WO2022092977A1 - 다축 인공 근육 조직, 이를 형성하기 위한 방법 및 구조체 - Google Patents

다축 인공 근육 조직, 이를 형성하기 위한 방법 및 구조체 Download PDF

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WO2022092977A1
WO2022092977A1 PCT/KR2021/015609 KR2021015609W WO2022092977A1 WO 2022092977 A1 WO2022092977 A1 WO 2022092977A1 KR 2021015609 W KR2021015609 W KR 2021015609W WO 2022092977 A1 WO2022092977 A1 WO 2022092977A1
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module
multiaxial
muscle tissue
artificial muscle
frame
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PCT/KR2021/015609
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장진아
황동규
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포항공과대학교 산학협력단
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Definitions

  • the present invention relates to a multiaxial artificial muscle tissue, a method and a structure for forming the same, and more particularly, to a multiaxial artificial muscle tissue that can be contracted or stretchable around a plurality of axes, and a method and a structure for forming the same.
  • Muscle tissue is a tissue that contracts in response to nerve stimulation, and is structurally divided into striated muscle and smooth muscle, and more specifically divided into skeletal muscle, cardiac muscle, and smooth muscle.
  • skeletal muscle and cardiac muscle tissue form a long columnar shape and contract in the longitudinal direction of the cell.
  • This muscle tissue has a certain direction in order to efficiently generate a contractile force.
  • skeletal muscle tissue is aligned in one direction, and it is attached to the bone to contract and move the body.
  • the cardiac muscle tissue plays a role in circulating blood throughout the body through a contractile movement, and unlike the skeletal muscle tissue, it has a non-linear chamber shape as shown in FIG. 1 .
  • myocardial cells are aligned in one direction to form tissue, but they are aligned in different directions from the left ventricle from the outer pericardium to the inner pericardium to form a vortex-shaped structure. This allows the atria to contract sufficiently and allows blood to circulate better throughout the body.
  • muscle is a tissue with directionality
  • giving the direction of cells to simulate the environment of actual muscle tissue in manufacturing artificial muscle tissue plays an important role in improving the function of the tissue.
  • the most widely used method to give directionality to a three-dimensional artificial muscle tissue is to put a hydrogel including muscle cells in a mold and produce the tissue.
  • the hydrogel placed in the mold has a property of shrinking as the tissue is formed.
  • a tensile force is applied in the opposite direction to the contracting tissue using a post or an elastic wire inside the mold, the cells in the tissue have a direction according to the tensile force.
  • the size and structure of the mold are limited, so the size and direction of the tissue that can be manufactured are limited.
  • the conventional method as shown in FIG. 1 , it is difficult to simulate the heart muscle having various directions, so there is a limit in simulating the shape of the actual cardiac muscle tissue.
  • the present invention has been devised in view of the above points, and an object of the present invention is to provide a multiaxial artificial muscle tissue having various directions.
  • Another object of the present invention is to provide a method and a structure for forming a multiaxial artificial muscle tissue so that the multiaxial artificial muscle tissue can be easily implemented.
  • the present invention provides a multiaxial artificial muscle tissue that can be contracted or stretched about a plurality of axes, wherein a hydrogel including muscle cells is gelled and contracted or stretchable in a first axial direction.
  • a first module extending in a first axial direction; and a second module formed by gelling the hydrogel and extending in the second axial direction so as to be contractible or stretchable in the second axial direction, wherein the first module and a part of the second module are Provided is a multiaxial artificial muscle tissue in which a part of the hydrogel constituting each of the first module and the second module is integrated so as to be connected to each other.
  • the muscle cells may include cardiomyocytes.
  • the muscle cells may include skeletal muscle cells.
  • first axis and the second axis may be arranged to cross each other.
  • first axis and the second axis may be arranged to be parallel to each other.
  • the hydrogel is formed by gelation, and a third module extending in the third axial direction to be contractible or stretchable in the third axial direction; further comprising, the first module to the third module A portion of the hydrogel constituting each of the first module to the third module may be coupled so that the portions are connected to each other.
  • first module and the second module may be integrally formed using a single frame having a multiaxial structure including the first axis and the second axis.
  • first module and the second module may be primarily cross-linked at positions spaced apart from each other, and then the first module may be moved toward the second module to be connected to each other.
  • a part of the first module may be disposed on the second module.
  • the first module and the second module may be disposed to contact each other on the same plane.
  • the present invention is a method of forming the aforementioned multi-axial artificial muscle tissue, the method comprising: forming the first module using a first frame; forming the second module using a second frame spaced apart from the first frame; inducing the muscle cells included in the first module and the second module to be aligned along the first axis and the second axis direction, respectively; moving the first module or the second module so that the first module and the second module come into contact with each other; and inducing a part of the hydrogel constituting each of the first module and the second module to be integrated.
  • the step of moving the first module to be in contact with the second module includes: inverting the first frame; and laminating the first frame on the second frame so that the first module and the second module are in contact with each other.
  • the step of moving the first module to be in contact with the second module may include: separating the first module from the first frame and fixing the first module to a third frame; and separating the second module from the second frame and fixing the second module to the third frame.
  • the present invention provides a structure for forming the aforementioned multiaxial artificial muscle tissue, comprising: a side wall portion having a side wall to partition an accommodation space in which a predetermined amount of the hydrogel is accommodated; and a pillar portion including first to fourth pillars spaced apart from each other in the accommodation space and supported by the sidewall portion, wherein the sidewall includes a plurality of bent portions that are introduced into the accommodation space. and, in the first to fourth pillars, a first virtual line connecting the first pillar and the second pillar and a second virtual line connecting the third pillar and the fourth pillar are mutually Provided is a structure for forming a multiaxial artificial muscle tissue, which is disposed to intersect.
  • first pillar and the second pillar are spaced apart from each other at intervals that are easy to be fixed with both ends of the first module in a crosslinked state fitted, and the third pillar and the fourth pillar are crosslinked. Both ends of the second module in a coupled state may be spaced apart from each other at intervals that are easy to be fixed in a fitted state.
  • the present invention is a structure for forming the aforementioned multiaxial artificial muscle tissue, including a side wall to partition an accommodation space from an external space, wherein the side wall includes a plurality of basic frames having a rectangular shape in the accommodation space cross each other It provides a structure for forming a multi-axial artificial muscle tissue, including a plurality of bent portions that are introduced into the receiving space so that they can be stacked in a stacked state and have a thickness greater than or equal to the stacking height of the plurality of basic frames.
  • the multi-axial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention is a multi-axial artificial muscle tissue that can be contracted or stretched around a plurality of axes by integrating and connecting to each other a part of the basic modules arranged to have directionality with respect to a specific axis, respectively.
  • the multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention can increase the degree of freedom in manufacturing artificial muscle tissue by freely connecting basic modules of various structures.
  • the method of forming a multi-axis artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention is multi-axis in various ways in consideration of the structure or manufacturing environment, such as a method of moving the basic frame itself, or a method of separating and connecting modules from the basic frame. Artificial muscle tissue can be formed.
  • the structure for forming the multiaxial artificial muscle tissue according to the embodiment of the present invention may perform various functions in a complex manner according to the method of forming the multiaxial artificial muscle tissue.
  • FIG. 2 is a view showing a multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a view showing a state in which the first module of FIG. 2 is actually formed using a basic frame
  • Figure 4 is a view showing the basic frame of Figure 3;
  • FIG. 5 is a view showing a state in which the first module and the second module of FIG. 2 are actually connected;
  • FIG. 6 is a view showing a state in which the first to third modules are connected using a structure for forming a multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 7 and 8 are views showing various examples of a structure for forming a multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention.
  • 9 to 11 are flowcharts showing each step of a method for forming a multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 12 is a view for explaining laminating a basic frame on a structure for forming a multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 13 is an explanatory diagram sequentially illustrating a process in which cells included in a module constituting a multiaxial artificial muscle tissue are aligned according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 14 is an explanatory diagram sequentially illustrating a process in which multi-axial artificial muscle tissue is integrated according to an embodiment of the present invention
  • 15 is an image obtained by photographing multiaxial artificial muscle tissue over time after fluorescence staining in order to observe the cell alignment of cells included in the multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 1 is an explanatory diagram for explaining the complexity of a heart muscle.
  • FIG. 2 is a view showing a multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 3 is a view showing a state in which the first module of FIG. 2 is actually formed using a basic frame.
  • FIG. 4 is a view showing the basic frame of FIG. 3
  • FIG. 5 is a view showing a state in which the first module and the second module of FIG. 2 are actually connected
  • FIG. 6 is a view showing a state in which the first module and the second module of FIG. 2 are actually connected
  • It is a view showing a state in which the first to third modules are connected using a structure for forming a multiaxial artificial muscle tissue.
  • FIGS. 7 and 8 are views showing various examples of a structure for forming a multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention.
  • the multi-axial artificial muscle tissue 10 is an artificial muscle tissue formed by simulating a living muscle to replace a damaged biological muscle or to assist in the regeneration of a damaged muscle.
  • the multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention can contract or stretch around two or more axes, unlike the prior art in which contraction or tension is possible only in a limited direction toward a certain uniaxial (uniaxial) axis. Do.
  • the multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention can simulate the motility of a complex muscle tissue having directions in various directions, such as the cardiac muscle or skeletal muscle of FIG. 1 .
  • the main configuration and effects of the multi-axial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention will be first described in detail, and then a method and structure for forming the multi-axial artificial muscle tissue will also be described.
  • the multiaxial artificial muscle tissue 10 may include a first module 20 and a second module 30 connected to each other.
  • the first module 20 is a part constituting a part of the multiaxial artificial muscle tissue, and may be formed by gelling a hydrogel including muscle cells.
  • the first module 20 may be formed to extend in the first axis A1 direction so as to be contractible or stretchable in the first axis A1 direction.
  • the first module 20 may have directionality in the first axis direction by aligning the muscle cells included in the first module along the first axis A1 direction. Through this, the first module 20 may enable contraction or tension in the first axis A1 direction in a multiaxial artificial muscle tissue having directionality in a plurality of directions.
  • the first module 20 may be formed by gelation of a hydrogel including muscle cells.
  • the first module 20 initially forms cross-linking in a fluidized state without a fixed shape over time and contracts as the tissue matures. It may be formed to have a certain shape. (See Fig. 13)
  • the hydrogel may be formed by decellularizing a pig's heart tissue, and the concentration may be 0.6% (w/v).
  • the hydrogel may be formed based on various muscle cells and concentrations.
  • the first module 20 may be formed using the basic frame 100 having a rectangular shape shown in FIG. 4 .
  • the basic frame 100 is provided with a side wall portion 110 of a rectangular structure so as to partition a space in which the hydrogel can be accommodated therein as shown in the drawing, and a pair of opposing pairs on the inside Posts 122 and 124 may be provided.
  • the standard of the basic frame may be variously changed according to the specification of the first module required for design, for example, an extended length.
  • the hydrogel when the hydrogel in a fluidized state is applied to the basic frame 100 , the hydrogel can form the above-described cross-link in a state in which movement in the outward direction is restricted by the side wall part 110 . . Tissue is then formed and can be contracted.
  • a pair of pillars (pillars, 120) arranged side by side on the first axis may apply a tensile force to the muscle cells in the hydrogel, and accordingly, the muscle cells are aligned along the first axis A1.
  • the first module 20 may have a direction (biasedness) with respect to a specific direction (first axial direction).
  • the first module 20 may be aligned so that the cells have a certain directionality according to the process shown in FIG. 13 . That is, after the hydrogel containing cells is applied in the basic frame, tissue culture may proceed at about 37 degrees. First, cells inside the hydrogel form cross-linking with adjacent cells as shown in the figure. In this case, the time for cross-linking may be 30 minutes to 1 hour. After that, cells interact with cells and the surrounding environment (hydrogel) inside the cross-linked muscle tissue, and tissues are formed through actions such as migration, proliferation, and elongation.
  • the cells may be aligned to have directionality in the direction of the first axis A1 under the influence of the tensile force by the pillars 122 and 124 of the frame.
  • the first module 20 may have a directionality for a specific direction, and this directionality may become clearer as time elapses as shown in FIG. 15 .
  • the hydrogel applied in the basic frame may contain, for example, a total of 50 x 10 ⁇ 6 cardiomyocytes and fibroblasts in a mixed state.
  • the corresponding cardiomyocytes may be used by differentiating iPSCs (GM25256, Coriell Institute) into myocardium, and fibroblasts may be used with Human Cardiac fibroblasts (C-12375, Promocell).
  • iPSCs GM25256, Coriell Institute
  • fibroblasts may be used with Human Cardiac fibroblasts (C-12375, Promocell).
  • endothelial cells may be included together, and endothelial cells include Human umbilical vein endothelial cells; HUVEC (C-12200, Promocell) can be used.
  • the ratio of cardiomyocytes to fibroblasts may be, for example, 9:1, and when endothelial cells are included, the ratio of cardiomyocytes to fibroblasts and endothelial cells may be 9:1:2.
  • the gelation of the hydrogel can be promoted by incubating it in a 37 degree incubator for 40 minutes or more.
  • the composition of the hydrogel constituting the first module and the method of forming the first module are not limited to the above-described examples.
  • the multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention may include the second module 30 as another part constituting the multiaxial artificial muscle tissue in addition to the first module 20 .
  • the second module 30 is formed by gelling the hydrogel in the same manner as the first module, and unlike the first module 20 , it may be formed to extend in the second axis A2 direction. That is, the muscle cells included in the second module 30 are aligned along the second axis A2 direction, similarly to the alignment of the muscle cells of the first module 20, so that the second module 30 is It may have directionality in the second axis A2 direction. That is, the second module may be easily contracted or stretched in the second axial direction.
  • the second module 30 is only different in that it extends along the direction of the second axis A2 , and most of the material, structure, or method of forming may be the same as that of the first module 20 . Accordingly, an additional description of the second module will be replaced with a description of the first module.
  • the multiaxial artificial muscle tissue 10 includes, in addition to the first module 20 and the second module 30, a third module 40, a fourth module, It may further include an N-th module.
  • the multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention may have directionality with respect to various axes, which will be described later.
  • the first module 20 and the second module 30 described above may be partially connected to each other.
  • the first module and the second module may be connected to each other by integrating (integrally assembled) a portion of the hydrogel constituting each.
  • the meaning of being connected may mean a state in which parts of the first module and the second module are integrated (integrally assembled) by forming a cell bond so that they can function organically as a single artificial muscle tissue. .
  • the first module and the second module each independently provide directionality with respect to the first axis A1 and the second axis A2 through the above-described basic frames 100 ′ and 100 ′′.
  • a cross-linked state to have, as shown in FIG. 2 , one of them is disposed so as to be in contact with the other so that the parts in contact with each other are integrated and can be connected to each other through the process of being integrated.
  • the first module 20 and the second module 30 are spaced apart from each other before being integrated with each other, and the alignment of muscle cells can be induced through tissue culture after crosslinking. (This requires a minimum time of approximately 48 hours) At this time, the first module 20 and the second module 30 independently move muscle cells toward the first axis and the second axis in a state that does not affect each other can be sorted. Thereafter, after the cell alignment is formed, a process in which the first module and the second module are integrated (integrally assembled) in a state in which they are in contact with each other may be performed.
  • the multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention can function as a single muscle cell tissue by connecting the first independently formed first module and the second module to each other.
  • the first axis A1 and the second axis A2 are formed. It may have directionality with respect to a plurality of axes including, and through this, it is possible to effectively simulate a muscle having a complex direction, such as the cardiac muscle or skeletal muscle described above.
  • the multiaxial artificial muscle tissue is formed by forming the first module and the second module independently of each other and then connecting the multiaxial artificial muscle tissue, it is possible to manufacture the multiaxial artificial muscle tissue of various structures according to the design.
  • the first axis and the second axis are connected in parallel to each other as shown in FIG. 2(a), or FIG. 2(b)
  • the multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention can freely adjust the angle at which the two modules intersect, thereby maximizing the degree of freedom. This will be described in more detail through the section explaining the method for forming the multiaxial artificial muscle.
  • a method of connecting the first module 20 and the second module 30 to each other can also be implemented in various ways.
  • a part of the first module 20 may be connected in a stacked form on a part of the second module 30 , and in contrast to this, the first module 20 and the second module (30) may be connected in a state that is disposed adjacent to each other on the same plane so that there is no step difference between them.
  • the multi-axial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention is responsible for a specific axis by varying the standard of the basic frame for forming the first module 20 and the second module 30, respectively. Only the module can be emphasized more.
  • the first module and the second module may be formed separately, respectively, to be described later using the basic structure as described above, but, unlike this, a multiaxial structure as shown in FIGS. 7 and 8 is used.
  • the first module 20 and the second module 30 may be integrally formed by applying the hydrogel to a structure for forming multiaxial artificial muscle tissue at once.
  • the hydrogel constituting the first module and the second module may be contracted by forming a cross-link at the same time, and a tensile force may be applied around the first axis A1 and the second axis A2.
  • the first module and the second module may be formed in a structure partially extending in the first axis and the second axis direction while sharing a partially overlapping area (center in the drawing).
  • FIG. 9 to 11 are flowcharts illustrating each step of a method for forming a multi-axial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 12 is a method for forming a multi-axial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention. It is a diagram for explaining laminating a basic frame on a structure for
  • a method (hereinafter referred to as a 'first method') or a multiaxial structure in which a first module and a second module are formed independently and then connected to each other
  • the branches may be formed by a method (hereinafter referred to as a 'second method') formed by applying a hydrogel to the structure at once.
  • a 'first method' a method formed by applying a hydrogel to the structure at once.
  • a first module 20 is formed by first applying hydrogel to a first frame 100 ′ (same as the basic frame).
  • the second module 30 may be formed by applying hydrogel to the second frame 100", which is the same as the basic frame, which is distinguished from the first frame.
  • the muscle cells included in the first module and the second module may be induced to be aligned along the first and second axis directions, respectively.
  • the hydrogel applied to the basic frame It may wait a predetermined time for the muscle cells in the body to mature.
  • the muscle cells in the hydrogel can be aligned to have directionality in one direction by applying a force in the uniaxial direction by the column part, and cross-linking can be performed at the same time.
  • the time required for such alignment may require a minimum time of within about 48 hours after application of the hydrogel, but this is only an exemplary example and may be variously applied according to the characteristics of the hydrogel.
  • the first module or the second module may be moved so that the first module and the second module are in contact with each other.
  • This moving process is performed so that the first module is placed on a part of the second module as described above. It may mean to arrange (stacking form) or to arrange to be adjacent to each other on the same plane.
  • the moving process may be performed in various ways.
  • the operator may hold the entire first frame to which the first module in a state in which the hydrogel is contracted to a certain extent is fixed, and then move it adjacent to the second frame. After inverting the top and bottom of the first frame, for example, the operator stacks the first frame in the inverted state on top of the second frame to which the second module is fixed so that the first module and the second module are in contact with each other (S41) (S42) At this time, when the operator reverses the first frame, the first module and the second module are spaced apart from each other by the side wall portion 110 of the first frame, thereby preventing mutual connection.
  • the pillar of the third frame 200 having a multiaxial structure may be fixed to the part 220.
  • the second module may be fixed to the pillar part of the third frame 200 .
  • the second module may be disposed in a form in which a portion is stacked on top of the first module as shown in the drawing.
  • the first module and the second module may be integrated (integrally coupled) and connected to each other by being in contact with each other while being fixed to the pillar portion of the third frame 200 . In this way, when the first module and the second module are moved to separate frames, a plurality of modules can be connected more effectively.
  • a step of inducing a part of the hydrogel constituting each of the first module and the second module to be integrated may be performed (S50). That is, the first module and the second module are cross-linked.
  • the process of being integrated (integrated) by contacting each other may proceed. Specifically, as shown in FIG. 14 , tissue culture proceeds while maintaining the contact state between the first module and the second module in contact with each other. After 72 hours, the first module and the second module may be integrally assembled with each other to function as a single artificial muscle tissue.
  • each module is arranged in a form having a specific direction to reflect the characteristics of the actual muscle tissue, and by assembling them, contraction in various directions It is as described above that the direction can be adjusted.
  • the structure 200 for forming a multiaxial artificial muscle tissue may be the third frame 200 described above. Therefore, in the following description, it will be referred to as a third frame for convenience.
  • the third frame 200 may include a side wall portion 210 having a side wall to partition an accommodating space in which a predetermined amount of hydrogel is accommodated.
  • the side wall portion 210 may be integrally formed including a plurality of bent portions 230 formed by being drawn into the receiving space as shown in the drawings. By limiting the shape of the hydrogel through the bent portion 230, the hydrogel can be contracted in an extended form along a desired axial direction.
  • the side wall portion may be formed to have a wide variety of shapes using 3D printing technology. Through this, a multiaxial artificial muscle tissue having a more diverse multiaxial structure may be formed.
  • a plurality of pillars 221 to 224 supported by the side wall part may be disposed in the receiving space of the side wall part.
  • it may include a first pillar 221 to a fourth pillar 224, and in this case, a first virtual line connecting the first pillar 221 and the second pillar 222, and a third pillar ( 223) and a second virtual line connecting the fourth pillar 224 may be disposed to cross each other.
  • the above-described bent portion 230 may be formed around the plurality of pillars.
  • the third frame may form a multi-axis (A1, A2, A3) structure.
  • the third frame 200 may be used in various ways.
  • the third frame 200 may function as a fixing member to which the first to Nth modules are moved and fixed.
  • the first pillars 221 and the second pillars 222 facing each other are spaced apart from each other at intervals that are easy to fix with both ends of the first module 20 aligned to have directionality after crosslinking. can be placed.
  • the space between the pillars 120 of the basic frame 100 may be the same as or spaced apart from each other at a greater interval.
  • the above-described third frame 200 may function as a mold to which the hydrogel is applied at once.
  • the first column to the N-th column may function as a member for applying a tensile force about a plurality of axes to the hydrogel.
  • the third frame 200 may function as a fixing frame to which the entire basic frame, such as the first frame, is fixed.
  • the third frame 200 has a side wall portion 210 including a plurality of bent portions 230 so that a plurality of basic frames 100 can be stacked and disposed inside each other as shown in the drawings. ) can be provided.
  • the side wall portion 210 may have a thickness equal to or greater than the total thickness of the stacked basic frames 100 so that a plurality of basic frames can be stacked. Through this, the side wall may guide a stable entry when the basic frame 100 is inserted and disposed.
  • the structure for forming the multi-axial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention has the advantage of being able to perform various functions in a complex manner according to the method of forming the multi-axial artificial muscle tissue.
  • a plurality of modules formed to be contractible or stretchable based on a plurality of axes are integrated in a state in which each direction is maintained, so that various directions such as myocardial or skeletal muscle It can effectively simulate complex muscle tissue with
  • first method of independently forming the basic modules (first module, second module, ..., N-th module) responsible for each part of the muscle tissue among the above-described methods and integrating them , it is possible to secure a wide range of manufacturing freedom, so that it is possible to form variously infinite types of muscle tissue reflecting the individual characteristics of each part even within myocardium or skeletal muscle.
  • the multiaxial artificial muscle tissue simulates myocardium or skeletal muscle as an example, but the application of the multiaxial artificial muscle tissue according to an embodiment of the present invention is not limited thereto. It should be revealed that it can be applied to simulate my various muscles.

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Abstract

다축 인공 근육 조직이 제공된다. 본 발명의 일 실시예에 의한 다축 인공 근육 조직은 복수 개의 축을 중심으로 수축 또는 인장 가능한 다축 인공 근육 조직으로서, 근육세포를 포함하는 하이드로젤이 겔화되어 형성되며, 제1 축 방향으로 수축 또는 인장 가능하도록 상기 제1 축 방향으로 연장되어 형성되는 제1 모듈; 및 상기 하이드로젤이 겔화되어 형성되며, 제2 축 방향으로 수축 또는 인장 가능하도록 상기 제2 축 방향으로 연장되어 형성되는 제2 모듈;을 포함하고, 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈의 일부가 서로 연결되도록 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈 각각을 구성하는 하이드로젤의 일부가 일체화된다.

Description

다축 인공 근육 조직, 이를 형성하기 위한 방법 및 구조체
본 발명은 다축 인공 근육 조직, 이를 형성하기 위한 방법 및 구조체에 관한 것으로, 보다 상세하게는 복수 개의 축을 중심으로 수축 또는 인장 가능한 다축 인공 근육 조직, 이를 형성하기 위한 방법 및 구조체에 관한 것이다.
근육 조직은 신경 자극에 반응하여 수축을 하는 조직으로 구조적으로는 가로무늬근과 민무늬근으로 나누어지며 더 세부적으로는 골격근, 심장근육, 평활근 세 가지로 구분된다. 특히 골격근과 심장근육 조직은 긴 원주형의 형태를 이루고 있으며, 세포 길이 방향으로 수축운동을 한다.
이러한 근육 조직은 효율적으로 수축력을 생성하기 위해 일정한 방향성을 갖고 있다. 예를 들어 골격근 조직은 하나의 방향으로 정렬되어 있으며, 뼈에 부착되어 수축 운동을 하며 몸의 움직임을 일으킨다. 그리고, 심장근육 조직은 수축 운동을 통해 혈액을 몸 전체에 순환시키는 역할을 하며, 골격근 조직과는 다르게 도 1에 도시된 바와 같이 선형이 아닌 방(chamber) 형태를 갖고 있다. 효율적으로 수축력을 내기 위해 심근 세포가 하나의 방향으로 정렬되어 조직을 형성하지만, 좌심실의 외심막에서 내심막으로 이르기까지 다른 각도의 방향으로 정렬되어 소용돌이 형태의 구조로 되어 있다. 이를 통해 심방은 충분히 수축될 수 있으며 혈액이 보다 몸 전체로 잘 순환하도록 할 수 있다.
한편, 인공 근육 조직은 손상된 골격근과 심장 근육을 대체하거나, 재생을 돕기 위해 연구되고 있다. 또한 체외에서 체내의 각 근육 조직의 병태생리학(pathophysiology)적 특징을 모사하여 질환에 대한 이해를 돕거나 새로운 치료법을 연구하기 위한 플랫폼으로 사용되고 있다.
앞서 설명한 것처럼 근육은 방향성을 갖는 조직이기 때문에 인공 근육 조직을 제작하는 데 있어서 실제의 근육 조직의 환경을 모사하기 위해 세포의 방향성을 부여하는 것은 조직의 기능을 향상시키기는 데 중요한 역할을 한다.
현재 3차원의 인공 근육 조직의 방향성을 부여하기 위해 가장 널리 사용되는 방식은 몰드에 근육 세포를 포함한 하이드로젤을 넣고 조직을 제작하는 것이다. 몰드에 위치한 하이드로젤은 조직이 형성될수록 수축하는 성질이 있다. 이때 몰드 내부에 기둥(post)이나 탄성이 있는 와이어를 사용하여 수축하는 조직에 반대 방향으로 인장력을 부여하면 조직 내의 세포가 인장력을 따라서 방향성을 갖게 된다.
하지만 기존 방식은 몰드의 크기와 구조가 제한되어 있어 제작 가능한 조직의 크기와 방향성이 제한적이다. 특히 기존 방식에 의할 경우, 도 1에 도시된 바와 같이 다양한 방향성을 가진 심장 근육을 모사하기에 어려움이 있어 실제 심장근육 조직의 형태를 모사하기에 한계가 있다.
본 발명은 상기와 같은 점을 감안하여 안출한 것으로, 다양한 방향성을 가지는 다축 인공 근육 조직을 제공하는데 그 목적이 있다.
또한, 본 발명은 상기 다축 인공 근육 조직을 용이하게 구현할 수 있도륵 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 방법 및 구조체를 제공하는데 다른 목적이 있다.
상술한 목적을 달성하기 위하여 본 발명은, 복수 개의 축을 중심으로 수축 또는 인장 가능한 다축 인공 근육 조직으로서, 근육세포를 포함하는 하이드로젤이 겔화되어 형성되며, 제1 축 방향으로 수축 또는 인장 가능하도록 상기 제1 축 방향으로 연장되어 형성되는 제1 모듈; 및 상기 하이드로젤이 겔화되어 형성되며, 제2 축 방향으로 수축 또는 인장 가능하도록 상기 제2 축 방향으로 연장되어 형성되는 제2 모듈;을 포함하고, 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈의 일부가 서로 연결되도록 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈 각각을 구성하는 하이드로젤의 일부가 일체화되는, 다축 인공 근육 조직이 제공한다.
이때, 상기 근육세포는 심근세포를 포함할 수 있다.
이때, 상기 근육세포는 골격근세포를 포함할 수 있다.
이때, 상기 제1 축과 상기 제2 축은 서로 교차하도록 배치될 수 있다.
이때, 상기 제1 축과 상기 제2 축은 서로 평행하도록 배치될 수 있다.
이때, 상기 하이드로젤이 겔화되어 형성되며, 제3 축 방향으로 수축 또는 인장 가능하도록 상기 제3 축 방향으로 연장되어 형성되는 제3 모듈;을 더 포함하고, 상기 제1 모듈 내지 상기 제3 모듈의 일부가 서로 연결되도록 상기 제1 모듈 내지 상기 제3 모듈 각각을 구성하는 하이드로젤의 일부가 결합될 수 있다.
이때, 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈은 상기 제1 축과 상기 제2 축을 포함하는 다축 구조의 단일한 프레임을 이용하여 일체로 형성될 수 있다.
이때, 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈은 서로 이격된 위치에서 각각 1차적으로 가교결합(cross-linking)된 후, 상기 제1 모듈이 상기 제2 모듈 측으로 이동되어 서로 연결될 수 있다.
이때, 상기 제1 모듈의 일부는 상기 제2 모듈의 위에 배치될 수 있다.
이때, 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈은 동일한 평면 상에서 서로 접하도록 배치될 수 있다.
한편, 본 발명은 전술한 다축 인공 근육 조직을 형성하는 방법으로서, 제1 프레임을 이용하여 상기 제1 모듈을 형성하는 단계; 상기 제1 프레임과 이격되어 위치하는 제2 프레임을 이용하여 상기 제2 모듈을 형성하는 단계; 상기 제1 모듈 및 상기 제2 모듈에 포함된 상기 근육세포가 각각 상기 제1 축 및 상기 제2 축 방향을 따라 정렬되도록 유도하는 단계; 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈이 접하도록 상기 제1 모듈 또는 상기 제2 모듈을 이동시키는 단계; 및 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈 각각을 구성하는 하이드로젤의 일부가 일체화되도록 유도하는 단계;를 포함하는, 다축 인공 근육 조직을 형성하는 방법을 제공한다.
이때, 상기 제1 모듈을 상기 제2 모듈과 접하도록 이동시키는 단계는, 상기 제1 프레임을 반전시키는 단계; 및 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈이 접하도록 상기 제1 프레임을 상기 제2 프레임 상에 적층시키는 단계;를 포함할 수 있다.
이때, 상기 제1 모듈을 상기 제2 모듈과 접하도록 이동시키는 단계는, 상기 제1 모듈을 상기 제1 프레임으로부터 분리시킨 후, 제3 프레임에 고정시키는 단계; 및 상기 제2 모듈을 상기 제2 프레임으로부터 분리시킨 후, 상기 제3 프레임에 고정시키는 단계;를 포함할 수 있다.
한편, 본 발명은 전술한 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체로서, 소정 양의 상기 하이드로젤이 수용되는 수용공간을 구획하도록 측벽을 구비하는 측벽부; 및 상기 수용공간 내에 이격 배치되어 상기 측벽부에 의해 지지되는 제1 기둥 내지 제4 기둥을 포함하는 기둥부;를 포함하고, 상기 측벽은, 상기 수용공간 측으로 인입되어 형성되는 복수 개의 절곡 부분을 포함하고, 상기 제1 기둥 내지 상기 제4 기둥은, 상기 제1 기둥 및 상기 제2 기둥을 연결한 가상의 제1 선과, 상기 제3 기둥 및 상기 제4 기둥을 연결한 가상의 제2 선이 서로 교차되도록 배치되는, 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체를 제공한다.
이때, 상기 제1 기둥 및 상기 제2 기둥은, 가교결합된 상태의 상기 제1 모듈의 양단부가 끼워진 상태로 고정되기 용이한 간격으로 이격 배치되고, 상기 제3 기둥 및 상기 제4 기둥은, 가교결합된 상태의 상기 제2 모듈의 양단부가 끼워진 상태로 고정되기 용이한 간격으로 이격 배치될 수 있다.
또한, 본 발명은 전술한 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체로서, 외부공간으로부터 수용공간을 구획하도록 측벽을 포함하고, 상기 측벽은, 상기 수용공간 내에 직사각형 형상을 가지는 복수 개의 기본 프레임이 서로 교차된 상태로 적층 배치될 수 있도록 상기 수용공간 측으로 인입되어 형성되는 복수 개의 절곡 부분을 포함하며 상기 복수 개의 기본 프레임의 적층 높이 이상의 두께를 가지는, 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체를 제공한다.
본 발명의 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 각각 특정 축에 대하여 방향성을 갖도록 정렬된 기본 모듈의 일부가 일체화되어 서로 연결됨으로써 복수 개의 축으로 중심으로 수축 또는 인장될 수 있는 다축 인공 근육 조직을 효과적으로 구현할 수 있다.
또한, 본 발명은 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 다양한 구조의 기본 모듈을 자유롭게 연결시킴으로써 인공 근육 조직 제작의 자유도를 제고할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하는 방법은 기본 프레임 자체를 이동시키는 방식, 또는 기본 프레임으로부터 모듈을 분리시켜 연결시키는 방식 등 구조 또는 제작 환경 등을 고려하여 다양한 방식으로 다축 인공 근육 조직을 형성할 수 있다.
또한, 본 발명의 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하는 구조체는 다축 인공 근육 조직의 형성 방법에 따라 다양한 기능을 복합적으로 수행할 수 있다.
도 1은 심장 근육의 복잡성을 설명하기 위한 설명도,
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 도시한 도면,
도 3은 기본 프레임을 이용하여 도 2의 제1 모듈이 실제 형성된 상태를 도시한 도면,
도 4는 도 3의 기본 프레임을 도시한 도면,
도 5는 도 2의 제1 모듈과 제2 모듈이 실제 연결된 상태를 도시한 도면,
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체를 이용하여 제1 모듈 내지 제3 모듈이 연결된 상태를 도시한 도면,
도 7 및 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체의 다양한 예시를 도시한 도면,
도 9 내지 도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 방법의 각 단계를 도시한 순서도,
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체에 기본 프레임을 적층시키는 것을 설명하기 위한 도면,
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 구성하는 모듈에 포함된 세포가 정렬되는 과정을 순차적으로 도시한 설명도,
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직이 일체화되는 과정을 순차적으로 도시한 설명도,
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직에 포함된 세포의 세포 정렬도를 관찰하기 위하여 형광 염색 후 시간에 따라 다축 인공 근육 조직을 촬영한 이미지이다.
이하, 첨부한 도면을 참고로 하여 본 발명의 실시예에 대하여 본 발명이 속하는 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자가 용이하게 실시할 수 있도록 상세히 설명한다. 본 발명은 여러 가지 상이한 형태로 구현될 수 있으며 여기에서 설명하는 실시예에 한정되지 않는다. 도면에서 본 발명을 명확하게 설명하기 위해서 설명과 관계없는 부분은 생략하였으며, 명세서 전체를 통하여 동일 또는 유사한 구성요소에 대해서는 동일한 참조부호를 부가한다. 또한, 도면에 도시된 구성요소의 크기나 형상 등은 설명의 명료성과 편의상 과장되게 도시될 수 있다.
도 1은 심장 근육의 복잡성을 설명하기 위한 설명도이다. 그리고, 도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 도시한 도면이며, 도 3은 기본 프레임을 이용하여 도 2의 제1 모듈이 실제 형성된 상태를 도시한 도면이다. 또한, 도 4는 도 3의 기본 프레임을 도시한 도면이며, 도 5는 도 2의 제1 모듈과 제2 모듈이 실제 연결된 상태를 도시한 도면이고, 도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체를 이용하여 제1 모듈 내지 제3 모듈이 연결된 상태를 도시한 도면이다. 다음으로, 도 7 및 도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체의 다양한 예시를 도시한 도면이다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직(10)은 손상된 생체 근육을 대체하거나, 손상된 근육의 재생을 돕기 위한 것으로, 생체 근육을 모사하여 형성된 인공 근육 조직이다. 이때, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 어느 일축(단축, uniaxial)을 향하는 제한적인 방향에 대해서만 수축 또는 인장이 가능한 종래 기술과 달리 둘 이상의 복수 개의 축을 중심으로 수축 또는 인장이 가능하다. 이를 통해 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 예를 들어 도 1의 심장 근육 또는 골격근과 같이 다양한 방향으로의 방향성을 가지는 복잡한 근육 조직의 운동성을 모사할 수 있다. 이하 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직의 주요 구성 및 효과에 대하여 먼저 상세히 설명하고, 이어서 상기 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 방법 및 구조체에 대해서도 설명하기로 한다.
구체적으로, 도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직(10)은 서로 연결되는 형태의 제1 모듈(20)과 제2 모듈(30)을 포함할 수 있다.
먼저, 제1 모듈(20)은 다축 인공 근육 조직에 일부를 구성하는 부분으로서, 근육세포를 포함하는 하이드로젤이 겔화되어 형성될 수 있다.
이때, 제1 모듈(20)은 도 2에 도시된 바와 같이 제1 축(A1) 방향으로 수축 또는 인장 가능하도록 제1 축(A1) 방향으로 연장되어 형성될 수 있다. 상세하게, 제1 모듈(20)은 제1 모듈 내에 포함된 근육세포들이 제1 축(A1) 방향을 따라 정렬됨으로써 제1 축 방향으로 방향성을 가질 수 있다. 이를 통해 제1 모듈(20)은 복수의 방향에 대하여 방향성을 가지는 다축(Multiaxial) 인공 근육 조직에 있어서, 제1 축(A1) 방향으로의 수축 또는 인장이 가능하도록 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 제1 모듈(20)은 근육세포를 포함하는 하이드로젤이 겔화(gelation)되어 형성될 수 있다. 달리 말하면, 제1 모듈(20)은 최초 일정한 형상이 없는 유동화 상태의 하이드로젤이 시간의 경과에 따라 가교결합(cross-linking)을 형성하고 조직이 성숙됨에 따라 수축됨으로써 도 3에 도시된 바와 같이 일정한 형상을 가지도록 형성될 수 있다. (도 13 참조)
일례로, 상기 하이드로젤은 돼지의 심장 조직을 탈세포화하여 형성될 수 있으며, 그 농도는 농도는 0.6% (w/v)일 수 있다. 그러나, 이는 예시적인 일례에 불과하며, 하이드로젤은 다양한 근육세포 및 농도를 기초로 형성될 수도 있다.
한편, 제1 모듈(20)은 도 4에 도시된 직사각형 형상을 가지는 기본 프레임(100)을 이용하여 형성될 수 있다. 이때, 상기 기본 프레임(100)은 도면에 도시된 바와 같이 내부에 하이드로젤이 수용될 수 있는 공간을 구획할 수 있도록 직사각형 구조의 측벽부(110)를 구비하며, 내측에는 서로 대향하는 한 쌍의 기둥(122,124)이 구비될 수 있다. 한편, 기본 프레임은 설계상 요구되는 제1 모듈의 스펙, 예를 들면 연장 길이 등에 따라 규격이 다양하게 변경될 수 있다.
관련하여, 유동화된 상태의 하이드로젤이 상기 기본 프레임(100)에 도포되면, 상기 하이드로젤은 측벽부(110)에 의해 외측 방향으로의 이동이 구속된 상태에서 상술한 가교결합을 형성할 수 있다. 이후 조직이 형성되며 수축될 수 있다. 이때, 제1 축 상에 나란히 배치되는 한 쌍의 기둥(기둥부, 120)은 하이드로젤 내의 근육세포에 대하여 인장력을 부여할 수 있으며, 이에 따라 상기 근육세포가 제1 축(A1)을 따라 정렬됨으로써 제1 모듈(20)은 특정 방향(제1 축 방향)에 대한 방향성(편향성)을 가질 수 있다.
보다 구체적으로, 제1 모듈(20)은 도 13에 도시된 과정에 따라 세포가 일정 방향성을 갖도록 정렬될 수 있다. 즉, 세포를 포함하는 하이드로젤이 기본 프레임 내에 도포된 후, 약 37도에서 조직 배양이 진행될 수 있다. 먼저, 하이드로젤 내부의 세포는 도면에 도시된 바와 같이 인접한 세포와 가교결합(Cross-linking)을 형성하게 된다. 이때 가교결합이 진행되는 시간은 30분 내지 1시간일 수 있다. 그 후, 가교결합된 근육 조직 내부에서 세포가 세포 및 주변 환경(하이드로젤)과 상호작용하며 이동(migration), 증식(proliferation), 연장(elongation)과 같은 행동을 통해 조직이 형성된다. 또한 시간이 경과될수록 세포들은 프레임의 기둥(122,124)에 의한 인장력의 영향을 받아 제1 축(A1) 방향으로 방향성을 갖도록 정렬될 수 있다. 이를 통해 제1 모듈(20)은 특정 방향에 대한 방향성을 가질 수 있으며, 이러한 방향성은 도 15에 도시된 바와 같이 시간이 경과될수록 보다 명확해질 수 있다.
이때, 기본 프레임 내에 도포된 하이드로젤에는 일례로, 총 50 x 10^6 개의 심근세포와 섬유아세포가 혼합된 상태로 포함될 수 있다. 예시적으로, 해당 심근세포는 iPSC (GM25256, Coriell Institute)을 심근으로 분화하여 사용될 수 있으며, 섬유아세포는 Human Cardiac fibroblast(C-12375, Promocell)이 사용될 수 있다. 또한 내피세포가 함께 포함될 수 있으며 내피세포는 Human umbilical vein endothelial cell; HUVEC (C-12200, Promocell)가 사용될 수 있다. 그리고, 심근세포와 섬유아세포의 비율은 예시적으로 9:1일 수 있으며, 내피세포가 포함될 경우 심근세포와 섬유아세포, 내비세포의 비율은 9:1:2일 수 있다. 하이드로젤을 기본 프레임 내에 도포한 후에는 37도 인큐베이터에 40분 이상 배양하여 하이드로젤의 겔화(gelation)가 촉진될 수 있다. 다만, 제1 모듈을 이루는 하이드로젤의 조성 및 제1 모듈의 형성방법이 상술한 예시로 한정되는 것은 아님을 밝혀 둔다.
본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 제1 모듈(20) 외에 다축 인공 근육 조직을 구성하는 다른 부분으로서 제2 모듈(30)을 포함할 수 있다.
이때, 제2 모듈(30)은 제1 모듈과 동일하게 하이드로젤이 겔화되어 형성되되, 제1 모듈(20)과 달리 제2 축(A2) 방향으로 연장되어 형성될 수 있다. 즉, 제2 모듈(30)에 포함된 근육세포는, 제1 모듈(20)의 근육세포가 정렬되는 것과 유사하게, 제2 축(A2) 방향을 따라 정렬됨에 따라 제2 모듈(30)은 제2 축(A2) 방향으로 방향성을 가질 수 있다. 즉, 제2 모듈은 제2 축 방향으로 수축 또는 인장이 용이할 수 있다.
이외 제2 모듈(30)은 제2 축(A2) 방향을 따라 연장되는 점에서만 차이가 있을 뿐, 재질, 구조 또는 형성방법 등 대부분이 제1 모듈(20)과 동일할 수 있다. 따라서, 제2 모듈에 대한 추가적인 설명은 제1 모듈에 대한 설명을 통해 대신하기로 한다.
한편, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직(10)은 제1 모듈(20) 및 제2 모듈(30) 외에도 이들과 연장 방향만을 달리 하는 제3 모듈(40), 제4 모듈, 쪋, 제N 모듈을 더 포함할 수도 있다. 이를 통해 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 다양한 축에 대하여 방향성을 가질 수 있는데 이에 대해서는 후술하기로 한다.
도 2 및 도 5를 참조하면, 상술한 제1 모듈(20) 및 제2 모듈(30)은 일부가 서로 연결될 수 있다. 이때, 제1 모듈과 제2 모듈은 각각을 구성하는 하이드로젤의 일부가 일체화(일체로 결합(assembly))됨으로써 서로 연결될 수 있다. 여기서, 연결된다는 것의 의미는 단일한 인공 근육 조직으로서 유기적으로 기능할 수 있도록 제1 모듈과 제2 모듈의 일부가 세포 결합을 형성하여 일체화(일체로 결합(assembly))된 상태를 의미할 수 있다.
상기 연결과 관련된 구체적인 일례로서, 제1 모듈과 제2 모듈은 각각 상술한 기본 프레임(100', 100")을 통해 각각 독립적으로 제1 축(A1) 및 제2 축(A2)에 대하여 방향성을 갖도록 가교결합된 상태에서, 도 2와 같이 어느 하나가 다른 하나와 접하도록 배치되어 서로 접촉된 일부가 일체화되는 과정을 통해 서로 연결될 수 있다.
앞서 설명한 바와 같이 제1 모듈(20)과 제2 모듈(30)은 서로 일체화되기 전에 서로 이격되어 위치되며, 가교결합 이후 조직 배양을 통해 근육 세포의 정렬이 유도될 수 있다. (이는 대략 48시간 이내의 최소 시간을 필요로 함) 이때, 제1 모듈(20)과 제2 모듈(30)은 서로에게 영향을 미치지 않는 상태에서 독립적으로 제1 축 및 제2 축을 향하여 근육세포를 정렬시킬 수 있다. 이후, 세포 정렬이 형성된 이후 제1 모듈과 제2 모듈은 서로 접촉된 상태에서 일체화(일체로 결합(assembly))되는 과정이 진행될 수 있다.
그 결과 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 최초 독립적으로 형성된 제1 모듈과 제2 모듈이 서로 연결되어 단일한 근육 세포 조직으로 기능할 수 있다. 또한 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 각각 방향성을 가지는 제1 모듈(20)과 제2 모듈(30)이 연결됨에 따라, 제1 축(A1) 및 제2 축(A2)을 포함하는 복수 개의 축에 대하여 방향성을 가질 수 있으며, 이를 통해 전술한 심장근육 또는 골격근과 같이 복잡한 방향성을 가지는 근육을 효과적으로 모사할 수 있다.
한편, 상술한 바와 같이 제1 모듈과 제2 모듈을 서로 독립적으로 형성한 후 연결시키는 방식에 의하여 다축 인공 근육 조직을 형성할 경우, 설계에 따라 다양한 구조의 다축 인공 근육 조직를 제작할 수 있다.
보다 상세하게, 도 2를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 도 2(a)과 같이 제1 축과 제2 축이 서로 평행하게 연결시키거나, 도 2(b)와 같이 서로 교차되도록 연결시키거나, 또는 도 2(c)와 같이 제3 모듈(40)까지 포함하여 보다 다양한 형태의 다축 인공 근육 조직을 형성하는 등 다양한 구조의 인공 근육을 자유롭게 구현 가능하며, 이를 통해 인공 근육 조직 제작의 자유도를 확보할 수 있다. 특히, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 두 모듈이 교차되는 각도를 자유자재로 조절 가능하여, 상기 자유도를 극대화할 수 있다. 이에 대해서는 다축 인공 근육을 형성하기 위한 방법을 설명하는 부분을 통해 보다 상세히 기술하기로 한다.
또한, 제1 모듈(20)과 제2 모듈(30)을 서로 연결하는 방법 역시 다양하게 구현할 수 있다. 일례로, 도 6에 도시된 바와 같이, 제1 모듈(20)의 일부가 제2 모듈(30)의 일부 위에 적층되는 형태로 연결시킬 수도 있으며, 이와는 달리 제1 모듈(20)과 제2 모듈(30) 사이에 단차가 없도록 동일한 평면 상에 서로 인접하게 배치된 상태에서 연결시킬 수도 있다.
그리고, 도면에는 도시되지 않았으나, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 제1 모듈(20)과 제2 모듈(30)을 형성하기 위한 기본 프레임의 규격을 각각 달리하여 특정 축을 담당하는 모듈 만을 보다 부각시킬 수도 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 제1 모듈과 제2 모듈은 상술한 바와 같이 기본 구조체를 이용하여 후술될 각각 별도로 형성될 수 있으나, 이와는 달리, 도 7 및 도 8에 도시된 바와 같이 다축 구조를 가지는, 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체에 하이드로젤을 일거에 도포시킴으로써 제1 모듈(20)과 제2 모듈(30)이 일체로 형성될 수도 있다. 이 경우, 제1 모듈과 제2 모듈을 구성하는 하이드로젤은 동시에 가교결합을 형성하여 수축되되, 제1 축(A1) 및 제2 축(A2)을 중심으로 인장력이 가해질 수 있다. 그 결과 제1 모듈 및 제2 모듈은 일부 중첩되는 영역(도면의 경우 중심부)을 공유하면서 동시에 제1 축 및 제2 축 방향으로 일부 연장되는 구조로 형성될 수 있다.
도 9 내지 도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 방법의 각 단계를 도시한 순서도이고, 도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체에 기본 프레임을 적층시키는 것을 설명하기 위한 도면이다.
이하, 도면을 참조하여, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하는 방법에 대하여 설명하기로 한다.
앞서 살펴본 바와 같이 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 제1 모듈 및 제2 모듈을 각각 독립적으로 형성한 후 서로 연결시키는 방법(이하, '제1 방법'이라 함) 또는 다축 구조를 가지는 구조체에 하이드로젤을 일거에 도포하여 형성하는 방법(이하 '제2 방법'이라 함)에 의해 형성될 수 있다. 이하의 설명에서는, 제1 방법(S100)을 중심으로 설명하기로 한다.
도 9를 참조하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위해서는 먼저 제1 프레임(100',기본 프레임과 동일함)에 하이드로젤을 도포하여 제1 모듈(20)을 형성할 수 있다.(S10) 그리고, 제1 프레임과 구분되는 제2 프레임(100", 기본 프레임과 동일함)에 하이드로젤을 도포하여 제2 모듈(30)을 형성할 수 있다.(S20)
그 후, 제1 모듈 및 상기 제2 모듈에 포함된 상기 근육세포가 각각 상기 제1 축 및 상기 제2 축 방향을 따라 정렬되도록 유도할 수 있다.(S30) 즉, 기본 프레임에 도포된 하이드로젤 내의 근육세포들이 성숙할 수 있도록 소정 시간을 대기할 수 있다. 이러한 과정을 통해 하이드로젤 내의 근육세포들은 기둥부에 의해 일축 방향으로 힘이 가해짐으로써 일 방향으로 방향성을 가지도록 정렬될 수 있으며, 동시에 가교결합이 진행될 수 있다. 이와 같은 정렬에 소요되는 시간은 하이드로젤 도포 후 대략 48시간 이내의 최소 시간을 필요로 할 수 있으나, 이는 예시적인 일례일 뿐이며, 하이드로젤의 특성에 따라 다양하게 적용될 수 있다.
다음으로, 제1 모듈과 제2 모듈이 서로 접하도록 제1 모듈 또는 제2 모듈을 이동시킬 수 있다.(S40) 이러한 이동 과정은 앞서 설명한 바와 같이 제1 모듈이 제2 모듈의 일부 위에 놓이도록(쌓이는 형태) 배치시키거나, 또는 동일한 평면 상에 서로 인접하도록 배치시키는 것을 의미할 수 있다.
한편, 상기 이동 과정은 다양한 방식으로 수행될 수 있다.
먼저, 도 10을 참조하면, 작업자는 하이드로젤이 어느 정도 수축된 상태의 제1 모듈이 고정된 제1 프레임 전체를 파지한 후, 이를 제2 프레임과 인접하게 이동시킬 수 있다. 작업자는 일례로 제1 프레임의 상하를 반전시킨 후,(S41) 반전된 상태의 제1 프레임을 제2 모듈이 고정된 제2 프레임의 상부에 적층시켜 제1 모듈과 제2 모듈이 서로 접촉되도록 할 수 있다.(S42) 이때, 작업자가 제1 프레임을 반전시키는 것은 제1 모듈과 제2 모듈이 제1 프레임의 측벽부(110)에 의해 서로 이격됨으로써, 상호 간의 연결이 불가하게 되는 것을 방지하기 위한 것이다. 이처럼 기본 프레임 전체를 이동시켜 제1 모듈과 제2 모듈을 연결시킬 경우, 기본 프레임으로부터 제1 모듈을 분리시키는 공정을 생략할 수 있으며, 이를 통해 공정을 단순화하고 분리 시에 발생될 수 있는 경미한 손상을 최소화할 수 있는 장점이 있다.
전술한 예시와는 달리, 도 11을 참조하면 상기 이동 과정은, 제1 프레임의 기둥부로부터 제1 모듈을 분리시킨 후에 이를 도 6에 도시된 바와 같이 다축 구조의 제3 프레임(200)의 기둥부(220)에 고정시킬 수도 있다.(S46) 그 후, 제2 프레임의 기둥부로부터 제2 모듈을 분리시킨 후에 상기 제3 프레임(200)의 기둥부에 고정시킬 수 있다. (S47) 이때, 제2 모듈은 도면에 도시된 바와 같이 제1 모듈의 상부에 일부가 적층되는 형태로 배치될 수 있다. 이를 통해, 제1 모듈과 제2 모듈은 제3 프레임(200)의 기둥부에 고정된 상태에서 서로 접촉됨으로써 일체화(일체로 결합)되어 서로 연결될 수 있다. 이처럼 별도의 프레임에 제1 모듈 및 제2 모듈을 이동시킬 경우, 다수 개의 모듈을 보다 효과적으로 연결시킬 수 있다.
상기 이동 과정을 마친 후에, 제1 모듈과 제2 모듈 각각을 구성하는 하이드로젤의 일부가 일체화되도록 유도하는 단계가 수행될 수 있다.(S50) 즉, 제1 모듈과 제2 모듈은 가교결합 이후 세포 정렬을 유도한 이후 서로 접촉시켜 일체화(일체로 결합)되는 과정이 진행될 수 있다. 구체적으로 도 14에 도시된 바와 같이 서로 접촉된 상태의 제1 모듈과 제2 모듈은 접촉 상태를 유지하면서 조직 배양이 진행된다. 그 후 72시간이 지나면 제1 모듈과 제2 모듈은 서로 일체로 결합(assembly)되어 단일한 인공 근육 조직으로서 기능할 수 있다.
이처럼 개별 모듈을 별도로 제작한 후, 이들을 일체화시키는 방법(제1 방법)을 이용하여 다축 인공 근육 조직(10)을 형성할 경우, 제작 측면에서 무한한 확장성을 확보할 수 있다. 마치 개별 단위 부품을 조립하여 특정 형상을 가지는 블록 조립체를 구성하는 완구와 유사하게, 제작자는 상술한 기본 모듈(20,30,40)을 자유롭게 연결시키면서 다양한 형태의 다축 인공 근육 조직(10)을 제작할 수 있다. 특히, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직(10)은 실제 근육 조직의 특성을 반영하기 위해 각 모듈이 특정 방향성을 갖는 형태로 정렬되어 있으며, 이를 결합(assembly) 시킴으로써 다양한 방향의 수축 방향 조절이 가능함은 살펴본 바와 같다.
이하, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체(200)에 대하여 설명하기로 한다. 이때, 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체(200)는 전술한 제3 프레임(200)일 수 있다. 따라서, 이하의 설명에서는 편의상 제3 프레임이라 지칭하여 설명하기로 한다.
구체적으로, 제3 프레임(200)은 소정 양의 하이드로젤이 수용되는 수용공간을 구획하도록 측벽을 구비하는 측벽부(210)를 구비할 수 있다. 이때, 측벽부(210)는 도면에 도시된 바와 같이 수용공간 측으로 인입되어 형성되는 복수 개의 절곡 부분(230)을 포함하여 일체로 형성될 수 있다. 이러한 절곡 부분(230)을 통해 하이드로젤의 형상을 제한함으로써 하이드로젤이 목적하는 축방향을 따라 연장된 형태로 수축되도록 할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서, 측벽부는 3D 프린팅 기술을 이용하여 매우 다양한 형상을 가지도록 형성될 수 있다. 이를 통해 보다 다양한 다축 구조를 가지는 다축 인공 근육 조직이 형성될 수 있다.
다음으로, 측벽부의 수용공간에는 측벽부에 의해 지지되는 복수 개의 기둥(221 내지 224)이 배치될 수 있다. 일례로 제1 기둥(221) 내지 제4 기둥(224)을 포함할 수 있으며, 이 경우, 제1 기둥(221) 및 제2 기둥(222)을 연결한 가상의 제1 선과, 제3 기둥(223) 및 제4 기둥(224)을 연결한 가상의 제2 선이 서로 교차되도록 배치될 수 있다. 그리고, 전술한 절곡 부분(230)은 상기 복수 개의 기둥을 중심으로 형성될 수 있다. 이를 통해 제3 프레임은 다축(A1,A2,A3) 구조를 형성할 수 있다.
한편, 제3 프레임(200)은 다양한 방식으로 이용될 수 있다.
먼저, 제3 프레임(200)은 전술한 제1 방법(S100)에 의하여 다축 인공 근육 조직을 형성하는 경우, 제1 모듈 내지 제N 모듈이 이동되어 고정되는 고정 부재로서 기능할 수 있다. 이를 위해, 서로 대향하는 제1 기둥(221)과 제2 기둥(222)은, 가교결합 후 방향성을 갖도록 정렬된 상태의 제1 모듈(20)의 양단부가 끼워진 상태로 고정되기 용이한 간격으로 이격 배치될 수 있다. 일례로, 기본 프레임(100)의 기둥부(120) 사이의 간격과 동일하거나 보다 큰 간격으로 이격 배치될 수 있다.
그리고, 상술한 제3 프레임(200)은 제2 방법에 의하여 다축 인공 근육 조직을 형성하는 경우, 하이드로젤이 일거에 도포되는 몰드로서 기능할 수도 있다. 이 경우, 제1 기둥 내지 제N 기둥은 하이드로젤에 복수 개의 축을 중심으로 한 인장력을 가하는 부재로서 기능할 수 있다.
다음으로, 도 12를 참조하면, 제3 프레임(200)은 제1 프레임과 같은 기본 프레임 전체가 고정되는 고정틀로서 기능할 수도 있다. 구체적으로, 제3 프레임(200)은 도면에 도시된 바와 같이 내측에 복수 개의 기본 프레임(100)이 서로 교차된 상태로 적층 배치될 수 있도록 복수 개의 절곡 부분(230)을 포함하는 측벽부(210)을 구비할 수 있다. 그리고 이 경우, 상기 측벽부(210)은 복수 개의 기본 프레임의 적층이 가능하도록 적층된 기본 프레임(100)의 총 두께 이상의 두께를 가질 수 있다. 이를 통해 측벽은 기본 프레임(100)의 삽입 배치시 안정적인 진입을 가이드할 수 있다.
이처럼, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체는 다축 인공 근육 조직의 형성 방법에 따라 다양한 기능을 복합적으로 수행할 수 있는 장점이 있다.
살펴본 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직은 복수 개의 축을 기준으로 수축 또는 인장이 가능하도록 형성된 복수 개의 모듈이 각각 방향성을 유지한 상태로 일체화됨으로써, 심근 또는 골격근과 같이 다양한 방향성을 가지는 복잡한 근육 조직을 효과적으로 모사할 수 있다. 특히, 전술한 방법 중 근육 조직의 각 부분을 담당하는 기본 모듈(제1 모듈, 제2 모듈, …, 제N 모듈)을 독립적으로 형성한 후 이들을 일체화시키는 방법(제1 방법)에 의할 경우, 제작의 자유도를 폭 넓게 확보할 수 있어, 심근 또는 골격근 내에서도 각 부분의 개별 특성을 반영한 무한한 형태의 근육 조직을 다양하게 형성할 수 있다.
한편, 전술한 설명에서는 설명의 편의상 다축 인공 근육 조직이 심근 또는 골격근을 모사하는 것을 예시로 하여 설명하였으나, 본 발명의 일 실시예에 따른 다축 인공 근육 조직의 적용이 이에 한정되는 것은 아니며, 이외에도 인체 내 다양한 근육을 모사하는데 적용될 수 있음을 밝혀 둔다.
이상에서 본 발명의 일 실시예에 대하여 설명하였으나, 본 발명의 사상은 본 명세서에 제시되는 실시 예에 제한되지 아니하며, 본 발명의 사상을 이해하는 당업자는 동일한 사상의 범위 내에서, 구성요소의 부가, 변경, 삭제, 추가 등에 의해서 다른 실시 예를 용이하게 제안할 수 있을 것이나, 이 또한 본 발명의 사상범위 내에 든다고 할 것이다.

Claims (16)

  1. 복수 개의 축을 중심으로 수축 또는 인장 가능한 다축 인공 근육 조직으로서,
    근육세포를 포함하는 하이드로젤이 겔화되어 형성되며, 제1 축 방향으로 수축 또는 인장 가능하도록 상기 제1 축 방향으로 연장되어 형성되는 제1 모듈; 및
    상기 하이드로젤이 겔화되어 형성되며, 제2 축 방향으로 수축 또는 인장 가능하도록 상기 제2 축 방향으로 연장되어 형성되는 제2 모듈;을 포함하고,
    상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈의 일부가 서로 연결되도록 상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈 각각을 구성하는 하이드로젤의 일부가 일체화되는, 다축 인공 근육 조직.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 근육세포는 심근세포를 포함하는, 다축 인공 근육 조직.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 근육세포는 골격근세포를 포함하는, 다축 인공 근육 조직.
  4. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 축과 상기 제2 축은 서로 교차하도록 배치되는, 다축 인공 근육 조직.
  5. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 축과 상기 제2 축은 서로 평행하도록 배치되는, 다축 인공 근육 조직.
  6. 제1 항에 있어서,
    상기 하이드로젤이 겔화되어 형성되며, 제3 축 방향으로 수축 또는 인장 가능하도록 상기 제3 축 방향으로 연장되어 형성되는 제3 모듈;을 더 포함하고,
    상기 제1 모듈 내지 상기 제3 모듈의 일부가 서로 연결되도록 상기 제1 모듈 내지 상기 제3 모듈 각각을 구성하는 하이드로젤의 일부가 일체화되는, 다축 인공 근육 조직.
  7. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈은 상기 제1 축과 상기 제2 축을 포함하는 다축 구조의 단일한 프레임을 이용하여 일체로 형성되는, 다축 인공 근육 조직.
  8. 제1 항에 있어서,
    상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈은 서로 이격된 위치에서 각각 1차적으로 가교결합(cross-linking)된 후, 상기 제1 모듈이 상기 제2 모듈 측으로 이동되어 서로 연결되는, 다축 인공 근육 조직.
  9. 제8 항에 있어서,
    상기 제1 모듈의 일부는 상기 제2 모듈의 위에 배치되는, 다축 인공 근육 조직.
  10. 제8 항에 있어서,
    상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈은 동일한 평면 상에서 서로 접하도록 배치되는, 다축 인공 근육 조직.
  11. 제8 항에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하는 방법으로서,
    제1 프레임을 이용하여 상기 제1 모듈을 형성하는 단계;
    상기 제1 프레임과 이격되어 위치하는 제2 프레임을 이용하여 상기 제2 모듈을 형성하는 단계;
    상기 제1 모듈 및 상기 제2 모듈에 포함된 상기 근육세포가 각각 상기 제1 축 및 상기 제2 축 방향을 따라 정렬되도록 유도하는 단계;
    상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈이 접하도록 상기 제1 모듈 또는 상기 제2 모듈을 이동시키는 단계; 및
    상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈 각각을 구성하는 하이드로젤의 일부가 일체화되도록 유도하는 단계;를 포함하는, 다축 인공 근육 조직을 형성하는 방법.
  12. 제11 항에 있어서,
    상기 제1 모듈을 상기 제2 모듈과 접하도록 이동시키는 단계는,
    상기 제1 프레임을 반전시키는 단계; 및
    상기 제1 모듈과 상기 제2 모듈이 접하도록 상기 제1 프레임을 상기 제2 프레임 상에 적층시키는 단계;를 포함하는, 다축 인공 근육 조직을 형성하는 방법.
  13. 제11 항에 있어서,
    상기 제1 모듈을 상기 제2 모듈과 접하도록 이동시키는 단계는,
    상기 제1 모듈을 상기 제1 프레임으로부터 분리시킨 후, 제3 프레임에 고정시키는 단계; 및
    상기 제2 모듈을 상기 제2 프레임으로부터 분리시킨 후, 상기 제3 프레임에 고정시키는 단계;를 포함하는, 다축 인공 근육 조직을 형성하는 방법.
  14. 제1 항에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체로서,
    소정 양의 상기 하이드로젤이 수용되는 수용공간을 구획하도록 측벽을 구비하는 측벽부; 및
    상기 수용공간 내에 이격 배치되어 상기 측벽부에 의해 지지되는 제1 기둥 내지 제4 기둥을 포함하는 기둥부;를 포함하고,
    상기 측벽부는, 상기 수용공간 측으로 인입되어 형성되는 복수 개의 절곡 부분을 포함하고,
    상기 제1 기둥 내지 상기 제4 기둥은, 상기 제1 기둥 및 상기 제2 기둥을 연결한 가상의 제1 선과, 상기 제3 기둥 및 상기 제4 기둥을 연결한 가상의 제2 선이 서로 교차되도록 배치되는, 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체.
  15. 제14 항에 있어서,
    상기 제1 기둥 및 상기 제2 기둥은, 1차적으로 가교결합된 상태의 상기 제1 모듈의 양단부가 끼워진 상태로 고정되기 용이한 간격으로 이격 배치되고,
    상기 제3 기둥 및 상기 제4 기둥은, 1차적으로 가교결합된 상태의 상기 제2 모듈의 양단부가 끼워진 상태로 고정되기 용이한 간격으로 이격 배치되는, 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체.
  16. 제1 항에 따른 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체로서,
    외부공간으로부터 수용공간을 구획하도록 측벽을 포함하고,
    상기 측벽은, 상기 수용공간 내에 직사각형 형상을 가지는 복수 개의 기본 프레임이 서로 교차된 상태로 적층 배치될 수 있도록 상기 수용공간 측으로 인입되어 형성되는 복수 개의 절곡 부분을 포함하며 상기 복수 개의 기본 프레임의 적층 높이 이상의 두께를 가지는, 다축 인공 근육 조직을 형성하기 위한 구조체.
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