WO2022085322A1 - アテゾリズマブ、トシリズマブ、ゲムシタビン、ナブパクリタキセルの４剤併用による膵がん治療剤 - Google Patents

アテゾリズマブ、トシリズマブ、ゲムシタビン、ナブパクリタキセルの４剤併用による膵がん治療剤 Download PDF

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cancer
pancreatic cancer
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atezolizumab
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京子 山口
公男 寺尾
修一 光永
ハナ アルガル
マリナ レジナ
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中外製薬株式会社
テクニシェ ユニバーシタット ミュンヘン
国立研究開発法人国立がん研究センター
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Definitions

  • the present disclosure is to administer an IL-6 signal inhibitor (more specifically, tocilizumab), gemcitabine, nabupaclitaxel, and a PD-1 / PD-L1 signal inhibitor (more specifically, atezolizumab).
  • the present invention relates to a drug, a treatment method, a kit, and a use for treating pancreatic cancer in an individual. More specifically, the present disclosure relates to pharmaceuticals, treatment methods, kits, and uses for treating pancreatic cancer in an individual, characterized by administration of tocilizumab, gemcitabine, nabpaclitaxel, and atezolizumab.
  • Pancreatic cancer is an intractable cancer with a 5-year survival rate of 7%, and the number of pancreatic cancer deaths and cases in Japan is almost the same as 31,831 and 37,233 (2015), resulting in a poor prognosis.
  • Pancreatic cancer includes epithelial tumors and non-epithelial tumors, and epithelial tumors are roughly classified into exocrine tumors and endocrine tumors. Exocrine tumors are classified into serous cyst tumors, mucous cyst tumors, intraductal papillary mucinous tumors, invasive pancreatic duct cancers, acinar cell tumors and the like. According to the Pancreatic Cancer National Registry Survey Report, about 90% of all pancreatic cancer patients have invasive pancreatic duct cancer, of which tubular adenocarcinoma is the most frequent (Non-Patent Document 8).
  • Pancreatic cancer is a treatment method that can be expected to be completely cured only by surgical resection, and stages I and II can be resected.
  • the resection rate is as low as 10% -20%, and most patients are unresectable advanced cases at the time of discovery, and even if resection is possible, the recurrence rate is as high as 80% or more, and the prognosis is extremely poor (Non-Patent Document 9). ).
  • Non-Patent Document 10 The recommended regimen for unresectable pancreatic cancer in the 2019 edition of the Pancreatic Cancer Practice Guidelines differs depending on the tumor situation (Non-Patent Document 10).
  • FOLFIRINOX therapy (5-FU, irinotecan, oxaliplatin, levofolinate) or GN therapy (gemcitabine hydrochloride (GEM), nabpacritaxel) is recommended, and GEM monotherapy depending on the individual patient's condition.
  • GEM + erlotinib hydrochloride combination therapy, S-1 monotherapy, or GEM + S-1 combination therapy is considered.
  • Chemotherapy alone or chemoradiotherapy has become widespread in clinical practice for locally advanced pancreatic cancer, and the usefulness of FOLFIRINOX therapy and GN therapy is expected.
  • the guidelines propose a 5-FU-related regimen that includes a combination therapy of 5-FU, leucovorin, and irinotecan nanolipposite after the GEM-related regimen, and include GEM monotherapy and GN therapy after the 5-FU-related regimen.
  • GEM-related regimens have been proposed.
  • intractable cancers such as pancreatic cancer
  • the amount of interstitium is very large compared to the amount of cancer cells, and many fibroblasts are proliferated in the interstitium.
  • Fibrosis which is one of the characteristics of the pancreatic cancer microenvironment, is called desmoplasia. Suppression of desmoprasia is considered to be promising as a new therapeutic concept because it enhances the effect of existing anticancer agents by increasing the penetration of the drug into the tumor (Non-Patent Document 13).
  • hyaluronic acid which is one of the constituents of fibrous stroma
  • PEGPH20 pegylated recommended human hyaluronidase
  • PEGPH20 therapy PEGPH20 therapy
  • Tocilizumab (Actemra®, TCZ , CAS number; 375823-41-9) is a domestically developed humanized anti-human IL-6 receptor (IL-6R) monoclonal antibody of the IgG1 subclass (non-patented). Document 14). Chinese hamster ovary (CHO) cells with the complementarity determining regions (CDRs), which have a particularly high affinity for antigens, as mouse-type human IL-6R monoclonal antibodies and the other regions as human IgG1 by gene recombination technology. was created using. Tocilizumab exhibits its efficacy by specifically binding to both soluble IL-6R and membrane-bound IL-6R and inhibiting the biological action of IL-6.
  • CDRs complementarity determining regions
  • Actemra® 200 for intravenous drip infusion was approved for Castleman's disease as an anti-IL-6 receptor monoclonal antibody in April 2005, and in April 2008, it was active in rheumatoid arthritis and polyarthritis. Development efforts have been continued since the approval of juvenile idiopathic arteritis and systemic juvenile idiopathic arteritis with sex, and Takayasu's arteritis and giant cell arteritis in August 2017.
  • the survival time was 1.6 months for the patient population (8 patients) with CRP of 10.6 mg / dL or higher, whereas it was 5.8 months for CRP of 2.0 mg / dL or higher and less than 10.6 mg / dL. rice field.
  • the study was discontinued because it was judged difficult to continue the study in a patient population with CRP of 10.6 mg / dL or more (Non-Patent Document 15, Patent Document 2).
  • the clinical trial protocol for the combination of tocilizumab administration and gemcitabine and nabpaclitaxel therapy was disclosed, the treatment results have not been reported so far (Non-Patent Documents 4 and 5).
  • Inflammation mediated by JAK / STAT signaling is one of the causes of cancer chemotherapeutic resistance.
  • the JAK / STAT3 pathway is activated by stimulation with multiple cytokines and growth factors, including the IL-6 family. Blocking the IL-6 receptor with an anti-IL-6R antibody in mice inhibited STAT3 activation and improved the effect of chemotherapy for pancreatic ductal adenocarcinoma (Non-Patent Document 2).
  • PD-1 / PD-L1 signal inhibitors are used as immune checkpoint inhibitors in the treatment of various cancer types.
  • Currently available are the anti-PD-1 antibodies nivolumab ( Opdivo® ) and pembrolizumab ( Keytruda® ), and the anti-PD-L1 antibody durvalumab (Imifinzi® ) .
  • Atezolizumab Tecentriq® , CAS number; 1380723-44-3) and avelumab (Babento® ) are known.
  • Atezolizumab is a humanized immunoglobulin G1 (IgG1) monoclonal antibody that targets Programmed Death-Land 1 (PD-L1). Atezolizumab is said to have an antitumor effect by binding to PD-L1, inhibiting the interaction between PD-L1 and PD-1 and PD-L1 and B7-1, and promoting the reactivation of T cells.
  • IgG1 immunoglobulin G1
  • PD-L1 Programmed Death-Land 1
  • Non-Patent Document 3 the combined use of anti-PD-L1 antibody and gemcitabine has been proposed.
  • Patent Document 4 the possibility of treating pancreatic cancer by the combined use of anti-IL-6 antibody and anti-PD-L1 antibody has been suggested.
  • Non-Patent Document 6 the combined effect of the anti-PD-1 antibody nivolumab + nab-PTX + gemcitabine was comparable to that of nab-PTX + gemcitabine.
  • Non-patent Documents 16 and 17 Data suggesting that elevated PD-L1 expression in tumor tissue contributes to enhanced efficacy of the immune checkpoint inhibitor atezolizumab have been obtained in clinical trials of advanced triple-negative breast cancer and advanced NSCLC refractory to platinum-containing regimens.
  • HALO 109-301 A randomized, double-blind, placebo-controlled, phase 3 study of pegvorhyaluronidase alfa (PEGPH20) + nab-paclitaxel/gemcitabine (AG) in patients (pts) with previously untreated hyaluronan (HA)-high metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (mPDA).
  • PEGPH20 pegvorhyaluronidase alfa
  • AG nab-paclitaxel/gemcitabine
  • HA hyaluronan
  • mPDA metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma
  • the present disclosure provides a novel combination of agents for treating pancreatic cancer.
  • the novel combinations according to the present disclosure may be used in addition to or in place of existing therapies as described in FIG. 12, including chemoradiotherapy, temporary chemotherapy, and second-line chemotherapy. It is possible.
  • the present disclosure specifically uses one or both of an IL-6 inhibitor and a PD-1 / PD-L1 signal inhibitor in addition to standard therapy with at least one chemotherapeutic agent. Providing a combination therapy.
  • Representative examples of known chemotherapeutic agents that can be combined with IL-6 inhibitors and / or PD-1 / PD-L1 signal inhibitors are gemcitabine hydrochloride (GEM) alone or in combination with GEM and nabpaclitaxel. Is.
  • pancreatic cancer in which a combination of drugs, including chemotherapeutic agents, IL-6 signal inhibitors and / or PD-1 / PD-L1 signal inhibitors, is still difficult to treat.
  • drugs including chemotherapeutic agents, IL-6 signal inhibitors and / or PD-1 / PD-L1 signal inhibitors
  • the present disclosures have used small molecule chemotherapeutic agents in combination with anti-interleukin 6 (IL-6) receptor antibodies for patients with unresectable / recurrent pancreatic cancer refractory to small molecule chemotherapeutic agents. It was found that it is effective in the treatment of pancreatic cancer by relieving refractory and improving immunosuppressiveness.
  • IL-6 anti-interleukin 6
  • IL-6 signal blockade by an anti-IL-6R antibody suppresses desmoprasia. We further found that this effect increases the uptake of small molecule drugs into tumor tissue. It was also suggested that the combined use of the chemotherapeutic agent and the anti-IL-6R antibody induces not only the low molecular weight drug but also the high molecular weight antibody preparation and the infiltration of immune cells into the tumor. It was also shown that the combination of anti-IL-6R antibody and anti-PD-L1 antibody promotes infiltration and activation of not only T cells but also B cells, and the effect of cancer immunotherapy may be enhanced. It has been shown that the combined use of a chemotherapeutic agent, an anti-IL-6R antibody and an anti-PD-L1 antibody produces a synergistic antitumor effect that cannot be achieved alone or in other combinations.
  • the present disclosers have administered anti-IL-6R antibody (tocilizumab) and anti-PD-L1 antibody (atezolizumab) in combination with standard treatment gemcitabine in pancreatic cancer tumor tissue to administer dendritic cells (DC), T cells.
  • DC dendritic cells
  • Specific evidence was obtained showing that intratumoral infiltration of CD45-positive immune cells such as cells and B cells is enhanced.
  • T cells and B cells by infiltrating various immune cells and dendritic cells recognizing and activating specific cancer antigens. It is thought that a remarkable antitumor effect may be exerted by activating adaptive immunity and inducing acquired immunity.
  • a pharmaceutical composition containing an immunotherapeutic agent for example, an immune checkpoint inhibitor such as a CTLA-4 inhibitor, a PD-1 inhibitor, or a PD-L1 inhibitor
  • an immunotherapeutic agent for example, an immune checkpoint inhibitor such as a CTLA-4 inhibitor, a PD-1 inhibitor, or a PD-L1 inhibitor
  • the pharmaceutical composition used in combination with an IL-6 inhibitor and at least one chemotherapeutic agent to treat sickness.
  • a pharmaceutical composition containing an IL-6 inhibitor as an active ingredient which is used in combination with an immunotherapeutic agent and at least one chemotherapeutic agent for treating pancreatic cancer.
  • the pharmaceutical composition is used in combination with an immunotherapeutic agent and at least one chemotherapeutic agent for treating pancreatic cancer.
  • a pharmaceutical composition containing a PD-1 / PD-L1 signal inhibitor for example, PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor
  • a PD-1 / PD-L1 signal inhibitor for example, PD-1 inhibitor or PD-L1 inhibitor
  • IL-6 inhibitor and said pharmaceutical composition used in combination with at least one chemotherapeutic agent.
  • chemotherapeutic agent is a pyrimidine-based, taxane-based, platinum-based, folinic acid, camptothecin derivative, or molecular-targeted drug.
  • chemotherapeutic agent is a pyrimidine-based, taxane-based, or platinum-based chemotherapeutic agent.
  • the chemotherapeutic agent is a pyrimidine-based drug selected from fluorouracil, tegafur, gemcitabine and capecitabine, and / or a taxane-based drug selected from the group consisting of paclitaxel, nab-paclitaxel and docetaxel, and / or.
  • a platinum-based drug selected from cisplatin and oxaliplatin, the above-mentioned pharmaceutical composition.
  • (2-3) The above-mentioned pharmaceutical composition, wherein the chemotherapeutic agent is gemcitabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • chemotherapeutic agent is nanoparticles containing gemcitabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and albumin and taxane.
  • chemotherapeutic agent is gemcitabine hydrochloride and nabupaclitaxel (Abraxane (registered trademark) ).
  • IL-6 inhibitor is an anti-IL-6R antibody.
  • 3-1 The pharmaceutical composition according to (3), wherein the anti-IL-6R antibody is tocilizumab, satralizumab or sarilumab.
  • 3-2 The pharmaceutical composition according to (3), wherein the anti-IL-6R antibody is tocilizumab.
  • 3-3) The pharmaceutical composition according to (3), wherein the anti-IL-6R antibody is satralizumab.
  • the PD-1 antagonist is AMP-224, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, MPDL3280A, nivolumab, AMP-514, pembrolizumab (MK-3475), REGN2810, PDR001, BGB-A317 or pigirisumab (CT). -011) The pharmaceutical composition according to (4-1).
  • 5-1) The pharmaceutical composition according to (4-2), wherein the PD-L1 antagonist is durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, MSB0010718C, MPDL3280A, or MEDI4736.
  • 5-2) The pharmaceutical composition according to (4-2), wherein the PD-L1 antagonist is atezolizumab.
  • a drug containing atezolizumab To treat pancreatic cancer in human individuals by combining drugs containing atezolizumab with tocilizumab, gemcitabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and nab-paclitaxel.
  • the pharmaceutical used by a method comprising administration to an individual.
  • a drug containing tocilizumab To treat pancreatic cancer in human individuals by combining a drug containing tocilizumab with atezolizumab, gemcitabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof and nab-paclitaxel.
  • a drug containing an IL-6 signal inhibitor which is administered in combination with a chemotherapeutic agent in the treatment of cancer and used to improve the effect of the chemotherapeutic agent.
  • the pharmaceutical agent wherein the chemotherapeutic agent and the IL-6 signal inhibitor are administered simultaneously, separately or sequentially.
  • the drug according to (8), wherein the cancer is resistant to a chemotherapeutic agent.
  • (8-2) A group of the pharmaceutical agents according to (8) for treating cancer resistant to a chemotherapeutic agent, which includes individuals requiring treatment of cancer resistant to the chemotherapeutic agent.
  • the above-mentioned medicine which improves the response rate or the disease control rate in a group as compared with the case where a chemotherapeutic agent is administered without being combined with an IL-6 signal inhibitor in (patient population).
  • a drug containing an IL-6 signal inhibitor which is used in combination with a chemotherapeutic agent or administered in combination with a chemotherapeutic agent for treating cancer resistant to a chemotherapeutic agent.
  • the chemotherapeutic agent and the IL-6 signal inhibitor were administered simultaneously, separately or sequentially.
  • Response rate or disease status in the group including individuals in need of treatment for cancer resistant to chemotherapeutic agents, compared to administration of chemotherapeutic agents uncombined with IL-6 signal inhibitors.
  • the drug that improves the control rate (-8-4) A drug containing the IL-6 signal inhibitor according to (8) or (8-1) above.
  • the group containing individuals requiring treatment for cancer resistant to the chemotherapeutic agent includes individuals whose resistance has not been diagnosed before administration of the chemotherapeutic agent; or (b) the chemotherapeutic agent. Cancers that are resistant to the chemotherapeutic agent are cancers that are inherently resistant to the chemotherapeutic agent; or (c) cancers that are resistant to the chemotherapeutic agent develop acquisition resistance to the chemotherapeutic agent. There; or (d) the drug, wherein the cancer resistant to the chemotherapeutic agent is a cancer that has recurred after administration of the chemotherapeutic agent.
  • Pancreatic cancer is pancreatic cancer that is inherently resistant to chemotherapeutic agents or has acquired resistance to chemotherapeutic agents, and anti-IL-6R antibody and anti-PD-L1 to chemotherapeutic agents.
  • (9-2) Contains an anti-IL-6R antibody and an anti-PD-L1 antibody for treating pancreatic cancer in an individual who has relapsed after administration of a chemotherapeutic agent and requires treatment for pancreatic cancer.
  • (10) A composition containing an IL-6 inhibitor, which is used to promote the penetration of the therapeutic agent for cancer into cancer tissues in the treatment of cancer in an individual using the therapeutic agent for cancer.
  • (10-1) A method for promoting the penetration of a therapeutic agent for the cancer into cancer tissues for the treatment of cancer in an individual, wherein the method administers a pharmaceutical composition containing an IL-6 inhibitor. A method comprising, wherein the pharmaceutical composition is administered in combination with the therapeutic agent.
  • (10-2) The composition according to (10) or the method according to (10-1), wherein the individual is a human.
  • (10-3) The composition according to (10) or the method according to (10-1), wherein the cancer is highly fibrous and / or has a dense stroma.
  • composition according to (10) or the method according to (10-1), wherein the cancer is pancreatic cancer or lung cancer.
  • the composition according to (10) or the method according to (10-1), wherein the agent for treating cancer is an agent having a molecular weight of 400 or less.
  • the therapeutic agent for cancer is a chemotherapeutic agent having a molecular weight of 400 or less.
  • the therapeutic agent for the cancer is gemcitabine and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • IL-6 inhibitor is an anti-IL-6R antibody, such as tocilizumab.
  • (11) A composition containing an IL-6 inhibitor, which is used to promote the infiltration of CD45-positive cells into a target tissue in an individual.
  • (11-1) A method for promoting infiltration of CD45-positive cells into a target tissue in an individual, wherein the method is characterized in that a pharmaceutical composition containing an IL-6 inhibitor is administered.
  • (11-2) The composition according to (11) or the method according to (11-1), wherein the individual is a human.
  • (11-3) The composition according to (11) or the method according to (11-1), wherein the target tissue is an IL-6 overexpressing tissue.
  • (11-4) The composition according to (11) or the method according to (11-1), wherein the target tissue is a collagen overproducing tissue.
  • a method for promoting infiltration of immune cells (for example, CD45-positive immune cells) into a target tissue in an individual comprising a pharmaceutical composition containing an IL-6 inhibitor and a PD-1 / PD-L1 signal.
  • (12-3) The method according to (12), or the composition according to (12-1) or (12-2), wherein the target tissue is an IL-6 overexpressing tissue.
  • (12-4) The method according to (12), or the composition according to (12-1) or (12-2), wherein the target tissue is a tumor tissue.
  • (12-5) The method or composition according to (12-4), wherein the tumor tissue is pancreatic cancer or lung cancer.
  • (12-6) PD-1 / PD-L1 signal inhibitors and IL-6 inhibitors used to promote infiltration of immune cells (eg, CD45-positive immune cells) into target tissues in the treatment of cancer. A medicine that combines with.
  • (12-7) The drug according to (12-6), wherein the immune cells are T cells, dendritic cells and B cells.
  • (12-8) A drug comprising a combination of a PD-1 / PD-L1 signal inhibitor and an IL-6 inhibitor for a combination therapy based on cancer immunotherapy.
  • the chemotherapeutic agent is a pyrimidine-based drug selected from fluorouracil, tegafur, gemcitabine and capecitabine, and / or a taxane-based drug selected from the group consisting of paclitaxel, nab-paclitaxel and docetaxel, and / or.
  • IL-6 inhibitor. (13-4)
  • the PD-1 / PD-L1 signal inhibitor according to (13), wherein the chemotherapeutic agent is a nanoparticle containing gemcitabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and albumin and taxane.
  • the IL-6 inhibitor according to (13-1).
  • (13-5) The above-mentioned PD-1 / PD-L1 signal inhibitor or IL-6 inhibitor, wherein the IL-6 inhibitor is an anti-IL-6R antibody.
  • the PD-1 / PD-L1 signal inhibitor is a PD-1 antagonist (eg, anti-PD-1 antibody) or PD-L1 antagonist (eg, anti-PD-L1 antibody), as described above.
  • 13-7) The PD-1 / PD-L1 above, wherein the chemotherapeutic agent, IL-6 signal inhibitor and PD-1 / PD-L1 signal inhibitor are administered simultaneously, separately or sequentially.
  • Signal inhibitor or IL-6 inhibitor is administered simultaneously, separately or sequentially.
  • PD-1 for use in the treatment or prevention of pancreatic cancer in combination with at least one chemotherapeutic agent and IL-6 signal inhibitor, or in the manufacture of a pharmaceutical for such treatment or prevention.
  • PD-L1 signal inhibitor In the manufacture of pharmaceuticals for use in the treatment of pancreatic cancer in combination with at least one chemotherapeutic agent and PD-1 / PD-L1 signal inhibitor, or for such treatment or prevention. , Use of IL-6 signal inhibitor.
  • the chemotherapeutic agent is a pyrimidine-based drug selected from fluorouracil, tegafur, gemcitabine and capecitabine, and / or a taxane-based drug selected from the group consisting of paclitaxel, nab-paclitaxel and docetaxel, and / or.
  • (14-3) The use according to (14) or (14-1), wherein the chemotherapeutic agent is gemcitabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the chemotherapeutic agent is gemcitabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and nanoparticles containing albumin and taxane.
  • the IL-6 inhibitor is an anti-IL-6R antibody.
  • the PD-1 / PD-L1 signal inhibitor is a PD-1 antagonist (eg, anti-PD-1 antibody) or a PD-L1 antagonist (eg, anti-PD-L1 antibody), as described above. use.
  • (14-7) The use described above, wherein the chemotherapeutic agent, IL-6 signal inhibitor and PD-1 / PD-L1 signal inhibitor are administered simultaneously, separately or sequentially.
  • a method for treating a human individual diagnosed with pancreatic cancer (I) Tocilizumab at 8 mg / kg at 4-week intervals (Q4W) and atezolizumab at 840 mg at 2-week intervals (Q2W), 1200 mg at 3-week intervals (Q3W), 1680 mg at a time. At a dose selected from the group consisting of 4-week intervals (Q4W) or (Ii) Tocilizumab at a dose of 4 mg / kg at 2-week intervals (Q2W), and atezolizumab at 840 mg at 2-week intervals (Q2W), 1200 mg at 3-week intervals (Q3W), 1680 mg at a time.
  • a method for treating a human individual comprising administering to the individual a drug comprising tocilizumab, gemcitabine, nabupaclitaxel and atezolizumab. (15-2) This is a method for treating a human individual diagnosed with pancreatic cancer.
  • the rate of change of the tumor marker CA19-9 from baseline is shown.
  • the amounts of ⁇ -SMA and phosphorylated STAT3 produced in tumor specimens before and after administration of GN + TCZ are shown.
  • the concentrations of small molecule drugs (using levofloxacin as an indicator) in tumor specimens before and after administration of GN + TCZ are shown.
  • the structure of the semi-mechanistic PK-PD model incorporating G, N, and TCZ with respect to the change in the number of neutrophils is shown.
  • Neutrophil count baseline Base
  • circulating neutrophil count CircNeu
  • G or N drug effect Drug_Effect
  • feedback parameter FP
  • neutrophil disappearance rate constant Kcirc
  • Michaelis-Menten Constant Km
  • neutrophil proliferation rate kpr
  • rate constant ktr
  • average differentiation time MTT
  • number of differentiation compartments n
  • TCZ_Effect maximum reaction rate
  • FIG. 8 shows the infiltration promoting effect of various immune cells into pancreatic cancer tumor tissue by IL-6 antibody + PD-L1 antibody + gemcitabine.
  • CD45-positive cells A
  • CD3-positive and CD45-positive cells B
  • CD8-positive and CD45-positive cells B
  • CD11c-positive and CD45-positive cells C
  • CD19-positive and CD45-positive cells D
  • Intergroup comparisons were performed by two-sided Student's t-test. Statistical significance was set to * P ⁇ 0.05, ** P ⁇ 0.01, *** P ⁇ 0.001.
  • A Promotion of infiltration of CD45-positive immune cells
  • B Promotion of infiltration of T cells (CD3-positive and CD45-positive cells; CD8-positive and CD45-positive cells).
  • FIG. 8 continued.
  • C Promotion of dendritic cell infiltration
  • D Promotion of B cell infiltration.
  • PDAC pancreatic ductal adenocarcinoma
  • Pancreatic cancer-containing pancreatic volume in individual KP ⁇ C mice was evaluated by MRI, and the rate of change was plotted based on the volume at the start of administration.
  • An overview of the clinical trial design is given. It is a figure which shows the standard chemotherapy for pancreatic cancer "the algorithm of pancreatic cancer chemotherapy" (reprinted from the pancreas clinical practice guideline 2019 edition).
  • Analysis of PD-L1-positive cancer cells by immunohistochemical fluorescent multiplex staining of samples derived from subjects (GAP01) before and after GN + TCZ administration.
  • the present disclosure relates to a pharmaceutical for treating pancreatic cancer in an individual.
  • the present disclosure also relates to a method for treating pancreatic cancer in an individual.
  • the disclosure also relates to the use of agents to produce drugs and kits for treating pancreatic cancer in individuals.
  • Treatment Treatment, treat, or treating
  • treating treatment, treat, or treating
  • Means including defense (prevention) and suppression of progression against the development of future diseases or symptoms.
  • Desirable therapeutic effects of treatment include remission of symptoms, reduction of any direct or indirect pathological consequences of the disease, reduction of the rate of progression of disease exacerbations, recovery or alleviation of the disease state, and improvement of prognosis.
  • treatment is not limited to the “treatment” or “treatment” in which the disease or symptom is necessarily completely cured or cured as a result, and the desired therapeutic effect is obtained, that is, an effective “treatment” or It is not limited to “treatment”.
  • cancer treatment is a reduction in the number of cancer cells, a reduction in tumor size, or cancer cells in a subject who has or has been diagnosed with cancer. It means performing medication, surgery, radiation therapy, etc. for the purpose of achieving at least one desirable therapeutic effect such as reduction of infiltration rate into peripheral organs or reduction of tumor metastasis or tumor growth rate.
  • treatment of cancer refers to treatment with the agents, kits, and treatment methods of the present disclosure.
  • pancreatic cancer is relapsed or refractory pancreatic cancer.
  • the pancreatic cancer may be a pancreatic cancer that is inherently resistant, or has acquired resistance or recurrence.
  • pancreatic cancer may be intolerant / refractory or recurrent pancreatic cancer of one or more existing regimens without standard treatment.
  • the pancreatic cancer may also be relapsed / refractory pancreatic cancer.
  • Pancreatic cancer may be intolerant / refractory or relapsed pancreatic cancer of one or more existing chemotherapy without standard treatment.
  • resistant cells or individuals are not responsive (also referred to as susceptibility) to the treatment or treatment of a disease and / or have a significant response (also referred to as susceptibility). For example, it is not limited as long as the ability to produce a partial response and / or a complete response is reduced.
  • pancreatic cancer that is resistant to chemotherapeutic agents is pancreatic cancer that is completely unresponsive to treatment with chemotherapeutic agents or does not show a significant response, such as partial or complete response.
  • Administration of the drug to pancreatic cancer that is "resistant” or “refractory” to the drug does not have the desired effect, but also progresses or is highly malignant. It may even transform into. "Tolerance” or “refractory” may be "natural resistance” or "acquired resistance”.
  • intrinsic tolerance refers to the innate refractory of cells or individuals to drugs. When cells or individuals have innate resistance to a drug, they are less effective than when the drug is ineffective or ineffective (ie, sensitive or responsive). No drug treatment reaches 100% efficacy rate, and there are always non-responders (non-responders) who do not respond to the drug. It is said that the effective rate of medicines for asthma, cancer, depression, diabetes, gastric ulcer, hyperlipidemia, etc. is about several tens of percent.
  • the term "acquired tolerance” refers to the acquired refractory to a drug, even though the cells or individuals were naturally responsive (or sensitive) to the drug. .. Acquired tolerance makes the first-acting drug ineffective or less resistant than during administration (ie, responsive).
  • the acquired resistance in the pharmaceuticals and the like of the present disclosure may be the resistance developed after the conventional treatment.
  • anti-angiogenic therapies are commonly used to treat many cancers, including liver cancer, but they may eventually develop resistance after repeated treatments, even if they are effective in the early stages of treatment. ..
  • pancreatic cancer that is resistant to chemotherapeutic agents is pancreatic cancer that no longer regresses or even progresses in the presence of chemotherapeutic agents.
  • relapse means that after the cancer has been cured or shrunk by treatment, the cancer appears and grows again. Even if the treatment seemed to be successful, small invisible cancer that had not been removed by surgery remained and reappeared, or it was once reduced by drug therapy (anticancer drug treatment) or radiation therapy. The cancer grows again and “recurrence” occurs. “Relapse” may cause the same cancer to appear in or near the same location as the treated cancer, but it may also appear in a different organ or organ than the treated cancer. The appearance of the same cancer in a different organ or organ than the treated cancer is specifically called "metastasis." From where the cancer cells first originated, they enter blood vessels and lymph, travel along the blood and lymph flow to other organs and organs, and proliferate there.
  • Cancer often spreads to areas with abundant blood flow, such as lymph nodes, lungs, liver, brain, and bones.
  • the individual with the cancer has undergone conventional treatments such as drug therapy and radiation therapy. Therefore, the cancer that appears due to recurrence may be a cancer that has acquired resistance to conventional treatments.
  • Techniques for determining the presence or absence of resistance to chemotherapeutic agents for pancreatic cancer are not limited to the extent that it is possible, but for example, cancer having such resistance in cancer tissue collected before treatment. It is possible to detect markers such as genes, proteins, and histological features that are specifically expressed in pancreatic cancer, and make a determination based on the presence or absence thereof.
  • the genetic or histological method for discrimination can be arbitrarily selected by those skilled in the art from known methods. Specific markers are, for example, cell-free DNA in blood, CA19-9 (carbohydrate protein 19-9), the expression level of p16 or BRCA2 gene mutation in cancer tissue, or cancer tissue. It may be the number of cells or the proportion of cells expressing these genes or proteins in.
  • the cancer becomes resistant to chemotherapeutic agents if, after conventional treatment with chemotherapeutic treatment, the desired therapeutic effect of the treatment for cancer, which will be described later, is not obtained, lost, or reduced. It may be determined to have.
  • the therapeutic effect of treatment for cancer i.e., the effectiveness of anti-cancer action
  • a certain cancer treatment method for a patient
  • "response rate” indicating the proportion of patients whose cancer cells have shrunk or disappeared after the treatment is performed
  • DCR disease control rate
  • PR partial response
  • CR complete response
  • PR total response rate
  • PR total response rate
  • ORR overall response rate
  • PFS progression-free survival
  • DFS disease-free survival
  • OS overall survival
  • pCR pathological complete response
  • cCR clinical complete response
  • ORR refers to the proportion of humans who show a reduction in the size or amount of cancer for a minimum period of time, and ORR can be expressed as the sum of complete response rate and partial response rate.
  • DCR refers to the proportion of patients who did not cause exacerbation of the disease and can be expressed as the sum of the complete response rate, the partial response rate, and the rate of stable disease (SD).
  • SD stable disease
  • PFS also referred to as "time to tumor progression,” indicates the length of time during and after treatment in which the cancer has not progressed and the patient is alive, and the time the patient has experienced CR or PR. Also includes the time spent experiencing SD. DFS is the length of time during and after treatment that the patient is alive without recurrence or other disease.
  • the OS is the period during which the subject survives starting from the treatment start date.
  • Treatment-induced prolongation of OS is, for example, an extension of the median survival point estimate from the study start date in the treated patient group compared to the untreated patient group.
  • group is a set including individuals in need of treatment for cancer, that is, a "group of patients”.
  • refractory and / or responsiveness can be assessed for treatment (eg, treatment with a drug), such as by assaying disease-derived cell proliferation in vivo or in vitro. Acquisition of refractory, maintenance of responsiveness, and / or increase in non-responders may be assessed by assaying disease-derived cell proliferation in vivo or in vitro.
  • refractory can be indicated by changes in IC 50 , EC 50 , or decreased proliferation of disease-derived cells. In one embodiment, the change is greater than either approximately 50%, 100%, and / or 200%.
  • changes in refractory and / or responsiveness can be assessed in vivo, for example by assessing the response to treatment, the duration of the response, and / or the exacerbation-free duration, eg, partial and complete response. Changes in refractory and / or responsiveness may be based on changes in response to treatment, duration of response, and / or progression-free duration in a population of individuals, such as the number of partial and / or complete responses. ..
  • the response to treatment with the agents, kits, and treatment methods of the present disclosure is assessed using the Fixed Cancer Efficacy Criteria (RECIST) 1.1 Response Criteria PR, CR, PFS, DFS, ORR, DCR. , Or OS.
  • RECIST Fixed Cancer Efficacy Criteria
  • specific efficacy determination markers can be used to assess the effectiveness of treatment for cancer.
  • Serum CA19-9 levels in individuals treated with compositions containing nanoparticles containing PD-1 / PD-L1 signal inhibitors and albumin were at least about 50% compared to serum CA19-9 levels before treatment.
  • Reduce at least one of about 60%, 70%, 80%, 90%, 95%, etc.).
  • any embodiment of the embodiments of the present disclosure comprises a statistically significant number of subjects determined by any statistical test known in the art such as the test (H test), the Yonckheel-Tapstra test and the Wilcoxon test. It should achieve the desired therapeutic effect.
  • the treatment is effective or has an anticancer effect. It can be determined that it has. It is preferable that its effectiveness is associated with prolongation of patient survival or improvement of systemic symptoms such as improvement of pain, but therapeutic effects such as reduction or temporary disappearance of cancer or reduction of serum CA19-9. If is obtained, it can be judged that the treatment is effective.
  • “more effective”, “highly effective”, “high therapeutic effect”, “improved therapeutic effect”, etc. are among the indexes shown here or known indexes as compared with the comparison target. , Means that it is more effective in comparison for at least one indicator.
  • the parameter When used to modify a numerically defined parameter (eg, the dose of the drug, or the length of treatment time with the combination therapies described herein), the parameter is the parameter. , Means that the parameter may fluctuate within the range of 10% above and below the stated value. For example, “about 5 mg” means “4.5 mg to 5.5 mg”.
  • compositions or agents of the present disclosure can be administered in the form of pharmaceuticals and can be administered orally or parenterally systemically or topically.
  • intravenous injection such as infusion, intramuscular injection, intraperitoneal injection, subcutaneous injection, suppository, enema, oral enteric solvent, etc. can be selected, and the administration method should be appropriately selected according to the patient's age and symptoms. Can be done.
  • the subject to which the composition or agent of the present disclosure is administered is a mammal. Mammals are preferably humans.
  • the pharmaceutical product can be an injection such as a tablet, a granule, a powder, a capsule, an emulsion, a suspending agent, a syrup, or a sterile solution or a suspension according to a commonly used means.
  • these active ingredients are formulated separately to form two or more types, the individual formulations can be administered simultaneously or at regular intervals, separately or continuously. ..
  • the two or more kinds of preparations can be administered at different times a day.
  • the pharmaceuticals according to the present disclosure can be orally or parenterally administered systemically or topically.
  • the individual preparations can be administered by different routes.
  • "simultaneously, separately or sequentially” means the amount and administration of the compound of the present disclosure, or a pharmaceutically acceptable salt thereof, and other active ingredients. Relative timing is to be selected and administered to achieve the desired combination therapeutic effect.
  • the compounds of the present disclosure are prepared by a variety of routes, eg, parenteral, subcutaneous, intravenous, intraarticular, intramucosal, intramuscular, intraperitoneal, topical, and intradermal injection, and transdermal, rectal, cheek. It can be administered via the oral mucosa, nasal, ocular pathways, and via inhalation and implants. According to one embodiment, either may be administered first. When administered simultaneously, the active ingredient may be administered in the same or different pharmaceutical compositions. It is also an embodiment of the present disclosure of adjunctive therapy, i.e., where one active ingredient is used as the first-line treatment and the other active ingredient is used to support the first-line treatment.
  • the present disclosure relates to a combination of two or more agents for improved pharmaceutical use.
  • Each drug can be administered as a single or multiple separate doses or by continuous infusion.
  • Two or more drugs can be administered simultaneously, separately or sequentially.
  • the two or more agents can be administered at specific doses and at specific intervals.
  • a document such as a package insert or a sales pamphlet of a commercially available pharmaceutical product. It can be stated that each of them is used in combination.
  • it may be a kit consisting of a formulation containing each or a kit of parts (Kit-of-Parts).
  • the kit is a means for separately holding two or more separate pharmaceutical compositions (at least one of which contains the agents of the present disclosure as an active ingredient), such as a container, a divided bottle or a divided parcel. ⁇ It may contain a small bag or the like. Kits are used to administer different dosage forms, such as oral and parenteral dosage forms, to administer different compositions at different dosing intervals, or to dose different compositions to each other. Especially suitable. To aid in compliance, the kit can typically be provided with instructions for administration.
  • the formulation is prepared for storage by mixing the desired active ingredient with an optional pharmacologically acceptable carrier, excipient, or stabilizer in the form of a lyophilized formulation or aqueous solution.
  • an optional pharmacologically acceptable carrier excipient, or stabilizer in the form of a lyophilized formulation or aqueous solution.
  • the material acceptable for the preparation include sterile water, physiological saline, stabilizers, excipients, buffers, preservatives, surfactants, chelating agents (EDTA, etc.), binders and the like.
  • surfactant examples include nonionic surfactants, for example, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monocaprate, sorbitan monolaurate, and sorbitan monopalmitate; glycerin monocaprylate, glycerin monomillistate, glycerin monosteer.
  • nonionic surfactants for example, sorbitan fatty acid esters such as sorbitan monocaprate, sorbitan monolaurate, and sorbitan monopalmitate
  • glycerin monocaprylate glycerin monomillistate, glycerin monosteer.
  • those having HLB 6 to 18 such as glycerin fatty acid ester such as rate can be mentioned.
  • surfactant examples include anionic surfactants, for example, alkyl sulfates having an alkyl group having 10 to 18 carbon atoms such as sodium acetyl sulfate, sodium lauryl sulfate, and sodium oleyl sulfate; polyoxyethylene.
  • alkyl sulfates having an alkyl group having 10 to 18 carbon atoms such as sodium acetyl sulfate, sodium lauryl sulfate, and sodium oleyl sulfate
  • polyoxyethylene Polyoxyethylene alkyl ether sulfates such as sodium lauryl sulfate having an average added molar number of 2 to 4 and an alkyl group having 10 to 18 carbon atoms; carbon atoms of an alkyl group such as sodium lauryl sulfosuccinate.
  • Alkyl sulfosuccinic acid ester salts having a number of 8 to 18; natural surfactants such as lecithin and glycerophospholipids; spingolin lipids such as spingomyelin; sucrose fatty acid esters of fatty acids having 12 to 18 carbon atoms are typical. It can be given as an example.
  • Buffering agents include phosphoric acid, citric acid buffer, acetic acid, malic acid, tartaric acid, succinic acid, lactic acid, potassium phosphate, gluconic acid, capric acid, deoxycholic acid, salicylic acid, triethanolamine, fumaric acid, etc.
  • organic acids such as carbon dioxide buffer, Tris buffer, histidine buffer, and imidazole buffer.
  • the solution formulation may be prepared by dissolving it in an aqueous buffer solution known in the field of solution formulation.
  • concentration of the buffer is generally 1 to 500 mM, preferably 5 to 100 mM, more preferably 10 to 20 mM.
  • sugars and carbohydrates such as polysaccharides and monosaccharides include dextran, glucose, fructose, lactose, xylose, mannose, maltose, sucrose, trehalose, raffinose and the like.
  • sugar alcohol examples include mannitol, sorbitol, inositol and the like.
  • an isotonic solution containing glucose and other auxiliary agents for example, D-sorbitol, D-mannose, D-mannitol, sodium chloride can be mentioned, and appropriate dissolution aids can be mentioned. It may be used in combination with an agent such as alcohol (ethanol or the like), polyalcohol (propylene glycol, PEG or the like), nonionic surfactant (polysorbate 80, HCO-50) or the like.
  • an agent such as alcohol (ethanol or the like), polyalcohol (propylene glycol, PEG or the like), nonionic surfactant (polysorbate 80, HCO-50) or the like.
  • a diluent, a solubilizing agent, a pH adjuster, a pain-relieving agent, a sulfur-containing reducing agent, an antioxidant and the like may be further contained.
  • GEM or Gem or G Gemcitabine hydrochloride
  • Nab-pac or nab-PTX or N-PTX paclitaxel (albumin suspension type) or nab paclitaxel
  • GN Combination therapy of gemcitabine hydrochloride and nab-paclitaxel
  • ATZ or Atezolizumab or A Atezolizumab (genetically modified);
  • TCZ or T Tocilizumab
  • IL-6 Interleukin 6
  • IL-6R Interleukin 6 receptor
  • PD-1 Programmed death-1, programmed cell death protein 1, CD279, PD1, SLEB2, PDCD1
  • PD-L1 PD-1 Ligand 1, programmed death ligand 1, CD274, B7-H, B7H1, PD-L1, PDCD1L1, PDCD1LG1, B7 homolog 1, PDCD1 ligand 1
  • CTLA4 Cyto
  • Chemotherapeutic agents + IL-6 inhibitors and / or immunotherapeutic agents relate to existing standard therapies with at least one chemotherapeutic agent for the treatment of cancer (eg, pancreatic cancer).
  • novel combination therapies using immunotherapeutic agents and / or IL-6 inhibitors are provided.
  • An "immunotherapeutic agent” is a drug used for a therapy aiming at treatment mainly by utilizing the immune power (immune cells) originally possessed by the body.
  • Immunotherapy aimed at treating cancer is called “cancer immunotherapy,” which is a treatment that utilizes immune cells that attack cancer cells and enhance the immune response, and interferes with the function of molecules that suppress the immune response. It can be broadly divided into treatments.
  • the immune checkpoint inhibitor includes a PD-1 inhibitor (PD-1 antagonist), a CTLA-4 inhibitor, a PD-L1 inhibitor (PD-L1 antagonist) and the like.
  • PD-1 antagonist PD-1 antagonist
  • CTLA-4 inhibitor PD-L1 inhibitor
  • the immune checkpoint inhibitor includes a PD-1 inhibitor (PD-1 antagonist), a CTLA-4 inhibitor, a PD-L1 inhibitor (PD-L1 antagonist) and the like.
  • PD-1 inhibitor PD-1 antagonist
  • CTLA-4 inhibitor a PD-L1 inhibitor
  • PD-L1 antagonist PD-L1 inhibitor
  • the like for example, as anti-PD-1 antibodies, nivolumab (Opdivo (registered trademark )) and pembrolizumab (Keytruda (registered trademark ) ), and as anti-PD-L1 antibodies, durvalumab (Imifinzi (registered trademark) ) and atezolizumab (Tecentriq ( registered trademark)).
  • chemotherapeutic agents that can be combined with IL-6 inhibitors and / or immunotherapeutic agents are gemcitabine hydrochloride (GEM) alone, or GEM and nab. It is used in combination with paclitaxel, but it is not limited to this.
  • GEM gemcitabine hydrochloride
  • the type of chemotherapeutic agent can be appropriately selected by those skilled in the art depending on the type of cancer to be treated, the therapeutic effect, the condition of the patient, tolerability, and the responsiveness of the combination therapy.
  • chemotherapeutic agents many types of agents have been approved primarily for clinical use as anti-cancer agents, and many more compounds are under development. Typical chemotherapeutic agents are pyrimidine-based (fluorouracil, tegafur, gemcitabine, capecitabine, etc.); taxane-based (paclitaxel, nab-paclitaxel, docetaxel, etc.), platinum-based (cisplatin, oxaliplatin, etc.), depending on their chemical structure and action. ), Foric acid, camptothecin derivative, molecular target drug, etc. In the present disclosure, one, two, or more of these chemotherapeutic agents can be used in combination with IL-6 inhibitors and / or immunotherapeutic agents.
  • the chemotherapeutic agent used in the present disclosure is gemcitabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (eg, gemcitabine hydrochloride).
  • the chemotherapeutic agent used in the present disclosure is gemcitabine or a pharmaceutically acceptable salt thereof (eg, gemcitabine hydrochloride) and nanoparticles containing albumin and taxane (eg, nab-paclitaxel (eg, abraxane ( eg, abraxane)). Registered trademark) )).
  • chemotherapeutic agents for pancreatic cancer, which will be used in the future, with IL-6 inhibitors and / or immunotherapeutic agents is also within the scope of the present disclosure.
  • Detailed information on the suitable dosage and administration of such chemotherapeutic agents can be obtained from sources easily accessible to experts, such as the US FDA, the Japan Pharmaceutical and Pharmaceutical Equipment Information Website, and publicly available materials of related academic societies. It is possible.
  • IL-6 inhibitor or "IL-6 signal inhibitor” is a substance that blocks signal transduction by IL-6 and inhibits the biological activity of IL-6.
  • Specific examples of the IL-6 inhibitor include a substance that binds to IL-6, a substance that binds to the IL-6 receptor, a substance that binds to gp130, and the like.
  • IL-6 inhibitors include inhibitors of the JAK-STAT pathway and MAP kinase pathway downstream of the IL-6 signal, particularly substances that inhibit STAT3 phosphorylation, which is important as an intracellular signal by IL-6, such as AG490. , Luxolitinib, etc.
  • the IL-6 inhibitor is not particularly limited, but is limited to anti-IL-6 antibody, anti-IL-6R antibody, anti-gp130 antibody, IL-6 variant, soluble IL-6 receptor variant, IL-6 partial peptide, Includes IL-6 receptor partial peptides, low molecular weight compounds showing similar activity, and the like.
  • IL-6 inhibitors include IL-6 receptor inhibitors, especially anti-IL-6R antibodies.
  • anti-IL-6R antibodies also referred to as anti-IL-6R antibodies
  • approved for clinical use include tocilizumab, satralizumab or sarilumab, all of which are pharmaceuticals, treatment methods, kits, all of which are related to the combination therapies of the present disclosure. It can be used in use.
  • the anti-IL-6R antibody may be any antibody having the same antigen-binding properties as tocilizumab, given the desired function, eg, each hypervariable region (CDR) in the heavy and light chains of tocilizumab. It may be an antibody or an antigen-binding fragment thereof containing the amino acid sequence of each CDR having the same amino acid sequence as the amino acid sequence of.
  • CDR hypervariable region
  • the drug is an antibody or antigen-binding fragment thereof comprising an amino acid having at least 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% sequence identity to the amino acid sequence of tocilizumab. There may be. In one embodiment, the drug is an amino acid having at least 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% sequence identity to the amino acid sequence of each CDR in the heavy and light chains of tosirizumab. It may be an antibody containing each CDR containing a sequence or an antigen-binding fragment thereof.
  • pomalidomide is an amino acid sequence having at least 80%, 85%, 90%, 95%, 98%, 99% sequence identity to the amino acid sequences of the VH and VL regions of tocilizumab, respectively. It may be an antibody containing VH region and VL region containing the above or an antigen-binding fragment thereof.
  • the present disclosure presents IL-6 inhibitors and immune checkpoints in addition to existing standard therapies with at least one chemotherapeutic agent for the treatment of cancer (eg, pancreatic cancer).
  • a novel combination therapy using one or both of the inhibitors (eg, PD-1 / PD-L1 signal inhibitors).
  • PD-1 / PD-L1 signal inhibitor inhibits the so-called immune checkpoint inhibition mechanism by blocking the binding between PD-1 and PD-L1, and reactivates T cells to prevent tumors. Make it effective.
  • PD-1 / PD-L1 signal inhibitors include PD-1 antagonists or PD-L1 antagonists.
  • the PD-1 antagonist is not particularly limited, but is limited to AMP-224, BMS-936559, MEDI4736, MSB0010718C, MPDL3280A, nivolumab, AMP-514, pembrolizumab (MK-3475), REGN2810, PDR001, BGB-A317 and pigilyzumab (CT). -011) is included.
  • PD-L1 antagonists include, but are not limited to, durvalumab, atezolizumab, avelumab, BMS-936559, MSB0010718C, MPDL3280A, or MEDI4736.
  • the drug according to the present disclosure is a drug containing an anti-PD-L1 antibody, more specifically atezolizumab, for treating pancreatic cancer in an individual.
  • the medicine according to the present disclosure may also be expressed as a first medicine containing atezolizumab, which is used in combination with a second medicine containing another drug for treating pancreatic cancer in an individual.
  • Other agents can be at least one chemotherapeutic agent and / or tocilizumab. Accordingly, the medicine according to the present disclosure may also be expressed as a first medicine containing atezolizumab, which is used in combination with other second and third medicines for treating pancreatic cancer in an individual.
  • the medicine according to the present disclosure may also be expressed as a first medicine containing atezolizumab, which is used in combination with other second, third and fourth medicines for treating pancreatic cancer in an individual.
  • the drug according to the present disclosure is also expressed as a first drug containing atezolizumab, which is used in combination with other second, third, fourth and fifth drugs for treating pancreatic cancer in an individual. May be good.
  • the drug according to the present disclosure is a drug containing an anti-interleukin-6 receptor antibody, more specifically tocilizumab, for treating pancreatic cancer in an individual.
  • the medicine according to the present disclosure may also be expressed as a first medicine containing tocilizumab, which is used in combination with a second medicine containing another drug for treating pancreatic cancer in an individual.
  • Other agents can be at least one chemotherapeutic agent and / or atezolizumab. Accordingly, the medicine according to the present disclosure may also be expressed as a first medicine containing tocilizumab, which is used in combination with other second and third medicines for treating pancreatic cancer in an individual.
  • the medicine according to the present disclosure may also be expressed as a first medicine containing tocilizumab, which is used in combination with other second, third and fourth medicines for treating pancreatic cancer in an individual.
  • the drug according to the present disclosure is also expressed as a first drug containing tocilizumab, which is used in combination with other second, third, fourth and fifth drugs for treating pancreatic cancer in an individual. May be good.
  • chemotherapeutic agents that can be administered in combination with tosirizumab and / or atezolizumab in the pharmaceuticals, kits, treatment methods and uses of the present disclosure are, for example, known or novel anticancer substances, and more specifically, for example. , Pyrimidin-based compounds, taxane-based compounds, platinum preparations, etc., for example, gemcitabine hydrochloride, oxaliplatin, fluorouracil, tegafur-uracil combination drug, tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination drug, cisplatin, capecitabine, irinotecan hydrochloride.
  • chemotherapeutic agents selected from the group.
  • the combination of chemotherapeutic agents is ⁇ Gemcitabine alone, ⁇ Gemcitabine and oxaliplatin, -Gemcitabine and tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination drug (also called S-1 or TS-1), ⁇ Cisplatin alone, ⁇ Gemcitabine and cisplatin, FOLFORINOX (fluorouracil, leucovorin (LV) or levolecovorinate (l-LV), irinotecan hydrochloride and oxaliplatin), ⁇ Gemcitabine and capecitabine, ⁇ Capecitabine alone, ⁇ Fluorouracil alone, ⁇ Fluorouracil and leucovorin, ⁇ Tegafur / gimeracil / oteracil potassium combination agent (S-1 or TS-1) alone, ⁇ Gemcitabine and Nabpaclitaxel, ⁇ Gemcitabine and
  • the drug according to the present disclosure is an anti-interleukin-6 receptor antibody (anti-IL-6R antibody) for treating pancreatic cancer. More specifically, it is a drug containing tocilizumab, and in a group containing an individual who is administered anti-IL-6R antibody and requires treatment for pancreatic cancer, compared with the case where anti-IL-6R antibody is not administered, It is a drug that improves the efficacy rate in the group.
  • anti-IL-6R antibody anti-interleukin-6 receptor antibody
  • the pharmaceutical according to the present disclosure is a pharmaceutical comprising an anti-PD-L1 antibody, more specifically atezolizumab, for treating unresectable locally advanced or distant metastatic pancreatic cancer, the anti-PD-L1.
  • It is a drug that improves the efficacy rate in the group including individuals to whom the antibody is administered and in need of treatment for pancreatic cancer, as compared with the case where the anti-PD-L1 antibody is not administered. It may be a population that has not been treated with systemic therapy for metastatic pancreatic cancer, or may be a population that has been previously treated with systemic therapy for first-line treatment for metastatic pancreatic cancer.
  • the pharmaceuticals according to the present disclosure are pharmaceuticals comprising an anti-IL-6R antibody, more specifically tocilizumab, for treating unresectable locally advanced or distant metastatic pancreatic cancer, the anti-IL-6R.
  • an anti-IL-6R antibody more specifically tocilizumab
  • it is a drug that improves the efficacy rate in the group including individuals to whom the antibody is administered and in need of treatment for pancreatic cancer, as compared with the case where the anti-IL-6R antibody is not administered. It may be a population that has not been treated with systemic therapy for metastatic pancreatic cancer, or may be a population that has been previously treated with systemic therapy for first-line treatment for metastatic pancreatic cancer.
  • the drug according to the present disclosure is a drug comprising an anti-PD-L1 antibody, more specifically atezolizumab, for treating relapsed or refractory pancreatic cancer, wherein the anti-PD-L1 antibody is administered. It is a drug that improves the efficacy rate in the group including individuals requiring treatment for pancreatic cancer, as compared with the case where the anti-PD-L1 antibody is not administered.
  • the drug according to the present disclosure is a drug comprising an anti-IL-6R antibody, more specifically tocilizumab, for treating relapsed or refractory pancreatic cancer, wherein the anti-IL-6R antibody is administered. It is a drug that improves the efficacy rate in the group including individuals requiring treatment for pancreatic cancer, as compared with the case where the anti-IL-6R antibody is not administered.
  • the pharmaceuticals according to the present disclosure are pharmaceuticals comprising atezolizumab for treating intolerant / refractory or recurrent pancreatic cancer of one or more existing regimens without standard treatment. Is administered and is a drug that improves the efficacy rate in the group including individuals in need of treatment for pancreatic cancer, as compared to the case where atezolizumab is not administered.
  • the pharmaceuticals according to the present disclosure are pharmaceuticals comprising tocilizumab for treating intolerant / refractory or recurrent pancreatic cancer of one or more existing regimens without standard treatment.
  • the treatment method according to the present disclosure is a method for treating pancreatic cancer, which comprises a step of administering to an individual the medicine of the present disclosure in each embodiment described in the present specification. It may be a population that has not been treated with systemic therapy for metastatic pancreatic cancer, or may be a population that has been previously treated with systemic therapy for first-line treatment for metastatic pancreatic cancer.
  • the treatment method according to the present disclosure is a method for treating relapsed or refractory pancreatic cancer, wherein the agent of the present disclosure is administered to an individual in each embodiment described in the present specification. Includes steps to do.
  • the treatment method according to the present disclosure is a method for treating intolerant / refractory or recurrent pancreatic cancer of one or more existing chemotherapy without standard treatment for an individual. , Including the step of administering the agents of the present disclosure in each of the embodiments described herein.
  • the use according to the present disclosure is the use of an anti-PD-L1 antibody, more specifically atezolizumab, for producing the pharmaceuticals of the present disclosure.
  • the use according to the present disclosure is the use of an anti-IL-6R antibody, more specifically tocilizumab, for producing the pharmaceuticals of the present disclosure.
  • IL-6 inhibitors have been found to promote the penetration of small molecule drugs in target tissues.
  • IL-6 inhibitors may suppress fibrosis of target tissues.
  • an IL-6 inhibitor can be used in the treatment of cancer in an individual using a therapeutic agent for cancer in order to promote the penetration of the therapeutic agent into cancer tissue. Therefore, it is preferable to administer a pharmaceutical composition containing an IL-6 inhibitor in combination with the therapeutic agent.
  • the therapeutic agent for cancer is preferably an agent having a molecular weight of 400 or less. It is more preferable that the therapeutic agent for cancer is a chemotherapeutic agent having a molecular weight of 400 or less.
  • the cancer to be treated can be, but is not limited to, pancreatic cancer or lung cancer.
  • the therapeutic agent for cancer can be gemcitabine and a pharmaceutically acceptable salt thereof.
  • the IL-6 inhibitor can be an anti-IL-6R antibody, such as tocilizumab.
  • IL-6 inhibitors promote the infiltration of immune cells (eg, CD45-positive cells) into the target tissue.
  • the target tissue can be an IL-6 overexpressing tissue.
  • the target tissue can be a collagen overproducing tissue.
  • the target tissue can be a tissue that is highly fibrotic and / or is in a state of having a dense stroma (desmoplasia).
  • the target tissue can be a tumor tissue. Therefore, IL-6 inhibitors can be used to promote the infiltration of CD45-positive cells into tumor tissue.
  • the IL-6 inhibitor can be an anti-IL-6R antibody, such as tocilizumab.
  • Tumor tissue can be, but is not limited to, pancreatic or lung cancer tumor tissue.
  • the "IL-6 overexpressing tissue” is a tissue in which the expression level of IL-6 is higher than that of the surrounding tissue or the tissue of the corresponding site in the healthy control group.
  • Such tissues include chronic inflammatory conditions, inflammatory sites or tumors, such as in the joint cavity fluid of patients with chronic rheumatism.
  • a cancer patient having a high blood IL-6 concentration or blood CRP concentration as compared with the average blood concentration of a healthy person has "IL-6 overexpressing tumor tissue" in the body. Not limited to that.
  • Collagen is highly produced in the pancreatic cancer (PC) stroma, and its accumulation increases tumor interstitial fluid pressure and reduces blood flow and drug penetration.
  • the "collagen overproducing tissue” is a tissue in which the amount of collagen produced is high in the surrounding tissue or the tissue at the corresponding site in the healthy control group.
  • Collagen is type I collagen (C1), type II collagen (C2), type III collagen (C3), type IV collagen (C4), type VI collagen (C6) and their propeptides, type I collagen pro.
  • Peptide (Pro-C1), Type II Collagen Propeptide (Pro-C2), Type III Collagen Propeptide (Pro-C3, Pro-C3X), Type IV Collagen Propeptide (Pro-C4), Type VI Collagen Propeptide (Pro-C4) ProC-6) can be mentioned. It can be defined, but not limited to, that a cancer patient whose blood concentration of collagen is higher than the average blood concentration of a healthy person has "collagen overproducing tumor tissue" in the body.
  • one aspect of the present disclosure is based on the fact that the action of an IL-6 inhibitor improves the tumor microenvironment and promotes drug penetration.
  • one aspect of the present disclosure may be a phosphorylated STAT3 positive population.
  • “Phosphorylated STAT3 positive” means that cells in the tumor tissue before administration (for example, including, but not limited to, tumor cells, immune cells, and fibroblasts) have a high percentage of positive areas for phosphorylated STAT3. More specifically, 1% or more and 100% or less, 5% or more and 100% or less, but the present invention is not limited thereto.
  • “Promoting the penetration of small molecule drugs in humans by IL-6 inhibitors in IL-6 overexpressing tissues” means, in one embodiment, promoting the penetration of drugs with a molecular weight of 400 or less by means of IL-6 inhibitors. do. Further, in one embodiment, an IL-6 inhibitor promotes the penetration of a drug having a molecular weight of 400 or less in an IL-6 overexpressing tissue. In addition, in one embodiment, IL-6 inhibitors promote the penetration of agents with a molecular weight of 400 or less in tissues that are highly fibrotic and / or in a dense stroma (desmoprasia) state.
  • the "highly fibrous and / or dense stromal" condition for example, a fibrous stromal histology of the tumor by HE staining, or an accumulation of ⁇ -SMA positive cells is observed.
  • the "drugs having a molecular weight of 400 or less” include, for example, floorolacil (molecular weight 130.08), tegafur (200.16), gemcitabine (263.20), cisplatin (300.05), capecitabine (359.5), erlotinib (drugs). 393.436), oxaliplatin (397.29) and the like.
  • CD45 is also known as leukocyte common antigen (LCA: leukocyte common antigen), B220, T200, and is a single-chain transmembrane protein tyrosine phosphatase expressed on the cell membrane of all hematopoietic cells except red blood cells and platelets.
  • LCA leukocyte common antigen
  • B220 leukocyte common antigen
  • T200 transmembrane protein tyrosine phosphatase expressed on the cell membrane of all hematopoietic cells except red blood cells and platelets.
  • CD45 characterizes human mesenchymal stem cells (MSCs) from bone marrow and other sources, and "CD45-positive cells” are positive for neutrophils, eosinophils, basophils, lymphocytes, and monocytes.
  • Lymphocytes include natural killer cells, T cells, and B cells.
  • IL-6 inhibitors and immune checkpoint inhibitors are used in combination. based on. For the first time, it was found that the combination of an IL-6 inhibitor and an immune checkpoint inhibitor promotes the infiltration of immune cells into the target tissue.
  • Representative examples of immune cells can be CD45 positive cells and B cells.
  • the target tissue can be an IL-6 overexpressing tissue.
  • the target tissue can be tumor tissue. Tumor tissue can be, but is not limited to, pancreatic or lung cancer tumor tissue.
  • immune checkpoint inhibitors are those that bind to immune checkpoint molecules and exert their effects, such as those that bind to CTLA-4 (ie, CTLA-4 inhibitors), or PD-1 or PD-. It binds to L1 (ie, PD-1 / PD-L1 signal inhibitor).
  • the immune checkpoint inhibitor can be, for example, an anti-CTLA-4 antibody, an anti-PD-1 antibody, an anti-PD-L1 antibody, or any combination thereof.
  • One aspect of the present disclosure is the combination of an IL-6 inhibitor, an immune checkpoint inhibitor (eg, PD-1 / PD-L1 signal inhibitor or CTLA-4 inhibitor) with other antitumor agents, IL.
  • an IL-6 inhibitor eg, PD-1 / PD-L1 signal inhibitor or CTLA-4 inhibitor
  • the -6 signal inhibitor improves the tumor microenvironment and promotes the penetration of the drug
  • the immune checkpoint inhibitor promotes the infiltration of immune cells into the tumor tissue, exerting an excellent antitumor effect.
  • the present disclosure is a combination of an IL-6 inhibitor and an immune checkpoint inhibitor for immunotherapy-based combination therapy.
  • a specific embodiment thereof is a combination of an anti-IL-6R antibody and an anti-PD-L1 antibody.
  • the combined use of the anti-IL-6R antibody and the anti-PD-L1 antibody significantly promotes the infiltration of not only T cells but also major immune cells including neutrophils and monocytes into pancreatic cancer tumor tissue. It was confirmed that Furthermore, a test using a mouse pancreatic cancer model actually confirmed the antitumor effect.
  • a more specific embodiment is to use a combination of an anti-IL-6R antibody and a PD-L1 antibody in combination with at least one chemotherapeutic agent.
  • the combined administration of anti-IL-6R antibody + anti-PD-L1 antibody + gemcitabine confirms the enhancement of intratumoral invasion of CD45-positive immune cells including dendritic cells, T cells, and B cells, and acquired immunity. Induction was suggested. Therefore, combined administration of anti-IL-6R antibody + anti-PD-L1 antibody + chemotherapeutic agent induces acquired immunity by activation of T cells and B cells while maintaining infiltration of various immune cells in tumor tissue. This seems to enhance the effect of cancer immunotherapy.
  • the pharmaceuticals according to the present disclosure are pharmaceuticals for treating pancreatic cancer in an individual, to which tocilizumab and / or atezolizumab is administered.
  • the pharmaceutical agent according to the present disclosure can be a therapeutic agent for pancreatic cancer containing atezolizumab, which contains tocilizumab or is administered in combination with tocilizumab.
  • the drug according to the present disclosure can be a therapeutic agent for pancreatic cancer containing tocilizumab, which contains atezolizumab or is administered in combination with atezolizumab.
  • Pancreatic cancer can be pancreatic cancer that is resistant to chemotherapeutic agents.
  • the above-mentioned pharmaceutical agent according to the present disclosure which is characterized in that it improves the efficacy rate in a group including an individual who requires treatment for pancreatic cancer resistant to a chemotherapeutic agent, in one embodiment.
  • the group containing individuals in need of treatment for cancer resistant to chemotherapeutic agents may include individuals who have not been diagnosed for resistance prior to administration of tosirizumab and / or atezolizumab.
  • the group comprising an individual in need of treatment for a cancer resistant to a chemotherapeutic agent is diagnosed to be resistant to tocilizumab and / or atezolizumab prior to administration. It may include an individual determined to be present.
  • the treatment method according to the present disclosure is a treatment method for treating pancreatic cancer resistant to a chemotherapeutic agent.
  • the treatment method is effective in a group comprising an individual requiring treatment for pancreatic cancer resistant to a chemotherapeutic agent, as compared to the case where tocilizumab and / or atezolizumab is not administered. To improve.
  • the efficacy rate is improved.
  • the group comprising individuals in need of treatment for cancer resistant to chemotherapeutic agents may include individuals who have not been diagnosed for resistance prior to administration of tosirizumab and / or atezolizumab.
  • the agent determines that a group comprising an individual requiring treatment for a cancer resistant to a chemotherapeutic agent is resistant by diagnosis before administration of tocilizumab. It may include an individual that has been treated.
  • the use according to the present disclosure is the use of tocilizumab and / or atezolizumab for producing the pharmaceuticals or kits of the present disclosure.
  • a drug or kit is a drug or kit for treating pancreatic cancer in an individual.
  • the pancreatic cancer is preferably relapsed / refractory pancreatic cancer.
  • a drug or kit is a drug or kit for treating pancreatic cancer resistant to a chemotherapeutic agent in an individual.
  • the drug or kit comprises tocilizumab and / or atezolizumab in one embodiment.
  • the drug or kit is a drug or kit for treating cancer resistant to a chemotherapeutic agent.
  • the drug or kit in one embodiment, comprises tocilizumab and / or atezolizumab.
  • the drug or kit is effective in a group comprising an individual in need of treatment for a chemotherapeutic resistant cancer as compared to the case where tocilizumab and / or atezolizumab is not administered. To improve.
  • the efficacy rate is improved in a group comprising an individual who is resistant to a chemotherapeutic agent and in need of treatment for cancer.
  • the group containing individuals who are resistant to the chemotherapeutic agent and in need of treatment for the cancer may include individuals who have not been diagnosed for resistance before administration of the chemotherapeutic agent.
  • the drug or kit in another embodiment, is diagnostically checked for resistance by a group comprising an individual in need of treatment for the cancer who is resistant to the chemotherapeutic agent. Individuals determined to be resistant may be included.
  • the resistance may be resistance to conventional treatments, including chemotherapy.
  • the medicines and kits of the present disclosure can be used in combination with other medicines for treating pancreatic cancer, or known treatments such as radiation therapy and surgery, in addition to tosirizumab and / or atezolizumab.
  • the pharmaceuticals and kits of the present disclosure include embodiments of pharmaceuticals or kits in which the active ingredients tocilizumab and / or atezolizumab are formulated.
  • the treatment method of the present disclosure is a treatment method for treating pancreatic cancer in an individual in need thereof. Includes the steps of administering to an individual the pharmaceuticals, kits, and tocilizumab and / or atezolizumab of the present disclosure in each of the embodiments described herein.
  • the treatment method of the present disclosure is based on the medicines, kits, and other medicines, agents, or kits for treating cancer other than tocilizumab and / or atezolizumab, which are specifically described herein. It may include steps of treatment or steps of performing known treatments such as radiation therapy and surgery. Another drug may include one or more chemotherapeutic agents.
  • the use of this disclosure is the use of tocilizumab and / or atezolizumab to make the pharmaceuticals or kits of this disclosure.
  • the use of the present disclosure may include the use of other agents for treating cancer, or known therapies such as radiation therapy and surgery, in addition to tocilizumab and / or atezolizumab.
  • Other agents may include one or more chemotherapeutic agents.
  • the tosirizumab and / or atezolizumab of the present disclosure can be used in combination with yet another drug, drug, kit, etc. for treating pancreatic cancer, or in combination with known therapies such as radiation therapy and surgery.
  • Tocilizumab and / or atezolizumab exerts a higher effect when administered to an individual having pancreatic cancer than when tocilizumab and / or atezolizumab is not administered.
  • a population with high C-reactive protein is selected.
  • “High C-reactive protein” means that the concentration in serum or plasma is 0.5 mg / dL or more and less than 10 mg / dL, 1 mg / dL or more and less than 10 mg / dL, or 2 mg / dL or more. From 10 mg / dL to less than 3 mg / dL to less than 10 mg / dL, 4 mg / dL to less than 10 mg / dL, 5 mg / dL to less than 10 mg / dL, and 7 mg / dL to less than 10 mg / dL. However, it is not limited to them.
  • pancreatic cancer that is refractory to chemotherapy
  • the use of tocilizumab and / or atezolizumab has a significantly higher anticancer effect than the case of not using tocilizumab and / or atezolizumab. Therefore, the pharmaceuticals and the like of the present disclosure are particularly effective in the treatment of pancreatic cancer that is refractory to chemotherapy and difficult to treat.
  • control group may be a group including an individual requiring treatment for pancreatic cancer and may not be administered tocilizumab.
  • agents of the present disclosure are tocilizumab and / or atezolizumab-containing agents, as compared to the case where tocilizumab and / or atezolizumab is not administered in a group containing individuals in need of treatment for pancreatic cancer. , Higher anti-cancer activity is obtained in each individual in the group.
  • the drugs and the like of the present disclosure are effective against cancer refractory to chemotherapy by treating with tocilizumab and / or atezolizumab. Therefore, when the above group is a group of individuals having cancer refractory to chemotherapy, the efficacy of the medicines and the like of the present disclosure is particularly exhibited.
  • the pharmaceuticals and the like of the present disclosure are used in a group containing an individual having cancer refractory to chemotherapy, and have an anticancer effect as compared with the case where tocilizumab and / or atezolizumab is not used.
  • the ratio can be increased, that is, the effective rate can be improved.
  • the refractory is not particularly limited as long as it is refractory or resistant to chemotherapy, and may be innate resistance, or refractory to pancreatic cancer that has acquired resistance or recurrence.
  • the group comprising an individual in need of treatment for pancreatic cancer comprises an individual determined to be resistant.
  • the group comprising an individual in need of treatment for pancreatic cancer comprises an individual determined to be resistant to acquisition by conventional treatment.
  • the drug may be a drug comprising tocilizumab and / or atezolizumab.
  • the group comprising an individual requiring treatment for pancreatic cancer comprises an individual whose refractory to pancreatic cancer chemotherapy has not been determined prior to treatment with tocilizumab and / or atezolizumab. May be. In one embodiment, at least some individuals in the group including individuals requiring treatment for pancreatic cancer are determined to be refractory to chemotherapy for pancreatic cancer prior to treatment with tocilizumab and / or atezolizumab. It may have been.
  • the refractory is not particularly limited as long as it is refractory or resistant to chemotherapy, and may be innate resistance.
  • the efficacy of the drugs and the like of the present disclosure is particularly exhibited, and therefore the efficacy rate is particularly improved in the group including individuals requiring treatment for pancreatic cancer. Can be made to.
  • the pharmaceuticals, etc. of the present disclosure are based on the use of tocilizumab and / or atezolizumab, whether it is a pancreatic cancer refractory to chemotherapy or a responsive cancer, as compared with the case where tocilizumab and / or atezolizumab is not used. Also has a significantly higher anti-cancer effect. However, in the treatment of difficult-to-treat pancreatic cancer that is refractory to chemotherapy, individuals who are resistant or refractory to conventional treatments, because of their effectiveness, continue the conventional treatment.
  • pancreatic cancer that is unsuitable for, or pancreatic cancer that is less responsive to conventional treatments eg, because of non-responsiveness and / or because of toxicity
  • pancreatic cancer that is resistant to pancreatic cancer pancreatic cancer that has acquired resistance acquired by conventional treatment such as chemotherapy, and recurrent pancreatic cancer that occurs after conventional treatment such as chemotherapy. It is especially effective in treating pancreatic cancer.
  • the pharmaceuticals and the like of the present disclosure are particularly effective for cancers that are difficult to treat due to refractory to chemotherapy.
  • pancreatic cancer that is refractory to chemotherapy that is, pancreatic cancer that is inherently resistant to chemotherapeutic agents, or pancreatic cancer that has already been performed and is resistant to acquisition by conventional treatment, or recurrence. Also in the pancreatic cancer that has occurred, tosirizumab and / or atezolizumab is highly effective as compared with the case where tosirizumab and / or atezolizumab is not administered, and the therapeutic effect of the cancer is significantly improved.
  • the pharmaceuticals and the like of the present disclosure are useful, for example, for the treatment of unresectable, advanced, and / or recurrent pancreatic cancer in surgery.
  • the pharmaceuticals and the like of the present disclosure can preferably be used for the treatment of advanced or recurrent pancreatic cancer that does not require curative resection, unresectable advanced or recurrent pancreatic cancer, or inoperable or recurrent pancreatic cancer.
  • the pancreatic cancer to be treated in the pharmaceuticals and the like of the present disclosure may be pancreatic cancer that has progressed during, during, or after the conventional treatment.
  • the cancer may be pancreatic cancer that has progressed after receiving conventional treatment.
  • pancreatic cancer that has progressed to any of about 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, or within 12 months of starting conventional treatment. May be good.
  • it may be, for example, pancreatic cancer that has progressed to any of about 3, 6, 9, or 12 months after initiating conventional treatment.
  • pancreatic cancer is resistant or refractory to conventional treatments.
  • pancreatic cancer is recurrent. That is, pancreatic cancer is initially responsive to treatment with conventional treatment, but is about 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 24, or 36 months after discontinuing conventional treatment. One of them develops recurrence to the primary lesion or metastatic cancer.
  • Standard Therapy + IL-6 Inhibitors and / or PD-1 / PD-L1 Signal Inhibitors presents standard therapies with at least one chemotherapeutic agent, as well as IL-6 inhibitors and PD-.
  • a combination therapy using one or both of 1 / PD-L1 signal inhibitors is provided.
  • the present disclosure provides a pharmaceutical composition or kit containing an anti-IL-6R antibody and an anti-PD-L1 antibody, which is used to improve the effect of a chemotherapeutic agent in chemotherapeutic treatment for pancreatic cancer.
  • pancreatic cancer is a pancreatic cancer that is inherently resistant to chemotherapeutic agents or has acquired acquired resistance to chemotherapeutic agents, and is anti-IL-6R antibody and anti-IL-6R antibody to chemotherapeutic agents. When used in combination with an anti-PD-L1 antibody, it is characterized by improving the efficacy rate of the administration group.
  • the present disclosure also comprises an anti-IL-6R antibody and an anti-PD-L1 antibody for treating pancreatic cancer in individuals who have relapsed after administration of a chemotherapeutic agent and require treatment for pancreatic cancer.
  • the dosage and administration schedule of the drug of the present disclosure differ depending on the subject to be administered, the age, body weight, disease state, administration method, etc. of the subject, and are empirically determined by those skilled in the art according to the manufacturer's instructions. Can be determined. For example, in a staggered dosing regimen, 1 hour, 2 hours, 3 hours, 4 hours, 5 hours, 6 hours, 7 hours, 8 hours, 9 before administration of the effective dose of the second drug.
  • An effective amount of the first drug can be administered 10 hours before, 11 hours before, 1 day before, 2 days before, 3 days before, 4 days before, 5 days before, 6 days before, 7 days before, or 8 days before.
  • an effective amount of the second drug can be administered 10 hours before, 1 day before, 2 days before, 3 days before, 4 days before, 5 days before, 6 days before, 7 days before, or 8 days before.
  • An effective amount of the third drug can be administered 10 hours before, 1 day before, 2 days before, 3 days before, 4 days before, 5 days before, 6 days before, 7 days before, or 8 days before.
  • the present disclosure is the case where the IL-6 inhibitor is tocilizumab and the PD-1 / PD-L1 signal inhibitor is atezolizumab for the purpose of treating humans diagnosed with pancreatic cancer.
  • the dose and interval of administration of the drug will be described.
  • the usual dose of tocilizumab can vary, for example, from about 10 ng / kg to about 100 mg / kg (body weight) per day, preferably from about 1 mg / kg / day to 10 mg / kg / day, depending on the route of administration.
  • the dose of tosirizumab is a dose showing a blood concentration of about 0.1 to 100 mg / kg / week or equivalent, preferably 1 to 50 mg / kg / week or equivalent. , And more preferably 5 to 10 mg / kg / week or an equivalent dose.
  • the number of doses can be in the form of one or more separate doses.
  • a fixed amount or a variable amount can be administered at 1-week intervals, 2-week intervals, 3-week intervals, or 4-week intervals depending on the condition of the patient to be administered.
  • a fixed amount can be administered by shortening or extending the administration interval depending on the condition of the patient to be administered.
  • a constant amount or a variable amount can be administered at 1-week intervals, 2-week intervals, 3-week intervals, or 4-week intervals according to the condition of the patient to be administered.
  • tocilizumab genetical recombination
  • tocilizumab can be administered at a time of 2 to 24 mg / kg at intervals of 2 to 4 weeks.
  • the dose of tocilizumab is 4 mg / kg once at 2-week intervals (Q2W), 3-week intervals (Q3W), or 4-week intervals (Q4W), or 8 mg / kg once at 2-week intervals (Q2W).
  • the "dose of 4 mg / kg at 2-week intervals (Q2W)" means that the dose is 4 mg per 1 kg of the body weight of the patient to be administered, and the dose is administered once every two weeks. That is, when the first administration day is the first day, the next administration is performed on the 15th day.
  • subcutaneous administration for example, 20 to 350 mg, preferably 50 to 250 mg, and more preferably 80 to 200 mg of tocilizumab (genetical recombination) can be subcutaneously injected at intervals of 1 to 4 weeks.
  • the dose of atezolizumab can vary, for example, from about 10 ng / kg to about 100 mg / kg (body weight), preferably from about 1 mg / kg / day to 50 mg / kg / day, depending on the route of administration.
  • a single dose of atezolizumab can range from about 500 to 2000 mg.
  • the number of doses depends on the route of administration and may take the form of one or more separate doses.
  • a constant amount or a variable amount can be administered at 1-week intervals, 2-week intervals, 3-week intervals, or 4-week intervals according to the condition of the patient to be administered.
  • 50 to 2000 mg of atezolizumab can be administered once at intervals of 2 to 4 weeks.
  • atezolizumab can be administered at a dose of 840 mg at 2-week intervals (Q2W), 1200 mg at 3-week intervals (Q3W), and 1680 mg at 4-week intervals (Q4W).
  • 840 mg once every 2 weeks or “840 mg once every 2 weeks” is administered, 840 mg is administered once, regardless of body weight, and when the first administration day is the first day, the following Is administered on the 15th day.
  • the dose can be 1200 mg once at 3-week intervals over about 60 minutes.
  • a drug containing atezolizumab when used in combination with tocilizumab, gemcitabine and nabpaclitaxel to treat pancreatic cancer in a human individual, it is administered at the following doses, with a cycle of 2-4 weeks. be able to. -Intravenous infusion of tocilizumab 2-10 mg / kg on the first day of each cycle; -Atezolizumab 400-2400 mg IV on the first day of each cycle; -Multiple times during each cycle, nab-paclitaxel and gemcitabine hydrochloride at doses and intervals according to standard therapy.
  • gemcitabine hydrochloride for adults, 1000 mg / m 2 (body surface area) or 750 mg / m 2 (body surface area) once is intravenously infused over 30 minutes, and once a week is administered 3 times. The drug is withdrawn in the 4th week for consecutive weeks. Administration may be repeated with this as one course. The dose may be reduced as appropriate depending on the patient's condition.
  • nab-paclitaxel for example, for adults, 125 mg / m 2 (body surface area) once a day or 100 mg / m 2 (body surface area) once a day is intravenously infused over 30 minutes as paclitaxel for a week.
  • the single dose is administered for 3 consecutive weeks, and the drug is withdrawn at the 4th week. The administration may be repeated with this as one course.
  • the dose may be reduced as appropriate depending on the patient's condition.
  • a drug containing atezolizumab when used in combination with tocilizumab, gemcitabine and nabpaclitaxel to treat pancreatic cancer in a human individual.
  • nab-paclitaxel and gemcitabine hydrochloride can be combined according to standard therapy. That is, any of the above-mentioned dosages / doses of tocilizumab and atezolizumab can be combined with administration of nab-paclitaxel and gemcitabine hydrochloride.
  • Gemcitabine hydrochloride (body surface area) and gemcitabine hydrochloride as gemcitabine 1000 mg / square meter (body surface area) once a week for 3 consecutive weeks and withdrawal at the 4th week can be administered to the target human individual. Wear.
  • a drug containing tocilizumab when used in combination with atezolizumab, gemcitabine and nabpaclitaxel to treat cancer in a human individual.
  • nab-paclitaxel and gemcitabine hydrochloride can be combined according to standard therapy. That is, any of the above-mentioned dosages / doses of tocilizumab and atezolizumab can be combined with administration of nab-paclitaxel and gemcitabine hydrochloride.
  • nab-paclitaxel and gemcitabine hydrochloride for example, (Iv) Tosirizumab at a dose of 8 mg / kg at 4-week intervals (Q4W) and atezolizumab at a dose of 1680 mg at 4-week intervals (Q4W), nab-paclitaxel at a dose of 125 mg / square meter (body).
  • Body surface area and gemcitabine hydrochloride as gemcitabine at a dose of 1000 mg / square meter (body surface area) once a week for 3 consecutive weeks and withdrawal for the 4th week. It can be administered to a human individual of interest.
  • a drug containing atezolizumab when used in combination with tocilizumab, gemcitabine and nabpaclitaxel to treat pancreatic cancer in a human individual, 28 days (4 weeks) as one cycle at the following doses: Can be administered. -Tocilizumab IV or 8 mg / kg IV on the first day of each cycle; Atezolizumab IV or 1680 mg IV on the first day of each cycle;
  • atezolizumab can be administered several hours after the end of the intravenous drip infusion of tocilizumab (for example, about 2 hours later, about 3 hours later, about 4 hours later).
  • nab-paclitaxel as paclitaxel was given as a 125 mg / m 2 -drip intravenous infusion; -On the 1st, 8th and 15th days of each cycle (on the first day of each cycle, after the completion of nab-paclitaxel injection), gemcitabine hydrochloride was intravenously infused as gemcitabine at 1000 mg / m .
  • a drug containing atezolizumab when used in combination with tocilizumab, gemcitabine and nabpaclitaxel to treat pancreatic cancer in a human individual, 21 days (3 weeks) as one cycle at the following doses: Can be administered. -Tocilizumab IV or 8 mg / kg IV on the first day of each cycle; -Atezolizumab IV or 1200 mg IV on the first day of each cycle;
  • atezolizumab can be administered several hours after the end of the intravenous drip infusion of tocilizumab (for example, about 2 hours later, about 3 hours later, about 4 hours later).
  • nab-paclitaxel as paclitaxel was given as a 125 mg / m 2 -drip intravenous infusion; -On the 1st, 8th and 15th days of each cycle (on the first day of each cycle, after the completion of nab-paclitaxel injection), gemcitabine hydrochloride was intravenously infused as gemcitabine at 1000 mg / m .
  • a drug containing atezolizumab when used in combination with tocilizumab, gemcitabine and nabpaclitaxel to treat pancreatic cancer in a human individual, 14 days (2 weeks) as one cycle at the following doses: Can be administered. -Tocilizumab IV or 8 mg / kg IV on the first day of each cycle; -Atezolizumab was intravenously infused at 840 mg on the first day of each cycle;
  • atezolizumab can be administered several hours after the end of the intravenous drip infusion of tocilizumab (for example, about 2 hours later, about 3 hours later, about 4 hours later).
  • nab-paclitaxel as paclitaxel was given as a 125 mg / m 2 -drip intravenous infusion; -On the 1st and 8th days of each cycle (on the first day of each cycle, after the completion of nab-paclitaxel injection), gemcitabine hydrochloride was intravenously infused at 1000 mg / m as gemcitabine.
  • a drug containing tocilizumab is administered in combination with a chemotherapeutic agent in the treatment of cancer and is used to improve the efficacy of the chemotherapeutic agent, with the chemotherapeutic agent and the IL-6 inhibitor. , Simultaneously, preferably separately or sequentially.
  • a drug containing tosirizumab is used to treat chemotherapeutic resistant cancer and comprises a group of individuals in need of treatment for chemotherapeutic resistant cancer (patient population). ), It is preferable to improve the response rate or the disease control rate in the group as compared with the case where the chemotherapeutic agent is administered without being combined with tosirizumab.
  • a drug containing tosirizumab is used in combination with a chemotherapeutic agent or in combination with a chemotherapeutic agent to treat cancer resistant to the chemotherapeutic agent, with the chemotherapeutic agent and tosirizumab. However, they are administered simultaneously, separately or sequentially.
  • response rate or disease control in the group containing individuals requiring treatment for cancer resistant to the chemotherapeutic agent as compared to the case where the chemotherapeutic agent is administered without combination with tocilizumab. It is preferable to improve the rate.
  • the group containing individuals requiring treatment for cancer resistant to the chemotherapeutic agent includes individuals whose resistance has not been diagnosed before administration of the chemotherapeutic agent; or (b) the chemotherapeutic agent.
  • Cancers that are resistant to the chemotherapeutic agent are cancers that are inherently resistant to the chemotherapeutic agent; or (c) cancers that are resistant to the chemotherapeutic agent develop acquisition resistance to the chemotherapeutic agent.
  • the cancer resistant to the chemotherapeutic agent can be a cancer that has recurred after administration of the chemotherapeutic agent.
  • the usual dose of tocilizumab varies, for example, from about 10 ng / kg to about 100 mg / kg (body weight), preferably from about 1 mg / kg / day to 10 mg / kg / day, depending on the route of administration. Can be done.
  • the dose of tosirizumab is a dose showing a blood concentration of about 0.1 to 100 mg / kg / week or equivalent, preferably 1 to 50 mg / kg / week or equivalent. , And more preferably 5 to 10 mg / kg / week or an equivalent dose.
  • the number of doses can be in the form of one or more separate doses.
  • a fixed amount or a variable amount can be administered at 1-week intervals, 2-week intervals, 3-week intervals, or 4-week intervals depending on the condition of the patient to be administered.
  • a fixed amount can be administered by shortening or extending the administration interval depending on the condition of the patient to be administered.
  • tocilizumab in the case of intravenous drip infusion, can be administered at a time of 4 to 12 mg / kg at intervals of 2 to 4 weeks.
  • the dose of tocilizumab is 4 mg / kg once at 2-week intervals (Q2W), 3-week intervals (Q3W), or 4-week intervals (Q4W), or 8 mg / kg once at 2-week intervals (Q2W). It can be administered by intravenous drip infusion at 3-week intervals (Q3W) or 4-week intervals (Q4W).
  • subcutaneous administration for example, 162 mg of tocilizumab (genetical recombination) can be injected subcutaneously at intervals of 1 to 2 weeks.
  • tocilizumab can be administered, for example, by intravenous drip infusion to a human subject at a dose of about 0.1 mg to about 30,000 mg per dose, and more specifically, about about 30,000 mg per dose. It is possible to administer about 1 mg or less, about 10 mg or less, about 80 mg or less, about 240 mg or less, about 840 mg or less, about 1,000 mg or less, or about 1,200 mg or less, and more specifically, per administration. About 10 mg, about 80 mg, about 240 mg, about 840 mg, or about 1,200 mg can be administered.
  • 20 mg / kg (body weight) or more and about 100 mg / kg (body weight) or less and more specifically, about 2 mg / kg (body weight) and about 10 mg / kg (body weight) per administration.
  • about 15 mg / kg (body weight), or about 20 mg / kg (body weight) can be administered.
  • these doses can be administered, for example, at an administration interval of about 2 weeks or about 2 weeks or more, or at an administration interval of about 3 weeks or about 3 weeks or more.
  • the administration time per administration is preferably about 30 minutes to about 90 minutes, but is not limited to this as long as it can be safely administered.
  • the dose and schedule of tocilizumab can be determined by those skilled in the art according to the embodiment thereof, but for human subjects, a dose of about 1,200 mg per dose is administered at an administration interval of about 1 to 4 weeks. It can be administered at intervals of about 2 to 3 weeks, preferably.
  • tocilizumab can be appropriately adjusted by those skilled in the art according to the therapeutic effect, the condition of the patient, the tolerability, and the like.
  • tocilizumab may be administered, and one or more chemotherapeutic agents may be further administered in combination.
  • tocilizumab and one or more chemotherapeutic agents can be appropriately adjusted by those skilled in the art according to the therapeutic effect, patient condition, tolerability and the like.
  • the event name and grade of the adverse event are "Adverse event common terminology standard v4.0 Japanese translation JCOG version (Common Terminology Criteria for Advanced Events (CTCAE) v4.0-JCOG) [CTCAE v4.03 / MedDRA v12.0 correspondence” ] ”Is used.
  • neoplastic lesions are identified by thoracoabdominal / pelvic contrast CT or abdominal / pelvic contrast MRI according to the baseline evaluation test schedule, and each lesion is classified into "measurable lesion” and "unmeasurable lesion”. .. Tumor diameter is measured by CT or MRI cross-sectional image, and measurement by sagittal section or coronal section by 3D reconstructed image is not used. Baseline evaluation will be performed using the latest imaging tests within 14 days prior to registration. If the imaging test is re-examined after registration and before the start of treatment, the latest re-examination imaging test should be used.
  • a lesion that falls under any of the following is defined as a measurable lesion.
  • Lesions other than lymph node lesions (non-lymph node lesions) that satisfy any of the following (A) Maximum diameter of 10 mm or more in CT or MRI with a slice thickness of 5 mm or less (b) Twice or more of the maximum diameter of CT or MRI with a slice thickness of more than 5 mm (c) (1) or (2) Osteolytic bone metastatic lesions with satisfying soft tissue components (d) Cystic metastatic lesions satisfying (1) or (2) when there are no other measurable non-cystic lesions 2) Slice thickness 5 mm
  • lymph node lesions with a minor axis of 15 mm or more (lesion lesions with a minor axis of 10 mm or more and less than 15 mm are non-target lesions, and lymph nodes with a minor axis of less than 10 mm are not lesions).
  • the maximum diameter is 20 mm or more on a chest X-ray photograph, and the circumference is surrounded by the lung field (not in contact with the mediastinum or chest wall). 4) Clinical lesions with a maximum diameter of 10 mm or more (superficial skin lesions, etc.) that can be photographed in color with a major
  • All lesions other than the above are defined as non-measurable lesions. Please note that the following lesions are unmeasurable lesions regardless of the test method or the size of the lesion. Bone lesions (excluding osteolytic lesions with measurable soft tissue components) ⁇ Cystic lesions (excluding 1-4 above) ⁇ Patients with a history of local treatment such as radiation therapy ⁇ Pia mater meningeal lesions ⁇ Ascites, pleural effusion, pericardial effusion ⁇ Skin and lung lymphangiopathy ⁇ Palpable but not measurable abdominal mass or abdominal organs Swelling
  • the sum of the site, examination method, examination date, major axis of non-lymph node target lesion, minor axis of lymph node target lesion, and diameter of all target lesions (hereinafter, diameter). Sum) is recorded in the CRF.
  • Target lesions and non-target lesions are evaluated by the same test method as at the time of registration, and the diameter of the target lesion and the disappearance or exacerbation of the non-target lesion are recorded in the CRF.
  • CR Complete Response When all non-lymph node target lesions disappear and the minor axis of all lymph node target lesions is less than 10 mm. When lymph node target lesions are selected at baseline, the effect of the target lesions may be CR even if the sum is not 0 mm.
  • -PR Partial Response
  • -PD Progressive Disease
  • the reduction rate of the sum of diameters (sum of diameters before treatment) -Diameter at the time of evaluation) / (Diameter before treatment) x 100%
  • Increase rate of sum of diameters (sum of diameters at the time of evaluation-minimum sum of diameters) / (sum of minimum diameters) x 100% *
  • the measured value is recorded as much as possible (for example, even if it is less than 5 mm), but when the diameter of the target lesion is judged to be "too small to measure”.
  • the diameter is set to 0 mm when it is determined that no tumor lesion remains, and the diameter is set to 5 mm when it is determined that tumor lesion remains.
  • the reduction ratio satisfies the PR condition and the increase ratio satisfies the PD condition at the same time, it is considered as PD.
  • one lesion separates during treatment, add each diameter to the sum of diameters.
  • multiple lesions are fused during treatment and the boundary cannot be identified, the diameter of the fused lesions is added to the sum. Even if the lesions are in contact with each other, if the boundaries of the lesions can be identified, the diameter of each lesion is added to the sum.
  • CR Complete Response When all non-lymph node non-target lesions disappear and the minor axis of all lymph node non-target lesions is less than 10 mm.
  • -Non-CR / non-PD Non-CR / Non-PD When one or more non-target lesions remain (including residual lymph node non-target lesions with a minor axis of 10 mm or more).
  • PD Progressive Disease: Progressive "apparent exacerbation" (including recurrence) of existing non-target lesions.
  • the effect at the time of reappearance of the lesion depends on the condition of other lesions. If the lesion reappears after CR, it is determined to be PD at the time of reappearance.
  • PR or SD when a lesion that has disappeared once reappears, the diameter of the lesion is added to the sum of the diameters of the remaining lesions in order to calculate the effect. That is, in a state where many lesions remain, even if one lesion apparently "disappears" and then reappears, it is not judged as PD by itself, and the sum of all lesions meets the PD criteria. In some cases, it is determined to be PD. This is due to the recognition that most lesions do not truly "disappear" but are simply not visualized due to the limited resolution of the image modality used.
  • the imaging test will be re-examined at a clinically appropriate time. If a new lesion is confirmed by the re-examination imaging test, the new lesion will appear on the date of the imaging test at the time when the new lesion is confirmed.
  • FDG-PET-positive lesion FDG uptake is more than twice that of the surrounding tissue is observed in the attenuated corrected image
  • the lesion is a new lesion. Appearance. If FDG-PET-positive lesions appear due to FDG-PET performed after the start of treatment without performing baseline FDG-PET, CT or MRI will be performed on the FDG-PET-positive site at the baseline. When a lesion not found is confirmed, a new lesion is considered to appear.
  • the overall response is determined from the combination of the effect of the target lesion, the effect of the non-target lesion, and the presence or absence of the appearance of a new lesion according to the table a below.
  • the overall effect in the absence of non-target lesions at baseline is determined by the effect of the target lesion and the presence or absence of new lesions, and the overall effect in the absence of target lesions at baseline is the effect of non-target lesions and new lesions. Judgment is made according to Table b depending on the presence or absence of appearance.
  • the overall response is considered to be "good” in the order of CR>PR>SD>PD> NE, and the best overall response is determined from the overall effect of the entire clinical trial period according to the following criteria (Table c). ). When it corresponds to the definition of a plurality of categories, it is classified into better ones in the order of CR>PR>SD>PD> NE.
  • -CR Complete Response
  • PR confirmation date When a total effect (CR or PR) of PR or more is obtained twice or more in a row at intervals of 4 weeks (28 days) or more for partial response. The day when the total effect of the second PR or higher is confirmed and the best comprehensive effect PR is confirmed is defined as the "PR confirmation date”.
  • -SD Tablet Disease
  • PR PR of stable and best overall effect were not obtained, but the overall effect was not PD and the overall effect was SD or more at least once by the judgment 6 weeks after the start of treatment.
  • -PD Progressive Disease
  • -NE Not Possible: When the total effect that cannot be evaluated is NE.
  • Example 1 Clinical therapeutic effect of gemcitabine (G) + nab-paclitaxel (N) combined with tocilizumab (TCZ) + gemcitabine + nab-paclitaxel (N)
  • TCZ is used in combination for the purpose of releasing GEM resistance
  • GN therapy is performed for unresectable / recurrent pancreatic cancer, and RECIST guidelines ver.
  • the subjects were pancreatic cancer patients with liver metastasis who became refractory after obtaining a partial response (PR) or more or PR-equivalent antitumor effect based on 1.1.
  • TCZ 2 mg / kg, 4 mg / kg, 8 mg / kg was administered at 2-week intervals (7 cases), and anti-IL-6R antibody expression was expressed at 2 mg / kg administration. Therefore, one case was canceled.
  • TCZ tends to disappear from the blood in a state where a large amount of IL-6 not bound to the IL-6 receptor is present in the blood, so IL is rapidly eliminated.
  • -6 There is concern that the activation of the signal transduction system may cause a large amount of inflammatory reaction.
  • TCZ TCZ starting dose
  • TCZ TCZ starting dose
  • the dose level was reduced by one step to 4 mg / kg, and 2 mg / kg was not evaluated.
  • One cycle was 28 days, Day 1 of Cycle 1 was the day of TCZ administration, and Day 1 of the additional cycle was the day of the first TCZ + GEM or TCZ + GN administration in each cycle.
  • Combination drug (Gem + Nab-PTX): In the MPACT study, which is a large-scale phase III comparative study for distant metastatic pancreatic cancer, GEM 1000 mg / m 2 + nab-PTX 125 mg / m 2 was used as one cycle of 28 days, Day 1 and Day 8 As a result of administration to Day 15, the relative pancreas integrity was GEM 75% and nab-PTX 80% (Von Hoff DD. Et al., N Engl J Med. 2013 Oct 31; 369 (18): 1691-703. ).
  • TCZ (8 mg / kg) + GN administration for additional cycle is performed only for patients who do not meet the protocol treatment discontinuation criteria and study discontinuation criteria and meet all of the following criteria at the end of cycle 1. I was. If GEM or GN could not be administered in additional cycles, TCZ alone was not administered.
  • TCZ 8 mg / kg + GN combination therapy was performed and tolerability was evaluated by the frequency of DLT expression.
  • TCZ 8 mg / kg was not tolerated
  • TCZ 4 mg / kg + GN combination therapy was performed, and tolerability was evaluated by the frequency of DLT expression.
  • the maximum number of DLT evaluation subjects was 12.
  • ⁇ Expansion cohort> When the recommended dose of TCZ is determined by the Dose finding cohort and the number of registrants of the Dose finding cohort is 10 or less, the efficacy and safety of the combination of the recommended dose of TCZ determined by the Dose finding cohort with GN is determined. Exploratory evaluation.
  • the primary endpoint is the rate of adverse events, the rate of dose-limiting toxicity (DLT), and the main secondary endpoints are the response rate (RR) and disease control as determined by the researchers.
  • the rate control rate (DCR) was evaluated.
  • the dose limiting toxicity (DLT) evaluation period was 28 days after the start of administration.
  • DLT dose-restricted toxicity
  • ⁇ DLT standard> (1) Decrease in the number of neutrophils in Grade 4 ( ⁇ 500 / mm 3 ) that lasts for more than 7 days (2) Grade 3 ( ⁇ 1,) with a fever of 38.5 degrees or higher that lasts for more than 3 days Decrease in neutrophil count of 000 / mm 3 ) or higher (3) Decrease in platelet count of Grade 4 ( ⁇ 25,000 / mm 3 ) that lasts for more than 7 days (4) Decrease in platelet count of Grade 3 or higher causes blood transfusion When required (5) Grade 4 AST / ALT elevation or Grade 3 AST / ALT elevation lasting for more than 7 days (6) Grade 3 or higher non-hematological toxicity (but controllable by supportive therapy) Gastrointestinal symptoms, abnormal electrolytes and test values of Grade 3 or higher judged to be clinically acceptable, controllable Grade 3 hypertension, and Grade 3 inhibition reaction)
  • GN-refractory advanced pancreatic cancer patients with medium C-reactive protein (CRP) of 0.5 mg / dL or more and 10.0 mg / dL or less were set as selection criteria.
  • Selection criteria (1) The age at the time of obtaining consent is 20 years or older. (2) The pathological diagnosis is invasive pancreatic duct cancer, adenocarcinoma, adenosquamous carcinoma, or cancer, and clinical diagnosis is consistent with metastatic pancreatic cancer.
  • liver metastasis that is a target lesion based on RECIST guidelines ver 1.1, and liver biopsy is possible. You can also agree to provide the collected tumor tissue and blood samples.
  • Contrast-enhanced CT examination or contrast-enhanced MRI examination can be performed.
  • the ECOG performance status (PS) is 0-1.
  • Sufficient organ function that meets the following conditions is maintained within 7 days before registration. If there are multiple inspection values, the inspection value closest to the registration date will be adopted.
  • CRP is 0.5 mg / dL or more and 10.0 mg / dL or less.
  • Peripheral sensory neuropathy is Grade 2 or less. (11) Survival of at least 2 months can be expected. (12) The content of this clinical trial has been fully explained, and written consent has been obtained from the patient himself / herself.
  • ⁇ Exclusion criteria> (1) Has marked body cavity fluid retention and edema. (2) Have symptomatic brain metastases. (3) Have active double cancer (acceptable if there is a disease-free period of 3 years or more. Intraepithelial cancer and intramucosal cancer lesions are judged to be cured by local treatment. If so, do not include it in active duplicate cancer). (4) Bile duct-jejunostomy has been performed in the past. (5) Received blood transfusion within 4 weeks before registration. (6) At the time of registration, less than 4 weeks have passed since the last surgery (excluding percutaneous transhepatic biliary drainage and endoscopic biliary drainage). (7) Surgery is scheduled during the clinical trial period.
  • IL-6 signal inhibitors have been administered.
  • immunotherapy cancer vaccine, immune checkpoint inhibitor, etc.
  • Biopharmacy has been administered within 4 weeks before registration.
  • Other investigational drugs were administered within 4 weeks before registration.
  • Infectious diseases requiring systemic administration such as antibiotics, antivirals, antifungals, etc. are complicated.
  • HCV antibody positive, HBs antigen positive antibody positive, HBs antibody positive or HBc antibody positive or both are positive, the HBV-DNA quantitative test is positive or HIV antibody positive.
  • results The results of this clinical trial are shown in Table 1.
  • the primary endpoint was the incidence of dose-limiting toxicity, but no occurrence of this event was observed.
  • the response rate was evaluated as a secondary evaluation item, and there were 1 PR (partial response), 6 SD (table disease), and 3 PD (progressive disease).
  • the response rate (RR) of GN therapy in patients with pancreatic cancer refractory to chemotherapeutic agents was 0% (Nishioka et al., Cancer Treatment Society 2019), 3.2% (Yang et al. J Formos Med Assoc. 2020 Jan; 119 (1 Pt 1): 97-105) was reported, whereas the RR of GN therapy combined with anti-IL-6R antibody was 10%.
  • Example 2 Clinical suppression of desmoprasia by anti-IL-6R antibody Tumor stroma with abundant fibrosis is called desmoprasia, which is a characteristic of pancreatic cancer and is considered to be one of the causes of chemotherapy refractory.
  • Activated fibroblasts that express alpha-smooth muscle actin (alpha-SMA) by growth factors and cytokines produced from pancreatic cancer cells proliferate actively and release extracellular matrix such as collagen and fibronectin. It is believed that this is the cause of pancreatic cancer desmoplasia.
  • alpha-SMA alpha-smooth muscle actin
  • EPOC1804 tumor tissue samples of pancreatic cancer liver metastases before and after administration of GN + TCZ were collected, and the relationship between the induction of inhibition of desmoprasia formation by IL-6 inhibition and the antitumor effect was investigated.
  • GN + TCZ was administered before administration (Day).
  • the fixed tumor sample was dehydrated within 48 hours and embedded in paraffin to prepare a tumor sample block (FFPE block).
  • Tumor tissue was sliced from this FFPE block to a thickness of 4 ⁇ m using a microtome, and a tumor section sample attached to a slide glass was prepared. This tumor section was stained with hematoxylin and eosin (HE), and immunohistochemistry (IHC) using an anti- ⁇ -SMA antibody and an anti-phosphorylated STAT3 antibody as primary antibodies was performed.
  • HE hematoxylin and eosin
  • IHC immunohistochemistry
  • Fig. 3 Sample analysis from a subject (GAP01) with good test treatment results showed that the fibrotic stromal tissue of the tumor due to HE staining after GN + TCZ administration was significantly destroyed compared to before GN + TCZ administration. The histology was observed, and the percentage of positive areas of the fibrosis marker alpha-SMA in the tumor tissue was 19% before administration (pre), whereas it was 7% after administration (post), which was 7% before administration. It was confirmed by the IHC method that the decrease was 63%, and an unexpectedly remarkable decrease was observed, and the desmoprasia inhibitory effect of the tumor stroma after administration of GN + TCZ was confirmed.
  • This desmoprasia inhibitory effect is such that phosphorylation of the factor STAT3 downstream of the IL-6 signal (phosho-STAT3) is 83% lower after GN + TCZ administration (0.9%) than before administration (5%), and GN. Since it was remarkably suppressed by the administration of TCZ + GN to refractory patients, it was confirmed that the effect was due to TCZ. From the above, it was confirmed that TCZ + GN therapy induced excellent suppression of desmoprasia in pancreatic cancer and exerted the antitumor effect found in Example 1.
  • Example 3 Evaluation of clinical low-molecular-weight invasion by TCZ (levofloxacin infiltration by TCZ) Using a tumor tissue sample of pancreatic cancer liver metastasis of a patient before and after TCZ + GN administration, into the tumor of a small-molecular-weight drug by IL-6R inhibition The enhancement of permeation was evaluated by the mass analysis imaging (MALDI-MSI) method using the matrix-assisted laser desorption ionization method (MALDI), and the relationship with the antitumor effect was examined.
  • MALDI-MSI mass analysis imaging
  • MALDI matrix-assisted laser desorption ionization method
  • pancreatic cancer tissue was collected from the patient's liver metastasis site using an 18-gauge needle before GN + TCZ administration on day 0 (before administration) and after drug administration on day 28 (after administration). Prior to the biopsy, the patient was given the small molecule antibacterial drug levofloxacin. The collected biopsy sample was immediately frozen at around ⁇ 20 ° C. Samples were stored at ⁇ 80 ° C. until use.
  • Fig. 4 In the tumor sample collected from the pancreatic cancer liver metastasis of the patient of the effective example (patient ID GAP001) to which TCZ + GN was administered, which was found in Example 1, the levofloxacin concentration in the tumor tissue before administration was 10.4 ⁇ g / g. The levofloxacin concentration after administration was 17.1 ⁇ g / g, whereas the rate of increase in levofloxacin concentration in the tumor after GN + TCZ administration was 64.4% as compared with that before administration.
  • levofloxacin was accumulated in the tumor in the post-administration sample collected from the same pancreatic cancer liver metastasis target lesion area of the same patient. From the above, it was confirmed by the MALDI-MSI method that the small molecule chemotherapeutic agent levofloxacin permeates into the tumor by the effect of improving the microenvironment including the tumor interstitium as found in Example 2. did it.
  • Example 1 This is because TCZ + GN therapy reconstructed (remodeled) the microenvironment of the tumor compared to GN therapy, and as a result, not only low molecular weight drugs such as gemcitabine and nabpaclitaxel, but also high molecular weight antibody drugs and Example 4 As shown, it was considered that the infiltration of immune cells into the tumor was induced. These results supported the antitumor effect found in Example 1.
  • Example 4 TCZ dosage by simulation of GN + TCZ G, N and TCZ are neutrophil counts to select the optimal dose of TCZ for the TCZ + GN + atezolizumab (ATZ, anti-PD-L1 antibody preparation) combination regimen in pancreatic cancer.
  • the effect was investigated using the semi-mechanistic pharmacokinetic (PK) -pharmacodynamic (PD) model.
  • PK semi-mechanistic pharmacokinetic
  • PD pharmacodynamic
  • the life cycle model of neutrophils applied was that reported by Friberg et al. (J Clin Oncol. 2002 Dec15; 20 (24): 4713-21).
  • G and N were incorporated into the model as inhibiting the process of neutrophil proliferation.
  • TCZ has been reported to reduce neutrophils in the circulating blood (Chen et al. J Clin Pharmacol.
  • CD45-positive cells neutrils, lymphocytes, monospheres
  • anti-IL-6R antibody + anti-PD-L1 antibody + gemcitabine (G) combination therapy in a non-clinical pancreatic cancer spontaneous gene-modified mouse model (KP ⁇ C mouse)
  • KP ⁇ C mouse non-clinical pancreatic cancer spontaneous gene-modified mouse model
  • T cells CD3-positive cells
  • CD8-positive cells cytotoxic T cells, some NK cells
  • dendritic cells dendritic cells
  • TIL tumor infiltrating lymphocytes
  • Trp53 flox / flox (Marino et al., 2000) LSL-Kras G12D ; Ptf1a-cre ex1 ; Trp53 flox / flox were prepared and tested.
  • mice were bred under specific pathogen-free conditions. After the KP ⁇ C mice reach 4-5 weeks of age, the mice are grouped into 5 cohorts, mouse IgG1 isotype control antibody, anti-mouse PD-L1 (B7-H1) antibody (purchased from BioXCell), anti-mouse IL. -6R antibody (MR16-1) (provided by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) and gemcitabine (provided by Stammum Richts der Isar (provided by the hospital pharmacy of Kunststoff Institute of Technology Hospital)) were administered to mice alone or in combination.
  • mouse IgG1 isotype control antibody anti-mouse PD-L1 (B7-H1) antibody (purchased from BioXCell), anti-mouse IL. -6R antibody (MR16-1) (provided by Chugai Pharmaceutical Co., Ltd.) and gemcitabine (provided by Schlucil Richts der Isar (provided by the hospital pharmacy of Kunststoff Institute of Technology Hospital)) were administered to mice alone or
  • Cohort 1 control group
  • Cohort 2 IL-6R antibody group
  • Cohort 3 IL-6R antibody group
  • PD-L1 antibody administration group cohort 4
  • IL-6R antibody + PD-L1 antibody combination administration group cohort 4
  • gemcitabine triple drug combination was cohort 5 (IL-6R antibody + PD-L1 antibody + gemcitabine combination administration group).
  • mice Both drugs were administered by intraperitoneal injection.
  • InVivoPlus mouse IgG1 isotype control, InVivoMAb anti-mouse PD-L1 antibody (B7-H1), and anti-mouse IL-6R antibody (MR16-1) were diluted with InVivoPure pH 6.5 dilution buffer.
  • Isotype control antibody or anti-IL-6R antibody (MR16-1) was administered to 4-5 week old KP ⁇ C mice 4 times at a dose of 30 ⁇ g / kg (day 0, 1, 7, and 14).
  • Anti-PD-L1 antibody (25 ⁇ g / kg) or gemcitabine (100 mg / kg) was administered 5 times (days 0, 3, 7, 10, 14).
  • animals were euthanized and cells were harvested from pancreatic cancer tissue and spleen for further analysis by the method described below.
  • Cell suspensions obtained by separating cells from pancreatic cancer tissue and spleen are prepared, and phenotypic analysis of immune cells contained in each is performed by fluorescence activated cell selection (FACS). Evaluated by. Fresh pancreas and spleen were collected from the treated KP ⁇ C mice, and a single cell suspension was prepared from each tissue.
  • FACS fluorescence activated cell selection
  • the pancreas is chopped immediately after harvesting and incubated with PBS containing 1.2 mg / ml collagenase type IV (Sigma Aldrich) and 0.1 mg / ml soybean trypsin inhibitor (Sigma Aldrich) at 37 ° C. for 10 minutes, then 70.
  • the cell suspension was prepared by passing it through a ⁇ m cell trainer.
  • the spleen was immediately crushed after collection and passed through a 70 ⁇ m cell strainer to prepare a cell suspension.
  • Each cell suspension was washed once with PBS / 1% FCS and treated with erythrocyte lysis buffer (Sigma Aldrich) for 90 seconds to remove erythrocytes.
  • the cell percentage shown in each graph refers to the ratio of cell surface marker-positive cells to the total number of living cells obtained from a specific mouse sample. Data are presented as mean ⁇ standard deviation. A two-sided student's t-test was performed to compare between groups. Statistical significance was set to * P ⁇ 0.05, ** P ⁇ 0.01, *** P ⁇ 0.001. Statistical analysis was performed using GraphPad PRISM® 8.0 software.
  • Table 3 summarizes the combinations of markers that identify various immune cells used in flow cytometric analysis.
  • CD45-positive lymphocytes including neutrophils and monospheres
  • FIG. 8 CD45-positive lymphocytes (including neutrophils and monospheres) infiltrating into pancreatic cancer tumor tissue were IL compared to the control group (40.8%).
  • a statistically significant increase in infiltration was observed by administration of the -6R antibody administration group (73.3%) or the IL-6R antibody + PD-L1 antibody combination administration group (87.1%).
  • detailed analysis of the immune response in the pancreatic cancer tumor tissue microenvironment revealed that CD3-positive T cells and CD8-positive cytotoxic T cells in the IL-6R antibody + PD-L1 antibody combination administration group were compared with the control administration group.
  • Acquired immunity is an immune response possessed by a living body that activates T cells and B cells by recognizing and activating specific antigens by antigen-presenting cells such as dendritic cells.
  • IL-6R antibody + PD-L1 antibody + gemcitabine combined administration enhanced intratumoral invasion of CD45-positive immune cells including DC, T cells, and B cells in pancreatic cancer tumor tissue.
  • anti-IL-6R antibody + anti-PD-L1 antibody markedly infiltrates not only T cells but also major immune cells including neutrophils and monocytes into pancreatic cancer tumor tissue. It was confirmed that it was promoted.
  • gemcitabine a standard treatment, was added to the combination of anti-IL-6R antibody + anti-PD-L1 antibody, it was acquired by activation of T cells and B cells while maintaining infiltration of various immune cells in pancreatic cancer tumor tissue. We succeeded in confirming the evidence to prove the induction of immunity and leading to a breakthrough discovery.
  • Example 6-1 Anti-IL-6R antibody + anti-PD-L1 antibody + gemcitabine (G) combination therapy: Confirmation of antitumor effect in pancreatic cancer spontaneously genetically modified mouse model (KP ⁇ C mouse) (proliferation markers Ki67 and pErk)
  • Anti-IL-6R antibody + anti-PD-L1 antibody + gemcitabine G by performing immunohistochemical staining (IHC) evaluation of phosphorylated ERK1 / 2 (p-ERK) and Ki67, which are cancer growth markers. The effect of the combined use on the antitumor effect was evaluated.
  • an isotype IgG antibody, an anti-IL-6R antibody, an anti-PD-L1 antibody, and gemcitabine are intraperitoneally administered to a mouse model of a spontaneously-onset pancreatic cancer gene (KP ⁇ C mouse) alone or in combination.
  • KP ⁇ C mouse spontaneously-onset pancreatic cancer gene
  • the combination of administrations is shown below: Cohort 1 (control group) for Isotype control IgG antibody, Cohort 2 (IL-6R antibody group) for anti-IL-6R antibody, and Cohort 3 (IL-6R antibody group) for anti-PD-L1 antibody.
  • PD-L1 antibody administration group cohort 4 (IL-6R antibody + PD-L1 antibody combination administration group), and anti-IL-6R antibody and anti-PD-L1 antibody in combination with anti-IL-6R antibody and anti-PD-L1 antibody And gemcitabine triple drug combination was cohort 5 (IL-6R antibody + PD-L1 antibody + gemcitabine combination administration group).
  • pancreas containing pancreatic cancer was taken out, fixed overnight in 4% (wt / vol) buffered paraformaldehyde at room temperature, and embedded in paraffin.
  • Pancreatic cancer tissue sections are excised from the FFPE block to a thickness of 3 ⁇ m to create pancreatic cancer tissue slice slides with hematoxylin / eosin (H / E) staining, sirius red staining, or Ki67 and p-ERK immune tissue.
  • Chemical staining (IHC) was performed. The following antibodies were used for IHC: p-ERK1 / 2 (Cell Signaling Technology; 1: 100), Ki67 (Abcam; 1: 1000).
  • the staining signal was colored by the avidin-biotin peroxidase method using a 3,3'-diaminobenzidine substrate (DAB) kit (Vector Laboratories). The specificity of staining was confirmed for each antibody by a control experiment in which the primary antibody was omitted.
  • the bright field image was acquired by a Zeiss Axio1 image pickup device using an AxioCam HRc (Zeiss) camera. Quantitative image analysis of IHC staining in pancreatic cancer tissue was performed using Aperio ImageScope Software.
  • Ki-67 and p-ERK positive rates were calculated by multiplying the number of proliferative marker-positive cell nuclei by the total number of cell nuclei, and indicated by the mean ⁇ standard deviation. Intergroup comparisons were performed by two-sided Student's t-test. Statistical significance is * P ⁇ 0.05, ** P ⁇ 0. It was set to 01.
  • the growth marker Ki-67 in the tumor tissue by the IL-6R antibody + PD-L1 antibody + gemcitabine combination administration group was 7.1%, which was statistically significant as compared with the control administration group (19%). Inhibition was observed.
  • the growth marker p-ERK in the tumor tissue of the IL-6R antibody + PD-L1 antibody + gemcitabine combination administration group was 14.4%, which was statistically compared with the control administration group (25.2%). Significant inhibition was observed (Table 5).
  • the tumor cell proliferation marker Ki-67 and the p-ERK positive ratio were both significantly reduced by the combination treatment of IL-6R antibody + PD-L1 antibody + gemcitabine. It was discovered that the combined use of the anti-IL-6R antibody, the anti-PD-L1 antibody, and the chemotherapeutic agent gemcitabine exerts a synergistic effect that cannot be obtained with the drug alone or in combination, and exhibits a clear antitumor effect. It was concluded that this result contributed to the outstanding antitumor effect shown in Example 6-2.
  • KP ⁇ C mice were administered either alone or in combination with an isotype control antibody, anti-IL-6R antibody, anti-PD-L1 antibody, gemcitabine, followed by magnetic resonance imaging. Tumor volume was evaluated by MRI). The dosing group was similar to that described in Example 6-1. MRI experiments were started weekly in KP ⁇ C mice at 28-35 days of age (Ruess et al., Nat Med. 2018 Jul; 24 (7): 954-960). Specifically, sedation was performed by continuous inhalation of 2 % isoflurane (Abbott) in O2 using a veterinary anesthesia device (Betland Medical). The mice were properly monitored to maintain body temperature under anesthesia and the eyes were protected with eye ointment.
  • pancreatic cancer-containing pancreatic volume Based on the pancreatic cancer-containing pancreatic volume at the start of administration (baseline), the ratio of the increase rate was calculated in%, and the comparison between the administration groups plotted for each individual mouse was shown in FIG.
  • Pancreatic cancer-containing pancreatic volume by combined treatment of anti-IL-6R antibody + anti-PD-L1 antibody + chemotherapy gemcitabine increased significantly in almost all mice compared to any other treatment group. It was clarified that it brought about a positive inhibitory effect.
  • the mean pancreatic volume change rate from baseline in the IL-6R antibody + PD-L1 antibody + gemcitabine administration group was 37.15%, and the IL-6R antibody + PD-L1 antibody combination administration group (167.33%) and control administration. Compared with the group (183.07%), a significant tumor growth inhibitory effect was observed (Table 6).
  • Non-Patent Document 1 Mace TA. Et al., Gut. 2018 Feb; 67 (2): 320-332 was used. It was newly discovered by this study that the effect exceeds the reported combined effect of anti-IL-6R antibody + anti-PD-L1 antibody.
  • Example 6-3 Increase in PD-L1-positive cancer cells clinically by anti-IL-6R antibody
  • anti-IL-6R antibody + in a pancreatic cancer spontaneous gene-modified mouse model KP ⁇ C mouse.
  • the antitumor effect of the anti-PD-L1 antibody + gemcitabine (G) combination therapy was confirmed. It was verified that the same antitumor effect can be exerted in human pancreatic cancer by the combination therapy of anti-IL-6R antibody + anti-PD-L1 antibody + gemcitabine (G) + nabpaclitaxel (N).
  • pancreatic cancer tissue was collected from the patient's liver metastasis site using an 18-gauge needle, and 10% neutral. Immediately fixed with formalin. Formalin-fixed needle biopsy tumor specimens were dehydrated within 48 hours and embedded in paraffin to prepare tumor specimen blocks (FFPE blocks).
  • FFPE blocks tumor specimen blocks
  • Tumor tissue was sliced from the prepared tumor sample FFPE block to a thickness of 4 ⁇ m using a microtome, and a tumor section sample attached to a slide glass was prepared. Tumor sections were subjected to immunohistochemical fluorescence multiplex staining using 15 primary antibodies that recognize proteins from various immune cells (Gerdes. M. J. et al. PNAS 110, 11982-11987 (2013)).
  • the immunohistochemical fluorescent multiplex staining assay has similar staining properties to standard immunohistochemical staining, and can identify specific cell populations by comparing and evaluating multiple biomarkers directly on the same cell at the same time. It is an immunohistochemical fluorescent multiplex staining method having an advantage.
  • a pair of primary antibodies directly bound to two types of cyanine dye labels (Cy3, Cy5) were immunostained in each staining round, and fluorescent immunostaining images were obtained for each staining round.
  • fluorescent immunostaining images were obtained for each staining round.
  • multiple staining rounds were repeated for one tumor slice sample, and finally multiple staining data was obtained by image analysis in which the staining data were superimposed. .. Specifically, a specific cell population was identified by a combination of markers as shown in Table BB using 15 types of primary antibodies as shown in Table AA.
  • CD15 clone Carb-3, Dako
  • HEPATOCYTE ANTIGEN clone OCH1E5, Abcam
  • CK-19 clone A53-B / A2, Abcam
  • CD3 clone F7.2.38, Dako
  • CD4 clone EPR6855, Abcam
  • CD8 clone C8 / 144B, Dako
  • CD14 clone EPR3652, Abcam
  • alpha-SMA clone 1A4, Sigma-Aldrich
  • PD-L1 clone SP263, Ventana
  • Collagen IV clone EPR20966, Abcam
  • CD31 clone 89C2, Cell Signaling Technologies
  • FOXP3 clone 206D, BioLegend
  • PD-1 clone EPR4877, Abcam
  • Ki67 clone) SP6, Abcam
  • CD68 clone KP1, BioLegend
  • the tumor region of each tumor slice sample is identified as a CK-19 positive region, and the number of cells per ROI of specific cells contained in multiple evaluation regions (Region of Interest; ROI) is calculated by the number per square millimeter. After that, the average of the specific cell densities for each tumor region was calculated and shown as the average value ⁇ standard error.
  • the comparison between groups was performed by the Wilcoxon test test.
  • NeoVUE or ImageJ software was used for the analysis of fluorescently stained images. Hematoxylin and eosin (H / E) staining of adjacent tumor slices was also performed, and the whole image of the tumor region and the tissue structure of immune cells was grasped at the optical microscope level.
  • the average PD-L1-positive tumor cell density (number per mm 2 ) in the tumor tissue was 69.04 before administration (pre), whereas it was GN +.
  • FIG. 15 shows the analysis results of immunohistochemical fluorescent multiplex staining of the samples derived from the subjects (GAP01) shown in Examples 2 and 3. PD-L1-positive cancer cells are indicated by arrows in the figure.
  • GN + TCZ therapy induces tumor immune checkpoints by inducing PD-L1 upregulation in pancreatic cancer, and immune checks such as the anti-PD-L1 antibody atezolizumab in human clinical practice.
  • the combined use of point inhibitors with GN + TCZ therapy has been shown to enhance the antitumor effect that could not be achieved with GN + TCZ therapy or monotherapy.
  • Example 7 Multicenter, open-label, randomized, Ib to examine the efficacy and safety of multiple immunotherapy-based combination therapies in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma who have not been treated with systemic therapy / Phase II umbrella test (MORPHEUS-PANCREATIC CANCER)
  • This Phase Ib / II open-label, multicenter randomized trial is designed to evaluate the efficacy, safety, and pharmacokinetics of immunotherapy-based combination therapies in patients with metastatic pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC). ing.
  • PDAC pancreatic ductal adenocarcinoma
  • Registration to the Atezo + Chemo + TCZ study drug group takes place in two phases: a preliminary phase and a subsequent expansion phase. Approximately 30 patients will be enrolled in the preliminary phase to ensure a sufficient number of patients with high levels of C-reactive protein to facilitate benefit risk assessment in this subpopulation. If clinical effects are observed in the Atezo + Chemo + TCZ group in the preliminary phase, an additional 25 patients will be additionally enrolled in the administration group in the expanded phase. Additional patients may be enrolled to balance between treatment groups with respect to demographic and baseline characteristics such as potential predictive biomarkers and to allow further subpopulation analysis. Randomization takes into account the specific exclusion criteria for the Atezo + Chemo + TCZ group and the randomization ratio assigned to the control group shall not exceed 35%.
  • Safety evaluation period In order to clarify the possibility of overlapping toxicity in the Atezo + Chemo + TCZ group, after enrollment of about 6 patients, enrollment in the group will be interrupted so that safety evaluation can be performed. bottom. Safety assessments were obtained from 6 or more patients who received at least one therapeutic agent (ie, one dose of each combination drug) or more during at least one complete cycle and completed a safety follow-up assessment. Perform based on safety data. If the combination therapy is determined to be sufficiently safe, enrollment will be resumed.
  • NCI CTCAE v4.0 National Cancer Institute Adverse Event Common Terminology Criteria 4.0
  • Tumor assessment is performed every 6 weeks for the first 48 weeks (from day 1 of cycle 1) and then every 6 or 12 weeks.
  • Efficacy will be evaluated by the investigator using RECIST v1.1.
  • Responses based on modified RECIST v1.1 (iRECIST) modified for immunotherapeutic agents will be programmatically determined by the sponsor based on individual lesion data evaluated by the investigator.
  • the primary endpoint of primary analytical efficacy is the objective response during the study, as specified in Table A. Patients who are missing or have not responded are classified as non-responding cases.
  • Objective response rate (ORR) which is the percentage of patients with a complete or partial response, is calculated for each group with a 90% confidence interval (Clopper-Pearson method). The difference in ORR between the test drug group and the control drug group is also calculated with a 90% confidence interval. Confidence intervals are estimated using asymptotic normality according to the number of cases.
  • the combination therapy of Tocilizumab + Atezolizumab + G + N shows a high clinical effect. More specifically, it shows a high clinically high therapeutic effect as compared with the combination therapy of nab-paclitaxel and gemcitabine.
  • a group showing clinical benefits includes a group of patients with high levels of C-reactive protein.
  • another group showing clinical benefits includes a group of patients who are positive for phosphorylation STAT3.

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Abstract

本開示は、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤とＩＬ－６阻害剤と少なくとも一つの他の抗腫瘍剤との併用による、個体における膵がんを処置するための医薬、処置方法、キット、使用に関する。

Description

アテゾリズマブ、トシリズマブ、ゲムシタビン、ナブパクリタキセルの４剤併用による膵がん治療剤
　本開示は、ＩＬ－６シグナル阻害剤（より具体的には、トシリズマブ）、ゲムシタビン、ナブパクリタキセル、及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤（より具体的には、アテゾリズマブ）が投与されることを特徴とする、個体における膵がんを処置するための医薬、処置方法、キット、使用に関する。より具体的には、本開示は、トシリズマブ、ゲムシタビン、ナブパクリタキセル、及びアテゾリズマブが投与されることを特徴とする、個体における膵がんを処置するための医薬、処置方法、キット、使用に関する。
　膵がんは５年生存割合が７％の難治がんであり、日本の膵がん死亡患者数と罹患者数は３１，８３１人と３７，２３３人（２０１５年）とほぼ同数であり予後不良である（非特許文献７）。膵がんには上皮性腫瘍と非上皮性腫瘍があり、上皮性腫瘍は外分泌腫瘍と内分泌腫瘍に大別される。外分泌腫瘍は、漿液性嚢胞腫瘍、粘液性嚢胞腫瘍、膵管内乳頭粘液性腫瘍、浸潤性膵管がん、腺房細胞腫瘍等に分類される。膵がん全国登録調査報告によると、膵がん患者全体の約９０％が浸潤性膵管がんであり、そのうち管状腺がんが最も高頻度である（非特許文献８）。
　膵がんは外科切除術のみが根治を期待できる治療法であり、ステージＩ、ＩＩが切除可能とされる。しかし、切除率は１０％－２０％と低く、発見時にはほとんどの患者が切除不能進行例であり、切除できたとしても再発率は８０％以上と高く、極めて予後不良である（非特許文献９）。
　切除不能膵がんに対する一次化学療法は、膵がん診療ガイドライン２０１９年版では腫瘍状況で推奨されるレジメンが異なっている（非特許文献１０）。遠隔転移膵がんでは、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ療法（５－ＦＵ・イリノテカン・オキサリプラチン・レボホリナート）又はＧＮ療法（ゲムシタビン塩酸塩（ＧＥＭ）、ナブパクリタキセル）が推奨され、個々の患者の状態によってはＧＥＭ単剤療法、ＧＥＭ＋エルロチニブ塩酸塩併用療法、Ｓ－１単剤療法、或いはＧＥＭ＋Ｓ－１併用療法が考慮される。局所進行膵がんでは化学療法単独又は化学放射線療法が実地臨床として広く浸透しており、ＦＯＬＦＩＲＩＮＯＸ療法やＧＮ療法の有用性が期待されている。
　二次治療以降の開発も進んでおり、ＧＥＭ治療歴がある転移性膵がん患者を対象とした第ＩＩＩ相試験（ＮＡＰＯＬＩ－１）において、イリノテカンのナノリポソーム化製剤ＭＭ－３９８と５－ＦＵ・ロイコボリンを併用する治療法が報告された。主要評価項目である全生存期間（ＯＳ）は５－ＦＵとロイコボリンの併用療法で４．２ヵ月だったのに対し、イリノテカンのナノリポソーム化製剤を追加することで６．１ヵ月［ハザード比（ＨＲ）０．６７，９５％信頼区間０．４９－０．９２（ｐ＝０．０１２）］で統計学的に有意な改善を示し（非特許文献１１）、日本においても２０２０年に承認された。ガイドラインでは、ＧＥＭ関連レジメン後は５－ＦＵ・ロイコボリン・イリノテカンのナノリポソーム化製剤の併用療法を含む５－ＦＵ関連レジメンが提案され、５－ＦＵ関連レジメン後はＧＥＭ単剤療法やＧＮ療法を含むＧＥＭ関連レジメンが提案されている。
　膵がんをはじめとする難治がんの特徴の一つは、がん細胞の量と比べて間質の量が非常に多く、その間質中に多くの線維芽細胞の増生を伴うことである。膵がん微小環境の特徴の一つである線維化はデスモプラジア（ｄｅｓｍｏｐｌａｓｉａ）と呼ばれる。デスモプラジアの抑制は、薬剤の腫瘍内浸透を上昇させるなどして既存抗がん剤の効果を高めるため（非特許文献１３）、新規治療コンセプトとして有望であると考えられている。一方で、線維性間質の構成成分の一つであるヒアルロン酸（ＨＡ）を標的にした膵がんの治療戦略として、転移性膵管腺癌に対するヒアルロン酸の融解剤（ＰＥＧＰＨ２０：ｐｅｇｙｌａｔｅｄ　ｒｅｃｏｍｂｉｎａｎｔ　ｈｕｍａｎ　ｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ）と標準治療薬であるゲムシタビン＋ナブパクリタキセル（ＧＥＭ＋ｎａｂ－ＰＴＸ）＋ＰＥＧＰＨ２０療法（ＰＡＧ療法）のランダム化第ＩＩ相試験では有望な結果が示され、ヒアルロン酸の発現状態がバイオマーカーとなり得ることも示された（ＨＡＬＯ　１０９－２０２試験、非特許文献１２）。しかし、ＨＡ高発現の転移性膵管腺癌に対するＰＡＧ療法の第ＩＩＩ相試験（ＨＡＬＯ　１０９－３０１試験）の結果はｎａｂ－ＰＴＸ＋ＧＥＭ（ＡＧ療法）と比較して改善しておらず、ヒアルロン酸の分解によるデスモプラジア抑制のみでは現行の治療効果を増大する作用はみられなかった（非特許文献３）。
　他方、ヒアルロン酸を直接のターゲットとはせずに癌細胞の周囲環境に影響を与えて、化学療法の効果を高めるアプローチも報告されている。ナブパクリタキセルとゲムシタビン（ＧＥＭ）の併用療法の作用機序に関し、膵がんのマウス異種移植片モデルにおいて、腫瘍微小環境が変化し、ＧＥＭの腫瘍内送達が増大することが示された（特許文献１）。また、糖尿病治療薬であるメトホルミンの投与は、癌細胞や腫瘍代謝自体への作用とは無関係に、腫瘍微小環境を変化させて、標的への薬剤（抗癌剤や抗線維化剤）の到達を促進し、デスモプラジアを減少させた（特許文献５）。
　トシリズマブ（アクテムラ（登録商標）、ＴＣＺ、ＣＡＳ番号；３７５８２３－４１－９）は、国内で開発されたＩｇＧ１サブクラスのヒト化抗ヒトＩＬ－６受容体（ＩＬ－６Ｒ）モノクローナル抗体である（非特許文献１４）。遺伝子組換え技術により、可変領域の中でも特に抗原との親和性が高い相補性決定領域（ＣＤＲ）をマウス型ヒトＩＬ－６Ｒモノクローナル抗体とし、その他の部分をヒトＩｇＧ１としてチャイニーズハムスター卵巣（ＣＨＯ）細胞を用いて創製された。トシリズマブは、可溶性ＩＬ－６Ｒと膜結合性ＩＬ－６Ｒの両方に特異的に結合してＩＬ－６の生物学的作用を阻害することによりその薬効を示す。国内では抗ＩＬ－６受容体モノクローナル抗体として、２００５年４月にアクテムラ（登録商標）点滴静注用２００がキャッスルマン病に対して承認され、２００８年４月には関節リウマチ、多関節に活動性を有する若年性特発性関節炎、全身型若年性特発性関節炎が、２０１７年８月には高安動脈炎及び巨細胞性動脈炎が追加承認され、その後も開発努力が続けられている。
　一方、トシリズマブの膵がん患者への投与は、ＣＲＰ２．０ｍｇ／ｄＬ以上の初回治療前の進行膵がん患者１５名を対象として、ＴＣＺ＋ＧＥＭ併用療法の多施設、非盲検、第Ｉ／ＩＩ試験として実施された。投与方法はＴＣＺ８ｍｇ／ｋｇ（Ｄａｙ１、１５）＋ＧＥＭ１０００ｍｇ／ｍ２（Ｄａｙ１、Ｄａｙ８、Ｄａｙ１５）のみ計画され、ＤＬＴは認められず、主な有害事象は血小板減少（Ｇｒａｄｅ３以上：４０％）、好中球減少（Ｇｒａｄｅ３以上：３３％）であった。生存期間は、ＣＲＰ１０．６ｍｇ／ｄＬ以上の患者集団（８名）が１．６ヵ月であったのに対して、ＣＲＰ２．０ｍｇ／ｄＬ以上かつ１０．６ｍｇ／ｄＬ未満では５．８ヵ月であった。ＣＲＰ１０．６ｍｇ／ｄＬ以上の患者集団での試験継続が困難と判断され中止となった（非特許文献１５、特許文献２）。また、トシリズマブ投与とゲムシタビン及びナブパクリタキセル療法の併用は、臨床試験プロトコールは開示されていたが、治療結果はこれまで報告されていなかった（非特許文献４、５）。
　ＪＡＫ／ＳＴＡＴシグナル伝達を介した炎症は、癌の化学療法剤耐性の原因の一つである。ＪＡＫ／ＳＴＡＴ３経路はＩＬ－６ファミリーを始めとする複数のサイトカインや増殖因子の刺激により活性化する。マウスにおいて抗ＩＬ－６Ｒ抗体を用いたＩＬ－６受容体の遮断により、ＳＴＡＴ３活性化が阻害され、膵管腺癌の化学療法の効果が向上した（非特許文献２）。
　ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤は、免疫チェックポイント阻害剤として様々ながん種の治療に用いられる。現在使用可能なものとしては、抗ＰＤ－１抗体であるニボルマブ（オプジーボ（登録商標））及びペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））や、抗ＰＤ－Ｌ１抗体であるデュルバルマブ（イミフィンジ（登録商標））、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標）、ＣＡＳ番号；１３８０７２３－４４－３）及びアベルマブ（バベンチオ（登録商標））などが知られている。
　アテゾリズマブはＰｒｏｇｒａｍｍｅｄ　Ｄｅａｔｈ－Ｌｉｇａｎｄ　１（ＰＤ－Ｌ１）を標的とするヒト化免疫グロブリンＧ１（ＩｇＧ１）モノクローナル抗体である。アテゾリズマブは、ＰＤ-Ｌ１に結合し、ＰＤ－Ｌ１とＰＤ－１並びにＰＤ－Ｌ１とＢ７－１における相互作用を阻害し、Ｔ細胞の再活性化を促進することで抗腫瘍効果をもたらすとされる。国内では、２０１８年４月に「切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」を効能・効果として販売を開始し、同年１２月に「化学療法未治療の扁平上皮癌を除く切除不能な進行・再発の非小細胞肺癌」に対する用法・用量の追加について承認を取得した。また、２０１９年８月に「進展型小細胞肺癌」に対する承認を取得した。また、２０１９年９月に乳がん（ＰＤ－Ｌ１陽性のトリプルネガティブ乳がん（ＴＮＢＣ））に対する適応拡大の承認を取得し、さらに、アバスチンの併用療法で、２０２０年９月に、切除不能な肝細胞癌（ＨＣＣ：　ｈｅｐａｔｏｃｅｌｌｕｌａｒ　ｃａｒｃｉｎｏｍａ）に対する適応追加の承認を取得した。
　抗腫瘍効果を得るためのＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤と他の薬剤との組み合わせに関して、多くの提案や報告がある。例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とゲムシタビンの併用が提案されている（特許文献３）。非小細胞肺癌患者について、抗ＰＤ－Ｌ１抗体とｎａｂ－ＰＴＸ及びカルボプラチンの併用により、第Ｉ相臨床試験において完全寛解を達成した（特許文献４）。マウスモデルにおいて、抗ＩＬ－６抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用による膵がん治療の可能性が示唆されている（非特許文献１）。しかし、進行した膵がんにおける第Ｉ相試験では、抗ＰＤ－１抗体ニボルマブ＋ｎａｂ－ＰＴＸ　＋ゲムシタビンの併用の効果は、ｎａｂ－ＰＴＸ　＋ゲムシタビンと同程度であった（非特許文献６）
　腫瘍組織内でのＰＤ－Ｌ１発現上昇が免疫チェックポイント阻害剤アテゾリズマブの効果増強に寄与することを示唆するデータが、進行トリプルネガティブ乳がん及びプラチナ含有レジメン不応の進行ＮＳＣＬＣの臨床試験で得られている（非特許文献１６、１７）。
特許６２４２２１３号／ＷＯ２０１１１２３３９３／特表２０１３－５２３７４３／ＵＳ２０１２００７６８６２ 特許５９０４５５２号／ＷＯ２０１１１４９０４６／ＵＳ２０１３０１４９３０２ 特許５６８１６３８／ＷＯ２０１００７７６３４／特表２０１２－５１１３２９／ＵＳ２０１００２０３０５６ ＷＯ２０１５０９５４０４／特表２０１７－５０１１５５／ＵＳ２０１５０２１０７７２ ＷＯ２０１６１４０７１４
Ｔｈｏｍａｓ　Ａ．　Ｍａｃｅ，　ｅｔ．ａｌ，　Ｇｕｔ．２０１８，　６７（２），　３２０－３３２． Ｋｒｉｓｔｅｎ　Ｂ．　Ｌｏｎｇ　ｅｔ．ａｌ，　Ｍｏｌ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｔｈｅｒ；　２０１７，　１６（９），　１８９８－１９０８． ＡＳＣＯ－ＧＩ　２０２０　Ａｂｓ．６３８　ｈｔｔｐｓ：／／ａｓｃｏｐｕｂｓ．ｏｒｇ／ｄｏｉ／ａｂｓ／１０．１２００／ＪＣＯ．２０２０．３８．４＿ｓｕｐｐｌ．６３８　"ＨＡＬＯ　１０９－３０１：　Ａ　ｒａｎｄｏｍｉｚｅｄ，　ｄｏｕｂｌｅ－ｂｌｉｎｄ，　ｐｌａｃｅｂｏ－ｃｏｎｔｒｏｌｌｅｄ，　ｐｈａｓｅ　３　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｐｅｇｖｏｒｈｙａｌｕｒｏｎｉｄａｓｅ　ａｌｆａ　（ＰＥＧＰＨ２０）　＋　ｎａｂ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ／ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ　（ＡＧ）　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔｓ　（ｐｔｓ）　ｗｉｔｈ　ｐｒｅｖｉｏｕｓｌｙ　ｕｎｔｒｅａｔｅｄ　ｈｙａｌｕｒｏｎａｎ　（ＨＡ）－ｈｉｇｈ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｄｕｃｔａｌ　ａｄｅｎｏｃａｒｃｉｎｏｍａ　（ｍＰＤＡ）．" ＮＣＴ０２７６７５５７，ｈｔｔｐｓ：／／ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｇｏｖ／ｃｔ２／ｓｈｏｗ／ＮＣＴ０２７６７５５７Ｆｉｒｓｔ　Ｐｏｓｔｅｄ：　Ｍａｙ　１０，　２０１６Ｈｅｒｌｅｖ　Ｈｏｓｐｉｔａｌ／Ｃｅｌｇｅｎｅ　"Ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　Ｎａｂ－Ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ａｎｄ　Ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ　Ｗｉｔｈ　ｏｒ　Ｗｉｔｈｏｕｔ　Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ　ｉｎ　Ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｐａｔｉｅｎｔｓ　（ＰＡＣＴＯ）" ＪａｐｉｃＣＴＩ－１９４７５３　ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｃｌｉｎｉｃａｌｔｒｉａｌｓ．ｊｐ／ｃｔｉ－ｕｓｅｒ／ｔｒｉａｌ／ＳｈｏｗＤｉｒｅｃｔ．ｊｓｐ？ｊａｐｉｃＩｄ＝ＪａｐｉｃＣＴＩ－１９４７５３＆ｌａｎｇｕａｇｅ＝ｊａ　初回掲載日：２０１９／０５／１３「ゲムシタビンとナブパクリタキセル不応転移性膵がんに対するトシリズマブとゲムシタビン・ナブパクリタキセル併用療法の第Ｉ相臨床試験（Ａ　Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ　ｐｌｕｓ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ／ｎａｂ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ／ｎａｂ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ）」 Ｚｅｖ　Ａ．　Ｗａｉｎｂｅｒｇ１　ｅｔ　ａｌ．，　Ｃｌｉｎ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｒｅｓ．　２０２０；　２６：４８１４－４８２２，　Ｐｕｂｌｉｓｈｅｄ　Ｏｎｌｉｎｅ　Ｆｉｒｓｔ　Ｊｕｎｅ　１８，　［ＰＭＩＤ：　３２５５４５１４］　ｈｔｔｐｓ：／／ｐｕｂｍｅｄ．ｎｃｂｉ．ｎｌｍ．ｎｉｈ．ｇｏｖ／３２５５４５１４／ 国立がん研究センターがん対策情報センター：全国がん罹患モニタリング集計（Ｍｏｎｉｔｏｒｉｎｇ　ｏｆ　Ｃａｎｃｅｒ　Ｉｎｃｉｄｅｎｃｅ　ｉｎ　Ｊａｐａｎ：　ＭＣＩＪ２０１５）　がん情報サービス、最新がん統計　ｐ．３０４ｈｔｔｐｓ：／／ｇａｎｊｏｈｏ．ｊｐ／ｄａｔａ／ｒｅｇ＿ｓｔａｔ／ｓｔａｔｉｓｔｉｃｓ／ｂｒｏｃｈｕｒｅ／ｍｃｉｊ２０１５＿ｒｅｐｏｒｔ．ｐｄｆ． 膵臓学会：膵癌全国登録調査報告２００７．膵臓　２３：１０５～１２３，２００８． Ｌａｎｃｅｔ．　２０１１　Ａｕｇ　１３；　３７８（９７９１）：　６０７-６２０． 膵癌診療ガイドライン２０１９年版ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｓｕｉｚｏｕ．ｏｒｇ／ｐｄｆ／ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ＿ｃａｎｃｅｒ＿ｃｐｇ－２０１９．ｐｄｆ Ｌａｎｃｅｔ．　２０１６　Ｆｅｂ　６；３８７（１００１８）：５４５－５５７． Ｊ．　Ｃｌｉｎ．　Ｏｎｃｏｌ．，　２０１８　Ｆｅｂ，　１：３６（４）：　３５９－６６． Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ．　２０１２　Ｍａｒ　２０；２１（３）：４１８－２９ Ａｎｎ　Ｒｈｅｕｍ　Ｄｉｓ　２０００；５９（ｓｕｐｐｌ　Ｉ）：ｉ２１-ｉ２７ Ｊ　Ｍｅｄ　Ｄｉａｇｎ　Ｍｅｔｈ　６（１）：　２３４，　２０１７． Ｓｃｈｍｉｄ　Ｐ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ　２０１８；　３７９：２１０８－２１． Ｒｉｔｔｍｅｙｅｒ　Ａ，　ｅｔ　ａｌ．　Ｌａｎｃｅｔ　２０１７；　３８９：　２５５-６５
　本開示は、膵がんを処置するための薬剤の新規な組み合わせを提供する。本開示による新規な組み合わせは、図１２に記載されるような既存の療法（化学放射線療法、一時化学療法、及び二次化学療法を含む）に追加して、あるいは既存の療法に代えて、使用可能である。
　本開示は、具体的には、少なくとも１種類の化学療法剤による標準療法に加えて、ＩＬ－６阻害剤及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤のいずれか一方または両方を使用する、新規な併用療法を提供する。ＩＬ－６阻害剤及び／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤と組み合わせることができる既知の化学療法剤の代表例は、ゲムシタビン塩酸塩（ＧＥＭ）単剤、またはＧＥＭとナブパクリタキセルとの併用である。
　本開示者らは、鋭意研究により、化学療法剤、ＩＬ－６シグナル阻害剤及び／またはＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤を含む薬剤の組合せが、今なお治療困難な膵がんの治療効果を改善することを見出し、本開示の完成に至った。例えば、本開示者らは、低分子化学療法剤不応の切除不能・再発膵がん患者に対して抗インターロイキン６（ＩＬ－６）受容体抗体を併用することで、低分子化学療法剤の不応解除、並びに免疫抑制性を改善し、膵がんの処置に有効であることを見出した。また、本開示者らは、抗ＩＬ－６Ｒ抗体によるＩＬ－６シグナル遮断により、デスモプラジアが抑制されることを見出した。本開示者らは、さらに、この作用により、腫瘍組織内部への低分子薬剤の取込みが増大することを見出した。また、化学療法剤と抗ＩＬ－６Ｒ抗体の併用は、低分子薬剤のみならず、高分子量の抗体製剤や免疫細胞の腫瘍内部への浸潤亢進を誘導していることが示唆された。また、抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組合せが、Ｔ細胞のみならず、Ｂ細胞の浸潤並びに活性化も促進し、がん免疫療法の効果が増大する可能性が示された。そして、化学療法剤、抗ＩＬ－６Ｒ抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体を併用することで、単独あるいは他の組合せでは達成できない相乗的な抗腫瘍効果を奏することが示された。
　本開示者らは、膵がん腫瘍組織において、標準治療のゲムシタビンに抗ＩＬ－６Ｒ抗体（トシリズマブ）と抗ＰＤ－Ｌ１抗体（アテゾリズマブ）を併用投与することで、樹状細胞（ＤＣ）、Ｔ細胞、Ｂ細胞などのＣＤ４５陽性免疫細胞の腫瘍内浸潤が亢進されることを示す具体的なエビデンスを得ることができた。本開示者らは、理論に拘束されるものではないが、様々な免疫細胞の浸潤に加えて、樹状細胞が特定のがん抗原を認識して活性化することで、Ｔ細胞とＢ細胞を活性化して獲得免疫が誘導されることにより、顕著な抗腫瘍効果が発揮されるのではないかと考えている。
　すなわち、本開示は、より具体的には、以下の発明を提供する。
（１）　免疫療法剤（例えば、CTLA-4阻害剤、PD-1阻害剤、PD-L1阻害剤のような免疫チェックポイント阻害剤）を有効成分として含有する医薬組成物であって、膵がんを治療するために、ＩＬ－６阻害剤、及び少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて使用される、前記医薬組成物。
（１－１）　ＩＬ－６阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、膵がんを治療するために、免疫療法剤、及び少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて使用される、前記医薬組成物。
（１－２）　ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤（例えばPD-1阻害剤又はPD-L1阻害剤）を有効成分として含有する医薬組成物であって、膵がんを治療するために、ＩＬ－６阻害剤、及び少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて使用される、前記医薬組成物。
（１－３）　ＩＬ－６阻害剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、膵がんを治療するために、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤、及び少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて使用される、前記医薬組成物。
（２）　前記化学療法剤が、ピリミジン系、タキサン系、白金系、フォリン酸、カンプトテシン誘導体、分子標的薬である、上記の医薬組成物。
（２－１）　前記化学療法剤が、ピリミジン系、タキサン系、白金系である、上記の医薬組成物。
（２－２）　前記化学療法剤が、フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン及びカペシタビンから選択されるピリミジン系薬剤、及び／または、パクリタキセル、ナブパクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択されるタキサン系薬剤、及び／または、シスプラチン及びオキサリプラチンから選択される白金系薬剤である、上記の医薬組成物。
（２－３）　前記化学療法剤が、ゲムシタビン又はその薬学的に許容される塩である、上記の医薬組成物。
（２－４）　前記化学療法剤が、ゲムシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びアルブミンとタキサンを含むナノ粒子である、上記の医薬組成物。
（２－５）　前記化学療法剤が、ゲムシタビン塩酸塩及びナブパクリタキセル（アブラキサン（登録商標））である、上記の医薬組成物。
（３）　前記ＩＬ－６阻害剤が抗ＩＬ－６Ｒ抗体である、上記の医薬組成物。
（３－１）　前記抗ＩＬ－６Ｒ抗体が、トシリズマブ、サトラリズマブ又はサリルマブである、（３）に記載の医薬組成物。
（３－２）　前記抗ＩＬ－６Ｒ抗体が、トシリズマブである、（３）に記載の医薬組成物。
（３－３）　前記抗ＩＬ－６Ｒ抗体が、サトラリズマブである、（３）に記載の医薬組成物。
（４）　前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が、ＰＤ－１アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである、上記の医薬組成物。
（４－１）　前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が、ＰＤ－１アンタゴニストである、（４）に記載の医薬組成物。
（４－２）　前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が、ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストである、（４）に記載の医薬組成物。
（４－３）　前記ＰＤ－１アンタゴニストが、抗ＰＤ－１抗体である、（４－１）に記載の医薬組成物。
（４－４）　前記ＰＤ－１アンタゴニストが、ＡＭＰ－２２４、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、ＡＭＰ－５１４、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＢＧＢ－Ａ３１７又はピジリズマブ（ＣＴ－０１１）である、（４－１）に記載の医薬組成物。
（５）　前記ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、（４－２）に記載の医薬組成物。
（５－１）　前記ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、又はＭＥＤＩ４７３６である、（４－２）に記載の医薬組成物。
（５－２）　前記ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストが、アテゾリズマブである、（４－２）に記載の医薬組成物。
（６）　化学療法剤、ＩＬ－６シグナル阻害剤及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が、同時に、別々に、または連続して投与される、上記の医薬組成物。
（７）　アテゾリズマブを含む医薬であって、
アテゾリズマブを含む医薬を、トシリズマブ、ゲムシタビン又はその薬学的に許容される塩及びナブパクリタキセルと組み合わせて、ヒト個体における膵がんを治療するために、
（ｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
（ｉｉ）トシリズマブを１回４ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
（ｉｉｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
（ｉｖ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びナブパクリタキセルをパクリタキセルとして１回１２５ｍｇ／平方メートル（体表面積）とゲムシタビン塩酸塩をゲムシタビンとして１回１０００ｍｇ／平方メートル（体表面積）を、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する用法用量で、
個体に投与することを含む方法により使用する前記医薬。
（７－１）　トシリズマブを含む医薬であって、
トシリズマブを含む医薬を、アテゾリズマブ、ゲムシタビン又はその薬学的に許容される塩及びナブパクリタキセルと組み合わせて、ヒト個体における膵がんを治療するために、
（ｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
（ｉｉ）トシリズマブを１回４ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
（ｉｉｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
（ｉｖ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びナブパクリタキセルをパクリタキセルとして１回１２５ｍｇ／平方メートル（体表面積）とゲムシタビン塩酸塩をゲムシタビンとして１回１０００ｍｇ／平方メートル（体表面積）を、週1回投与を3週連続し、4週目は休薬する用法用量で、
個体に投与することを含む方法により使用する前記医薬。
（８）　ＩＬ－６シグナル阻害剤を含有する医薬であって、がんの処置において化学療法剤と組み合わせて投与され、該化学療法剤の効果を向上させるために使用され、
　化学療法剤とＩＬ－６シグナル阻害剤とが、同時に、別々に、または連続して投与される、前記医薬。
（８－１）　がんが、化学療法剤に耐性である、（８）に記載の医薬。
（８－２）　化学療法剤に耐性があるがんを処置するための、（８）に記載の医薬であって、化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群（患者集団）において、ＩＬ－６シグナル阻害剤と組み合わされずに化学療法剤が投与される場合と比較して、群における奏効率又は病勢コントロール率を向上させる、前記医薬。
（８－３）　化学療法剤に耐性があるがんを処置するための、化学療法剤と組み合わせてなる、または化学療法剤と併用して投与する、ＩＬ－６シグナル阻害剤を含有する医薬であって、化学療法剤とＩＬ－６シグナル阻害剤とが、同時に、別々に、または連続して投与され、
　化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群において、ＩＬ－６シグナル阻害剤と組み合わされずに化学療法剤が投与される場合と比較して、群における奏効率又は病勢コントロール率を向上させる、前記医薬。
（８－４）　前記（８）又は（８－１）に記載のＩＬ－６シグナル阻害剤を含有する医薬であって、
（ａ）前記化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群が、化学療法剤投与前に診断により耐性の有無を調べていない個体を含む；又は
（ｂ）前記化学療法剤に耐性があるがんが、化学療法剤に生来の耐性があるがんである；又は
（ｃ）前記化学療法剤に耐性があるがんが、化学療法剤に獲得耐性を生じたがんである；又は
（ｄ）前記化学療法剤に耐性があるがんが、化学療法剤投与後に再発を生じたがんである、前記医薬。
（９）　化学療法剤と組み合わせて投与され膵がんを処置するために使用される、抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを含有する医薬組成物またはキット。
（９－１）　膵がんが、化学療法剤に生来の耐性がある、又は化学療法剤に獲得耐性を生じた、膵がんであり、化学療法剤に抗ＩＬ－６Ｒ抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて使用することにより、投与群の有効率を向上させる特徴とする、（９）に記載の医薬組成物またはキット。
（９－２）　化学療法剤投与後に再発を生じた、膵がんの処置を必要とする個体における、膵がんを処置するための抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを含有する医薬組成物またはキット。
（１０）　癌の治療剤を用いる個体における癌の処置において、前記癌の治療剤の癌組織への浸透を促進するために使用される、ＩＬ－６阻害剤を含有する組成物。
（１０－１）　個体における癌の処置のための、癌組織への前記癌の治療用薬剤の浸透を促進する方法であって、前記方法がＩＬ－６阻害剤を含む医薬組成物の投与を含み、前記医薬組成物は、前記治療用薬剤と組み合わせて投与されることを特徴とする方法。
（１０－２）　前記個体がヒトである、（１０）に記載の組成物、又は（１０－１）に記載の方法。
（１０－３）　前記癌が、高度に線維性であるか及び／又は密な間質を有する癌である、（１０）に記載の組成物、又は（１０－１）に記載の方法。
（１０－４）　前記癌が、膵がんまたは肺がんである、（１０）に記載の組成物、又は（１０－１）に記載の方法。
（１０－５）　前記癌の治療用薬剤が、分子量４００以下の薬剤である、（１０）に記載の組成物、又は（１０－１）に記載の方法。
（１０－６）　前記癌の治療用薬剤が、分子量４００以下の化学療法剤である、（１０）に記載の組成物、又は（１０－１）に記載の方法。
（１０－７）　前記癌の治療用薬剤が、ゲムシタビン及びその薬学的に許容される塩である、（１０）に記載の組成物、又は（１０－１）に記載の方法。
（１０－８）　ＩＬ－６阻害剤が抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えばトシリズマブである、（１０）に記載の組成物、又は（１０－１）に記載の方法。
（１１）　個体において、標的組織へのＣＤ４５陽性細胞の浸潤を促進するために使用される、ＩＬ－６阻害剤を含有する組成物。
（１１－１）　個体における標的組織へのＣＤ４５陽性細胞の浸潤を促進する方法であって、前記方法がＩＬ－６阻害剤を含む医薬組成物が投与されることを特徴とする方法。
（１１－２）　前記個体がヒトである、（１１）に記載の組成物、又は（１１－１）に記載の方法。
（１１－３）　前記標的組織が、ＩＬ－６過剰発現組織である、（１１）に記載の組成物、又は（１１－１）に記載の方法。
（１１－４）　前記標的組織が、コラーゲン過剰産生組織である、（１１）に記載の組成物、又は（１１－１）に記載の方法。
（１１－５）　前記標的組織が、腫瘍組織である、（１１）に記載の組成物、又は（１１－１）に記載の方法。
（１１－６）　前記腫瘍組織が、高度に線維性であるか及び／または密な間質を有する組織である、（１１－５）に記載の組成物又は方法。
（１１－７）　前記腫瘍組織が、膵がんまたは肺がんである、（１１－５）又は（１１－６）に記載の組成物又は方法。
（１２）　個体における標的組織への免疫細胞（例えばＣＤ４５陽性免疫細胞）の浸潤を促進する方法であって、前記方法がＩＬ－６阻害剤を含む医薬組成物及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が組み合わせて投与されることを特徴とする方法。
（１２－１）　個体において、標的組織へのＴ細胞、樹状細胞及びＢ細胞の浸潤を促進するために、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤と組み合わせて投与される、ＩＬ－６阻害剤を含有する組成物。
（１２－２）　個体において、標的組織へのＴ細胞、樹状細胞及びＢ細胞の浸潤を促進するために、ＩＬ－６阻害剤と組み合わせて投与される、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤を含有する組成物。
（１２－３）　前記標的組織が、ＩＬ－６過剰発現組織である、（１２）に記載の方法、又は（１２－１）若しくは（１２－２）に記載の組成物。
（１２－４）　前記標的組織が、腫瘍組織である、（１２）に記載の方法、又は（１２－１）若しくは（１２－２）に記載の組成物。
（１２－５）　前記腫瘍組織が、膵がんまたは肺がんである、（１２－４）に記載の方法又は組成物。
（１２－６）　癌の治療において、標的組織への免疫細胞（例えばＣＤ４５陽性免疫細胞）の浸潤を促進するために使用される、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤とＩＬ－６阻害剤とを組み合わせてなる医薬。
（１２－７）　前記免疫細胞が、Ｔ細胞、樹状細胞及びＢ細胞である、（１２－６）に記載の医薬。
（１２－８）　がん免疫療法ベースの併用治療のための、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤とＩＬ－６阻害剤とを組合せてなる医薬。
（１３）　少なくとも一つの化学療法剤及びＩＬ－６シグナル阻害剤と組み合わせて、膵がんの治療に使用するための、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤。
（１３－１）　少なくとも一つの化学療法剤及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤と組み合わせて、膵がんの治療に使用するための、ＩＬ－６阻害剤。
（１３－２）　前記化学療法剤が、フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン及びカペシタビンから選択されるピリミジン系薬剤、及び／または、パクリタキセル、ナブパクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択されるタキサン系薬剤、及び／または、シスプラチン及びオキサリプラチンから選択される白金系薬剤である、（１３）に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤、または（１３－１）に記載のＩＬ－６阻害剤。
（１３－３）　前記化学療法剤が、ゲムシタビン又はその薬学的に許容される塩である、（１３）に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤、または（１３－１）に記載のＩＬ－６阻害剤。
（１３－４）　前記化学療法剤が、ゲムシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びアルブミンとタキサンを含むナノ粒子である、（１３）に記載のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤、または（１３－１）に記載のＩＬ－６阻害剤。
（１３－５）　前記ＩＬ－６阻害剤が抗ＩＬ－６Ｒ抗体である、上記のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤、又はＩＬ－６阻害剤。
（１３－６）　前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体）またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）である、上記のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤、又はＩＬ－６阻害剤。
（１３－７）　化学療法剤、ＩＬ－６シグナル阻害剤及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が、同時に、別々に、または連続して投与される、上記のＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤、又はＩＬ－６阻害剤。
（１４）　少なくとも一つの化学療法剤及びＩＬ－６シグナル阻害剤と組み合わせて膵がんの治療または予防に使用するための、またはそのような治療または予防のための医薬の製造における、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤の使用。
（１４－１）　少なくとも一つの化学療法剤及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤と組み合わせて膵がんの治療に使用するための、またはそのような治療または予防のための医薬の製造における、ＩＬ－６シグナル阻害剤の使用。
（１４－２）　前記化学療法剤が、フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン及びカペシタビンから選択されるピリミジン系薬剤、及び／または、パクリタキセル、ナブパクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択されるタキサン系薬剤、及び／または、シスプラチン及びオキサリプラチンから選択される白金系薬剤である、（１４）または（１４－１）に記載の使用。
（１４－３）　前記化学療法剤が、ゲムシタビン又はその薬学的に許容される塩である、（１４）または（１４－１）に記載の使用。
（１４－４）　前記化学療法剤が、ゲムシタビン又はその薬学的に許容される塩、及びアルブミンとタキサンを含むナノ粒子である、（１４）または（１４－１）に記載の使用。
（１４－５）　前記ＩＬ－６阻害剤が抗ＩＬ－６Ｒ抗体である、上記の使用。
（１４－６）　前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が、ＰＤ－１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－１抗体）またはＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト（例えば、抗ＰＤ－Ｌ１抗体）である、上記の使用。
（１４－７）　化学療法剤、ＩＬ－６シグナル阻害剤及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が、同時に、別々に、または連続して投与される、上記の使用。
（１５）　膵がんと診断されたヒト個体を治療する方法であり、
（ｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
（ｉｉ）トシリズマブを１回４ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
（ｉｉｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、
トシリズマブ、ゲムシタビン、ナブパクリタキセル及びアテゾリズマブを含む医薬を個体に投与することを含む前記ヒト個体を治療する方法。
（１５－２）　膵がんと診断されたヒト個体を治療する方法であり、
トシリズマブ、ゲムシタビン、ナブパクリタキセル及びアテゾリズマブを個体に投与することを含み、
（ｉｖ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、アテゾリズマブを１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及び、ナブパクリタキセルをパクリタキセルとして１回１２５ｍｇ／平方メートル（体表面積）とゲムシタビン塩酸塩をゲムシタビンとして１回１０００ｍｇ／平方メートル（体表面積）を、週1回投与を3週連続し、4週目は休薬する用法用量で、
前記個体に投与する、方法。
　本開示に係る医薬、処置方法、キット、使用により、既存の標準療法の有効性が向上する。また、既存の標準治療では効果が得られなくなった症例に対して、薬剤耐性を克服して、再度、化学療法の効果を復活させることができる。さらに、これまで成績不良のために未承認であった他の治療レジメンと合わせて使用することで、療法の選択の幅を広げることができる。また、高齢や臓器機能等の理由で標準的治療法や移植治療を施行できす、有効な治療選択肢が存在しない膵がん患者における処置をすることができる。
治験デザインの概要を示す。 腫瘍マーカーＣＡ１９－９のベースラインからの変化率を示す。 ＧＮ＋ＴＣＺを投与する前と後の腫瘍検体におけるα－ＳＭＡ及びリン酸化ＳＴＡＴ３の産生量を示す。 ＧＮ＋ＴＣＺを投与する前と後の腫瘍検体中の低分子薬剤（指標薬としてレボフロキサシンを用いた）の濃度を示す。 好中球（ｎｅｕｔｒｏｐｈｉｌ）の数の変化に関する、Ｇ、Ｎ、ＴＣＺを組み込んだ　ｓｅｍｉ－ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ　ＰＫ－ＰＤモデルの構造を示す。　　好中球数のベースライン（Ｂａｓｅ）、循環好中球数（ＣｉｒｃＮｅｕｔ）、ＧまたはＮの薬剤効果（Ｄｒｕｇ＿Ｅｆｆｅｃｔ）、フィードバックパラメータ（ＦＰ）、好中球の消失速度定数（Ｋｃｉｒｃ）、Ｍｉｃｈａｅｌｉｓ－Ｍｅｎｔｅｎ定数（Ｋｍ）、　好中球の増殖速度（ｋｐｒｏｌ）、速度定数（ｋｔｒ）、平均分化時間（ＭＴＴ）、分化コンパートメント数（ｎ）、ＴＣＺの薬剤効果（ＴＣＺ＿Ｅｆｆｅｃｔ）、最大反応速度（Ｖｍａｘ）。 実際に観察された好中球数と予測の結果を示す。好中球数の予測結果について、５パーセンタイル、５０パーセンタイル（実線）および９５パーセンタイルを線で示す。実際の投薬量を使用し、１０人の被験者について１００回シミュレーションを実施した。「ゲムシタビン／ナブパクリタキセル抵抗性の転移性者を対象としたトシリズマブ＋ゲムシタビン／ナブパクリタキセルの第Ｉ相試験（ＥＰＯＣ１８０４）」で実際に観察された好中球数を点で示している。 ＴＣＺ＋ＧＮ併用における好中球数推移のシミュレーション結果を示す。以下に示すレジメン下で１０００回シミュレーションを実施した。　　投与レジメン：ＧＮおよびＧＮ＋ＴＣＺの４種の異なる用量；１回４ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回８ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回４ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）、１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）。好中球数（細胞／ｍｍ３）の予測結果について、５～９５パーセンタイルの予測区間を塗りつぶしで示し、５０パーセンタイルを中央の実線で示す。１０００　細胞／ｍｍ３の水平線は減量基準である。 図８は、ＩＬ－６抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビンによる各種免疫細胞の膵がん腫瘍組織中への浸潤促進効果を示す。フローサイトメトリー解析によって得られた、ＫＰΔ（デルタ）Ｃマウスの膵がんに浸潤している、以下の細胞表面マーカー陽性細胞の定量：ＣＤ４５陽性細胞　（Ａ）；ＣＤ３陽性及びＣＤ４５陽性細胞　（Ｂ）；ＣＤ８陽性及びＣＤ４５陽性細胞　（Ｂ）；ＣＤ１１ｃ陽性及びＣＤ４５陽性細胞　（Ｃ）；および　ＣＤ１９陽性及びＣＤ４５陽性細胞　（Ｄ）。群間比較は両側スチューデントｔ検定で行った。統計的有意性は＊Ｐ　＜０．０５、　＊＊　Ｐ　＜０．０１、＊＊＊　Ｐ　＜０．００１に設定した。　　Ａ：　ＣＤ４５陽性免疫細胞の浸潤促進；　Ｂ：　Ｔ細胞（ＣＤ３陽性及びＣＤ４５陽性細胞；ＣＤ８陽性及びＣＤ４５陽性細胞）の浸潤促進。 図８続き。　　Ｃ：　樹状細胞の浸潤促進；　Ｄ：　Ｂ細胞の浸潤促進。 抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビンによる膵がん組織の増殖抑制効果を示す。ＩＨＣ染色解析により、ＫＰΔＣマウス膵がん組織中の増殖マーカーＫｉ６７およびｐＥｒｋシグナルを定量した。結果は平均値±標準偏差で示す。統計的有意性は両側スチューデントｔ検定による（＊Ｐ　＜０．０５、　＊＊　Ｐ　＜０．０１）。 抗ＩＬ－６Ｒ抗体、抗ＰＤ‐Ｌ１抗体、化学療法剤（ゲムシタビン）とこれらの併用による腫瘍体積（膵管腺癌（ＰＤＡＣ））の評価。個々のＫＰΔＣマウスにおける膵がん含有膵臓体積をＭＲＩで評価し、投与開始時の体積を基準としてその変化率をプロットした。 治験デザインの概要を示す。 膵がんに対する標準化学療法「膵癌化学療法のアルゴリズム」を示す図である（膵臓診療ガイドライン２０１９年度版から転載）。 ＧＮ＋ＴＣＺ投与前後のＰＤ－Ｌ１陽性がん細胞密度の比較。 ＧＮ＋ＴＣＺ投与前後のリン酸化ＳＴＡＴ３の腫瘍組織内における陽性面積割合の比較。 ＧＮ＋ＴＣＺ投与前後の被験者（ＧＡＰ０１）に由来する試料の免疫組織化学蛍光多重染色によるＰＤ－Ｌ１陽性がん細胞の解析。
本明細書で使用される一般的な表現と用語の説明
　本開示は、個体における膵がんを処置するための医薬に関する。また、本開示は、個体における、膵がんの処置方法に関する。また、本開示は、個体における膵がんを処置するための医薬やキットを製造するための、薬剤の使用に関する。
　「処置」、「処置する」、「処置すること」（ｔｒｅａｔｍｅｎｔ、ｔｒｅａｔまたはｔｒｅａｔｉｎｇ）は、「治療」、「治療する」、「治療すること」ともいい、ある疾患または症状の減少、緩和または軽減を意味し、将来的な疾患または症状の発症に対する防御（予防）や進行の抑制も含む。処置による望ましい治療効果には、症状の寛解、疾病の任意の直接的または間接的病理的結果の低減、症状悪化の進行速度の低減、疾病状態の回復または緩和、予後の改善が含まれる。「処置」または「治療」は、その結果として、疾患または症状が必ずしも完治または治癒する「処置」または「治療」に限定されず、望ましい治療効果が得られるもの、すなわち、有効な「処置」または「治療」にも限定されない。例えば、がんの処置（または、がんに対する処置）とは、がんを有する、またはがんを有すると診断された対象において、がん細胞数の減少、腫瘍サイズの縮小、がん細胞の末梢器官への浸潤速度の減少、または腫瘍転移もしくは腫瘍成長速度の減少などの少なくとも１つの望ましい治療効果を達成することを目的として投薬、外科手術、放射線療法等を実施することを意味する。本開示の一実施態様では、がんの処置とは、本開示の医薬、キット、処置方法による処置を指す。
　本開示の一態様において、膵がんは、再発または治療抵抗性膵がんである。また、本開示において、膵がんは、生来の耐性がある、若しくは獲得耐性または再発が生じた膵がんであってもよい。また、本開示において、膵がんは、標準的治療がない１レジメン以上の既存の化学療法の不耐・不応または再発の膵がんであってもよい。また、膵がんは、再発／治療抵抗性膵がんであってもよい。膵がんは、標準的治療がない１レジメン以上の既存の化学療法の不耐・不応または再発の膵がんであってもよい。
　「耐性」、「不応性」、「抵抗性」の語は同義で用いられ、細胞や個体が、疾患の処置や治療に対し応答性（感受性ともいう）がなく、かつ／または有意な応答（たとえば、部分奏功及び／または完全奏功）を生み出す能力が低下している状態であれば限定されない。たとえば、化学療法剤に対する耐性がある膵がんとは、化学療法を使用した処置に対して応答性が全くないか、または部分奏功または完全奏功といった有意な応答を示さない膵がんである。薬剤に対して「耐性」または「不応性」を有する膵がんに対してその薬剤を投与しても、望ましい効果が得られないばかりでなく、さらに進行したり、悪性度の高い膵がんへ変貌したりする場合さえある。「耐性」または「不応性」は、「生来の耐性」であっても、「獲得耐性」であってもよい。
　「生来の耐性（ｉｎｔｒｉｎｓｉｃ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」の語は、細胞や個体の、薬剤に対する生来的な不応性を指す。細胞や個体に薬剤に対する生来の耐性があると、薬剤が効かない、または耐性のない場合（すなわち、感受性または応答性の場合）と比べ効きにくい状態となる。いかなる薬物治療も１００％の有効率には達せず、必ず薬の効かない人、ノンレスポンダー（不応答者）が存在する。喘息、がん、うつ病、糖尿病、消化性潰瘍、高脂血症等に対する医薬品の有効率は大体、数十％ぐらいであると言われている。
　「獲得耐性（ａｃｑｕｉｒｅｄ　ｒｅｓｉｓｔａｎｃｅ）」の語は、細胞や個体が薬剤に対し生来応答性（または感受性）であったにも関わらず、その薬剤への曝露により後天的に獲得された不応性を指す。獲得耐性により、最初効いた薬剤が投与中に効かない、または耐性のない場合（すなわち、応答性の場合）と比べ効きにくい状態となる。特に、本開示の医薬等における獲得耐性は、従来の処置後に生じた耐性であってもよい。たとえば、抗血管新生療法剤は一般に、肝がんを含む多くのがん治療に使用されているが、治療初期には有効であっても繰り返し治療を続けると、やがて耐性を獲得することがある。たとえば、化学療法剤に対する耐性がある膵がんは、化学療法剤の存在下でもはや退縮しないか、または進行さえする膵がんである。
　「再発（ｒｅｃｕｒｒｅｎｃｅ）」の語は、治療によりがんが一旦治癒し、または縮小した後に、再びがんの出現や増殖が認められることをいう。治療がうまくいったようにみえても、手術で取りきれていなかった目に見えない小さながんが残っていて再び現れたり、薬物療法（抗がん剤治療）や放射線治療でいったん縮小したがんが再び大きくなったりして、「再発」が生じる。「再発」により、治療したがんと同じ場所またはその近くに同じがんが出現することもあるが、治療したがんとは別の臓器や器官に同じがんが出現することもある。治療したがんとは別の臓器や器官に同じがんが出現することは、特に「転移」と呼ばれる。がん細胞が最初に発生した場所から、血管やリンパに入り込み、血液やリンパの流れに乗って別の臓器や器官に移動し、そこで増殖する。がんは、リンパ節、肺、肝臓、脳、骨など血液の流れが豊富な場所に転移することが多い。再発により出現したがんの場合、そのがんを有する個体は薬物療法や放射線治療等といった、従来の処置を経験している。したがって、再発により出現したがんは、従来の処置に対して獲得耐性を有するがんであってもよい。
　膵がんの化学療法剤に対する耐性の有無の判別のための手法は、それを可能とする範囲で限定されないが、たとえば、処置前に採取したがん組織において、そのような耐性を有するがんに特異的に発現する遺伝子、タンパク質、組織学的特徴といったマーカーを検出し、その有無を基準に判別することができる。判別のための遺伝学的または組織学的手法は、公知の方法から当業者が任意に選択することができる。具体的なマーカーは、たとえば、血中ｃｅｌｌ－ｆｒｅｅ　ＤＮＡ，　または、ＣＡ１９－９（ｃａｒｂｏｈｙｄｒａｔｅ　ａｎｔｉｇｅｎ　１９－９）、がん組織におけるｐ１６あるいはＢＲＣＡ２遺伝子変異の発現量であっても、あるいは、がん組織におけるこれらの遺伝子またはタンパク質を発現する細胞数または細胞の割合であってもよい。また、化学療法による従来の処置後に、後述する、がんに対する処置による望ましい治療効果が得られなかったり、失われたり、または低減したりした場合に、そのがんが化学療法剤に対し耐性を有すると判別してもよい。
　がんに対する処置による治療効果、すなわち有効性は本明細書に例示する方法や指標、あるいは公知の１または複数の方法や指標で評価することが可能である（Ｗ．Ａ．Ｗｅｂｅｒ，Ｊ．　Ｎｕｃｌ．Ｍｅｄ．５０：１Ｓ－１０Ｓ（２００９）参照）。例えば、腫瘍成長阻害に関しては、米国国立がん研究所（ＮＣＩ）基準に従えば、４２％以下のＴ／Ｃが抗腫瘍活性の最低レベルである。Ｔ／Ｃ＜１０％は高抗腫瘍活性レベルと見なされ、Ｔ／Ｃ（％）＝処置を受けた者の腫瘍容積中央値／対照の腫瘍容積中央値×１００である。
　一実施態様では、がんに対する処置による治療効果、すなわち抗がん作用の有効性は、患者、罹患臓器、または罹患細胞等の状態に関する、公知の１または複数の指標で評価することができる。その指標として、例えば、あるがん治療法を患者に用いた際、その治療を実施した後にがん細胞が縮小もしくは消滅した患者の割合を示した「奏効率」が挙げられる。また、ＣＲ（完全奏効）とＰＲ（部分奏効）の合計である奏効率に腫瘍の大きさが変化しない状態であるＳＤ（安定）を加えた割合である「病勢コントロール率（ＤＣＲ）」が挙げられる。さらに、部分奏効（ＰＲ）、完全奏効（ＣＲ）、全奏効率（ＯＲＲ）、無憎悪生存期間（ＰＦＳ）、無病生存期間（ＤＦＳ）、全生存期間（ＯＳ）、病理学的完全奏効（ｐＣＲ）、及び臨床的完全奏効（ｃＣＲ）等が挙げられる。
　ＯＲＲは、がんの大きさの縮小または量の低下を最低限の期間示すヒトの割合を指し、また、ＯＲＲは、完全奏効率と部分奏効率の和で表すことができる。ＤＣＲは、疾患の増悪をきたさなかった患者の割合を指し、完全奏効率と部分奏効率と疾患の安定をきたした率（ＳＤ）の和で表すことができる。ＰＦＳは「腫瘍進行までの期間」とも呼ばれるが、がんが進行せず患者が生存している処置中及び処置後の期間の長さを示しており、患者がＣＲまたはＰＲを経験した時間、ならびにＳＤを経験した時間を含む。ＤＦＳとは、再発や他の疾患がなく患者が生存している処置中及び処置後の期間の長さのことである。ＯＳとは、治療開始日を起点として対象が生存した期間である。処置によるＯＳの延長とは、たとえば、無処置の患者群と比較した、処置を受けた患者群における、試験開始日からの生存期間中央値の点推定値の延長のことである。上記の「群」は、がんの処置を必要とする個体を含む集合、すなわち「患者の集団」である。
　不応性及び／または応答性の評価は、当該分野で公知の方法を使用して行うことができ、所望の評価が可能な範囲で限定されない。たとえば、不応性及び／または応答性は、処置（たとえば薬剤による処置）に対し、疾患由来の細胞の増殖をインビボ、またはインビトロでアッセイすること等によって評価してもよい。不応性の獲得、応答性の維持、及び／または不応答者の増加は、疾患由来の細胞の増殖をインビボ、またはインビトロでアッセイすること等によって評価してもよい。一実施態様において、不応性はＩＣ５０、ＥＣ５０の変化、または疾患由来の細胞の増殖減少によって示され得る。一実施態様において、その変化はおよそ５０％、１００％、及び／または２００％の何れかよりも大きい。加えて、不応性及び／または応答性の変化は、例えば、治療に対する応答、応答の持続期間、及び／または無増悪期間、例えば、部分奏功及び完全奏功を評価することによってインビボで評価され得る。不応性及び／または応答性の変化は、個体の集団における、治療に対する応答、応答の持続期間、及び／または無増悪期間の変化、例えば、部分奏功及び／または完全奏功の数に基づいてもよい。
　一実施態様では、本開示の医薬、キット、処置方法による処置に対する応答は固定癌効果判定基準（ＲＥＣＩＳＴ）１．１応答基準を使用して評価されるＰＲ、ＣＲ、ＰＦＳ、ＤＦＳ、ＯＲＲ、ＤＣＲ、またはＯＳのいずれかである。
　一実施態様では、特定の効果判定マーカーを使用して、がんに対する処置の有効性を評価することができる。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤及びアルブミンを含むナノ粒子を含む組成物を投与された個体における血清ＣＡ１９－９レベルが、処置前の血清ＣＡ１９－９レベルと比較して、少なくとも約５０％（少なくとも、約６０％、７０％、８０％、９０％、９５％のうちのいずれかなど）低減する。
　本開示の実施態様のすべてが、すべての対象において望ましい治療効果を達成するのに効果的であるわけではないが、スチューデントｔ検定、カイ二乗検定、マン・ホイットニーに従ったＵ検定、クラスカル・ウォリス検定（Ｈ検定）、ヨンクヒール・タプストラ検定及びウィルコクソン検定などの当技術分野で公知の任意の統計検定により決定される統計的に有意な数の対象において本開示の実施態様のいずれかの実施形態は望ましい治療効果を達成するはずである。
　がんの治療効果を評価するための本明細書に例示した指標、または公知の指標のうち、少なくとも１つの指標で有効性が認められれば、その治療は有効である、または抗がん作用を有する、と判断できる。その有効性が患者の生存期間の延長、または疼痛の改善といった全身症状の改善に関連していることが好ましいが、がんの縮小または一時的な消失、または血清ＣＡ１９－９の低下といった治療効果が得られた場合も、その治療が有効であると判断できる。また、比較対象と比べて、「より有効」、「有効性が高い」、「治療効果が高い」、または「治療効果が向上する」等は、ここに示した指標、または公知の指標のうち、少なくとも１つの指標について比較してより有効であることを意味する。
　数値的に定義されたパラメーター（例えば、薬剤の用量、または本明細書に記載される併用療法を用いた処置時間の長さ）を修飾するのに使用されるときの「約」は、パラメーターが、そのパラメーターについて述べられた数値の上下１０％の範囲内を変動することがあることを意味する。たとえば、「約５ｍｇ」であれば、「４．５ｍｇから５．５ｍｇ」を意味する。
　本開示の組成物又は薬剤は、医薬品の形態で投与することが可能であり、経口的または非経口的に全身あるいは局所的に投与することができる。例えば、点滴などの静脈内注射、筋肉内注射、腹腔内注射、皮下注射、坐薬、注腸、経口性腸溶剤などを選択することができ、患者の年齢、症状により適宜投与方法を選択することができる。
　本開示の組成物又は薬剤が投与される対象は哺乳動物である。哺乳動物は、好ましくはヒトである。
　製剤は、通常行われる手段にしたがって、錠剤、顆粒剤、散剤、カプセル剤、乳剤、懸濁剤、シロップ剤、あるいは無菌性溶液、懸濁液剤などの注射剤とすることができる。これらの有効成分を別々に製剤化して２種以上の製剤とした場合には、個々の製剤を同時、または一定の時間間隔を空けて、別々に、あるいは連続して投与することが可能である。当該２種以上の製剤は、１日にそれぞれ異なる回数で投与することもできる。本開示に係る医薬は、全身的または局所的に、経口投与または非経口投与することができる。これらの有効成分を別々に製剤化して２種以上の製剤とした場合には、個々の製剤を異なる経路で投与することもできる。
　一つの実施形態によれば、「同時に、別々に、または連続して投与される」とは、本開示の化合物、またはその薬学的に許容される塩、および他の活性成分の量および投与の相対的タイミングは、所望の併用治療効果を達成するために選択されて投与されることである。本開示の化合物は、種々の経路、例えば、非経口、皮下、静脈内、関節内、くも膜下腔内、筋肉内、腹腔内、局所、および皮内注射により、および経皮、直腸、頬、口腔粘膜、鼻、眼経路経由、および吸入およびインプラント経由により、投与され得る。一つの実施形態によれば、いずれかが最初に投与されてもよい。投与が同時である場合、活性成分は、同じまたは異なる医薬組成物中で投与されてもよい。補助療法、すなわち、１つの有効成分が一次治療として使用され、他の有効成分がその一次治療を支援するために使用される場合も、本開示の実施形態である。
　本開示は、改善された医薬用途のための２種類以上の薬剤の組み合わせに関する。各薬剤は、１回または複数回の別々の投与により、または持続注入により投与できる。２種類以上の薬剤は、同時に、別々に、または連続して投与することができる。また、２種類以上の薬剤は、特定の用量および特定の間隔で投与することができる。本開示に係る医薬を異なる複数の製剤とする場合であって、同時に、または特定の間隔で投与する可能性が高い場合には、例えば、市販されている医薬の添付文書や販売パンフレット等の文書に、それぞれを併用する旨を記載することができる。或いは、それぞれを含む製剤からなるキット又はパーツのキット（Ｋｉｔ－ｏｆ－Ｐａｒｔｓ）とすることもできる。キットは、２種類以上の別々の医薬組成物（その少なくとも１種類が本開示の薬剤を有効成分として含有する）を別々に保持するための手段、例えば容器、分割されたボトルまたは分割された小包・小袋などを含んでいてもよい。キットは、異なる剤形、例えば経口剤形および非経口剤形を投与するために、別々の組成物を異なる投与間隔で投与するために、または別々の組成物を互いに対して用量設定するために特に適している。コンプライアンスを支援するために、キットは、典型的には投与のための指示と共に提供することができる。
　製剤は、所望の有効成分を、任意選択の薬理学的に許容される担体、賦形剤、または安定剤と、凍結乾燥製剤または水溶液の形態に混合することにより保存用に調製される。
　製剤上許容される材料としては、例えば滅菌水や生理食塩水、安定剤、賦形剤、緩衝剤、防腐剤、界面活性剤、キレート剤（ＥＤＴＡ等）、結合剤等を挙げることができる。
　界面活性剤としては非イオン界面活性剤を挙げることができ、例えばソルビタンモノカプリレート、ソルビタンモノラウレート、ソルビタンモノパルミテート等のソルビタン脂肪酸エステル；グリセリンモノカプリレート、グリセリンモノミリステート、グリセリンモノステアレート等のグリセリン脂肪酸エステル等のＨＬＢ６～１８を有するもの、等を典型的例として挙げることができる。
　また、界面活性剤としては陰イオン界面活性剤も挙げることができ、例えばアセチル硫酸ナトリウム、ラウリル硫酸ナトリウム、オレイル硫酸ナトリウム等の炭素原子数１０～１８のアルキル基を有するアルキル硫酸塩；ポリオキシエチレンラウリル硫酸ナトリウム等の、エチレンオキシドの平均付加モル数が２～４でアルキル基の炭素原子数が１０～１８であるポリオキシエチレンアルキルエーテル硫酸塩；ラウリルスルホコハク酸エステルナトリウム等の、アルキル基の炭素原子数が８～１８のアルキルスルホコハク酸エステル塩；天然系の界面活性剤、例えばレシチン、グリセロリン脂質；スフィンゴミエリン等のスフィンゴリン脂質；炭素原子数１２～１８の脂肪酸のショ糖脂肪酸エステル等を典型的例として挙げることができる。
　緩衝剤としては、リン酸、クエン酸緩衝液、酢酸、リンゴ酸、酒石酸、コハク酸、乳酸、リン酸カリウム、グルコン酸、カプリル酸、デオキシコール酸、サリチル酸、トリエタノールアミン、フマル酸等、他の有機酸等、あるいは、炭酸緩衝液、トリス緩衝液、ヒスチジン緩衝液、イミダゾール緩衝液等を挙げることができる。
　また溶液製剤の分野で公知の水性緩衝液に溶解することによって溶液製剤を調製してもよい。緩衝液の濃度は一般には１～５００ｍＭであり、好ましくは５～１００ｍＭであり、さらに好ましくは１０～２０ｍＭである。
　多糖及び単糖等の糖類や炭水化物としては、例えばデキストラン、グルコース、フラクトース、ラクトース、キシロース、マンノース、マルトース、スクロース、トレハロース、ラフィノース等を挙げることができる。
　糖アルコールとしては、例えばマンニトール、ソルビトール、イノシトール等を挙げることができる。
　製剤を水溶液とする場合には、例えば生理食塩水、ブドウ糖やその他の補助薬を含む等張液、例えば、Ｄ－ソルビトール、Ｄ－マンノース、Ｄ－マンニトール、塩化ナトリウムが挙げられ、適当な溶解補助剤、例えばアルコール（エタノール等）、ポリアルコール（プロピレングリコール、ＰＥＧ等）、非イオン性界面活性剤（ポリソルベート８０、ＨＣＯ－５０）等と併用してもよい。所望によりさらに希釈剤、溶解補助剤、ｐＨ調整剤、無痛化剤、含硫還元剤、酸化防止剤等を含有してもよい。
略語の説明
　以下の略語を、本明細書で使用することができる。
ＧＥＭ又はＧｅｍ又はＧ：　ゲムシタビン塩酸塩；
Ｎａｂ－ｐａｃ　又はｎａｂ－ＰＴＸ　又はＮ－ＰＴＸ：　パクリタキセル（アルブミン懸濁型）又はナブパクリタキセル；
ＧＮ：ゲムシタビン塩酸塩とナブパクリタキセルの併用療法；
ＡＴＺ又はＡｔｅｚｏ又はＡ：　アテゾリズマブ（遺伝子組み換え）；
ＴＣＺ又はＴ：　トシリズマブ；
ＩＬ－６：　インターロイキン６；　ＩＬ－６Ｒ：　インターロイキン６受容体；　
ＰＤ－１：　Ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｄｅａｔｈ－１，　ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｃｅｌｌ　ｄｅａｔｈ　ｐｒｏｔｅｉｎ　１，　ＣＤ２７９，　ＰＤ１，　ＳＬＥＢ２，　ＰＤＣＤ１；
ＰＤ－Ｌ１：　ＰＤ－１　Ｌｉｇａｎｄ　１，　ｐｒｏｇｒａｍｍｅｄ　ｄｅａｔｈ　ｌｉｇａｎｄ　１，　ＣＤ２７４，　Ｂ７－Ｈ，　Ｂ７Ｈ１，　ＰＤ－Ｌ１，　ＰＤＣＤ１Ｌ１　，　ＰＤＣＤ１ＬＧ１，　Ｂ７　ｈｏｍｏｌｏｇ　１，　ＰＤＣＤ１　ｌｉｇａｎｄ　１；
ＣＴＬＡ４：Cytotoxic T-Lymphocyte Associated Protein 4、CD152
Ｃｈｅｍｏ：　化学療法剤；
５ＦＵ：　フルオロウラシル
ＩＶ（静脈内投与）；ＩＭ（筋肉内投与）；ＳＣ（皮下組織内投与）
ＣＩＴ：　がん免疫療法又はＣａｎｃｅｒ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｙ；
ＣＲＰ：　血中Ｃ反応性タンパク；
ＨＲ：ハザード比
ＤＬＴ：　用量制限毒性；
ＲＥＣＩＳＴ：　固定癌効果判定基準；ＣＲ（完全奏効）；ＯＲＲ（全奏効率）；ＰＦＳ（無憎悪生存期間）；ＤＦＳ（無病生存期間）、ＯＳ（全生存期間）；ｐＣＲ（病理学的完全奏効）；ｃＣＲ（臨床的完全奏効）；ＲＲ（奏効割合又は奏効率又はＲｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ）；ＰＲ（部分奏功又はｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）；ＤＣＲ（病勢制御割合又は病勢コントロール率又はＤｉｓｅａｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｒａｔｅ）；ＳＤ（安定又はｓｔａｂｌｅ　ｄｉｓｅａｓｅ）；ＰＤ（進行又はｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ）
ＣＲＦ（症例報告書又はＣａｓｅ　Ｒｅｐｏｒｔ　Ｆｏｒｍ）
α－ＳＭＡ：　α－ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ａｃｔｉｎ
ＩＨＣ：　免疫組織化学染色又はＩｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ
ＨＥ染色（ヘマトキシリン・エオジン染色）
ＭＡＬＤＩ：　マトリックス支援レーザー脱離イオン化又はｍａｔｒｉｘ　ａｓｓｉｓｔｅｄ　ｌａｓｅｒ　ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ；
ＭＡＬＤＩ－ＭＳＩ：　ＭＡＬＤＩ法を基盤とした質量分析イメージング法（Ｍａｓｓ　Ｓｐｅｃｔｒｏｍｅｔｒｙ　Ｉｍａｇｉｎｇ又はＭＳＩ）
核磁気共鳴画像法（Ｍａｇｎｅｔｉｃ　Ｒｅｓｏｎａｎｃｅ　Ｉｍａｇｉｎｇ又はＭＲＩ）
αＣＨＣＡ：　α－シアノ－４－ヒドロキシケイ皮酸；　
ＰＫ‐ＰＤ：　薬物動力学（ＰＫ）‐薬力学（ＰＤ）
ＴＩＬ：　腫瘍浸潤リンパ球又はＴｕｍｏｒ　Ｉｎｆｉｌｔｒａｔｉｎｇ　Ｌｙｍｐｈｏｃｙｔｅ
ＤＣ（樹状細胞又はＤｅｎｄｒｉｔｉｃ　ｃｅｌｌ）
ｉＲＥＣＩＳＴ：免疫療法向けに改変したＲＥＣＩＳＴ　ｖ１．１。（免疫療法をテストする試験のためのデータ管理とデータ収集のためのガイドライン；Ａ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ　ｆｏｒ　ｄａｔａ　ｍａｎａｇｅｍｅｎｔ　ａｎｄ　ｄａｔａ　ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ　ｆｏｒ　ｔｒｉａｌｓ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．：Ｓｅｙｍｏｕｒ　Ｌ，　ｅｔ　ａｌ．　ｉＲＥＣＩＳＴ：　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅｓ　ｆｏｒ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　ｕｓｅ　ｉｎ　ｔｒｉａｌｓ　ｔｅｓｔｉｎｇ　ｉｍｍｕｎｏｔｈｅｒａｐｅｕｔｉｃｓ．　Ｌａｎｃｅｔ　Ｏｎｃｏｌ　２０１７；　１８：　ｅ１４３-５２）
詳細な説明
化学療法剤＋ＩＬ－６阻害剤及び／又は免疫療法剤
　一態様において、本開示では、がん（例えば、膵がん）の処置のために、少なくとも１種類の化学療法剤による既存の標準療法に加えて、免疫療法剤及び／又はＩＬ－６阻害剤を使用する、新規な併用療法を提供する。「免疫療法剤」とは、主として本来体が持っている免疫力（免疫細胞）を活かして治療を目指す療法に用いる薬剤である。がんの治療を目的とした免疫療法を特に「がん免疫療法」といい、がん細胞を攻撃し、免疫応答を亢進する免疫細胞を活かした治療と、免疫応答を抑える分子の働きを妨げることによる治療に、大きく分かれる。前者の治療法の代表的なものとして、樹状細胞ワクチン療法が挙げられ、後者としては、免疫チェックポイント阻害剤が挙げられる。一態様として、免疫チェックポイント阻害剤は、ＰＤ－１阻害剤（ＰＤ－１アンタゴニスト）、ＣＴＬＡ－４阻害剤、ＰＤ－Ｌ１阻害剤（ＰＤ－Ｌ１アンタゴニスト）等が挙げられる。例えば、抗ＰＤ－１抗体として、ニボルマブ（オプジーボ（登録商標））及びペムブロリズマブ（キイトルーダ（登録商標））や、抗ＰＤ－Ｌ１抗体として、デュルバルマブ（イミフィンジ（登録商標））、アテゾリズマブ（テセントリク（登録商標））及びアベルマブ（バベンチオ（登録商標））、抗ＣＴＬＡ－４抗体として、イピリムマブ（ヤーボイ（登録商標））が挙げられる。
　対象のがんが膵がんである場合、ＩＬ－６阻害剤及び／又は免疫療法剤と組み合わせることができる既知の化学療法剤の代表例は、ゲムシタビン塩酸塩（ＧＥＭ）単剤、またはＧＥＭとナブパクリタキセルとの併用であるが、これに限られない。化学療法剤の種類は、処置対象のがんの種類、治療効果、患者の容態、忍容性、並びに併用療法の反応性によって、当業者が適宜選択することができる。
　「化学療法剤」としては、多くの種類の薬剤が主に抗がん剤としての臨床使用のために承認されており、さらに多くの化合物が開発中である。代表的な化学療法剤は、化学構造と作用により、ピリミジン系（フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン、カペシタビン、その他）；タキサン系（パクリタキセル、ナブパクリタキセル、ドセタキセル、その他）、白金系（シスプラチン、オキサリプラチン、その他）、フォリン酸、カンプトテシン誘導体、分子標的薬等に分類される。本開示では、これらの化学療法剤のうち、１種類、または２種類、またはそれ以上を、ＩＬ－６阻害剤及び／又は免疫療法剤と組み合わせて使用することができる。一態様において、本開示で使用される化学療法剤は、ゲムシタビン又はその薬学的に許容される塩（例えば、ゲムシタビン塩酸塩）である。別の一態様において、本開示で使用される化学療法剤は、ゲムシタビン又はその薬学的に許容される塩（例えば、ゲムシタビン塩酸塩）及びアルブミンとタキサンを含むナノ粒子（例えば、ナブパクリタキセル（アブラキサン（登録商標）））である。
　さらに、将来的に用いられるようになった膵がんの標準療法の化学療法剤と、ＩＬ－６阻害剤及び／又は免疫療法剤との併用も、本開示の範囲内である。そのような化学療法剤の好適な用法・用量について、詳細な情報は米国ＦＤＡ、日本医薬品医薬機器情報提供ホームページや、関連学会の公開資料など、専門家であれば容易にアクセス可能なソースにより入手可能である。
　「ＩＬ－６阻害剤」又は「ＩＬ－６シグナル阻害剤」とは、ＩＬ－６によるシグナル伝達を遮断し、ＩＬ－６の生物学的活性を阻害する物質である。ＩＬ－６阻害剤の具体的な例として、ＩＬ－６に結合する物質、ＩＬ－６受容体に結合する物質、ｇｐ１３０に結合する物質などを挙げることができる。また、ＩＬ－６阻害剤としては、ＩＬ－６シグナル下流のＪＡＫ－ＳＴＡＴ経路やＭＡＰキナーゼ経路の阻害剤、特に、ＩＬ－６による細胞内シグナルとして重要なＳＴＡＴ３リン酸化を阻害する物質、例えばＡＧ４９０、ルキソリチニブなどを挙げることができる。ＩＬ－６阻害剤には、特に限定されないが、抗ＩＬ－６抗体、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、抗ｇｐ１３０抗体、ＩＬ－６改変体、可溶性ＩＬ－６受容体改変体、ＩＬ－６部分ペプチド、ＩＬ－６受容体部分ペプチド、これらと同様の活性を示す低分子化合物などが含まれる。
　ＩＬ－６阻害剤の好ましい態様として、ＩＬ－６受容体阻害剤、特に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を挙げることができる。臨床での使用が承認された抗ＩＬ－６Ｒ抗体（抗ＩＬ－６Ｒ抗体とも称する）としては、トシリズマブ、サトラリズマブ又はサリルマブが挙げられ、いずれも本開示の併用療法に係る医薬、処置方法、キット、使用において使用可能である。
　一態様において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体は、所望の機能を考慮すれば、トシリズマブと同じ抗原結合特性を有する抗体であればよく、たとえば、トシリズマブの重鎖及び軽鎖における各超可変領域（ＣＤＲ）のアミノ酸配列と同一のアミノ酸配列を有する各ＣＤＲのアミノ酸配列を含む抗体またはその抗原結合断片であってもよい。
　一実施態様では、本医薬は、トシリズマブのアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％の配列同一性を有するアミノ酸を含む抗体またはその抗原結合断片であってもよい。一実施態様では、本医薬は、トシリズマブの重鎖及び軽鎖における各ＣＤＲのアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含む各ＣＤＲを含む抗体またはその抗原結合断片であってもよい。一実施態様では、本医薬は、トシリズマブの、ＶＨ領域及びＶＬ領域それぞれのアミノ酸配列に対し、少なくとも８０％、８５％、９０％、９５％、９８％、９９％の配列同一性を有するアミノ酸配列を含むＶＨ領域及びＶＬ領域含む抗体またはその抗原結合断片であってもよい。
　別の一態様において、本開示では、がん（例えば、膵がん）の処置のために、少なくとも１種類の化学療法剤による既存の標準療法に加えて、ＩＬ－６阻害剤及び免疫チェックポイント阻害剤（例えば、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤）のいずれか一方または両方を使用する、新規な併用療法を提供する。「ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤」は、ＰＤ－１とＰＤ－Ｌ１の結合を阻止することで、いわゆる免疫チェックポイント阻害機構を阻害し、Ｔ細胞を再活性化することで抗腫瘍効果を発揮させる。ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤には、ＰＤ－１アンタゴニストまたはＰＤ－Ｌ１アンタゴニストがある。これまでに臨床での使用が承認されたＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤として、複数の抗ＰＤ－１抗体や抗ＰＤ－Ｌ１抗体が知られている。ＰＤ－１アンタゴニストとしては、特に限定されないが、ＡＭＰ－２２４、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＥＤＩ４７３６、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、ニボルマブ、ＡＭＰ－５１４、ペムブロリズマブ（ＭＫ－３４７５）、ＲＥＧＮ２８１０、ＰＤＲ００１、ＢＧＢ－Ａ３１７及びピジリズマブ（ＣＴ－０１１）が含まれる。ＰＤ－Ｌ１アンタゴニストとしては、特に限定されないが、デュルバルマブ、アテゾリズマブ、アベルマブ、ＢＭＳ－９３６５５９、ＭＳＢ００１０７１８Ｃ、ＭＰＤＬ３２８０Ａ、またはＭＥＤＩ４７３６が含まれる。
　一態様において、本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、より具体的にはアテゾリズマブを含む医薬である。本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための、他の薬剤を含む第二の医薬と併用される、アテゾリズマブを含む第一の医薬としても表現されてもよい。他の薬剤は、少なくとも１種の化学療法剤、及び／又はトシリズマブであることができる。したがって、本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための、他の第二及び第三の医薬と併用される、アテゾリズマブを含む第一の医薬としても表現されてもよい。本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための、他の第二、第三及び第四の医薬と併用される、アテゾリズマブを含む第一の医薬としても表現されてもよい。本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための、他の第二、第三、第四及び第五の医薬と併用される、アテゾリズマブを含む第一の医薬としても表現されてもよい。
　一態様において、本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための、抗インターロイキン６受容体抗体、より具体的にはトシリズマブを含む医薬である。本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための、他の薬剤を含む第二の医薬と併用される、トシリズマブを含む第一の医薬としても表現されてもよい。他の薬剤は、少なくとも１種の化学療法剤、及び／又はアテゾリズマブであることができる。したがって、本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための、他の第二及び第三の医薬と併用される、トシリズマブを含む第一の医薬としても表現されてもよい。本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための、他の第二、第三及び第四の医薬と併用される、トシリズマブを含む第一の医薬としても表現されてもよい。本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための、他の第二、第三、第四及び第五の医薬と併用される、トシリズマブを含む第一の医薬としても表現されてもよい。
　本開示の医薬、キット、処置方法、使用において、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブと組み合わされて投与され得る化学療法剤は、例えば、公知または新規の抗がん物質であり、より具体的には、例えば、ピリミジン系化合物、タキサン系化合物、白金製剤等が挙げられ、例えば、ゲムシタビン塩酸塩、オキサリプラチン、フルオロウラシル、テガフール・ウラシル配合剤、テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤、シスプラチン、カペシタビン、イリノテカン塩酸塩、ロイコボリン、レボホリナート、ナブパクリタキセル、エルロチニブ、ドセタキセル、ＭＭ－３９８（イリノテカンリポソーム製剤）、からなる群から選択される１以上の化学療法剤が含まれる。
　たとえば、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを併用する場合、化学療法剤の組合せは、
・ゲムシタビン単独、
・ゲムシタビン及びオキサリプラチン、
・ゲムシタビン及びテガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（Ｓ－１またはＴＳ－１ともいう）、
・シスプラチン単独、
・ゲムシタビン及びシスプラチン、
・ＦＯＬＦＯＲＩＮＯＸ（フルオロウラシル、ロイコボリン（ＬＶ）またはレボホリナート（ｌ－ＬＶ）、イリノテカン塩酸塩及びオキサリプラチン）、
・ゲムシタビン及びカペシタビン、
・カペシタビン単独、
・フルオロウラシル単独、
・フルオロウラシル及びロイコボリン、
・テガフール・ギメラシル・オテラシルカリウム配合剤（Ｓ－１またはＴＳ－１）単独、
・ゲムシタビン及びナブパクリタキセル、
・ゲムシタビン及びエルロチニブ、
・ＧＴＸ（ゲムシタビン、ドセタキセル及びカペシタビン）、
・ＯＦＦ（オキサリプラチン、フルオロウラシル及び、ロイコボリン（ＬＶ）若しくはレボホリナート（ｌ－ＬＶ））、
・ＣａｐｅＯＸ（カペシタビンとオキサリプラチン）、
・ＦＯＬＦＯＸ（ロイコボリン（ＬＶ）またはレボホリナート（ｌ－ＬＶ）と、フルオロウラシルとオキサリプラチン）、
・ＦＯＬＦＩＲＩ（ロイコボリン（ＬＶ）またはレボホリナート（ｌ－ＬＶ）と、フルオロウラシルとイリノテカン塩酸塩）
・ＭＭ－３９８（イリノテカンリポソーム製剤）、フルオロウラシル及びロイコボリン（ＬＶ）若しくはレボホリナート（ｌ－ＬＶ））
が例示できるが、これらに限定されない。また、これらの化学療法剤は、溶解性等の理由から、その薬学的に許容される塩や溶媒和物が製剤の有効成分として記載される場合があるが、これらの薬剤の投与量は通常、活性本体の投与量として規定される。
　抗ＩＬ－６Ｒ抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体
一態様において、本開示に係る医薬は、膵がんを処置するための、抗インターロイキン６受容体抗体（抗ＩＬ－６Ｒ抗体）、より具体的にはトシリズマブを含む医薬であり、抗ＩＬ－６Ｒ抗体が投与され、膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体が投与されない場合と比較して、群における有効率を向上させる医薬である。
　一態様において、本開示に係る医薬は、切除不能な局所進行または遠隔転移膵がんを処置するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、より具体的にはアテゾリズマブを含む医薬であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与され、膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与されない場合と比較して、群における有効率を向上させる医薬である。転移性膵がんに対する全身療法の治療歴のない個体群であってもよく、転移性膵がんに対する1次治療の全身療法の前治療歴を有する個体群であってもよい。
　一態様において、本開示に係る医薬は、切除不能な局所進行または遠隔転移膵がんを処置するための、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、より具体的にはトシリズマブを含む医薬であり、抗ＩＬ－６Ｒ抗体が投与され、膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体が投与されない場合と比較して、群における有効率を向上させる医薬である。転移性膵がんに対する全身療法の治療歴のない個体群であってもよく、転移性膵がんに対する1次治療の全身療法の前治療歴を有する個体群であってもよい。
　一態様において、本開示に係る医薬は、再発または治療抵抗性膵がんを処置するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、より具体的にはアテゾリズマブを含む医薬であり、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与され、膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、抗ＰＤ－Ｌ１抗体が投与されない場合と比較して、群における有効率を向上させる医薬である。
　一態様において、本開示に係る医薬は、再発または治療抵抗性膵がんを処置するための、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、より具体的にはトシリズマブを含む医薬であり、抗ＩＬ－６Ｒ抗体が投与され、膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体が投与されない場合と比較して、群における有効率を向上させる医薬である。
　一態様において、本開示に係る医薬は、標準的治療がない１レジメン以上の既存の化学療法の不耐・不応または再発の膵がんを処置するための、アテゾリズマブを含む医薬であり、アテゾリズマブが投与され、膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、アテゾリズマブが投与されない場合と比較して、群における有効率を向上させる医薬である。
　一態様において、本開示に係る医薬は、標準的治療がない１レジメン以上の既存の化学療法の不耐・不応または再発の膵がんを処置するための、トシリズマブを含む医薬であり、トシリズマブが投与され、膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、トシリズマブが投与されない場合と比較して、群における有効率を向上させる医薬である。
　一態様において、本開示に係る処置方法は、膵がんを処置するための方法であって、個体に対し、本開示の医薬を本明細書に記載する各実施態様で投与するステップを含む。転移性膵がんに対する全身療法の治療歴のない個体群であってもよく、転移性膵がんに対する1次治療の全身療法の前治療歴を有する個体群であってもよい。
　一態様において、本開示に係る処置方法は、再発または治療抵抗性膵がんを処置するための方法であって、個体に対し、本開示の医薬を本明細書に記載する各実施態様で投与するステップを含む。
　一態様において、本開示に係る処置方法は、標準的治療がない１レジメン以上の既存の化学療法の不耐・不応または再発の膵がんを処置するための方法であって、個体に対し、本開示の医薬を本明細書に記載する各実施態様で投与するステップを含む。
　一態様において、本開示に係る使用は、本開示の医薬を製造するための、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、より具体的にはアテゾリズマブの使用である。
　一態様において、本開示に係る使用は、本開示の医薬を製造するための、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、より具体的にはトシリズマブの使用である。
　ＩＬ－６阻害剤の作用
本開示の一態様は、新規に見出されたＩＬ－６阻害剤の作用に基づく。ＩＬ－６阻害剤は、標的組織において低分子薬剤の浸透を促進させることが見出された。また、ＩＬ－６阻害剤は、標的組織の線維化を抑制する可能性がある。これらの作用に基づき、癌の治療剤を用いる個体における癌の処置において、該治療剤の癌組織への浸透を促進するために、ＩＬ－６阻害剤を使用することができる。したがって、ＩＬ－６阻害剤を含む医薬組成物を、前記治療用薬剤と組み合わせて投与することが好ましい。前記癌の治療用薬剤は、分子量４００以下の薬剤であることが好ましい。癌の治療用薬剤が、分子量４００以下の化学療法剤であることがさらに好ましい。治療対象の癌は、膵がんまたは肺がんであることができるが、これらに限定されない。癌の治療用薬剤は、ゲムシタビン及びその薬学的に許容される塩であることができる。ＩＬ－６阻害剤が抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えばトシリズマブであることができる。
　本開示のさらに別の一態様も、新規に見出されたＩＬ－６阻害剤の作用に基づく。抗ＩＬ－６Ｒ抗体を用いた試験により、ＩＬ－６阻害剤は、標的組織への免疫細胞（例えば、ＣＤ４５陽性細胞）の浸潤を促進することが見出された。前記標的組織が、ＩＬ－６過剰発現組織であることができる。また、前記標的組織が、コラーゲン過剰産生組織であることができる。また、前記標的組織が、高度に線維性であるか及び／又は密な間質を有する（デスモプラジア）状態にある組織であることができる。また、前記標的組織が、腫瘍組織であることができる。したがって、腫瘍組織へのＣＤ４５陽性細胞の浸潤を促進するために、ＩＬ－６阻害剤を使用することができる。ＩＬ－６阻害剤が抗ＩＬ－６Ｒ抗体、例えばトシリズマブであることができる。腫瘍組織は、膵がんまたは肺がんの腫瘍組織であることができるが、これらに限定されない。
　本開示において「ＩＬ－６過剰発現組織」とは、周囲の組織あるいは健常人対照群の該当する箇所の組織と比較して、ＩＬ－６の発現量が高い組織である。そのような組織として慢性リウマチ患者の関節腔液中など、慢性炎症状態や炎症局所あるいは腫瘍などが挙げられる。血中ＩＬ－６濃度若しくは血中ＣＲＰ濃度が健常人の血中濃度平均値と比較して高い癌患者が、「ＩＬ－６過剰発現腫瘍組織」を体内に有すると定義することもできるが、それに限定されない。
　コラーゲンは、膵臓癌（ＰＣ）間質で高度に産生され、その蓄積は、腫瘍間質液圧を増加させ、血流と薬物浸透を低下させる。本開示において「コラーゲン過剰産生組織」とは、周囲の組織、あるいは健常人対照群の該当する箇所の組織でのコラーゲンの産生量が高い組織である。コラーゲンとは、Ｉ型コラーゲン（Ｃ１），ＩＩ型コラーゲン（Ｃ２），ＩＩＩ型コラーゲン（Ｃ３），ＩＶ型コラーゲン（Ｃ４），ＶＩ型コラーゲン（Ｃ６）およびそれらのプロペプチドである、Ｉ型コラーゲンプロペプチド（Ｐｒｏ－Ｃ１），ＩＩ型コラーゲンプロペプチド（Ｐｒｏ－Ｃ２），ＩＩＩ型コラーゲンプロペプチド（Ｐｒｏ－Ｃ３、Ｐｒｏ－Ｃ３Ｘ）、ＩＶ型コラーゲンプロペプチド（Ｐｒｏ－Ｃ４）、ＶＩ型コラーゲンプロペプチド（ＰｒｏＣ－６）が挙げられる。コラーゲンの血中濃度が健常人の血中濃度平均値と比較して高い癌患者が、「コラーゲン過剰産生腫瘍組織」を体内に有すると定義することもできるが、それに限定されない。
　本開示では、ＧＮ＋抗ＩＬ－６Ｒ抗体を投与後の患者の膵がん肝転移巣から採取された腫瘍検体において、デスモプラジア抑制が観察され、ＩＬ－６シグナル下流の因子ＳＴＡＴ３のリン酸化が顕著に抑制されていることから、抗ＩＬ－６Ｒ抗体による効果である事が確認された。この結果より、抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＧＮ療法がＧＮ療法に比べて優れたデスモプラジア抑制を誘導し、抗腫瘍効果を発揮したことが確認できた。したがって、本開示の一態様は、ＩＬ－６阻害剤の作用により腫瘍微小環境が改善されて薬剤の浸透が促進されることに基づく。
　よって、本開示の一態様は、リン酸化ＳＴＡＴ３陽性の個体群であってもよい。「リン酸化ＳＴＡＴ３陽性」とは、投与前の腫瘍組織中の細胞（例えば、腫瘍細胞、免疫細胞、線維芽細胞が挙げられるが、それらに限定されない）のリン酸化ＳＴＡＴ３の陽性面積割合が高いことであり、より具体的には、１％以上１００％以下、５％以上１００％以下、が挙げられるが、それらに限定されない。
　「ＩＬ－６過剰発現組織における、ＩＬ－６阻害剤によるヒトでの低分子薬剤の浸透を促進する」とは、一態様において、ＩＬ－６阻害剤により、分子量４００以下の薬剤の浸透を促進する。また、一態様において、ＩＬ－６過剰発現組織で、ＩＬ－６阻害剤により、分子量４００以下の薬剤の浸透を促進する。さらに、一態様において、高度に線維性であるかおよび／または密な間質を有する（デスモプラジア）状態にある組織において、ＩＬ－６阻害剤により、分子量４００以下の薬剤の浸透を促進する。「高度に線維性であるかおよび／または密な間質を有する」状態では、例えば、ＨＥ染色による腫瘍の線維性間質組織像、あるいはα―ＳＭＡ陽性細胞の集積が観察される。「分子量４００以下の薬剤」とは、例えば、フロオロウラシル（分子量１３０．０８）、テガフール（２００．１６）、ゲムシタビン（２６３．２０）、シスプラチン（３００．０５）、カペシタビン（３５９．５）、エルロチニブ（３９３．４３６）、オキサリプラチン（３９７．２９）等が挙げられる。
　「免疫細胞の浸潤を促進する」とは、ＩＬ－６阻害剤を投与しない場合と比較して、ＩＬ－６阻害剤を投与した場合にＣＤ４５陽性細胞の割合が高いことをいう。ＣＤ４５は、白血球共通抗原（ＬＣＡ：ｌｅｕｋｏｃｙｔｅ　ｃｏｍｍｏｎ　ａｎｔｉｇｅｎ）、Ｂ２２０、Ｔ２００　としても知られており、赤血球および血小板を除く、全ての造血系細胞の細胞膜上に発現する単鎖膜貫通タンパクのチロシンホスファターゼである。ＣＤ４５は、骨髄および他の供給源由来のヒト間葉系幹細胞（ＭＳＣ）を特徴付け、「ＣＤ４５陽性細胞」は、好中球，好酸球、好塩基球、リンパ球、単球で陽性である。リンパ球にはナチュラルキラー細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞がある。
　ＩＬ－６阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の併用の効果
　本開示のさらに別の一態様は、ＩＬ－６阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤とを併用する場合の、新規に見出された作用に基づく。ＩＬ－６阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組合せにより、標的組織への免疫細胞の浸潤が促進されることが、初めて見出された。免疫細胞の代表例は、ＣＤ４５陽性細胞及びＢ細胞であることができる。標的組織は、ＩＬ－６過剰発現組織であることができる。標的組織は、腫瘍組織であることができる。腫瘍組織は、膵がんまたは肺がんの腫瘍組織であることができるが、これらに限定されない。免疫チェックポイント阻害剤の代表例は、免疫チェックポイント分子と結合して効果を発揮するものであり、例えばＣＴＬＡ－４と結合するもの（すなわちＣＴＬＡ－４阻害剤）、又はＰＤ－１若しくはＰＤ－Ｌ１と結合するもの（すなわちＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤）である。免疫チェックポイント阻害剤は、例えば、抗ＣＴＬＡ－４抗体、抗ＰＤ－１抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体又はこれらの任意の組合せであることができる。 
　本開示の一態様は、ＩＬ－６阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤(例えばＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤又はＣＴＬＡ-４阻害剤)と他の抗腫瘍剤との併用であり、ＩＬ－６シグナル阻害剤により腫瘍微小環境が改善されて薬剤の浸透が促進され、かつ免疫チェックポイント阻害剤により腫瘍組織への免疫細胞の浸潤が促進されて、優れた抗腫瘍作用が発揮される。
　一態様において、本開示は、免疫療法ベースの併用治療のための、ＩＬ－６阻害剤と免疫チェックポイント阻害剤の組合せである。その具体的な一態様は抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の組合せである。本開示において抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用により、Ｔ細胞のみならず、好中球や単球を含む主要な免疫細胞の膵がん腫瘍組織への浸潤が顕著に促進されることが確認された。さらに、マウス膵癌モデルを用いた試験により、実際に抗腫瘍効果が確認された。
　さらに具体的な一態様は、少なくとも一つの化学療法剤に抗ＩＬ－６Ｒ抗体とＰＤ－Ｌ１抗体の組み合わせを併用するものである。本開示において、抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビンの併用投与によって樹状細胞、Ｔ細胞、Ｂ細胞をはじめとするＣＤ４５陽性免疫細胞の腫瘍内浸潤の亢進が確認され、獲得免疫の誘導が示唆された。したがって、抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋化学療法剤の併用投与は、腫瘍組織における様々な免疫細胞の浸潤を維持しつつ、Ｔ細胞とＢ細胞の活性化による獲得免疫を誘導することにより、がん免疫療法の効果を増強すると思われる。
　トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブの投与
一態様において、本開示に係る医薬は、個体における膵がんを処置するための医薬であって、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブが投与される医薬である。
　本開示に係る医薬は、トシリズマブを含有する、又は、トシリズマブと併用して投与する、アテゾリズマブを含む膵がんの治療剤であることができる。あるいは、本開示に係る医薬は、アテゾリズマブを含有する、又は、アテゾリズマブと併用して投与する、トシリズマブを含む膵がんの治療剤であることができる。膵がんは、化学療法剤に耐性の膵がんであることができる。
　本開示に係る上記医薬であって、化学療法剤に耐性がある膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、有効率を向上させることを特徴とする医薬において、一実施態様では、化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群が、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブ投与前に診断により耐性の有無を調べていない個体を含んでもよい。あるいは、当該医薬は、別の実施態様では、化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群が、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブ投与前に診断により耐性の有無を調べ、耐性があると決定された個体を含んでもよい。
　一態様において、本開示に係る処置方法は、化学療法剤に耐性がある膵がんを処置するための処置方法である。当該処置方法は、一実施態様では、化学療法剤に耐性がある膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブが投与されない場合と比較して、群における有効率を向上させる。
　本開示に係る上記処置方法であって、化学療法剤に耐性がある膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、有効率を向上させることを特徴とする医薬において、一実施態様では、化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群が、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブ投与前に診断により耐性の有無を調べていない個体を含んでもよい。あるいは、当該医薬は、別の実施態様では、化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群が、トシリズマブ投与前に診断により耐性の有無を調べ、耐性があると決定された個体を含んでもよい。
　一態様において、本開示に係る使用は、本開示の医薬、またはキットを製造するための、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブの使用である。
　本開示に係る使用において、医薬またはキットは、個体における、膵がんを処置するための医薬またはキットである。当該使用において、膵がんは、再発／治療抵抗性膵がんであることが好ましい。
　本開示に係る使用において、医薬またはキットは、個体における、化学療法剤に耐性がある膵がんを処置するための医薬またはキットである。当該使用において、一実施態様では、医薬またはキットは、一実施態様では、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを含む。
　本開示に係る使用において、医薬またはキットは、化学療法剤に耐性があるがんを処置するための医薬またはキットである。当該医薬またはキットは、一実施態様では、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを含む。当該医薬またはキットは、一実施態様では、化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群において、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブが投与されない場合と比較して、群における有効率を向上させる。
　本開示に係る上記使用であって、化学療法剤に耐性がある、がんの処置を必要とする個体を含む群において、有効率を向上させることを特徴とする使用において、一実施態様では、化学療法剤に耐性がある、がんの処置を必要とする個体を含む群が、化学療法剤投与前に診断により耐性の有無を調べていない個体を含んでもよい。あるいは、当該医薬またはキットは、別の実施態様では、化学療法剤に耐性がある、がんの処置を必要とする個体を含む群が、化学療法剤投与前に診断により耐性の有無を調べ、耐性があると決定された個体を含んでもよい。また別の実施態様では、耐性が、化学療法を含む従来の処置による耐性であってもよい。
　本開示の医薬、及びキットは、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブ以外にも、膵がんを処置するためのさらに別の医薬等、あるいは放射線治療や外科手術等の公知の治療とも組み合わせて使用できる。
　本開示の医薬、及びキットは、有効成分であるトシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを製剤化した医薬、またはキットの実施態様を包含する。
　本開示の処置方法は、それを必要とする個体における膵がんを処置するための、処置方法である。個体に対し、本開示の医薬、キット、並びにトシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを本明細書に記載する各実施態様で投与するステップを含む。
　本開示の処置方法は、本明細書に具体的に記載した、本開示の医薬、キット、並びにトシリズマブ及び／又はアテゾリズマブ以外の、がんを処置するための別の医薬、薬剤、またはキット等による処置のステップ、あるいは放射線治療や外科手術等の公知の治療を実施するステップを包含してもよい。別の医薬には１または複数の化学療法剤が含まれてもよい。
　本開示の使用は、本開示の医薬、またはキットを製造するための、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブの使用である。本開示の使用は、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブ以外にも、がんを処置するための別の薬剤、あるいは放射線治療や外科手術等の公知の治療を使用することを包含してもよい。別の薬剤には１または複数の化学療法剤が含まれてもよい。
　本開示のトシリズマブ及び／又はアテゾリズマブは、膵がんを処置するためのさらに別の医薬、薬剤、キット等、あるいは放射線治療や外科手術等の公知の治療とも組み合わせて使用できる。
　トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブは、膵がんを有する個体に対し、投与されることで、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを投与しない場合と比較してより高い効果を奏する。
　本開示の一態様として、Ｃ反応性蛋白（ＣＲＰ）が高い個体群が選択される。「Ｃ反応性蛋白が高い」とは、より具体的には血清又は血漿中の濃度が、０．５ｍｇ／ｄＬ以上から１０ｍｇ／ｄＬ未満、１ｍｇ／ｄＬ以上から１０ｍｇ／ｄＬ未満、２ｍｇ／ｄＬ以上から１０ｍｇ／ｄＬ未満、３ｍｇ／ｄＬ以上から１０ｍｇ／ｄＬ未満、４ｍｇ／ｄＬ以上から１０ｍｇ／ｄＬ未満、５ｍｇ／ｄＬ以上から１０ｍｇ／ｄＬ未満、７ｍｇ／ｄＬ以上から１０ｍｇ／ｄＬ未満の個体群であるが、それらに限定されない。
　さらに、化学療法に不応性である膵がんに対して、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを使用すると、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを使用しない場合よりも有意に高い抗がん作用が認められる。したがって、本開示の医薬等は、化学療法に不応性の、治療が困難な膵がんの処置において、特に、その有効性を発揮する。
　したがって、がんの処置を必要とする個体を含む群において、本開示の医薬等によって膵がんを処置することにより、そのような処置のない対照群と比較して、群内の各個体において、より高い抗がん作用が得られる。ここで、対照群は、膵がんの処置を必要とする個体を含む群であって、トシリズマブを投与されていない群であってもよい。
　たとえば、本開示の医薬がトシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを含む医薬である場合、膵がんの処置を必要とする個体を含む集合である群において、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブが投与されない場合と比較して、群内の各個体において、より高い抗がん作用が得られる。
　本開示の医薬等は、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブで処置することにより、化学療法に不応性のがんに対しても有効であるのは既に説明したとおりである。したがって、上記の群が、化学療法に不応性のがんを有する個体の集合である場合、本開示の医薬等の有効性が特に発揮される。本開示の医薬等は、化学療法に不応性のがんを有する個体を含む群に使用された場合、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを使用しない場合に比較して、抗がん作用が認められる個体の割合を増加させ、すなわち有効率を向上させることができる。なお、不応性は、化学療法に対する不応性または耐性であれば特に限定されず、生来の耐性、若しくは獲得耐性または再発を生じた膵がんにおける不応性であってもよい。一実施態様では、膵がんの処置を必要とする個体を含む群が、耐性があると決定されている個体を含む。別の実施態様では、膵がんの処置を必要とする個体を含む群が、従来の処置による獲得耐性を有すると決定されている個体を含む。本実施態様において、たとえば、医薬がトシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを含む医薬であってもよい。
　一実施態様では、膵がんの処置を必要とする個体を含む群が、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブによる処置前に、膵がんの化学療法に対する不応性の有無が判別されていない個体を含む群であってもよい。一実施態様では、膵がんの処置を必要とする個体を含む群における少なくとも一部の個体について、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブによる処置前に、その膵がんの化学療法に対する不応性の有無が判別されていてもよい。不応性は、化学療法に対する不応性または耐性であれば特に限定されず、生来の耐性であってもよい。前述のとおり、化学療法に不応性のがんである場合、本開示の医薬等の有効性が特に発揮されるため、膵がんの処置を必要とする個体を含む群において、有効率を特に向上させることができる。
　本開示の医薬等は、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを使用することにより、化学療法に不応性の膵がんであっても、応答性のがんであっても、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを使用しない場合よりも、有意に高い抗がん作用を奏する。しかしながら、化学療法に不応性の、治療が困難な膵がんの処置において、特に、その有効性を発揮できるため、従来の処置に対して耐性または不応性である個体、従来の処置を継続するのに適さない膵がん、あるいは従来の処置に対する応答性の程度がそれほど望ましくない膵がん（例えば、応答しないために、かつ／または毒性のために）、すなわち、化学療法剤に対して生来の耐性がある膵がん、若しくは、化学療法等による従来の処置により獲得された獲得耐性を有する膵がん、化学療法等による従来の処置後に生じた再発性膵がん等の治療な困難な膵がんの処置に特に有効である。特に、本開示の医薬等は、化学療法に対して不応性のため処置が困難ながんに対して特に有効である。化学療法に対して不応性の膵がん、すなわち、化学療法剤に対して生来の耐性がある膵がん、または既に実施された、従来の処置によって獲得耐性を有する膵がん、あるいは再発を生じた膵がんにおいても、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブは、トシリズマブ及び／又はアテゾリズマブを投与しなかった場合と比較して高い効果を奏し、有意にがんの治療効果を向上させる。
　また、本開示の医薬等は、たとえば、外科手術で切除不能、進行性、及び／または再発した膵がんの処置のために有用である。本開示の医薬等は、好ましくは、治癒切除不要な進行または再発膵がん、切除不能な進行または再発膵がん、あるいは手術不能または再発膵がんの処置のために用いることができる。
　本開示の一実施態様では、本開示の医薬等における処置対象の膵がんは、従来の処置時、処置中、または処置後進行した膵がんであってもよい。たとえば、がんは、従来の処置を受けた後に進行した膵がんであってもよい。たとえば、従来の処置を開始して、約１、２、３、４、５、６、７、８、９、１０、１１、または１２カ月以内のうちのいずれかに進行した膵がんであってもよい。別の実施態様では、たとえば、従来の処置を開始して、約３、６、９、または１２カ月後のうちのいずれかに進行した膵がんであってもよい。本開示の一実施態様では、膵がんが、従来の処置に対して耐性または不応性である。別の一実施態様では、膵がんが、再発性である。すなわち、膵がんは、当初は従来の処置による処置に応答性であるが、従来の処置を中止して、約６、７、８、９、１０、１１、１２、２４、または３６カ月後のうちのいずれかに原発巣への再発、あるいは転移性がんを発症する。
　標準療法＋ＩＬ－６阻害剤及び／又はＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤
本開示は、少なくとも１種類の化学療法剤による標準療法に加えて、ＩＬ－６阻害剤及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤のいずれか一方または両方を使用する、併用療法を提供する。
　本開示は、膵がんの化学療法において、化学療法剤の効果を向上させるために使用される、抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを含有する医薬組成物またはキットを提供する。
　上記の医薬組成物またはキットにおいて、膵がんが、化学療法剤に生来の耐性がある、又は化学療法剤に獲得耐性を生じた、膵がんであり、化学療法剤に抗ＩＬ－６Ｒ抗体及び抗ＰＤ－Ｌ１抗体と組み合わせて使用することにより、投与群の有効率を向上させることを特徴とする。
　本開示は、また、化学療法剤投与後に再発を生じた、膵がんの処置を必要とする個体における、膵がんを処置するための抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを含有する医薬組成物またはキットを提供する。
　投与の方法
本開示の医薬の投与量及び投与スケジュールは、投与対象、対象の年齢、体重、疾患の状態、投与方法等により異なり、製造業者の説明書に従って、当業者によって経験的に決定されうる。例えば、時間差投与計画において、有効量の第二の医薬の投与の１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、又は８日前に有効量の第一の医薬を投与することができる。さらに例えば、有効量の第三の医薬の投与の１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、又は８日前に有効量の第二の医薬を投与することができる。さらに例えば、有効量の第四の医薬の投与の１時間前、２時間前、３時間前、４時間前、５時間前、６時間前、７時間前、８時間前、９時間前、１０時間前、１１時間前、１日前、２日前、３日前、４日前、５日前、６日前、７日前、又は８日前に有効量の第三の医薬を投与することができる。
　非限定的な例示として、膵がんと診断されたヒトを治療する目的で、ＩＬ－６阻害剤がトシリズマブであり、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤がアテゾリズマブである場合の、本開示の医薬の投与量及び投与間隔について説明する。
　トシリズマブ通常の投与量は、例えば、投与経路に依存し、１日当たり約１０ｎｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日まで変動しうる。例えば、トシリズマブの投与量は、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ／週又はこれと同等の血中濃度を示す投与量であり、好ましくは１～５０ｍｇ／ｋｇ／週又はこれと同等の血中濃度を示す投与量であり、更に好ましくは５～１０ｍｇ／ｋｇ／週又はこれと同等の血中濃度を示す投与量であることができる。投与回数は、１または複数の別々の投与の形態を取りうる。例えば、１週間隔、２週間隔、３週間隔、又は４週間隔に、投与対象患者の状態に応じて、一定量又は変動させた量を投与することができる。あるいは、一定量を、投与対象患者の状態に応じて、投与間隔を短縮又は延長して投与することができる。
　例えば、静脈内投与の場合、１週間隔、２週間隔、３週間隔、又は４週間隔に、投与対象患者の状態に応じて、一定量又は変動させた量を投与することができる。例えば、点滴静注の場合、トシリズマブ（遺伝子組換え）として１回２～２４ｍｇ／ｋｇを２～４週間隔で投与することができる。例えば、トシリズマブの投与量は、１回４ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、３週間隔（Ｑ３Ｗ）、又は４週間隔（Ｑ４Ｗ）で、或いは１回８ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、３週間隔（Ｑ３Ｗ）、又は４週間隔（Ｑ４Ｗ）で、点滴静注により投与することができる。「１回４ｍｇ／ｋｇ２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量」とは、投与対象患者の体重１ｋｇ当たり４ｍｇを１用量として、２週間に１回投与することである。即ち、初回の投与日を１日目とした場合に、１５日目に次の投与を行う。皮下投与の場合、例えば、トシリズマブ（遺伝子組換え）として１回２０～３５０ｍｇ、好ましくは５０～２５０ｍｇ、さらに好ましくは８０～２００ｍｇを１～４週間隔で皮下注射することができる。
　アテゾリズマブの投与量は、例えば、投与経路に依存し、１日当たり約１０ｎｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日～５０ｍｇ／ｋｇ／日まで変動しうる。例えば、アテゾリズマブの一回の投与量は、約５００～２０００ｍｇの範囲でありうる。投与回数は、投与経路に依存し、１または複数の別々の投与の形態を取りうる。
　例えば、静脈内投与の場合、１週間隔、２週間隔、３週間隔、又は４週間隔に、投与対象患者の状態に応じて、一定量又は変動させた量を投与することができる。例えば、点滴静注の場合、アテゾリズマブ（遺伝子組換え）として１回５０～２０００ｍｇを２～４週間隔で投与することができる。例えば、アテゾリズマブの投与量は、１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）に、１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）に、１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）に投与することができる。「１回８４０ｍｇを２週間隔」あるいは「１回８４０ｍｇを２週間隔」に投与する場合、体重に関わりなく、１回の投与で８４０ｍｇを、初回投与日を１日目とした場合に、次の投与は１５日目に行う。例えば、１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）でアテゾリズマブを点滴静注する場合、投与量は、１回１２００ｍｇを約６０分かけて３週間隔で投与することができる。
　一態様として、アテゾリズマブを含む医薬を、トシリズマブ、ゲムシタビンおよびナブパクリタキセルと組み合わせて、ヒト個体における膵がんを治療するために使用する場合、２～４週間を一サイクルとして、以下の用量で投与することができる。
・各サイクルの第一日目にトシリズマブを２～１０ｍｇ／ｋｇ点滴静注；
・各サイクルの第一日目にアテゾリズマブを４００～２４００ｍｇ点滴静注；
・各サイクル中に複数回、ナブパクリタキセル及びゲムシタビン塩酸塩を標準療法に準じた投与量と投与間隔で。例えば、ゲムシタビン塩酸塩については、成人にはゲムシタビンとして１回１０００ｍｇ／ｍ２（体表面積）又は１回７５０ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして投与を繰り返してもよい。なお、患者の状態により適宜減量する。またナブパクリタキセルについては、例えば、成人にはパクリタキセルとして、１日１回１２５ｍｇ／ｍ２（体表面積）又は１日１回１００ｍｇ／ｍ２（体表面積）を３０分かけて点滴静注し、週１回投与を３週間連続し、４週目は休薬する。これを１コースとして、投与を繰り返してもよい。なお、患者の状態により適宜減量する。
　一態様として、アテゾリズマブを含む医薬を、トシリズマブ、ゲムシタビンおよびナブパクリタキセルと組み合わせて、ヒト個体における膵がんを治療するために使用する場合、
（ｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
（ｉｉ）トシリズマブを１回４ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ），１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、個体に投与することを含む方法により、使用するか、
（ｉｉｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ），１回１２００ｍｇ３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、
対象のヒト個体に投与することができる。
　さらに、ナブパクリタキセル及びゲムシタビン塩酸塩について、標準療法に準じた投与を組み合わせることができる。つまり、上述のいずれかのトシリズマブの用法・用量及びアテゾリズマブの用法・用量のいずれかに、ナブパクリタキセル及びゲムシタビン塩酸塩の投与を組み合わせることができる。例えば、
（ｉｖ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、ナブパクリタキセルをパクリタキセルとして１回１２５ｍｇ／平方メートル（体表面積）とゲムシタビン塩酸塩をゲムシタビンとして１回１０００ｍｇ／平方メートル（体表面積）を、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する用法用量で、対象のヒト個体に投与することがきる。
　一態様として、トシリズマブを含む医薬を、アテゾリズマブ、ゲムシタビンおよびナブパクリタキセルと組み合わせて、ヒト個体の癌を治療するために使用する場合、
（ｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ），１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
（ｉｉ）トシリズマブを１回４ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ），１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、
（ｉｉｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ），１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、
対象のヒト個体に投与することができる。
　さらに、ナブパクリタキセル及びゲムシタビン塩酸塩について、標準療法に準じた投与を組み合わせることができる。つまり、上述のいずれかのトシリズマブの用法・用量及びアテゾリズマブの用法・用量のいずれかに、ナブパクリタキセル及びゲムシタビン塩酸塩の投与を組み合わせることができる。例えば、
（ｉｖ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、ナブパクリタキセルをパクリタキセルとして１回１２５ｍｇ／平方メートル（体表面積）とゲムシタビン塩酸塩をゲムシタビンとして１回１０００ｍｇ／平方メートル（体表面積）を、週１回投与を３週連続し、４週目は休薬する用法用量で、
対象のヒト個体に投与することができる。
　一態様として、アテゾリズマブを含む医薬を、トシリズマブ、ゲムシタビンおよびナブパクリタキセルと組み合わせて、ヒト個体における膵がんを治療するために使用する場合、２８日間（４週間）を一サイクルとして、以下の用量で投与することができる。
・各サイクルの第一日目にトシリズマブを４ｍｇ／ｋｇ点滴静注又は８ｍｇ／ｋｇ点滴静注；
・各サイクルの第一日目にアテゾリズマブを１２００ｍｇ点滴静注又は１６８０ｍｇ点滴静注；
ここで、アテゾリズマブは、トシリズマブの点滴静注終了から数時間後（例えば、約２時間後、約３時間後、約４時間後）に投与することができる。
・各サイクルの１、８及び１５日目に、（各サイクルの第一日目には、アテゾリズマブ注入終了後に）ナブパクリタキセルをパクリタキセルとして１２５ｍｇ／ｍ２点滴静注；
・各サイクルの１、８及び１５日目に、（各サイクルの第一日目には、ナブパクリタキセル注入終了後に）ゲムシタビン塩酸塩をゲムシタビンとして１０００ｍｇ／ｍ２点滴静注。
　一態様として、アテゾリズマブを含む医薬を、トシリズマブ、ゲムシタビンおよびナブパクリタキセルと組み合わせて、ヒト個体における膵がんを治療するために使用する場合、２１日間（３週間）を一サイクルとして、以下の用量で投与することができる。
・各サイクルの第一日目にトシリズマブを４ｍｇ／ｋｇ点滴静注又は８ｍｇ／ｋｇ点滴静注；
・各サイクルの第一日目にアテゾリズマブを８４０ｍｇ点滴静注又は１２００ｍｇ点滴静注；
ここで、アテゾリズマブは、トシリズマブの点滴静注終了から数時間後（例えば、約２時間後、約３時間後、約４時間後）に投与することができる。
・各サイクルの１、８及び１５日目に、（各サイクルの第一日目には、アテゾリズマブ注入終了後に）ナブパクリタキセルをパクリタキセルとして１２５ｍｇ／ｍ２点滴静注；
・各サイクルの１、８及び１５日目に、（各サイクルの第一日目には、ナブパクリタキセル注入終了後に）ゲムシタビン塩酸塩をゲムシタビンとして１０００ｍｇ／ｍ２点滴静注。
　一態様として、アテゾリズマブを含む医薬を、トシリズマブ、ゲムシタビンおよびナブパクリタキセルと組み合わせて、ヒト個体における膵がんを治療するために使用する場合、１４日間（２週間）を一サイクルとして、以下の用量で投与することができる。
・各サイクルの第一日目にトシリズマブを４ｍｇ／ｋｇ点滴静注又は８ｍｇ／ｋｇ点滴静注；
・各サイクルの第一日目にアテゾリズマブを８４０ｍｇ点滴静注；
ここで、アテゾリズマブは、トシリズマブの点滴静注終了から数時間後（例えば、約２時間後、約３時間後、約４時間後）に投与することができる。
・各サイクルの１及び８日目に、（各サイクルの第一日目には、アテゾリズマブ注入終了後に）ナブパクリタキセルをパクリタキセルとして１２５ｍｇ／ｍ２点滴静注；
・各サイクルの１及び８日目に、（各サイクルの第一日目には、ナブパクリタキセル注入終了後に）ゲムシタビン塩酸塩をゲムシタビンとして１０００ｍｇ／ｍ２点滴静注。
　別の例として、化学療法剤耐性のがんを処置するための、又は、癌組織への化学療法剤の浸透を促進するための、又は、標的組織へのＣＤ４５陽性細胞の浸潤を促進するための、トシリズマブの使用について説明する。
　一態様において、トシリズマブを含有する医薬は、がんの処置において化学療法剤と組み合わせて投与され、該化学療法剤の効果を向上させるために使用され、化学療法剤とＩＬ－６阻害剤とが、同時に、別々に、または連続して投与されることが好ましい。
　一態様において、トシリズマブを含有する医薬は、化学療法剤に耐性があるがんを処置するために使用され、化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群（患者集団）において、トシリズマブと組み合わされずに化学療法剤が投与される場合と比較して、群における奏効率又は病勢コントロール率を向上させることが好ましい。
　一態様において、トシリズマブを含有する医薬は、化学療法剤と組み合わせて、または化学療法剤と併用して、化学療法剤に耐性があるがんを処置するために使用され、化学療法剤とトシリズマブとが、同時に、別々に、または連続して投与される。
　上記の場合、化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群において、トシリズマブと組み合わされずに化学療法剤が投与される場合と比較して、群における奏効率又は病勢コントロール率を向上させることが好ましい。
　上記の場合、
（ａ）前記化学療法剤に耐性があるがんの処置を必要とする個体を含む群が、化学療法剤投与前に診断により耐性の有無を調べていない個体を含む；又は
（ｂ）前記化学療法剤に耐性があるがんが、化学療法剤に生来の耐性があるがんである；又は
（ｃ）前記化学療法剤に耐性があるがんが、化学療法剤に獲得耐性を生じたがんである；又は
（ｄ）前記化学療法剤に耐性があるがんが、化学療法剤投与後に再発を生じたがんであることができる。
　上記の場合、トシリズマブ通常の投与量は、例えば、投与経路に依存し、１日当たり約１０ｎｇ／ｋｇ～約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）、好ましくは約１ｍｇ／ｋｇ／日～１０ｍｇ／ｋｇ／日まで変動しうる。例えば、トシリズマブの投与量は、約０．１～１００ｍｇ／ｋｇ／週又はこれと同等の血中濃度を示す投与量であり、好ましくは１～５０ｍｇ／ｋｇ／週又はこれと同等の血中濃度を示す投与量であり、更に好ましくは５～１０ｍｇ／ｋｇ／週又はこれと同等の血中濃度を示す投与量であることができる。投与回数は、１または複数の別々の投与の形態を取りうる。例えば、１週間隔、２週間隔、３週間隔、又は４週間隔に、投与対象患者の状態に応じて、一定量又は変動させた量を投与することができる。あるいは、一定量を、投与対象患者の状態に応じて、投与間隔を短縮又は延長して投与することができる。
　例えば、点滴静注の場合、トシリズマブ（遺伝子組換え）として１回４～１２ｍｇ／ｋｇを２～４週間隔で投与することができる。例えば、トシリズマブの投与量は、１回４ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、３週間隔（Ｑ３Ｗ）、又は４週間隔（Ｑ４Ｗ）で、或いは１回８ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、３週間隔（Ｑ３Ｗ）、又は４週間隔（Ｑ４Ｗ）で、点滴静注により投与することができる。皮下投与の場合、例えば、トシリズマブ（遺伝子組換え）として１回１６２ｍｇを１～２週間隔で皮下注射することができる。
　また、トシリズマブは、たとえば、点滴静注で、ヒト対象に対し、１投与あたり、約０．１ｍｇから約３０，０００ｍｇの投与量で投与することができ、さらに具体的には、１投与あたり約１ｍｇ以上であって、約１０ｍｇ以下、約８０ｍｇ以下、約２４０ｍｇ以下、約８４０ｍｇ以下、約１，０００ｍｇ以下、または約１，２００ｍｇ以下を投与することができ、より具体的には、１投与あたり約１０ｍｇ、約８０ｍｇ、約２４０ｍｇ、約８４０ｍｇ、または約１，２００ｍｇを投与することができる。あるいは、１投与あたり、約１．０ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、約２．０ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、約２．５ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）以上、または約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）以上であって、約１００ｍｇ／ｋｇ（体重）以下を投与することができ、より具体的には、１投与あたり約２ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１０ｍｇ／ｋｇ（体重）、約１５ｍｇ／ｋｇ（体重）、または約２０ｍｇ／ｋｇ（体重）を投与することができる。そして、これらの投与量を、たとえば約２週間または約２週間以上の投与間隔、または約３週間または約３週間以上の投与間隔で投与することができる。また、投与１回あたりの投与時間は、約３０分から約９０分が好ましいが、安全に投与が行える範囲でこれに限定されない。
　トシリズマブの投与量及び投与スケジュールは、その実施態様に従って当業者が決定できることは前述のとおりであるが、ヒト対象に対し、１投与あたり約１，２００ｍｇの投与量を約１～４週間の投与間隔で投与することができ、約２～３週間の投与間隔で投与することが好ましい。
　トシリズマブの投与は、治療効果、患者の容態、忍容性等に従い、当業者が投与時間、投与間隔、投与回数、投与期間を適宜調整することができる。
　本開示の医薬等において、トシリズマブが投与され、さらに１または複数の化学療法剤が組み合わせて投与されてもよい。その場合、トシリズマブ、及び１または複数の化学療法剤は、治療効果、患者の容態、忍容性等に従い、当業者が投与時間、投与間隔、投与回数、投与期間を適宜調整することができる。
　実施例
以下、本開示を実施例により具体的に説明するが、本開示はこれらの実施例に限定されるものではない。
　本開示で用いる基準及び定義は以下のとおりである。
　病期分類基準
病期分類（Ｓｔａｇｉｎｇ）は「ＵＩＣＣ－ＴＮＭ　第８版」膵悪性外分泌腫瘍の病期分類に従う。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　Ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　Ｓｔａｔｕｓ　（ＥＣＯＧ分類）
ＥＣＯＧのｐｅｆｏｒｍａｎｃｅ　ｓｔａｔｕｓ（３９）の日本語訳は、ＪＣＯＧホームページ（ｈｔｔｐ：／／ｗｗｗ．ｊｃｏｇ．ｊｐ／）より引用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000002
　Ｋａｒｏｎｏｆｓｋｙ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｓｔａｔｕｓ（４０）の日本語訳は、脳腫瘍診療ガイドライン（ｈｔｔｐｓ：／／ｗｗｗ．ｊｓｎ－ｏ．ｃｏｍ／ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ２０１６／ｉｎｄｅｘ．ｈｔｍｌ）より引用した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000003
　有害事象の事象名及びＧｒａｄｅは、「有害事象共通用語規準ｖ４．０日本語訳ＪＣＯＧ版（Ｃｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ　（ＣＴＣＡＥ）ｖ４．０－ＪＣＯＧ）［ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０３／ＭｅｄＤＲＡ　ｖ１２．０対応］」を用いる。
　腫瘍縮小効果判定は「固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴガイドライン）改訂版ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１－日本語訳ＪＣＯＧ版－：Ｒｅｖｉｓｅｄ　ＲＥＣＩＳＴ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ１．１）」を用いる。
　以下は「固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴ　ガイドライン）改訂版ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１－日本語訳ＪＣＯＧ版－：Ｒｅｖｉｓｅｄ　ＲＥＣＩＳＴ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ（ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１）」からの抜粋である。
　１．　ベースライン評価
検査スケジュールに従い、胸腹部・骨盤造影ＣＴ又は腹部・骨盤造影ＭＲＩにより、登録前の腫瘍性病変の特定を行い、それぞれの病変を「測定可能病変」と「測定不能病変」に分類する。腫瘍径の計測はＣＴ又はＭＲＩの横断面像にて行い、３次元再構築画像による矢状断や冠状断での計測は用いない。
ベースライン評価は登録前１４日以内の最新の画像検査を用いて行う。登録後、治療開始前に画像検査を再検した場合は再検した最新の画像検査を用いること。
　２．　測定可能病変の定義
以下のいずれかに該当する病変を測定可能病変（ｍｅａｓｕｒａｂｌｅ　ｌｅｓｉｏｎ）とする。
１）　以下のいずれかを満たす、リンパ節病変以外の病変（非リンパ節病変）
（ア）　スライス厚５ｍｍ以下のＣＴ又はＭＲＩにて最大径１０ｍｍ以上
（イ）　スライス厚５ｍｍを超えるＣＴやＭＲＩにて最大径がスライス厚の２倍以上
（ウ）　（１）又は（２）を満たす軟部組織成分を有する、溶骨性骨転移病変
（エ）　他に測定可能な非嚢胞性病変を有さない場合の、（１）又は（２）を満たす嚢胞性転移病変
２）　スライス厚５ｍｍ以下のＣＴにて短径１５ｍｍ以上のリンパ節病変（短径が１０ｍｍ以上１５ｍｍ未満のリンパ節病変は非標的病変とし、短径が１０ｍｍ未満のリンパ節は病変としない）
３）　胸部単純Ｘ線写真にて最大径２０ｍｍ以上で、かつ周囲が肺野で囲まれている（縦隔や胸壁に接していない）
４）　メジャーとともにカラー写真撮影ができる最大径１０ｍｍ以上の臨床的病変（表在性の皮膚病変など）
　上記以外のすべての病変を測定不能病変（ｎｏｎ－ｍｅａｓｕｒａｂｌｅ　ｌｅｓｉｏｎ）とする。
　以下の病変は検査法や病変の大きさによらず測定不能病変とするので注意すること。
・骨病変（測定可能な軟部組織成分を有する溶骨性病変を除く）
・嚢胞性病変（上記１－４を除く）
・放射線治療等の局所治療の既往のある病変
・軟膜髄膜病変
・腹水、胸水、心嚢水
・皮膚や肺のリンパ管症
・触知可能だが画像検査法では測定可能でない腹部腫瘤や腹部臓器の腫大
　３．　標的病変の選択とベースライン記録
登録時に認められた測定可能病変のうち、径（非リンパ節病変は長径、リンパ節病変は短径）の大きい順に５つまで、１臓器あたり最大２個までを選択して標的病変（ｔａｒｇｅｔ　ｌｅｓｉｏｎ）とする。選択の際には、測定可能病変を有する臓器ができるだけ満遍なく含まれることと、繰り返し計測の際の再現性すなわち測りやすさ（ｒｅｐｒｏｄｕｃｉｂｌｅ　ｒｅｐｅａｔｅｄ　ｍｅａｓｕｒｅｍｅｎｔ）を考慮して選択する（径が大きくても測りにくい病変は避ける）。
　選択した標的病変について、頭側から尾側の順に、部位、検査法、検査日、非リンパ節標的病変の長径、リンパ節標的病変の短径及びすべての標的病変の径の和（以下、径和）をＣＲＦに記録する。
　４．　非標的病変のベースライン記録
標的病変として選択されなかった病変は、測定可能か否かを問わずすべて非標的病変（ｎｏｎ－ｔａｒｇｅｔ　ｌｅｓｉｏｎ）として病変の部位、検査方法、検査日をＣＲＦに記録する。同一臓器内の複数の非標的病変は、１病変として記録してよい（例：複数の腫大骨盤リンパ節、多発性肝転移）。
　５．　腫瘍縮小効果の判定
標的病変及び非標的病変の評価を登録時と同じ検査法にて行い、標的病変の径、非標的病変の消失又は増悪の有無をＣＲＦに記録する。
　６．　標的病変の効果判定規準
・ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：完全奏効
すべての非リンパ節標的病変が消失し、すべてのリンパ節標的病変の短径が１０ｍｍ未満となった場合。ベースラインでリンパ節標的病変が選択された場合、径和が０ｍｍにならない場合でも標的病変の効果がＣＲとなることもある。
・ＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：部分奏効
ベースライン径和に比して、標的病変の径和が３０％以上減少
・ＰＤ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ）：進行
経過中の最小の径和（ベースラインが経過中の最小値である場合、これを最小の径和とする）に何らかの理由で検査が行えない場合、又はＣＲ、ＰＲ、ＰＤ、ＳＤいずれとも判定できない場合
径和の縮小割合＝（治療前の径和－評価時の径和）／（治療前の径和）×１００％
径和の増大割合＝（評価時の径和－最小の径和）／（最小の径和）×１００％
※標的病変の径は測定可能な限り（例えば５ｍｍ未満であっても）実測値を記録するが、標的病変の径が「小さすぎて測定できない（ｔｏｏ　ｓｍａｌｌ　ｔｏ　ｍｅａｓｕｒｅ）」と判断された場合には、ＣＴのスライス厚によらず、腫瘍病変が残存していないと判断される時は径を０ｍｍとし、腫瘍病変が残存していると判断される時は径を５ｍｍとする。
※縮小割合がＰＲの条件を満たし、同時に増大割合がＰＤの条件を満たす場合にはＰＤとする。
※治療中に１つの病変が分離した場合は、それぞれの径を径和に加算する。
※治療中に複数の病変が癒合して境界が識別できなくなった場合は、癒合した病変の径を径和に加算する。病変どうしが接していても、病変の境界が識別可能な場合は各病変の径を径和に加算する。
　７．　非標的病変の効果判定規準
・ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：完全奏効
すべての非リンパ節非標的病変が消失し、すべてのリンパ節非標的病変の短径が１０ｍｍ未満となった場合。
・Ｎｏｎ－ＣＲ／ｎｏｎ－ＰＤ：非ＣＲ／非ＰＤ
１つ以上の非標的病変の残存（リンパ節非標的病変の短径１０ｍｍ以上の残存も含む）した場合。
・ＰＤ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ）：進行
既存の非標的病変の「明らかな増悪」（再発を含む）。
　測定可能病変を有する場合：標的病変の効果がＳＤやＰＲであっても、非標的病変の変化に基づいて「明らかな増悪」と判定されるには、全体の腫瘍量の増加として治療を中止するに十分値する程度の非標的病変の著しい増悪が観察されなければならない。標的病変の効果がＳＤやＰＲの場合に、腫瘍量の減少を遙かに上回る程度の非標的病変の腫瘍量の増加を「明らかな増悪」とし、そうでない場合にはＮｏｎ－ＣＲ／ｎｏｎ－ＰＤとする。
　測定不能病変のみを有する場合：目安として、径の２０％の増大、腫瘍体積の７３％の増大に相当する腫瘍量を明らかに超えると判断されるような非標的病変の増大を「明らかな増悪」とする。
・ＮＥ（Ｎｏｔ　Ｅｖａｌｕａｂｌｅ）：評価不能
何らかの理由で検査が行えなかった場合、又はＣＲ、Ｎｏｎ－ＣＲ／ｎｏｎ－ＰＤ、ＰＤいずれとも判定できない場合。
　８．　新病変出現の有無
ベースラインでは存在しなかった病変が治療開始後に認められた場合、「新病変」の出現ありとする。
　ただし、「新病変」とするには、ベースライン評価時の検査との撮影方法の相違や画像モダリティの変更による画像上の変化ではないことや、腫瘍以外の病態による画像上の変化ではないことが必要である。例えば、肝転移巣の壊死により病巣内に生じた嚢胞性病変は新病変とはしない。ベースライン（登録前評価）にて必須としていなかった部位の検査により新たに認められた病変は新病変とする。
　ある病変が消失し、後に再び出現した場合には、測定を継続する。ただし、病変が再出現した時点での効果は、他の病変の状態により異なる。ＣＲ後に病変が再出現した場合は、再出現の時点でＰＤと判定される。一方、ＰＲ又はＳＤの場合には、一度消失した病変が再出現した場合、その病変の径が効果を算出するために残りの病変の径和に加えられることになる。すなわち、多くの病変が残存する状態では、１つの病変が見かけ上「消失」した後に再出現したとしても、それのみでＰＤとは判定せず、全病変の径和がＰＤの規準を満たした場合にＰＤと判定する。これは、大半の病変は真に「消失」するわけではなく、使用した画像モダリティの分解能の限界によって描出されないだけであるという認識があるためである。
　新病変である可能性があるが確定できない場合は新病変とはせず、臨床的に適切な時期を空けて画像検査を再検する。再検した画像検査にて新病変であると確定した場合、新病変と確定した時点の画像検査日をもって新病変出現とする。
　ベースラインのＦＤＧ－ＰＥＴにて陰性であった部位にＦＤＧ－ＰＥＴ陽性（減弱補正画像にてＦＤＧの取り込みが周囲組織の２倍を超えるＦＤＧ集積を認める）の病変が出現した場合は新病変の出現とする。ベースラインのＦＤＧ－ＰＥＴを施行しておらず、治療開始後に行ったＦＤＧ－ＰＥＴによりＦＤＧ－ＰＥＴ陽性の病変が出現した場合は、ＦＤＧ－ＰＥＴ陽性の部位にＣＴ又はＭＲＩにてベースラインには認められなかった病変が確認された場合に新病変出現とする。
　９．　総合効果（Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）
総合効果（Ｏｖｅｒａｌｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）は標的病変の効果、非標的病変の効果、新病変出現の有無の組み合わせから、以下の表ａに従って判定する。ベースラインで非標的病変が存在しない場合の総合効果は、標的病変の効果と新病変出現の有無により判定し、ベースラインで標的病変が存在しない場合の総合効果は非標的病変の効果と新病変出現の有無により表ｂに従って判定する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000004
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000005
　１０．　最良総合効果（Ｂｅｓｔ　Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）
総合効果（ｏｖｅｒａｌｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ）はＣＲ＞ＰＲ＞ＳＤ＞ＰＤ＞ＮＥの順に「良好」であるとし、全治験期間の総合効果から以下の規準に従って最良総合効果（Ｂｅｓｔ　Ｏｖｅｒａｌｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）を判定する（表ｃ）。複数の区分の定義に該当する場合は、ＣＲ＞ＰＲ＞ＳＤ＞ＰＤ＞ＮＥの順に、より良好なものに区分する。
・ＣＲ（Ｃｏｍｐｌｅｔｅ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：完全奏効
４週（２８日）以上の間隔で連続２回以上の総合効果ＣＲが得られた場合。２回目の総合効果ＣＲが確認され最良総合効果ＣＲが確定した日を「ＣＲ確定日」とする。
・ＰＲ（Ｐａｒｔｉａｌ　Ｒｅｓｐｏｎｓｅ）：部分奏効
４週（２８日）以上の間隔で連続２回以上のＰＲ以上の総合効果（ＣＲ又はＰＲ）が得られた場合。２回目のＰＲ以上の総合効果が確認され最良総合効果ＰＲが確定した日を「ＰＲ確定日」とする。
・ＳＤ（Ｓｔａｂｌｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ）：安定
最良総合効果のＣＲもＰＲも得られなかったが、治療開始後６週後の判定までに総合効果がＰＤではなく、かつ総合効果が１回以上ＳＤ以上である場合。
・ＰＤ（Ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　Ｄｉｓｅａｓｅ）：進行
最良総合効果ＣＲ、ＰＲ、ＳＤのいずれにも該当せずに、総合効果がＰＤとなった場合。
・ＮＥ（Ｎｏｔ　Ｅｖａｌｕａｂｌｅ）：評価不能
総合効果がすべてＮＥであった場合。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000006
実施例１
ゲムシタビン（Ｇ）＋ナブパクリタキセル（Ｎ）不応例でのトシリズマブ（ＴＣＺ）＋ゲムシタビン＋ナブパクリタキセル（Ｎ）併用による臨床治療効果
　治験の概要
膵がんの腫瘍微小環境のインターロイキン６（ＩＬ－６）シグナル遮断によるデスモプラジア（ｄｅｓｍｏｐｌａｓｉａ）抑制で得られる治療効果を検討するために、ＧＮ不応の切除不能・再発膵がん患者を対象として、ＩＬ－６シグナル阻害剤である抗ＩＬ－６Ｒ抗体トシリズマブ（ＴＣＺ）の単回投与をＧＮ療法と併用する「ゲムシタビンとナブパクリタキセル不応転移性膵がんに対するトシリズマブとゲムシタビン・ナブパクリタキセル併用療法の第Ｉ相臨床試験（ＥＰＯＣ１８０４）＝　“Ａ　Ｐｈａｓｅ　Ｉ　ｓｔｕｄｙ　ｏｆ　ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ　ｐｌｕｓ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ／ｎａｂ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ　ｉｎ　ｐａｔｉｅｎｔ　ｗｉｔｈ　ｇｅｍｃｉｔａｂｉｎｅ／ｎａｂ－ｐａｃｌｉｔａｘｅｌ－ｒｅｆｒａｃｔｏｒｙ　ｍｅｔａｓｔａｔｉｃ　ｐａｎｃｒｅａｔｉｃ　ｃａｎｃｅｒ（ＥＰＯＣ１８０４）”」を１０名の患者に実施した。ＴＣＺ投与とＧＮ療法の併用はこれまでにヒトに投与されたことはないため、ＴＣＺ＋ＧＮの安全性及び忍容性を検討することを目的とした。ＴＣＺはＧＥＭ耐性解除を目的として併用されるため、切除不能・再発膵がんに対してＧＮ療法が行われ、ＲＥＣＩＳＴガイドラインｖｅｒ．１．１に基づく部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ：ＰＲ）以上或いはＰＲ相当の抗腫瘍効果が得られた後で不応となった、肝転移を有する膵がん患者を対象とした。
用法用量の設定
ＴＣＺ：
ＧＥＭ＋ＴＣＺ試験（Ｍｉｔｓｕｎａｇａ　Ｓ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｄｉａｇｎ　Ｍｅｔｈ　６（１）：　２３４，　２０１７）の結果、ＴＣＺ　８　ｍｇ／ｋｇ投与の忍容性が明らかになった。本治験では、ＧＥＭ単剤より重篤な好中球減少が高頻度に発症するＧＮ療法をＴＣＺと併用すること、ＴＣＺによる好中球減少が予想されることから、安全性を考慮してＴＣＺの用量レベルを１段階減少させた４ｍｇ／ｋｇも設定した。先に実施したキャッスルマン病に対する第ＩＩ相臨床試験においてＴＣＺ　２ｍｇ／ｋｇ、４ｍｇ／ｋｇ，８ｍｇ／ｋｇが２週間隔で投与され（７例）、２ｍｇ／ｋｇ投与時に抗ＩＬ－６Ｒ抗体発現のため１例が中止となった。また、低用量のＴＣＺを投与した場合、血中にはＩＬ－６受容体と結合していないＩＬ－６が多量に存在している状態で血中からＴＣＺが消失しやすいため、急激にＩＬ－６シグナル伝達系が作動することによる大量の炎症反応が惹起されることが懸念される。よって、低用量のＴＣＺ、特に２ｍｇ／ｋｇでは、抗ＴＣＺ抗体の発現、或いは、早期のＴＣＺ消失により、十分なＩＬ－６阻害作用が得られない可能性が示唆される。以上より、本治験ではＴＣＺ開始用量をＧＥＭ＋ＴＣＺ試験と同じ８ｍｇ／ｋｇとし、用量レベルを１段階減量した４ｍｇ／ｋｇも評価できる設定とし、２ｍｇ／ｋｇは評価しなかった。１サイクルは２８日間とし、サイクル１のＤａｙ　１はＴＣＺを投与した日とし、追加サイクルのＤａｙ　１は各サイクルで最初にＴＣＺ＋ＧＥＭ又はＴＣＺ＋ＧＮを投与した日とした。
併用薬（Ｇｅｍ＋Ｎａｂ－ＰＴＸ）：
遠隔転移膵がんを対象とした大規模第ＩＩＩ相比較試験であるＭＰＡＣＴ試験では、ＧＥＭ　１０００　ｍｇ／ｍ２＋ｎａｂ－ＰＴＸ　１２５　ｍｇ／ｍ２を、２８日を１サイクルとして、Ｄａｙ　１、Ｄａｙ　８、Ｄａｙ　１５に投与した結果、ｒｅｌａｔｉｖｅ　ｄｏｓｅ　ｉｎｔｅｎｓｉｔｙがＧＥＭ　７５％、ｎａｂ－ＰＴＸ　８０％であった（Ｖｏｎ　Ｈｏｆｆ　ＤＤ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ．　２０１３　Ｏｃｔ　３１；３６９（１８）：１６９１－７０３）。ＩＬ－６の細胞内シグナルを阻害するルキソリチニブをＧＮと併用した第Ｉ相試験では、同様の用法で投与されたＧＮの推奨用量がＧＥＭ　７５０　ｍｇ／ｍ２、ｎａｂ－ＰＴＸ　１００　ｍｇ／ｍ２であった（Ｂａｕｅｒ　ＴＭ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｏｎｃｏ　Ｔａｒｇｅｔｓ　Ｔｈｅｒ．　２０１８　Ａｐｒ　３０；１１：２３９９－２４０７）。以上より、ＴＣＺにＧＮを併用する場合、標準用量より減量したＧＥＭ　７５０　ｍｇ／ｍ２＋ｎａｂ－ＰＴＸ　１００　ｍｇ／ｍ２を、２８日を１サイクルとしてＤａｙ　２、Ｄａｙ　９、Ｄａｙ　１６（追加サイクルは、Ｄａｙ　１、Ｄａｙ　８、Ｄａｙ　１５）に投与した。
投与期間
ＧＥＭ＋ＴＣＺ試験（Ｍｉｔｓｕｎａｇａ　Ｓ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｊ　Ｍｅｄ　Ｄｉａｇｎ　Ｍｅｔｈ　６（１）：　２３４，　２０１７）でＣＲＰ　２－１０　ｍｇ／ｄＬ集団でＰＦＳ　３．６ヵ月（９５％信頼区間　１．０－４．４）であることからＴＣＺ＋ＧＮは１ヵ月以上の投与継続は見込めると考えられた。しかしながら、二次治療以降の膵がん患者の脆弱性及びＴＣＺによるＣＲＰ抑制や発熱阻止により感染症が重篤化するリスクを考慮し、本治験の投与期間はＴＣＺ＋ＧＮを１サイクル実施できる２８日とした。追加サイクル実施基準として、プロトコール治療中止基準及び治験中止基準に該当せず、かつサイクル１終了時点で以下の基準を全て満たした患者にのみ、追加サイクルのＴＣＺ（８　ｍｇ／ｋｇ）＋ＧＮ投与が行われた。追加サイクルでＧＥＭ又はＧＮを投与することができない場合は、ＴＣＺの単独投与は行わなかった。
ＲＥＣＩＳＴガイドラインｖｅｒ．１．１に基づくＰＲ以上又はＰＲに相当する（２０％以上の腫瘍縮小又は５０％以上の腫瘍マーカーの低下）抗腫瘍効果が得られた、或いは病勢制御が得られ、研究者が本プロトコール治療を継続することに臨床意義があると判断した場合。
治験デザイン
被験者の安全を確保するため、抗がん剤の第Ｉ相試験で一般的に用いられる　３＋３　デザインとした。治験デザインの概要を図１に示す。
＜Ｄｏｓｅ　ｆｉｎｄｉｎｇ　ｃｏｈｏｒｔ＞
ＴＣＺの推奨用量を決定するため、ＴＣＺ　８ｍｇ／ｋｇ　＋　ＧＮ併用療法を１サイクル行い、ＤＬＴの発現頻度により忍容性を評価した。ＴＣＺ　８　ｍｇ／ｋｇが忍容されない場合、ＴＣＺ　４ｍｇ／ｋｇ　＋　ＧＮ　併用療法を１サイクル行い、ＤＬＴの発現頻度により忍容性を評価した。ＤＬＴ評価対象者は最大１２名とした。
＜Ｅｘｐａｎｓｉｏｎ　ｃｏｈｏｒｔ＞
Ｄｏｓｅ　ｆｉｎｄｉｎｇ　ｃｏｈｏｒｔでＴＣＺの推奨用量が決定され、かつＤｏｓｅ　ｆｉｎｄｉｎｇ　ｃｏｈｏｒｔの登録者が１０名以内であった場合、ｄｏｓｅ　ｆｉｎｄｉｎｇ　ｃｏｈｏｒｔで決定したＴＣＺの推奨用量とＧＮとの併用における有効性及び安全性を探索的に評価した。
評価項目
主要評価項目として有害事象の発現割合、及び用量制限毒性（ＤＬＴ）の発現割合、主な副次評価項目として研究者の判定による奏効割合（Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ：　ＲＲ）及び病勢制御割合（Ｄｉｓｅａｓｅ　ｃｏｎｔｒｏｌ　ｒａｔｅ：　ＤＣＲ）を評価した。投与開始後２８日間を用量制限毒性（ＤＬＴ）評価期間とした。
評価・モニタリング
全患者を、治験期間を通して有害事象について綿密にモニタリングし、有害事象の事象名及びグレードは「有害事象共通用語規準　ｖ４．０　日本語訳ＪＣＯＧ版（Ｃｏｍｍｏｎ　Ｔｅｒｍｉｎｏｌｏｇｙ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｆｏｒ　Ａｄｖｅｒｓｅ　Ｅｖｅｎｔｓ　（ＣＴＣＡＥ）　ｖ４．０－ＪＣＯＧ）［ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０３／ＭｅｄＤＲＡ　ｖ１２．０対応］」に従って分類した。患者は、登録時（投与前）及びサイクル１の２８日目に腫瘍評価を受けた。その後追加サイクルを実施した患者はそのサイクルの２２日目に腫瘍評価を受けた。応答は、腫瘍縮小効果判定「固形がんの治療効果判定のための新ガイドライン（ＲＥＣＩＳＴガイドライン）改訂版ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１－日本語訳ＪＣＯＧ版－：Ｒｅｖｉｓｅｄ　ＲＥＣＩＳＴ　ｇｕｉｄｅｌｉｎｅ　（ｖｅｒｓｉｏｎ　１．１）」を用いて研究者によって評価された。
　用量制限毒性（ＤＬＴ）については、評価期間は、ＴＣＺ投与開始日を起算日として２８日間とした。なお、２８日目に継続する有害事象がＤＬＴ判定に関連する事象の場合にはＤＬＴ評価期間を延長した。ＤＬＴ該当の判定は研究者が行った。ただし、ＴＣＺ　＋　ＧＮ併用療法との因果関係が否定できるものはＤＬＴ該当としなかった。また、ＤＬＴが発現してもプロトコール治療中止基準に該当しない場合は、プロトコール治療を継続した。ＤＬＴの評価対象はＤａｙ１にＴＣＺ、Ｄａｙ２にＧＮが投与され、ＤＬＴ評価のための十分なデータが得られた被験者とした。ただし、ＧＮが投与されていない場合であっても、ＤＬＴが発現した場合は評価対象とした。
＜ＤＬＴ基準＞
（１）７日間を超えて持続するＧｒａｄｅ　４（＜５００／ｍｍ３）の好中球数減少
（２）３日間を超えて持続する３８．５度以上の発熱を伴うＧｒａｄｅ　３（＜１，０００／ｍｍ３）以上の好中球数減少
（３）７日間を超えて持続するＧｒａｄｅ　４（＜２５，０００／ｍｍ３）の血小板数減少
（４）Ｇｒａｄｅ　３以上の血小板数減少によって輸血が必要となった場合
（５）Ｇｒａｄｅ　４のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇又は７日間を超えて持続するＧｒａｄｅ　３のＡＳＴ／ＡＬＴ上昇
（６）Ｇｒａｄｅ　３以上の非血液毒性（ただし、支持療法によりコントロール可能な　Ｇｒａｄｅ３　の消化器症状、臨床的に問題ないと判断される　Ｇｒａｄｅ３　以上の電解質異常及び検査値異常、コントロール可能な　Ｇｒａｄｅ３　の高血圧、及び　Ｇｒａｄｅ３　の　ｉｎｆｕｓｉｏｎ　ｒｅａｃｔｉｏｎ　は除く）
基準
本治験の対象患者集団として、膵がん組織にある腫瘍細胞、間質細胞、免疫担当細胞から産生されるＩＬ－６の関与をより受けていることが示唆される、血中Ｃ反応性タンパク（ＣＲＰ）が０．５　ｍｇ／ｄＬ以上かつ１０．０　ｍｇ／ｄＬ以下であるＧＮ不応の進行膵がん患者を選択組み入れ基準と設定した。
　以下の選択基準をすべて満たし、除外基準のいずれにも該当しない被験者を登録適格とした。
＜選択基準＞
（１）　同意取得時の年齢が２０歳以上である。
（２）　病理診断で浸潤性膵管がん、腺がん、腺扁平上皮がん、又はがんと診断され、転移性膵がんとして矛盾しないと臨床診断されている。
（３）　切除不能・再発膵がんに対してＧＮ療法が行われ、Ｒｅｓｐｏｎｓｅ　Ｅｖａｌｕａｔｉｏｎ　Ｃｒｉｔｅｒｉａ　ｉｎ　Ｓｏｌｉｄ　Ｔｕｍｏｒ（ＲＥＣＩＳＴ）ｖｅｒ．１．１に基づく部分奏効（ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ：　ＰＲ）以上、ＰＲに相当する（ＲＥＣＩＳＴ　ｖｅｒ１．１に基づく測定可能病変での腫瘍長径和の縮小が２０％以上、或いは５０％以上の腫瘍マーカー：ＣＡ１９－９血中濃度の低下）抗腫瘍効果が得られた後で不応となっている。
（４）　切除不能・再発膵がんに対してＧＥＭ　７５０ｍｇ／ｍ２＋ｎａｂ－ＰＴＸ　１００ｍｇ／ｍ２の投与が安全に実施できると判断されている。
（５）　ＲＥＣＩＳＴガイドラインｖｅｒ　１．１に基づく標的病変となる肝転移を有しており、かつ肝生検が可能である。また、採取した腫瘍組織及び血液検体の提供に同意できる。
（６）　造影ＣＴ検査又は造影ＭＲＩ検査が実施できる。
（７）　ＥＣＯＧ　ｐｅｒｆｏｒｍａｎｃｅ　ｓｔａｔｕｓ（ＰＳ）が０－１である。
（８）　登録前７日以内に、以下の条件を満たす十分な臓器機能が保持されている。なお、検査値が複数存在する場合は登録日直近の検査値を採用する。
・好中球数　１，５００／ｍｍ３以上
・血小板数　１００，０００／ｍｍ３以上
・ヘモグロビン　８．５　ｇ／ｄＬ以上
・血清クレアチニン　１．２　ｍｇ／ｄＬ未満
・血清総ビリルビン　２．０　ｍｇ／ｄＬ以下
・ＡＳＴ、ＡＬＴ　１２０　Ｕ／Ｌ以下
（９）　ＣＲＰが０．５　ｍｇ／ｄＬ以上かつ１０．０　ｍｇ／ｄＬ以下である。
（１０）　末梢性感覚ニューロパチーがＧｒａｄｅ　２以下である。
（１１）　少なくとも２ヵ月以上の生存が期待できる。
（１２）　本治験内容について十分な説明を受け、患者本人から文書による同意が得られている。
＜除外基準＞
（１）　著明な体腔液貯留、浮腫を有している。
（２）　症状を伴う脳転移を有している。
（３）　活動性の重複がんを有している（３年以上の無病期間がある場合は許容する。また、上皮内がん及び粘膜内がんの病変は、局所治療により治癒と判断される場合は活動性の重複がんに含めない）。
（４）　過去に胆管空腸吻合術が行われている。
（５）　登録前４週以内に輸血を受けている。
（６）　登録時点において、手術（経皮経肝胆道ドレナージや内視鏡下胆道ドレナージを除く）の最終施行日から４週未満である。
（７）　治験期間中に手術を予定している。
（８）　過去にＩＬ－６シグナル阻害剤（ＪＡＫ阻害剤等）を投与されたことがある。
（９）　過去に免疫療法（がんワクチン、免疫チェックポイント阻害剤等）を投与されたことがある。
（１０）　登録前４週以内に生物学的製剤（ＴＣＺ、トラスツズマブ、インフリキシマブ、エタネルセプト、アダリムマブ等）を投与されている。
（１１）　登録前４週間以内に他の治験薬を投与された。
（１２）　抗生剤抗ウイルス薬、抗真菌薬等の全身投与を要する感染疾患を合併している。
（１３）　ＨＣＶ抗体陽性、ＨＢｓ抗原陽性抗体陽性、ＨＢｓ抗体陽性もしくはＨＢｃ抗体陽性又は両者が陽性の場合にＨＢＶ－ＤＮＡ定量検査が陽性、或いはＨＩＶ抗体陽性である。
（１４）　副腎皮質ホルモン剤の全身投与を要する非腫瘍性疾患（アレルギー性疾患、喘息等）を有している。
（１５）　特発性肺線維症、間質性肺炎、じん肺症、薬剤性肺炎等の肺障害及び結核を合併している、又はその既往を有している。
（１６）　臨床的に問題となる心疾患（コントロール不能な高血圧、不安定狭心症、うっ血性心不全、薬物治療を要する高度の不整脈、登録前１２ヵ月以内の心筋梗塞の既往等）を有している。
（１７）　同意や治験実施の理解に支障を来たすと治験責任医師又は治験分担医師に判断された精神障害を有している。
（１８）　コントロール不良な糖尿病（ＨｂＡ１ｃ値７．５％を目安とするが、臨床判断を優先する）を有している。
（１９）　レボフロキサシン等の薬物に対する重篤なアレルギーの既往を有している。
（２０）　以下の疾患を合併しており、治験責任医師又は治験分担医師が医学的根拠に基づいて治験参加を不適当と判断した患者。
循環器疾患、血液・造血器疾患、呼吸器疾患、神経・筋疾患、内分泌疾患、泌尿器疾患、消化器疾患、黄斑浮腫、骨髄線維症、真性多血症、関節リウマチ等の全身性の炎症性疾患
（２１）　妊娠する可能性のある女性の場合、登録７日以内の妊娠検査結果（尿検査にて疑わしい場合には血清検査を実施）が陰性でない。
（２２）　同意取得後から最終投与後少なくとも１ヵ月間の適切な避妊に同意できない。また、女性の場合、同意取得後から最終投与後少なくとも１ヵ月授乳しないことに同意できない。
（２３）　その他、治験責任医師又は治験分担医師が本治験への参加が不適当と判断した。
結果
この臨床試験の結果を表１に示した。主要評価項目は用量制限毒性の発現割合であったが、当該事象の発現を認めなかった。副次的評価項目として奏効割合を評価し、ＰＲ（ｐａｒｔｉａｌ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ：部分奏効）１名、ＳＤ（ｓｔａｂｌｅ　ｄｉｓｅａｓｅ：安定）６名、ＰＤ（ｐｒｏｇｒｅｓｓｉｖｅ　ｄｉｓｅａｓｅ：進行）３名であった。化学療法剤不応の膵がん患者におけるＧＮ療法の奏効率（ＲＲ）は、先行研究では０％（西岡ら．　癌治療学会２０１９）、３．２％（Ｙａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．　Ｊ　Ｆｏｒｍｏｓ　Ｍｅｄ　Ａｓｓｏｃ．　２０２０　Ｊａｎ；　１１９　（１　Ｐｔ　１）：９７－１０５）と報告されているのに対し、ＧＮ療法に抗ＩＬ－６Ｒ抗体を併用する療法のＲＲは１０％であった。上記のＳＤ（安定）の６名のうち３名の患者は最大３０％以上の腫瘍マーカーＣＡ１９－９　の低下を認めかつ長期にわたるＳＤを達成し、部分奏功１名と併せた部分奏功（ＰＲ）相当な効果を示した患者は４名（４０％）であった。化学療法剤不応の膵がん患者におけるＧＮ療法の病勢コントロール率（ＤＣＲ）は、先行研究で３３％（西岡ら、癌治療学会２０１９）、１９．４％　（Ｙａｎｇ　ｅｔ　ａｌ．　Ｊ　Ｆｏｒｍｏｓ　Ｍｅｄ　Ａｓｓｏｃ．　２０２０　Ｊａｎ；　１１９　（１　Ｐｔ　１）：９７－１０５）　であったのに対し、抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＧＮ併用療法のＤＣＲは７０％であった。標準治療無効となった膵がん集団に対する治療効果として、部分奏効率並びに病勢制御率ともに良好と言える抗腫瘍効果を認めた。
これらの予想しえない優れた併用効果は、後述の実施例２および３で見いだされた腫瘍の間質を含む微小環境の改善効果による薬剤浸透改善の寄与によること、さらに、ＧＮ不応の患者におけるＧＮ＋ＴＣＺの併用療法の優れた抗腫瘍効果は、腫瘍マーカーＣＡ１９－９の抑制と良く相関している事が確認できた（図２）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000007
実施例２　抗ＩＬ－６Ｒ抗体による臨床でのデスモプラジア抑制
　豊富な線維化を伴う腫瘍間質はデスモプラジアと呼ばれ、膵がんの特徴であり、化学療法不応の原因の一つとされている。膵がん細胞から産生される増殖因子やサイトカインなどによりａｌｐｈａ－ｓｍｏｏｔｈ　ｍｕｓｃｌｅ　ａｃｔｉｎ（ａｌｐｈａ－ＳＭＡ）を発現する活性化線維芽細胞が盛んに増殖してコラーゲンやファイブロネクチンなどの細胞外基質を放出することが、膵がんデスモプラジアの原因と考えられている。ＥＰＯＣ１８０４では、ＧＮ＋ＴＣＺ投与前後の膵がん肝転移巣の腫瘍組織検体を採取し、ＩＬ－６阻害によるデスモプラジア形成に対する抑制誘導と抗腫瘍効果との関係を検討した。
　実施例１に記載の、抗ＩＬ－６Ｒ抗体トシリズマブ（ＴＣＺ）の単回投与をＧＮ療法と併用する第Ｉ相臨床試験（ＥＰＯＣ１８０４）に参加した患者から同意取得の上、ＧＮ＋ＴＣＺを投与前（Ｄａｙ　０）と投与後（Ｄａｙ　２８）の患者の膵がん肝転移巣の腫瘍組織を１８ゲージの針を用いて採取し、１０％　中性ホルマリンですぐに固定した。固定した腫瘍検体は、４８時間以内に脱水作業を開始し、パラフィン包埋して腫瘍検体ブロック（ＦＦＰＥブロック）を作成した。このＦＦＰＥブロックからミクロトームを使用して４μｍの厚さに腫瘍組織を薄切し、スライドガラスに貼り付けた腫瘍切片検体を作成した。この腫瘍切片を、ヘマトキシリン・エオジン（ＨＥ）染色、抗α－ＳＭＡ抗体及び抗リン酸化ＳＴＡＴ３抗体を１次抗体とした免疫組織化学染色（Ｉｍｍｕｎｏｈｉｓｔｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ；　ＩＨＣ）を実施した。
　この結果を図３に示した。試験治療の成績が良好であった被験者（ＧＡＰ０１）に由来する試料解析により、ＧＮ＋ＴＣＺの投与前と比較して、ＧＮ＋ＴＣＺ投与後のＨＥ染色による腫瘍の線維性間質組織が顕著に破壊されている組織像を認める事、また線維化マーカーａｌｐｈａ－ＳＭＡの腫瘍組織内における陽性面積割合は、投与前（ｐｒｅ）は１９％であったのに対し、投与後（ｐｏｓｔ）は７％と、投与前に比べて６３％減少しており、予想しえないほどの顕著な減少がみられる事がＩＨＣ法により確認でき、ＧＮ＋ＴＣＺ投与後の腫瘍間質のデスモプラジア抑制作用を確認した。このデスモプラジア抑制作用は、ＩＬ－６シグナル下流の因子ＳＴＡＴ３のリン酸化（ｐｈｏｓｈｏ－ＳＴＡＴ３）がＧＮ＋ＴＣＺ投与後（０．９％）は投与前（５％）に比べて８３％減少しており、ＧＮ不応患者へのＴＣＺ＋ＧＮ投与により顕著に抑制されていることから、ＴＣＺによる効果である事が確認された。以上より、膵がんにおいてＴＣＺ＋ＧＮ療法が優れたデスモプラジア抑制を誘導し、実施例１で見いだされた抗腫瘍効果を発揮したことが確認できた。
実施例３　ＴＣＺによる臨床での低分子浸潤　（ＴＣＺによるレボフロキサシン浸潤）評価
　ＴＣＺ＋ＧＮ投与前後の患者の膵がん肝転移巣の腫瘍組織検体を用いて、ＩＬ－６Ｒ阻害による低分子薬剤の腫瘍内部への浸透亢進をマトリックス支援レーザー脱離イオン化法　（ｍａｔｒｉｘ　ａｓｓｉｓｔｅｄ　ｌａｓｅｒ　ｄｅｓｏｒｐｔｉｏｎ／ｉｏｎｉｚａｔｉｏｎ；　ＭＡＬＤＩ）　を用いた質量分析イメージング　（ＭＡＬＤＩ－ＭＳＩ）　法で評価し、抗腫瘍効果との関係を検討した。
　実施例１に記載された「ゲムシタビンとナブパクリタキセル不応転移性膵がんに対するトシリズマブとゲムシタビン・ナブパクリタキセル併用療法の第Ｉ相臨床試験（ＥＰＯＣ１８０４）」において、インフォームドコンセントを患者から得た後、０日目のＧＮ＋ＴＣＺ投与前　（投与前）　と２８日目の薬剤投与後（投与後）に１８ゲージ針を用いて、患者の肝転移部位から膵がん組織のコア針生検試料を採取した。生検に先立ち、患者に低分子抗菌薬のレボフロキサシンを投与した。収集した生検試料を、直ちに－２０℃付近で凍結した。試料は、使用するまで－８０℃で保存した。３枚の連続切片を、クライオスタットを使用して各サンプルから得、そしてインジウムスズ酸化物被覆ガラススライド上にマウントした。マトリックス　（α－シアノ－４－ヒドロキシケイ皮酸；　αＣＨＣＡ）　および　内部標準物質として同位体標識したレボフロキサシンを、ＴＭ　Ｓｐｒａｙｅｒ　（ＨＴＸイメージング）　を用いて組織切片上にコーティングした。マススペクトルおよび位置情報は、Ｓｏｌａｒｉｘ　（ＭＡＬＤＩ－ＦＴＩＣＲ）　（Ｂｒｕｋｅｒ　Ｄａｌｔｏｎｉｃｓ）　を用いて得た。ＭＡＬＤ－ＭＳＩ分析後、マトリックスを除去し、サンプルをヘマトキシリンおよびエオシンで染色して、組織構造およびレボフロキサシン分布を評価した。最後に、Ｍｕｌｔｉｍａｇｉｎｇ　ｓｏｆｔｗａｒｅ　（ＩｍａＢｉｏｔｅｃｈ）　を用いてＭＡＬＤＩ－ＭＳＩデータを解析し、ヒートマップによってレボフロキサシン分布を描いた。画像は、内部標準の強度によって正規化した。
　この結果を図４に示した。実施例１で見いだされたＴＣＺ＋ＧＮを投与の有効例（患者ＩＤ　ＧＡＰ００１）の患者の膵がん肝転移巣から採取された腫瘍検体において，　投与前の腫瘍組織中のレボフロキサシン濃度は１０．４　μｇ／ｇであったのに対し、投与後のレボフロキサシン濃度は１７．１　μｇ／ｇであり、ＧＮ＋ＴＣＺ投与後の腫瘍中のレボフロキサシン濃度の上昇割合は投与前に比べて６４．４％であった。投与前サンプルの腫瘍領域でのレボフロキサシンの蓄積に比べて、同一患者の同一膵がん肝転移標的病変領域から採取された投与後サンプルでは、レボフロキサシンが腫瘍中に集積したことが明らかとなった。以上より、実施例２にて見出されたような腫瘍の間質を含む微小環境の改善効果によって、腫瘍内部への低分子化学療法剤　レボフロキサシンの浸透が亢進することがＭＡＬＤＩ－ＭＳＩ法により確認できた。これは、ＴＣＺ＋ＧＮ療法がＧＮ療法に比べて、腫瘍の微小環境が再構築（リモデル）された結果、ゲムシタビンやナブパクリタキセルのような低分子薬剤のみならず、高分子量の抗体薬剤や実施例４で示されるように免疫細胞の腫瘍内部への浸潤亢進が誘導されるようになることと考えられた。これらの結果は、実施例１で見いだされた抗腫瘍効果を支持するものであった。
実施例４　ＧＮ＋ＴＣＺのシミュレーションによるＴＣＺ用法用量
　膵がんにおけるＴＣＺ＋ＧＮ＋アテゾリズマブ（ＡＴＺ、抗ＰＤ－Ｌ１抗体製剤）併用レジメンに対するＴＣＺの最適用量を選択するために、Ｇ，ＮおよびＴＣＺが好中球数に及ぼす影響を　ｓｅｍｉ－ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ　薬物動力学（ＰＫ）‐薬力学（ＰＤ）モデルを用いて検討した。好中球のライフサイクルモデルは、Ｆｒｉｂｅｒｇら（Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｏｎｃｏｌ．　２００２　Ｄｅｃ１５；２０（２４）：４７１３－２１）によって報告されているものを応用した。ＧおよびＮは好中球増殖の過程を阻害するものとしてモデルに組み込んだ。一方、ＴＣＺは循環血中の好中球を減少させると報告されており（Ｃｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ．　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　２０１４　Ｏｃｔ；　５４（１０）：１０９７－１０７．，　Ｌａｕｒｅｎｃｅ　ｅｔ　ａｌ．　Ｅｕｒ　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｉｎｖｅｓｔ．　２０１７　Ｏｃｔ；４７（１０）：７３６－７４５．）、循環血中からの好中球のクリアランスを増加させるものとしてモデルに組み込まれた。Ｇ、ＮおよびＴＣＺのそれぞれの過程におけるモデルパラメータは、文献に基づいたものを用いた（Ｄａｎｉｅｌ　ｅｔ　ａｌ．　Ｎ　Ｅｎｇｌ　Ｊ　Ｍｅｄ．　２０１３；　３６９：　１６９１－７０３，　Ｃｈｅｎ　ｅｔ　ａｌ．　Ｊ　Ｃｌｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌ．　２０１４　Ｏｃｔ；　５４（１０）：１０９７－１０７．，　Ｇｉｂｉａｎｓｋｙ　ｅｔ　ａｌ．　Ｊ　Ｐｈａｒｍａｃｏｋｉｎｅｔ　Ｐｈａｒｍａｃｉｄｙｎ．　２０１２　Ｆｅｂ；３９（１）：５－１６．）。このｓｅｍｉ－ｍｅｃｈａｎｉｓｔｉｃ　ＰＫ－ＰＤモデルの構造を図５に示した。
　このモデルが好中球数の変化を正しく記述していることを確認するために、実施例１に記載した「ゲムシタビンとナブパクリタキセル不応転移性膵がんに対するトシリズマブとゲムシタビン・ナブパクリタキセル併用療法の第Ｉ相臨床試験（ＥＰＯＣ１８０４）」で実際に観察された好中球数と予測の結果を図６に示した。観察された好中球数には大きなばらつきがあるが、予測結果は全体的に観察された結果の傾向をよく表していた。
　次に、膵がんでのＴＣＺの用量を決定する目的で、４種の異なる用量：４ｍｇ／ｋｇを２週間に１回（ｑ２ｗ）、８ｍｇ／ｋｇを２週間に１回（ｑ２ｗ）、４ｍｇ／ｋｇを４週間に１回（ｑ４ｗ）、８ｍｇ／ｋｇを４週間に１回（ｑ４ｗ）について、ＴＣＺ＋ＧＮ併用における好中球数の推移を予測した。上記のモデルを用いることにより、膵がんに対するアブラキサンの添付文書に記載されているＧＮの減量基準まで好中球数が低下するかどうかをシミュレーションにより検討した。その結果，投与開始後７日後にはＴＣＺの用量４ｍｇ／ｋｇ　ｑ２ｗ、８ｍｇ／ｋｇ　ｑ２ｗ、４ｍｇ／ｋｇ　ｑ４ｗ、および８ｍｇ／ｋｇ　ｑ４ｗにおいてそれぞれ２６％、２７％、２３％、および２７％の患者で用量減少基準（１０００細胞／ｍｍ３未満）以下となった（図７および表２）。同様に、１４日目用量減量基準未満の好中球数になる患者はそれぞれ１８％、２１％、１８％、および２２％であった。また，投与２８日目においては投与延期となる判断基準（１５００細胞／ｍｍ３未満）まで回復しなかった患者はそれぞれ９％、８％、１０％、７％であった。
　シミュレーションの結果から、用量変更／投与延期を必要とする患者の比率は、検討したすべてのタイミング（７、１４、および２８日目）において、検討したすべてのＴＣＺ用量（４ｍｇ／ｋｇでｑ２ｗ、８ｍｇ／ｋｇでｑ２ｗ、４ｍｇ／ｋｇでｑ４ｗ、および８ｍｇ／ｋｇでｑ４ｗ）の間で臨床的に有意な差を示さなかった。
　膵がん（実施例１参照）に対してＴＣＺの用量として、１回８ｍｇ／ｋｇＱ４Ｗで有効性を示すことを考慮すると、１回８ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ（承認用量）も効果があると考えられた。我々は、膵がんにおけるＴＣＺ＋ＧＮ＋ＡＴＺ併用レジメンにおいては，安全性の観点から、シミュレーションにより推定された好中球数の知見に基づいて、検討した全てのＴＣＺ用量（１回４ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１回８ｍｇ／ｋｇＱ２Ｗ、１回４ｍｇ／ｋｇＱ４Ｗ、および１回８ｍｇ／ｋｇＱ４Ｗ）で併用可能であると結論した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000008
実施例５
　非臨床膵がん自然発症遺伝子改変マウスモデル（ＫＰΔＣマウス）における抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン（Ｇ）併用療法によるＣＤ４５陽性細胞（好中球、リンパ球、単球）、ＣＤ３陽性細胞（Ｔ細胞）、ＣＤ８陽性細胞（細胞傷害性Ｔ細胞、一部のＮＫ細胞）及び樹状細胞等の免疫細胞の腫瘍内浸潤の確認
　腫瘍組織を取り巻く腫瘍微小環境内では、多種多様な免疫細胞の浸潤が検出可能である。ここ数年で、これらの免疫細胞は無害なバイスタンダーではなく、膵がんの発癌に寄与する関連因子であることが明らかになってきた。そこで、ＫＰΔＣマウスに抗ＩＬ－６Ｒ抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびゲムシタビンを併用投与することにより、腫瘍浸潤リンパ球（ＴＩＬ）をプロファイリングし、免疫抑制性の腫瘍微小環境へのＩＬ－６の寄与の詳細を明らかにした。そのために、膵がんを自然発症する遺伝子改変ＫＰΔＣマウスを、以下に示す遺伝背景を持つマウス系統３系統（ＬＳＬ－ＫｒａｓＧ１２Ｄ　（Ｋｒａｓｔｍ１Ｔｙｊ）　（Ｈｉｎｇｏｒａｎｉら、２００３；　Ｃａｎｃｅｒ　Ｃｅｌｌ　４，　４３７‐４５０）、Ｐｔｆ１ａ－ｃｒｅｅｘ１　（Ｐｔｆ１ａｔｍ１（ｃｒｅ）Ｈｎａｋ）　（Ｎａｋｈａｉら、２００７；　Ｄｅｖｅｌｏｐｍｅｎｔ　１３４，　１１５１‐１１６０）、Ｔｒｐ５３ｆｌｏｘ／ｆｌｏｘ　（Ｔｒｐ５３ｔｍ１Ｂｒｎ）　（Ｍａｒｉｎｏら、２０００；　Ｇｅｎｅｓ　Ｄｅｖ　１４，　９９４‐１００４））を交配し、ＬＳＬ－ＫｒａｓＧ１２Ｄ；　Ｐｔｆ１ａ－ｃｒｅｅｘ１；　Ｔｒｐ５３ｆｌｏｘ／ｆｌｏｘ　を作製して実験を行った。
　すべての実験において、マウスを特定の無病原体条件下で飼育した。ＫＰΔＣマウスが４～５週齢に達したのち、マウスを５つのコホートに群分けし、マウスＩｇＧ１アイソタイプ対照抗体、抗マウスＰＤ－Ｌ１（Ｂ７－Ｈ１）抗体（ＢｉｏＸＣｅｌｌ社より購入）、抗マウスＩＬ－６Ｒ抗体（ＭＲ１６－１）（中外製薬より提供）、およびゲムシタビン（Ｋｌｉｎｉｋｕｍ　Ｒｅｃｈｔｓ　ｄｅｒ　Ｉｓａｒ（ミュンヘン工科大学附属病院）の病院薬局により提供））を、単独もしくは併用してマウスに投与した。
　投与の組み合わせを以下に示す：アイソタイプ対照ＩｇＧ抗体についてはコホート１（対照投与群）、抗ＩＬ－６Ｒ抗体についてはコホート２（ＩＬ－６Ｒ抗体投与群）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体についてはコホート３（ＰＤ－Ｌ１抗体投与群）、抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用はコホート４（ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体併用投与群）、ならびに抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体およびゲムシタビン三剤併用はコホート５（ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン併用投与群）とした。
　いずれの薬剤も腹腔内注射により投与した。マウスに投与するにあたり、ＩｎＶｉｖｏＰｌｕｓマウスＩｇＧ１アイソタイプ対照、ＩｎＶｉｖｏＭＡｂ抗マウスＰＤ－Ｌ１抗体（Ｂ７－Ｈ１）、および抗マウスＩＬ－６Ｒ抗体（ＭＲ１６－１）をＩｎＶｉｖｏＰｕｒｅ　ｐＨ　６．５希釈緩衝液で希釈した。４～５週齢のＫＰΔＣマウスに、アイソタイプ対照抗体または抗ＩＬ－６Ｒ抗体（ＭＲ１６－１）を３０　μｇ／ｋｇの用量で４回投与した（０、１、７、および１４日目）。抗ＰＤ‐Ｌ１抗体（２５　μｇ／ｋｇ）またはゲムシタビン（１００　ｍｇ／ｋｇ）は５回投与した（０，３，７，１０，１４日目）。投与終了後、動物を安楽死させ、膵がん組織および脾臓から細胞を採取し、以下に記載の方法でさらなる分析を行った。
　膵がん組織および脾臓から細胞を分離してシングルセル化した細胞懸濁液（単細胞懸濁液）を調整し、それぞれに含まれる免疫細胞の表現型分析を、蛍光活性化細胞選別（ＦＡＣＳ）により評価した。投与が終了したＫＰΔＣマウスから新鮮な膵臓および脾臓を採取し、各々の組織から単細胞懸濁液を調製した。
　以下にその方法を示す。膵臓は、採取後速やかに切り刻み、１．２　ｍｇ／ｍｌコラゲナーゼＩＶ型（Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ）と０．１ｍｇ／ｍｌダイズトリプシンインヒビター（Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ）を含有するＰＢＳと共に３７℃で１０分間インキュベートし、次いで７０　μｍ細胞ストレーナーに通して細胞懸濁液を調整した。脾臓は、採取後速やかに粉砕し、７０　μｍ細胞ストレーナーに通して細胞懸濁液を調整した。それぞれの細胞懸濁液はＰＢＳ／１％　ＦＣＳで１回洗浄し、赤血球溶解緩衝液（Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ）で９０秒間処理して赤血球を除去した。細胞懸濁液を再度洗浄した後、Ｆｃ受容体を１％　ＦＣＳ　を含むＰＢＳで希釈したＦｃ－ｂｌｏｃｋ　（ＣＤ１６／３２　Ｆｃ－ｂｌｏｃｋ　ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ）で２０分間４°Ｃの条件下でインキュベートすることによりモノクローナル抗体のＦＣ領域の非特異的結合をブロックする処置をした。その後、遠心分離機を用いて細胞懸濁液を洗浄し、１％　ＦＣＳを含むＰＢＳで希釈した以下の抗体を用いて３０分間暗所４°Ｃの条件下で細胞表面マーカーを染色した：　ＣＤ１９（クローン　ｅＢｉｏ１Ｄ３、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、Ｆ４／８０（クローンＢＭ８、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ１１ｂ（クローンＭ１／７０、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ４５（クローン３０－Ｆ１１、　Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ３ｅ（クローン１４５－２Ｃ１１、ｅＢｉｏｓｃｉｅｎｃｅ）、ＣＤ４（クローンＧＫ１．５、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ８（クローン５３－６．７　ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ１１ｃ（クローンＮ４１８、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、ＣＤ２０６（クローンＣ０６８Ｃ２、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）、Ｇｒ－１（クローンＲＢ６－８Ｃ５、ＢｉｏＬｅｇｅｎｄ）。それぞれの抗体を用いた単染色サンプルを用いて蛍光補正を実施し、また無染色コントロールを用いて偽陽性シグナルを除外した。フローサイトメトリー解析に先立ち、生存率をＰｒｏｐｉｄｉｕｍ　Ｉｏｄｉｄｅ（ＰＩ、Ｓｉｇｍａ　Ａｌｄｒｉｃｈ）染色で評価した後、死細胞をゲーティングにより排除した後、Ｇａｌｌｉｏｓフローサイトメーター（Ｂｅｃｋｍａｎ　Ｃｏｕｌｔｅｒ）を用いてフローサイトメトリー解析を実施した。ＦｌｏｗＪｏソフトウェアパッケージを用いてデータを解析した。
　各グラフに記載の細胞パーセントは、特定のマウス検体から得られた生細胞の全数に対する細胞表面マーカー陽性細胞の比率を指す。データは、平均±標準偏差として表示した。群間を比較するために、両側スチューデントｔ検定を行った。統計的有意性を＊Ｐ　＜　０．０５、　＊＊　Ｐ　＜　０．０１、＊＊＊　Ｐ　＜　０．００１に設定した。統計分析は、ＧｒａｐｈＰａｄ　ＰＲＩＳＭ（登録商標）８．０ソフトウェアを用いて行った。
　フローメトリー解析で使用した各種免疫細胞を同定するマーカーの組み合わせを以下の表３に要約した。図８に見られるように、膵がん腫瘍組織中に浸潤しているＣＤ４５陽性リンパ球（好中球、単球を含む）は、対照投与群（４０．８％）と比較して、ＩＬ－６Ｒ抗体投与群　（７３．３％）またはＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体併用投与群（８７．１％）の投与によって統計的に有意な浸潤亢進が認められた。また、膵がん腫瘍組織微小環境における免疫応答の詳細な解析により、対照投与群と比較して、ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体併用投与群におけるＣＤ３陽性Ｔ細胞、ＣＤ８陽性細胞傷害性Ｔ細胞（ＣＴＬ）、樹状細胞（ＤＣ）およびＢ細胞などの免疫細胞の浸潤は統計的に有意に亢進していることが明らかになった（表４）。対照投与群と比較したＩＬ‐６Ｒ抗体＋ＰＤ‐Ｌ１抗体併用投与群における増加の比率は、ＣＤ３陽性　Ｔ細胞で１６１．４％，　ＣＤ８陽性　ＣＴＬで５２９．２％，　ＤＣで１５２．９％，Ｂ細胞で６８．９％であった。さらに、化学療法剤ゲムシタビンと抗ＩＬ－６Ｒ抗体および抗ＰＤ－Ｌ１抗体を併用することにより、浸潤Ｂ細胞は対照群と比較して統計学的に有意に増加しており、その比率は４８７．２％であった。Ｂ細胞のみならず、評価した他の免疫細胞も、対照投与群と比較して、ＩＬ‐６Ｒ抗体＋ＰＤ‐Ｌ１抗体＋ゲムシタビン併用投与によって腫瘍内への浸潤が増加していることが明らかとなり、その比率は、それぞれ、ＣＤ４５陽性リンパ球に対して３３．４％、ＣＤ３陽性及びＣＤ４５陽性Ｔ細胞に対して６９．５％、ＣＤ８陽性及びＣＤ４５陽性ＣＴＬに対して４０６．５％、およびＤＣに対して２５０．５％であった。ＩＬ‐６Ｒ抗体＋ＰＤ‐Ｌ１抗体＋ゲムシタビン併用投与によるＢ細胞の顕著な浸潤亢進の確認から、獲得免疫の誘導を強く示している。
　獲得免疫は、樹状細胞などの抗原提示細胞が特定の抗原を認識して活性化することでＴ細胞やＢ細胞を活性化する生体の持つ免疫応答である。本研究において初めて膵がん腫瘍組織においてＩＬ‐６Ｒ抗体＋ＰＤ‐Ｌ１抗体＋ゲムシタビン併用投与によってＤＣ、Ｔ細胞、Ｂ細胞　をはじめとするＣＤ４５陽性免疫細胞の腫瘍内浸潤の亢進が確認されたことは、樹状細胞が特定のがん抗原を認識して活性化することでＴ細胞やＢ細胞を活性化し、その結果実施例６－２に示す抗腫瘍効果を発揮した獲得免疫誘導を証明する重要で画期的な発見であった。
　これらの結果から、抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用により、Ｔ細胞のみならず、好中球や単球を含む主要な免疫細胞の膵がん腫瘍組織への浸潤が顕著に促進されることが確認された。抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用に標準治療のゲムシタビンを追加したところ、膵がん腫瘍組織における様々な免疫細胞の浸潤を維持しつつ、Ｔ細胞とＢ細胞の活性化による獲得免疫の誘導を証明するエビデンスを確認して画期的な発見につなげることに成功した。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000009
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000010
実施例６－１　抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン（Ｇ）併用療法：
膵がん自然発症遺伝子改変マウスモデル（ＫＰΔＣマウス）における抗腫瘍効果の確認（増殖マーカー　Ｋｉ６７及びｐＥｒｋ）
がんの増殖マーカーであるリン酸化ＥＲＫ１／２（ｐ－ＥＲＫ）とＫｉ６７の免疫組織化学染色（ＩＨＣ）評価を実施することによって、抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン（Ｇ）併用による抗腫瘍効果に対する効果を評価した。
　実施例５に記載したように、膵がん自然発症遺伝子改変マウスモデル（ＫＰΔＣマウス）にアイソタイプＩｇＧ抗体、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ゲムシタビンを単独または組み合わせてマウスの腹腔内投与を実施した。投与の組み合わせを以下に示す：Ｉｓｏｔｙｐｅ対照ＩｇＧ抗体についてはコホート１（対照投与群）、抗ＩＬ－６Ｒ抗体についてはコホート２（ＩＬ－６Ｒ抗体投与群）、抗ＰＤ－Ｌ１抗体についてはコホート３（ＰＤ－Ｌ１抗体投与群）、抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用はコホート４（ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体併用投与群）、ならびに抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とゲムシタビン三剤併用はコホート５（ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン併用投与群）とした。
　膵がんを含有する膵臓を取り出し、室温で４％（ｗｔ／ｖｏｌ）緩衝パラホルムアルデヒド中で一晩固定し、パラフィン中に包埋した。ＦＦＰＥブロックから３μｍの厚さで膵がん組織切片を切り出して膵がん組織薄切スライドを作成し、ヘマトキシリン／エオシン（Ｈ／Ｅ）染色、シリウスレッド染色、またはＫｉ６７およびｐ－ＥＲＫの免疫組織化学染色（ＩＨＣ）を実施した。ＩＨＣには以下の抗体を使用した：ｐ－ＥＲＫ１／２（Ｃｅｌｌ　Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ　Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｙ；１：１００）、Ｋｉ６７（Ａｂｃａｍ；　１：１０００）。染色シグナルは、３，３’－ジアミノベンジジン基質（ＤＡＢ）キット（Ｖｅｃｔｏｒ　Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ）を使用して、アビジン－ビオチンペルオキシダーゼ法によって発色させた。染色の特異性は、一次抗体を省略した対照実験によって各抗体について確認した。明視野画像は、ＡｘｉｏＣａｍ　ＨＲｃ（Ｚｅｉｓｓ）カメラを用いてＺｅｉｓｓ　Ａｘｉｏ１撮像装置に取得した。Ａｐｅｒｉｏ　ＩｍａｇｅＳｃｏｐｅ　Ｓｏｆｔｗａｒｅを用いて、膵がん組織におけるＩＨＣ染色の定量的画像解析を行った。Ｋｉ－６７およびｐ－ＥＲＫ陽性率は各増殖マーカー陽性細胞核数を細胞核総数での比率で算出し、平均値±標準偏差で示した。群間比較は両側スチューデントｔ検定で行った。統計的有意性は＊Ｐ　＜　０．０５、　＊＊　Ｐ　＜０　．０１に設定した。
　図９のように、ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン併用投与群による腫瘍組織における増殖マーカーＫｉ－６７は７．１％であり、対照投与群（１９％）と比べて統計的に有意な阻害が認められた。同様に、ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン併用投与群の腫瘍組織における増殖マーカーｐ－ＥＲＫは１４．４％であり、対照投与群（２５．２％）と比較して統計学的に有意な阻害が認められた（表５）。
　以上をまとめると、腫瘍細胞増殖マーカーＫｉ－６７ならびにｐ－ＥＲＫ陽性比率は、いずれもＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン併用治療により有意に低下した。抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体と化学療法剤ゲムシタビンとの併用は薬剤単独あるいはいずれの併用でも得られない相乗効果を発揮し、明らかな抗腫瘍効果を示すことが発見された。この結果は、実施例６－２に示した卓越した抗腫瘍効果に寄与すると結論された。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000011
実施例６－２　抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン（Ｇ）併用療法：
膵がん自然発症遺伝子改変マウスモデル（ＫＰΔＣマウス）における抗腫瘍効果評価の確認　（ＭＲＩで評価した腫瘍体積の縮小）
　実施例５に記載されたように、アイソタイプ対照抗体、抗ＩＬ－６Ｒ抗体、抗ＰＤ－Ｌ１抗体、ゲムシタビンの単独または併用のいずれかでＫＰΔＣマウスに投与を行い、続いて、磁気共鳴画像法（ＭＲＩ）による腫瘍体積評価を行った。投与群は、実施例６－１に記載されたものと同様であった。ＭＲＩ実験は、ＫＰΔＣマウスが２８～３５日齢で開始し、毎週繰り返した（Ｒｕｅｓｓら、Ｎａｔ　Ｍｅｄ．　２０１８　Ｊｕｌ；２４（７）：９５４－９６０）。具体的には、鎮静は、獣医用麻酔装置（ベットランドメディカル）を用いて、Ｏ２中の２％イソフルラン（アボット）の持続吸入により行った。麻酔下のマウスの体温を維持するため適切にモニターし、眼を眼軟膏で保護した。画像収集は、３．０Ｔ医療機器（フィリップス）内の顕微鏡サーフェイスコイルおよび軸方向マルチスライスＴ２強調ターボスピンエコーシーケンス（分解能：０．３×０．３×０．７　ｍｍ３、３０スライス、エコー時間＝９０ミリ秒、反復時間＞３秒）を用いて達成した。固形腫瘍体積は、ＯｓｉｒｉＸ　Ｌｉｔｅ　ＤＩＣＯＭ　Ｖｉｅｗｅｒを用いて隣接スライス上の腫瘍領域間の切断ピラミッド体積を合計することにより算出した。
　投与開始時（ベースライン）の膵がん含有膵臓体積を基準に、その増加割合の比を％で算出し、個別のマウスごとにプロットした投与群間を比較したところ、図１０に示すように、抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋化学療法ゲムシタビンの併用治療による膵がん含有膵臓体積は、他のいずれの治療群と比較しても、ほぼ全てのマウスにおいて、増加比率の顕著な抑制効果をもたらしたことが明らかとなった。ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン投与群のベースラインからの平均膵臓体積変化率は３７．１５％であり、ＩＬ－６Ｒ抗体＋ＰＤ－Ｌ１抗体併用投与群（１６７．３３％）および対照投与群（１８３．０７％）と比較して、有意に腫瘍増殖抑制効果を認めた（表６）。
　さらに、抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体に標準化学療法ゲムシタビンを組合せて三剤で併用投与することが、抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体の二剤併用投与より抗腫瘍効果を発揮して膵がん含有膵臓体積の増加を顕著に抑制したことから、先行技術（非特許文献１：Ｍａｃｅ　ＴＡ．　ｅｔ　ａｌ．，　Ｇｕｔ．２０１８　Ｆｅｂ；６７（２）：３２０－３３２）によって報告された抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体の併用効果を上回る効果であることが、本研究によって新たに発見された。
　このＫＰΔＣマウスは、ゲムシタビン単独では抗腫瘍効果がないことが以前の文献で明らかである（Ｗoｒｍａｎｎら、Ｇａｓｔｒｏｅｎｔｅｒｏｌｏｇｙ．　２０１６　Ｊｕｌ；１５１（１）：１８０－１９３）ことから、抗ＩＬ－６Ｒ抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体にゲムシタビンを併用することで、単独または他の組み合わせの併用では成し得なかった相乗効果を発揮し、著明な抗腫瘍効果を示すことが確認された。
　以上をまとめると、抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体に膵がんの標準化学療法ゲムシタビンの併用治療法は、先行技術では達成できなかった優れた相乗効果を発揮して顕著な抗腫瘍効果を示す画期的な発見の証拠となった。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000012
実施例６－３　抗IL-6R抗体による臨床でのPD-L1陽性がん細胞の増加
　実施例６－２では、膵がん自然発症遺伝子改変マウスモデル（ＫＰΔＣマウス）において抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン（Ｇ）併用療法による抗腫瘍効果が確認された。ヒト膵がんにおいても同様の抗腫瘍効果が抗ＩＬ－６Ｒ抗体＋抗ＰＤ－Ｌ１抗体＋ゲムシタビン（Ｇ）＋ナブパクリタキセル（N）併用療法によって発揮可能であることを検証した。
　実施例１に記載された、「ゲムシタビンとナブパクリタキセル不応転移性膵がんに対するトシリズマブとゲムシタビン・ナブパクリタキセル併用療法の第Ｉ相臨床試験（ＥＰＯＣ１８０４）」において、インフォームドコンセントを患者から得た後、０日目のＧＮ＋ＴＣＺ投与前（pre）と、２８日目の薬剤投与後（post）に、１８ゲージ針を用いて、患者の肝転移部位から膵がん組織を採取し、10% 中性ホルマリンですぐに固定した。ホルマリン固定した針生検腫瘍検体は、48時間以内に脱水作業を開始し、パラフィン包埋して腫瘍検体ブロック（FFPEブロック）を作成した。ＧＮ＋ＴＣＺ投与前後の腫瘍微小環境変化の解析には適当でないと判断した症例及びＧＮ＋ＴＣＺ投与後の検体が得られなかった症例を除いた7症例について、以下の方法で膵がん肝転移巣の腫瘍微小環境中のPD-L1発現の変化を解析した。
　作成した腫瘍検体FFPEブロックからミクロトームを使用して4μmの厚さに腫瘍組織を薄切し、スライドガラスに貼り付けた腫瘍切片検体を作成した。この腫瘍切片を、各種の免疫細胞のタンパク質を認識する1次抗体15種類を用いて免疫組織化学蛍光多重染色を実施した（Gerdes. M. J. et al. PNAS 110, 11982-11987 (2013)）。免疫組織化学蛍光多重染色アッセイは、標準的な免疫組織化学染色と同様の染色特性を有し、かつ複数のバイオマーカーを同じ細胞上で直接同時に比較評価することによって特定の細胞集団を同定できるという利点を有する免疫組織化学蛍光多重染色法である。2種類のシアン色素標識(Cy3,Cy5) をそれぞれ直接結合した1次抗体を一対として、各々の染色ラウンドで免疫染色し、各ラウンドの染色ごとの蛍光免疫染色画像を取得した。各ラウンド後に色素標識を不活性化することにより、1枚の腫瘍薄切検体に対して複数の染色ラウンドを繰り返し行い、最終的に各々の染色データを重ね合わせる画像解析によって多重染色データを取得した。具体的には、表AAに示すような15種類の1次抗体を用いて、表BBに示すようなマーカーの組み合わせにより特定の細胞集団を同定した。免疫組織化学蛍光多重染色には以下の抗体を1次抗体として使用した：CD15（クローン Carb-3、Dako）、HEPATOCYTE ANTIGEN（クローン　OCH1E5、Abcam）、 CK-19（クローン A53-B/A2、 Abcam）、CD3（クローンF7.2.38、Dako）、CD4（クローンEPR6855、Abcam）、CD8（クローンC8/144B、Dako）、CD14（クローンEPR3652、Abcam）、alpha-SMA（クローン1A4、Sigma-Aldrich）、PD-L1（クローンSP263、Ventana）、Collagen IV （クローンEPR20966、Abcam）、CD31（クローン89C2、Cell Signaling Technologies）、FOXP3（クローン206D、BioLegend）、PD-1（クローンEPR4877、Abcam）、Ki67（クローンSP6、Abcam）、CD68（クローンKP1、BioLegend）。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000013
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000014
　各々の腫瘍薄切検体の腫瘍領域をCK-19陽性領域として同定し、複数の評価領域（Region of Interest; ROI）に含まれる特定の細胞のROIごとの細胞数を平方ミリメートル当たりの数で算出後、腫瘍領域ごとの特定細胞密度の平均を算出し平均値±標準誤差で示した。群間比較はwilcoxon testの検定で行った。蛍光染色画像の解析にはNeoVUEまたはImageJ softwareを用いた。隣接腫瘍薄切切片のヘマトキシリン・エオジン（H/E）染色も併せて実施し、腫瘍領域および免疫細胞の組織構造の全体像を光学顕微鏡レベルで把握した。これらの結果を図１３に示した。
　実施例１で示した治療成績に関わらず、腫瘍組織内におけるPD-L1陽性腫瘍細胞密度(mm2あたりの個数)の平均は、投与前（pre）は69.04であったのに対し、GN+TCZ投与後（post）は239.27と、投与前に比べて246.57％増加していることが明らかとなった。Wilcoxon testによる検定ではP=0.0845であり、顕著な増加がみられる事が確認できた。このことから、GN+TCZ投与後にはがん細胞のPD-L1発現亢進が惹起する免疫チェックポイントの亢進作用により、腫瘍に対する免疫作用が抑制されている事象と結論付けられた。
　実施例１に示した治療成績に関わらず、IL-6シグナル下流の因子STAT3のリン酸化（phosho-STAT3）の腫瘍組織内における陽性面積割合は、ＧＮ＋ＴＣＺ投与後（0.018％）において投与前（0.031％）に比べて41.94％減少しており(p=0.0832)、STAT3リン酸化抑制はTCZのバイオマーカーであることが周知の知見であることから、得られた腫瘍検体でＧＮ＋ＴＣＺ投与による効果が明確に確認された（図１４）。
　これらの結果を併せると、腫瘍細胞のPD-L1発現はGN不応患者では総じて見られなかった現象であり、ＧＮ＋ＴＣＺ投与により顕著に増加されたことから、ＴＣＺ併用投与による予想しえない効果である事が確認できた。図１５に実施例２及び実施例３で示した被験者（ＧＡＰ０１）に由来する試料の免疫組織化学蛍光多重染色の解析結果を示した。図中にPD-L1陽性がん細胞を矢印で示した。
　以上より、膵がんにおいてＧＮ＋TCZ療法がPD-L1発現亢進を惹起することによる腫瘍の免疫チェックポイントを誘導していることが確認され、ヒト臨床において抗PD-L1抗体アテゾリズマブをはじめとする免疫チェックポイント阻害剤をＧＮ＋TCZ療法に併用することにより、ＧＮ＋TCZ療法併用もしくは単独療法では成し得なかった抗腫瘍効果発揮を増強する根拠が示された。
　まとめ
腫瘍組織内でのPD-L1発現上昇は、免疫チェックポイント阻害剤アテゾリズマブの効果増強に寄与することを示唆するデータが得られている（背景技術）。GN＋TCZを投与後の患者の膵がん肝転移巣から採取された腫瘍組織検体において、PD-L1陽性がん細胞の増加が確認され、これらの組織ではIL-6シグナル下流の因子STAT3のリン酸化が顕著に抑制されていることから、TCZによる効果である事が確認された。この結果より、GN＋TCZ療法が腫瘍の免疫チェックポイントを誘導していることが示唆され、ヒト膵がんにおいてGN＋TCZ療法に免疫チェックポイント阻害剤アテゾリズマブを追加併用することによって、単独または他の組み合わせでは成し得なかった抗腫瘍効果を増強する根拠が示された。
実施例７
全身療法の治療歴のない転移性膵管腺癌患者を対象とした免疫療法をベースとした複数の併用療法の有効性と安全性を検討する、多施設共同、非盲検、ランダム化、第Ｉｂ／ＩＩ相アンブレラ試験　（ＭＯＲＰＨＥＵＳ－ＰＡＮＣＲＥＡＴＩＣ　ＣＡＮＣＥＲ）
　この第Ｉｂ／ＩＩ相非盲検多施設ランダム化試験は、転移性膵管腺癌（ＰＤＡＣ）参加患者における免疫療法ベースの併用療法の有効性、安全性、および薬物動態を評価するためにデザインされている。試験の具体的な目的および対応する評価項目を以下に概説する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000015
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000016
試験デザイン
本試験では、転移性ＰＤＡＣに対する全身療法の治療歴のない患者で構成され、適格患者を対照薬群［化学療法剤：ゲムシタビン＋ナブ－パクリタキセル（Ｇｅｍ／Ｎａｂ－ｐａｃ）］または被験薬群［アテゾリズマブ（Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ，　Ａｔｅｚｏ）と化学療法剤にトシリズマブ（Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ，　ＴＣＺ）を併用する（Ａｔｅｚｏ　＋　Ｃｈｅｍｏ　＋ＴＣＺ）］のいずれかにランダムに割り付ける（図１１に概説）。　
Ａｔｅｚｏ　＋Ｃｈｅｍｏ　＋ＴＣＺ被験薬群への登録は、２つのフェーズ：予備期とそれに続く拡大期で行われる。Ｃ－反応性蛋白が高値である患者を十分な数確保してこの部分集団におけるベネフィット・リスク評価を促進するため、予備期に約３０名の患者を登録する。予備期にＡｔｅｚｏ　＋Ｃｈｅｍｏ　＋ＴＣＺ群で臨床効果が観察された場合、拡大期に当該投与群にさらに約２５例の患者が追加登録される。潜在的な予測的バイオマーカーなどの人口統計学的特性及びベースライン特性に関して投与群間の均衡を保ち、さらなる部分集団解析を可能にするため、追加の患者を登録する可能性がある。ランダム化では、Ａｔｅｚｏ　＋Ｃｈｅｍｏ　＋ＴＣＺ群の特異的除外基準を考慮に入れ、対照群に割り付けられる無作為化比率は３５％を超えないものとする。
対照薬群の患者は、許容できない毒性または固形がんの治療効果判定基準第１．１版（ＲＥＣＩＳＴ　ｖ１．１）に従って病勢進行が認められるまで投与を継続する。被験薬群の患者はＸ線画像検査および生化学検査のデータ、局所生検の結果（入手可能な場合）、並びに臨床状態（例：疾患による疼痛などの症候の悪化）を総合的に評価し、治験責任（分担）医師の判断に基づく許容できない毒性または臨床的ベネフィットの喪失が認められるまで表Ａに概説されているような投与を継続する。アテゾリズマブおよびその他の癌免疫療法（ＣＩＴ）が誘発するＴ細胞応答により、免疫細胞浸潤が生じて初期の腫瘍量が増大する（偽憎悪と呼ばれる）可能性があるため、ＲＥＣＩＳＴ　ｖ１．１に基づく放射線学的進行は真の病態進行を示すものではない可能性がある。許容できない毒性が認められなければ、ＣＩＴ併用療法を施行中にＲＥＣＩＳＴ　ｖ１．１による病勢進行の基準を満たした患者は、以下の基準に該当する場合は治療を継続することを許可される。
●　治験責任（分担）医師が入手したすべてのデータをレビューして判定した臨床的ベネフィットのエビデンス
●　明確な病態進行を示す症状および徴候（高カルシウム血症の新たな発現または悪化などの臨床検査値を含む）が認められない
●　病勢進行に起因すると考えられるＥａｓｔｅｒｎ　Ｃｏｏｐｅｒａｔｉｖｅ　Ｏｎｃｏｌｏｇｙ　Ｇｒｏｕｐ（ＥＣＯＧ）のパフォーマンスステータスの悪化が認められない
●　治験実施計画書で許可された医学的介入によって管理できない、重要な解剖学的部位における腫瘍進行（例、軟膜疾患）のが認められない
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000017
安全性評価期
　Ａｔｅｚｏ　＋　Ｃｈｅｍｏ　＋　ＴＣＺ群における毒性の重複の可能性を明らかにするため、約６例の患者が登録された後、群内への登録を中断して安全性評価ができるようにした。安全性評価は、少なくとも１回の完全なサイクル中に治療薬を１回（すなわち、併用の各薬剤を１回）以上投与され、安全性追跡評価を完了した６例以上の患者から得られた安全性データに基づいて行う。その併用療法が十分に安全であると判定された場合、登録が再開される。
評価及びモニタリング
　治験期間を通して有害事象についてすべての患者を注意深く観察し、米国国立がん研究所の有害事象共通用語規準４．０版（ＮＣＩ　ＣＴＣＡＥ　ｖ４．０）に従って有害事象を分類する。
　最初の４８週間（サイクル１の１日目から）は６週間ごと、その後は６週間または１２週間ごとに腫瘍評価を行う。効果については、治験責任（分担）医師がＲＥＣＩＳＴ　ｖ１．１を用いて評価する。免疫療法剤向けに改変した改変ＲＥＣＩＳＴ　ｖ１．１（ｉＲＥＣＩＳＴ）に基づく奏功は、治験責任（分担）医師が評価した個々の病変データに基づいて，治験依頼者がプログラムによって判定する。
選択基準
組み入れ基準　
以下のすべての基準を満たす患者を治験治療に適格とする。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000018
除外基準
以下のいずれかの基準を満たす患者は治験から除外する。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000019
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000020
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000021
統計的手法
主要解析
有効性の主要評価項目は表Ａに規定されるように、試験中の客観的奏功である。奏功判定が欠測または未実施の患者は、非奏功例に分類する。
完全奏効または部分奏効が得られた患者の割合である客観的奏効率（Ｏｂｊｅｃｔｉｖｅ　ｒｅｓｐｏｎｓｅ　ｒａｔｅ　；ＯＲＲ）を、９０％信頼区間とともに各群について算出する（Ｃｌｏｐｐｅｒ－Ｐｅａｒｓｏｎ法）。被験薬群と対照薬群のＯＲＲの差も、９０％信頼区間と共に算出する。信頼区間は、症例数に応じて漸近正規性を用いて推定する。
結果
標準治療Ｇ＋Ｎ　に比べて、Ｔｏｃｉｌｉｚｕｍａｂ＋Ａｔｅｚｏｌｉｚｕｍａｂ＋Ｇ＋Ｎの４剤併用療法は、臨床で高い治療効果を示す。より具体的には、ｎａｂ－パクリタキセル及びゲムシタビン２剤併用療法と比較して、臨床で高い治療効果を示す。また、臨床的ベネフィットを示す群として、Ｃ－反応性蛋白が高値である患者群が挙げられる。さらに、別の臨床的ベネフィットを示す群として、リン酸化ＳＴＡＴ３陽性の患者群が挙げられる。

Claims (15)

  1. 　免疫療法剤を有効成分として含有する医薬組成物であって、膵がんを治療するために、ＩＬ－６阻害剤、及び少なくとも一つの化学療法剤と組み合わせて使用される、前記医薬組成物。
  2. 　前記化学療法剤が、フルオロウラシル、テガフール、ゲムシタビン及びカペシタビンから選択されるピリミジン系薬剤、及び／または、パクリタキセル、ナブパクリタキセル及びドセタキセルからなる群から選択されるタキサン系薬剤、及び／または、シスプラチン及びオキサリプラチンから選択される白金系薬剤である、請求項１に記載の医薬組成物。
  3. 　前記ＩＬ－６阻害剤が抗ＩＬ－６Ｒ抗体である、請求項１または２のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  4. 　前記免疫療法剤が、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤である、請求項１～３のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  5. 　化学療法剤、ＩＬ－６阻害剤及びＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が、同時に、別々に、または連続して投与される、請求項１～４のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  6. 　前記ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤が、抗ＰＤ－Ｌ１抗体である、請求項１～５のいずれか１項に記載の医薬組成物。
  7. 　アテゾリズマブを含む医薬であって、
    アテゾリズマブを含む医薬を、トシリズマブ、ゲムシタビン及びナブパクリタキセルと組み合わせて、ヒト個体における膵がんを治療するために、
    （ｉ）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で；及び
    アテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
    （ｉｉ）トシリズマブを１回４ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量で；及び
    アテゾリズマブを１回８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、又は、
    （ｉｉｉ）トシリズマブを８ｍｇ／ｋｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）の用量で；及び
    アテゾリズマブを８４０ｍｇを２週間隔（Ｑ２Ｗ）、１回１２００ｍｇを３週間隔（Ｑ３Ｗ）、１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）からなる群から選択される用量で、
    （iv）トシリズマブを１回８ｍｇ／ｋｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、及びアテゾリズマブを１回１６８０ｍｇを４週間隔（Ｑ４Ｗ）の用量で、ナブパクリタキセルをパクリタキセルとして１回１２５ｍｇ／平方メートル（体表面積）とゲムシタビン塩酸塩をゲムシタビンとして１回１０００ｍｇ／平方メートル（体表面積）を、週1回投与を3週連続し、4週目は休薬する用法用量で、
    個体に投与することを含む方法により使用する前記医薬。
  8. 　抗ＰＤ－Ｌ１抗体を含有する医薬であって、がんの処置においてＩＬ－６阻害剤及び化学療法剤と組み合わせて投与され、該化学療法剤の効果を従前の治療と比較して向上させるために使用される、前記医薬。
  9. 　抗ＩＬ－６抗体と抗ＰＤ－Ｌ１抗体とを含む医薬であって、膵がんの処置において化学療法剤と組み合わせて投与され、該化学療法剤の効果を向上させるために使用される、前記医薬。
  10. 　化学療法剤の効果を向上させることが、化学療法剤耐性のがんの処置を必要とする個体を含む群において、有効率、奏効率および／又は病勢コントロール率を向上させることを含む、請求項８又は９に記載の医薬。
  11. 　癌の治療剤を用いる個体における癌の処置において前記治療剤の癌組織への浸透を促進するために使用される、ＩＬ－６阻害剤とＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤とを含有する組成物。
  12. 　ＩＬ－６阻害剤と併用して投与される、またはＩＬ－６阻害剤を含有する、標的組織への免疫細胞の浸潤を促進するために使用される、ＰＤ－１／ＰＤ－Ｌ１シグナル阻害剤を含有する組成物。
  13. 　前記免疫細胞がＣＤ４５陽性細胞である、請求項１２に記載の組成物。
  14. 　前記標的組織が、ＩＬ－６過剰発現組織である、請求項１２又は１３に記載の組成物。
  15. 　前記標的組織が、腫瘍組織である、請求項１２～１４のいずれか１項に記載の組成物。
     
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* Cited by examiner, † Cited by third party
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Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2011149046A1 (ja) * 2010-05-28 2011-12-01 独立行政法人国立がん研究センター 膵癌治療剤

Non-Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
ANONYMOUS: "A study of Multiple Immunotherapy-Based Treatment Combinations in Participants With Metastatic Pancreatic Ductal Aden (Morpheus-Pancreatic Cancer)", 14 July 2020 (2020-07-14), pages 1 - 8, XP055924491, Retrieved from the Internet <URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT03193190?A=25&B=25&C=merged#StudyPageTop> [retrieved on 20220524] *
HERLEV HOSPITAL; CELGENE: "Study of Nab-Paclitaxel and Gemcitabine With or Without Tocilizumab in Pancreatic Cancer Patients (PACTO)", no. NCT02767557, 18 April 2020 (2020-04-18), pages 1 - 5, XP009536328, Retrieved from the Internet <URL:https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02767557> *
WAINBERG ZEV A., HOCHSTER HOWARD S., KIM EDWARD J., GEORGE BEN, KAYLAN APARNA, CHIOREAN E. GABRIELA, WATERHOUSE DAVID M., GUITERRE: "Open-label, Phase I Study of Nivolumab Combined with nab -Paclitaxel Plus Gemcitabine in Advanced Pancreatic Cancer", CLINICAL CANCER RESEARCH, vol. 26, no. 18, 15 September 2020 (2020-09-15), US, pages 4814 - 4822, XP055924483, ISSN: 1078-0432, DOI: 10.1158/1078-0432.CCR-20-0099 *

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