WO2022119391A1 - 펩타이드의 경피 전달 향상을 위한 펩타이드 경피전달용 제형 조성물 - Google Patents

펩타이드의 경피 전달 향상을 위한 펩타이드 경피전달용 제형 조성물 Download PDF

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conductivity
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최재순
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Definitions

  • It relates to a formulation composition for transdermal delivery of peptides for improving transdermal delivery of peptides.
  • a method of delivering a drug through the skin has been widely used in the pharmaceutical industry due to its convenience.
  • the skin itself as an organ is the target of drug delivery.
  • the thickness is about 10 to 45 ⁇ m. Due to this skin structure, drug delivery is difficult and functions as the outermost barrier of the human body.
  • low-molecular substances of less than 500 Da can be transmitted through the skin by diffusion.
  • One of the methods widely used as a method for overcoming the difficulty of transmitting substances of 500 Da or more into the body due to skin penetration is iontophoresis, which increases the skin permeability by flowing an electric current.
  • 1x PBS 1x PBS
  • the cosmetic formulation is a form that is directly applied to the human skin, and ingredients for improving application, nutrition, and moisturizing properties are included in the composition.
  • Cosmetic formulations have complex physical properties by mixing thickeners, moisturizing agents, preservatives, acidity regulators, fragrances, and emulsifiers.
  • 1x PBS (pH 7.4) is a commonly used buffer solution in biological studies.
  • 1x PBS (pH 7.4) contains only disodium hydrogen phosphate and sodium chloride, and has simple physical properties compared to cosmetic formulations. Therefore, the experiment conducted using 1x PBS (pH 7.4) does not reflect the complex cosmetic formulation environment.
  • the present inventors have completed the invention of a formulation capable of delivering an electrical repulsive force to a peptide with high current sensitivity of iontophoresis while being used as a carrier for transdermal delivery of peptides.
  • One aspect is to provide a formulation composition for transdermal delivery of peptides having a viscosity of 10 cP to 5000 cP and a conductivity of 100 uS/cm to 16 mS/cm.
  • One aspect provides a formulation composition for transdermal delivery of peptides having a viscosity of 10 cP to 5000 cP and a conductivity of 100 uS/cm to 16 mS/cm.
  • viscosity may refer to the resistance of the fluid that appears when the shape is changed or the property that parts attached to each other do not fall off.
  • conductivity is a physical quantity indicating the degree to which current flows well in a material, and is a reciprocal of specific resistance (specific resistance). It is a value similar to conductivity, but unlike conductivity, which is a size variable, it is an intensity variable. That is, regardless of the size or shape of the object, it may mean an inherent property of a material.
  • the international unit is Siemens per meter (S/m).
  • the viscosity of the formulation is 10 cP or less, it has high fluidity and does not adhere to the skin, and if the viscosity is 5000 cP or more, the release of the peptide may hardly occur. Accordingly, the viscosity of the formulation composition may be 10 cP to 5000 cP.
  • the conductivity of the formulation may be 100 uS/cm to 16 mS/cm.
  • the composition may include a thickener and a conductivity increasing agent. Accordingly, the composition may have high conductivity while maintaining the viscosity so that the phase of the formulation does not collapse. In addition, the composition may have high transdermal permeability due to iontophoresis due to high conductivity without peptide aggregation.
  • the thickener is agar, alginic acid, bentonite, cellulose, dextrin, gelatin, methylcellulose, pectin, polyvinyl alcohol (Polyl Alcohol, Silicon Dioxide, Starch, Xanthan Gum, Sclerotium Gum, Carrageenan, Carbomer, Ammonium Acryloyl Dimethyltau Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer, croscarmellose, Quaternium-18 Hectorite, Polyether-1, Lithium magnesium sodium silicate (Lithium) Magnesium Sodium Silicate, Sodium Polyacrylate, Sodium Polyacryloyldimethyl Taurate, Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer And it may be at least one selected from the group consisting of combinations thereof.
  • polyvinyl alcohol Polyvinyl Alcohol, Silicon Dioxide, Starch, Xanthan Gum, Sclerotium Gum, Carrageenan, Carb
  • the conductivity increasing agent is sodium phosphate (Sodium Phosphate), sodium phosphate (Disodium Phosphate), sodium chloride (Sodium Chloride), potassium chloride (Potassium Chloride), magnesium sulfate (Magnesium Sulfate), potassium sorbate (Potassium Sorbate) , sodium hydroxide (Sodium Hydroxide), hydrochloride (Hydrochloride), may be at least one selected from the group consisting of EDTA and combinations thereof.
  • the thickener may be included in an amount of 0.05 to 10.0% by weight, for example, 0.05 to 5.0% by weight, 0.05 to 3.0% by weight, 0.05 to 1.0% by weight, 0.1 to 10.0% by weight, 0.1 to 5.0% by weight, 0.1 to 3.0 wt% or 0.1 to 1.0 wt% may be included.
  • the phase may be broken so that no viscosity is formed or the phase may be easily broken by the conductivity increasing agent.
  • the thickener is included in an amount exceeding 10.0% by weight, the viscosity may be too high or the internal active material may not be released, so that it may not be able to serve as a formulation.
  • the conductivity increasing agent may be included in 0.01 to 10.0 wt%, for example, 0.01 to 5.0 wt%, 0.01 to 3.0 wt%, 0.01 to 1.0 wt%, 0.03 to 10.0 wt%, 0.03 to 5.0 wt%, It may be included in an amount of 0.03 to 3.0 wt% or 0.03 to 1.0 wt%.
  • the conductivity-increasing agent is included in an amount of less than 0.01% by weight, the conductivity may not be sufficiently increased, so that improvement of transdermal delivery may not be achieved.
  • the conductivity-increasing agent is included in an amount exceeding 10.0 wt %, the viscosity may be lowered by breaking the phase depending on the thickener.
  • the composition may further include viscosity modifiers, preservatives, emulsifiers, acidity modifiers, moisturizers, antioxidants, stabilizers, solubilizers, vitamins, pigments, fragrances, and functional additives.
  • the composition may further include auxiliary components such as glycerin, butylene glycol, polyoxyethylene hydrogenated castor oil, tocopheryl acetate, citric acid, squalane, sodium citrate, allantoin, and the like, and the solvent is hexane It may include diol, purified water, methylpropanediol, and the like.
  • the functional additive may include a component selected from the group consisting of water-soluble vitamins, oil-soluble vitamins, polymer peptides, polymer polysaccharides, sphingolipids, and seaweed extract.
  • Other ingredients included include oils and fats, emollients, surfactants, organic and inorganic pigments, organic powders, UV absorbers, preservatives, bactericides, antioxidants, plant extract alcohols, colorants, fragrances, blood circulation promoters, cooling agents, limiting agents ( ⁇ ) agent, purified water, etc. are mentioned.
  • the viscosity modifier may include, for example, betaine, trehalose, disodium EDTA, and the like.
  • preservatives include phenoxyethanol, ethanol and polyhydric alcohols belonging to pentylene glycol, hexanediol, ethylhexyl glycerin, caprylyl glycol, glycerin, butylene glycol, propylene glycol, and the like, and organic acids that act as preservatives.
  • organic acids that act as preservatives.
  • dipotassium glycyrrhizate dipotassium glycyrrhizate.
  • the acidity adjusting agent is a substance that adjusts the pH of the composition, for example, alginic acid, citric acid, sodium citrate, malic acid, sodium malate, fumaric acid, sodium fumarate, succinic acid, sodium succinate, sodium hydroxide, sodium monohydrogen phosphate, etc.
  • can Moisturizers are substances that can prevent the skin from drying out and maintain the flexibility and elasticity of the skin, and include polyols, amino acids or sugars.
  • the polyols may include alcohols such as glycerin, propylene, butylene glycol, and alcohol derivatives such as panthenol.
  • the amino acids and sugars may include monosaccharides such as glucose, trehalose, xylitol, and erythritol, polysaccharides such as chitosan and hyaluronic acid, and ammonium salts such as polyquaternium-51.
  • the composition may be prepared in any formulation conventionally prepared in the art, for example, a solution, emulsion, suspension, paste, cream, lotion, gel, powder, spray, surfactant-containing cleansing agent, oil, Soap, liquid detergent, bath agent, foundation, makeup base, essence, lotion, foam, pack, soft water, sunscreen cream, sun oil, etc. can be prepared in the form, preferably external skin ointment, softening lotion, nutrient lotion , nutrition cream, massage cream, essence, pack, emulsion or oil gel formulation can be prepared, in this case, the carrier used may be selectively used according to the formulation of the composition.
  • a solution, emulsion, suspension, paste, cream, lotion, gel, powder, spray, surfactant-containing cleansing agent, oil, Soap, liquid detergent, bath agent, foundation, makeup base, essence, lotion, foam, pack, soft water, sunscreen cream, sun oil, etc. can be prepared in the form, preferably external skin ointment, softening lotion, nutrient lotion , nutrition cream
  • compositions in the form of an ointment paste, cream or gel, wax, paraffin, starch, tracanth, cellulose derivative, polyethylene glycol, silicone, bentonite, silica, talc, zinc oxide, etc. may be used alone or in combination;
  • a cosmetic product in the form of a solution or emulsion water, ethanol, isopropanol, ethyl carbonate, ethyl acetate, benzyl alcohol, benzyl benzoate, propylene glycol, 1,3-butyl glycol oil, cottonseed oil, peanut oil, corn germ oil, olive oil, castor oil, sesame oil, glycerol fatty ester, fatty acid ester of polyethylene glycol or sorbitan, etc.
  • compositions in the form of a suspension water, ethanol or propylene glycol, ethoxylated isostearyl alcohol, polyoxyethylene sorbitol ester, polyoxyethylene sorbitan ester, microcrystalline cellulose, aluminum metahydroxide as a carrier component , bentonite, agar, tracanth, and the like may be used alone or in combination.
  • the formulation composition for transdermal delivery of peptides has a high conductivity without aggregation of the peptides and maintains viscosity, so that the phase of the formulation is not collapsed, and has a high transdermal permeability effect due to iontophoresis.
  • 1 is a graph showing the conductivity of the polymer according to the concentration of NaCl.
  • 2 is a graph showing the viscosity of the polymer according to the concentration of NaCl.
  • Example 3 is a photograph showing the transdermal delivery effect of the formulation of Example 2.
  • Example 4 is a photograph showing the transdermal delivery effect of the formulation of Example 3.
  • the conductivity and viscosity of AVC Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer
  • CU21 Carbomer_1
  • C981 Carbomer_2
  • KF Xanthan Gum
  • Conductivity was measured using a 2-pole cell electrode (InLab 741-ISM, 0.001 to 500 ⁇ S/cm, Mettler Toledo). After the 2-pole cell electrode was sufficiently immersed in the solution, the conductivity was measured in the stable state.
  • the viscosity was measured using a viscosity meter (GT-2000, Brookfield). It was measured at room temperature, and the measurement rotation speed (RPM) was set to 12.
  • a formulation was prepared as shown in Table 1 below, including the selected thickening polymer. As much as it is applied to human skin, the content was adjusted in consideration of the user's feeling of use.
  • Example 2 content(%) Example 3 content(%) Water 79.10 Water 52.20 Xanthan Gum 0.80 Xanthan Gum 0.10 Methylpropanediol 17.00 Methylpropanediol 20.00 Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer 0.40 Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer 0.20 - - Betaine 0.20 - - Trehalose 0.20 - - Allantoin 0.20 - - Disodium EDTA 0.20 - - Glycerin 1.00 - - Dipropylene Glycol 2.00 - - Phenoxyethanol - - Ethylhexylglycerin 1.00 1,2-Hexanediol 1.80 1,2-Hexanediol 1.80 Carbomer 0.40 Carbomer 0.30 - - PEG-40 Hydrogenated Castor Oil 0.30 Sodium Chloride 0.30 Sodium Ch
  • a skin permeation experiment was performed using a Franz diffusion cell having an inner diameter of 40 mm and a receptor chamber of 25 mL.
  • a hairless mouse skin was mounted between the top and bottom of the transdermal absorption cell, and 1xPBS (pH 7.4) solution was filled at the bottom of the transdermal absorption cell to make contact with the skin. Then, a formulation containing a fluorescently tagged peptide was applied to the top of the transdermal absorption cell, and a reverse electrodialysis iontophoresis device was installed in the experimental group to generate an electric current. After allowing it to penetrate the skin for 1 hour, the skin was cut and tomography was performed through confocal microscopy. The fluorescence of each monolayer was quantified using ImageJ (NIH) software. At this time, the penetration depth was set based on the natural fluorescence value of the skin surface of the hairless mouse to which no material was applied.
  • NASH ImageJ
  • Example 2 Example 3 simple diffusion Iontophoresis transmittance ratio (iontophoresis/simple diffusion) simple diffusion Iontophoresis transmittance ratio (iontophoresis/simple diffusion) One 60.00 53.33 0.89 35.00 35.00 1.00 2 30.00 75.00 2.50 38.33 30.00 0.78 3 35.00 56.67 1.62 35.00 26.67 0.76 4 55.00 48.33 0.88 20.00 28.33 1.42 Average 45.00 58.33 1.30 32.08 30.00 0.94

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Abstract

펩타이드의 경피 전달 향상을 위한 펩타이드 경피전달용 제형 조성물에 관한 것으로, 일 양상에 따른 펩타이드 경피전달용 제형 조성물은 펩타이드가 응집되지 않고 점도를 유지하여 제형의 상이 무너지지 않으면서도 전도율이 높아, 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 경피 투과율이 높은 효과가 있다.

Description

펩타이드의 경피 전달 향상을 위한 펩타이드 경피전달용 제형 조성물
펩타이드의 경피 전달 향상을 위한 펩타이드 경피전달용 제형 조성물에 관한 것이다.
피부를 통과하여 약물을 전달하는 방식은 그 편리성에 의해 제약 산업에 널리 사용되고 있었다. 미용을 위한 화장품 산업에서는 피부 자체가 기관으로서 약물 전달의 대상이 된다. 피부의 외부는 약 10에서 15층의 corneocyte가 존재하고, 약 10 um에서 45 um 정도의 두께를 가진다. 이러한 피부 구조상 약물 전달이 어렵고 인체 최외각의 장벽으로서 기능한다. 다만 500 Da 이하의 저분자 물질은 diffusion 방식으로 피부를 투과하여 전달될 수 있다. 500 Da 이상의 물질이 피부 투과에 의한 체내 전달의 어려움을 극복하기 위한 방안으로 많이 쓰이는 방식 중 하나가 전류를 흘려 피부 투과율을 상승시키는 이온토포레시스(iontophoresis)이다. 예를 들어, 약물전달 학회지(Drug Delivery)에 역전기투석 방식 이온토포레시스를 이용한 3개 아미노산 peptide의 투과 향상 효과가 보고되어 있다. 그러나 위 보고는 1x PBS(pH 7.4)에서 실험이 이루어졌으므로 제형 형태의 환경을 반영하지 못하였다. 화장품 제형은 인체 피부에 직접 적용하는 형태이며, 발림성, 영양감, 보습성 등을 개선시키기 위한 성분이 조성에 포함된다. 화장품 제형은 점증제, 보습제, 방부제, 산도 조절제, 향료, 유화제 등이 혼합되어 복잡한 물성을 띤다. 1x PBS(pH 7.4)는 생물학적 연구에 일반적으로 사용되는 완충용액이다. 1x PBS(pH 7.4)는 인산 수소이 나트륨, 염화나트륨 등만이 포함된 조성으로, 화장품 제형에 비해 단순한 물성을 띤다. 따라서 1x PBS(pH 7.4)를 사용하여 진행한 실험으로는 복잡한 화장품 제형의 환경을 반영하지 못한다.
이에 본 발명자들은 펩타이드의 경피전달용 담체로서 사용되면서, 이온토포레시스의 전류 감응성이 높고 펩타이드에 전기적 척력을 전달할 수 있는 제형의 발명을 완성하였다.
일 양상은 점도는 10 cP 내지 5000 cP이고, 전도율은 100 uS/cm 내지 16 mS/cm인 것인 펩타이드 경피전달용 제형 조성물을 제공하는 것이다.
일 양상은 점도는 10 cP 내지 5000 cP이고, 전도율은 100 uS/cm 내지 16 mS/cm인 것인 펩타이드 경피전달용 제형 조성물을 제공한다.
본 명세서에 있어서, 용어 "점도"는 형태가 변화할 때 나타나는 유체의 저항 또는 서로 붙어 있는 부분이 떨어지지 않으려는 성질을 의미하는 것일 수 있다.
본 명세서에 있어서, 용어 "전도율"은 물질에서 전류가 잘 흐르는 정도를 나타내는 물리량으로, 비저항(고유저항)의 역수이다. 전도도와 유사한 값이나, 크기 변수인 전도도와 달리 세기 변수이다. 즉, 물체의 크기나 모양에 관계없는, 물질 고유의 성질을 의미하는 것일 수 있다. 국제 단위는 지멘스 퍼 미터 (S/m)이다.
제형의 점도가 10 cP 이하면 유동성이 커 피부에 점착하지 않고, 점도가 5000 cP 이상이면 펩타이드의 방출이 거의 이루어지지 않을 수 있다. 이에 따라, 상기 제형 조성물의 점도는 10 cP 내지 5000 cP 인 것일 수 있다.
제형의 전도율이 100 uS/cm 이하면 전류가 약해 피부투과 상승 효과가 나타나지 않고, 전도율이 16 mS/cm 이상이면 과도한 전류가 흘러 피부 자극성이 심해질 수 있다. 이에 따라, 상기 제형 조성물의 전도율은 100 uS/cm 내지 16 mS/cm 인 것일 수 있다.
일 구체예에 있어서, 상기 조성물은 점증제 및 전도율 상승제를 포함하는 것일 수 있다. 이에 따라, 상기 조성물은 점도를 유지하여 제형의 상이 무너지지 않으면서도 전도율이 높은 것일 수 있다. 또한, 상기 조성물은 펩타이드가 응집되지 않고 전도율이 높아 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 경피 투과율이 높은 것일 수 있다.
상기 점증제는 아가(Agar), 알긴산(Alginic acid), 벤토나이트(Bentonite), 셀룰로오스(Cellulose), 덱스트린(Dextrin), 젤라틴(Gelatin), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose), 펙틴(Pectin), 폴리비닐 알코올(Polyvinyl Alcohol), 실리콘 디옥시드(Sillicon Dioxide), 녹말(Starch), 잔탄검(Xanthan Gum), 스클레로튬검(Sclerotium Gum), 카라기난(Carrageenan), 카보머(Carbomer), 암모늄아크릴로일디메칠타우레이트/브이피코폴리머(Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer), 크로스카멜로오스(croscarmellose), 쿼터늄-19헥토라이트(Quaternium-18 Hectorite), 폴리에터-1(Polyether-1), 리튬마그네슘소듐실리케이트(Lithium Magnesium Sodium Silicate), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 소듐폴리아크릴로일다이메틸타우레이트(Sodium Polyacryloyldimethyl Taurate), 아크릴레이트/C10-30알킬아크릴레이트크로스폴리머(Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있다.
상기 전도율 상승제는 소듐 포스페이트(Sodium Phosphate), 디소듐 포스페이트(Disodium Phosphate), 소듐 클로리드(Sodium Chloride), 포타슘 클로리드(Potassium Chloride), 마그네슘 설페이트(Magnesium Sulfate), 포타슘 소르베이트(Potassium Sorbate), 소듐 히드록시드(Sodium Hydroxide), 히드로클로리드(Hydrochloride), EDTA 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것일 수 있다.
상기 점증제는 0.05 내지 10.0 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 예를 들어 0.05 내지 5.0 중량%, 0.05 내지 3.0 중량%, 0.05 내지 1.0 중량%, 0.1 내지 10.0 중량%, 0.1 내지 5.0 중량%, 0.1 내지 3.0 중량% 또는 0.1 내지 1.0 중량%로 포함되는 것일 수 있다. 상기 점증제가 0.05 중량% 미만으로 포함될 경우, 상이 깨져 점도가 형성되지 않거나 전도율 상승제에 의해 쉽게 상이 깨질 수 있다. 또한, 상기 점증제가 10.0 중량% 초과하여 포함될 경우, 지나치게 점도가 높거나 내부 유효 물질의 방출이 이뤄지지 않아 제형으로서 역할을 할 수 없을 수 있다.
상기 전도율 상승제는 0.01 내지 10.0 중량%로 포함되는 것일 수 있고, 예를 들어 0.01 내지 5.0 중량%, 0.01 내지 3.0 중량%, 0.01 내지 1.0 중량%, 0.03 내지 10.0 중량%, 0.03 내지 5.0 중량%, 0.03 내지 3.0 중량% 또는 0.03 내지 1.0 중량%로 포함되는 것일 수 있다. 상기 전도율 상승제가 0.01 중량% 미만으로 포함될 경우, 전도율이 충분히 상승되지 않아 경피 전달 향상이 이뤄지지 않을 수 있다. 상기 전도율 상승제가 10.0 중량% 초과하여 포함될 경우, 점증제에 따라 상이 깨져 점도가 낮아질 수 있다.
상기 조성물에는 점도 조절제, 방부제, 유화제, 산도 조절제, 보습제, 항산화제, 안정화제, 용해화제, 비타민, 안료, 향료 및 기능성 첨가물 등을 더 포함할 수 있다. 예를 들어, 상기 조성물에는 글리세린, 부틸렌글리콜, 폴리옥시에칠렌 경화피마자유, 토코페릴 아세테이트, 시트릭산, 스쿠알란, 소듐 시트레이트, 알란토인 등의 보조성분이 추가로 더 포함될 수 있고, 용제로는 헥산디올, 정제수, 메틸프로판다이올 등을 포함할 수 있다. 또한 상기 기능성 첨가물로는 수용성 비타민, 유용성 비타민, 고분자 펩티드, 고분자 다당류, 스핑고 지질 및 해초 엑기스로 이루어진 군에서 선택된 성분을 포함할 수 있다. 이외에 포함되는 배합 성분으로서는 유지 성분, 에몰리엔트제, 계면 활성제, 유기 및 무기 안료, 유기 분체, 자외선 흡수제, 방부제, 살균제, 산화 방지제, 식물 추출물 알콜, 색소, 향료, 혈행 촉진제, 냉감제, 제한(制汗)제, 정제수 등을 들 수 있다. 점도 조절제로는 예를 들어 베타인(betaine), 트레할로스(trehalose), 디소듐 EDTA(disodium EDTA) 등이 있을 수 있다. 방부제로는 페녹시에탄올, 에탄올 및 다가 알코올 류에 속하는　펜틸렌글라이콜, 헥산디올, 에칠헥실글리세린, 카프릴릴글라이콜, 글리세린, 부틸렌글라이콜, 프로필렌글라이콜 등, 방부 역할을 하는 유기산 [아세트산(acetic acid), 부티르산(butyric acid), 시트르산(citric acid), 팔미트산(palmitic acid), 옥살산(oxalic acid), 타타르산(tartaric acid), 글리콜산(glycolic acid), 락트산(lactic acid), 말레산(maleic acid)] 등, 디포타슘글리시리제이트 등이 있을 수 있다. 산도 조절제는 조성물의 pH를 조절하는 물질로서, 예를 들어, 알긴산, 시트르산, 시트르산나트륨, 말산, 말산나트륨, 프말산, 프말산나트륨, 숙신산, 숙신산나트륨, 수산화나트륨, 인산일수소나트륨 등이 있을 수 있다. 보습제는 피부의 건조를 막아 피부의 유연성 및 탄력성을 유지할 수 있는 물질로서, 폴리올류, 아미노산류 또는 당류 등이 있다. 상기 폴리올류는 글리세린, 프로필렌, 부틸렌글리콜 등의 알코올, 판테놀과 같은 알코올 유도체를 포함할 수 있다. 상기 아미노산류 및 당류는 포도당, 트레할로스, 자일리톨,　에리스리톨　같은 단당류와 키토산, 히아루론산과 같은 다당류, 폴리쿼터늄-51과 같은 암모늄염 등이 있을 수 있다.
상기 조성물은 당업계에서 통상적으로 제조되는 어떠한　제형으로도 제조될 수 있으며, 예를 들면, 용액, 유탁액, 현탁액, 페이스트, 크림, 로션, 겔, 파우더, 스프레이, 계면활성제-함유 클린징, 오일, 비누, 액체 세정료, 입욕제, 파운데이션, 메이크업베이스, 에센스,　화장수, 폼, 팩, 유연수, 선 스크린 크림, 선오일 등의　제형으로 제조될 수 있고, 바람직하게는 피부외용연고, 유연화장수, 영양화장수, 영양크림, 마사지크림, 에센스, 팩, 에멀젼 또는 오일젤의　제형으로 제조될 수 있는데, 이때, 사용되는 담체는　조성물의　제형에 따라 선택적으로 사용될 수 있다. 예를 들어, 연고, 페이스트, 크림 또는 젤 형태의　조성물을 제조할 경우에는, 담체 성분으로서 왁스, 파라핀, 전분, 트라칸트, 셀룰로오스 유도체, 폴리에틸렌 글리콜, 실리콘, 벤토나이트, 실리카, 탈크, 산화 아연 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있고; 파우더 또는 스프레이 형태의　조성물을 제조할 경우에는, 담체 성분으로서 락토스, 탈크, 실리카, 알루미늄 히드록사이드, 칼슘 실케이트, 폴리아미드 파우더, 클로로플루오로하드로카본, 프로판/부탄, 디메틸 에테르 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있으며; 용액 또는 유탁액 형태의　화장품을 제조할 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올, 이소프로판올, 에틸 카보네이트, 에틸 아세테이트, 벤질 알코올, 벤질 벤조에이트, 프로필렌 글리콜, 1,3-부틸글리콜 오일, 목화씨 오일, 땅콩 오일, 옥수수 배종 오일, 올리브 오일, 피마자 오일, 참깨 오일, 글리세롤 지방족 에스테르, 폴리에틸렌 글리콜 또는 소르비탄의 지방산 에스테르 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있고; 현탁액 형태의　조성물을 제조할 경우에는, 담체 성분으로서 물, 에탄올 또는 프로필렌 글리콜, 에톡실화 이소스테아릴 알코올, 폴리옥시에틸렌 소르비톨 에스테르, 폴리옥시에틸렌 소르비탄 에스테르, 미소결정성 셀룰로오스, 알루미늄 메타하이드록시드, 벤토나이트, 아가, 트라칸트 등을 단독으로 또는 조합하여 사용할 수 있다.　
일 양상에 따른 펩타이드 경피전달용 제형 조성물은 펩타이드가 응집되지 않고 점도를 유지하여 제형의 상이 무너지지 않으면서도 전도율이 높아, 이온토포레시스(iontophoresis)에 의해 경피 투과율이 높은 효과가 있다.
도 1은 NaCl의 농도별 폴리머의 전도율을 나타낸 그래프이다.
도 2는 NaCl의 농도별 폴리머의 점도를 나타낸 그래프이다.
도 3은 실시예 2의 제형의 경피전달 효과를 나타낸 사진이다.
도 4는 실시예 3의 제형의 경피전달 효과를 나타낸 사진이다.
이하에서는 실시예를 들어 본 발명을 더욱 구체적으로 설명하고자 하나, 이는 예시적인 것에 불과할 뿐 본 발명의 범위를 제한하고자 함이 아니다. 아래 기재된 실시예들은 발명의 본질적인 요지를 벗어나지 않는 범위에서 변형될 수 있음은 당 업자들에게 있어 자명하다.
실시예 1. 점증 폴리머 선정
펩타이드의 경피약물전달을 위한 제형에 사용될 폴리머를 선정하기 위해 전도율과 점도를 측정하는 실험을 진행하였다.
구체적으로, AVC(Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer), CU21(Carbomer_1), C981(Carbomer_2) 및 KF(Xanthan Gum)의 전도율 및 점도를 측정하였다. 전도율 측정은 2-pole cell 전극(InLab 741-ISM, 0.001~500 μS/cm, Mettler Toledo)을 이용하여 전도율을 측정하였다. 2-pole cell 전극을 용액에 충분히 담근 후 안정화 상태에서 전도율을 측정하였다. 또한, 점도 측정은 점도 측정기(GT-2000, Brookfield)를 이용하여 점도를 측정하였다. 상온에서 측정하였으며, 측정 회전수(RPM)는 12로 하였다.
전도율 측정 결과, 도 1에 나타낸 바와 같이 NaCl 농도 상승에 따른 전도율 상승의 정도가 상기 4종의 폴리머 간 차이가 없는 것으로 나타났다. 점도 측정 결과, KF는 염에 대한 저항성이 강하여 점도 유지에 적합하고 AVC 는 소량으로 점증 효과가 높았다. Carbomer는 점도 유지에 적합하여 선택되었다.
실시예 2 및 실시예 3. 제형의 제조
상기 선정된 점증 폴리머를 포함하여 하기 표 1과 같이 제형을 제조하였다. 인체 피부에 적용하는 만큼 사용자의 사용감도 고려하여 함량을 조절하였다.
실시예 2 함량(%) 실시예 3 함량(%)
Water 79.10 Water 52.20
Xanthan Gum 0.80 Xanthan Gum 0.10
Methylpropanediol 17.00 Methylpropanediol 20.00
Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer 0.40 Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer 0.20
- - Betaine 0.20
- - Trehalose 0.20
- - Allantoin 0.20
- - Disodium EDTA 0.20
- - Glycerin 1.00
- - Dipropylene Glycol 2.00
- - Phenoxyethanol
- - Ethylhexylglycerin 1.00
1,2-Hexanediol 1.80 1,2-Hexanediol 1.80
Carbomer 0.40 Carbomer 0.30
- - PEG-40 Hydrogenated Castor Oil 0.30
Sodium Chloride 0.30 Sodium Chloride 0.20
Arginine 0.20 Arginine 0.20
실험예 1. 피부 투과율 향상 확인
상기 실시예 2 및 실시예 3의 제형에 대해 피부투과율 향상을 확인하였고, 그 결과를 하기 표 2 및 도 3 및 도 4에 나타내었다.
구체적으로, 내경 40 mm, receptor chamber 25 mL인 경피흡수셀(Franz diffusion cell)을 이용하여 피부 투과 실험을 진행하였다.
경피흡수셀의 상단과 하단 사이에 헤어리스 마우스 피부를 장착하고, 경피흡수셀의 하단에 1xPBS (pH 7.4) 용액을 채워 피부와 맞닿게 하였다. 그 다음, 경피흡수셀의 상단에 형광태깅된 펩타이드가 함유된 제형을 도포하고 실험군에 역전기투석 방식 이온토포레시스 장치를 설치하여 전류를 발생시켰다. 1시간 동안 피부에 투과되도록 한 후, 피부를 잘라 공초점 현미경(confocal microscopy)을 통해 단층촬영을 진행하였다. ImageJ(NIH) 소프트웨어를 사용하여 각 단층별 형광을 정량화하였다. 이 때, 아무 물질도 도포하지 않은 헤어리스 마우스 피부 표면의 자연 형광 값을 기준으로 하여 투과 깊이를 설정하였다.
그 결과, 하기 표 2 및 도 3 및 도 4에 나타낸 바와 같이 이온토포레시스 장치를 가한 실험군의 펩타이드가 단순 확산을 진행한 대조군에 비해 30% 더 깊이 투과됐음을 알 수 있었다
적용군 실시예 2 실시예 3
단순확산 이온토포레시스 투과율비
(이온토포레시스/단순확산) 		단순확산 이온토포레시스 투과율비
(이온토포레시스/단순확산)
1 60.00 53.33 0.89 35.00 35.00 1.00
2 30.00 75.00 2.50 38.33 30.00 0.78
3 35.00 56.67 1.62 35.00 26.67 0.76
4 55.00 48.33 0.88 20.00 28.33 1.42
평균 45.00 58.33 1.30 32.08 30.00 0.94

Claims (6)

  1. 점도는 10 cP 내지 5000 cP이고, 전도율은 100 uS/cm 내지 16 mS/cm인 것인 펩타이드 경피전달용 제형 조성물.
  2. 청구항 1에 있어서, 점증제 및 전도율 상승제를 포함하는 것인 펩타이드 경피전달용 제형 조성물.
  3. 청구항 2에 있어서, 상기 점증제는 아가(Agar), 알긴산(Alginic acid), 벤토나이트(Bentonite), 셀룰로오스(Cellulose), 덱스트린(Dextrin), 젤라틴(Gelatin), 메틸셀룰로오스(Methylcellulose), 펙틴(Pectin), 폴리비닐 알코올(Polyvinyl Alcohol), 실리콘 디옥시드(Sillicon Dioxide), 녹말(Starch), 잔탄검(Xanthan Gum), 스클레로튬검(Sclerotium Gum), 카라기난(Carrageenan), 카보머(Carbomer), 암모늄아크릴로일디메칠타우레이트/브이피코폴리머(Ammonium Acryloyldimethyltaurate/VP Copolymer), 크로스카멜로오스(croscarmellose), 쿼터늄-19헥토라이트(Quaternium-18 Hectorite), 폴리에터-1(Polyether-1), 리튬마그네슘소듐실리케이트(Lithium Magnesium Sodium Silicate), 소듐폴리아크릴레이트(Sodium Polyacrylate), 소듐폴리아크릴로일다이메틸타우레이트(Sodium Polyacryloyldimethyl Taurate), 아크릴레이트/C10-30알킬아크릴레이트크로스폴리머(Acrylates/C10-30 Alkyl Acrylate Crosspolymer) 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 펩타이드 경피전달용 제형 조성물.
  4. 청구항 2에 있어서, 상기 전도율 상승제는 소듐 포스페이트(Sodium Phosphate), 디소듐 포스페이트(Disodium Phosphate), 소듐 클로리드(Sodium Chloride), 포타슘 클로리드(Potassium Chloride), 마그네슘 설페이트(Magnesium Sulfate), 포타슘 소르베이트(Potassium Sorbate), 소듐 히드록시드(Sodium Hydroxide), 히드로클로리드(Hydrochloride), EDTA 및 이들의 조합으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 펩타이드 경피전달용 제형 조성물.
  5. 청구항 2에 있어서, 상기 점증제는 0.05 내지 10 중량%로 포함되는 것인 펩타이드 경피전달용 제형 조성물.
  6. 청구항 2에 있어서, 상기 전도율 상승제는 0.01 내지 10 중량%로 포함되는 것인 펩타이드 경피전달용 제형 조성물.
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