WO2022134773A1 - 一种大环k-ras g12c抑制剂，其制备方法和用途 - Google Patents

一种大环k-ras g12c抑制剂，其制备方法和用途 Download PDF

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WO2022134773A1
WO2022134773A1 PCT/CN2021/124469 CN2021124469W WO2022134773A1 WO 2022134773 A1 WO2022134773 A1 WO 2022134773A1 CN 2021124469 W CN2021124469 W CN 2021124469W WO 2022134773 A1 WO2022134773 A1 WO 2022134773A1
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deuterium
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cycloalkyl
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寻国良
喻红平
陈椎
徐耀昌
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上海和誉生物医药科技有限公司
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/22—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains four or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents

Definitions

  • the invention belongs to the field of drug synthesis, in particular to a macrocyclic K-RAS G12C inhibitor, a preparation method and uses thereof.
  • the RAS gene family contains HRAS, KRAS and NRAS, which are frequently mutated in cancer as oncogenes. 20-30% of human tumors have mutated RAS proteins. Activated RAS proteins lead to malignant phenotypes of cancer cells, including dysregulation of cell growth and programmed cell death, increased invasiveness and neovascularization. Due to its high affinity for GTP/GDP and lack of a clear binding pocket, the development of drugs targeting RAS proteins has been slow.
  • RAS proteins function as molecular switches, alternating between a GDP-bound inactive state and a GTP-bound activated state.
  • RAS protein After stimulation by exogenous growth factors, RAS protein is converted from an inactive GDP-binding form to an activated GTP-binding form through the promotion of guanine nucleotide exchange factors (GEFs), which can bind and activate downstream signaling pathways.
  • GEFs guanine nucleotide exchange factors
  • GAP GTPase activating/accelerating protein
  • K-RAS is the most frequently mutated subtype in the RAS family in human cancers, including pancreatic cancer (71%), small bowel cancer (35%), colon cancer (35%), biliary tract cancer (26%), and endometrial cancer (17%) and lung cancer (19%).
  • pancreatic cancer 71%
  • small bowel cancer 35%
  • colon cancer 35%
  • biliary tract cancer 26%
  • endometrial cancer 17%)
  • lung cancer (19%).
  • G12D/G12V/G12C/G13D are the most common mutation types of K-RAS in pancreatic, lung and colorectal cancers.
  • the series of compounds of the present invention have strong K-RAS enzymatic and cellular activity. Inhibitory effect, can be widely used in the preparation of drugs for the treatment of cancers or tumors mediated at least in part by the K-RAS G12C mutation, especially in the treatment of the lungs, hepatobiliary, gastrointestinal tract, blood system, skin, bone, genitourinary tract, nerve Drugs for systemic, gynecological and adrenal-related malignancies or cancers are expected to be developed into a new generation of K-RAS G12C inhibitor drugs.
  • a first aspect of the present invention provides a compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof:
  • X is C(R 9 ) or N;
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkoxy, deuterium substituted C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, acetamido and -SF 5 ;
  • R 2a is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkoxy, deuterium substituted C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, acetamido and -SF 5 ;
  • R 2b is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkoxy, deuterium substituted C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, acetamido and -SF 5 ;
  • R 2c is selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkoxy, deuterium substituted C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, acetamido and -SF 5 ;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are not simultaneously hydrogen
  • n 0, 1, 2, 3 or 4;
  • Each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxy, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl , -SF 5 , C 2-4 alkynyl, cyano substituted C 1-4 alkyl, hydroxy substituted C 1-4 alkyl, halo substituted C 1-4 alkyl and deuterium substituted C 1-4 alkyl, Alternatively, when m ⁇ 2, the two R 7 together with the moiety to which they are attached form a C 3-12 cycloalkyl or 3-12 membered heterocyclyl;
  • Each R 10 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 5-10 Aryl, 5-10 membered heteroaryl and -NR 13 R 14 , the above-mentioned groups are optionally further selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, cyano, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkoxy, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered heterocyclyloxy, C 5-10 aryl, C 5 -10 -aryloxy, 5-10-membered heteroaryl, 5-10-membered heteroaryloxy and -NR 13 R 14 substituents;
  • Each R 11 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 3-12 cycloalkyl, 3-12 membered heterocyclyl, C 5-10 aryl and 5-10-membered heteroaryl, the above-mentioned groups are optionally further selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, cyano, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkoxy, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered heterocyclyloxy, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, 5- 10-membered heteroaryl, 5-10-membered heteroaryloxy and -NR 13 R 14 substituents;
  • Each R 12 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-10 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-12 Cycloalkyl, C 3-12 cycloalkoxy, 3-12-membered heterocyclyl, 3-12-membered heterocyclyloxy, C 5-10 aryl, C 5-10 aryloxy, 5-10-membered heterocycle Aryl, 5-10 membered heteroaryloxy and -NR 13 R 14 , the above-mentioned groups are optionally further selected by one or more groups selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-10 alkyl, C 1- 10 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkoxy, 3-12 membered heterocyclyl, 3-12 membered heterocyclyloxy, C 5-10 aryl, C 5-10 substituted by the substituents of aryloxy, 5-10-membered
  • R 13 and R 14 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxy, C 1-10 alkyl, C 2-10 alkenyl, C 2-10 alkynyl, C 3-12 cycloalkyl, 3 -12-membered heterocyclyl, C 5-10 -membered aryl, 5-10-membered heteroaryl, sulfonyl, methanesulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, amino, C 1- 8 alkyl mono-substituted amino, C 1-8 alkyl disubstituted amino and C 1-10 alkanoyl, the above-mentioned groups are optionally further selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-8 alkyl, C 1-10 alkoxy, C 3-12 cycloalkyl, C 3-12 cycloalkoxy, 3-12-
  • Each r is independently 0, 1, or 2.
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are not simultaneously hydrogen
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and r are as defined for compounds of formula (I).
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, C 1- 4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, halogen substituted C 1-4 alkoxy, deuterium substituted C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl and -SF 5 ;
  • R 2a is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, C 1-4 alkyl, halo-substituted C 1-4 alkyl, deuterium-substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, Halogen-substituted C 1-4 alkoxy, deuterium-substituted C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl and -SF 5 ;
  • R 2b is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, Halogen-substituted C 1-4 alkoxy, deuterium-substituted C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl and -SF 5 ;
  • R 2c is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, C 1-4 alkyl, halogen substituted C 1-4 alkyl, deuterium substituted C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, Halo-substituted C 1-4 alkoxy, deuterium-substituted C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl and -SF 5 .
  • each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, halogen, cyano, hydroxyl, C 1-4 alkoxy, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 4-6 membered heterocyclyl, -SF 5 and cyano substituted C 1-4 Alkyl, or, when m ⁇ 2, two R 7 together with the moiety to which they are attached form a C 3-6 cycloalkyl or 3-6 membered heterocyclyl.
  • each R 7 is independently selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano , hydroxy, methyl, ethyl, isopropoxy, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclobutoxy, cyanomethyl and -SF5 .
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and r are as defined for compounds of formula (I).
  • the compound of formula (I) has the following structure of compound of formula (II):
  • X is CH or N
  • R 1 is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteromethyl, methoxy , ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trideuteromethoxy, dideuteromethoxy, trifluoroisopropoxy, trideuterioisopropoxy, cyclopropyl radical, cyclobutyl and cyclobutoxy;
  • R 2a is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteromethyl, methoxy , ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trideuteromethoxy, dideuteromethoxy, trifluoroisopropoxy, trideuterioisopropoxy, cyclopropyl radical, cyclobutyl and cyclobutoxy;
  • R 2b is selected from the group consisting of hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, dideuteromethyl, methoxy , ethoxy, isopropoxy, trifluoromethoxy, difluoromethoxy, trideuteromethoxy, dideuteromethoxy, trifluoroisopropoxy, trideuterioisopropoxy, cyclopropyl radical, cyclobutyl and cyclobutoxy;
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are not simultaneously hydrogen
  • R 7a is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, isopropoxy, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclobutoxy;
  • R 7b is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, hydroxy, methyl, ethyl, isopropoxy, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclobutoxy;
  • R 8 is selected from hydrogen, deuterium, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, trifluoromethyl, difluoromethyl, trideuteromethyl, di-deuteromethyl, cyclopropyl, cyclobutyl, nitrogen Heterobutyl, oxetanyl, methoxy, ethoxy and isopropoxy;
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and r are as defined for compounds of formula (I).
  • the compound of formula (I) has the following compound structure of formula (III):
  • R 1 is hydrogen, deuterium, fluorine or chlorine
  • R 2a is hydrogen, deuterium, fluorine or chlorine
  • R 2b is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, cyano, hydroxyl, methyl, trifluoromethyl, methyl Oxy, trifluoromethoxy and cyclopropyl
  • R 7a is selected from hydrogen, deuterium, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, isopropoxy, cyclopropyl, cyclobutyl and cyclobutoxy
  • R 3 , R 4 , R 5 and R 6 are as defined for compounds of formula (II).
  • R 5 is selected from -OR 11 and -OC(O)R 12 , the above-mentioned groups
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, -OR 11 and -OC(O)R 12
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and r are as defined for the compound of formula (II).
  • R 5 is selected from hydroxyl, R is selected from hydrogen and deuterium ;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl
  • R4 is selected from hydrogen and deuterium, alternatively, R3 and R4 are taken together with the carbon atom to which they are directly attached to form C(O), cyclopropyl, cyclobutyl, azetidine or oxetanyl.
  • R 5 and R 6 together with their directly connected carbon atoms form C(O);
  • R 3 is selected from hydrogen, deuterium, -OR 11 and -OC(O)R 12
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and r are as defined for the compound of formula (II).
  • R 5 and R 6 together with their directly connected carbon atoms form C(O) ;
  • R is selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl
  • R4 is selected from hydrogen and deuterium, alternatively, R3 and R4 are taken together with the carbon atom to which they are directly attached to form C(O), cyclopropyl, cyclobutyl, azetidine or oxetanyl.
  • R 4 and R 5 together with their directly connected moieties form a 3-6 membered cycloalkane base or 3-6-membered heterocyclic group
  • R 10 , R 11 , R 12 , R 13 , R 14 and r are as defined for the compound of formula (II).
  • each R 10 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkane group, C 2-4 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl and -NR 13 R 14 , the above-mentioned groups optionally further selected by one or more selected from deuterium, halogen, hydroxy, oxo, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 ring Alkoxy, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 5-8 aryl, C 5-8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered heteroaryl Oxygen and -NR 13 R 14 substituents are substituted;
  • Each R 11 is independently selected from hydrogen, deuterium, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 3-6 cycloalkyl, 3-6 membered heterocyclyl, C 5-8 aryl and 5-8-membered heteroaryl, the above-mentioned groups are optionally further selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, hydroxyl, oxo, cyano, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 5-8 aryl, C 5-8 aryloxy, 5- 8-membered heteroaryl, 5-8-membered heteroaryloxy and substituents of -NR 13 R 14 ;
  • Each R 12 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 Cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 5-8 aryl, C 5-8 aryloxy, 5-8 membered heterocycle Aryl, 5-8 membered heteroaryloxy and -NR 13 R 14 , the above-mentioned groups are optionally further selected by one or more groups selected from deuterium, halogen, hydroxyl, cyano, C 1-4 alkyl, C 1- 4 -alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6-membered heterocyclyl, 3-6-membered heterocyclyloxy, C 5-8 aryl, C 5-8 substituted by the substituents of aryloxy, 5-8-membere
  • Each of R 13 and R 14 is independently selected from hydrogen, deuterium, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 2-4 alkenyl, C 2-4 alkynyl, C 3-6 cycloalkyl, 3 -6-membered heterocyclyl, C 5-8 aryl, 5-8 membered heteroaryl, sulfonyl, methanesulfonyl, isopropylsulfonyl, cyclopropylsulfonyl, p-toluenesulfonyl, amino, C 1- 4 alkyl mono-substituted amino, C 1-4 alkyl disubstituted amino and C 1-4 alkanoyl, the above-mentioned groups are optionally further selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1-4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocycl
  • the above-mentioned 4-6-membered heterocyclic group is optionally further selected from one or more groups selected from deuterium, halogen, hydroxyl, C 1- 4 alkyl, C 1-4 alkoxy, C 3-6 cycloalkyl, C 3-6 cycloalkoxy, 3-6 membered heterocyclyl, 3-6 membered heterocyclyloxy, C 5-8 Aryl, C 5-8 aryloxy, 5-8 membered heteroaryl, 5-8 membered heteroaryloxy, amino, C 1-4 alkyl monosubstituted amino, C 1-4 alkyl disubstituted amino and Substituents of C 1-4 alkanoyl.
  • the compounds of formula (I), their stereoisomers or their pharmaceutically acceptable salts include but are not limited to the following compounds:
  • the second aspect of the present invention provides the preparation method of the compound of formula (I), its stereoisomer or its pharmaceutically acceptable salt, comprising the steps:
  • R is H or amino protecting group, preferably, the amino protecting group is tert-butoxycarbonyl;
  • R 1 , R 2a , R 2b , R 2c , R 3 , R 4 , R 5 , R 6 , R 7 , R8 , X and m are as described for compounds of formula (I).
  • the third aspect of the present invention provides a pharmaceutical composition, which comprises the aforementioned compound of formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof and a pharmaceutically acceptable carrier.
  • the fourth aspect of the present invention provides a compound of the aforementioned formula (I), a stereoisomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt thereof or the aforementioned pharmaceutical composition in the preparation of a medicament for the treatment of tumors or cancers mediated at least in part by K-RAS G12C mutation use in.
  • the cancer or tumor is selected from lung cancer or cancer, hepatobiliary cancer or cancer, gastrointestinal cancer or cancer, hematological cancer or cancer, sarcoma, skin cancer or cancer, bone cancer or cancer Malignant tumors or cancers, genitourinary malignancies or cancers, nervous system malignancies or cancers, gynecological malignancies or cancers, and adrenal malignancies or cancers.
  • the lung malignant tumor or cancer is selected from bronchial carcinoma (squamous cell carcinoma, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell or adenocarcinoma), non-small cell lung cancer, bronchial carcinoma, bronchial gland carcinoma tumor, sarcoma, lymphoma, cartilaginous hamartoma or mesothelioma;
  • bronchial carcinoma squamous cell carcinoma, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell or adenocarcinoma
  • non-small cell lung cancer bronchial carcinoma, bronchial gland carcinoma tumor, sarcoma, lymphoma, cartilaginous hamartoma or mesothelioma
  • bronchial carcinoma squamous cell carcinoma, undifferentiated small cell, undifferentiated large cell or adenocarcinoma
  • non-small cell lung cancer bronchial carcinoma
  • bronchial gland carcinoma tumor sarcoma
  • the hepatobiliary malignancy or cancer is selected from liver cancer, cholangiocarcinoma, hepatoblastoma, angiosarcoma, hepatocellular adenoma, hemangioma, gallbladder carcinoma, ampullary carcinoma or cholangiocarcinoma;
  • the gastrointestinal malignancy or cancer is selected from the group consisting of esophageal malignancies or cancers (squamous cell carcinoma, adenocarcinoma, leiomyosarcoma or lymphoma), gastric malignancies or cancers (carcinoma, lymphoma or leiomyosarcoma), pancreatic malignancies or cancer (ductal adenocarcinoma, insulinoma, glucagonoma, gastrinoma, carcinoid, uveoma), small bowel (adenocarcinoma, lymphoma, carcinoid, Kaposi's sarcoma, leiomyoma , hemangioma, lipoma, neurofibroma, fibroma), colorectal cancer malignancy or cancer (adenocarcinoma, adenoma, adenoma, tubular adenoma) or leiomyoma;
  • Said hematological malignancy or cancer is selected from acute or chronic myeloid leukemia, acute lymphocytic leukemia, chronic lymphocytic leukemia, myeloproliferative disease, multiple myeloma, myelodysplastic syndrome, Hodgkin's disease or non-Hodgkin's disease Chikin lymphoma;
  • Said sarcoma is selected from the group consisting of angiosarcoma, fibrosarcoma, rhabdomyosarcoma, liposarcoma, myxoma, rhabdomyosarcoma, fibroma, lipoma or teratoma;
  • the skin malignancy or cancer is selected from malignant melanoma, basal cell carcinoma, squamous cell carcinoma, Kaposi's sarcoma, nevus, nevus hyperplasia, lipoma, hemangioma, dermatofibroma, keloid, or psoriasis;
  • the bone malignancy or cancer is selected from the group consisting of osteosarcoma, fibrosarcoma, malignant fibrous histiocytoma, chondrosarcoma, Ewing's sarcoma, malignant lymphoma, multiple myeloma, malignant giant cell tumor chordoma, osteochondroma, Benign chondroma, chondroblastoma, chondromucosal fibroma, osteoid osteoma, or giant cell tumor;
  • the urogenital malignancy or cancer is selected from the group consisting of renal malignancies or cancers (adenocarcinoma, Wilms tumor or Wilms tumor), lymphoma, leukemia, bladder or urinary tract malignancies or cancers (squamous cell carcinoma, transitional cell carcinoma or adenocarcinoma), prostate malignancy or cancer (adenocarcinoma or sarcoma), testicular malignancy or cancer (blood cancer, teratoma, embryonal carcinoma or teratoma), choriocarcinoma, sarcoma, stromal cell carcinoma, Fibroma, fibroadenoma, adenomatous tumor or lipoma;
  • the nervous system malignancy or cancer is selected from the group consisting of osteoma, hemangioma, granuloma, xanthoma, osteitis deformans, meningioma, meningiosarcoma, gliomatosis, astrocytoma, medulloblastoma, glia Plasma tumor, ependymoma, genital tumor, glioblastoma multiforme, oligodendroglioma, schwannoma, retinoblastoma, congenital tumor, spinal neurofibroma, meningioma, glial tumor or sarcoma;
  • the gynecological malignancy or cancer is selected from endometrial carcinoma (serous cystadenocarcinoma, mucinous cystadenocarcinoma or unclassified carcinoma), granular-schwannoma, Leydig cell tumor, sarcolemma, malignant tumor Teratoma, squamous cell carcinoma, fibroepithelial carcinoma, adenocarcinoma, melanoma, clear cell carcinoma, squamous cell carcinoma, grape sarcoma, or fallopian tube carcinoma;
  • the adrenal malignancy or cancer is selected from neuroblastoma.
  • a fifth aspect of the present invention provides a compound of the aforementioned formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a pharmaceutical composition thereof for use in the treatment of tumors or cancers mediated at least in part by K-RAS G12C mutation medicine.
  • a sixth aspect of the present invention provides a method of preventing and/or treating a tumor or cancer mediated at least in part by K-RAS G12C mutation, comprising administering to a patient a compound of formula (I), a stereoisomer thereof, or a pharmaceutically acceptable compound thereof Accept the salt, or the aforementioned pharmaceutical composition.
  • the series of compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on K-RAS enzymatic and cellular activities, and can be widely used in the preparation of medicines for the treatment of cancers or tumors at least partially mediated by K-RAS G12C mutation, especially for the treatment of lung, Drugs for hepatobiliary, gastrointestinal, blood system, skin, bone, genitourinary tract, nervous system, gynecological and adrenal-related malignancies or cancers are expected to be developed into a new generation of K-RAS G12C inhibitor drugs. On this basis, the present invention has been completed.
  • Alkyl refers to a straight-chain or branched-chain saturated aliphatic hydrocarbon group, preferably a straight-chain alkyl group and a branched-chain alkyl group comprising 1 to 10 or 1 to 6 carbon atoms or 1 to 4 carbon atoms, Including but not limited to methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, tert-butyl, sec-butyl, n-pentyl, 1,1-dimethylpropyl, 1, 2-dimethylpropyl, 2,2-dimethylpropyl, 1-ethylpropyl, 2-methylbutyl, 3-methylbutyl, n-hexyl, 1-ethyl-2-methyl propylpropyl, 1,1,2-trimethylpropyl, 1,1-dimethylbutyl, 1,2-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 1,3- Dimethylbutyl,
  • C 1-10 alkyl refers to straight-chain alkyl groups including 1 to 10 carbon atoms and branched alkyl groups
  • C 1-8 alkyl refers to straight-chain alkyl groups including 1 to 8 carbon atoms and A branched-chain alkyl group
  • C 0-8 alkyl refers to a straight-chain alkyl group of 0 to 8 carbon atoms and a branched alkyl group
  • C 0-4 alkyl refers to 0 to 4 carbon atoms
  • C 0-2 alkyl group refers to the straight-chain alkyl group with 0 to 2 carbon atoms and the branched-chain alkyl group
  • C 1-4 alkyl group refers to including Straight-chain and branched-chain alkyl groups of 1 to 4 carbon atoms
  • C 0 alkyl means 0 carbon atoms.
  • Cycloalkyl or “carbocycle” refers to a saturated or partially unsaturated monocyclic or polycyclic cyclic hydrocarbon substituent, and the partially unsaturated cyclic hydrocarbon means that the cyclic hydrocarbon may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings has a completely conjugated ⁇ electron system, and the cycloalkyl group is divided into monocyclic cycloalkyl, polycyclic cycloalkyl, preferably including 3 to 10 or 3 to 8 or 3 Cycloalkyl groups of up to 6 carbon atoms, for example, “C 3-10 cycloalkyl” refers to cycloalkyl groups including 3 to 10 carbon atoms, “C 3-8 cycloalkyl” refers to cycloalkyl groups including 3 to 8 carbon atoms Atom cycloalkyl, "C 3-6 cycloalkyl” refers to a cycloalkyl group comprising 3 to 6 carbon atoms, wherein
  • Monocyclic cycloalkyl groups include, but are not limited to, cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, cyclopentenyl, cyclohexyl, cyclohexenyl, cyclohexadienyl, cycloheptyl, cycloheptatrienyl, Cyclooctyl etc.
  • Polycyclic cycloalkyl groups include spiro, fused and bridged cycloalkyl groups.
  • “Spirocycloalkyl” refers to polycyclic groups in which a single carbon atom (called a spiro atom) is shared between the monocyclic rings, these may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings have Fully conjugated pi electron system. According to the number of spiro atoms shared between the rings, spirocycloalkyl groups are classified into single spirocycloalkyl groups, double spirocycloalkyl groups or polyspirocycloalkyl groups, and spirocycloalkyl groups include but are not limited to:
  • fused cycloalkyl refers to an all-carbon polycyclic group in which each ring in the system shares an adjacent pair of carbon atoms with other rings in the system, wherein one or more rings may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none of the rings have a fully conjugated pi electron system. According to the number of formed rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic fused cycloalkyl groups, fused cycloalkyl groups include but are not limited to:
  • “Bridged cycloalkyl” refers to an all-carbon polycyclic group in which any two rings share two non-directly attached carbon atoms, these may contain one or more (preferably 1, 2 or 3) double bonds, but none The ring has a fully conjugated pi electron system. According to the number of formed rings, it can be divided into bicyclic, tricyclic, tetracyclic or polycyclic bridged cycloalkyl, including but not limited to:
  • the cycloalkyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or heterocycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a cycloalkyl, including but not limited to indanyl, tetrahydronaphthyl , benzocycloheptyl, etc.
  • a heterocyclyl group includes 3 to 10 or 3 to 8 or 3 to 6 ring atoms, for example, "3-6 membered heterocyclyl” refers to a ring group containing 3 to 6 ring atoms, "4-6 membered hetero
  • Monocyclic heterocyclyl groups include, but are not limited to, pyrrolidinyl, piperidinyl, piperazinyl, morpholinyl, thiomorpholinyl, homopiperazinyl, and the like.
  • Polycyclic heterocyclyls include spiro, fused and bridged heterocyclyls.
  • Spiroheterocyclyls are classified into mono-, bis-, or poly-spiroheterocyclyls according to the number of spiro atoms shared between the rings.
  • Spiroheterocyclyl groups include, but are not limited to:
  • the heterocyclyl ring can be fused to an aryl, heteroaryl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heterocyclyl, including but not limited to:
  • Aryl or “aromatic ring” refers to an all-carbon monocyclic or fused polycyclic (ie, rings sharing adjacent pairs of carbon atoms) groups, polycyclic rings having a conjugated pi electron system (ie, with adjacent ring) groups for carbon atoms, preferably all-carbon aryl groups containing 5-10 or 5-8 carbons, for example, "C 5-10 aryl” refers to all-carbon aryl groups containing 5-10 carbons, Including but not limited to phenyl and naphthyl.
  • the aryl ring can be fused to a heteroaryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is an aryl ring, including but not limited to:
  • Heteroaryl refers to a heteroaromatic system containing one or more (preferably 1, 2, 3 or 4) heteroatoms including nitrogen, oxygen and S(O)r (where r is the integer 0 , 1, 2) heteroatoms, preferably a heteroaromatic system containing 5-10 or 5-8 ring atoms, for example, a 5-10 membered heteroaryl group refers to a heteroaromatic system containing 5-10 ring atoms , including but not limited to furanyl, thienyl, pyridyl, pyrrolyl, N-alkylpyrrolyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, imidazolyl, tetrazolyl and the like.
  • the heteroaryl ring can be fused to an aryl, heterocyclyl or cycloalkyl ring, wherein the ring connected to the parent structure is a heteroaryl ring, including but not limited to:
  • Alkenyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon double bond, preferably a straight or branched chain alkenyl group containing 2-10 or 2-4 carbons
  • C 2-10 alkenyl refers to a straight-chain or branched alkenyl containing 2-10 carbons
  • C 2-4 alkenyl refers to a straight or branched alkenyl containing 2-4 carbons .
  • Alkynyl means an alkyl group as defined above consisting of at least two carbon atoms and at least one carbon-carbon triple bond, preferably a straight-chain or branched-chain alkynyl group containing 2-10 or 2-4 carbons,
  • a C2-10 alkynyl group refers to a straight or branched chain alkynyl group containing 2 to 10 carbons
  • a C2-4 alkynyl group refers to a straight chain or branched chain alkynyl group containing 2 to 4 carbons.
  • ethynyl 1-propynyl, 2-propynyl, 1-, 2- or 3-butynyl, and the like.
  • Alkoxy refers to -O-alkyl, where alkyl is as defined above, eg, "C 1-10 alkoxy” refers to an alkyloxy group containing 1-10 carbons, C 1-4 alkoxy "Oxy” refers to an alkyloxy group containing 1-4 carbons including, but not limited to, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, and the like.
  • Cycloalkoxy refers to -O-cycloalkyl, where cycloalkyl is as defined above, for example, "C 3-10 cycloalkoxy” refers to a cycloalkyloxy group containing 3-10 carbons, Including, but not limited to, cyclopropoxy, cyclobutoxy, cyclopentyloxy, cyclohexyloxy, and the like.
  • Heterocyclyloxy refers to -O-heterocyclyl, wherein heterocyclyl is as defined above, and heterocyclyloxy, including but not limited to azetidinyloxy, oxetanyloxy, nitrogen Heterocyclopentyloxy, nitrogen, oxhexyloxy, etc.
  • C 1-10 alkanoyl refers to the monovalent atomic group remaining after C 1-10 alkyl acid removes the hydroxyl group, usually also expressed as “C 0-9 alkyl-C(O)-", for example, “C 1 "Alkyl-C(O)-” means acetyl; “ C2alkyl -C(O)-” means propionyl; “ C3alkyl -C(O)-” means butyryl or isobutyl Acyl.
  • Halo-substituted C 1-4 alkyl refers to 1-4 carbon alkyl groups in which the hydrogen on the alkyl group is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms, including but not limited to difluoromethyl (-CHF 2 ), dichloromethyl (-CHCl 2 ), dibromomethyl (-CHBr 2 ), trifluoromethyl (-CF 3 ), trichloromethyl (-CCl 3 ), tribromomethyl (-CBr 3 ) etc.
  • Halo-substituted C 1-4 alkoxy refers to a 1-4 carbon alkoxy group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally substituted by fluorine, chlorine, bromine, or iodine atoms. Including but not limited to difluoromethoxy, dichloromethoxy, dibromomethoxy, trifluoromethoxy, trichloromethoxy, tribromomethoxy and the like.
  • Deuterium substituted C1-4 alkyl refers to a 1-4 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally replaced by a deuterium atom. Including, but not limited to, deuteromethyl ( -CH2D ), dideuteromethyl ( -CHD2 ), trideuteromethyl ( -CD3 ), and the like.
  • Deuterium substituted C 1-4 alkoxy refers to a 1-4 carbon alkyl group in which the hydrogen on the alkyl group is optionally substituted with a deuterium atom. Including but not limited to mono-deuteromethoxy, di-deuteromethoxy, tri-deuteromethoxy and the like.
  • Halogen refers to fluorine, chlorine, bromine or iodine.
  • MeOH refers to methanol.
  • KF refers to potassium fluoride.
  • KHMDS refers to potassium hexamethyldisilazide.
  • NBS refers to N-bromosuccinimide.
  • DMF refers to N,N-dimethylformamide.
  • Grubbs 2nd Generation Catalyst means Grubbs 2nd Generation Catalyst.
  • IBX refers to 2-iodoylbenzoic acid.
  • Optional or “optionally” means that the subsequently described event or circumstance may but need not occur, and the description includes instances where the event or circumstance occurs or does not occur, that is, both substituted and unsubstituted .
  • a heterocyclic group optionally substituted with an alkyl group means that an alkyl group may, but need not, be present, and the description includes the case where the heterocyclic group is substituted with an alkyl group and the case where the heterocyclic group is not substituted with an alkyl group .
  • Substituted means that one or more "hydrogen atoms" in a group are, independently of one another, substituted with the corresponding number of substituents. It goes without saying that the substituents are only in their possible chemical positions, in accordance with valence bond theory in chemistry, and those skilled in the art can determine (either experimentally or theoretically) possible or impossible without undue effort replacement. For example, amino or hydroxyl groups with free hydrogen may be unstable when combined with carbon atoms with unsaturated bonds, such as alkenes.
  • Stereoisomer its English name is stereoisomer, refers to the isomers produced by the different arrangements of atoms in the molecule in space. It can be divided into cis-trans isomers and enantiomers. It can also be divided into two categories: enantiomers and diastereomers. Stereoisomers due to rotation of a single bond are called conformational stereo-isomers, and are sometimes called rotamers. Stereoisomers caused by bond length, bond angle, double bond in the molecule, ring, etc. are called configuration stereo-isomers, and configuration isomers are divided into two categories.
  • the isomers caused by the double bond or the single bond of the ring carbon atom not being able to rotate freely are called geometric isomers, also known as cis-trans isomers, which are divided into Z, E two configurations.
  • geometric isomers also known as cis-trans isomers, which are divided into Z, E two configurations.
  • cis-2-butene and trans-2-butene are a pair of geometric isomers, if the compound of the present invention contains a double bond, if not specified, it can be understood as containing E and/or Z form.
  • Stereoisomers with different optical properties due to the absence of anti-axial symmetry in the molecule are called optical isomers and are divided into R and S configurations.
  • the "stereoisomer" can be understood to include one or more of the above-mentioned enantiomers, configuration isomers and conformation isomers unless otherwise specified, preferably R configuration type.
  • “Pharmaceutically acceptable salts” in the present invention refer to pharmaceutically acceptable acid addition salts or base addition salts, including inorganic and organic acid salts, which can be prepared by methods known in the art.
  • “Pharmaceutical composition” means a mixture containing one or more of the compounds described herein, or a physiologically/pharmaceutically acceptable salt or prodrug thereof, with other chemical components, and other components such as a physiological/pharmaceutically acceptable carrier and excipients.
  • the purpose of the pharmaceutical composition is to facilitate the administration to the organism, facilitate the absorption of the active ingredient and then exert the biological activity.
  • the structures of the compounds of the present invention are determined by nuclear magnetic resonance (NMR) or/and liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS). NMR chemical shifts ([delta]) are given in parts per million (ppm). NMR was measured by Bruker AVANCE-400/500 nuclear magnetic instrument, the solvent was deuterated dimethyl sulfoxide (DMSO-d 6 ), deuterated methanol (CD 3 OD) and deuterated chloroform (CDCl 3 ), internal standard For tetramethylsilane (TMS).
  • DMSO-d 6 dimethyl sulfoxide
  • CD 3 OD deuterated methanol
  • CDCl 3 deuterated chloroform
  • TMS internal standard For tetramethylsilane
  • the thin layer chromatography silica gel plate uses Yantai Huanghai HSGF254 or Qingdao GF254 silica gel plate, the specifications used for TLC are 0.15mm ⁇ 0.20mm, and the specifications used for TLC separation and purification products are 0.4mm ⁇ 0.5mm.
  • Column chromatography generally uses Yantai Huanghai silica gel 200-300 mesh silica gel as the carrier.
  • the starting materials in the examples of the present invention are known and commercially available, or can be synthesized using or according to methods known in the art.
  • the first step the synthesis of 2-bromo-4-chloropyridin-3-amine
  • the second step the synthesis of 4-chloro-2-(prop-1-en-2-yl)pyridin-3-amine
  • the third step the synthesis of 4-chloro-2-isopropylpyridin-3-amine
  • the fourth step the synthesis of 2-isopropyl-4-vinylpyridine-3-amine
  • 2,6-Dichloro-5-fluoronicotinic acid (10.0 g, 47.6 mmol) was dissolved in dichloromethane (30 mL), a catalytic amount of DMF was added, and oxalyl chloride (6.3 g, 50 mmol) was slowly added under stirring at room temperature, After the addition was completed, the mixture was stirred at room temperature for 2 h.
  • the second step Synthesis of 2,6-dichloro-5-fluoro-N-((2-isopropyl-4-vinylpyridin-3-yl)carbamoyl)nicotinamide
  • 2,6-Dichloro-5-fluoronicotinamide (2.9 g, 14 mmol) was dissolved in tetrahydrofuran (30 mL), oxalyl chloride (1.9 g, 14.8 mmol) was added, heated to reflux for 2 h, the reaction mixture was cooled to 0 °C, 2-Isopropyl-4-vinylpyridin-3-amine (2.9 g, 14 mmol) was added, and the mixture was naturally warmed to room temperature and stirred for 1 h.
  • the seventh step tert-butyl(S,Z)-4-( 26,36 -difluoro- 12 -isopropyl- 22 - oxo - 21,22 - dihydro-4- Oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycloheptane-6-ene-2 4 - Synthesis of yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • Intermediate B2 can be prepared with reference to all or part of the synthesis methods of intermediate B1 and select corresponding raw materials:
  • the first step tert-butyl(3S)-4-( 26,36 -difluoro- 6,7 -dihydroxy- 12 -isopropyl- 22 - oxo- 21,22- Dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycloheptane-2 4 -Synthesis of -3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • Intermediates C2-C10 can be prepared with reference to all or part of the synthesis methods of intermediate C1 by selecting corresponding raw materials:
  • Intermediates D2-D10 can be prepared by selecting corresponding raw materials with reference to all or part of the synthesis methods of intermediate D1:
  • Example 1 24 -((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 6,7 -dihydroxy- 12 -isopropyl Base-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)- Preparation of benzocycloheptane-2 2 -one
  • the first step 24 -((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 6,7 -dihydroxy- 12 -isopropyl Base-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)- Synthesis of Benzocycloheptane-2 2 -one
  • Embodiment 1-R and 1-S are separated and obtained by SFC on the basis of embodiment 1 preparation:
  • Embodiment 2-3 can select corresponding raw material to prepare with reference to all or part of the synthetic method of embodiment 1:
  • Example 4 24-((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 6 -hydroxy- 12 -isopropyl-2 1 ,2 2 -Dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycle Preparation of heptane-2 2 ,7-dione
  • the first step tert-butyl(3S)-4-( 26,36 -difluoro- 6 -hydroxy- 12 -isopropyl- 22,7 - dioxo- 21,22- Dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycloheptane-2 4 -Synthesis of -3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • the second step 24 -((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 6 -hydroxy- 12 -isopropyl-2 1 ,2 2 -Dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycle Synthesis of Heptane-2 2 ,7-Dione
  • Example 5 24 -((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 7 -hydroxy- 12 -isopropyl-2 1 ,2 2 -Dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycle Preparation of heptane- 22 -one
  • the first step tert-butyl(3S)-4-(26,36-difluoro- 7 -hydroxy- 12 -isopropyl- 22 - oxo - 21,22 - dihydro- 4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycloheptane- 24 -yl) Synthesis of -3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • the third step 24 -((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 7 -hydroxy- 12 -isopropyl-2 1 ,2 2 -Dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycle Synthesis of Heptane-2 2 -one
  • Example 6 24 -((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 6 -hydroxy- 12 -isopropyl-2 2 -oxo-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1, 2)
  • the second step 24 -((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 6 -hydroxy- 12 -isopropyl-2 2 -oxo-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1, 2) Synthesis of -benzocycloheptane-7-yl propionate
  • Embodiment 7-17 can select corresponding raw material to prepare with reference to all or part of the synthetic method of embodiment 6:
  • Example 18 24 -((S)-4-Acryloyl- 2-methylpiperazin-1-yl)-26,36-difluoro-12 - isopropyl - 22 -oxo -2 1 ,2 2 -Dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)-benzene Preparation of cycloheptane-6,7-diyldiacetate
  • Embodiment 18-R and 18-S are separated and obtained by SFC on the basis of the preparation of embodiment 18:
  • Example 19 24 -((S)-4-Acryloyl- 2-methylpiperazin-1-yl)-26,36-difluoro-12 - isopropyl - 22,6- Dioxo-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2 Preparation of )-benzocycloheptan-7-yl acetate
  • Example 20 is separated and obtained by SFC on the basis of the preparation of Example 19:
  • Embodiments 21-22 can be prepared by selecting corresponding raw materials with reference to all or part of the synthetic methods of Embodiments 19-20:
  • Example 23 24 -((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 6 -hydroxy- 12 -isopropyl-2 2 -oxo-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1, 2)
  • the first step tert-butyl(3S)-4-(7-(((((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-L-valyl)oxo)-2 6 , 3 6 -Difluoro-6-hydroxy-1 2 -isopropyl-2 2 -oxo-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3 Synthesis of -d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycloheptane- 24 -yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • the third step 24 -((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 6 -hydroxy- 12 -isopropyl-2 2 -oxo-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1, 2) Synthesis of-benzocycloheptan-7-yl(((9H-fluoren-9-yl)methoxy)carbonyl)-L-valine ester
  • the fourth step 24 -((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 6 -hydroxy- 12 -isopropyl-2 2 -oxo-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1, 2) Synthesis of -benzocycloheptane-7-yl L-valine ester
  • Example 24 24 -((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro-7-(2-fluoroethoxy) -6 -Hydroxy-1 2 -isopropyl-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine Preparation of -3(1,2)-benzocycloheptan- 22 -one
  • Embodiments 25-36 can be prepared by selecting corresponding raw materials with reference to all or part of the synthetic methods of Example 24:
  • Embodiments 37-58 are separated and obtained by SFC on the basis of the preparation of embodiments 24-36:
  • Example 59 24 -((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl) -26,36 -difluoro- 12 -isopropyl- 6,7 -di Methoxy-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1,2 Preparation of )-benzocycloheptane- 22 -one
  • Embodiments 60-61 can be prepared by selecting corresponding raw materials with reference to all or part of the synthetic methods of Example 59:
  • Example 62 11-((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-15,21-difluoro-7-isopropyl-3a,20a-dihydro-9H, 20H-12,14-(Cycloethane[1,2]diylidene)benzo[b][1,3]dioxazolo[4,5-j]pyrido[3,4-h]pyrimidine Preparation of [6,1-f][1]oxa[5,7]diazacyclodidecyne-2,9-dione
  • Example 63 11-((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-15,21-difluoro-7-isopropyl-2,2-dimethyl-3a ,20a-dihydro-9H,20H-12,14-(cycloethane[1,2]diylidene)benzo[b][1,3]dioxazolo[4,5-j]pyrido Preparation of [3,4-h]pyrimido[6,1-f][1]oxa[5,7]diazacyclododecan-9-one
  • Example 64 11-((S)-4-Acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-2-((dimethylamino)methyl)-15,21-difluoro-7-iso Propyl-3a,20a-dihydro-9H,20H-12,14-(cycloethane[1,2]diylidene)benzo[b][1,3]dioxazolo[4,5- Preparation of j]pyrido[3,4-h]pyrimido[6,1-f][1]oxa[5,7]diazacyclododecan-9-one
  • the first step tert-butyl(3S)-4-(15,21-difluoro-7-isopropyl-9-oxo-2-vinyl-3a,20a-dihydro-9H,20H-12 ,14-(Cycloethane[1,2]diylidene)benzo[b][1,3]dioxazolo[4,5-j]pyrido[3,4-h]pyrimido[6 Synthesis of ,1-f][1]oxa[7]azcyclododecan-11-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • the second step tert-butyl (3S)-4-(2-(1,2-dihydroxyethyl)-15,21-difluoro-7-isopropyl-9-oxo-3a,20a- Dihydro-9H,20H-12,14-(cycloethane[1,2]diylidene)benzo[b][1,3]dioxazolo[4,5-j]pyrido[3, Synthesis of 4-h]pyrimido[6,1-f][1]oxa[5,7]diazacyclododecan-11-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • the third step tert-butyl (3S)-4-(15,21-difluoro-2-formyl-7-isopropyl-9-oxo-3a, 20a-dihydro-9H, 20H-12 ,14-(Cycloethane[1,2]diylidene)benzo[b][1,3]dioxazolo[4,5-j]pyrido[3,4-h]pyrimido[6 Synthesis of ,1-f][1]oxa[5,7]diazacyclododecan-11-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • the fourth step tert-butyl (3S)-4-(2-((dimethylamino)methyl)-15,21-difluoro-7-isopropyl-9-oxo-3a,20a-di Hydrogen-9H,20H-12,14-(cycloethane[1,2]diylidene)benzo[b][1,3]dioxazolo[4,5-j]pyrido[3,4 Synthesis of -h]pyrimido[6,1-f][1]oxa[5,7]diazacyclododecan-11-yl)-3-methylpiperazine-1-carboxylate
  • the fifth step 2-((dimethylamino)methyl)-15,21-difluoro-7-isopropyl-11-((S)-2-methylpiperazin-1-yl)-3a, 20a-Dihydro-9H,20H-12,14-(cycloethane[1,2]diylidene)benzo[b][1,3]dioxazolo[4,5-j]pyrido[ Synthesis of 3,4-h]pyrimido[6,1-f][1]oxa[5,7]diazacyclododecan-9-one
  • the sixth step 11-((S)-4-acryloyl-2-methylpiperazin-1-yl)-2-((dimethylamino)methyl)-15,21-difluoro-7-iso Propyl-3a,20a-dihydro-9H,20H-12,14-(cycloethane[1,2]diylidene)benzo[b][1,3]dioxazolo[4,5- Synthesis of j]pyrido[3,4-h]pyrimido[6,1-f][1]oxa[5,7]diazacyclododecan-9-one
  • Example 65 (R)-24-((2S,5R)-4 - acryloyl- 2,5 -dimethylpiperazin-1-yl)-35-chloro - 26,36 - di Fluoro-6,7-dihydroxy- 12 -isopropyl-21,22-dihydro-4-oxa- 2 ( 1,7 )-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1( Preparation of 3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycloheptan-2 2 -one
  • the first step (R)-tert-butyl(2R,5S)-4-( 35 -chloro-26,36-difluoro- 6,7 -dihydroxy- 12 -isopropyl- 2 2 -oxo-2 1 ,2 2 -dihydro-4-oxa-2(1,7)-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1(3,4)-pyridine-3(1, Synthesis of 2)-benzocycloheptane- 24 -yl)-2,5-dimethylpiperazine-1-carboxylate
  • the third step (R)-24-((2S,5R)-4 - acryloyl- 2,5 -dimethylpiperazin-1-yl)-35-chloro - 26,36 - di Fluoro-6,7-dihydroxy- 12 -isopropyl-21,22-dihydro-4-oxa- 2 ( 1,7 )-pyrido[2,3-d]pyrimidine-1( Synthesis of 3,4)-pyridine-3(1,2)-benzocycloheptan-2 2 -one
  • Embodiments 66-71 can be prepared by selecting corresponding raw materials with reference to all or part of the synthetic methods of embodiment 65:
  • Embodiments 72-79 are separated and obtained by SFC on the basis of the preparations of Embodiments 68-71:
  • cells When cell confluence was about 80%, cells were detached with 0.25% trypsin. The isolated cells were resuspended in 5 mL of fresh cell culture medium and centrifuged to collect the cells. Simultaneously count the number of cells. The cells were then suspended in medium concentration medium. Cells were placed in 96-well plates at 1500 cells/well for H358 and 500 cells/well for MIAPACA-2. The 96-well plate was placed in an incubator at 37°C and incubated overnight.
  • a 10-point serial dilution was made at a ratio of 1:3 from a 2 mM stock.
  • 5X compound-containing medium was transferred to corresponding wells of 96 wells.
  • the final peak compound concentration was 10 ⁇ M and the final concentration of DMSO was 0.5%.
  • the 96-well plate was placed in a 37°C incubator for 5 days.
  • Percent inhibition (%) at each compound concentration was calculated from the signal in HPE and ZPE control wells and the fluorescence signal in individual compound wells contained in each assay plate. ZPE control wells containing enzyme and substrate showed 0% inhibition, and HPE control wells containing only substrate showed 100% inhibition.
  • the concentration of compound required for 50% inhibition ( IC50 ) was determined using a four-parameter log-dose-response equation from the concentration of the test compound and the percent inhibition value. Endpoint values ( IC50 ) for reference compounds were evaluated in each experiment as a quality control measure. The experiment was considered acceptable if the endpoint value was within three times the expected value.
  • the series of compounds of the present invention have a strong inhibitory effect on the activity of K-RAS cells. several times the increase.

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Abstract

一种大环K-RAS G12C抑制剂，其制备方法和用途。可广泛应用于制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的癌症或肿瘤的药物，特别是治疗肺部、肝胆、胃肠道、血液系统、皮肤、骨、泌尿生殖道、神经系统、妇科性和肾上腺相关恶性肿瘤或癌症的药物。

Description

一种大环K-RAS G12C抑制剂，其制备方法和用途 技术领域
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种大环K-RAS G12C抑制剂，其制备方法和用途。
背景技术
RAS基因家族包含HRAS，KRAS和NRAS，它们作为癌基因在癌症中经常发生突变。20-30％的人类肿瘤中有突变的RAS蛋白。活化的RAS蛋白导致癌细胞的恶性表型，包括细胞生长和程序性细胞死亡的失调，侵袭性和新血管生成的增加。由于其对GTP/GDP的高亲和力和缺乏清晰的结合口袋，靶向RAS蛋白药物的开发进展较慢。
在正常情况下，RAS蛋白起分子开关的作用，在GDP结合的无活性状态和GTP结合的激活状态之间交替。在外源性生长因子刺激后，经鸟嘌呤核苷酸交换因子(GEFs)的促进，RAS蛋白从无活性的GDP结合形式转变为激活态的GTP结合形式，能够结合并激活下游信号通路。随后，凭借其固有的GTPase活性和GTPase激活/加速蛋白(GAP)的帮助，RAS恢复为无活性的GDP结合形式。
12、13或61位密码子的错义突变导致RAS的异常激活。这些突变延长了RAS蛋白停留在GTP结合状态的时间，从而导致下游信号通路的持续性激活。K-RAS是人类癌症中RAS家族中最常见的突变亚型，包括胰腺癌(71％)，小肠癌(35％)，结肠癌(35％)，胆道癌(26％)，子宫内膜癌(17％)和肺癌(19％)。就突变位点而言，G12D/G12V/G12C/G13D是胰腺癌，肺癌和大肠癌中K-RAS的最常见的突变类型。
由于该蛋白缺乏明显的口袋，因此对K-RAS的抑制剂研发充满挑战性。最近的研究发现在K-RAS与GDP结合状态中存在一个之前未被发现的口袋。基于这些新发现，靶向密码子12位突变半胱氨酸的共价结合抑制剂成为K-RAS抑制剂的研发热点。之前，突变的K-RAS被认为锁定在GTP结合的激活状态。但是，后来发现G12C突变仍具有相对较高的GTP水解活性水平，因此更容易受到与GDP结合K-RAS的共价抑制剂的影响。最近，几种靶向K-RAS G12C突变的共价抑制剂先后进入早期临床试验。
发明内容
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种大环K-RAS G12C抑制剂，其制备方法和用途，本发明系列化合物具有对K-RAS酶学和细胞活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的癌症或肿瘤的药物，特别是治疗肺部、肝胆、胃肠道、血液系统、皮肤、骨、泌尿生殖道、神经系统、妇科性和肾上腺相关恶性肿瘤或癌症的药物，有望开发成新一代K-RAS G12C抑制剂药物。
本发明第一方面提供一种式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
Figure PCTCN2021124469-appb-000001
其中，X为C(R 9)或N；
R 1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5；
R 2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5；
R 2b选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5；
R 2c选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5；
R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12，或者，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12 的取代基所取代；
条件是R 3、R 4、R 5和R 6不同时为氢；
或者，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述3-12元环烷基或3-12元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代，R 3和R 6如前所定义；
m为0、1、2、3或4；
每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、-SF 5、C 2-4链炔基、氰基取代C 1-4烷基、羟基取代C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基，或者，当m≥2时，两个R 7与其相连的部分一起形成C 3-12环烷基或3-12元杂环基；
R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
每个R 10各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 13R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
每个R 11各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、 羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
每个R 13和R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、C 1-8烷基单取代氨基、C 1-8烷基二取代氨基和C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C 1-8烷基单取代氨基、C 1-8烷基二取代氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
或者，R 13、R 14与其直接相连的氮原子一起形成4-12元杂环基，上述4-12元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C 1-8烷基单取代氨基、C 1-8烷基二取代氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
每个r各自独立地为0、1或2。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12，或者，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
条件是R 3、R 4、R 5和R 6不同时为氢；
或者，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 10、-C 0-4烷基-O-R 11、 -C 0-4烷基-C(O)OR 11、-C 0-4烷基-C(O)R 12、-C 0-4烷基-O-C(O)R 12、-C 0-4烷基-NR 13R 14、-C 0-4烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-4烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-4烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-4烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代，R 3和R 6如前所定义；
其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如式(I)化合物所定义。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R 1选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF 5；
R 2a选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF 5；
R 2b选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF 5；
R 2c选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF 5。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、-SF 5和氰基取代C 1-4烷基，或者，当m≥2时，两个R 7与其相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，每个R 7各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环丁氧基、氰甲基和-SF 5。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 10、-C 0-4烷基-O-R 11、-C 0-4烷基-C(O)OR 11、-C 0-4烷基-C(O)R 12、-C 0-4烷基-O-C(O)R 12、-C 0-4烷基-NR 13R 14、-C 0-4烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-4烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-4烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-4烷基-N(R 13)-C(O)R 12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 10、-C 0-4烷基-O-R 11、-C 0-4烷基-C(O)OR 11、-C 0-4烷基-C(O)R 12、-C 0-4烷基-O-C(O)R 12、-C 0-4烷基-NR 13R 14、-C 0-4烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-4烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-4烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-4烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、 ＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如式(I)化合物所定义。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅱ)化合物结构：
Figure PCTCN2021124469-appb-000002
其中，X为CH或N；
R 1选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟异丙氧基、三氘异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；
R 2a选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟异丙氧基、三氘异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；
R 2b选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟异丙氧基、三氘异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；
R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、-O-R 11和-O-C(O)R 12，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、-O-R 11和-O-C(O)R 12，或者，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
条件是R 3、R 4、R 5和R 6不同时为氢；
或者，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-C 0-2烷基-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代，R 3和R 6如前所定义；
R 7a选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；
R 7b选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；
R 8选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；
其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如式(I)化合物所定义。
作为进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，式(I)化合物具有如下式(Ⅲ)化合物结构：
Figure PCTCN2021124469-appb-000003
其中，R 1为氢、氘、氟或氯；R 2a为氢、氘、氟或氯；R 2b选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和环丙基；R 7a选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；R 3、R 4、R 5和R 6如式(Ⅱ)化合物所定义。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R 5选自-O-R 11和-O-C(O)R 12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；R 6选自氢和氘；
R 3选自氢、氘、-O-R 11和-O-C(O)R 12，R 4选自氢和氘，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、 -C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如式(Ⅱ)化合物所定义。
作为再更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R 5选自羟基、
Figure PCTCN2021124469-appb-000004
Figure PCTCN2021124469-appb-000005
R 6选自氢和氘；
R 3选自氢、氘、羟基、
Figure PCTCN2021124469-appb-000006
Figure PCTCN2021124469-appb-000007
R 4选自氢和氘，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成C(O)；
R 3选自氢、氘、-O-R 11和-O-C(O)R 12，R 4选自氢和氘，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如式(Ⅱ)化合物所定义。
作为再更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成C(O)；
R 3选自氢、氘、羟基、
Figure PCTCN2021124469-appb-000008
Figure PCTCN2021124469-appb-000009
R 4选自氢和氘，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基。
作为更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-CH 2-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；R 3选自氢和氘；R 6选自氢和氘；
其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如式(Ⅱ)化合物所定义。
作为再更进一步优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成
Figure PCTCN2021124469-appb-000010
所述
Figure PCTCN2021124469-appb-000011
任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、＝O、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和
Figure PCTCN2021124469-appb-000012
的取代基所取代；R 3选自氢和氘；R 6选自氢和氘。
作为优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体、前药或其药学上可接受盐中，每个R 10各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 13R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
每个R 11各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 13R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
每个R 13和R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、C 1-4烷基单取代氨基、C 1-4烷基二取代氨基和C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、C 1-4烷基单取代氨基、C 1-4烷基二取代氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代；
或者，R 13、R 14与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、 氨基、C 1-4烷基单取代氨基、C 1-4烷基二取代氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
作为最优选的方案，所述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐包括但不限于如下化合物：
Figure PCTCN2021124469-appb-000013
Figure PCTCN2021124469-appb-000014
Figure PCTCN2021124469-appb-000015
Figure PCTCN2021124469-appb-000016
Figure PCTCN2021124469-appb-000017
Figure PCTCN2021124469-appb-000018
本发明第二方面提供式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，包括 如下步骤：
Figure PCTCN2021124469-appb-000019
其中，R为H或氨基保护基，优选的，所述氨基保护基为叔丁氧羰基；R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、X和m如式(I)化合物所述。
本发明第三方面提供一种药物组合物，其包括前述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
本发明第四方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐或前述药物组合物在制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症药物中的用途。
作为优选的方案，所述的癌症或肿瘤选自肺部恶性肿瘤或癌症、肝胆恶性肿瘤或癌症、胃肠道恶性肿瘤或癌症、血液系统恶性肿瘤或癌症、肉瘤、皮肤恶性肿瘤或癌症、骨恶性肿瘤或癌症、泌尿生殖道恶性肿瘤或癌症、神经系统恶性肿瘤或癌症、妇科性恶性肿瘤或癌症和肾上腺恶性肿瘤或癌症。
作为进一步优选的方案，所述肺部恶性肿瘤或癌症选自支气管癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞、未分化的大细胞或腺癌)、非小细胞肺癌、支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨性错构瘤或间皮瘤；
所述肝胆恶性肿瘤或癌症选自肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌或胆管癌；
所述胃肠道恶性肿瘤或癌症选自食道恶性肿瘤或癌症(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤或淋巴瘤)、胃恶性肿瘤或癌症(癌、淋巴瘤或平滑肌肉瘤)、胰腺恶性肿瘤或癌症(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、葡萄膜瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌恶性肿瘤或癌症(腺癌、腺瘤、腺瘤、管状腺瘤)或平滑肌瘤；
所述血液系统恶性肿瘤或癌症选自急性或慢性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤；
所述肉瘤选自血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤或畸胎瘤；
所述皮肤恶性肿瘤或癌症选自恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济肉瘤、痣痣、增生痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤或牛皮癣；
所述骨恶性肿瘤或癌症选自成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘膜纤维瘤、类骨质骨瘤或巨细胞瘤；
所述泌尿生殖道恶性肿瘤或癌症选自肾脏恶性肿瘤或癌症(腺癌、威尔姆氏肿瘤或肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病、膀胱或尿道恶性肿瘤或癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌或腺癌)、前列腺恶性肿瘤或癌症(腺癌或肉瘤)、睾丸恶性肿瘤或癌症(血癌、畸胎瘤、胚胎癌或畸胎瘤)、绒癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤或脂肪瘤；
所述神经系统恶性肿瘤或癌症选自骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖器瘤、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤或肉瘤；
所述妇科性恶性肿瘤或癌症选自子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌或未分类癌)、颗粒-鞘细胞瘤、睾丸间质细胞瘤、肌膜异常瘤、恶性畸胎瘤、鳞状上皮癌、纤维上皮癌、腺上皮癌、黑色素瘤、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤或输卵管癌；
所述肾上腺恶性肿瘤或癌症选自神经母细胞瘤。
本发明第五方面提供一种前述式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物用作治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症的药物。
本发明第六方面提供一种预防和/或治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症的方法，包括对患者施用式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，或前述药物组合物。
具体实施方式
本申请的发明人经过广泛而深入地研究，首次研发出一种大环K-RAS G12C抑制剂，其制备方法和用途。本发明系列化合物具有对K-RAS酶学和细胞活性具有很强的抑制作用，可广泛应用于制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的癌症或肿瘤的药物，特别是治疗肺部、肝胆、胃肠道、血液系统、皮肤、骨、泌尿生殖道、神经系统、妇科性和肾上腺相关恶性肿瘤或癌症的药物，有望开发成新一代K-RAS G12C抑制剂药物。在此基础上，完成了本发明。
详细说明：除非有相反陈述或特别说明，下列用在说明书和权利要求书中的术语具有下述含义。
“烷基”指直链或含支链的饱和脂族烃基团，优选包括1至10个或1至6个碳原子或1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、仲丁基、正戊基、1,1-二甲基丙基、1,2-二甲基丙基、2,2-二甲基丙基、1-乙基丙基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、正己基、1-乙基-2-甲基丙基、1,1,2-三甲基丙基、1,1-二甲基丁基、1,2-二甲基丁基、2,2-二甲基丁基、1,3-二甲基丁基、2-乙基丁基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、2,3-二甲基丁基、正庚基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、2,3-二甲基戊基、2,4-二甲基戊基、2,2-二甲基戊基、3,3-二甲基戊基、2-乙基戊 基、3-乙基戊基、正辛基、2,3-二甲基己基、2,4-二甲基己基、2,5-二甲基己基、2,2-二甲基己基、3,3-二甲基己基、4,4-二甲基己基、2-乙基己基、3-乙基己基、4-乙基己基、2-甲基-2-乙基戊基、2-甲基-3-乙基戊基或其各种支链异构体等。“C 1-10烷基”指包括1至10个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 1-8烷基”指包括1至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0-8烷基”是指0至8个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0-4烷基”是指0至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0-2烷基”是指0至2个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 1-4烷基”指包括1至4个碳原子的直链烷基和含支链烷基，“C 0烷基”是指碳原子个数为0。
烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代。
“环烷基”或“碳环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，环烷基分为单环环烷基、多环环烷基，优选包括3至10个或3至8个或3至6个碳原子的环烷基，例如，“C 3-10环烷基”指包括3至10个碳原子的环烷基，“C 3-8环烷基”指包括3至8个碳原子的环烷基，“C 3-6环烷基”指包括3至6个碳原子的环烷基，其中：
单环环烷基包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环戊烯基、环己基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环庚三烯基、环辛基等。
多环环烷基包括螺环、稠环和桥环的环烷基。“螺环烷基”指单环之间共用一个碳原子(称螺原子)的多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺环烷基分为单螺环烷基、双螺环烷基或多螺环烷基，螺环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2021124469-appb-000020
“稠环烷基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对碳原子的全碳多环基团，其中一个或多个环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠环烷基，稠环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2021124469-appb-000021
“桥环烷基”指任意两个环共用两个不直接连接的碳原子的全碳多环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥环烷基，桥环烷基包括但不限于：
Figure PCTCN2021124469-appb-000022
所述环烷基环可以稠合于芳基、杂芳基或杂环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为环烷基，包括但不限于茚满基、四氢萘基、苯并环庚烷基等。
环烷基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 3-10环烷基、3-10元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代。
“杂环基”或“杂环”指饱和或部分不饱和单环或多环环状烃取代基，所述部分不饱和环状烃是指环状烃可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，杂环基其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，但不包括-O-O-、-O-S-或-S-S-的环部分，其余环原子为碳，优选包括3至10个或3至8个或3至6个环原子的杂环基，例如，“3-6元杂环基”指包含3至6个环原子的环基，“4-6元杂环基”指包含4至6个环原子的环基，“3-10元杂环基”指包含3至10个环原子的环基。
单环杂环基包括但不限于吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、吗啉基、硫代吗啉基、高哌嗪基等。
多环杂环基包括螺环、稠环和桥环的杂环基。“螺杂环基”指单环之间共用一个原子(称螺原子)的多环杂环基团，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。这些可以含有一个或多个双键(优选1、2或3个)，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统。根据环与环之间共用螺原子的数目将螺杂环基分为单螺杂环基、双螺杂环基或多螺杂环基。螺杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2021124469-appb-000023
“稠杂环基”指系统中的每个环与体系中的其他环共享毗邻的一对原子的多环杂环基团，一个或多个(优选1、2、3或4个)环可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环稠杂环烷基，稠杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2021124469-appb-000024
“桥杂环基”指任意两个环共用两个不直接连接的原子的多环杂环基团，这些可以含有一个或多个(优选1、2或3个)双键，但没有一个环具有完全共轭的π电子系统，其中一个或多个(优选1、2、3或4个)环原子选自氮、氧、S(O)(＝NH)或S(O) r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，其余环原子为碳。根据组成环的数目可以分为双环、三环、四环或多环桥杂环基，桥杂环基包括但不限于：
Figure PCTCN2021124469-appb-000025
所述杂环基环可以稠合于芳基、杂芳基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂环基，包括但不限于：
Figure PCTCN2021124469-appb-000026
杂环基可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代。
“芳基”或“芳环”指全碳单环或稠合多环(也就是共享毗邻碳原子对的环)基团，具有共轭的π电子体系的多环(即其带有相邻对碳原子的环)基团，优选含有5-10个或5-8个碳的全碳芳基，例如，“C 5-10芳基”指含有5-10个碳的全碳芳基，包括但不限于苯基和萘基。所述芳基环可以稠合于杂芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2021124469-appb-000027
“芳基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代。
“杂芳基”指包含一个或多个(优选1、2、3或4个)杂原子的杂芳族体系，所述杂原子包括氮、氧和S(O)r(其中r是整数0、1、2)的杂原子，优选含有5-10个或5-8个环原子的杂芳族体系，例如，5-10元杂芳基指含有5-10个环原子的杂芳族体系，包括但不限于呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡咯基、N-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、咪唑基、四唑基等。所述杂芳基环可以稠合于芳基、杂环基或环烷基环上，其中与母体结构连接在一起的环为杂芳基环，包括但不限于：
Figure PCTCN2021124469-appb-000028
“杂芳基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代。
“链烯基”指由至少两个碳原子和至少一个碳-碳双键组成的如上述定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链烯基，例如，C 2-10链烯基指含有2-10个碳的直链或含支链烯基，C 2-4链烯基指含有2-4个碳的直链或含支链烯基。包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-，2-或3-丁烯基等。
“链烯基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代。
“链炔基”指至少两个碳原子和至少一个碳-碳三键组成的如上所定义的烷基，优选含有2-10个或2-4个碳的直链或含支链炔基，例如，C 2-10链炔基指含有2-10个碳的直链或含支链炔基，C 2-4链炔基指含有2-4个碳的直链或含支链炔基。包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、1-，2-或3-丁炔基等。
“链炔基”可以是取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基 -N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代。
“烷氧基”指-O-烷基，其中烷基的定义如上所述，例如，“C 1-10烷氧基”指含1-10个碳的烷基氧基，C 1-4烷氧基”指含1-4个碳的烷基氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基等。
“烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基，优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代。
“环烷氧基”指-O-环烷基，其中环烷基的定义如上所述，例如，“C 3-10环烷氧基”指含3-10个碳的环烷基氧基，包括但不限于环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基、环己氧基等。
“环烷氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代。
“杂环氧基”指-O-杂环基，其中杂环基的定义如上所述，杂环基氧基，包括但不限于氮杂环丁基氧基、氧杂环丁氧基、氮杂环戊基氧基、氮、氧杂环己基氧基等。
“杂环氧基”可以是任选取代的或未取代的，当被取代时，取代基优选为一个或多个(优选1、2、3或4个)以下基团，独立地选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、卤取代C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷氧基、氘取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷氧基、C 3-10环烷基、C 3-10环烷氧基、3-10元杂环基、3-10元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、＝O、-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代。
“C 1-10烷酰基”指C 1-10烷基酸去掉羟基后剩下的一价原子团，通常也表示为“C 0-9烷基-C(O)-”，例如，“C 1烷基-C(O)-”是指乙酰基；“C 2烷基-C(O)-”是指丙酰基；“C 3烷基-C(O)-”是指丁酰基或异丁酰基。
“-C 0-8烷基-S(O) rR 10”指-S(O) rR 10中的硫原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-O-R 11”指-O-R 11中的氧原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(O)OR 11”指-C(O)OR 11中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(O)R 12”指-C(O)R 12中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-O-C(O)R 12”指-O-C(O)R 12中的氧原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-NR 13R 14”指-NR 13R 14中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12”指-C(＝NR 13)R 12中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12”指-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14”指-C(O)NR 13R 14中的羰基连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12”指-N(R 13)-C(O)R 12中的氮原子连接在C 0-8烷基上，C 0-8烷基的定义如上所述。
“卤取代C 1-4烷基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷基团，包括但不限于二氟甲基(-CHF 2)、二氯甲基(-CHCl 2)、二溴甲基(-CHBr 2)、三氟甲基(-CF 3)、三氯甲基(-CCl 3)、三溴甲基(-CBr 3)等。
“卤取代C 1-4烷氧基”指烷基上的氢任选的被氟、氯、溴、碘原子取代的1-4个碳烷氧基团。包括但不限于二氟甲氧基、二氯甲氧基、二溴甲氧基、三氟甲氧基、三氯甲氧基、三溴甲氧基等。
“氘取代C 1-4烷基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-4个碳烷基团。包括但不限于一氘甲基(-CH 2D)、二氘甲基(-CHD 2)、三氘甲基(-CD 3)等。
“氘取代C 1-4烷氧基”指烷基上的氢任选的被氘原子取代的1-4个碳烷基团。包括但不限于一氘甲氧基、二氘甲氧基、三氘甲氧基等。
“卤素”指氟、氯、溴或碘。“MeOH”指甲醇。“KF”指氟化钾。“KHMDS”指六甲基二硅基胺基钾。“NBS”指N-溴代丁二酰亚胺。“DMF”指N,N-二甲基甲酰胺。“Grubbs 2代催化剂”指格拉布第二代催化剂。“IBX”指2-碘酰苯甲酸。
“任选”或“任选地”意味着随后所描述地事件或环境可以但不必发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生地场合，也即包括取代的或未取代的两种情形。例如，“任选被烷基取代的杂环基团”意味着烷基可以但不必须存在，该说明包括杂环基团被烷基取代的情形和杂环基团不被烷基取代的情形。
“取代的”指基团中的一个或多个“氢原子”彼此独立地被相应数目的取代基取代。不言而喻，取代基仅处在它们的可能的化学位置，符合化学上的价键理论，本领域技术人员能够在不付出过多努力的情况下确定(通过实验或理论)可能或不可能的取代。例如，具有游离氢的氨基或羟基与具有不饱和键的碳原子(如烯烃)结合时可能是不稳定的。
“立体异构体”，其英文名称为stereoisomer，是指由分子中原子在空间上排列方式不同所 产生的异构体，它可分为顺反异构体、对映异构体两种，也可分为对映异构体和非对映异构体两大类。由于单键的旋转而引起的立体异构体称为构象异构体(conformational stereo-isomer)，有时也称为旋转异构体(rotamer)。因键长、键角、分子内有双键、有环等原因引起的立体异构体称为构型异构体(configuration stereo-isomer)，构型异构体又分为两类。其中因双键或成环碳原子的单键不能自由旋转而引起的异构体成为几何异构体(geometric isomer)，也称为顺反异构体(cis-trans isomer)，分为Z、E两种构型。例如：顺-2-丁烯和反-2-丁烯是一对几何异构体，本发明化合物如果包含双键，如未特别指明，可理解为包含E和/或Z型。因分子中没有反轴对称性而引起的具有不同旋光性能的立体异构体称为旋光异构体(optical isomer)，分为R、S构型。在本发明中所述“立体异构体”如未特别指明，可理解为包含上述对映异构体、构型异构体和构象异构体中的一种或几种，优选为R构型。
“药学上可接受盐”在本发明中是指药学上可接受的酸加成盐或碱加成盐，包括无机酸盐和有机酸盐，这些盐可通过本专业已知的方法制备。
“药物组合物”表示含有一种或多种本文所述化合物或其生理学上/可药用的盐或前体药物与其他化学组分的混合物，以及其他组分例如生理学/可药用的载体和赋形剂。药物组合物的目的是促进对生物体的给药，利于活性成分的吸收进而发挥生物活性。
下面结合实施例对本发明做进一步详细、完整地说明，但决非限制本发明，本发明也并非仅局限于实施例的内容。
本发明的化合物结构是通过核磁共振(NMR)或/和液质联用色谱(LC-MS)来确定的。NMR化学位移(δ)以百万分之一(ppm)的单位给出。NMR的测定是用Bruker AVANCE-400/500核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(DMSO-d 6)，氘代甲醇(CD 3OD)和氘代氯仿(CDCl 3)，内标为四甲基硅烷(TMS)。
液质联用色谱LC-MS的测定用Agilent 6120质谱仪。HPLC的测定使用安捷伦1200DAD高压液相色谱仪(Sunfire C18 150×4.6mm色谱柱)和Waters 2695-2996高压液相色谱仪(Gimini C18 150×4.6mm色谱柱)。
薄层层析硅胶板使用烟台黄海HSGF254或青岛GF254硅胶板，TLC采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
本发明实施例中的起始原料是已知的并且可以在市场上买到，或者可以采用或按照本领域已知的方法来合成。
在无特殊说明的情况下，本发明的所有反应均在连续的磁力搅拌下，在干燥氮气或氩气氛下进行，溶剂为干燥溶剂，反应温度单位为摄氏度(℃)。
一、中间体的制备
中间体A：2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-胺的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000029
第一步：2-溴-4-氯吡啶-3-胺的合成
将4-氯吡啶-3-胺(20.0g，156mmol)溶于三氟醋酸(60mL)中，分批加入NBS(31.0g，174mmol)。该混合物于室温搅拌5h，停止反应，减压蒸出约三分之二的溶剂三氟醋酸，剩余物用加入100mL水稀释，冰浴下滴入盐酸调节pH＝8，乙酸乙酯提取(30ml*3)，合并有机层，食盐水洗涤(50mL*2)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到2-溴-4-氯吡啶-3-胺(13.5g，产率：41.8％)。ESI-MS:207[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.57(d,J＝5.0Hz,1H),7.36(d,J＝5.0Hz,1H),5.70(s,2H).
第二步：4-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺的合成
将2-溴-4-氯吡啶-3-胺(13.50g，65.2mmol)，4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二噁硼戊环(13.5g，71.7mmol)，溶于1，4-二氧六环(100mL)和水(40mL)的混合溶剂中，加入[1,1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯(3.0g，4.0mmol)，碳酸铯(55g，169mmol)，氮气保护，90℃搅拌8h，停止反应，降温至室温，反应混合物用200mL乙酸乙酯稀释，经水洗(100mL*2)，食盐水洗涤(100mL*2)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到4-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(10.5g，产率：95.3％)。ESI-MS:169[M+1] +。
第三步：4-氯-2-异丙基吡啶-3-胺的合成
将4-氯-2-(丙-1-烯-2-基)吡啶-3-胺(10.5g，62mmol)，溶于甲醇(30mL)中，加入5％钯碳(1.1g)，氮气置换，再通入氢气(1atm)室温搅拌反应16h，硅藻土过滤，滤液经减压浓缩后得到4-氯-2-异丙基吡啶-3-胺(10.2g，产率：96.43％)。ESI-MS:171[M+1] +。
第四步：2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-胺的合成
将4-氯-2-异丙基吡啶-3-胺(6.5g，38mmol)和三氟(乙烯基)硼酸钾(7.1g，57mmol)溶于乙二醇二甲醚(40mL)和水(30mL)的混合溶剂中，再加入甲烷磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二甲氧基-1,1'-联苯基)(2'-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(II)(3.0g，3.5mmol)，碳酸钠(11.0g，95mmol)。氮气保护，混合物90℃搅拌8h，停止反应，分出有机层，水相用乙酸乙酯提取(30mL*2)，合并有机层，食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离得到2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-胺(5.4g，产率：87.6％)。ESI-MS:163[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ7.11(dd,J＝7.7,1.5Hz,1H),7.03–6.90(m,2H),6.56(t,J＝7.6Hz,1H),5.52(dd,J＝17.2,1.8Hz,1H),5.16(dd,J＝10.9,1.8Hz,1H),3.00(hept,J＝6.7Hz,1H),1.14(d,J＝7.2Hz,6H).
中间体B1：叔-丁基(S,Z)-4-(2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-6-烯-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000030
第一步：2,6-二氯-5-氟尼克酰胺的合成
将2,6-二氯-5-氟尼古丁酸(10.0g，47.6mmol)溶于二氯甲烷(30mL)中，加入催化量的DMF，室温搅拌下缓慢加入草酰氯(6.3g，50mmol)，加料完成后室温搅拌2h。反应混合物降温至0℃，缓慢加入25％氨水(18mL)，自然升至室温搅拌1h，减压浓缩除去溶剂，剩余物加入乙酸乙酯(30mL)和正己烷(75mL)打浆，过滤干燥后得到2,6-二氯-5-氟尼克酰胺(8.0g，产率：80.4％)。ESI-MS 209[M+1] +。
第二步：2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酰)尼克酰胺的合成
将2,6-二氯-5-氟尼克酰胺(2.9g，14mmol)，溶于四氢呋喃(30mL)中，加入草酰氯(1.9g,14.8mmol)，加热回流2h，反应混合物降温至0℃，加入2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-胺(2.9g，14mmol)，自然升至室温搅拌1h。停止反应，加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭反应，乙酸乙酯提取(30mL*3)，合并有机相，经水(30mL)洗，食盐水洗涤(30mL)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离后得到2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酰)尼克酰胺(6.0g，产率：94.5％)。ESI-MS 397[M+1] +。
第三步：7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮的合成
将2,6-二氯-5-氟-N-((2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)氨基甲酰)尼克酰胺(6.0g，14mmol)，溶于四氢呋喃(60mL)中，冰浴下滴加双(三甲基硅烷基)氨基钾(28mL，28mmol)，自然升至室温反应1h。反应结束后加入饱和氯化铵水溶液(30mL)淬灭，乙酸乙酯提取(30mL*3)，合并有机相，经水(50mL)洗，食盐水洗涤(50mL)，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离后得到7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.3g，产率：84.3％)。ESI-MS 361[M+1] +。
第四步：(S)-叔-丁基4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)吡啶并[2,3-d]嘧啶-2,4(1H,3H)-二酮(4.3g，11.9mmol)，溶于乙腈(50mL)中，加入二异丙基乙胺(6.0g，47.6mmol)，三氯氧磷(5.5g，35.7mmol)，混合物80℃搅拌1h。降温至25℃，再加入二异丙基乙胺(4.6g，35.7mmol)，(S)-叔-丁基3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(4.7g，23.8mmol)，室温反应2h。反应液用乙酸乙酯(50mL)稀释， 饱和氯化钠水溶液(30mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离后得到(S)-叔-丁基4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(5.2g，产率：79.6％)。ESI-MS 543[M+1] +。
第五步：(3S)-叔-丁基4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将(S)-叔-丁基4-(7-氯-6-氟-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(1.0g，1.78mmol)加入微波反应管中，加入1,4-二氧六环(10mL)和水(1.0mL)的混合溶剂，加入(2-氟-6-羟基苯基)硼酸(0.8g，5.36mmol)，四(三苯基膦)钯(0.41g，0.35mmol)，碳酸钠(0.66g，5.36mmol)，氮气保护，微波120℃反应45分钟。反应液用乙酸乙酯(30mL)稀释，饱和氯化钠水溶液(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离后得到(3S)-叔-丁基4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.81g，产率：71.3％)。ESI-MS 619[M+1] +。
第六步：(3S)-叔-丁基4-(7-(2-(烯丙氧基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将(3S)-叔-丁基4-(6-氟-7-(2-氟-6-羟基苯基)-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.81g，1.27mmol)溶于乙腈(30mL)中，加入3-溴丙-1-烯(0.23g，1.91mmol)，碳酸钾(0.44g，3.18mmol)，混合物于65℃搅拌2h，停止反应。向反应液中加入乙酸乙酯(30mL)稀释，经饱和氯化钠水溶液(20mL*2)洗涤，无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离后得到(3S)-叔-丁基4-(7-(2-(烯丙氧基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.73g，产率：67.7％)。ESI-MS 659[M+1] +。
第七步：叔-丁基(S,Z)-4-(2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-6-烯-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将(3S)-叔-丁基4-(7-(2-(烯丙氧基)-6-氟苯基)-6-氟-1-(2-异丙基-4-乙烯基吡啶-3-基)-2-氧代-1,2-二氢吡啶并[2,3-d]嘧啶-4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.73g，1.1mmol)，溶于甲苯(150ml)，氮气保护下加入Grubbs 2代催化剂(0.49g，0.11mmol)，该混合物于60℃反应1h。减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱分离后得到叔-丁基(S,Z)-4-(2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-6-烯-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(0.4g，产率：57.2％)。ESI-MS 631[M+1] +。
中间体B2可参照中间体B1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure PCTCN2021124469-appb-000031
Figure PCTCN2021124469-appb-000032
中间体C1：叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-7-(丙酸基(丙酰氧基))-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯和2 4-((S)-4-(叔-丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-6,7-二基二丙酸盐的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000033
第一步：叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基(S,Z)-4-(2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-6-烯-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(280mg，0.44mmol)，溶于乙酸乙酯(2ml)，二氧六环(2ml)的混合溶剂中，加入锇酸钾水合物(324mg，0.88mmol)，三甲胺N-氧化物(83mg，1.1mmol)，三乙胺(278mg，mmol)，室温搅拌15分钟，加入1mL水，继续搅拌反应30分钟，反应液用乙酸乙酯稀释，水洗，减压浓缩除去溶剂，经反相色谱柱分离后得叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(140mg，产率58.4％)。ESI-MS：665[M+1] +。
第二步：叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-7-(丙酸基(丙酰氧基))-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(120mg，0.166mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温下加入三乙胺(0.346mL，2.491mmol)，然后滴加丙酰氯(0.029mL，0.332mmol)，反应液在室温下搅拌2小时，反应基本结束后，将反应液用二氯甲 烷(40mL)和冰水(40mL)分层萃取，有机相干燥过滤，滤液浓缩，剩余物通过反相柱C18分离[5～95％乙腈：0.01mM NH 4HCO 3/H 2O]得到叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-7-(丙酸基(丙酰氧基))-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(43mg，产率：32％)。ESI-MS 721[M+1] +，同时得到2 4-((S)-4-(叔-丁氧基羰基)-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-6,7-二基二丙酸盐(51mg，产率：33％)，ESI-MS 777[M+1] +。
中间体C2-C10可参照中间体C1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure PCTCN2021124469-appb-000034
Figure PCTCN2021124469-appb-000035
Figure PCTCN2021124469-appb-000036
中间体D1：叔丁基-(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-7-(2-氟乙氧基)-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯和叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6-(2-氟乙氧基)-7-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000037
将叔丁基-(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(100mg，0.15mmol)溶于乙腈(2ml)中，依次加入氧化银(23mg，0.1mmol)，四丁基溴化铵(16mg，0.05mmol)，乙酰丙酮酸铜(13mg，0.05mmol)和1-氟-2-碘乙烷(52mg，0.3mmol)，60℃搅拌24小时，反应液用乙酸乙酯稀释，过滤，滤液减压浓缩，经反相色谱柱分离后得到叔丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-7-(2-氟乙氧基)-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(41mg，产率：39％)。ESI-MS 711[M+1] +，同时得到叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6-(2-氟乙氧基)-7-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(35mg，产率：33％)。ESI-MS 711[M+1] +。
中间体D2-D10可参照中间体D1全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure PCTCN2021124469-appb-000038
Figure PCTCN2021124469-appb-000039
Figure PCTCN2021124469-appb-000040
二、实施例的制备
实施例1：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000041
第一步：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮的合成
叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(100mg，0.15mmol溶于2M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(20mL)中，室温搅拌反应1.0h，停止反应，减压浓缩除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(10mL)中，加入二异丙基乙胺(0.5mL)，氮气保护，降温至-78℃，加入丙烯酰氯(14.0mg，0.15mmol)。反应0.5h，停止反应，加入二氯甲烷(20mL)稀释，食盐水洗涤(15mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱和制备HPLC分离后得到2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(89mg，产率：95.8％)。ESI-MS 619[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(d,J＝5.2Hz,1H),8.47–8.17(m,1H),8.02(dd,J＝4.8,3.2Hz,1H),7.49(q,J＝8.4Hz,1H),7.15(d,J＝8.4Hz,1H),7.01(t,J＝8.8Hz,1H),6.92–6.78(m,1H),6.21(d,J＝16.8Hz,1H),5.77(dd,J＝10.8,2.4Hz,1H),5.72(t,J＝4.8Hz,1H),5.20–4.71(m,2H),4.57–4.39(m,2H),4.39–4.11(m,2H),4.11–4.01(m,2H),4.01–3.81(m,1H),3.75–3.50(m,2H),3.01–2.84(m,1H),1.44(br,2H),1.26(d,J＝6.2Hz,2H),1.15(d,J＝6.7Hz,3H),0.85(d,J＝6.7Hz,3H).
实施例1-R和1-S在实施例1制备的基础上经SFC分离制得：
Figure PCTCN2021124469-appb-000042
Figure PCTCN2021124469-appb-000043
实施例2-3可参照实施例1的全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure PCTCN2021124469-appb-000044
Figure PCTCN2021124469-appb-000045
实施例4：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2,7-二酮的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000046
第一步：叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2,7-二氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(10mg，0.015mmol)，溶于二甲基亚砜(3ml)，加IBX氧化剂(21mg，0.075mmol)，40℃搅拌8h，过滤除去固体，滤液用乙酸乙酯稀释，食盐水洗涤，减压浓缩除去溶剂，剩余物经反相色谱柱分离后得叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2,7-二氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(8.0mg，产率：60％)。ESI-MS：663[M+1] +。
第二步：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2,7-二酮的合成
将叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2,7-二氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(8.0mg0.012mmol溶于2M的氯化氢1,4-二氧六环溶液(5mL)中，室温搅拌反应1.0h，停止反应，减压浓缩除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(5mL)中，加入二异丙基乙胺(0.2mL)，氮气保护，降温至-78℃，加入丙烯酰氯(1.1mg，0.012mmol)。反应0.5h，加入1ml水淬灭反应，加入二氯甲烷(15mL)稀释，食盐水洗涤(15mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，剩余物通过制备HPLC分离后得到2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2,7-二酮(0.9mg，产率：11.6％)。ESI-MS 617[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.59(d,J＝5.1Hz,1H),8.50–8.20(m,1H),7.57–7.45(m,1H),7.06(d,J＝4.0Hz,1H),7.03(d,J＝4.4Hz,1H),6.98(d,J＝8.8Hz,1H),6.96–6.80(m, 1H),6.21(d,J＝16.8Hz,1H),6.03–5.84(m,1H),5.77(d,J＝10.7Hz,1H),5.17(br,1H),4.94(d,J＝8.9Hz,1H),4.85–4.76(m,2H),4.60(dd,J＝16.1,5.2Hz,1H),4.55–4.30(m,1H),4.30–4.11(m,2H),3.70–3.51(m,2H),3.00–2.94(m,1H),1.44(d,J＝6.4Hz,1H),1.25(d,J＝6.5Hz,2H),1.17(d,J＝6.1Hz,3H),0.90(d,J＝6.6Hz,3H).
实施例5：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-7-羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000047
第一步：叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-7-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
在冰浴条件下，往叔-丁基(S,Z)-4-(2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-6-烯-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(100mg，0.16mmol)的四氢呋喃(3mL)溶液中加入硼烷四氢呋喃(0.95mL)，在此温度下反应4小时，然后恢复至室温，室温搅拌过夜，检测反应原料基本消失，再次冷却至0℃，0.1mL饱和碳酸氢钠水溶液和0.1mL双氧水加入上述反应液中，然后室温搅拌4小时，乙酸乙酯(30mL)和亚硫酸氢钠水溶液(20mL)淬灭此反应，有机相分离后经无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物通过快速硅胶柱分离后得到叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-7-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(50mg，产率：21％)。ESI-MS 649[M+1] +。
第二步：2 6,3 6-二氟-7-羟基-1 2-异丙基-2 4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮的合成
将叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-7-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(25.0mg，0.04mmol) 溶于2mL的二氯甲烷和1mL三氟乙酸中，室温搅拌反应1.5小时，停止反应，减压浓缩除去溶剂得到2 6,3 6-二氟-7-羟基-1 2-异丙基-2 4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(21mg，产率：68％)，粗品直接投下一步反应。ESI-MS 549[M+1] +。
第三步：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-7-羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮的合成
将2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(22mg，0.04mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(0.5mL)，降温至-20℃，加入丙烯酰氯(3.6mg，0.04mmol)。反应自然升温至室温搅拌反应1.5小时，停止反应，加入二氯甲烷(30mL)稀释，食盐水洗涤(20mL*2)，有机相分离后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱和反相色谱柱分离后得到2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-7-羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(11.2mg，产率：44％)。ESI-MS603[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.42(d,J＝5.4Hz,1H),8.42–8.14(m,1H),7.92(d,J＝5.1Hz,1H),7.52–7.47(m,1H),7.14(d,J＝8.3Hz,1H),6.99(t,J＝8.8Hz,1H),6.95–6.80(m,1H),6.21(d,J＝16.7Hz,1H),5.77(dd,J＝10.4,2.5Hz,1H),5.70(d,J＝3.8Hz,1H),5.20–4.70(m,1H),4.61–3.81(m,5H),3.73–3.45(m,1H),3.05–2.85(m,3H),2.70–2.57(m,1H),2.34–2.25(m,2H),1.47–1.18(m,3H),1.12(d,J＝6.8Hz,3H),0.89(d,J＝6.8Hz,3H).
实施例6：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基丙酸盐的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000048
第一步：2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基丙酸盐的合成
将叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-7-(丙酸基(丙酰氧基))-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(43mg，0.054mmol)，溶于二氯甲烷(4mL)中，加入三氟乙酸(1.0mL，1.76mmol)，反应在室温下搅拌2小时，反应结束后，浓缩后得到产品2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 4-((S)-2-甲基 哌嗪-1-基)-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基丙酸盐(35mg，产率：100％)。ESI-MS 621[M+1] +。
第二步：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基丙酸盐的合成
将2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基丙酸盐(35mg，0.054mmol)溶于二氯甲烷(5mL)中，室温下加入三乙胺(0.5mL，3.5mmol)，冷却至-78℃，再滴加丙烯酰氯(0.004mL，0.051mmol)的二氯甲烷溶液。反应在-78℃下搅拌半小时。冷却后加入二氯甲烷稀释，再用冰水洗涤两次，食盐水洗涤一次。干燥浓缩，浓缩物经HPLC分离[5～95％乙腈：0.01mM NH 4HCO 3/H 2O]得到2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基丙酸盐(10.7mg，产率：29％)。ESI-MS 675[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.64–8.42(m,1H),8.29–8.20(m,1H),7.60–7.44(m,1H),7.23–7.12(m,1H),7.10–6.95(m,1H),6.90–6.80(m,1H),6.29–6.15(m,1H),6.09(d,J＝5.1Hz,1H),5.77(d,J＝10.7Hz,1H),5.57(s,1H),5.19–4.82(m,1H),4.66–4.62(m,1H),4.52–4.33(m,1H),4.32–3.41(m,7H),3.07–2.86(m,1H),2.33(s,1H),2.19–2.10(m,2H),1.43(s,1.5H),1.22(s,1.5H),1.15(t,J＝5.9Hz,3H),1.00–0.80(m,6H).
实施例7-17可参照实施例6的全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure PCTCN2021124469-appb-000049
Figure PCTCN2021124469-appb-000050
Figure PCTCN2021124469-appb-000051
Figure PCTCN2021124469-appb-000052
Figure PCTCN2021124469-appb-000053
实施例18：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-6,7-二基二乙酸酯的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000054
将2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(50mg 0.08mmol)溶于DCM(15mL)中，加入二异丙基乙基胺(31mg，0.24mmol)，加入二氯甲烷稀释的乙酰氯(13mg，0.16mmol)室温搅拌反应1.5小时，停止反应，加入二氯甲烷30mL稀释，食盐水洗涤(15mL*2)，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过反相色谱柱分离得到2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-6,7-二基二乙酸酯(25mg，产率：45％)。ESI-MS 703[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.71(d,J＝5.2Hz,1H),7.90(dd,J＝5.2,3.8Hz,1H),7.82(dd,J＝16.5,8.4Hz,1H),7.38(td,J＝8.4,6.5Hz,1H),6.90–6.80(m,2H),6.71–6.52(m,1H),6.40(dd,J＝16.7,2.0Hz,1H),5.94(d,J＝3.7Hz,1H),5.81(dd,J＝10.5,2.0Hz,1H),5.57(dt,J＝10.8,4.5Hz,1H),4.85–4.51(m,2H),4.43(dt,J＝8.3,4.2Hz,1H),4.26–4.01(m,1H),4.00–3.84(m,1H),3.74(dt,J＝10.8,2.4Hz,2H),3.63–3.17(m,2H),3.00–2.91(m,1H),2.23(s,3H), 1.93(s,3H),1.51(d，J＝6.8Hz,1H),1.40(d,J＝6.8Hz,2H),1.29(d,J＝6.7Hz,3H),1.0(d,J＝6.9Hz,3H).
实施例18-R和18-S在实施例18制备的基础上经SFC分离制得：
Figure PCTCN2021124469-appb-000055
实施例19：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2,6-二氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基乙酸酯的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000056
将2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基乙酸酯(50mg，0.08mmol)溶于DCM(15mL)中，加入Dess-Martin氧化剂(32mg，0.08mmol)，室温搅拌反应2小时，停止反应，硅藻土过滤，减压浓缩除去溶剂，残余物通过反相色谱柱分离得到2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-2 2,6-二氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基乙酸酯(50mg，产率：100％)。ESI-MS 659[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.68(d,J＝5.0Hz,1H),7.85(d,J＝8.8Hz,1H),7.41(dd,J＝8.4,6.4Hz,1H),6.97(d,J＝5.0Hz,1H),6.88(t,J＝8.7Hz,1H),6.65(d,J＝8.3Hz,1H),6.42(d,J＝16.7Hz,1H),6.31(d,J＝10.3Hz,1H),5.81(dd,J＝10.4,2.0Hz,1H),4.93–4.72(m,1H),4.68(dd,J＝14.7,1.9Hz,1H),4.51(dd,J＝15.0,1.6Hz,1H),4.5(m,1H),4.28–3.97(m,1H),3.97–3.82(m,1H),3.82–3.68(m,1H),3.68–3.55(m,1H),3.55–3.39(m,1H),3.28–2.93(m,2H),2.05(s,3H),1.52(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.45(d,J＝6.8Hz,1.5H),1.33(dd,J＝6.7Hz,3H),1.05(t,J＝6.2Hz,3H).
实施例20在实施例19制备的基础上经SFC分离制得：
Figure PCTCN2021124469-appb-000057
Figure PCTCN2021124469-appb-000058
实施例21-22可参照实施例19-20的全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure PCTCN2021124469-appb-000059
实施例23：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基L-缬氨酸酸酯的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000060
Figure PCTCN2021124469-appb-000061
第一步：叔-丁基(3S)-4-(7-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酰)氧代)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
往叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(150mg，0.226mmol)的二氯甲烷(10mL)中加入N-芴甲氧羰基-L-丙氨酸(207mg，0.68mmol)，二环己基碳二亚胺(140mg，0.68mmol)和4-二甲氨基吡啶(27.6mg，0.226mmol)，然后室温反应16小时，停止反应，加入二氯甲烷(30mL)稀释，食盐水洗涤(20mL*2)，有机相分离后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱和反相色谱柱分离后得到叔-丁基(3S)-4-(7-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酰)氧代)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(182mg，产率：44％)。ESI-MS 986[M+1] +。
第二步：2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酸酸酯的合成
将叔-丁基(3S)-4-(7-(((((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酰)氧代)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(180.0mg，0.27mmol)溶于5mL的二氯甲烷和2mL三氟乙酸中，室温搅拌反应1.5小时，停止反应，减压浓缩除去溶剂得到2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酸酸酯(170mg)，粗品直接投下一步反应。ESI-MS 886[M+1] +。
第三步：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酸酸酯的合成
将2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 4-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酸酸酯(180mg，0.27mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL)，降温至0℃，加入丙烯酰氯(10.0mg，0.10mmol)。反应自然升温至室温搅拌反应1.5小时，停止反应，加入二氯甲烷(30mL)稀释，食盐水洗涤(20mL*2)，有机相分离后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱和反相色谱柱分离后得到2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酸酸酯(90mg，产率：88％)。ESI-MS 940[M+1] +。
第四步：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基L-缬氨酸酸酯的合成
将2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基(((9H-芴-9-基)甲氧基)羰基)-L-缬氨酸酸酯(88mg，0.094mmol)溶于二氯甲烷(10mL)中，加入0.1mL 1,8-二氮杂环[5,4,0]十一烯-7，室温反应2分钟，反应结束，水洗，有机相分离后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱和反相色谱柱分离后得到产物2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-7-基L-缬氨酸酸酯(21mg，产率：27％)。ESI-MS 718[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,J＝5.1Hz,1H),8.52–8.27(m,1H),8.24(dd,J＝10.8,5.1Hz,1H),7.57–7.45(m,1H),7.18(d,J＝8.3Hz,1H),7.02(t,J＝8.8Hz,1H),6.93–6.77(m,1H),6.21(d,J＝16.9Hz,1H),6.09(dd,J＝9.8,5.0Hz,1H),5.83–5.72(m,1H),5.58(d,J＝9.8Hz,1H),5.21–4.96(m,1H),4.80–3.82(m,6H),3.76–3.43(m,6H),3.05–2.85(m,2H),1.48–1.05(m,6H),0.98–0.70(m,9H).
实施例24：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-7-(2-氟乙氧基)-6-羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000062
叔丁基-(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-7-(2-氟乙氧基)-6-羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(35mg， 0.05mmol)溶于二氯甲烷(3.5mL)中，加入三氟乙酸(0.5mL)，室温搅拌反应2小时，停止反应，减压浓缩除去溶剂，剩余物溶于二氯甲烷(3.5mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(26mg，0.2mmol)，降温至0℃，加入丙烯酰氯(9.1mg，0.1mmol)，继续0℃反应2小时，停止反应，加入二氯甲烷(3.5mL)稀释，饱和氯化钠水溶液洗涤(3mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过制备HPLC分离后得到2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-7-(2-氟乙氧基)-6-羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(21mg，产率：63％)。ESI-MS 665[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.54(d,J＝5.1Hz,1H),8.44(d,J＝10.1Hz,0.5H),8.28(t,J＝11.2Hz,0.5H),8.04(d,J＝5.0Hz,1H),7.50(td,J＝8.4,6.9Hz,1H),7.21(d,J＝8.4Hz,1H),7.03(t,J＝8.9Hz,1H),6.95–6.77(m,1H),6.20(d,J＝16.6Hz,1H),5.77(dd,J＝10.3,2.4Hz,1H),5.65(dd,J＝5.1,1.8Hz,1H),5.09–4.96(m,0.5H),4.80(br,0.5H),4.46–4.38(m,3H),4.31–4.27(m,3H),4.15–4.12(m,1H),3.92(dt,J＝68.3,13.8Hz,1H),3.64–3.48(m,4H),3.43(t,J＝9.3Hz,1H),2.87–2.84(m,1H),1.41(d,J＝6.6Hz,1H),1.25–1.24(m,3H),1.17(dd,J＝6.6,2.1Hz,3H),0.83(dd,J＝6.8,4.0Hz,3H).
实施例25-36可参照实施例24的全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure PCTCN2021124469-appb-000063
Figure PCTCN2021124469-appb-000064
Figure PCTCN2021124469-appb-000065
Figure PCTCN2021124469-appb-000066
Figure PCTCN2021124469-appb-000067
Figure PCTCN2021124469-appb-000068
实施例37-58在实施例24-36制备的基础上经SFC分离制得：
Figure PCTCN2021124469-appb-000069
Figure PCTCN2021124469-appb-000070
Figure PCTCN2021124469-appb-000071
Figure PCTCN2021124469-appb-000072
Figure PCTCN2021124469-appb-000073
Figure PCTCN2021124469-appb-000074
Figure PCTCN2021124469-appb-000075
Figure PCTCN2021124469-appb-000076
实施例59：2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-6,7-二甲氧基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000077
将2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(60mg，0.09mmol)溶于DMF(5mL)中，氮气保护下加入钠氢(7mg，0.18mmol)，室温搅拌20分钟，加入二氯甲烷稀释过的碘甲烷(25mg，0.18mmol)，室温反应2小时，停止反应，冰浴下加入氯化铵水溶液淬灭，加入乙酸乙酯萃取(15mL*2)，合并有机相，食盐水洗涤(20mL*2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过反相色谱柱分离得到2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-1 2-异丙基-6,7-二甲氧基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(30mg，产率：69％)。ESI-MS 647[M+1] +。
1H NMR(400MHz,CDCl 3)δ8.63(d,J＝5.2Hz,1H),7.99(s,1H),7.86(d,J＝10.2Hz,1H),7.39(td,J＝8.3,6.5Hz,1H),6.96(d,J＝8.3Hz,1H),6.88(t,J＝8.7Hz,1H),6.70–6.53(m,1H),6.40(d,J＝16.7Hz,1H),5.81(dd,J＝10.3,2.0Hz,1H),5.3-4.95(m，1H),4.82–4.65(m,1H),4.58–4.43(m,1H),4.30(dd,J＝9.1,3.5Hz,1H),4.15(d,J＝8.8Hz,1H),4.05-3.95(m,1H),3.89(dd,J＝9.1,4.2Hz,2H),3.8-3.7(m，1H)，3.62(s,3H),3.6-3.5(m，2H),3.28(s,3H),2.90–2.76(m,1H),1.52(d,J＝6.8,1.5H),1.43(d,J＝6.8 1.5H),1.34(d,J＝6.6Hz,3H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H).
实施例60-61可参照实施例59的全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure PCTCN2021124469-appb-000078
Figure PCTCN2021124469-appb-000079
实施例62：11-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-15,21-二氟-7-异丙基-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环二癸炔-2,9-二酮的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000080
往2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(55mg，0.089mmol)的四氢呋喃溶液(15mL)中加入N,N-二异丙基乙胺(57.3mg，0.445mmol)和N,N’-羰基二咪唑(17.3mg，0.11mmol)，室温搅拌5小时后加入1,8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(0.013mL，0.089mmol)，反应液加热至70℃，在此温度下反应半小时，检测反应完全，反向制备分离得到产物11-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-15,21-二氟-7-异丙基-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环二癸炔-2,9-二酮(28mg，产率：47％)。ESI-MS 645[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61(d,J＝5.1Hz,1H),8.46–8.20(m,1H),7.50–7.40(m,1H),7.29(d,J＝5.0Hz,1H),7.12(d,J＝8.3Hz,1H),7.05(t,J＝8.8Hz,1H),6.87–6.72(m,1H),6.14(d,J＝16.7Hz,1H),5.84(t,J＝7.7Hz,1H),5.71(d,J＝12.0Hz,1H),5.10–4.73(m,2H),4.62–4.53(m,1H),4.48–3.50(m,7H),2.83–2.71(m,1H),1.29(dd,J＝47.6,6.5Hz,3H),1.06(d,J＝6.6Hz,3H),0.77(d,J＝6.3Hz,3H).
实施例63：11-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-15,21-二氟-7-异丙基-2,2-二甲基-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-9-酮的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000081
往2 4-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(55mg，0.089mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入对甲基苯磺酸(15mg，0.079mmol)和2,2-二甲氧基丙烷(1mL，8.06mmol)，加热至50℃，然后在此温度下反应10小时，检测反应基本结束，浓缩，粗产品反相制备得到产物11-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-15,21-二氟-7-异丙基-2,2-二甲基-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-9-酮(29.9mg，产率：51％)。ESI-MS 659[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.58(d,J＝5.1Hz,1H),8.49–8.24(m,1H),7.53–7.45(m,1H),7.30(dd,J＝5.2,2.2Hz,1H),7.19(dd,J＝8.3,2.6Hz,1H),7.07(t,J＝8.8Hz,1H),6.96–6.79(m,1H),6.22(d,J＝17.1Hz,1H),5.77(dd,J＝10.5,2.4Hz,1H),5.15–4.81(m,2H),4.57–4.12(m,5H),4.10–3.75(m,1H),3.74–3.50(m,3H),2.84–2.74(m,1H),1.54(s,3H),1.46–1.26(m,6H),1.12(d,J＝6.7Hz,3H),0.80(dd,J＝6.9,3.1Hz,3H).
实施例64：11-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((二甲氨基)甲基)-15,21-二氟-7-异丙基 -3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-9-酮的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000082
第一步：叔-丁基(3S)-4-(15,21-二氟-7-异丙基-9-氧代-2-乙烯基-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[7]吖环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基(3S)-4-(2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(1000mg，1.51mmol)溶于甲苯(20mL)，加入吡啶对甲苯磺酸盐(37.8mg，0.15mmol)，丙烯醛二乙缩醛(1560mg，12.0mmol)。氮气保护下，100℃反应过夜。反应液用乙酸乙酯(100mL)稀释，经水(100mL)和饱和氯化钠水溶液(100mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂， 剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基(3S)-4-(15,21-二氟-7-异丙基-9-氧代-2-乙烯基-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[7]吖环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(860mg，产率：81％)。ESI-MS 703[M+1] +。
第二步：叔-丁基(3S)-4-(2-(1,2-二羟基乙基)-15,21-二氟-7-异丙基-9-氧代-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基(3S)-4-(15,21-二氟-7-异丙基-9-氧代-2-乙烯基-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[7]吖环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(400mg，0.569mmol)溶于四氢呋喃(30mL)和水(10mL)，0℃下分别加入高碘酸钠(243mg，1.14mmol)和二水合锇酸钾(52.4mg，0.142mmol)。反应液缓慢升到室温，搅拌过夜。反应液用水(20mL)稀释，经乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基(3S)-4-(2-(1,2-二羟基乙基)-15,21-二氟-7-异丙基-9-氧代-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(600mg)。一共投了两个批次，合并产率：72％。ESI-MS 737[M+1] +。
第三步：叔-丁基(3S)-4-(15,21-二氟-2-甲酰基-7-异丙基-9-氧代-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基(3S)-4-(2-(1,2-二羟基乙基)-15,21-二氟-7-异丙基-9-氧代-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(300mg，0.407mmol)溶于四氢呋喃(5mL)，甲醇(5mL)，水(5mL)的混合溶剂。加入高碘酸钠(696mg，3.26mmol)。室温搅拌过夜。反应液用水(20mL)稀释，经乙酸乙酯(30mL)萃取，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基(3S)-4-(15,21-二氟-2-甲酰基-7-异丙基-9-氧代-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(240mg，产率：84％)。ESI-MS 723[M+1] +。
第四步：叔-丁基(3S)-4-(2-((二甲氨基)甲基)-15,21-二氟-7-异丙基-9-氧代-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
将叔-丁基(3S)-4-(15,21-二氟-2-甲酰基-7-异丙基-9-氧代-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(190mg，0.270mmol)溶于无水二氯甲烷(10mL)，分别加入二甲胺(2M)的四氢呋喃溶液(0.135mL，0.270mmol)，三乙胺(81.8mg，0.809mmol)，三乙酰氧基硼氢化钠(171mg，0.809mmol)。室温搅拌过夜。反应液直接减压浓缩除去溶剂， 剩余物用快速硅胶柱分离得到叔-丁基(3S)-4-(2-((二甲氨基)甲基)-15,21-二氟-7-异丙基-9-氧代-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(120mg，产率：61％)。ESI-MS 734[M+1] +。
第五步：2-((二甲氨基)甲基)-15,21-二氟-7-异丙基-11-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-9-酮的合成
将叔-丁基(3S)-4-(2-((二甲氨基)甲基)-15,21-二氟-7-异丙基-9-氧代-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-11-基)-3-甲基哌嗪-1-羧酸酯(120mg，0.164mmol)溶于二氯甲烷(5mL)，溶液冷却到0℃，氮气保护下滴加三氟乙酸(1mL)。0℃下反应2小时。反应液直接减压浓缩除去溶剂得到粗产品直接用于下一步反应。ESI-MS 634[M+1] +。
第六步：11-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((二甲氨基)甲基)-15,21-二氟-7-异丙基-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-9-酮的合成
将2-((二甲氨基)甲基)-15,21-二氟-7-异丙基-11-((S)-2-甲基哌嗪-1-基)-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-9-酮(100mg，0.158mmol)溶于无水二氯甲烷(5mL)，加入三乙胺(85.6mg，0.846mmol)。冷却到0℃，氮气保护下滴加丙-2-烯酰氯(14.3mg，0.158mmol)，反应2小时。反应液用乙酸乙酯(20mL)稀释，经饱和氯化钠水溶液(30mL)洗涤，有机相通过无水硫酸钠干燥后减压浓缩除去溶剂，剩余物用反相柱分离得到11-((S)-4-丙烯酰-2-甲基哌嗪-1-基)-2-((二甲氨基)甲基)-15,21-二氟-7-异丙基-3a,20a-二氢-9H,20H-12,14-(环乙烷[1,2]二亚基)苯并[b][1,3]二噁唑并[4,5-j]吡啶并[3,4-h]嘧啶并[6,1-f][1]氧杂[5,7]二氮杂环十二英-9-酮(42mg，产率：37％，纯度96.0％)。ESI-MS 688[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.61–8.55(m,1H),8.46–8.38(m,1H),8.33(br d,J＝10.1Hz,1H),7.55–7.45(m,1H),7.33–7.26(m,1H),7.21(d,J＝8.3Hz,1H),7.08(t,J＝8.9Hz,1H),6.87(br d,J＝5.6Hz,1H),6.22(br d,J＝17.6Hz,1H),5.78(br d,J＝12.5Hz,1H),5.48(t,J＝4.5Hz,1H),5.06(br s,1H),4.98(t,J＝4.3Hz,1H),4.95–4.86(m,1H),4.55(br d,J＝4.3Hz,1H),4.50–4.38(m,1H),4.35–4.25(m,1H),4.18(br d,J＝7.4Hz,1H),4.04(br t,J＝15.1Hz,1H),3.83(br s,1H),3.73–3.55(m,2H),2.81(br s,1H),2.66–2.60(m,1H),2.25–2.19(m,6H),1.41(br s,1H),1.31(br d,J＝6.1Hz,2H),1.12(d,J＝6.6Hz,3H),0.81(br d,J＝6.1Hz,3H).
实施例65：(R)-2 4-((2S,5R)-4-丙烯酰-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3 5-氯-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮的制备
Figure PCTCN2021124469-appb-000083
第一步：(R)-叔-丁基(2R,5S)-4-(3 5-氯-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯的合成
往(R)-叔-丁基(2R,5S)-4-(3 5-氯-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(440mg，0.7mmol)的乙腈(40mL)溶液中加入N-氯代丁二酰亚胺(278.6mg，2.1mmol)，然后加热至70℃，在此温度下反应6小时，停止此反应，浓缩残余物通过快速硅胶柱分离后得产物(R)-叔-丁基(2R,5S)-4-(3 5-氯-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(450mg，产率：76％)。ESI-MS 713[M+1] +。
第二步：(R)-3 5-氯-2 4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮的合成
将(R)-叔-丁基(2R,5S)-4-(3 5-氯-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 2-氧代-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 4-基)-2,5-二甲基哌嗪-1-羧酸酯(450.0mg，0.63mmol)溶于5mL的二氯甲烷和2mL三氟乙酸中，室温搅拌反应1.5小时，停止反应，减压浓缩除去溶剂得到(R)-3 5-氯-2 4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(400mg)，粗品直接投下一步反应。ESI-MS 613[M+1] +。
第三步：(R)-2 4-((2S,5R)-4-丙烯酰-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3 5-氯-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮的合成
将(R)-3 5-氯-2 4-((2S,5R)-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(368mg，0.6mmol)溶于二氯甲烷(15mL)中，加入N,N-二异丙基乙胺(1.0mL)，降温至0℃，加入丙烯酰氯(60.0mg，0.66mmol)。反应自然升温至室温搅拌反应1.5小时，停止反应，加入二氯甲烷(30mL)稀释，食盐水洗涤(20mL*2)，有机相分离后经无水硫酸钠干燥，减压浓缩除去溶剂，残余物通过快速硅胶柱和反相色谱柱分离后得到(R)-2 4-((2S,5R)-4-丙烯酰-2,5-二甲基哌嗪-1-基)-3 5-氯-2 6,3 6-二氟-6,7-二羟基-1 2-异丙基-2 1,2 2-二氢-4-氧杂-2(1,7)-吡啶并[2,3-d]嘧啶-1(3,4)-吡啶-3(1,2)-苯并环庚烷-2 2-酮(216mg，产率：51％)。ESI-MS 667[M+1] +。
1H NMR(400MHz,DMSO-d 6)δ8.50(d,J＝5.0Hz,1H),8.17(dd,J＝14.0,9.2Hz,1H),8.01(d,J＝5.1Hz,1H),7.68(t,J＝8.8Hz,1H),7.24(d,J＝9.0Hz,1H),6.94–6.74(m,1H),6.23–6.14(m,1H),5.81–5.68(m,2H),4.95–4.45(m,5H),4.25–3.79(m,3H),3.76–3.53(m,2H),3.43–3.33(m,1H),3.00–2.85(m,1H),1.46(t,J＝5.8Hz,3H),1.33(dd,J＝10.8,6.7Hz,3H),1.13(dd,J＝6.6,1.6Hz,3H),0.91(dd,J＝6.7,4.5Hz,3H).
实施例66-71可参照实施例65的全部或部分合成方法选择相应的原料进行制备:
Figure PCTCN2021124469-appb-000084
Figure PCTCN2021124469-appb-000085
Figure PCTCN2021124469-appb-000086
实施例72-79在实施例68-71制备的基础上经SFC分离制得：
Figure PCTCN2021124469-appb-000087
Figure PCTCN2021124469-appb-000088
Figure PCTCN2021124469-appb-000089
生物学测试评价一、抗增殖2D CTG测试
1、实验步骤
1)第0天，铺板
当细胞汇合约为80％时，用0.25％胰蛋白酶分离细胞。将分离的细胞重悬于5mL新鲜细胞培养基中并离心以收集细胞。同时计算细胞数量。然后将细胞悬浮于中等浓度的培养基中。将细胞放入96孔板中，H358为1500细胞/孔，MIAPACA-2为500细胞/孔。96孔板置于37℃的培养箱中，孵育过夜。
2)第一天，化合物处理
从2mM储备液中按1：3的比例连续稀释10点。将5X含化合物的培养基转移到96孔的相应孔中。最终最高点化合物浓度为10μM，DMSO最终浓度为0.5％。96孔板置于37℃培养箱中，孵育5天。
3)基线读数。
4)第六天，读取信号
加入50μL/孔的检测试剂(CTG)，在Envision机器中读取信号。
2、数据处理
根据每个分析板中包含的HPE和ZPE对照孔中的信号和各个化合物孔中的荧光信号，计算每个化合物浓度下的抑制百分比(％)。ZPE对照孔含酶和底物的抑制率为0％，HPE对照孔仅含底物的抑制率为100％。通过测试化合物的浓度和抑制百分数的值，使用四参数对数剂量反应方程式确定抑制50％(IC 50)所需的化合物浓度。在每个实验中评估参考化合物的终点值(IC 50)，作为质量控制措施。如果终点值在预期值的三倍以内，则认为该实验可以接受。
表1：生物学测试结果
Figure PCTCN2021124469-appb-000090
Figure PCTCN2021124469-appb-000091
从具体实施例化合物活性数据来看，本发明系列化合物对K-RAS细胞活性具有很强的抑制作用，在相同测试条件下，相对于阳性化合物，部分化合物对K-RAS细胞活性的抑制效果有数倍的提高。
在本发明提及的所有文献都在本申请中引用作为参考，就如同每一篇文献被单独引用作为参考那样。此外应理解，在阅读了本发明的上述公开内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些等价形式同样落于本申请所附权利要求书所限定的范围。

Claims (21)

  1. 式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐：
    Figure PCTCN2021124469-appb-100001
    其中，X为C(R 9)或N；
    R 1选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5；
    R 2a选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5；
    R 2b选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5；
    R 2c选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、乙酰胺基和-SF 5；
    R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12，或者，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12 元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    条件是R 3、R 4、R 5和R 6不同时为氢；
    或者，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成3-12元环烷基或3-12元杂环基，上述3-12元环烷基或3-12元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代，R 3和R 6如前所定义；
    m为0、1、2、3或4；
    每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、-SF 5、C 2-4链炔基、氰基取代C 1-4烷基、羟基取代C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基和氘取代C 1-4烷基，或者，当m≥2时，两个R 7与其相连的部分一起形成C 3-12环烷基或3-12元杂环基；
    R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-10烷基、卤取代C 1-10烷基、氘取代C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、＝O、-C 0-8烷基-SF 5、-C 0-8烷基-S(O) rR 10、-C 0-8烷基-O-R 11、-C 0-8烷基-C(O)OR 11、-C 0-8烷基-C(O)R 12、-C 0-8烷基-O-C(O)R 12、-C 0-8烷基-NR 13R 14、-C 0-8烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-8烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-8烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-8烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    每个R 10各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基和-NR 13R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
    每个R 11各自独立地选自氢、氘、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基和5-10元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
    每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、 5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
    每个R 13和R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-10烷基、C 2-10链烯基、C 2-10链炔基、C 3-12环烷基、3-12元杂环基、C 5-10芳基、5-10元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、C 1-8烷基单取代氨基、C 1-8烷基二取代氨基和C 1-10烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-8烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C 1-8烷基单取代氨基、C 1-8烷基二取代氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
    或者，R 13、R 14与其直接相连的氮原子一起形成4-12元杂环基，上述4-12元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-10烷基、C 1-10烷氧基、C 3-12环烷基、C 3-12环烷氧基、3-12元杂环基、3-12元杂环氧基、C 5-10芳基、C 5-10芳氧基、5-10元杂芳基、5-10元杂芳氧基、氨基、C 1-8烷基单取代氨基、C 1-8烷基二取代氨基和C 1-10烷酰基的取代基所取代；
    每个r各自独立地为0、1或2。
  2. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12，或者，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    条件是R 3、R 4、R 5和R 6不同时为氢；
    或者，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4 烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 10、-C 0-4烷基-O-R 11、-C 0-4烷基-C(O)OR 11、-C 0-4烷基-C(O)R 12、-C 0-4烷基-O-C(O)R 12、-C 0-4烷基-NR 13R 14、-C 0-4烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-4烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-4烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-4烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代，R 3和R 6如前所定义；
    其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如权利要求1所定义。
  3. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 1选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF 5；
    R 2a选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF 5；
    R 2b选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF 5；
    R 2c选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、卤取代C 1-4烷氧基、氘取代C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基和-SF 5。
  4. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R 7各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、羟基、C 1-4烷氧基、C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、4-6元杂环基、-SF 5和氰基取代C 1-4烷基，或者，当m≥2时，两个R 7与其相连的部分一起形成C 3-6环烷基或3-6元杂环基；
    优选的，每个R 7各自独立地选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙氧基、环丙基、环丁基、环丁氧基、氰甲基和-SF 5。
  5. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 10、-C 0-4烷基-O-R 11、-C 0-4烷基-C(O)OR 11、-C 0-4烷基-C(O)R 12、-C 0-4烷基-O-C(O)R 12、-C 0-4烷基-NR 13R 14、-C 0-4烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-4烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-4烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-4烷基-N(R 13)-C(O)R 12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、硝基、叠氮基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-C 0-4烷基-SF 5、-C 0-4烷基-S(O) rR 10、-C 0-4烷基-O-R 11、-C 0-4烷基-C(O)OR 11、-C 0-4烷基-C(O)R 12、-C 0-4烷基-O-C(O)R 12、-C 0-4烷基-NR 13R 14、-C 0-4烷基-C(＝NR 13)R 12、-C 0-4烷基-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C 0-4烷基-C(O)NR 13R 14和-C 0-4烷基-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    优选的，R 8和R 9各自独立地选自氢、氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、 -C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如权利要求1所定义。
  6. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅱ)化合物结构：
    Figure PCTCN2021124469-appb-100002
    其中，X为CH或N；
    R 1选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟异丙氧基、三氘异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；
    R 2a选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟异丙氧基、三氘异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；
    R 2b选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、三氟甲氧基、二氟甲氧基、三氘甲氧基、二氘甲氧基、三氟异丙氧基、三氘异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；
    R 3和R 4各自独立地选自氢、氘、-O-R 11和-O-C(O)R 12，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    R 5和R 6各自独立地选自氢、氘、-O-R 11和-O-C(O)R 12，或者，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选 自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    条件是R 3、R 4、R 5和R 6不同时为氢；
    或者，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-C 0-2烷基-NR 13R 14、-C(＝NR 13)R 12、-N(R 13)-C(＝NR 14)R 12、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代，R 3和R 6如前所定义；
    R 7a选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；
    R 7b选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、乙基、异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；
    R 8选自氢、氘、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、甲氧基、乙氧基和异丙氧基；
    其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如权利要求1所定义。
  7. 根据权利要求6所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，式(I)化合物具有如下式(Ⅲ)化合物结构：
    Figure PCTCN2021124469-appb-100003
    其中，R 1为氢、氘、氟或氯；R 2a为氢、氘、氟或氯；R 2b选自氢、氘、氟、氯、氰基、羟基、甲基、三氟甲基、甲氧基、三氟甲氧基和环丙基；R 7a选自氢、氘、氟、氯、甲基、乙基、异丙氧基、环丙基、环丁基和环丁氧基；R 3、R 4、R 5和R 6如权利要求6所定义。
  8. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5选自-O-R 11和-O-C(O)R 12，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14和 -N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；R 6选自氢和氘；
    R 3选自氢、氘、-O-R 11和-O-C(O)R 12，R 4选自氢和氘，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如权利要求7所定义。
  9. 根据权利要求8所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5选自羟基、
    Figure PCTCN2021124469-appb-100004
    Figure PCTCN2021124469-appb-100005
    R 6选自氢和氘；
    R 3选自氢、氘、羟基、
    Figure PCTCN2021124469-appb-100006
    Figure PCTCN2021124469-appb-100007
    R 4选自氢和氘，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基。
  10. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成C(O)；
    R 3选自氢、氘、-O-R 11和-O-C(O)R 12，R 4选自氢和氘，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；
    其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如权利要求7所定义。
  11. 根据权利要求10所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 5和R 6与其直接相连的碳原子一起形成C(O)；
    R 3选自氢、氘、羟基、
    Figure PCTCN2021124469-appb-100008
    Figure PCTCN2021124469-appb-100009
    R 4选自氢和氘，或者，R 3和R 4与其直接相连的碳原子一起形成C(O)、环丙基、环丁基、氮杂环丁基或氧杂环丁基。
  12. 根据权利要求7所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成3-6元环烷基或3-6元杂环基，上述3-6元环烷基或3-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、C 1-4烷基、卤取代C 1-4烷基、氘取代C 1-4烷基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、＝O、-SF 5、-S(O) rR 10、-O-R 11、-C(O)OR 11、-C(O)R 12、-O-C(O)R 12、-CH 2-NR 13R 14、-C(O)NR 13R 14和-N(R 13)-C(O)R 12的取代基所取代；R 3选自氢和氘；R 6选自氢和氘；
    其中，R 10、R 11、R 12、R 13、R 14和r如权利要求7所定义。
  13. 根据权利要求12所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，R 4和R 5与其直接相连的部分一起形成
    Figure PCTCN2021124469-appb-100010
    所述
    Figure PCTCN2021124469-appb-100011
    任选进一步被一个或多个选自氘、氟、氯、氰基、甲基、乙基、丙基、异丙基、三氟甲基、二氟甲基、三氘甲基、二氘甲基、环丙基、环丁基、氮杂环丁基、氧杂环丁基、＝O、甲氧基、乙氧基、异丙氧基和
    Figure PCTCN2021124469-appb-100012
    的取代基所取代；R 3选自氢和氘；R 6选自氢和氘。
  14. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，每个R 10各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基和-NR 13R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
    每个R 11各自独立地选自氢、氘、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基和5-8元杂芳基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氧代、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
    每个R 12各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 13R 14，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、氰基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基和-NR 13R 14的取代基所取代；
    每个R 13和R 14各自独立地选自氢、氘、羟基、C 1-4烷基、C 2-4链烯基、C 2-4链炔基、C 3-6环烷基、3-6元杂环基、C 5-8芳基、5-8元杂芳基、磺酰基、甲磺酰基、异丙磺酰基、环丙基磺酰基、对甲苯磺酰基、氨基、C 1-4烷基单取代氨基、C 1-4烷基二取代氨基和C 1-4烷酰基，上述基团任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、C 1-4烷基单取代氨基、C 1-4烷基二取代氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代；
    或者，R 13、R 14与其直接相连的氮原子一起形成4-6元杂环基，上述4-6元杂环基任选进一步被一个或多个选自氘、卤素、羟基、C 1-4烷基、C 1-4烷氧基、C 3-6环烷基、C 3-6环烷氧基、3-6元杂环基、3-6元杂环氧基、C 5-8芳基、C 5-8芳氧基、5-8元杂芳基、5-8元杂芳氧基、氨基、C 1-4烷基单取代氨基、C 1-4烷基二取代氨基和C 1-4烷酰基的取代基所取代。
  15. 根据权利要求1所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其特征在于，选自如下化合物：
    Figure PCTCN2021124469-appb-100013
    Figure PCTCN2021124469-appb-100014
    Figure PCTCN2021124469-appb-100015
    Figure PCTCN2021124469-appb-100016
    Figure PCTCN2021124469-appb-100017
    Figure PCTCN2021124469-appb-100018
    Figure PCTCN2021124469-appb-100019
  16. 一种权利要求1-15任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
    Figure PCTCN2021124469-appb-100020
    其中，R为H或氨基保护基，优选的，所述氨基保护基为叔丁氧羰基；R 1、R 2a、R 2b、R 2c、R 3、R 4、R 5、R 6、R 7、R 8、X和m如权利要求1所述。
  17. 一种药物组合物，其包括权利要求1-15任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐及可药用的载体。
  18. 一种权利要求1-15任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐在制备治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症药物中的用途。
  19. 根据权利要求18所述的用途，其特征在于，所述的癌症或肿瘤选自肺部恶性肿瘤或癌症、肝胆恶性肿瘤或癌症、胃肠道恶性肿瘤或癌症、血液系统恶性肿瘤或癌症、肉瘤、皮肤恶性肿瘤或癌症、骨恶性肿瘤或癌症、泌尿生殖道恶性肿瘤或癌症、神经系统恶性肿瘤或癌症、妇科性恶性肿瘤或癌症和肾上腺恶性肿瘤或癌症。
  20. 根据权利要求19所述的用途，其特征在于，所述肺部恶性肿瘤或癌症选自支气管癌(鳞状细胞癌、未分化的小细胞、未分化的大细胞或腺癌)、非小细胞肺癌、支气管癌、支气管腺瘤、肉瘤、淋巴瘤、软骨性错构瘤或间皮瘤；
    所述肝胆恶性肿瘤或癌症选自肝癌、胆管癌、肝母细胞瘤、血管肉瘤、肝细胞腺瘤、血管瘤、胆囊癌、壶腹癌或胆管癌；
    所述胃肠道恶性肿瘤或癌症选自食道恶性肿瘤和癌症(鳞状细胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤或淋巴瘤)、胃恶性肿瘤和癌症(癌、淋巴瘤或平滑肌肉瘤)、胰腺恶性肿瘤和癌症(导管腺癌、胰岛素瘤、胰高血糖素瘤、胃泌素瘤、类癌瘤、葡萄膜瘤)、小肠(腺癌、淋巴瘤、类癌、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、神经纤维瘤、纤维瘤)、大肠癌恶性肿瘤或癌症(腺癌、腺瘤、腺瘤、管状腺瘤)或平滑肌瘤；
    所述血液系统恶性肿瘤或癌症选自急性或慢性骨髓白血病、急性淋巴细胞白血病、慢性淋巴细胞性白血病、骨髓增生性疾病、多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合症、霍奇金病或非霍奇金淋巴瘤；
    所述肉瘤选自血管肉瘤、纤维肉瘤、横纹肌肉瘤、脂肪肉瘤、粘液瘤、横纹肌瘤、纤维瘤、脂肪瘤或畸胎瘤；
    所述皮肤恶性肿瘤或癌症选自恶性黑色素瘤、基底细胞癌、鳞状细胞癌、卡波济肉瘤、痣痣、增生痣、脂肪瘤、血管瘤、皮肤纤维瘤、瘢痕瘤或牛皮癣；
    所述骨恶性肿瘤或癌症选自成骨肉瘤、纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、尤因氏肉瘤、恶性淋巴瘤、多发性骨髓瘤、恶性巨细胞瘤脊索瘤、骨软骨瘤、良性软骨瘤、软骨母细胞瘤、软骨粘膜纤维瘤、类骨质骨瘤或巨细胞瘤；
    所述泌尿生殖道恶性肿瘤或癌症选自肾脏恶性肿瘤或癌症(腺癌、威尔姆氏肿瘤或肾母细胞瘤)、淋巴瘤、白血病、膀胱或尿道恶性肿瘤或癌症(鳞状细胞癌、移行细胞癌或腺癌)、前列腺恶性肿瘤或癌症(腺癌或肉瘤)、睾丸恶性肿瘤或癌症(血癌、畸胎瘤、胚胎癌或畸胎瘤)、绒癌、肉瘤、间质细胞癌、纤维瘤、纤维腺瘤、腺瘤样瘤或脂肪瘤；
    所述神经系统恶性肿瘤或癌症选自骨瘤、血管瘤、肉芽肿、黄瘤、变形性骨炎、脑膜瘤、脑膜肉瘤、胶质瘤病、星形细胞瘤、髓母细胞瘤、神经胶质瘤、室管膜瘤、生殖器瘤、多形胶质母细胞瘤、少突胶质细胞瘤、神经鞘瘤、视网膜母细胞瘤、先天性肿瘤、脊髓神经纤维瘤、脑膜瘤、神经胶质瘤或肉瘤；
    所述妇科性恶性肿瘤或癌症选自子宫内膜癌(浆液性囊腺癌、粘液性囊腺癌或未分类癌)、颗粒-鞘细胞瘤、睾丸间质细胞瘤、肌膜异常瘤、恶性畸胎瘤、鳞状上皮癌、纤维上皮癌、腺上皮癌、黑色素瘤、透明细胞癌、鳞状细胞癌、葡萄状肉瘤或输卵管癌；
    所述肾上腺恶性肿瘤或癌症选自神经母细胞瘤。
  21. 权利要求1-15任一项所述的式(I)化合物、其立体异构体或其药学上可接受盐，其用作治疗至少部分由K-RAS G12C突变介导的肿瘤或癌症的药物。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020050890A2 (en) * 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2020259513A1 (en) * 2019-06-24 2020-12-30 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of kras g12c
WO2021086833A1 (en) * 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021147965A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物
CN113248521A (zh) * 2020-02-11 2021-08-13 上海和誉生物医药科技有限公司 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2020050890A2 (en) * 2018-06-12 2020-03-12 Amgen Inc. Kras g12c inhibitors and methods of using the same
WO2020259513A1 (en) * 2019-06-24 2020-12-30 Guangdong Newopp Biopharmaceuticals Co., Ltd. Heterocyclic compounds as inhibitors of kras g12c
WO2021086833A1 (en) * 2019-10-28 2021-05-06 Merck Sharp & Dohme Corp. Small molecule inhibitors of kras g12c mutant
WO2021147965A1 (zh) * 2020-01-21 2021-07-29 南京明德新药研发有限公司 作为kras抑制剂的大环类化合物
CN113248521A (zh) * 2020-02-11 2021-08-13 上海和誉生物医药科技有限公司 一种k-ras g12c抑制剂及其制备方法和应用

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