열 및 이동에 기인하여 유발되는 병적 상태를 의미한다. 본 발명의 조성물로 예방 또는 치료되는 이상증식성 질환에는 예를 들어 암, 당뇨병성 망막증, 미숙아 망막증, 각막 이식 거부, 신생혈관성 녹내장, 홍색증, 증식성 망막증, 건선, 류마티스 관절염, 골관절염, 자가면역 질환, 크론씨병, 재발협착증, 아테롬성 동맥경화, 장관 접착, 궤양, 간경병증, 사구체신염, 당뇨병성 신장병증, 악성 신경화증, 혈전성 미소혈관증, 기관 이식 거부 및 신사구체병증이 있으나, 이에 제한되지 않고 세포의 비정상적인 증식 및 신생혈관의 과도한 생성으로 인해 발생하는 모든 이상증식성 질환이 포함된다.
보다 바람직하게는, 본 발명의 조성물로 예방 및 치료할 수 있는 이상증식성 질환의 하나인 암은 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 또는 간암 등이다.
선행기술문헌
-특허문헌 US 8507487B2
본 발명자들은 트리아졸로피라진계 화합물의 나쁜 흐름성과 타정성으로 인하여 타정장애와 함량 불균일 등의 문제가 발생하던 것을 효율적으로 해결하기 위하여 적절한 부형제, 결합제 및 붕해제를 개발하여 상기 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체를 유효성분으로 하는 약학 조성물을 태블릿정으로 제조하는 방법을 제공하는 것을 목적으로 하고 있다.
본 발명자들은 상기의 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진계 화합물의 나쁜 흐름성과 타정성으로 인하여 타정장애와 함량 불균일 등의 문제가 발생하던 것을 효율적으로 해결하기 위하여 적절한 부형제, 결합제, 희석제 및 붕해제를 탐색하는 과정에서 부형제로서는 만니톨, 결합제로서 미결정셀룰로오스(MCC) 및 저치환도하이드록시프로필셀룰로오스(L-HPC)를 사용하고 붕해제로서 플록사머(Killiphor P188) 및 소디움스타치글리콜레이트를 포함하는 태블릿정을 제조할 경우에 약물의 흐름성, 용출속도 및 약물 방출의 균질성에 있어서 획기적인 개선효과를 확인함으로써 본 발명을 완성하였다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체(ABN401)의 나쁜 흐름성과 타정성으로 인하여 타정장애와 함량 불균일 등의 문제점을 본 발명에서 제공하는 첨가제 등을 포함하여 제조되는 태블릿정을 제조함으로써 효율적으로 해결함으로써, 상기 화합물의 유용성을 더욱 향상시킬 수 있다.
도 1은 본 발명에서 제공하는 약물의 태블릿정의 제조과정을 도식화한 것이다.
이하 본 발명에 따르는 실시예를 통하여 본 발명을 보다 상세히 설명하나, 본 발명의 범위가 하기 제시된 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
본 발명은 c-Met 키나아제의 활성을 억제시킴으로써 다양한 이상증식성 질환 (hyper proliferative disorder)을 효율적으로 예방 또는 치료할 수 있는 전술한 화학식 1의 화합물(ABN401)을 유효성분으로 하는 약학 조성물을 태블릿정으로 제조하는 방법에 관한 것이다.
이하, 다음에서 설명되는 실시예는 여러 가지 다른 형태로 변형 될 수 있으며, 본 발명의 범위가 아래에서 서술되는 실시예에 한정되는 것은 아니다. 본 발명의 실시예는 당 분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 본 발명을 보다 완전하게 설명하기 위하여 제공하는 것이다.
본 발명은 상기 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체(ABN401)를 유효성분으로 하는 약학 조성물의 태블릿정을 제조하는 방법 및 상기 방법으로 제조된 태블릿정에 관한 것이다.
본 발명에서 제공하고자 하는 상기 트리아졸로피라진 유도체를 유효성분으로 하는 약물의 태블릿정을 제조하는 방법은 다음의 단계를 포함하여 이루어진다.
본 발명에서 제공하는 태블릿정의 제조방법은 구체적으로는
상기 트리아졸로피라진 유도체와 붕해제, 결합제 및 부형제를 혼합(blending) 및 연합(milling)하는 제1단계;
상기 제1단계의 조성물에 결합제를 더 추가하여 과립공정을 거쳐서 과립을 제조하는 제2단계;
상기 제2단계에서 제조된 조성물에 결합액을 더 추가하여 혼합하는 제3단계;
상기 제3단계를 거친 조성물을 압축하는 제4단계;
상기 제4단계를 거친 조성물을 코팅하는 제5단계;를
포함하여 이루어진다.
본 발명의 상기 제1단계 및 제2단계에서 사용되는 결합제는 미결정셀룰로스(Microcrystalline Cellulose), 만니톨(Mannitol), 저치환도히드록시프로필셀룰로오스 (Low-substituted hydroxypropylcellulose, L-HPC, LH21), 폴록사머(Kolliphor, P188), 소디움스테아릴푸마레이트, 유당일수화물, 소비톨 및 수크로스 중에서 선택되는 하나 이상의 성분을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 트리아졸로피라진 유도체와 상기 결합제의 중량비는 20:0.1 내지 50:5일 수 있다.
상기 제2단계에서는 결합액을 더 첨가할 수 있는데, 결합액으로서는 정제수를 사용할 수 있다.
본 발명의 상기 붕해제는 메틸셀룰오스, 크로스포비돈, 알긴산, 크로스카멜로오스, 소디움스타치글리코네이트 및 카르복시메틸셀룰로오스 중에서 선택되는 어느 하나 이상일 수 있다.
본 발명에서 상기 트리아졸로피라진 유도체와 상기 붕해제의 중량비는 20:0.1 내지 50:5일 수 있다.
본 발명의 태블릿정은 상기 결합제 및 붕해제 외에 부형제를 추가로 포함할 수 있다.
본 발명에서 사용되는 상기 부형제는 윤활제, 계면활성제, 유동화제 등 약물 제형의 개발시에 사용되는 첨가제로서 콜로이드 이산화규소, 마그네슘트리실리케이트, 옥수수 전분, 탈크, 카복시메틸셀룰로스 나트륨(Carboxymethyl cellulose sodium), 크로스카멜로스 나트륨 (Croscarmellose Sodium), 포비돈 K30 (Povidone K30), 포비돈 K90 (Povidone K90), 폴리에틸렌 글리콜, 폴리에틸렌 옥사이드, 폴리에틸렌프로필렌 글리콜 코폴리머, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 에틸말톨, 왁스, 소듐아세테이트 트리하이드레이트 등으로 이루어진 군으로부터 선택되는 어느 하나 이상을 포함할 수 있다.
본 발명에서 상기 트리아졸로피라진 유도체와 상기 부형제의 중량비는 25:55 내지 50:70일 수 있다.
본 발명에서 제공하는 상기 제조방법의 제5단계인 코팅단계에서 사용되는 코팅제로서는 오파드라이(Opadry)가 사용될 수 있다. 상기 오파드라이는 칼라콘사에서 제조되는 고형으로 제조되는 약물을 코팅하게 위해 널리 사용되는 안정성이 입증된 코팅제이며 태블릿정의 흡습성, 광안정성 등을 개선시킬 수 있다. 상기 오파드라이는 폴리비닐알콜, 폴리에틸렌글리콜, 산화티탄, 인디고카르민 알루미늄케이크 등을 혼합하여 제조된 것으로서, 약물의 표면의 색에 따라 상기 성분 외에 브릴리안트블루 등의 착색제 화합물을 첨가할 수 있다.
상기 제2단계의 과립 공정에서는 Gerteis Minipactor의 고전단 과립화기를 사용하였으며, 상기 고전단 과립화기를 이용하여 과립을 제조하는 단계는 400rpm 내지 12000rpm의 임펠러 속도에서, 살포되는 결합액의 양은 25 ul/s 내지 75ul/s 일 수 있으며, 바람직하게는 500rpm 내지 12000rpm의 임펠러 속도에서 살포되는 결합액의 양은 50ul/s 내지 250ul/s일 수 있다.
상기 과립을 건조하는 단계는 유동층 건조기에서 수행 될 수 있다. 유동층 건조기는 이 제약, 화학, 식품 등의 분말, 세립, 과립의 건조 혼합 등에 사용되며 피 건조물을 컨테이너에 속에 적재하고, 가열된 공기와 함께 상부로 부유하여, 유동하면서 건조시키는 기기이다.
상기 제4단계인 압축단계에서는 Beta Press SADE 로터리 태블릿 압축기를 적용하였으며, 1 내지 10 kN/cm의 압력을 적용할 수 있다.
상기 제5단계인 코팅단계에서는 O'Hara Lab Coat를 사용하였고, 팬스피드는 10 내지 30 rpm을 적용할 수 있다.
이하 본 발명의 이해를 돕기 위하여 바람직한 실시예를 제시한다. 그러나 하기의 실시예는 본 발명을 보다 쉽게 이행하기 위해서 제공되는 것일 뿐, 하기 실시예에 의해서 본 발명의 내용이 한정되는 것은 아니다.
실시예 1: ABN401을 유효성분으로 포함하는 다양한 태블릿정의 제조
본 발명에 유효성분으로 사용되는 ABN401의 경우 높은 함량과 많은 미분으로 태블릿 조성물로 제조할 경우 타정 장애와 함량 불균일의 문제가 발생할 수 있다. 상기의 문제를 극복하기 위해 먼저 ABN401과 부형제간의 상호 안정성 시험을 통해서 안정성이 확보된 부형제 (MCC, LM, LH21, CMC-Na)를 이용해서 용출률에 유의적으로 영향을 미치는 부형제를 선정하는 스크리닝 실험을 수행하였다. 상기에 제시되어 있는 부형제, 결합제 및 부형제의 종류와 이의 함량에 따라서, ABN401, 부형제, 결합제 및 붕해제를 고속화 과립화기(high-shear granulator)에 넣고 500 rpm 회전 속도로 5분간 혼합하였다. 상기 혼합물을 800 rpm에서 4분간 혼합하면서 과립이 만들어 질 때까지 정제수를 20 초당 1 ml씩 넣으면서 과립을 제조하였다. 상기의 제조된 과립은 60℃ 오븐에서 약 1시간 30분 건조하였다.
건조된 과립은 25호체를 이용해서 정립하고 상기에 개시되어 있는 후혼합의 붕해제 종류 및 함량을 포뮬레이션양만큼 첨가하고 약 5분 동안 혼합하였다. 상기의 과정을 통하여 ABN401의 함량이 5mg, 25mg, 100mg 및 200mg인 네 가지의 실시예를 통하여 제조된 고형의 약학 조성물의 표면을 Opadry를 이용하여 코팅하고 정확한 양을 측정하여, 이를 아래의 표에 나타내었다. 하기의 표에 제시된 각 숫자는 태블릿당 포함되는 함량을 나타내고, 각 실시예에 해당되는 함량별로 태블릿 30개씩을 제조하였다.
성분 실시예1(5mg) 실시예2(25mg) 실시예3(100mg) 실시예4(200mg)
ABN401 5.00 25.00 100.00 200.00
Mannitol 16.80 84.00 30.99 61.98
MCC 23.35 116.76 85.02 170.04
L-HPC 3.60 18.00 26.25 52.50
Kolliphor 0.60 3.00 3.00 6.00
Sodium lauryl sulphate 6.45 32.25 - -
Sodium Starch Glycolate 3.3 16.50 48.75 97.50
Colloidal silicon dioxide 0.60 3.00 6.00 6.00
Sodium Stearyl fumarate 0.30 1.50 3.0 6.00
Opadry 1.80 9.0 9.0 18.00
실험예 1 : 실시예 1 내지 4의 ABN401 태블릿정의 용출율 측정
상기 실시예 1 내지 4의 태블릿정에서 용출되는 ABN401의 용출율을 측정하기 위하여 다음과 같이 준비하였다.
본 발명의 태블릿정의 약물의 용출율의 측정은 HPLC 방법을 적용하였으며, HPLC 방법을 적용하기 위하여 먼저 용출 버퍼용액으로서 5N의 염산을 증류수에 희석하여 0.1N 염산용액 900ml를 준비하여 37℃로 가열하였다.
HPLA 방법으로 약물의 이동상을 측정하기 위하여, pH 9.4의 20mM 암모늄카르보네이트 용액과 아세토나이트릴 용매에 TEA를 희석하여 1% TEA 용액 1리터를 각각 분비한 후에 상기 암모늄카르보네이트 용액과 TEA용액을 볼륨비 600:400으로 혼합하였다.
HPLC 이동상을 측정하기 위하여 상기에서 혼합된 용액에 상기 실시예 1 내지 4의 시료 샘플을 각각 25㎕를 투여하여 대한약전 용출시험법에 정해지 패들법으로 실시하였다. 정해진 시간 (5분, 10분, 20분, 30분, 45분, 무한대)에 약물의 용출양을 UV spectrometer (Jasco V-730 spectrohotometer)로 282 nm에서 흡광도를 측정하여 정량 분석을 실시하였다. 상기 용출 실험 결과는 도 2 및 표 2와 같다. 각 실시예에 의해서 제조된 태블릿정은 모두 용출시작 후 20분 내에 거의 100%의 용출을 나타내었다. 각 숫자는 퍼센트 용출율을 나타낸다.
시간(분) 실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
Mean % RSD Mean % RSD Mean % RSD Mean % RSD
5 89 5.7 100 3.1 37 19.2 23 8.8
10 110 4.9 104 2.0 82 20.0 45 6.5
20 109 5.3 105 2.1 103 1.5 88 7.0
30 108 5.1 106 2.1 105 0.9 101 1.8
45 105 5.2 106 2.0 105 0.8 102 2.5
infinity 105 5.4 106 2.0 105 0.7 104 1.6
상기의 결과로부터 본 발명에서 제조되는 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체를 유효성분으로 하는 태블릿 정은 모두 용출 시작 후 20분 이내에 거의 100%의 용출을 나타내어, 본 발명에서 제공된 태블릿정은 속방형 제제로 사용되기 적합한 제형인 것을 알 수 있다.
실험예 2 : 실시예 1 내지 4의 ABN401 태블릿정의 두께 및 강도 측정
상기 실시예에 의해서 제조된 태블릿정 1 내지 4의 물리적인 안정성을 확인하기 위하여 각 태블릿정의 두께 및 강도를 측정하였고, 그 결과를 도 3 및 표 3에 제시하였다.
실시예 1 실시예 2 실시예 3 실시예 4
두께(mm) 2.45 -2 .65 3.76 - 12.90 3.96 - 4.42 5.33 - 5.62
강도(kP) 3.30 - 9.90 3.63 - 7.00 4.80 - 14.70 13.50 - 24.50
상기의 실시예 및 실험예로부터 본 발명에서 제공하는 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체를 유효성분으로 하는 태블릿정은 약물의 용출율, 두께 및 강도에서 확인되는 바와 같이, 경구투여를 위한 속방형 약물제제로서 적합한 것으로 나타났다.
상기 발명의 기술사상은 상기 실시예 및 실험예에 한정되지 않고, 본 발명의 기술적 사상을 변경하지 않는 범위를 모두 포함하는 것임은 통상의 기술자에게는 자명한 것이다.
본 발명은 산업상 이용가능하다.

Claims (10)

  1. 하기의 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체, 결합제, 붕해제 및 부형제를 포함하는 형성되는 이상증식성 질환의 치료를 위한 태블릿 제형 조성물에 관한 것으로서,
    [화학식 1]
    Figure PCTKR2021000759-appb-I000002
    상기 트리아졸로피라진 유도체와 결합제의 중량비는 20:0.1 내지 50:5이고,
    상기 트리아졸로피라진 유도체와 붕해제의 중량비는 20:0.1 내지 50:5이고,
    상기 트리아졸로피라진 유도체와 부형제의 중량비는 25:55 내지 50:70인 것을 특징으로 하는 태블릿 제형 조성물
  2. 제 1 항에 있어서, 상기 결합제는 미결정셀룰로스, 만니톨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 폴록사머, 소디움스테아릴푸마레이트, 락토오즈, 전분, 소비톨 및 수크로스로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 태블릿 제형 조성물
  3. 제 1 항에 있어서, 상기 붕해제는 메틸셀룰오스, 크로스포비돈, 알긴산, 크로스카멜로오스, 소디움스타치글리코네이트 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 태블릿 제형 조성물
  4. 제 1 항에 있어서, 상기 부형제는 콜로이드 이산화규소, 마그네슘트리실리케이트, 옥수수 전분, 탈크, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 크로스카멜로스나트륨, 포비돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌프로필렌글리콜 코폴리머, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 에틸말톨, 왁스 및 소듐아세테이트트리하이드레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 태블릿 제형 조성물
  5. 제1항에 있어서, 상기 이상증식성 질환은 폐암, 위암, 췌장암, 대장암, 난소암, 신장 세포암, 전립선암 및 간암 중에서 선택되는 어느 하나인 것을 특징으로 하는 태블릿 제형 조성물
  6. 하기의 화학식 1로 표현되는 트리아졸로피라진 유도체, 결합제, 붕해제 및 부형제를 포함하는 형성되는 이상증식성 질환의 치료를 위한 태블릿 제형의 조성물을 제조하는 방법에 관한 것으로서, 상기 제조방법은 다음의 단계를 포함하여 이루어지며,
    <화학식 1>
    Figure PCTKR2021000759-appb-I000003
    화학식 1의 트리아졸로피라진 유도체와 붕해제, 결합제 및 부형제를 혼합 및 연합하는 제1단계;
    상기 제1단계의 조성물에 결합제를 더 추가하여 과립공정을 거쳐서 과립을 제조하는 제2단계;
    상기 제2단계에서 제조된 조성물에 붕해제를 더 추가하여 혼합하는 제3단계;
    상기 제3단계를 거친 조성물을 압축하는 제4단계;
    상기 제4단계를 거친 조성물을 코팅하는 제5단계.
    상기 트리아졸로피라진 유도체와 결합제의 중량비는 20:0.1 내지 50:5이고,
    상기 트리아졸로피라진 유도체와 붕해제의 중량비는 20:0.1 내지 50:5이고,
    상기 트리아졸로피라진 유도체와 부형제의 중량비는 25:55 내지 50:70인 것을 특징으로 하는 태블릿 제형의 조성물을 제조하는 방법
  7. 제 6 항에 있어서, 상기 결합제는 미결정셀룰로스, 만니톨, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 폴록사머, 소디움스테아릴푸마레이트, 락토오즈, 전분, 소비톨 및 수크로스로 이루어지는 군에서 선택되는 하나 이상인 것을 특징으로 하는 태블릿 제형의 조성물의 제조하는 방법
  8. 제 6 항에 있어서, 상기 붕해제는 메틸셀룰오스, 크로스포비돈, 알긴산, 크로스카멜로오스, 소디움스타치글리코네이트 및 카르복시메틸셀룰로오스로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 태블릿 제형의 조성물의 제조하는 방법
  9. 제 6 항에 있어서, 상기 부형제는 콜로이드 이산화규소, 마그네슘트리실리케이트, 옥수수 전분, 탈크, 카복시메틸셀룰로스나트륨, 크로스카멜로스나트륨, 포비돈, 폴리에틸렌글리콜, 폴리에틸렌프로필렌글리콜 코폴리머, 글리세릴 모노스테아레이트, 글리세릴 팔미토스테아레이트, 글리세릴 베헤네이트, 에틸말톨, 왁스 및 소듐아세테이트트리하이드레이트로 이루어지는 군에서 선택되는 어느 하나 이상인 것을 특징으로 하는 태블릿 제형의 조성물의 제조하는 방법
  10. 제 6 항에 있어서, 상기 제5단계인 코팅단계에서 사용되는 코팅제는 오파드라이인 것을 특징으로 하는 태블릿 제형의 조성물을 제조하는 방법
PCT/KR2021/000759 2021-01-08 2021-01-19 트리아졸로피라진 유도체 화합물을 유효성분으로 하는 약학적 조성물의 태블릿정의 제조방법 WO2022149647A1 (ko)

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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052342A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Astrazeneca Ab A new oral immediated release dosage form
US8507487B2 (en) 2009-12-31 2013-08-13 Hutchison Medipharma Limited Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
KR20140140353A (ko) * 2013-05-29 2014-12-09 주식회사 바이오파마티스 안정성 및 약물상호작용이 개선된 경구용 복합 정제 조성물
KR101745741B1 (ko) * 2012-08-13 2017-06-12 한국화학연구원 신규한 트리아졸로 피라진 유도체 및 그의 용도
KR20190028903A (ko) * 2017-09-11 2019-03-20 에이비온 주식회사 트리아졸로피라진계 화합물, 결합제 및 붕해제를 포함하는 속방형 캡슐제 조성물

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004052342A1 (en) * 2002-12-09 2004-06-24 Astrazeneca Ab A new oral immediated release dosage form
US8507487B2 (en) 2009-12-31 2013-08-13 Hutchison Medipharma Limited Certain triazolopyridines and triazolopyrazines, compositions thereof and methods of use therefor
KR101745741B1 (ko) * 2012-08-13 2017-06-12 한국화학연구원 신규한 트리아졸로 피라진 유도체 및 그의 용도
KR20140140353A (ko) * 2013-05-29 2014-12-09 주식회사 바이오파마티스 안정성 및 약물상호작용이 개선된 경구용 복합 정제 조성물
KR20190028903A (ko) * 2017-09-11 2019-03-20 에이비온 주식회사 트리아졸로피라진계 화합물, 결합제 및 붕해제를 포함하는 속방형 캡슐제 조성물

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
KIM JOOSEOK, PARK KYUNG EUI, JEONG YOO-SEONG, KIM YEONGMUN, PARK HAYEON, NAM JI-HYE, JUNG KYUNGSOO, SON WOO SUNG, JUNG HUN SOON, L: "Therapeutic Efficacy of ABN401, a Highly Potent and Selective MET Inhibitor, Based on Diagnostic Biomarker Test in MET-Addicted Cancer", CANCERS, vol. 12, no. 6, 1 January 2020 (2020-01-01), pages 1 - 23, XP055950004, DOI: 10.3390/cancers12061575 *

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