WO2022092515A1 - 동결건조된 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물 - Google Patents

동결건조된 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물 Download PDF

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권경환
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    • A61L2430/00—Materials or treatment for tissue regeneration
    • A61L2430/02—Materials or treatment for tissue regeneration for reconstruction of bones; weight-bearing implants

Definitions

  • the present invention relates to a lyophilized collagen sponge-type composition for bone regeneration capable of activating undifferentiated cells in the bone marrow as well as activating bone regeneration ability in the bone marrow through the activation and differentiation of osteoclasts and osteoblasts.
  • osteonecrosis caused by alendronate injection was first discovered by Marx in 2003 (Marx RE (September 2003)), “Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic” J. Oral Maxillofac. Surg. 61 (9): 1115-7)
  • bisphosphonate-based drug-induced osteonecrosis was discovered after 2005 in Korea, but it was mistaken for a type of osteomyelitis and was treated with osteomyelitis treatment, but continued osteomyelitis symptoms As osteonecrosis occurs, side effects and complications that invade a large area have occurred.
  • Matrix metalloproteinase 2 may be a candidate gene for bisphosphonate-associated osteonecrosis of the jaw, and there are reports that it may be another side effect of bisphosphonates because it is the only gene associated with bone abnormalities and atrial fibrillation.
  • osteonecrosis has been recognized as a related phenomenon in which osteoclasts, which are osteoclasts, do not function properly, preventing the chemical migration or differentiation of osteoblasts with bone regeneration ability. Therefore, it was found that the activity of osteoclasts plays an important role in bone regeneration rather than the number increase of osteoblasts, which plays the most central role in bone regeneration.
  • the cells that make up bone are composed of osteoblasts, osteoblasts, osteocytes, and osteoclasts. Interest has been focused on increasing the number of osteoblasts and osteocytes and increasing the rate of bone formation.
  • bone grafting in the field of dental implants has been focused on the interest of bone materials that can increase bone cells.
  • these bone materials have been focused on bone conduction (osteoconduction), and the treatment of bones for diseases such as osteoporosis and rheumatoid arthritis has been studied mainly by suppressing the number or action of osteoclasts, and such treatment methods are not available. It has been vaguely agreed that it can cure osteoporosis and rheumatoid arthritis.
  • Bone is a complex tissue of proteins and minerals that undergoes continuous remodeling. It plays a role in bone growth, repairing damage, and regulating calcium and phosphate metabolism. During the remodeling process, osteoclasts and bone resorbent materials, and osteoblasts that form bone are the basic multicellular cells that form bone. recognized as a unit.
  • Osteoclasts are multinucleated giant cells differentiated from bone marrow precursors under the influence of receptor activators of macrophage colony stimulating factor (MCSF) and NF- ⁇ B ligand (RANKL), cytokines provided by osteoblasts. Osteoclasts hydrolyze proteolytic enzymes (eg, cathepsin K) and acids and dissolve the organic and inorganic components of bone, respectively.
  • MCSF macrophage colony stimulating factor
  • RNKL NF- ⁇ B ligand
  • Osteoclasts hydrolyze proteolytic enzymes (eg, cathepsin K) and acids and dissolve the organic and inorganic components of bone, respectively.
  • Osteonecrosis of the jaw is an oral disease that involves exposure of the jawbone. Although some people do not experience any symptoms, osteonecrosis of the jaw is usually painful and may drain pus.
  • Osteonecrosis of the jaw is actually a bone infection (osteomyelitis) that may not be osteonecrosis. Osteonecrosis of the jaw has been observed in people who have recently received high doses of bisphosphonates intravenously, particularly those with cancer or who have had oral surgery while receiving this drug.
  • osteonecrosis of the jaw is not related to the daily use of oral bisphosphonates as a treatment for osteoporosis, it is recently known that osteonecrosis occurs when long-term use is performed for more than 3 years. It has been found that it is caused by a malfunction.
  • BRONJ bisphosphonate-related osteonecrosis of jaws
  • Bone is always reborn by digging and formation.
  • the bones that support our body are also a place to store minerals such as calcium, and when bones can be regenerated, old bones must be destroyed by osteoclasts.
  • osteoblasts When osteoclasts do not play their role, interleukins such as IL-1 and IL-6 are not secreted and these interleukins do not play a role in osteoblast differentiation and regeneration, so bone regeneration is not achieved.
  • osteoblasts strongly express the molecule RANKL (Receptor Activator of Nulcear Factor kappa-B ligand) necessary to grow osteoclasts, so osteoclasts do not grow in mice with osteoblasts from which RANKL has been removed, resulting in severe marble bone disease. (Marble bone disease) was also confirmed through the experiment.
  • RANKL Receptor Activator of Nulcear Factor kappa-B ligand
  • the present invention provides a lyophilized collagen sponge-type composition for bone regeneration capable of activating undifferentiated cells in the bone marrow as well as activating bone regeneration ability in the bone marrow through the activation and differentiation of osteoclasts and osteoblasts.
  • hydrated collagen hydrated collagen
  • lidocaine, epinephrine, and thrombin which are homogenized and then freeze-dried.
  • the collagen content of the hydrated collagen is 3 to 6% (w/v).
  • the content of lidocaine in the mixed solution is characterized in that it is 1-3% (w/v).
  • the content of epinephrine in the mixed solution is 1:50,000 to 200,000 (v/v) compared to lidocaine.
  • the content of thrombin in the mixed solution is characterized in that it is 1-3% (w/v).
  • the ratio of the mixed solution of the hydrated collagen, lidocaine, epinephrine, and thrombin is 1:0.3 to 1.7 (w/w). characterized in that
  • the composition according to the present invention not only activates undifferentiated cells in the bone marrow, but also activates bone regeneration ability in the bone marrow through the activation and differentiation of osteoclasts and osteoblasts. It can be a treatment method, and in the future, by using bone marrow activating factors such as various growth factors and cytokines for bone marrow activation, it is possible to develop a treatment for the root cause of drug-induced osteonecrosis through bone marrow activation therapy and to perfectly restore the aesthetic and functional jaw bone condition. Therefore, it can be usefully used in the treatment of various diseases caused by bone remodeling insufficiency.
  • 3 is a photograph applied to the upper left front teeth.
  • hydrated collagen hydrated collagen
  • lidocaine, epinephrine, and thrombin which are homogenized and then freeze-dried.
  • the thrombin promotes proliferation while inhibiting osteoblast apoptosis by activating protease-activated receptor-1 (PAR-1).
  • PAR-1 protease-activated receptor-1
  • This promotion effect OPG Ostoprotegerin
  • Thrombin plays an initial role in bone regeneration and causes osteoblast differentiation and inhibition of osteoclasts at an early stage.
  • lidocaine-thrombin-collagen which is a bone marrow activation scaffold, is properly mixed, it reduces initial pain or inflammation, induces vascularization, and actively stimulates the migration of undifferentiated stem cells through vascularization.
  • the lidocaine is an amide-type local anesthetic developed in 1943 by Swedish chemists Nils Lfgren and Bengt Lundqvist. It is slightly inferior to tetracaine, which is said to have the strongest local anesthetic action, in terms of action and duration. However, it is a local anesthetic that is generally easier to use for local anesthesia because it is less toxic and more effective than tetracaine. By constricting the blood vessels around the anesthesia, epinephrine is sometimes added to obtain a sustained effect with a small amount of anesthetic and to suppress bleeding during surgery by hemostasis. Due to its high binding ability to fat-soluble protein and long duration, it has the characteristic of being well soluble with rhBMP-2 and collagen protein, so it can be used as a solvent.
  • lidocaine containing epinephrine since lidocaine containing epinephrine is used, it is possible to reduce the amount absorbed into the surrounding tissues during the maximum secretion time of 1 hour and 30 minutes.
  • thrombin and lidocaine as a bone marrow activating component of the present invention are implanted within the initial 2 hours, bleeding inside the bone marrow is reduced and the bone healing process with minimal edema is achieved.
  • the present invention is useful because it is possible to utilize the initial process of bone quality and various bone regeneration abilities of thrombin by continuously developing a bone graft using thrombin.
  • the collagen content of the hydrated collagen is 3 to 6% (w/v).
  • the content of lidocaine in the mixed solution is characterized in that it is 1-3% (w/v).
  • the content of epinephrine in the mixed solution is 1:50,000 to 200,000 (v/v) compared to lidocaine.
  • the content of thrombin in the mixed solution is characterized in that it is 1-3% (w/v).
  • the ratio of the mixed solution of the hydrated collagen, lidocaine, epinephrine, and thrombin is 1:0.3 to 1.7 (w/w). characterized in that
  • hydrated collagen a method of homogenizing a mixed solution of thrombin, and a freeze-drying method can be used without particular limitation as long as they are well known in the art.
  • the freeze-drying process is as shown in FIG. 1 .
  • a collagen sponge-type composition for bone regeneration characterized in that it is prepared by
  • the composition according to the present invention not only activates undifferentiated cells in the bone marrow, but also activates bone regeneration ability in the bone marrow through the activation and differentiation of osteoclasts and osteoblasts. It can be a treatment method, and in the future, by using bone marrow activation factors such as various growth factors and cytokines for bone marrow activation, we will develop a treatment for the root cause of drug-induced osteonecrosis and completely improve the aesthetic and functional state of the jawbone through bone marrow activation therapy. It can be reproduced, which will be described in detail through the following examples.
  • Thrombin (freeze-dried powder of deferred thrombin-Yeonyeon Pharmaceutical 5000 units, a pharmaceutical product extracted from bovine plasma and imported from Germany), lidocaine (0.5 ml out of 1.8 ml containing epinephrine 1:100,000), 6% 1cc of hydrated collagen (OSSCORE Den) House) to prepare 1.5 ml of a collagen-thrombin-lidocaine complex mixture (OSSCORE LMT collagen scaffold, Lidocaine-Maltodextrin-Thrombin collagen), put it into a cone mold, and freeze-dry it for collagen sponge type bone regeneration according to the present invention A composition was prepared.
  • a collagen-thrombin-lidocaine complex mixture (OSSCORE LMT collagen scaffold, Lidocaine-Maltodextrin-Thrombin collagen)
  • the composition is filled inside the bone marrow while ensuring smooth blood supply to the inside of the bone marrow through cortical bone perforation in the buccal and lingual cortical bones, and then the incision is sutured so that the bone marrow is not exposed by mixing continuous locking sutures and intermittent sutures. did Sutures were performed using an absorbable vicryle 4-0 suture and maintained for at least 2 weeks.
  • the patient was co-administered with penicillin-based antibiotics and clandamycin-based antibiotics, and maintained for 7 days after surgery. After 2 weeks or more, at the level of removing only loose sutures, soft chewing food was consumed until the mucous membrane was completely sutured, and dentures were not removed. If a patient has received continuous check-ups every 1 month, 3 months, 6 months, and 12 months, no recurrence has occurred for 5 years.
  • FIG. 2 is a photograph applied to the upper right molar area
  • FIG. 3 is a photo applied to the upper left front tooth area.
  • composition according to the present invention could be confirmed by this Example by providing drawings for other patients similar to the above-described treatment process as 8a, 8b, and 8c.

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Abstract

본 발명은 수화 콜라겐; 및 리도카인(lidocaine) 에피네프린(epinephrine), 트롬빈의 혼합용액을 균질화시킨 후 동결건조하여 제조되는 것을 특징으로 하는 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물을 관한 것으로, 본 발명에 따른 조성물은 골수 내의 미분화 세포를 활성화할 뿐 아니라 파골세포와 골모세포의 활성과 분화를 통하여 골수 내부의 골 재생 능을 활성화하는 것으로 약물성 악골 괴사증(MRONJ)을 골수 활성화 치료법을 통하여 성공적인 치료를 하는 방법될 수 있으며 향후 골수 활성화를 위한 다양한 성장인자와 사이토카인 등의 골수 활성 인자를 이용하여 골수 활성화 치료법을 통하여 약물성 골 괴사증의 근본적 원인 치료를 개발하고 심미적 기능적 악골 상태를 완벽하게 재생할 수 있어 골재형성 부전으로 인해 발생하는 여러 가지 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.

Description

동결건조된 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물
본 발명은 골수 내의 미분화 세포를 활성화할 뿐 아니라 파골세포와 골모세포의 활성과 분화를 통하여 골수 내부의 골 재생 능을 활성화 가능한 동결건조된 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 관한 것이다.
치과영역에서 뼈에 관한 임상적 지식이 나날이 발전하고 있고 분자생물학적 발전과 함께 조직공학적인 뼈 재생분야의 발전으로 인하여 획기적인 치료법이 나날이 발전하고 있다. 그러나 최근 골다공증 치료제 및 항혈관화 약품, 스테로이드 계열의 면역 억제재, 고지혈증 치료제 등이 광범위하게 장기적으로 사용됨으로써 골 괴사증이나 골수염 등의 다양한 난치성 질환이 발견되고 있어 치료의 어려움을 겪고 있는 것이 현실이다.
2003년도 알렌드로네이트 주사제에 의한 골 괴사증이 Marx에 의해 처음 발견된 이래 (Marx RE (September 2003). “Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic” J. Oral Maxillofac. Surg. 61 (9): 1115-7) 국내에서도 2005년도 이후에 골다공증 치료제인 bisphosphonate 계열의 약물성 골 괴사증이 발견되었지만 골수염의 한 종류로 오인하게 되고 골수염치료방식으로 치료를 했으나, 지속적인 골수염증상이나 골 괴사증이 발생함으로써 커다란 부분까지 침범하게 되는 부작용과 합병증이 발생하게 되었다.
2005년도 당시에는 골수염증상으로 오인한 bisphosphonate계열 약물인 악토넬 주사제를 투여하고 있던 다발성 골수종 환자의 증례(case Presentation 1-1) 턱의 골 괴사 또는 뼈 조직의 국소적인 괴사증은 방사선, 화학 요법 또는 종양 또는 전염성 색전증 환자의 치료를 받는 암 환자에서 드문 잠재적인 합병증으로 나타나고 있으며 2003년에 비스포스포네이트 정맥 투여와 병행 치료를 받는 환자의 골 괴사의 위험이 증가했다는 보고가 있었다.
Matrix metalloproteinase 2는 턱뼈의 비스포스포네이트 관련 골 괴사에 대한 후보 유전자가 될 수 있는데, 뼈의 이상 및 심방세동과 관련된 유일한 유전자이기 때문에 비스포스포네이트의 또 다른 부작용이 될 수 있다는 보고도 있다.
미국 식품 의약 품안전청(FDA)은 2005년에 모든 비스포스포네이트의 골 괴사 합병증에 대한 광범위한 의약품 경고를 발표했다.
2007년도 이후 Marx에 의한 광범위한 비스포스포네이트 계열 약물을 복용하고 있는 환자의 다기관 검사를 통해서 광범위한 골 괴사증이 발생하고 있다는 사실을 알리게 되었다. 국내에서도 2007년도 골 괴사증의 발생을 보고하기 시작했다. 하지만, 약물성 골 괴사증에 대한 원리나 메카니즘에 대한 연구가 부족하였으며 특히, 골 생물학의 발전이 대부분 osteoblast 골모세포에 대한 연구가 진행되고 있었다.
최근 밝혀진 골 괴사증의 원인은 파골세포인 osteoclast가 제 기능을 하지 못함으로써 골 재생능력을 가진 골모세포의 화학성 이주나 분화를 하지 못하게 되는 연관된 현상 때문으로 인지하게 되었다. 그래서 골 재생의 가장 중추적인 역할이 골모세포의 숫자적인 증가보다는 파골세포의 활성도가 골 재생에 무엇보다 중요한 역할을 담당하고 있다는 사실을 알게 되었다.
뼈를 구성하고 있는 세포로는 골모세포 Osteoblast, 골세포 osteocyte, 파골세포 osteoclast로 구성되어 있는데, 뼈에 대한 생리학이나 생물학을 연구하는 분야 중 2000년 이후 stem cell(줄기세포)나 미분화세포들을 이용한 골모세포(osteoblast)와 골세포(osteocyte)의 숫자를 늘리고 뼈의 생성비율을 높이는데 관심이 집중되어 왔다.
특히, 치과 임플란트분야의 골 이식은 골세포를 증가시킬수 있는 뼈 재료의 관심에 집중되어 왔다. 그러나 이러한 뼈 재료들은 골전도(osteoconduction)에 주요한 관심으로 집중되었고 골다공증이나 류마티스 관절염 등의 질환에 대한 뼈의 치료는 파골세포(osteoclast) 수 억제나 작용 억제를 중심으로 연구가 진행되고 그러한 치료방법이 골다공증이나 류마티스 관절염 등을 치료할 수 있을 것이라는 막연한 동조를 받아 왔다.
2010년도 이후 뼈 생물학이나 골 이식학, 골 치유 연구를 하는 기초와 임상가 모두에게서 골세포나 파골세포의 수가 증가하고 감소하는 것만으로는 골 치유 또는 골 이식의 성공률을 높이는 방안이 아님을 증명하고 있다.
이러한 문제점들은 골다공증 치료제로 널리 사용되고 있는 bisphosphonate 계열의 약물의 부작용이 광범위하게 증가하고 있다는 사실과 류마티스 관절염 약으로 사용되는 다양한 약물, steoriod, 비 마약성 진통계 등이 골 괴사증과 골면역을 감소시키는 부작용을 유발한다는 사실만으로도 새로운 연구가 진행되어야 한다는 생각이 확산되고 있다.
뼈는 단백질과 광물의 복합조직으로 지속적인 리모델링을 한다. 뼈가 성장하고 손상을 치료하고 칼슘 및 인산염 대사를 조절하는 역할을 담당하고 있으며 리모델링 과정에서 뼈를 흡수하는 파골세포와 골흡수성 물질, 뼈를 형성하는 골아세포(osteoblast)는 뼈를 형성하는 기본 다세포 단위로 인식하고 있다.
파골세포는 골세포에 의해 제공되는 cytokines인 MCSF(대식세포 식민지 자극인자)와 NF NF - κB 리간드 (RANKL)의 수용체 활성제의 영향하에 골수 전구 물질과 차별화된 multinucleated 거대 세포이다. 파골 세포는 단백질 분해 효소 (예, 카텝신 K) 및 산을 가수 분해 및 뼈의 유기 및 무기 성분을 각각 용해시킨다.
파골세포와 골모세포간의 커플링이 깨질 경우 재흡수와 형성 사이의 섬세한 균형이 상실되게 되면 뼈 질환이 발생하게 된다. 이러한 현상은 골다공증 환자의 치료제로 사용되는 bisphosphonate계열의 약물에서 부작용으로 다수 보고되고 있다. 재흡수 기전을 감소시켜서 골감소를 유도함으로서 골다공증을 치유하겠다는 기전에서 출발했던 bisphosphonate 계열의 약물인 악토넬, 본비바 등의 약물들은 파골세포와 골모세포 간의 커플링 네트워크 관계를 파괴함으로써 골 재생의 메카니즘을 불능의 상태로 만들게 되었다.
턱 골 괴사증(ONJ)은 턱뼈의 노출을 수반하는 구강 질환이다. 어떠한 증상도 경험하지 않는 사람들이 있긴 하지만, 턱 골 괴사증은 보통 통증을 수반하고 고름이 배출될 수 있다.
이 질환은 자연적으로 또는 발치, 외상 또는 머리와 목에 대한 방사선 요법(이 경우 이 질환을 방사선 골 괴사라고 함) 후 발생할 수 있다.
턱 골 괴사증은 실제로 뼈 감염(골수염)으로 골 괴사증이 아닐 수 있다. 턱 골 괴사증은 최근 고용량의 비스포스포네이트를 정맥으로 투여받은 사람들, 특히 암을 앓고 있거나 이 약물을 투여받는 동안 구강수술을 받은 사람들에서 관찰된다.
턱 골 괴사증은 골다공증 치료제로 경구 복용한 비스포스포네이트의 일상적인 사용과 관련이 없다라는 보고도 있지만 최근에는 장기복용을 3년 이상 시행했을 경우에는 골 괴사증이 발생하는 것으로 알려지고 있으며 이러한 증상은 파골세포의 기능이상으로 발생한다는 사실이 밝혀진 바 있다.
국내에서는 약물성 골 괴사증의 대표적인 bisphosphonate related osteonecrosis of jaws(BRONJ)의 유병률은 3년 이상 bisphosphonate를 복용하거나 1년 이상 주사제를 투여받은 환자에게서 2-10% 내외에서 발생하는 것으로 보고하고 있다. 약물의 복합투여가 더욱 증폭시키는 것으로 알려지고 있다.
특히, 관절염치료제로 사용되는 스테로이드 계열 약물과 비스포스포네이트 계열의 약물을 복합 투여하거나 고지혈증치료제와 비스포스포네이트 계열의 약물을 동시 투여받는 경우에는 골 괴사증의 유병률을 더욱 증가하는 것으로 보고되어, 치과 임상에서 약물복용 여부와 성분에 분석이 무엇보다도 중요하다
뼈는 파고와 형성에 의해 항상 새롭게 다시 태어나게 되는데, 우리 인체를 지탱하는 뼈는 칼슘 등의 미네랄을 보관하는 장소이기도 하며, 뼈를 새롭게 다시 만들 수 있는 경우 낡은 뼈가 파골세포에 의해 파괴되어야 한다.
파골세포를 제 역할을 하지 못할 경우, IL-1, IL-6과 같은 인터루킨의 분비가 이루어지지 않고 이러한 인터루킨의 골모세포 분화와 재생에 역할을 하지 못하기 때문에 골 재생이 이루어지지 않는다는 것이다. 또한, 골모세포가 파골세포를 기르기 위해 필요한 분자 RANKL(Receptor Activator of Nulcear Factor kappa-B ligand)을 강력하게 발현하고 있어 RANKL을 제거한 골모세포를 가진 마우스(mouse)에서 파골세포가 자라지 않아서 심각한 대리석 골병(marble bone disease)이 발병한다는 사실도 실험을 통해서 확인할 수 있었다.
[선행기술문헌]
[특허문헌]
1. 대한민국 등록특허 제10-0894265호
2. 대한민국 공개특허 제10-201-0092056호
따라서 본 발명이 해결하고자 하는 과제를 골수 내의 미분화 세포를 활성화할 뿐 아니라 파골세포와 골모세포의 활성과 분화를 통하여 골수 내부의 골 재생 능을 활성화 가능한 동결건조된 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물을 제공하는 것이다.
상기 과제를 해결하기 위하여 본 발명은
수화 콜라겐; 및 리도카인(lidocaine) 에피네프린(epinephrine), 트롬빈의 혼합용액을 균질화시킨 후 동결건조하여 제조되는 것을 특징으로 하는 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물을 제공한다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 있어서, 상기 수화 콜라겐의 콜라겐 함량은 3~6%(w/v) 인 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 있어서, 상기 혼합 용액의 리도카인의 함량은 1~3% (w/v)인 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 있어서, 상기 혼합 용액의 에피네프린의 함량은 리도카인 대비 1:50,000~200,000 (v/v)인 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 있어서, 상기 혼합 용액의 트롬빈의 함량은 1~3% (w/v)인 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 있어서, 상기 수화 콜라겐과 상기 리도카인(lidocaine) 에피네프린(epinephrine), 트롬빈의 혼합용액의 비율이 1:0.3 내지 1.7(w/w)인 것을 특징으로 한다.
본 발명에 따른 조성물은 골수 내의 미분화 세포를 활성화할 뿐 아니라 파골세포와 골모세포의 활성과 분화를 통하여 골수 내부의 골 재생 능을 활성화하는 것으로 약물성 악골 괴사증(MRONJ)을 골수 활성화 치료법을 통하여 성공적인 치료를 하는 방법될 수 있으며 향후 골수 활성화를 위한 다양한 성장인자와 사이토카인 등의 골수 활성 인자를 이용하여 골수 활성화 치료법을 통하여 약물성 골 괴사증의 근본적 원인 치료를 개발하고 심미적 기능적 악골 상태를 완벽하게 재생할 수 있어 골재형성 부전으로 인해 발생하는 여러 가지 질환의 치료에 유용하게 사용할 수 있다.
도 1은 동결 건조 과정에 대한 사진이다.
도 2는 상악 우측 어금니 부위에 대하여 적용한 사진이다.
도 3은 상악 좌측 앞니 부위에 대하여 적용한 사진이다.
이하 본 발명을 상세하게 설명하기로 한다.
본 발명은
수화 콜라겐; 및 리도카인(lidocaine) 에피네프린(epinephrine), 트롬빈의 혼합용액을 균질화시킨 후 동결건조하여 제조되는 것을 특징으로 하는 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물을 제공한다.
상기 트롬빈은 PAR-1(protease-activated receptor-1)을 활성화하여 골모세포 사멸화(apoptosis)를 저해하면서 증식을 촉진하게 된다. 이러한 촉진 현상은 골모세포를 이용한 콜라겐 분비와 RANKL의 저해시키는 OPG(Osteoprotegerin)작용을 하게 된다. 트롬빈은 골 재생의 초기 역할을 하면서 골모세포의 분화와 파골세포의 저해현상을 초기에 나타내게 한다. 골수 활성화 비계체인 리도카인-트롬빈-콜라겐이 적절하게 혼합되어 있을 경우 초기 동통이나 염증 유발을 감소시켜주며 혈관화를 유도하게 되고 이러한 혈관화를 통해서 미분화 줄기세포의 이동을 적극적으로 자극하게 된다.
상기 리도카인은 1943년 스웨덴의 화학자 닐스 뢰프그렌(Nils Lfgren)과 룬드 비스트(Bengt Lundqvist)가 개발한 아미드형 국소마취제이다. 국소마취 작용이 가장 강하다고 하는 테트라카인보다 작용이나 지속시간 측면으로 조금 뒤떨어진다. 그러나 테트라카인보다 독성이 약하고 충분한 약효를 가지기 때문에 일반적으로 국소마취에 사용하기 쉬운 국소마취제이다. 마취부 주위의 혈관을 수축시켜, 소량의 마취제로 지속적인 효과를 얻고 지혈작용에 의해 수술 중 출혈을 억제하기 위해서 에피네프린을 첨가하여 사용하기도 한다. 지용성 단백질 결합능이 높고 지속시간이 길기 때문에 rhBMP-2와 collagen 단백질과도 잘 용해되는 특징을 가지고 있어서 용매제로서도 사용 가능하다.
트롬빈에 의해 발생되는 초기 염증 반응을 억제하는 효과 함께 서방형 형태의 비계체를 구성하는데 이온결합을 통해 서방형 제재 형태로 캡슐 약물화를 유도할 수 있다. 리도카인을 용매로서 사용되는 경우, 임상에서 다양한 잇점이 있다.
첫째는 염증성 증상으로 인한 동통이 발생이 현저히 감소하는 효과를 가지고 있으며 둘째로는 리도카인 용매로 녹인 약물의 분비가 서서히 분비되는 효과를 가지고 있다.
또한, 에피네프린의 함유 리도카인을 사용하기 때문에 1시간 30분간의 최대 분비되는 시간에 주변조직으로 흡수되는 양을 줄일 수 있다.
세 번째로는 산성도를 띄고 있는 콜라겐 용액을 중성화시키는 역할을 하면서 전체적으로 결정체를 가지는 강도가 증가한 덩어리형태로 굳는 형태로 변화하게 된다. 이와 같은 세 가지 역할과 장점을 통해 LT collagen의 scaffold 기능을 부여할 수 있게 된다.
본 발명의 골수 활성화 성분으로 트롬빈과 리도카인이 초기 2시간 이내에 트롬빈과 리도카인 혼합체를 이식했을 때 골수 내부의 출혈이 감소하게 되고 최소한의 부종을 보이는 골 치유 과정을 가지게 된다.
또한, 본 발명은 트롬빈을 이용한 골 이식의 지속적인 개발과제가 이루어짐으로써 골질의 초기 과정과 트롬빈의 다양한 골 재생 능력을 이용할 수 있어 유용하다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 있어서, 상기 수화 콜라겐의 콜라겐 함량은 3~6%(w/v) 인 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 있어서, 상기 혼합 용액의 리도카인의 함량은 1~3% (w/v)인 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 있어서, 상기 혼합 용액의 에피네프린의 함량은 리도카인 대비 1:50,000~200,000 (v/v)인 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 있어서, 상기 혼합 용액의 트롬빈의 함량은 1~3% (w/v)인 것을 특징으로 한다.
상술한 바와 같은 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물에 있어서, 상기 수화 콜라겐과 상기 리도카인(lidocaine) 에피네프린(epinephrine), 트롬빈의 혼합용액의 비율이 1:0.3 내지 1.7(w/w)인 것을 특징으로 한다.
상술한 함유 비율들은 본 발명의 발명자들의 다양한 시험과 경험에 의해 결정된 것으로 본 발명의 최상의 효과를 내기 위한 최적의 비율이다.
또한, 수화 콜라겐; 및 리도카인(lidocaine) 에피네프린(epinephrine), 트롬빈의 혼합용액을 균질화시킨 방법 및 동결건조 방법은 본 발명이 속하는 기술 분야에 널리 알려진 것이라면 특별한 제한 없이 이용 가능하다. 동결 건조 과정은 도 1에 도시된 바와 같다.
하여 제조되는 것을 특징으로 하는 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물.
본 발명에 따른 조성물은 골수 내의 미분화 세포를 활성화할 뿐 아니라 파골세포와 골모세포의 활성과 분화를 통하여 골수 내부의 골 재생 능을 활성화하는 것으로 약물성 악골 괴사증(MRONJ)을 골수 활성화 치료법을 통하여 성공적인 치료를 하는 방법이 될 수 있으며 향후 골수 활성화를 위한 다양한 성장인자와 사이토카인 등의 골수 활성 인자를 이용하여 골수 활성화 치료법을 통하여 약물성 골 괴사증의 근본적 원인 치료를 개발하고 심미적 기능적 악골 상태를 완벽하게 재생할 수 있는데 이를 하기 예들을 통하여 상세하게 설명하기로 한다.
<증례 환자들과 치료>
제조예
트롬빈(이연트롬빈동결건조분말-이연제약 5000 unit, 소혈장에서 추출하여 독일에서 수입한 의약품제품), 리도카인(에피네프린 1:100,000함유 1.8ml 중 0.5 ml을 사용), 수화 콜라겐 6% 1cc (OSSCORE 덴하우스)을 혼합하여 1.5 ml의 콜라겐-트롬빈-리도카인 복합 혼합제(OSSCORE LMT collagen scaffold, Lidocaine-Maltodextrin-Thrombin collagen)를 제조한 후에 이를 원추형 몰드 넣고 동결건조를 하여 본 발명에 따른 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물을 제조하였다.
사용방법
협측 피질골과 설측 피질골에 피질골 천공을 통해서 골수 내부로의 혈액 공급이 원할하게 이루어지도록 하면서 골수 내부에는 상기 조성물을 채우고 난 다음 절개부위는 연속 잠금 봉합과 단속봉합을 혼용하여 골수부위가 노출되지 않도록 봉합을 하였다. 흡수성 vicryle 4-0계열의 봉사를 이용하여 봉합을 시행하고 2주 이상 유지하도록 하였다.
환자는 페니실린계 항생제와 클란다마이신 계열의 항생제를 병용투여하였으며 수술 후 7일간 유지하였다. 2주 이상이 지난 후 느슨한 부위의 봉합사만을 제거하는 수준에서 점막부위가 완전히 봉합되기까지 연저작 음식을 섭취하도록 하고 틀니를 제거하지 않도록 하였다. 환자는 1개월, 3개월, 6개월, 12개월 단위로 지속적인 검진을 받았으면 5년 동안 재발이 발생하지 않은 상태이다.
치료 과정에 대한 사진
첨부한 도 2는 상악 우측 어금니 부위, 도 3은 상악 좌측 앞니 부위에 대하여 적용한 사진이다.
상술한 치료 과정에 유사한 다른 환자에 대한 도면을 8a, 8b 및 8c로 제공하여 이 실시예에 의해서도 본 발명에 따른 조성물의 효과를 확인할 수 있었다.

Claims (6)

  1. 수화 콜라겐; 및
    리도카인(lidocaine) 에피네프린(epinephrine), 트롬빈의 혼합용액을 균질화시킨 후 동결건조하여 제조되는 것을 특징으로 하는 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물.
  2. 제1항에 있어서, 상기 수화 콜라겐의 콜라겐 함량은 3~6%(w/v) 인 것을 특징으로 하는 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물.
  3. 제1항에 있어서, 상기 혼합 용액의 리도카인의 함량은 1~3% (w/v)인 것을 특징으로 하는 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물.
  4. 제1항에 있어서, 상기 혼합 용액의 에피네프린의 함량은 리도카인 대비 1:50,000~200,000 (v/v)인 것을 특징으로 하는 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물.
  5. 제1항에 있어서, 상기 혼합 용액의 트롬빈의 함량은 1~3% (w/v)인 것을 특징으로 하는 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 수화 콜라겐과 상기 리도카인(lidocaine) 에피네프린(epinephrine), 트롬빈의 혼합용액의 비율이 1:0.3 내지 1.7(w/w)인 것을 특징으로 하는 콜라겐 스펀지 타입 골 재생용 조성물.
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