WO2022025225A1 - ナノコンポジットヒドロゲルを用いたインプラント - Google Patents

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hydrogel
nanocomposite
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nanocomposite hydrogel
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サミュエル ジェイケー アブラハム
和敏 原口
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有限会社ジーエヌコーポレーション
株式会社Jbm
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    • A61L2430/34—Materials or treatment for tissue regeneration for soft tissue reconstruction

Definitions

  • the present invention relates to an implant using a nanocomposite hydrogel.
  • bioabsorbable materials such as autologous fat, sodium hyaluronate (HA), collagen, silicone, polyurethane and the like.
  • examples thereof include non-bioabsorbable synthetic polymers (Non-Patent Document 1, Non-Patent Document 2).
  • a soft implant material using a bioabsorbable material is relatively excellent in biocompatibility, but is eventually absorbed, so that the initial state of implantation cannot be stably maintained for a long period of time.
  • Polymer hydrogel is excellent in water absorption, permeability, and flexibility because the material can contain a large amount of water or an aqueous solution, and is used in many fields including the medical field.
  • a weakly crosslinked product of sodium polyacrylate known as a super absorbent polymer (SAP) is widely used in paper diapers and sanitary products because it absorbs water or an aqueous solution hundreds of times its own weight.
  • SAP super absorbent polymer
  • Polymer hydrogels containing poly (2-hydroxyethyl methacrylate) as the main component are widely used as soft contact lenses because they have high transparency and oxygen permeability in addition to an arc shape suitable for use as a lens.
  • many high molecular weight hydrogels are used in the fields of medicine, medicine, and analysis.
  • polyacrylamide gel and agarose gel are used as an electrophoresis gel
  • chitosan gel is used as a wound dressing
  • gelatin hydrogel is used as a drug sustained-release carrier.
  • poly (N-isopropylacrylamide) coated on polystyrene petri dish with radiation undergoes hydrophilic-hydrophobic transition at its lower limit critical eutectic temperature (LCST), and is therefore used as a functional cell culture coating. ing.
  • LCST critical eutectic temperature
  • a ringing hydrogel (Patent Document 1, Patent Document 2, Non-Patent Document 7) designed so that the cross-linking point can move at the molecular level, and an organic-inorganic network using an inorganic clay nanosheet as a superpolyfunctional cross-linking agent.
  • nanocomposite hydrogels having a structure Patent Document 3, Patent Document 4, Non-Patent Document 8
  • double network hydrogels having an interpenetrating network structure Patent Document 5, Patent Document 6, Non-Patent Document 9).
  • the nanocomposite hydrogel can be prepared in a high yield and in any shape by an easy method of carrying out in-patent radical polymerization of a water-soluble monomer in water in the presence of an inorganic clay nanosheet ().
  • Non-Patent Document 10 the mechanical properties of hydrogel are controlled over a wide range by changes in composition (Non-Patent Document 11), temperature responsiveness (Patent Document 3, Patent Document 4, Non-Patent Document 12), cell culture (Non-Patent Document 12). It is known to exhibit excellent functionality such as Patent Document 7 and Non-Patent Document 13) and self-repairing property (Non-Patent Document 14).
  • Haraguchi, K. Takehisa, T., Nanocomposite hydrogels: a unique organic-inorganic network structure with extraordinary mechanical, optical, and swelling / de-swelling properties, Adv. Mater. 2002, 14, 1120-1124. Gong, J. P., Katsuyama, Y., Kurokawa T., Osada, Y., Double-network hydrogels with extremely high mechanical strength, Adv. Mater. 2003, 15, 1155-1158. Haraguchi, K., Nanocomposite hydrogels, Curr. Opin. Solid State Mat. Sci. 2007, 11, 47-54.
  • Haraguchi, K. Takehisa, T., Fan, S., Effects of clay content on the properties of nanocomposite hydrogels Composed of Poly (N-isopropyl EtOAc) and clay, Macromolecules 2002, 35, 10162-10171.
  • Haraguchi, K. Takehisa, T., Ebato, M., Control of cell culture and cell sheet detachment on the surface of polymer / clay nanocomposite hydrogels, Biomacromolecules 2006, 7, 3267-3275.
  • Haraguchi, K. Uyama, K. Tanimoto, H. Self-healing in nanocomposite hydrogel, Macromol. Rapid Communi. 2011, 32, 1253-1258.
  • An object of the present invention is to provide a soft implant material capable of maintaining desired mechanical properties, non-bioabsorbability and / or biocompatibility even when implanted or indwelled in a living body for a long period of time.
  • the present inventors have soft-implanted a nanocomposite hydrogel formed by forming an organic-inorganic network structure in which an inorganic clay nanosheet and an amide group-containing polymer compound are linked.
  • the present invention was completed by finding that the desired mechanical properties, non-bioabsorbability and biocompatibility are maintained in a human body for a long period of time, whereby the nanocomposite hydrogel can be applied to various implants. ..
  • the present invention relates to the following.
  • An implant comprising a nanocomposite hydrogel formed by forming an organic-inorganic network structure in which an inorganic clay nanosheet and an amide group-containing polymer compound are linked.
  • the implant according to [1] which is implanted or placed in a human living body.
  • the mass ratio of the inorganic clay nanosheets to the amide group-containing polymer compound is 0.1 to 1.
  • the amide group-containing polymer compound has an amide group such as N-alkylacrylamide, N, N-dialkylacrylamide, acrylamide, N-alkylmethacrylamide, N, N-dialkylmethacrylamide, and methacrylamide.
  • the implant according to any one of [1] to [3], which is a polymer obtained by polymerizing one or a plurality of water-soluble organic monomers containing a sex unsaturated group.
  • the amide group-containing polymer compound dissolves or swells in water at a biological temperature, and is characterized by being able to form a nanocomposite hydrogel having optical transparency at a biological temperature [1] to [ 4]
  • the implant according to any one of.
  • the present invention can provide an implant material capable of stably maintaining good mechanical characteristics, biocompatibility, and non-bioabsorbability in a living body.
  • the implant of the present invention does not adhere to surrounding tissues or cause a foreign body reaction, and is excellent in biocompatibility. Furthermore, since the implant of the present invention can maintain the initial mechanical characteristics and non-bioabsorbable properties even after long-term implantation, the implant does not disintegrate or elute, and has unprecedented high safety. In addition, since the implant of the present invention can be easily cut or bonded in the air, tailor-made processing such as shredding in clinical settings can be realized, thereby improving aesthetics and curability. It can be realized.
  • the implant of the present invention has functions such as tailor-made processability, sterilization while maintaining its shape and physical properties, and optical transparency, so that it has been conventionally used by practitioners. It can provide no ease of operation. Moreover, since the implant can be easily and easily produced and is economical, it can be applied to subjects having a wide range of diseases.
  • FIG. 1 shows a CT image of a subject suffering from progressive hemifacial atrophy. From the image, it can be seen that the target cheekbone is missing.
  • FIG. 2 is a photograph showing that the implant implantation site, that is, the circumference of the buccal region of the subject was marked.
  • the autoclaved nanocomposite hydrogel is chopped during the procedure (A and B), and the implant pieces are cut multiple times, one piece at a time, through the incisions in the lower part of the eyelid and the side of the auricle, and the cheek.
  • It is a photograph showing that it is inserted with tweezers so as to reconstruct the soft tissue of the region (C and D).
  • FIG. 4 is a photograph showing the appearance of the subject one year after the treatment.
  • FIG. 5 is a photograph showing the appearance of the subject at the time points of 7 years (A and B) and 9 years (C and D) after the treatment. It can be seen that the morphology of the implant implanted in the buccal region of the right cheekbone of the subject has not changed.
  • FIG. 6 shows an image of the subject's MRI 7 years after the treatment. A coronal image (A) of the implant implant, a cross-sectional image (B) of the lower part of the implant implant (upper jaw), and a cross-sectional image (C) of the upper part of the implant implant are shown.
  • FIG. 7 shows a piece of implant removed from the subject. It can be seen that there are no deposits or blood vessels invading the implant piece.
  • the present invention comprises an implant comprising a nanocomposite hydrogel comprising an organic-inorganic network structure in which an inorganic clay nanosheet and an amide group-containing polymer compound are linked.
  • implant refers to a structure or device implanted or indwelling in a living body, and is an implant of all aspects of the present disclosure, including, but is not limited to, soft implants, hard implants, final implants, and implant pieces. Shall be included.
  • prosthesis refers to the reinforcement of at least a portion of the morphology or function of a living body by an implant and is intended to include all types of aesthetic, prophylactic and / or therapeutic reinforcement.
  • the implant of the present invention is not limited as long as it is a living body, and can be implanted or placed in any living body site.
  • the biological site includes, but is not limited to, the head, neck, upper limbs, lower limbs, trunk, and any organ, body cavity, lumen, etc. existing in these biological sites.
  • organs include, but are not limited to, digestive organs such as stomach and intestine, circulatory organs such as heart, respiratory organs such as lung, urinary organs such as bladder, urethra, and ureter, reproductive organs such as testis and uterus, and breast.
  • the abdominal cavity is included, and the cavity includes, but is not limited to, the oral cavity, the urethra, and the ureter.
  • the biological part includes any biological tissue constituting the biological part, and the biological tissue is not limited, and includes epithelial tissue, connective tissue, muscle tissue, nerve tissue, and hard tissue such as bone. Includes tissue and soft tissues such as muscle, fat, tendons, ligaments and skin.
  • the nanocomposite hydrogel used for the implant of the present invention has almost no change in mechanical properties even when implanted in a living body for a long period of time. Therefore, it is suitable as an implant for implantation in a load area such as a face, breast, heart, cartilage, bone (for example, joint, intervertebral space, jaw) where a constant load may be generated on the implant due to the daily activity of the subject. Can be used for.
  • a load area such as a face, breast, heart, cartilage, bone (for example, joint, intervertebral space, jaw) where a constant load may be generated on the implant due to the daily activity of the subject.
  • a load area such as a face, breast, heart, cartilage, bone (for example, joint, intervertebral space, jaw) where a constant load may be generated on the implant due to the daily activity of the subject.
  • a load area such as a face, breast, heart, cartilage, bone (for example, joint, intervertebral space, jaw
  • Implants for implantation in the loading area are typically soft tissue prosthesis implants (also known as "prostheses"), artificial blood vessels, shunts, intraocular lenses, artificial joints, plates, bolts, artificial spinal plates. , Dental implants, shunts, pacemakers, implantable sensors, etc.
  • As the implant for prosthesis of soft tissues those that prosthesis soft tissues such as breast, face, and buttocks are preferable.
  • As the facial prosthesis implant those that prosthesis soft tissues such as cheeks, nose, forehead, and temples are preferable.
  • the nanocomposite hydrogel used in the implant of the present invention can maintain a certain degree of stickiness in atmospheric conditions and high slipperiness in wet conditions, and thus can maintain organ surfaces, body cavities, and cavities. It can be suitably used as an indwelling implant to be indwelled in the like.
  • indwelling implants typically include catheters, stents, contact lenses, organ protection sheets, anti-adhesion sheets between organs, fixation sheets for grafts (eg, cartilage sheets for transplantation) and the like.
  • fixation sheets for grafts eg, cartilage sheets for transplantation
  • the implant of the present invention may be composed of a part or all of the nanocomposite hydrogel.
  • “Constituting a part of the implant” means that the implant contains a nanocomposite hydrogel, and “constituting the entire implant” means that the implant is composed only of the nanocomposite hydrogel.
  • the implant of the invention comprises a nanocomposite hydrogel, and in another aspect, the implant of the invention comprises a nanocomposite hydrogel.
  • the implant of the present invention can contain any material or component other than the nanocomposite hydrogel.
  • implants can typically be broadly divided into hard implants, which have a high elastic modulus of the implant body, and soft implants, which have a low elastic modulus of the implant body.
  • Hard implants are generally used for the purpose of prosthesis of hard tissue and have a high strength implant body made of, for example, metal, ceramic or the like.
  • Soft implants are commonly used for the purpose of prosthesis of soft tissue and have a soft implant body made of, for example, silicone, polyurethane or the like.
  • the implant of the present invention may be a hard implant or a soft implant, and the implant may be any implant, in which the nanocomposite hydrogel constitutes part or all of the implant. Just do it.
  • the implant of the present invention can be used, for example, as a soft implant material for imparting a portion having a low elasticity to a part of the implant, or biocompatibility, non-adhesiveness, slipperiness, etc. to the hard implant body.
  • Nanocomposite hydrogel can be included as a coating material or the like for imparting an arbitrary function.
  • the implant of the present invention may be formed of, for example, a single material consisting of a nanocomposite hydrogel, or a nanocomposite composed of a plurality of nanocomposite hydrogels having different elastic moduli. It may be formed of a gel or may be formed in combination with another soft implant material other than the nanocomposite hydrogel.
  • the nanocomposite is used as a soft implant material, a coating material, etc. for imparting arbitrary functions such as desired mechanical properties, biocompatibility, non-adhesion, and slipperiness to the soft implant material. Hydrogels can be included.
  • the shape and size of the implant are not particularly limited as long as they can be implanted in a living body.
  • Such shapes are not limited to implant shapes generally used in the art such as film shape, spherical shape, rod shape, bolt shape, hollow (tube) shape, and for example, strip shape, granular shape, and the like.
  • the size may be, for example, 10 ⁇ m to 1 m, 100 ⁇ m to 50 cm, 1 mm to 30 cm, 5 mm to 25 cm, and preferably 1 mm to 30 cm in the case of a spherical shape.
  • the method of implanting or placing the implant comprises implanting or indwelling the final implant in vivo of the subject.
  • final implant refers to an implant composed of two or more implant pieces.
  • the two or more implant pieces are preferably of the same material, more preferably made of nanocomposite hydrogel.
  • the volume of the implant piece is not limited, but is 1/2 to 1/10000 of the volume of the final implant, preferably 1/3 to 1/1000. It can be understood that when the volume of a certain implant piece is 1/3, the final implant can be constructed by using three pieces of the implant piece.
  • the defect is a breast
  • multiple pieces eg 100 pieces of implant pieces, can be inserted sequentially from the incision to fit the missing breast, such as size and curve, depending on the subject (size, size,
  • the final implant with the shape) can be molded in the clinical setting.
  • the length of the incision can be adjusted according to the size and shape of the implant piece, the method of inserting the implant piece, and the like.
  • the size of the implant piece can be selected according to the size of the final implant and the length of the planned incision.
  • the shape of the implant piece of this embodiment is not limited to a spherical shape, a strip shape, a film shape, a granular shape, or the like.
  • a spherical shape, a strip shape, or a film shape it may be inserted by an instrument that can fill the implant site such as tweezers or forceps, and in the case of a granular shape, it may be filled in the implant site using a syringe or a catheter. can.
  • V volume of implant material), preferably (L / d) ⁇ 0.9, more preferably (L / d) ⁇ 0.7, and particularly preferably (L / d) ⁇ 0.5.
  • the implant piece may be preformed or cut after molding. When adjusting the size and shape of the final implant according to the subject in the clinical setting, the implant piece can be cut in the clinical setting and used effectively.
  • the implant of the present invention maintains mechanical characteristics, non-bioabsorbability and / or body compatibility even after being implanted or indwelled in a living body for a long period of time, it is semi-permanently implanted or fixed in the target living body.
  • the lower limit of the period of implantation or fixation 2 days or more, 5 days or more, 1 week or more, January or more, June or more, 1 year or more, 3 years or more, 5 years or more, 8 It may be 10 years or more, 15 years or more, and 5 years or more is preferable.
  • the upper limit may be 50 years or less, 30 years or less, 15 years or less, 10 years or less, 6 years or less, 2 years or less, October or less, May or less, and 30 years or less is preferable. Any combination of these upper and lower limits can be made.
  • the subject may be healthy (eg, not having a specific or arbitrary disease) or suffer from any disease.
  • treatment of a disease or the like typically means a subject who has or is at risk of suffering from the disease.
  • the subject is not limited to mammals, but is preferably human from the viewpoint of confirmed high biocompatibility in long-term implantation or indwelling. Therefore, in one aspect, the invention is an implant for humans.
  • treatment includes all types of medically acceptable prophylactic and / or therapeutic interventions aimed at the cure, temporary remission or prevention of the disease.
  • treatment includes medically acceptable interventions for a variety of purposes, including delaying or stopping the progression of a disease, regression or disappearance of a lesion, prevention or prevention of recurrence of the disease.
  • the specific disease is not particularly limited as long as implant placement or placement is required, but can be suitably used for diseases involving long-term placement or placement.
  • diseases that require long-term implantation include congenital or acquired defects in the living body, especially progressive unilateral facial atrophy, breast cancer with breast resection (breast implant), and pelvic cancer with radiation therapy.
  • Anti-adhesion sheet between organs), hydrocephalus (VP shunt), etc. for example, urethral stenosis (urethra or bladder catheter) is preferably used as a disease requiring long-term indwelling. Not limited to these.
  • the amide group-containing polymer compound that forms the nanocomposite hydrogel in the present invention is obtained by polymerizing an amide group-containing monomer that is soluble in water, and the obtained amide group-containing polymer compound is a living body at 35-37 ° C. It dissolves or swells in water at temperature.
  • the amide group-containing polymer compound is a polymer having a functional group having an affinity for water (for example, an ester group, an ether group, an amino group, a carboxylic acid group, a sulfonic acid group, a hydroxyl group, etc.) in addition to the amide group. It may be a compound.
  • amide group-containing polymer compound examples include amide group-containing polymerizable monomers such as N-alkylacrylamide, N, N-dialkylacrylamide, N-alkylmethacrylamide, N, N-dialkylmethacrylamide, and acrylamide.
  • amide group-containing polymerizable monomers such as N-alkylacrylamide, N, N-dialkylacrylamide, N-alkylmethacrylamide, N, N-dialkylmethacrylamide, and acrylamide.
  • examples thereof include a polymer compound obtained by polymerizing one or more selected types.
  • amide group-containing polymer compound that dissolves in water at a living temperature (35-37 ° C.) include poly (N-methylacrylamide), poly (N-ethylacrylamide), and poly (N-ethylmethacrylamide).
  • Poly (N-cyclopropylacrylamide), Poly (methacrylamide), Poly (N-methylmethacrylate), Poly (N-cyclopropylmethacrylate), Poly (N-cyclopropylmethacrylate), Poly (N-isopropyl) Methylamide), poly (N, N-dimethylacrylamide), poly (N-methyl N-ethylacrylamide), poly (N-acrylloylpyrrolidine), poly (N-acrylloylmorpholine), poly (N-acrylloylmethylpipe) Radin), poly (acrylamide) and the like are exemplified. Among these, those having no critical temperature indicating a phase transition are particularly preferably used.
  • the combined use of the above-mentioned amide group-containing polymerizable monomer and other polymerizable monomers also has the physical properties and functions of the nanocomposite hydrogel according to the present invention. It is possible as long as it is retained.
  • it has a critical temperature that shows a phase transition at a temperature lower than the biological temperature, such as poly (N-isopropylacrylamide), poly (N, N-diethylacrylamide), poly (N-methyl N-isopropylacrylamide), and the like.
  • a stimulus-responsive water-soluble polymer that changes the gel volume by an external stimulus is also used when it is modified to dissolve or swell in water at 35-37 ° C. by copolymerization or the like.
  • the inorganic clay that forms the nanocomposite hydrogel used in the present invention is preferably a water-swellable inorganic clay that has a charge on the surface of the clay layer and swells or peels off in layers in water, more preferably a single layer (more preferably). It is an inorganic clay nanosheet that is finely dispersed in water in small units with a thickness of about 1 nm) or a plurality of layers.
  • preferable inorganic clays include water-swellable hectorite containing sodium and the like as interlayer ions, water-swellable montmorillonite, water-swellable saponite, and water-swellable synthetic mica.
  • those in which some or all of the hydroxyl groups of the inorganic clay are fluorinated are also dispersed in water and used as long as they become inorganic clay nanosheets. More preferably, it is a synthetic inorganic clay having a small size of nanosheets after layered peeling and having a diameter of 10 to 500 nm, more preferably 20 to 300 nm, and particularly preferably 20 to 100 nm. In this case, an aqueous dispersion of inorganic clay nanosheets that has been exfoliated in a single layer can be easily obtained by stirring in water.
  • the amount of the amide group-containing polymer compound and the inorganic clay forming the nanocomposite hydrogel used in the present invention is such that the amide group-containing polymer compound and the inorganic clay nanosheet form a three-dimensional network (organic-inorganic network) and are flexible.
  • the compound has toughness and exhibits mechanical properties, and specifically, the mass ratio of the inorganic clay / amide group-containing polymer compound is preferably 0.1 to 1.8, more preferably 0.15. It is ⁇ 1.3, more preferably 0.2 to 1.0, and particularly preferably 0.2 to 0.8. When the mass ratio is 0.1 or less, the softness is excellent, but the mechanical toughness is often inferior, and when the mass ratio is 1.8 or more, the softness may be inferior.
  • the mass ratio is 0.1 or less, the softness is excellent, but the mechanical toughness is often inferior, and when the mass ratio is 1.8 or more, the softness may be inferior.
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention contains a solvent in its three-dimensional network.
  • a solvent water or an aqueous solution containing a solute useful in the living body (eg, physiological saline) is used.
  • the mass ratio of water / solid content in the nanocomposite hydrogel is not necessarily limited as long as the mechanical properties of the nanocomposite hydrogel required in the present invention are maintained, but is preferably 3 to 300, more preferably 5 to 50, particularly. It is preferably 6 to 20. When the mass ratio is 3 or less, the softness may be inferior, and when the mass ratio is 300 or more, the mechanical toughness may be inferior.
  • the inorganic clay nanosheet layered and peeled in water is used as a polyfunctional cross-linking agent for the amide group-containing polymer compound (that is, a large number of amide group-containing polymer compounds are crosslinked by the inorganic clay nanosheet. It is necessary to form an organic (polymer) -inorganic (clay nanosheet) network structure. If the inorganic clay is not sufficiently layered in water to form nanosheets, or if a large number of polymer compound chains are not bonded to each inorganic clay nanosheet (formation of surface crosslinks), the nanocomposite effective in the present invention is used. It does not become a hydrogel.
  • the amide group-containing polymer compound that is, a large number of amide group-containing polymer compounds are crosslinked by the inorganic clay nanosheet. It is necessary to form an organic (polymer) -inorganic (clay nanosheet) network structure. If the inorganic clay is not sufficiently layered in water to form nanosheets, or if a
  • cross-linking with a small amount of organic cross-linking agent (chemical cross-linking) together with water-swellable clay minerals. ) Is effective in combination.
  • organic cross-linking agents are N, N'-methylenebisacrylamide, N, N'-propylene bisacrylamide, di (acrylamide methyl) ether, 1,2-diacrylamide ethylene glycol, 1,3-di.
  • Bifunctional compounds such as acryloylethyleneurea, ethylene glycol diacrylate, ethylene glycol dimethacrylate, N, N'-diallyl tartardiamide, N, N'-bisacrylyl cystamine, triallyl cyanurate, triallyl isothia.
  • Trifunctional compounds such as nurate are exemplified.
  • the amount of the organic cross-linking agent to be used needs to be small, and the ratio of the organic cross-linking agent to the repeating unit of the amide group-containing polymer compound is preferably 0.001 to 0.5 mol%. It is more preferably 0.005 to 0.3 mol%, and particularly preferably 0.01 to 0.2 mol%.
  • the ratio of the organic cross-linking agent is 0.001 mol% or less, the effect of using the organic cross-linking agent is small, and when the ratio is 0.5 mol% or more, the mechanical toughness may not be sufficient.
  • nanocomposite hydrogel of the present invention other organic polymers may be contained in the nanocomposite hydrogel for further control of mechanical properties, swellability, density, hardness, and biocompatibility.
  • organic polymer compound examples include polyethylene glycol, polytetrafluoroethylene, polyvinyl alcohol, collagen and the like, and examples of the inorganic component include hydroxyapatite, silica, titania and the like.
  • a method for producing a nanocomposite hydrogel in the present invention it can be synthesized by a conventionally reported method. Specifically, for example, dissolved oxygen is removed from a uniform aqueous solution consisting of an amide group-containing monomer and an inorganic clay nanosheet, or a uniform aqueous solution containing a water-soluble monomer having a functional group other than the amide group or an organic cross-linking agent, and then removing the dissolved oxygen.
  • a method for producing a nanocomposite hydrogel is used, in which a polymerization initiator and, if necessary, a catalyst are dissolved or uniformly dispersed, and then the contained monomers (and organic cross-linking agents) are polymerized.
  • a thermal polymerization initiator eg, peroxide
  • a photopolymerization initiator can also be used.
  • the polymerization can be started by irradiating with ultraviolet rays.
  • water-soluble peroxides such as potassium peroxodisulfate, ammonium peroxodisulfate, and water-soluble azo compounds can be preferably used.
  • VA-044, V-50, V-501 and the like manufactured by Wako Pure Chemical Industries, Ltd. can be used.
  • a water-soluble radical initiator having a polyethylene oxide chain is also used.
  • a hydrophilic or hydrophobic photopolymerization initiator When polymerization is carried out by irradiation with ultraviolet rays, a hydrophilic or hydrophobic photopolymerization initiator is used.
  • the photopolymerization initiator include acetophenones such as p-tert-butyltrichloroacetophenone, benzophenones such as 4,4'-bisdimethylaminobenzophenone, ketones such as 2-methylthioxanthone, and benzoinmethyl ethers. Examples thereof include benzoin ethers, ⁇ -hydroxyketones such as hydroxycyclohexylphenylketone, phenylglycoxylates such as methylbenzoylformate, and metallocenes.
  • acetophenones such as p-tert-butyltrichloroacetophenone
  • benzophenones such as 4,4'-bisdimethylaminobenzophenone
  • ketones such as
  • N, N, N', N'-tetramethylethylenediamine, ⁇ -dimethylaminopropionitrile and the like, which are tertiary amine compounds, are preferably used.
  • the polymerization temperature is set in the range of 0 ° C. to 100 ° C. according to the type of the water-soluble organic monomer used, the polymerization catalyst, the initiator and the like.
  • the polymerization time also varies depending on the polymerization conditions such as the catalyst, the initiator, the polymerization temperature, and the amount of the polymerization solution, and although it cannot be unconditionally specified, it is generally carried out between several tens of seconds and several tens of hours.
  • the nanocomposite hydrogel in which the amide group-containing polymer compound and the layer-peeled inorganic clay nanosheet are combined to form a three-dimensional network (organic-inorganic network), or the formation of such an organic-inorganic network and the inorganic clay.
  • An amide group-containing polymer compound around the nanosheet is further bonded with a small amount of chemical cross-linking to obtain a nanocomposite hydrogel forming a complex network.
  • flexibility and water swellability are controlled, and in particular, changes in the shape and mechanical properties of the nanocomposite hydrogel caused by sterilization by autoclave (121 ° C, 2 atm, 30 minutes). Has the characteristic of being suppressed.
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention has an elastic modulus in the range of 1 to 1000 kPa, and extensibility and tensile breaking strength of 150% or more and 20 kPa or more.
  • the elastic modulus is preferably in the range of 1-600 kPa and the extensibility and tensile breaking strength are preferably 200% or more and 30 kPa or more, more preferably 400%. Those having the above and 50 kPa or more, particularly preferably 500% or more and 80 kPa or more.
  • the elastic modulus, extensibility and tensile breaking strength of the nanocomposite hydrogel can be measured using a tensile test device under the conditions of, for example, a distance between scoring points of 30 mm, a tensile speed of 100 mm / min, and a temperature of 25 ° C.
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention has the elastic modulus, elongation, and breaking strength as described above, and in one aspect, has compression resistance and mechanical toughness.
  • the compressibility it has toughness that does not break at a compression of preferably 85%, more preferably 90%, and particularly preferably 95%.
  • the mechanical toughness those having folding resistance and torsion resistance are more preferably ones that do not break when folded at 180 degrees and are preferably twisted at 180 degrees. Is a 270 degree twist, particularly preferably a 360 degree twist that does not break.
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention is preferably optically transparent. Specifically, a hydrogel having a thickness of 10 mm is fixed to an ultraviolet-visible spectrophotometer and measured in the thickness direction at a wavelength of 600 nm. The rate is preferably 50% or more, more preferably 70% or more, and particularly preferably 90% or more.
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention can be sterilized by high pressure steam sterilization (autoclave) in one embodiment.
  • Sterilization by autoclave is not particularly limited as long as it is a condition used for sterilization in the technical field, but can be arbitrarily selected in the range of 110 ° C to 140 ° C, 1.2 to 10 atm, 3 to 30 minutes and the like. Therefore, the implant containing the nanocomposite gel can be sterilized in the same manner as other surgical instruments, and infection can be easily prevented.
  • autoclave high pressure steam sterilization
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention has a wide range of sizes and simple to complex shapes, as well as simple to complex surface morphologies, by changing the shape and size of the reaction vessel and template used in the synthesis process. It can be prepared.
  • As the reaction vessel it is effective to use a resin film or resin tube having low oxygen permeability in order to improve productivity, in addition to a glass or plastic vessel having a general smooth surface or various uneven surfaces. ..
  • the result is a nanocomposite hydrogel of any size, shape and surface morphology that is case-specific or larger.
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention can maintain its mechanical properties even after long-term implantation or indwelling.
  • the maintenance of mechanical characteristics means, for example, a change in one or more parameters indicating mechanical properties selected from the group consisting of elastic modulus, extensibility, tensile breaking strength, compression resistance, and mechanical toughness for one year.
  • the maintenance of mechanical characteristics means, for example, a change in one or more parameters indicating mechanical properties selected from the group consisting of elastic modulus, extensibility, tensile breaking strength, compression resistance, and mechanical toughness for one year.
  • the maintenance of mechanical characteristics means, for example, a change in one or more parameters indicating mechanical properties selected from the group consisting of elastic modulus, extensibility, tensile breaking strength, compression resistance, and mechanical toughness for one year.
  • the maintenance of mechanical characteristics means, for example, a change in one or more parameters indicating mechanical properties selected from the group consisting of elastic modulus, extensibility, tensile breaking strength, compression resistance, and mechanical toughness
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention can maintain non-bioabsorbability even after long-term implantation or indwelling.
  • Such maintenance of non-bioabsorbability means, for example, before and after implantation or indwelling that the solid mass of the nanocomposite hydrogel is 1 year or more, 3 years or more, 5 years or more, 7 years or more, 9 years or more or 15 years or more. Through 20% or less, 10% or less, 5% or less, 3% or less, 1% or 0.5% or less decrease, preferably 2% or less through implantation for 9 years or more, more preferably 1. It means that the decrease is less than%.
  • the nanocomposite gel component is not decomposed or eluted in a living body, so that it is non-toxic and can be safely used for a long period of time.
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention can maintain biocompatibility even when it is implanted or indwelled in a subject for a long period of time.
  • biocompatibility refers to cytotoxicity, foreign body reaction, and / or the property that adhesion does not occur between the living body and the nanocomposite hydrogel.
  • Maintaining biocompatibility means increasing the number of cells such as leukocytes (neutrophils, lymphocytes, etc.), macrophages, etc. caused by nanocomposite hydrogels, CRP, MMP at the biological site where the nanocomposite hydrogels are implanted or indwelled.
  • CRP CRP
  • MMP MMP at the biological site where the nanocomposite hydrogels are implanted or indwelled.
  • Elevated markers of inflammatory markers such as inflammatory cytokines, appearance of pathological features such as edema, exudation, and necrosis of connective tissue around blood vessels, symptoms caused by chronic foreign body reactions such as fibrosis and capsular contraction.
  • One or more parameters selected from the group consisting of appearance, adhesion reaction between nanocomposite hydrogel and living body, and invasion of blood vessels into nanocomposite hydrogel are 1 year or more, 3 years or more, 5 years or more, 7 years or more, 9 It refers to not being observed through burial or detention for more than a year or 15 years, preferably not through burial for more than 9 years.
  • These foreign body reactions can be confirmed by conventional measurement of inflammatory markers, HE staining, immunostaining, visual observation of the gel surface or observation with a microscope. Therefore, even if an implant containing such a nanocomposite gel is implanted or placed, the nanocomposite gel does not cause a foreign body reaction or adhesion, so that the implant can function safely for a long period of time and then easily removed.
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention can maintain non-bioabsorbability and / or biocompatibility even after long-term implantation or indwelling. Therefore, even if the implant of the present invention is cut into an arbitrary shape and implanted with the cut surface exposed, the same biocompatibility as before cutting can be maintained.
  • nanocomposite hydrogels can be applied to the desired size, shape, and surface using any instrument, such as common medical devices (eg, scalpels, forceps, scissors, two hooks / single hooks, drills, tweezers, drills, etc.). Can be cut into morphology.
  • the names such as shredding, crushing, perforation, and cutting may differ depending on the size, shape, and surface morphology of the nanocomposite hydrogel, which are all included in "cutting" in the present disclosure.
  • the cut may be a cut of any portion of the implant, and in an embodiment in which the implant comprises a nanocomposite hydrogel, the cut may be a portion of the nanocomposite hydrogel used in the implant. It may be a disconnection.
  • the cutting may be performed at any time after the preparation of the nanocomposite hydrogel, but cutting in a clinical setting is preferable from the viewpoint of requiring adjustment according to the state at the time of treatment.
  • the nanocomposite hydrogel used in the present invention can be adhered and bonded. Since the bonding does not require a general adhesive, a plurality of nanocomposite hydrogels can be used while maintaining the mechanical properties, non-bioabsorbability and / or biocompatibility of the nanocomposite hydrogel used in the present invention. Can be joined. Thus, for example, by cutting rod-shaped or hollow nanocomposite hydrogels in the clinical setting before implanting, and / or by joining the cut surfaces in close contact, the nanocomposite hydrogel of the required shape and size is processed. It can be suitably used for implants.
  • the bonding does not require a general adhesive
  • a plurality of nanocomposite hydrogels can be used while maintaining the mechanical properties, non-bioabsorbability and / or biocompatibility of the nanocomposite hydrogel used in the present invention. Can be joined.
  • the nanocomposite hydrogel of the required shape and size is processed. It can be suitably used for implants.
  • N, N, N', N'-tetramethylethylenediamine (TEMED: manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.) was used. All pure water was used after bubbling high-purity nitrogen for 3 hours or more in advance to remove oxygen contained in the pure water.
  • TEMED manufactured by Kanto Chemical Co., Inc.
  • All pure water was used after bubbling high-purity nitrogen for 3 hours or more in advance to remove oxygen contained in the pure water.
  • a stirrer made of polyvinyl fluoride are placed in a flat-bottomed glass container having an inner diameter of 50 mm and a height of 150 mm in which the inside is replaced with nitrogen, and 7.62 g of raponite is stirred while stirring.
  • XLG was added in small portions, being careful not to allow air bubbles to enter.
  • the container was placed in a constant temperature water tank at 35 ° C. and heated for 20 minutes while stirring, and then stirred in a constant temperature chamber at 20 ° C. for 24 hours to prepare a colorless
  • the inlet was sealed and allowed to stand in a constant temperature water bath at 50 ° C. for 12 hours for polymerization.
  • a part of the solution (43 g ⁇ 3) was transferred to three glass cylindrical gel making containers having an inner diameter of 36.5 mm and a height of 60 mm so as not to come into contact with oxygen, and then the introduction port was sealed and the temperature was 50 ° C.
  • the polymerization was carried out by allowing it to stand for 12 hours in a constant temperature water bath.
  • this hydrogel consist of poly (N, N-dimethylacrylamide) (PDMAA), inorganic clay and water means that the dried body of this hydrogel is used to measure the Fourier transform infrared absorption spectrum by the KBr method (Nippon Spectroscopy Co., Ltd.). It was confirmed by Fourier transform infrared spectrophotometer FT / IR-550).
  • the composition of the hydrogel is that the mass ratio of water / solid content (inorganic clay + PDMAA) is 7.3 and the mass ratio of inorganic clay / PDMAA is 0.38.
  • the hydrogel dried product TG-DTA220 manufactured by Seiko Denshi Kogyo Co., Ltd .: heated to 600 ° C at 10 ° C / min under air flow). It became.
  • the dried hydrogel was embedded in an epoxy resin, ultrathin sections were prepared with an ultramicrotome, and measured with a high-resolution electron microscope (JEM-200CX manufactured by JEOL Ltd.) at an acceleration voltage of 100 KV. It was confirmed that the inorganic clay nanosheets peeled off to the extent of layers were uniformly dispersed in the polymer matrix.
  • JEM-200CX manufactured by JEOL Ltd. high-resolution electron microscope
  • the obtained hydrogel could be processed into various shapes using a scalpel, forceps, scissors, single hooks, tweezers, etc. without causing cracks.
  • the film-like hydrogel was cut into strips having a width of 10 mm and a length of 70 mm (thickness of 2 mm), and the following experiments were performed. One was twisted up and down 180 degrees, 360 degrees, and two revolutions (2 x 360 degrees). Also, one was folded once and three times. As a result, in each case, the hydrogel did not crack or break, and reversible deformation was possible.
  • the same strip-shaped hydrogel was attached to a tensile test device (manufactured by Shimadzu Corporation, desktop universal testing machine AGS-H) without slipping on the chuck, and the distance between scoring points was 30 mm and the tensile speed was 100 mm /.
  • a tensile test was performed in minutes.
  • the tensile strength was 165 kPa
  • the breaking elongation was 1450%
  • the elastic modulus was 8.0 kPa.
  • a hydrogel having a thickness of 10 mm cut out from a columnar hydrogel was fixed in an ultraviolet-visible spectrophotometer (V-530 manufactured by JASCO Corporation), and the light transmittance in the thickness direction of the hydrogel was measured. As a result, it was confirmed that the light transmittance was 95% at a wavelength of 600 nm.
  • V-530 ultraviolet-visible spectrophotometer
  • the obtained hydrogel is uniformly transparent and has an organic-inorganic network structure in which an inorganic clay nanosheet and a poly (N, N-dimethylacrylamide) which is an amide group-containing polymer compound are linked to form an organic-inorganic network structure. It was confirmed that the nanocomposite hydrogel has excellent mechanical properties (high extensibility and mechanical toughness to withstand compression, bending, twisting, etc.).
  • Example 1 ⁇ High pressure steam sterilization>
  • the film-like hydrogel (nanocomposite hydrogel) prepared in Reference Example 1 was cut to obtain two 70 mm ⁇ 70 mm ⁇ 2 mm (thickness) sheets.
  • the columnar hydrogel (nanocomposite hydrogel) prepared in Reference Example 1 was cut at both ends to form a columnar column having a diameter of 36.5 mm ⁇ 35 mm in length.
  • Each of these was placed in an autoclave sterilization bag and set in an autoclave apparatus (device name: autoclave SX-700, manufactured by Tommy Seiko Co., Ltd.) for high-pressure steam sterilization.
  • the treatment conditions were 121 ° C. for 20 minutes.
  • a biological indicator product manufactured by Raven Biological Laboratories, Inc., hereinafter referred to as BI
  • BI a biological indicator product containing spores of Bacillus Stearothermophilus, which is an indicator of sterilization
  • BI a biological indicator product containing spores of Bacillus Stearothermophilus, which is an indicator of sterilization
  • BI a biological indicator product containing spores of Bacillus Stearothermophilus
  • the obtained film-like hydrogel cut out to a diameter of 70 mm and the obtained columnar hydrogel cut out to a thickness of 5 mm with a side of 30 mm are used for cell culture ("Falcon 3003" manufactured by Becton Dickinson Loveware).
  • the cells were transferred into a clean bench, covered, and allowed to stand at 37 ° C. to culture the cells.
  • Normal human skin fibroblasts (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.) were used as the cells to be cultured. Culturing was carried out in a 37 ° C. incubator containing 5% carbon dioxide using CS-C medium (manufactured by Dainippon Pharmaceutical Co., Ltd.).
  • Example 2 ⁇ Human implantation test> (Example 2) Below, implant surgery was performed on a subject (13 years old, female) with progressive hemifacial atrophy (Pearly Romberg syndrome), and a 9-year survey was conducted. Physical findings of the subject showed facial asymmetry due to marked hypoplasia on the right side of the face, deviation of the lips and nose to the right side, and slight depression of the right eye. In addition, the anterior teeth on the right side were exposed due to the notch and thinning of the upper and lower lips. In addition, excessive pigmentation was noted on the skin above the cheek arch.
  • FIG. 1 shows a CT image of a target. It can be seen that the subject's cheekbone is missing.
  • the area around the target implant implantation site that is, the buccal area
  • the buccal area was marked (see Fig. 2).
  • a wound was made and the SMAS layer was flapped. The incision site was carefully selected so that the skin would not atrophy or adhere.
  • FIGS. 3C and 3D show how the implants shredded through the lower auricle and the lower eyelid are inserted piece by piece with tweezers.
  • FIGS. 4A and 4B show the appearance of the subject one year after the treatment. It can be seen that there is a soft tissue-like ridge prosthesis by the implant in the right buccal region of the subject. The implant did not move from the time of the procedure despite the daily movement of the face, and there was no change in the shape, size, etc. of its appearance, as well as the color and hardness of the skin. .. The
  • FIG. 5 shows the appearance of the subject at 7 years (A and B) and 9 years (C and D) after the treatment, respectively. It can be seen that the disease is slightly advanced, but there is no visual change in the implant and surrounding tissue.
  • FIG. 6 taken 7 years after the treatment, it can be seen that no foreign body reaction such as inflammation or capsular contracture has occurred in and around the implant implant.
  • the implant was stably present in the MRI image after 9 years, and that no foreign body reaction occurred in the implanted part and the surrounding tissue.
  • the removed nanocomposite hydrogel had almost the same transparency and shape as when it was inserted, and there was no attachment of biological tissue around or inside the hydrogel, and no invasion of blood vessels into the hydrogel was confirmed.
  • a histopathological examination of the surrounding tissue was confirmed to be free of signs of foreign body reactions such as foreign body giant cell aggregation, granulomas, fibrosis, and capsular contracture, and no infection.
  • An optical microscope image of the removed implant piece is shown in FIG. It has the same transparency as before transplantation, and it can be seen that there is no adhesion of tissue pieces or invasion of blood vessels.
  • one of the removed implant pieces can be rotated 180 degrees, 360 degrees, and 2 rotations (2). A torsional deformation of ⁇ 360 degrees) was performed.
  • the hydrogel did not crack or break, and the same reversible deformation as before implantation was possible. It was confirmed that the nanocomposite hydrogel maintained excellent mechanical properties as an implant for a long period of time.
  • the mass (solid mass) of all the extracted nanocomposite hydrogels after drying was 1.04 g. Since there was no change in the solid mass before and after implantation, it was confirmed that no gel fragments were missing from the nanocomposite hydrogel even during long-term implantation. Further, from the FTIR observation of the dried product, it was confirmed that there was no change in the spectra of PDMAA, which is a polymer component of the hydrogel used, and hectorite, which is an inorganic component. In addition, no trace of calcium deposition was observed, and the nanocomposite hydrogel was used as an implant without being absorbed into the body, and without causing any foreign body reaction or adhesion, and had excellent biocompatibility for a long period of time (9 years). It was confirmed that it was holding.
  • PDMAA polymer component of the hydrogel used
  • Example 1 A chemically crosslinked PDMAA hydrogel was prepared by the same synthetic method as in Example 1 except that an organic cross-linking agent (N, N'-methylenebisacrylamide) was used in place of the inorganic clay in an amount of 2 mol% based on DMAA.
  • the obtained hydrogel was brittle and tried to be taken out of the film container, but it was broken and could not be taken out in a predetermined shape.
  • a part of the product that was taken out was destroyed by a 90-degree twist test, and could not be folded even once. Therefore, the obtained chemically crosslinked hydrogel could not be used as an implant material.

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Abstract

本発明の課題は、長期間生体内に埋植しても所望の力学物性、非生体吸収性および／または生体適合性を維持し得るインプラントを提供することにある。前記課題は、無機粘土ナノシートとアミド基含有高分子化合物が連結された有機－無機ネットワーク構造を形成してなるナノコンポジットヒドロゲルを含むことを特徴とする、インプラントを提供することにより解決された。

Description

ナノコンポジットヒドロゲルを用いたインプラント
　本発明は、ナノコンポジットヒドロゲルを用いたインプラントに関する。 
　医療分野において、軟部組織を補綴したり、心臓弁等に使用する柔軟性を要する様々なソフトインプラント材が検討されてきた。このようなソフトインプラント材のうち、実際の臨床に使用されているものはごく一部であり、例えば、自家脂肪、ヒアルロン酸ナトリウム（ＨＡ）、コラーゲンなどの生体吸収性材料や、シリコーン、ポリウレタンなどの非生体吸収性の合成高分子などが挙げられる（非特許文献１、非特許文献２）。生体吸収性材料を用いたソフトインプラント材は、比較的、生体適合性に優れているが、最終的に吸収されてしまうため、埋植初期状態を長期間安定して保つことができない。一方で、非生体吸収性材料を用いたソフトインプラント材は、長期安定して保たれることを前提に設計されているが、例えば半年～３年程度の埋植試験では、力学物性を維持し、生体適合性を有することが認められるものの、実際に長期間埋植してみるとソフトインプラント材が崩壊したり、異物反応が生じることが報告されている（非特許文献３、４）。したがって、非生体吸収性材料を用いたソフトインプラント材であっても、埋植初期状態を長期間安定して保つことができないという問題が依然として存在する。この問題に対処するために、非生体吸収性材料に対する、様々な表面処理が検討されているが、必ずしも十分な効果が得られていない（非特許献５、６）。従って、生体内で長期間安定して良好な力学物性、生体適合性を維持し得るソフトインプラント材の探索が、現在、喫緊の課題となっている。 　
　高分子ヒドロゲルは、素材が多量の水または水溶液を含むことができるため、吸水性、透過性、及び柔軟性に優れており、医療分野を始めとする多くの分野で用いられている。例えば、高吸水性材料（SAP：Super Absorbent Polymer）として知られるポリアクリル酸ナトリウムの弱い架橋体は、自重の数百倍以上の水または水溶液を吸収するため、紙おむつや生理用品に広く用いられている。ポリ（２－ヒドロキシエチルメタクリレート）を主成分とする高分子ヒドロゲルは、レンズとして用いるに適切な円弧形状に加えて、高い透明性および酸素透過性を有することから、ソフトコンタクトレンズとして広く用いられている。その他、医療、医薬、分析の分野では多くの高分子ヒドロゲルが用いられている。例えば、ポリアクリルアミドゲルやアガロースゲルが電気泳動用ゲルとして、キトサンゲルが創傷被覆材として、ゼラチンハイドロゲルが薬剤徐放性キャリアとして用いられている。また、放射線でポリスチレンシャーレの上にコーティングされたポリ（Ｎ-イソプロピルアクリルアミド）は、その下限臨界共溶温度（ＬＣＳＴ）にて親水－疎水性転移を行うことから、機能性細胞培養コーティングとして用いられている。 
　かかる高分子ヒドロゲルの欠点として、力学的に脆弱であり、且つ、任意の形状に成形できない問題があった。即ち、従来の高分子ヒドロゲルは、延伸、圧縮、捩じりなどの大きな応力により容易に破壊されること、及び大型形状や複雑形状への成形および微細な表面形態への成形が困難であるなどの課題を有していた。 
　これに対して、近年、新たなネットワーク構造を構築することで高い力学物性や各種形状への容易な成形性を有するヒドロゲルが開発されている。例えば、架橋点が分子レベルで動くことができるように設計された環動ヒドロゲル（特許文献１、特許文献２、非特許文献７）、無機粘土ナノシートを超多官能架橋剤とする有機-無機ネットワーク構造からなるナノコンポジットヒドロゲル（特許文献３、特許文献４、非特許文献８）、相互侵入網目構造を有するダブルネットワークヒドロゲル（特許文献５、特許文献６、非特許文献９）があげられる。これらの内、ナノコンポジットヒドロゲルは、無機粘土ナノシートの存在下、水中で水溶性モノマーのインーシチュウラジカル重合を行うという容易な方法により、高収率で、且つ、任意の形状にヒドロゲルを調製できること（非特許文献１０）、ヒドロゲルの力学物性が組成変化などにより広範囲に制御されること（非特許文献１１）、温度応答性（特許文献３、特許文献４、非特許文献１２）、細胞培養性（特許文献７、非特許文献１３）、自己修復性（非特許文献１４）などの優れた機能性を示すことが知られている。 
日本特許3475252号 米国特許6828378B2号 日本特許4545984号 米国特許US6943206 B2号 日本特許4915867号 米国公開公報20140329975号 日本特許5349728号
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　本発明の課題は、長期間生体内に埋植または留置しても所望の力学物性、非生体吸収性および／または生体適合性を維持し得るソフトインプラント材を提供することにある。 
　本発明者らは、上記課題を解決すべく、鋭意研究に取り組んだ結果、無機粘土ナノシートとアミド基含有高分子化合物が連結された有機－無機ネットワーク構造を形成してなるナノコンポジットヒドロゲルをソフトインプラントとして用いたところ、ヒト生体内で長期にわたり所望の力学物性、非生体吸収性および生体適合性が維持され、これにより該ナノコンポジットヒドロゲルを多様なインプラントに応用できることを見出し、本発明を完成させた。 
　すなわち、本発明は以下に関する。 
［１］　無機粘土ナノシートとアミド基含有高分子化合物が連結された有機－無機ネットワーク構造を形成してなるナノコンポジットヒドロゲルを含むことを特徴とする、インプ ラント。 
［２］　ヒトの生体に埋植または留置されることを特徴とする、［１］に記載のインプラント。 
［３］　アミド基含有高分子化合物に対する無機粘土ナノシートの質量比が、０．１～１ ．８の範囲であることを特徴とする、［１］または［２］に記載のインプラント。 
［４］　アミド基含有高分子化合物が、Ｎ－アルキルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキ ルアクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ－アルキルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキ ルメタクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド基を有する重合性不飽和基含有水溶性 有機モノマーの一つまたは複数を重合して得られる高分子であることを特徴とする、［１ ］～［３］のいずれか１つに記載のインプラント。 
［５］　アミド基含有高分子化合物が、生体温度において水に溶解または膨潤し、生体温度において光学的透明性を有するナノコンポジットヒドロゲルが形成可能であることを特 徴とする、［１］～［４］のいずれか１つに記載のインプラント。 
［６］　負荷領域に埋植されることを特徴とする、［１］～［５］のいずれか１つに記載のインプラント。 
［７］　軟部組織の補綴用であることを特徴とする、［１］～［６］のいずれか１つに記載のインプラント。 
［８］　顔面または乳房の軟部組織の補綴用であることを特徴とする、［７］に記載のインプラント。 
［９］　臨床現場において切断および／または接合し得ることことを特徴とする、［１］ ～［８］のいずれか１つに記載のインプラント。 
　本発明は、生体内で安定して良好な力学物性、生体適合性、非生体吸収性を維持し得る インプラント材を提供することができる。本発明のインプラントは、周囲の組織と癒着し たり、異物反応を生じることがなく、生体適合性に優れる。さらに、本発明のインプラントは、長期埋植しても当初の力学物性、非生体吸収性を維持し得ることから、インプラントの崩壊や溶出がなく、従来にない高い安全性を有する。また、本発明のインプラントは 、大気中で切断や接着などの加工をすることが容易であるため、臨床現場での細切等のテーラーメイド加工を実現でき、それによって審美性および治癒性の向上を実現し得る。さらに、本発明のインプラントは、テーラーメイド加工性のほか、その形状や物性を保ったまま滅菌することが可能であり、光学的にも透明である等の機能を併せ持つことから、施術者にとって従来にない施術容易性を提供することができる。そのうえ、当該インプラントは、簡便かつ容易に生産し得るため経済性にも優れることから、幅広い疾患を有する対象に適用することができる。 
図１は、進行性片側顔面委縮症に罹患している対象のＣＴ画像を示す。画像 から対象の頬骨が、欠損していることが分かる。 図２は、インプラント埋植予定部、すなわち対象の頬領域の周囲をマーキン グしたことを示す写真である。 図３は、オートクレーブにより滅菌されたナノコンポジットヒドロゲルを（ＡおよびＢ）施術時に細切し、インプラント片を１片ずつ複数回にわたって、眼こう下部および耳介側部の切開創を介して、頬領域の軟部組織を再建するように、ピンセットで挿入していることを示す写真である（ＣおよびＤ）。 図４は、施術後１年経過時点における対象の外観を示す写真である。対象の右頬骨頬領域にインプラントにより再建された軟部組織様の隆起が存在することが分かる。 図５は、施術後７年経過（ＡおよびＢ）および９年経過（ＣおよびＤ）の時点における対象の外観を示す写真である。対象の右頬骨頬領域に埋植されたインプラントの形態が変化していないことが分かる。 図６は、施術後７年経過時点における対象のＭＲＩが画像を示す。インプラント埋植部の冠状画像（Ａ）、インプラント埋植部下部（上顎部）の横断面画像（Ｂ）、および、インプラント埋植部上部の横断面画像（Ｃ）を示す。いずれの画像からもインプラント埋植部およびその周囲に炎症や被膜拘縮等の異物反応が生じていないことが分かる。 図７は、対象から取り出されたインプラント片を示す。インプラント片に付着物や血管の侵入がないことが分かる。
　明細書において別様に定義されない限り、本明細書で用いる全ての技術用語および科学用語は、当業者が通常理解しているものと同じ意味を有する。本明細書中で参照する全ての特許、出願、公開された出願および他の出版物は、その全体を参照により本明細書に援用する。 
　本発明は、無機粘土ナノシートとアミド基含有高分子化合物が連結された有機－無機ネットワーク構造を形成してなるナノコンポジットヒドロゲルを含むことを特徴とする、インプラントを含む。 
　本開示において、「インプラント」とは、生体に埋植または留置される構造物または装置を指し、限定されずに、ソフトインプラント、ハードインプラント、最終インプラント、インプラント片など本開示の全ての態様のインプラントが包含されるものとする。 
　本開示において、「補綴」とは、生体の少なくとも一部の形態もしくは機能をインプラントによって補強することを指し、全ての種類の審美的、予防的および／または治療的補強を包含するものとする。 
　本発明のインプラントは、生体であれば限定されずに、任意の生体部位に埋植または留置することができる。生体部位としては、限定されずに、頭部、頸部、上肢、下肢、体幹が含まれ、これらの生体部位に存在する任意の器官、体腔、管腔などが含まれる。かかる器官としては、限定されずに、胃、腸などの消化器、心臓などの循環器、肺などの呼吸器、膀胱、尿道、尿管などの泌尿器、精巣、子宮などの生殖器、乳房などの外性器、甲状腺などの内分泌器、眼球、耳などの感覚器、脳、脊髄などの神経系、骨、筋肉などの運動器が含まれ、体腔としては、限定されずに、頭蓋腔、胸腔、腹腔が含まれ、管腔としては、限定されずに、口腔、尿道、尿管が含まれる。また、生体部位には、生体部位を構成する任意の生体組織が含まれ、生体組織としては、限定されずに、上皮組織、結合組織、筋組織、神経組織が含まれるほか、骨などの硬組織および筋肉、脂肪、腱、靭帯、皮膚などの軟部組織が含まれる。 
　一態様において、本発明のインプラントに使用されるナノコンポジットヒドロゲルは、生体に長期間埋植しても力学物性がほとんど変化しない。したがって、対象の日常活動により、インプラントに対して定常的に負荷が生じ得る顔面、乳房、心臓、軟骨、骨（例えば、関節、脊椎間、顎）等の負荷領域への埋植用インプラントとして好適に用いることができる。 
　負荷領域への埋植用インプラントとしては、典型的には、軟部組織の補綴用インプラント（「プロテーゼ」とも言う）、人工血管、シャント、眼内レンズ、人工関節、プレート、ボルト、人工脊間板、デンタルインプラント、人工弁、ペースメーカー、埋め込み型センサー、などが挙げられる。軟部組織の補綴用インプラントとしては、乳房、顔面、尻等の軟部組織を補綴するものが好ましい。顔面の補綴用インプラントとしては、頬、鼻、額、こめかみ等の軟部組織を補綴するものが好ましい。 
　一態様において、本発明のインプラントに使用されるナノコンポジットヒドロゲルは、大気状態においてはある程度の粘着性を、また、湿潤状態においては高い滑り性を維持し得ることから、臓器表面、体腔、管腔等に留置する留置用インプラントとして好適に用いることができる。かかる留置用インプラントとしては、典型的には、カテーテル、ステント、コンタクトレンズ、臓器保護シート、臓器間の癒着防止シート、移植片（例えば移植用軟骨シートなど）の固定シート等が挙げられる。留置の方法としては、当該技術分野の定法を用いるとこができる。
　本発明のインプラントは、ナノコンポジットヒドロゲルが、インプラントの一部または全部を構成していればよい。「インプラントの一部を構成する」とは、インプラントがナノコンポジットヒドロゲルを含むことであり、「インプラントの全部を構成する」とは、インプラントがナノコンポジットヒドロゲルのみから構成されることである。したがって、一態様において、本発明のインプラントは、ナノコンポジットヒドロゲルを含み、別の態様において、本発明のインプラントは、ナノコンポジットヒドロゲルからなる。ナノコンポジットヒドロゲルを含む態様において、本発明のインプラントは、ナノコンポジットヒドロゲル以外の任意の材料、成分を含むことができる。 
　当該技術分野において、インプラントは、典型的には、インプラント本体の弾性率が高いハードインプラントと、インプラント本体の弾性率が低いソフトインプラントに大別することができる。ハードインプラントは、一般的には、硬組織を補綴する目的で使用され、例えば金属、セラミック等によって構成された強度の高いインプラント本体を有する。ソフトインプラントは、一般的に軟部組織を補綴する目的で使用され、例えばシリコーン、ポリウレタン等によって構成された柔らかいインプラント本体を有する。 
　本発明のインプラントは、限定されずに、ハードインプラントであっても、ソフトインプラントであってもよく、いずれのインプラントであっても、ナノコンポジットヒドロゲルが、インプラントの一部または全部を構成していればよい。 
　ハードインプラントの態様において、本発明のインプラントは、例えば、インプラントの一部に弾性率が低い部分を付与するめのソフトインプラント材として、あるいは、ハードインプラント本体に生体適合性、非癒着性、滑り性など任意の機能を付与するためのコーティング材等としてナノコンポジットヒドロゲルを含むことができる。 
　ソフトインプラントの態様において、限定されずに、本発明のインプラントは、例えば、ナノコンポジットヒドロゲルからなる単一材料で形成されていてもよいし、弾性率の異なる複数のナノコンポジットヒドロゲルが複合したナノコンポジットゲルで形成されていてもよいし、ナノコンポジットヒドロゲル以外の別のソフトインプラント材と複合して形成されていてもよい。複合して形成されている態様として、ソフトインプラント材に、所望の力学物性、生体適合性、非癒着性、滑り性など任意の機能を付与するためのソフトインプラント材、コーティング材等として、ナノコンポジットヒドロゲルを含むことができる。
　インプラントの形状、サイズは、生体に埋植することができれば特に限定されない。かかる形状としては、限定されずに、フィルム状、球状、ロッド状、ボルト形状、中空（チューブ）状など当該技術分野で一般的に使用されるインプラント形状のほか、例えば、短冊状、粒状などであってもよい。サイズとしては、例えば球状である場合、１０μｍ～１ｍ、１００μｍ～５０ｃｍ、１ｍｍ～３０ｃｍ、５ｍｍ～２５ｃｍであってよく、好ましくは１ｍｍ～３０ｃｍである。 
　インプラントを埋植または留置する方法は、インプラントの種類に応じた通常の方法を使用することができる。一態様において、埋植または留置する方法は、最終インプラントを、対象の生体内に埋植または留置する方法を含む。本開示において、「最終インプラント」とは、２以上のインプラント片で構成されたインプラントを指す。２以上のインプラント片は、好ましくは同一の素材であり、さらに好ましくはナノコンポジットヒドロゲルからなる。インプラント片の体積は、限定されずに、最終インプラントの１／２～１／１０００００の体積であり、好ましくは、１／３～１／１０００である。あるインプラント片の体積が、１／３である場合、当該インプラント片を３つ使用すれば最終インプラントを構成し得ることが理解できる。 
　例えば、欠損部が乳房である場合、複数片の、例えば１００片のインプラント片を切開創から逐次的に挿入すれば、欠損した乳房に適合するサイズおよび曲線など、対象に応じた形態（サイズ、形状）を有する最終インプラントを臨床現場で成形することが出来る。切開創の長さは、インプラント片のサイズ、形状、インプラント片の挿入方法等に応じて調整することができる。インプラント片のサイズとしては、最終インプラントのサイズ、予定する切開創の長さに応じて選択することができる。 
　本態様のインプラント片の形状は、限定されずに球状、短冊状、フィルム状、粒状等にすることが出来る。球状、短冊状、フィルム状の場合、ピンセット、鉗子など埋植部位に充填し得る器具によって挿入してもよいし、粒状の場合、シリンジおよびカテーテルなどを使用して埋植部位に充填することができる。例えば、インプラント片が立方体である場合、限定されずに、切開創の長さ（Ｌ）は、埋植に必要とされるインプラント材の代表長さ（ｄ）（ここで V＝d3）、V=インプラン材の体積）に対して短く、好ましくは（Ｌ／ｄ）＜０．９、より好ましくは（Ｌ／ｄ）＜０．７、特に好ましくは（Ｌ／ｄ）＜０．５である。 
　本態様において、インプラント片は、予め成形されても、成形後に切断されてもよい。対象に応じた最終インプラントのサイズ、形状を臨床現場で調整等する場合、インプラント片を臨床現場で切断して有効に使用し得る。 
　本発明のインプラントは、生体へ長期間で埋植または留置しても力学物性、非生体吸収性および／または体適合性等が維持されることから、対象の生体に半永久的に埋植または固定されてよいが、埋植または固定される期間の下限値として、２日以上、５日以上、１週間以上、１月以上、６月以上、１年以上、３年以上、５年以上、８年以上、１０年以上、１５年以上であってよく、５年以上が好ましい。上限値として、５０年以下、３０年以下、１５年以下、１０年以下、６年以下、２年以下、１０月以下、５月以下であってよく、３０年以下が好ましい。これらの上限値および下限値を任意に組み合わせることができる。 　
　対象は健常（例えば、特定の又は任意の疾患を有しない）であっても、何らかの疾患に罹患していてもよい。疾患の処置等が企図される場合には、典型的には疾患に罹患しているか、罹患するリスクを有する対象を意味する。対象は、哺乳類であれば限定されないが、長期埋植または留置において高い生体適合性が確認されている観点から、好ましくはヒトである。したがって、一態様において、本発明は、ヒト用のインプラントである。 
　本開示において、「処置」は、疾患の治癒、一時的寛解又は予防などを目的とする医学的に許容される全ての種類の予防的および／または治療的介入を包含する。例えば、「処置」は、疾患の進行の遅延又は停止、病変の退縮又は消失、当該疾患発症の予防又は再発の防止などを含む、種々の目的の医学的に許容される介入を包含する。 
　特定の疾患としては、インプラントの埋植または留置が必要であれば、特に限定されないが、長期の埋植または留置を伴う疾患に対して好適に用いることができる。例えば、長期の埋植が必要な疾患としては、先天的または後天的な生体部位の欠損、特に進行性片側顔面委縮症、乳房の切除を伴う乳がん（乳房インプラント）、放射線治療を伴う骨盤がん（臓器間等の癒着防止シート）、水頭症（ＶＰシャント）などに好ましく用いられ、例えば、長期の留置が必要な疾患としては、尿道狭窄症（尿道または膀胱カテーテル）などに好ましく用いられるが、これらに限定されない。 
　本発明におけるナノコンポジットヒドロゲルを形成するアミド基含有高分子化合物は、水に溶解するアミド基含有モノマーを重合して得られるものであり、得られるアミド基含有高分子化合物が３５－３７℃の生体温度において水に溶解または膨潤するものである。また、アミド基含有高分子化合物はアミド基以外に水と親和性を有する官能基（例えば、エステル基、エーテル基、アミノ基、カルボン酸基、スルホン酸基、水酸基など）を併せて有する高分子化合物であってもよい。 
　アミド基含有高分子化合物の具体例としては、Ｎ－アルキルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアクリルアミド、Ｎ－アルキルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキルメタクリルアミド、アクリルアミドなどのアミド基含有重合性モノマーの中から選択される１種又は２種以上を重合して得られる高分子化合物が挙げられる。 
　生体温度（３５－３７℃）において水に溶解するアミド基含有高分子化合物の具体例として、例えば、ポリ（Ｎ－メチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ－エチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ－エチルメタアクリルアミド）、ポリ（Ｎ－シクロプロピルアクリルアミド）、ポリ（メタクリルアミド）、ポリ（Ｎ－メチルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ－シクロプロピルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ－シクロプロピルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ－イソプロピルメタクリルアミド）、ポリ（Ｎ,Ｎ－ジメチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ－メチルＮ－エチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ－アクリロイルピロリディン）、ポリ（Ｎ－アクリロイルモルフォリン）、ポリ（Ｎ－アクリロイルメチルピペラディン）、ポリ（アクリルアミド）等が例示される。この中で相転移を示す臨界温度を有さないものは特に好ましく用いられる。 
　また上記アミド基含有重合性モノマーとその他の重合性モノマー（例えばノニオン性水溶性モノマー、カチオン性水溶性モノマー、アニオン系水溶性モノマー等）の併用も本発明に言うナノコンポジットヒドロゲルの物性および機能が保持される限りにおいて可能である。また、ポリ（Ｎ－イソプロピルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ，Ｎ－ジエチルアクリルアミド）、ポリ（Ｎ－メチルＮ－イソプロピルアクリルアミド）などのように生体温度より低い温度で相転移を示す臨界温度を有し、外部刺激でゲル体積を変化させるような刺激応答性水溶性ポリマーも、共重合等により、３５－３７℃で水に溶解または膨潤するように変性された場合は用いられる。 
　本発明で用いるナノコンポジットヒドロゲルを形成する無機粘土としては、粘土層表面に荷電を有し、且つ水中で膨潤または層状に剥離する水膨潤性無機粘土であることが好ましく、より好ましくは単層（厚さ約１ｎｍ）または複数層の小さい単位に水中で微細に分散して無機粘土ナノシートとなるものである。好ましい無機粘土の具体例としては、ナトリウムなどを層間イオンとして含む水膨潤性ヘクトライト、水膨潤性モンモリロナイト、水膨潤性サポナイト、水膨潤性合成雲母などが挙げられる。また、それらの無機粘土の水酸基の一部または全部をフッ素化したものも水中で分散して無機粘土ナノシートとなる限り用いられる。更に好ましくは、層状剥離した後のナノシートの大きさが小さく、直径が１０～５００ｎｍ、より好ましくは直径が２０～３００ｎｍ、特に好ましくは直径が２０～１００ｎｍの合成無機粘土である。この場合、水中で攪拌することにより容易に単層剥離した無機粘土ナノシートの水分散液が得られる。 
　本発明で用いるナノコンポジットヒドロゲルを形成するアミド基含有高分子化合物と無機粘土の量は、アミド基含有高分子化合物と無機粘土ナノシートが三次元網目（有機-無機ネットワーク）を形成し、且つ、柔軟でタフネスを有する力学物性を発現するものが好ましく、具体的には、無機粘土／アミド基含有高分子化合物の質量比が０．１～１．８であることが好ましく、より好ましくは０．１５～１．３、更に好ましくは０．２～１．０、特に好ましくは０．２～０．８である。質量比が０．１以下では、柔らかさに優れるが力学的タフネスに劣る場合が多く、１．８以上では柔らかさに劣る場合がある。 
　本発明で用いるナノコンポジットヒドロゲルはその三次元網目の中に溶媒を含有する。その溶媒として、水または生体内で有用な溶質を含んだ水溶液（例：生理食塩水）が用いられる。ナノコンポジット型ヒドロゲルにおける水／固形分の質量比は本発明で必要とされるナノコンポジットヒドロゲルの力学物性が保持されれば必ずしも限定されないが、好ましくは３～３００、より好ましくは５～５０、特に好ましくは６～２０である。質量比が３以下では、柔らかさに劣る場合があり、３００以上では力学的タフネスに劣る場合がある。 
　本発明におけるナノコンポジットヒドロゲルでは、水中で層状剥離した無機粘土ナノシートをアミド基含有高分子化合物の多官能架橋剤として用いること（即ち、無機粘土ナノシートにより多数のアミド基含有高分子化合物が架橋されていること）により、有機（高分子）-無機（粘土ナノシート）ネットワーク構造を形成していることが必要である。無機粘土が水中で十分に層状剥離せず、ナノシートとなっていなかったり、多数の高分子化合物鎖が各無機粘土ナノシートと結合（面架橋形成）していない場合は、本発明における有効なナノコンポジットヒドロゲルとはならない。 
　一方、力学物性の制御や過度の膨潤性を精密に抑制するため、またはオートクレーブによる滅菌処理による形状や物性の変化を抑制するため、水膨潤性粘土鉱物と共に少量の有機架橋剤による架橋（化学架橋）を併用することは有効である。このような有機架橋剤の例としては、Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド、Ｎ，Ｎ’－プロピレンビスアクリルアミド、ジ（アクリルアミドメチル）エーテル、１，２－ジアクリルアミドエチレングリコール、１，３－ジアクリロイルエチレンウレア、エチレングリコールジアクリレート、エチレングリコールジメタクリレート、Ｎ，Ｎ’－ジアリルタータルジアミド、Ｎ，Ｎ’－ビスアクリリルシスタミンなどの二官能性化合物や、トリアリルシアヌレート、トリアリルイソシアヌレートなどの三官能性化合物が例示される。 
　また、用いる有機架橋剤の量は少量であることが必要で、好ましくはアミド基含有高分子化合物の繰り返し単位に対する有機架橋剤の比が０．００１～０．５モル％であることが好ましく、より好ましくは０．００５～０．３モル％、特に好ましくは０．０１～０．２モル％である。有機架橋剤の比が０．００１モル％以下では、有機架橋剤を用いた効果が小さく、０．５モル％以上では、力学的タフネスが十分でなくなる場合がある。また、本発明におけるナノコンポジットヒドロゲルでは、更なる力学物性の制御や膨潤性の制御、密度、硬度、更には生体適合性の制御などのために、ナノコンポジットヒドロゲルの中に、他の有機高分子化合物または無機成分を含有させることは有効に用いられる。有機高分子化合物の例としては、ポリエチレングリコール、ポリテトラフルオロエチレン、ポリビニルアルコール、コラーゲンなどが、無機成分としては、ヒドロキシアパタイト、シリカ、チタニアなどが挙げられる。
　本発明におけるナノコンポジットヒドロゲルの製造方法としては、従来報告されている方法により合成することが可能である。具体的には、例えば、アミド基含有モノマーと無機粘土ナノシートからなる均一水溶液、またはそれにアミド基以外の官能基を有する水溶性モノマーや有機架橋剤を加えた均一水溶液から溶存酸素を除去し、次いで、重合開始剤、更に必要に応じて触媒を溶解または均一に分散させた後、含まれるモノマー（及び有機架橋剤）を重合させるナノコンポジットヒドロゲルの製造方法が用いられる。 
なお、重合開始剤としては、熱重合開始剤（例：過酸化物）が用いられるほか、光重合開始剤を用いることもできる。後者では、紫外線照射を行うことで重合が開始できる。具体的には、熱重合開始剤として水溶性の過酸化物、例えばペルオキソ二硫酸カリウムやペルオキソ二硫酸アンモニウム、水溶性のアゾ化合物などが好ましく使用できる。例えば、和光純薬工業株式会社製のＶＡ－０４４、Ｖ－５０、Ｖ－５０１などを用いることができる。その他、ポリエチレンオキシド鎖を有する水溶性のラジカル開始剤なども用いられる。また、紫外線照射により重合を行う場合は、親水性または疎水性の光重合開始剤が用いられる。光重合開始剤の具体例としては、ｐ－ｔｅｒｔ－ブチルトリクロロアセトフェノンなどのアセトフェノン類、４，４’－ビスジメチルアミノベンゾフェノンなどのベンゾフェノン類、２－メチルチオキサントンなどのケトン類、ベンゾインメチルエーテルなどのベンゾインエーテル類、ヒドロキシシクロヘキシルフェニルケトンなどのα－ヒドロキシケトン類、メチルベンゾイルホルメートなどのフェニルグリオキシレート類、メタロセン類などが挙げられる。 
　また触媒としては、３級アミン化合物であるＮ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミンやβ－ジメチルアミノプロピオニトリルなどが好ましく用いられる。重合温度は、用いる水溶性有機モノマー、重合触媒および開始剤の種類などに合わせて０℃～１００℃の範囲に設定する。重合時間も触媒、開始剤、重合温度、重合溶液量などの重合条件によって異なり、一概に規定できないが、一般に数十秒～数十時間の間で行う。 
　以上の結果、アミド基含有高分子化合物と層状剥離した無機粘土ナノシートが複合して三次元網目（有機-無機ネットワーク）を形成したナノコンポジットヒドロゲル、もしくは、かかる有機-無機ネットワークの形成とともに、無機粘土ナノシート周囲のアミド基含有高分子化合物をさらに少量の化学架橋で結合させて複合的なネットワークを形成したナノコンポジットヒドロゲルが得られる。複合的なネットワークを形成した場合は、柔軟性や水膨潤性が制御されるほか、特に、オートクレーブによる滅菌処理（１２１℃、２気圧、３０分）により生じるナノコンポジットヒドロゲルの形状や力学物性の変化が抑制される特徴を有する。 
　本発明で用いられるナノコンポジットヒドロゲルは、一態様において、弾性率は１～１０００ｋPaの範囲にあり、伸張性および引っ張り破断強度は、１５０％以上および２０ｋＰａ以上である。 
　当業者は、ナノコンポジットヒドロゲルを使用するインプラントの種類、位置、方法などに応じて、必要な弾性率、伸張率、破断強度を選択することができる。例えば、ナノコンポジットヒドロゲルをソフトインプラント材として使用する場合、弾性率は、好ましくは１～６００ｋPaの範囲にあり、伸張性および引っ張り破断強度は、好ましくは２００％以上および３０ｋＰａ以上、より好ましくは４００％以上および５０ｋＰａ以上、特に好ましくは、５００％以上および８０ｋＰａ以上を有するものである。ナノコンポジットヒドロゲルの弾性率、伸張性および引っ張り破断強度は、例えば、評点間距離３０ｍｍ、引っ張り速度１００ｍｍ／分、温度２５℃の条件で引っ張り試験装置を使用して測定できる。 
　本発明で用いられるナノコンポジットヒドロゲルは、上記のような弾性率、伸張率、破断強度を有するほか、一態様において、耐圧縮性、力学的タフネスを有する。耐圧縮性としては、好ましくは８５％の圧縮で、より好ましくは９０％の圧縮で、特に好ましくは９５％の圧縮で破壊しない強靭さを有する。また、力学的タフネスとしては、耐折りたたみ性および耐捩じり性を有するものが、具体的には、１８０度の折り畳みで破壊せず、且つ、好ましくは１８０度の捩じりで、より好ましくは２７０度の捩じりで、特に好ましくは３６０度の捩じりで破壊しないものである。かかるナノコンポジットヒドロゲルを用いることで、施術時に破損を気にすることなく取り扱え、また、臨床現場で用いられる種々の器具を使って容易に取り扱うことができる。耐折りたたみ性および耐捩じり性は、慣用される方法を用いて、目視でクラック発生や破壊を確認することができる。 
　本発明で用いられるナノコンポジットヒドロゲルは、光学的に透明であることが好ましく、具体的には、厚み１０ｍｍのヒドロゲルを紫外可視分光光度計に固定して測定した６００ｎｍ波長での厚み方向の光透過率が、好ましくは５０％以上、より好ましくは７０％以上、特に好ましくは９０％以上である。 
　本発明で用いられるナノコンポジットヒドロゲルは、一態様において、高圧蒸気滅菌（オートクレーブ）により滅菌可能である。オートクレーブによる滅菌は、当該技術分野で滅菌処理に使用される条件であれば特に限定されないが、１１０℃～１４０℃、１．２～１０気圧、３～３０分などの範囲で任意に選択できる。したがって、かかるナノコンポジットゲルを含むインプラントを他の手術器具などと同様に滅菌でき、容易に感染を防ぐことができる。 
　本発明で用いるナノコンポジットヒドロゲルは、合成過程で用いる反応容器やテンプレートの形状、大きさを変化させることにより、広範囲なサイズ及び単純～複雑な形状、更には単純～複雑な表面形態を有するものが調製可能である。反応容器としては、一般的な平滑面または種々の凹凸面を有するガラス製やプラスチック製容器の他、生産性を向上させるために酸素透過性の低い樹脂フィルムまたは樹脂チューブを用いることは有効である。この結果、症例に応じた、またはそれより大きな任意のサイズ、形状、表面形態のナノコンポジットヒドロゲルが得られる。 
　本発明で用いられるナノコンポジットヒドロゲルは、一態様において、長期間の埋植または留置をしても、力学物性を維持し得る。ここで力学物性の維持とは、例えば、弾性率、伸張性、引っ張り破断強度、耐圧縮性、および力学的タフネスからなる群から選択される１以上の力学物性を示すパラメーターの変化が、１年以上、３年以上、５年以上、７年以上、９年以上または１５年以上の埋植または留置の前後で、５０％以下、４０％以下、３０％以下、２０％以下、１０％以下、５％以下、３％以下、１％以下または０．５％以下であり、好ましくは９年以上の埋植を通じて２０％以下であり、より好ましくは変化しないことを指す。したがって、かかるナノコンポジットゲルを含むインプラントを対象へ埋植または留置をしても、ナノコンポジットゲルが破壊または損傷されないため、当該インプラントは長期間、安定して機能し得る。 
　本発明で用いられるナノコンポジットヒドロゲルは、一態様において、長期間の埋植または留置をしても、非生体吸収性を維持し得る。かかる非生体吸収性の維持とは、例えば、ナノコンポジットヒドロゲルの固体質量が、１年以上、３年以上、５年以上、７年以上、９年以上または１５年以上の埋植または留置の前後を通じて、２０％以下、１０％以下、５％以下、３％以下、１％または０．５％以下の減少、好ましくは９年以上の埋植を通じて２％以下の減少であり、より好ましくは１％以下の減少であることを指す。したがって、かかるナノコンポジットゲルを含むインプラントを埋植または留置をしても、ナノコンポジットゲル成分が生体に分解、溶出しないことから、無毒性であり、長期間安全に使用し得る。 
　本発明で用いられるナノコンポジットヒドロゲルは、一態様において、対象に長期間の埋植または留置をしても、生体適合性を維持することができる。本発明において「生体適合性」とは細胞毒性、異物反応、および／または生体とナノコンポジットヒドロゲルとの間で癒着が生じない性質を指す。 
　生体適合性の維持とは、ナノコンポジットヒドロゲルが埋植または留置された生体部位において、ナノコンポジットヒドロゲルによって引き起こされる白血球（好中球、リンパ球など）、マクロファージなどの細胞数の増加、ＣＲＰ、ＭＭＰ－３、炎症性サイトカインなどの炎症性マーカーのマーカーの上昇、血管周囲の結合組織の浮腫、滲出、壊死などの病理像の出現、繊維化、被膜拘縮などの慢性異物反応により引き起こされる症状の出現、ナノコンポジットヒドロゲルと生体との癒着反応、ナノコンポジットヒドロゲルへの血管の侵入からなる群から選択される１以上のパラメーターが、１年以上、３年以上、５年以上、７年以上、９年以上または１５年以上の埋植または留置を通じて観察されず、好ましくは９年以上の埋植を通じて観察されないことを指す。これらの異物反応は、慣用の炎症性マーカーの測定、ＨＥ染色、免疫染色、ゲル表面の目視または顕微鏡による観察などにより確認できる。したがって、かかるナノコンポジットゲルを含むインプラントを埋植または留置をしても、ナノコンポジットゲルに異物反応や癒着が生じないため当該インプラントを長期間安全に機能させ、その後容易に摘出することもできる。 
　一態様において、本発明で用いられるナノコンポジットヒドロゲルは、長期間の埋植または留置をしてもナノコンポジットヒドロゲルそのものが、非生体吸収性および／または生体適合性を維持し得る。よって、本発明のインプラントを任意の形状に切断し、切断面を露出した状態で埋植しても、切断前と同じ生体適合性を維持し得る。例えば、ナノコンポジットヒドロゲルを、任意の器具、例えば一般的な医療器具（例：メス、鉗子、剪刀、２双鈎・単鈎、キリ、ピンセット、ドリルなど）を用いて所望のサイズ、形状、表面形態に切断し得る。ナノコンポジットヒドロゲルが切断されるサイズ、形状、表面形態によって細切、破砕、穿孔、切削など称呼が異なることがあるが、本開示において、これらは全て「切断」に含まれる。 
　インプラントが、ナノコンポジットヒドロゲルからなる態様において、当該切断は、インプラントのどの部分の切断であってもよく、インプラントが、ナノコンポジットヒドロゲルを含む態様において、当該切断は、インプラントに用いられるナノコンポジットヒドロゲル部分の切断であってよい。当該切断は、ナノコンポジットヒドロゲルの調製後いかなるタイミングで切断してもよいが、施術時の状態に応じて調整を要する観点から臨床現場での切断が好ましい。 
　本発明に使用されるナノコンポジットヒドロゲルは、密着させて接合し得る。当該接合には、一般的な接着剤を要しないため、本発明に使用されるナノコンポジットヒドロゲルの力学物性、非生体吸収および／または生体適合性等の機能を維持したまま複数のナノコンポジットヒドロゲルを接合し得る。したがって、例えば、棒状または中空状のナノコンポジッヒドロゲルを埋植前の臨床現場で切断することにより、および／または切断面を密着させて接合することにより、必要な形状、サイズのナノコンポジットヒドロゲルに加工してインプラントに好適に用いることができる。 
　次いで本発明を実施例により、より具体的に説明するが、もとより本発明は、以下に示す実施例にのみ限定されるものではない。 
（参考例１） 
　粘土鉱物として［Ｍｇ５．３４Ｌｉ０．６６Ｓｉ８Ｏ２０（ＯＨ）４］Ｎａ＋ ０．６６
の組成を有する水膨潤性合成ヘクトライト（商標ラポナイトＸＬＧ、Ｒｏｃｋｗｏｏｄ　Ｌｔｄ．製）を用いた。有機モノマーはＮ、Ｎ－ジメチルアクリルアミド（ＤＭＡＡ：興人株式会社製）を精製してから用いた。 
　重合開始剤は、ペルオキソ二硫酸カリウム（ＫＰＳ：関東化学株式会社製）をＫＰＳ／水＝０．２０／１０（ｇ／ｇ）の割合で脱酸素した純水中に溶解し、水溶液にして使用した。触媒は、Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’－テトラメチルエチレンジアミン（ＴＥＭＥＤ：関東化学株式会社製）を使用した。純水は、全て高純度窒素をあらかじめ３時間以上バブリングさせ、含有酸素を除去してから使用した。 
　２０℃の恒温室において、内部を窒素置換した内径５０ｍｍ、高さ１５０ｍｍの平底ガラス容器に、溶存酸素を除去した純水１９０ｇとポリフッ化エチレン製攪拌子を入れ、攪拌しながら７．６２ｇのラポナイトＸＬＧを気泡が入らないように注意しながら少量ずつ加えた。その容器を３５℃の恒温水槽に入れ、攪拌しながら２０分間加温した後、２０℃の恒温室で２４時間攪拌し、無色透明の水溶液を調製した。 
　この水溶液を氷冷した後にＤＭＡＡ１９．８ｇを加え、窒素ガスを溶液内にバブリングさせながら、５分間攪拌して無色透明溶液を得た。その後ＫＰＳ水溶液１０．０ｇとＴＥＭＥＤ１６０μｌを攪拌しながら加え、１５秒ほど更に攪拌して均一透明な反応溶液を得た。この反応溶液の一部を底の閉じた厚み２ｍｍ、幅および長さ１５０ｍｍのフィルム作成容器（内部は樹脂フィルム製ラミネート（透明蒸着延伸ポリエチレンテレフタレート１２μｍ/延伸ナイロン１５μｍ/無延伸ポリプロピレン６０μｍ）袋）に酸素に触れないようにして充填した後、導入口を密栓し、５０℃の恒温水槽中で１２時間静置して重合を行った。また、溶液の一部（４３ｇ×３）は、内径３６．５ｍｍ、高さ６０ｍｍのガラス製円柱ゲル作成容器３個に酸素に触れないようにして移したのち、導入口を密栓し、５０℃の恒温水槽中で１２時間静置して重合を行った。 
　なお、これらの溶液調製から、重合までの操作は、全て酸素を遮断した窒素雰囲気下で行った。重合反応後は、このフィルムゲル作成容器および円柱ゲル作成容器内から、いずれも弾力性、柔軟性のある均一透明なヒドロゲルが容器から取り出された。ヒドロゲルは取り出し後に表面を軽く純水で洗浄した。ヒドロゲルは、重合に用いた溶液全体がゲル化し、均一透明なフィルム状および円柱状ヒドロゲルとなっており、また、ヒドロゲル中に無機粘土や高分子による不均一な凝集は何ら観測されなかった。このヒドロゲルの成分が、ポリ（Ｎ，Ｎ－ジメチルアクリルアミド）（ＰＤＭＡＡ）と無機粘土と水からなることは、このヒドロゲルの乾燥体を用いてＫＢｒ法によるフーリエ変換赤外線吸収スペクトル測定（日本分光株式会社製フーリエ変換赤外分光光度計ＦＴ／ＩＲ－５５０を使用）から確認された。 
　またヒドロゲルの組成は、水／固形分（無機粘土+ＰＤＭＡＡ）の質量比が７．３、無機粘土／ＰＤＭＡＡの質量比が０．３８であることが、前者は、ヒドロゲルを１２０℃の真空乾燥機で質量一定になるまで乾燥させることにより、後者は、ヒドロゲル乾燥体の熱質量分析（セイコー電子工業株式会社製ＴＧ－ＤＴＡ２２０：空気流通下、１０℃／分で６００℃まで昇温）により明らかとなった。更にヒドロゲル乾燥体をエポキシ樹脂の中に包埋し、ウルトラミクロトームで超薄切片を作成し、高分解能電子顕微鏡（日本電子株式会社製ＪＥＭ－２００ＣＸ）により加速電圧１００ＫＶで測定した結果、１～２層程度に剥離した無機粘土ナノシートが高分子マトリックス中に均一に分散しているのが確認された。 
　得られたヒドロゲルは、メス、鉗子、剪刀、単鈎、ピンセットなどを用いて、クラック発生などを生じることなく、種々の形状に加工することができた。例えば、フィルム状ヒドロゲルから１０ｍｍ幅×７０ｍｍ長さ（厚み２ｍｍ）の短冊状に切断し、以下の実験を行った。一つは、上下で１８０度、３６０度、および２回転（２×３６０度）の捩じり変形を行った。また、一つは、一回および３回の折りたたみを行った。その結果、いずれの場合もヒドロゲルにクラック発生や破壊は生じず、可逆的な変形が可能であった。また、同じ短冊状のヒドロゲルをチャック部での滑りの無いようにして引っ張り試験装置（株式会社島津製作所製、卓上型万能試験機ＡＧＳ－Ｈ）に装着し、評点間距離３０ｍｍ、引っ張り速度１００ｍｍ／分にて引っ張り試験を行った。その結果、引っ張り強度が１６５ｋＰａ、破断伸びが１４５０％、弾性率が８．０ｋＰａであった。また、円柱状ヒドロゲルから切り出した、厚み１０ｍｍのヒドロゲルを、紫外可視分光光度計（日本分光株式会社製Ｖ－５３０）内に固定して、ヒドロゲルの厚さ方向の光透過率測定を行った。その結果、６００ｎｍ波長で９５％の光透過率であることが確認された。 
　また、円柱状ヒドロゲルから、一辺１０ｍｍの立方体のヒドロゲルを切り出し、厚み方向に８０％及び９５％までの圧縮する試験を行った。その結果、いずれもヒドロゲルにクラックが生じたり、欠損が生じて破壊されたりすることなく、可逆的な圧縮変形が可能であった。 
　以上の結果、得られたヒドロゲルは、無機粘土ナノシートとアミド基含有高分子化合物であるポリ（N,N-ジメチルアクリルアミド）が連結されて有機-無機ネットワーク構造を形成してなる、均一透明で、優れた力学物性（高伸張性および圧縮、折曲がり、捩じれなどに耐える力学的タフネス）を有する、ナノコンポジットヒドロゲルであることが確認された。 
（実施例１） 
＜高圧蒸気滅菌＞ 
　参考例１で調製されたフィルム状ヒドロゲル（ナノコンポジットヒドロゲル）を切断し、７０ｍｍ×７０ｍｍ×２ｍｍ（厚み）２枚を得た。また、参考例１で調製された円柱状ヒドロゲル（ナノコンポジットヒドロゲル）は両端を切断して直径３６．５ｍｍ×３５ｍｍ長さの円柱状とした。これらをそれぞれオートクレーブ用滅菌袋に入れて、オートクレーブ装置（装置名：オートクレーブＳＸ－７００，（株）トミー精工製）内にセットして、高圧蒸気滅菌を行った。処理条件は、１２１℃で２０分間とした。また、フィルム状ヒドロゲル１枚の滅菌袋内には、滅菌の指標菌であるBacillus Stearothermophilusの芽胞が入った生物学的指標製品（Raven Biological Laboratories,Inc．社製、以下ＢＩと記す）をヒドロゲルと共に同封しておいた。処理後、装置から滅菌袋に入った滅菌済みヒドロゲルを取り出し、ＢＩ中の生存菌を確認したところ、菌が死滅していることが確認された。また、滅菌後のフィルム状ヒドロゲルの形状に大きな変化はなかった。一方、円柱状ヒドロゲルも、わずかに円柱状が楕円柱状となったほかは大きな変化はなかった。 
＜細胞毒性試験＞ 
また、得られた滅菌済みのフィルム状および円柱状ヒドロゲルを用いて、ＩＳＯ１０９９３－５（１９９９）に従ってインビトロ細胞毒性試験を行った。サンプル溶液はヒドロゲルからイーグル最小必須培地で３７℃、２４時間抽出して得られた。Ｖ７９細胞（ＪＣＲＢ細胞バンク、日本）を異なる濃度（０－１００％）のサンプル抽出液を加えた培地中で３７℃、７日間、５％ＣＯ２雰囲気で培養した。細胞毒性は、各サンプルの細胞培養後に生きているコロニーの数をコロニーカウンターProtoCOL System（Synoptics Ltd., Japan）で数えて定量的に評価した。その結果、抽出液濃度に係わらず、コロニーの数はサンプル抽出液を加えていないものに対していずれも９０％以上であり、細胞毒性がないことが確認された。
　得られたフィルム状ヒドロゲルを７０ｍｍ直径に切り出したもの、および円柱状ヒドロゲルから一辺３０ｍｍで厚み５ｍｍに切り出したものを、それぞれ、細胞培養用ディッシュ（ベクトン・ディッキンソン・ラブウェア社製「ファルコン３００３」）の中にクリーンベンチ内で移し替えてから蓋をして３７℃で静置し、細胞の培養を行った。培養する細胞は、正常ヒト皮膚繊維芽細胞（大日本製薬株式会社製）を使用した。培養は、ＣＳ－Ｃ培地（大日本製薬株式会社製）を使用して、５％二酸化炭素含有３７℃恒温器内で行った。播種してから１週間後、２０℃恒温槽内に５分間静置してから、表面を光学顕微鏡にて観察したところ、いずれのヒドロゲルの上にも細胞が接着してないことが確認された。 
＜ヒトへの埋植試験＞ 
（実施例２） 
　以下に進行性片側顔面委縮症（パーリーロンベルグ症候群）を有する対象（１３歳、女性）へ埋植手術を行い、９年間の調査を行った。対象の身体所見としては、顔面右側の著しい低形成、唇鼻の右側への偏位、右目の軽度な眼球陥没などによる顔面非対称性が認められた。また、上唇と下唇の切欠と菲薄化により、右側の前歯が露出していた。さらに、頬弓上部の皮膚に過剰な色素沈着が認められた。図１に対象のＣＴ画像を示す。対象の頬骨が欠損していることが分かる。 
　治療法として、最初にナノコンポジットヒドロゲルからなるインプラント（以下に、単に「インプラント」または「インプラント片」とも言う）を埋植し、次いで、所定期間後に下顎骨の延長術を行うことを決定した。なお、本治療は、ヘルシンキ宣言にのっとって行われた。 
　まず、対象のインプラント埋植予定部、すなわち頬領域の周囲をマーキングした（図２参照）。頬領域に埋植する際に、対象の顔に傷跡が残ったり、顔面神経を傷つけることを避けるために、対象の耳介側部と眼こう下部の皮膚のしわ部分に二か所の小さな切開創を設け、ＳＭＡＳ層をフラップした。なお、切開箇所は皮膚が委縮したり、癒着することがないよう注意深く選択した。 
　切開創を介して頬骨領域へインプラントを埋植するために、参考例１で調製し、実施例１で予め滅菌処理を行った円柱状ナノコンポジットヒドロゲルから、一部を切り出し（写真図３Ｂ参照）、更にメスで約２０ｍｍ～４０ｍｍ×約３０ｍｍ～６０ｍｍ×２～４ｍｍの細い梨状形状ヒドロゲル数枚に切り出した。このようにして細切されたインプラントを１片ずつ複数回にわたって、眼こう下部および耳介下の切開創（各長さ５ｍｍ）を介し、頬骨領域の軟部組織を再建するように頬骨領域に挿入した（埋植されたゲルの全質量は８．７ｇ、計算固体質量＝１．０５ｇ）。なお、細切されたインプラントには、コーティング処理など特に施さなかった。耳介下部および眼こう下部を介して細切されたインプラントを１片ずつピンセットで挿入している様子を図３ＣおよびＤに示す。 
　インプラントを頬領域に縫合または接着等の固定処置は特段行わなかった。その後、切開創を吸収性糸を用いて縫合した。眼こう下部の表面は（術後浮腫をさけるため）皮膚接合テープ（３Ｍ社製）を用いて固定した。施術後、ｌ週間程軽度の腫れがあったが約１０日で収まった。なお、用いたヒドロゲルの体積から求めた代表長さ（ｄ）に対して、埋植時の切開創の長さ（Ｌ）は、Ｌ/ｄ＝０．２５であった。 
　図４ＡおおよびＢに、施術後１年経過時点における対象の外観を示す。対象の右頬領域にインプラントにより補綴された軟部組織様の隆起が存在することが分かる。インプラントは日常の顔の動きにも拘わらず施術時から移動しておらず、また、その外観上の形状、大きさなどの形態のほか、皮膚の色や硬さにも変化は見られなかった。 
　施術から７年および９年後に再び検査を行った。検査の結果、埋植したインプラントは、施術時から移動しておらず、且つ、外観上の形状、大きさなどの構造が維持され、周辺組織にも異常は認められなかった。また、皮膚の色、硬さにも変化は見られなかった。図５は、施術後７年（ＡおよびＢ）および９年（ＣおよびＤ）経過時点における対象の外観をそれぞれ示す。疾患は僅かに進行しているが、インプラントおよび周辺組織に外観上の変化がないことが分かる。また、施術後７年経過時点に撮像された図６のＭＲＩ画像からも、インプラント埋植部およびその周囲に炎症や被膜拘縮等の異物反応が一切生じていないことが分かる。さらに、９年経過時点のＭＲＩ画像も同じようにインプラントが安定して存在し、埋植部および周辺組織に異物反応が一切生じていないことを確認した。 
　一方、パーリーロンベルグ症候群の進行および対象の成長に伴い対象の顔に強い非対称性が生じた。そのため、施術時（１３歳）から９年経過した２２歳の時点で、頬領域から埋植したインプラントを除去し、その後、脂肪移植で顔全体を補強することとした。 
　そこで、耳介側部に小さな切開創を作成し（約９ｍｍ長）、フラップして９年間埋植したインプラントを取り出した。各インプラント片は、周囲の組織との癒着なく、全量を容易に取り出すことができた（全質量＝９．１ｇ、（乾燥）固体質量＝１．０５ｇ）。なお、取り出し時の切開創の長さ（Ｌ）は、Ｌ/ｄ＝０．４５であった。 
　取り出されたナノコンポジットヒドロゲルは挿入時とほぼ同じ透明性、形状であり、また、ヒドロゲルの周囲および内部に生体組織の付着はなく、ヒドロゲル内部への血管などの侵入も一切確認されなかった。埋植された周囲の組織の組織病理学的検査を行ったところ、異物巨細胞の集合、肉芽種、繊維化、被膜拘縮など異物反応に関する兆候や、感染が一切ないことが確認された。取り出されたインプラント片の光学顕微鏡像を図７に示す。移植前と同様に透明性を有し、組織片などの付着や血管の侵入などのないことが分かる 　また、取り出したインプラント片の一つを、上下で１８０度、３６０度、および２回転（２×３６０度）の捩じり変形を行った。さらに、一つは、一回および３回の折りたたみを行った。その結果、いずれの場合もヒドロゲルにクラック発生や破壊は生じず、埋植前と同じ可逆的な変形が可能であった。ナノコンポジットヒドロゲルがインプラントとして、長期にわたり優れた力学物性を保持していたことが確認された。 
　取り出されたナノコンポジットヒドロゲル全量の乾燥後の質量（固体質量）は１．０４ｇであった。埋植前後の固体質量に変化のないことから、長期の埋植においてもナノコンポジットヒドロゲルからゲル断片が一切欠落してないことが確認された。また、乾燥物のＦＴＩＲ観察から、用いたヒドロゲルの高分子成分であるＰＤＭＡＡや無機成分であるヘクトライトのスペクトルに何ら変化のないことが確認された。また、カルシウム沈積などの痕跡も見られず、ナノコンポジットヒドロゲルがインプラントとして、生体吸収されることなく、また、一切の異物反応や癒着を生じることなく、長期（９年間）にわたり優れた生体適合性を保持していたことが確認された。 
（比較例１） 
　無機粘土の代わりに、有機架橋剤（Ｎ，Ｎ’－メチレンビスアクリルアミド）をＤＭＡＡに対して２モル％を用いる以外は実施例１と同様な合成法で、化学架橋型ＰＤＭＡＡヒドロゲルを調製した。得られたヒドロゲルは、脆くて、フィルム容器から取り出そうとしたが、破壊して、所定の形状で取り出すことができなかった。また、一部取り出したものは、９０度の捩じり試験で破壊し、折りたたみは一回もできず破壊した。従って、得られた化学架橋型ヒドロゲルをインプラント材として用いることはできなかった。 
　多数の様々な改変が、本発明の精神から逸脱せずになされ得ることを当業者は理解する。したがって、本明細書に記載された本発明の形態は例示にすぎず、本発明の範囲を制限する意図がないことを理解すべきである。

Claims (9)

  1. 　無機粘土ナノシートとアミド基含有高分子化合物が連結された有機－無機ネットワーク構造を形成してなるナノコンポジットヒドロゲルを含むことを特徴とする、インプラント。 
  2. 　ヒトの生体に埋植または留置されることを特徴とする、請求項１に記載のインプラント。 
  3. 　アミド基含有高分子化合物に対する無機粘土ナノシートの質量比が、０．１～１．８の範囲であることを特徴とする、請求項１または２に記載のインプラント。 
  4. 　アミド基含有高分子化合物が、Ｎ－アルキルアクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキルアクリルアミド、アクリルアミド、Ｎ－アルキルメタクリルアミド、Ｎ，Ｎ－ジアルキルメタクリルアミド、メタクリルアミド等のアミド基を有する重合性不飽和基含有水溶性有機モノマーの一つまたは複数を重合して得られる高分子であることを特徴とする、請求項１～３のいずれか一項に記載のインプラント。 
  5. 　アミド基含有高分子化合物が、生体温度において水に溶解または膨潤し、生体温度において光学的透明性を有するナノコンポジットヒドロゲルを形成可能であることを特徴とする、請求項１～４のいずれか一項に記載のインプラント。 
  6. 　負荷領域に埋植されることを特徴とする、請求項１～５のいずれか一項に記載のインプラント。 
  7. 　軟部組織の補綴用であることを特徴とする、請求項１～６のいずれか一項に記載のインプラント記載。
  8. 　軟部組織が、顔面または乳房の軟部組織であることを特徴とする、請求項７に記載のインプラント。 
  9. 　臨床現場において切断および／または接合し得ることを特徴とする、請求項１～８のいずれか一項に記載のインプラント。 
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