WO2022019343A1 - 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 유체 장치와 이를 이용한 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 방법 및 혈액 투석 장치 - Google Patents

혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 유체 장치와 이를 이용한 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 방법 및 혈액 투석 장치 Download PDF

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thrombus
channel
fluid
generating
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강주헌
권세용
장봉환
이민석
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울산과학기술원
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    • A61M1/34—Filtering material out of the blood by passing it through a membrane, i.e. hemofiltration or diafiltration
    • A61M1/3403—Regulation parameters
    • A61M1/3406—Physical characteristics of the filtrate, e.g. urea
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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    • A61M1/36—Other treatment of blood in a by-pass of the natural circulatory system, e.g. temperature adaptation, irradiation ; Extra-corporeal blood circuits
    • A61M1/3687—Chemical treatment
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61M—DEVICES FOR INTRODUCING MEDIA INTO, OR ONTO, THE BODY; DEVICES FOR TRANSDUCING BODY MEDIA OR FOR TAKING MEDIA FROM THE BODY; DEVICES FOR PRODUCING OR ENDING SLEEP OR STUPOR
    • A61M2206/00—Characteristics of a physical parameter; associated device therefor
    • A61M2206/10—Flow characteristics

Definitions

  • Embodiments of the present invention relate to a fluid device for removing pathogens such as bacteria and viruses or thrombus from blood, and a hemodialysis device and method using the same.
  • Infectious diseases refer to pathogens such as bacteria, fungi, viruses, parasites, and other pathogenic substances from outside the body that enter the human body and cause disease. Examples include fatal diseases such as sepsis, MERS, and SARS. In these diseases, bacteria and other viruses enter the blood directly and invade the human circulatory system including blood or lymph, thereby causing infection throughout the body. Since these infections cause damage to major organs, prompt treatment is needed to increase the patient's survival rate.
  • the survival rate per hour may decrease by 7.6% whenever the use of the correct therapeutic agent is delayed.
  • a blood culture method which is a method for identifying a pathogen that has caused sepsis, it takes a lot of time for at least 24 to 48 hours or more to culture the bacteria.
  • pathogens cannot be detected, and false negative results are common.
  • sepsis is determined and then various types of antibiotics are administered in large amounts, but this also has a limitation in that the treatment prognosis is poor and side effects due to large doses are generated.
  • diseases such as MERS and SARS have a high fatality rate, but no treatment has been developed or has not been developed for a while, and many side effects have been reported.
  • the present invention can provide a fluid device that can be applied to a new treatment with no or minimal side effects by removing substances or blood clots in the blood using the human immune mechanism appearing in the blood coagulation process, and a method of removing substances in the blood using the same. have.
  • the present invention may provide a fluid device capable of generating a thrombus without a separate rotation member or a driving member, and a method of removing a substance from the blood using the same.
  • the method for removing an infectious material or thrombus from the blood comprises the steps of injecting separated blood and generating a thrombus from the injected blood to remove the infectious material from the blood, or the injected blood
  • a method for removing an infectious material from the blood or a method for removing a blood clot from the blood comprising the step of removing the blood clot by fixing the blood clot.
  • the apparatus and method for removing an infectious material or a thrombus from the blood can remove the thrombus from the blood without injecting other substances such as drugs into the body, and also use a non-specific immune mechanism of the human body. By removing the infectious material or thrombus, it can be used for various diseases including sepsis, viremia, and infectious diseases.
  • the apparatus and method for removing an infectious material or thrombus from blood can form a thrombus by generating a shear stress in the blood. Accordingly, since substances or clots in the blood can be removed by using the human immune mechanism appearing in the blood coagulation process, it can be applied to various treatment methods such as hemodialysis or medical devices.
  • the apparatus and method for removing an infectious material or a thrombus from the blood can remove a substance or a thrombus from the blood without a separate rotating member or a driving member. Accordingly, the configuration of the fluid device and other medical devices using the fluid device can be simplified, and the convenience and economic feasibility of the fluid device or the medical device can be increased. In addition, it is possible to provide a fluid device that can be associated with various types of medical devices.
  • FIG. 1 is a diagram schematically illustrating a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating a plan view of a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 3 is a diagram schematically illustrating a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 4 is a diagram schematically illustrating a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 5 is a diagram schematically illustrating a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 6 is a diagram schematically illustrating a fluid device capable of generating a thrombus by inducing shear stress according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 7 is a diagram schematically illustrating a fluid device having a plurality of layers according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 8 is a diagram schematically illustrating a fluid device including particles present in a thrombus generation or fixing unit according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 9 is a view showing a result of a bacteria removal experiment using the fluid device of FIG. 8 .
  • FIG. 10 is a diagram schematically illustrating a fluid device capable of generating a thrombus by inducing shear stress according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 11 is a diagram schematically illustrating a fluid device including a thrombus generation or a change in the cross-sectional area of a fixing part according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 12 is a diagram schematically illustrating a fluid device having a plurality of layers according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 13 is a diagram schematically illustrating a fluid device in the form of a tube bundle according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 14 is a diagram schematically illustrating a process in which a thrombus is generated in a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • 15 is a diagram schematically illustrating a process for removing an infectious material from blood in a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • 16 is a diagram schematically illustrating a schematic diagram of an in vitro blood circulation preliminary experiment using a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • 17 is a graph illustrating a removal rate of an infectious material in blood using a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 18 is a diagram illustrating a shear stress simulation result at an inlet of a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • 19 is a view showing a surface shear rate or a flow streamline of a fluid according to each pattern, as a result of a fluid simulation of a fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • FIG. 20 is a photograph illustrating a blood test result of the fluid device and a thrombus generated in the fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • 21 is a view showing a pattern of a thrombus generation or fixing part of a fluid device according to an embodiment of the present invention, and arrows are diagrams showing the flow direction of blood.
  • FIG. 22 is a graph showing the removal efficiency of various types of bacteria of the fluid device according to an embodiment of the present invention through reduction of a relative quantity of bacteria.
  • FIG. 23 is a graph showing the Staphylococcus aureus removal efficiency of the fluid device according to an embodiment of the present invention through reduction of a relative quantity of bacteria.
  • 24 is a graph showing the measurement of hemolysis of rat blood in the fluid device according to an embodiment of the present invention.
  • 25 is a perspective view illustrating a fluid device according to another embodiment of the present invention.
  • Fig. 26 is a plan view showing the fluid device of Fig. 24;
  • Fig. 27 is a cross-sectional view of the fluid device of Fig. 24;
  • FIG. 28 is an exploded perspective view illustrating a fluid device according to another embodiment of the present invention.
  • 29 and 30 are plan views illustrating the channel plate of FIG. 28 .
  • FIG. 31 is a cross-sectional view of the fluidic device of FIG. 28;
  • FIG. 32 is an exploded perspective view illustrating a fluid device according to another embodiment of the present invention.
  • Fig. 33 is a view showing the channel plate of Fig. 32;
  • FIG. 34 is a cross-sectional view of the fluidic device of FIG. 32;
  • Fig. 35 is a cross-sectional view showing a modified example of the fluid device of Fig. 32;
  • 36 to 38 are graphs showing the removal efficiency of an infectious material in the blood using the fluid device according to an embodiment of the present invention through a decrease in the relative quantity of the infectious material.
  • 39 is a graph showing the removal efficiency of an infectious material in the blood using a fluid device according to another embodiment of the present invention through a decrease in the relative quantity of the infectious material.
  • FIG. 40 shows a fluidic device according to another embodiment of the present invention.
  • Fig. 41 shows a side view and a cross-section of the fluidic device of Fig. 40;
  • FIG. 42 is a view showing a coupling state of the guide and the thrombus removal structure according to another embodiment of the present invention.
  • FIG. 44 is the experimental result of FIG. 43 and shows the change in relative amount with time of Staphylococcus aureus (S. aureus), which is an example of an infectious material in the blood.
  • S. aureus Staphylococcus aureus
  • FIG. 45 is the experimental result of FIG. 43 and shows the change in the concentration of Staphylococcus aureus, which is an example of an infectious material in the blood, with time.
  • FIG. 46 shows a fluidic device according to another embodiment of the present invention.
  • Fig. 48 shows an embodiment regarding the arrangement of the thrombus removal structure.
  • 49 and 50 schematically show a hemodialysis device comprising a fluidic device according to the present invention.
  • 51 to 53 schematically show a hemodialysis device comprising a fluidic device according to the present invention.
  • blood refers to whole blood, artificial blood, pretreated blood (eg, blood pretreated with an anticoagulant), some component of blood, eg, plasma, plasma proteins, blood cells, or blood.
  • pretreated blood eg, blood pretreated with an anticoagulant
  • some component of blood eg, plasma, plasma proteins, blood cells, or blood.
  • Cells, etc. may include blood or lymphatic fluid, which may contain some components of blood, cerebrospinal fluid, or bone marrow.
  • isolated blood may refer to blood from which blood is separated outside the body or circulated after being separated outside the body.
  • the term "method or apparatus for removing infectious substances” refers to a method or device for treating infectious diseases by removing infectious substances from blood, and detecting the infectious substances after removing the infectious substances.
  • the method or device may include a method or device for removing a pathogen from blood infected with a pathogen, and in another aspect of the present specification, a method or device for removing a thrombus originally present in the blood may also be included.
  • blood clot refers to a product generated through a blood clotting process outside or in the body, and may include an embolus.
  • the thrombus may include an artificially generated thrombus and a thrombus originally existing in the blood.
  • the thrombus includes blood cells (red blood cells, white blood cells, etc.), platelets, fibrin, calcium, Von Willebrand factor, coagulation factors Xa, XIIIa, prothrombin, thrombin, fivirinogen, fibrin, fibronectin or NETs (neutrophil extracellular traps) it could be Any one of the components included in the thrombus may capture (remove or bind) the infectious material in the flowing blood.
  • the thrombus is immobilized (eg, immobilized to at least a portion of a substrate, or at least a portion of a surface of a structure configured to induce shear stress of the injected blood) so that the infused blood continues to be infused. It may be to capture (remove, or bind) an infectious material within it, or to remove a thrombus.
  • infectious substances may mean a substance estimated to contain a pathogen, a substance containing a pathogen, a pathogen, or a non-pathogen.
  • infectious agents may include microorganisms, or prions, more specifically, bacteria, parasites, viruses, fungi, ricketts, algae, and the like.
  • NETs neutrophil extracellular traps
  • thrombosis generated in the blood vessel causes the blood velocity in the blood vessel in the stenosis part to be faster than in other parts, and the wall shear stress is abnormally high. It is a disease in which blood clots are formed and blood clots gradually accumulate in or around the narrowed area and eventually block it. At this time, substances involved in blood clotting, including fibrin, platelets, and Von Willebrand factor, are activated by high shear stress. blood clots will form. Proteins such as fibronectin exist in blood clots, and fibronectin is known to adhere to various bacteria, viruses, fungi, etc.
  • the term “structure” may refer to a structure through which a fluid may flow.
  • the structure may be a substrate (or chip) itself, or may include a substrate and a thrombus fixing material attached to the substrate.
  • the structure may refer to a structure for generating and fixing a thrombus by generating a difference in the cross-sectional area of a pipe or channel through which a fluid flows, thereby inducing shear stress in the blood.
  • thrombus removal structure is used interchangeably with “pattern” and is disposed on, connected to, or bonded to, or exists separately from the structure to induce shear stress in the blood or thrombus. It may mean a structure that removes it by creating and fixing it.
  • structure may be configured to induce a material capable of generating a thrombus itself, or a shear stress capable of generating a thrombus, or may be configured to fix the thrombus.
  • the “structure” may have the form of a substrate or a chip, which itself may generate and/or fix a thrombus while in contact with blood, or additionally include a separate filter or a thrombus generating and/or fixing material.
  • the step of injecting the separated blood and removing the infectious material in the blood by generating a thrombus from the injected blood, or fixing the thrombus existing in the blood from the injected blood to the thrombus in the blood It provides a method of removing an infectious material in the blood or a method of removing a thrombus in the blood, comprising the step of removing the blood.
  • the step of removing the blood-infectious material by generating the thrombus may include contacting the injected blood with a material capable of inducing shear stress of the injected blood or generating a thrombus.
  • the step of generating the thrombus may include inducing shear stress of blood or injecting blood into a structure configured to induce shear stress.
  • the step of fixing the thrombus existing in the blood from the injected blood increases or induces shear stress of the injected blood, or injects a structure configured to fix the thrombus or a thrombus removal structure It may include the step of contacting the blood.
  • the structure configured to generate the thrombus or the thrombus removal structure may be the same as the structure configured to fix the thrombus or the thrombus removal structure.
  • a substance capable of forming a thrombus creates a thrombus by a biological/chemical action
  • contacting the injected blood with a structure configured to form a thrombus or a thrombus removal structure is biological / It may be to create a blood clot by a physical action.
  • the biological/chemical action and the generation of a thrombus by the biological/physical action may be performed together.
  • a material capable of generating a blood clot in the structure may be surface-treated (coated) on at least a portion or surface of the structure or at least a portion on the substrate of the infectious material removal unit.
  • a material capable of generating a thrombus in the structure may be used together with a material capable of fixing the thrombus.
  • the material capable of generating the thrombus may be a material capable of simultaneously fixing the thrombus.
  • the structure may include a structure or a thrombus removal structure configured to fix the formed thrombus after the substance capable of generating a thrombus comes into contact with blood to form a thrombus.
  • the structure or the thrombus removal structure may include a plurality of structures or thrombus removal structures, and may be configured to fix the generated thrombus.
  • At least a part or surface of a structure configured to induce shear stress of the injected blood or a thrombus removal structure is attached to or surface-treated with a material capable of generating a thrombus or binding to a thrombus, so that the generated thrombus is formed in the structure Alternatively, it may be fixed to a thrombus removal structure.
  • the injected blood and the substance capable of forming a thrombus or a substance capable of fixing the thrombus are glass, glass particles, polymers, polymer particles, metal, metal particles, calcium, Von Willebrand factor, platelets, blood clotting factors Xa, XIIIa , prothrombin, collagen, thrombin, fibronectin, fibrinogen, and may include one or more selected from the group consisting of fibrin.
  • the metal particles may include metal nanoparticles, and the end of the metal is gold (Au), silver (Ag), copper (Cu), platinum (Pt), palladium (Pd), nickel (Ni), cobalt ( Co), iridium (Ir), osmium (Os), ruthenium (Ru), iron (Fe), rhodium (Rh), and may be selected from the group consisting of alloys thereof.
  • the polymer particle may include a cross-linked polymer or polymer nanoparticles, and examples of the polymer may include a natural polymer or a synthetic polymer. Specifically, examples of the natural polymer may include starch, cellulose, protein, DNA, or natural rubber.
  • examples of the synthetic polymers are silicone organic polymers, for example, linear or cyclic silicones having 2 to 7 silicon atoms, these silicones optionally comprising alkyl or alkoxy having 1 to 10 carbon atoms. It may be an organic polymer.
  • the monomer of the synthetic polymer is ethylene glycol, diethylene glycol, ethylene, styrene, vinyl chloride, alkyl (meth) acrylate, (meth) acrylamide, vinyl acetate, alkenyl (meth) acrylate, aryl ( Meth)acrylate, alkylaryl (meth)acrylate, amine containing (meth)acrylate, phosphorus containing (meth)acrylate, sulfur containing (meth)acrylate, vinyl aromatic, (meth)acrylic acid, substituted ethylene, vinyl Imidazole, norbornene, substituted norbornene, olefin, pentaerythritol tetraacrylate, trimethylolpropane triacrylate (TMPTA), trimethylolpropane trimethacrylate (TMPTMA), diethylene glycol diacrylate, diethylene glycol dimethacrylate, triethylene glycol diacrylate, triethylene glycol dimethacrylate, siloxane, dimethyl
  • the glass particles, polymer particles or metal particles may be spherical or amorphous, and have a size of 1 nm to 5 cm, 100 ⁇ m to 1 cm, 1 nm to 1 cm, 1 ⁇ m to 5 cm, 1 ⁇ m to 1 cm, 10 nm to 100 ⁇ m, or 100 nm to 100 ⁇ m.
  • the structure configured to induce the shear stress of the injected blood is dependent on the shear stress of the blood according to the change in the flow rate of the blood in which the blood flows through one or more structures and the flow rate of the blood is increased or decreased. It may be configured to be able to create a thrombus.
  • the structure may increase the surface shear rate of the flowing blood to generate a thrombus from the flowing blood.
  • the present invention may further include a thrombus removal structure.
  • the thrombus removal structure may be a specific example of a structure configured to induce a material capable of forming a thrombus in contact with blood, or a shear stress capable of generating a thrombus, or to fix the thrombus.
  • the flow of blood may be divided by the tip of the thrombus removal structure. The divided blood flow rotates in a predetermined direction along the surface of the thrombus removal structure to form a turbulent flow, and accordingly, shear stress due to turbulence may additionally occur in the blood flow.
  • the divided blood flow may be divided again while sequentially meeting the plurality of thrombus removal structures disposed thereafter.
  • blood forms a thrombus on the contact surface of the thrombus removal structure, and the generated thrombus may be fixed on the contact surface of the thrombus removal structure or between the thrombus removal structure and the thrombus removal structure. Then, as the blood clot grows by the continuously inflowing blood, pathogens and infectious substances in the blood can be collected.
  • the flowing blood flows into a fluid device having a relatively small cross-sectional area, such as a tube having a relatively large cross-sectional area (eg, an inlet), and the flow rate is increased by the cross-sectional area difference, and the blood coagulates due to the increased shear stress
  • a fluid device having a relatively small cross-sectional area such as a tube having a relatively large cross-sectional area (eg, an inlet)
  • the flow rate is increased by the cross-sectional area difference
  • the blood coagulates due to the increased shear stress
  • Substances involved in the thrombus are activated and create a thrombus, or the formed thrombus passes through one or more structures or thrombus removal structures provided in the fluid device.
  • the thrombus may be immobilized by trapping by the gap between the ablation structure and the thrombus removal structure.
  • the thrombus since another thrombus may adhere to the surface of the fixed thrombus, the thrombus is fixed more and more widely around the fixed thrombus.
  • the shear rate is increased while passing through the gap between the plurality of thrombus removal structures, thereby promoting thrombus formation. Therefore, the thrombus generated near the entrance may be caught and fixed between the thrombus removal structures, or the thrombus may be formed by high shear stress generated between the thrombus removal structures.
  • both actions can serve to create and anchor a thrombus within the fluidic device.
  • the one or more or a plurality of thrombus removal structures cause a change in the flow rate of the injected blood, and the greater the change, the higher the surface shear rate of the blood, and a thrombus is generated.
  • the blood surface shear rate has the largest value among the plurality of thrombus removal structures, and the thrombus can be immobilized on or near the surface of the thrombus removal structures.
  • the shear stress of blood capable of generating a thrombus from the flowing blood is 1 dyne/cm 2 to 10000 dyne/cm 2 , 1 dyne/cm 2 to 5000 dyne/cm 2 , 1 dyne/cm 2 to 2000 dyne/cm 2 , 2 dyne/cm 2 to 1500 dyne/cm 2 , 10 dyne/cm 2 to 1500 dyne/cm 2 , 50 dyne/cm 2 to 1000 dyne/cm 2 , 100 dyne/cm 2 to 1000 dyne/cm 2 , or 200 dyne/cm 2 to 1000 dyne/cm 2 .
  • the flow rate of the injected blood may be any flow rate as long as the flow rate is sufficient to form a thrombus, specifically 0.1 ⁇ m/sec to 2600000 ⁇ m/sec, 0.1 ⁇ m/sec to 1500000 ⁇ m /sec, 0.1 ⁇ m/sec to 1000000 ⁇ m/sec, 0.1 ⁇ m/sec to 500000 ⁇ m/sec, 0.1 ⁇ m/sec to 100000 ⁇ m/sec, 0.1 ⁇ m/sec to 60000 ⁇ m/sec, 1 ⁇ m/sec to 60000 ⁇ m /sec, 10 ⁇ m/sec to 40000 ⁇ m/sec, 100 ⁇ m/sec to 20000 ⁇ m/sec, 200 ⁇ m/sec to 20000 ⁇ m/sec, or 400 ⁇ m/sec to 10000 ⁇ m/sec.
  • An embodiment of the present invention is configured to induce a shear stress capable of generating a thrombus or an inlet through which the separated blood is injected, a material capable of forming a thrombus in contact with the blood, or configured to fix the thrombus
  • a fluid device for removing an infectious substance or thrombus from blood comprising a thrombus generating or fixing unit and an outlet for discharging blood from the thrombus generating or fixing unit.
  • the inlet may include a first channel
  • the outlet may include a second channel.
  • the first channel and the second channel may be respectively connected to a thrombus generating unit (thrombus fixing unit).
  • the thrombus generating unit may include a material capable of generating a thrombus or binding to a thrombus.
  • the material capable of generating the thrombus or binding to the thrombus is surface-treated (coated and coated with at least a portion on the substrate or in the channel of the thrombus generation or fixing unit or on the thrombus removal structure configured to induce shear stress that can generate the thrombus) ), or may be coated on at least a portion of a plurality of thrombus removal structures or particles as will be described later.
  • a substance capable of forming a thrombus or a substance capable of binding to a thrombus is as described above.
  • the thrombus generating or fixing unit may include a thrombus removal structure protruding from the upper surface of the substrate, or particles capable of inducing shear stress of the blood without being immobilized in the thrombus generation or fixing unit.
  • a cross-section of the plurality of thrombus removal structures may be n-gonal or amorphous, and n may be 3 to 12.
  • the cross-sections, heights, and intervals of the plurality of thrombus removal structures may all be the same or different.
  • the plurality of thrombus removal structures may have any form as long as they can generate a thrombus from flowing blood by increasing the surface shear rate of the flowing blood and immobilize the generated thrombus.
  • the cross-section of the thrombus removal structure is specifically a triangle, a rhombus, a square, a pentagon, a hexagon, a heptagon, an octagon, an alphabet H-shaped, an octagon, and at least any two sides of the ribbon are inserted in the inner direction of the cross-section. It may contain similar forms.
  • the height or interval of the thrombus removal structure is 0.1 to 10,000 ⁇ m, 0.1 to 400 ⁇ m, 0.1 to 200 ⁇ m, 0.1 to 180 ⁇ m, 0.2 to 180 ⁇ m, 0.5 to 150 ⁇ m, 1 to 150 ⁇ m, or 10 to 150 ⁇ m.
  • the height of the structure may be equal to the height of the channel of the fluidic device.
  • the interval between the plurality of thrombus removal structures may mean a distance between a point of one thrombus removal structure and the same point of another thrombus removal structure. The interval between the thrombus removal structures may be sufficient to allow one or two cells to pass therethrough.
  • the length of one side of the cross section of the thrombus removal structure may be at least 0.1 ⁇ m or more, specifically, 0.1 to 10,000 ⁇ m, 0.1 to 1,000 ⁇ m, 0.1 to 800 ⁇ m, 0.1 to 600 ⁇ m, or 0.1 to 400 ⁇ m.
  • the thrombus removal structure may be one in which the thrombus removal structure of the same type is formed uniformly (eg, at the same or similar intervals or heights) in the fluid device. Also, the height of the thrombus removal structure may be the same as the height of the channel.
  • the particles may be rod-shaped, bead-shaped or fiber.
  • the particles can be used without limitation as long as the particles are configured to form a gap in the thrombus generation or fixation part, and are capable of inducing shear stress in the blood or binding to the thrombus.
  • examples of such particles may include polymer rods, polymer beads, metal rods, metal beads, glass rods, glass beads, or glass fibers.
  • a shear stress of blood flowing through the gap between the beads may be generated to generate a thrombus, and an infectious material in the blood may be removed by the generated thrombus.
  • the cross-sectional area of the fluid channel of the thrombus generating or fixing unit may be smaller or larger than the fluid channel cross-sectional area of the inlet, or the cross-sectional area of the fluid channel of the thrombus generating or fixing unit is the cross-sectional area of the inlet. It may be smaller or larger than the fluid channel cross-sectional area.
  • the flowing blood flows into the fluid device in a tube (eg, inlet) having a relatively large cross-sectional area, and the cross-sectional area difference
  • a tube eg, inlet
  • the substances involved in blood coagulation are activated by the increased shear stress, and a thrombus can be formed.
  • a difference in shear stress of the blood may occur, and thus a thrombus may be formed at a site where the inlet and the thrombus generation or fixing unit are connected.
  • the thrombus generating or fixing unit may include a thrombus removal structure in which the cross-sectional area of the fluid channel is changed at least once.
  • the thrombus generating or fixing unit may be made of a plurality of layers or a plurality of tubes.
  • the plurality of layers or plurality of tubes is at least two layers or more than 2 tubes, more than 5 layers or more than 5 tubes, more than 8 layers or more than 8 tubes, more than 10 layers or more than 10 tubes, more than 15 layers, or It may be more than 15 tubes, more than 20 layers or more than 20 tubes, more than 30 layers or more than 30 tubes.
  • a thrombus filter capable of fixing the thrombus to the thrombus generating or fixing unit or the outlet may be further included.
  • a thrombus filter capable of fixing the thrombus in the thrombus generation or fixation unit or the outlet when there is no thrombus removal structure for thrombus formation or fixation in the thrombus formation or fixing unit or there is no surface treatment for thrombus fixing , the generated thrombus or the thrombus originally existing in the blood does not escape through the filter, and the thrombus is immobilized inside the filter to remove the thrombus or infectious material in the blood.
  • the blood filter may have a porosity of 1 to 99%, a particle retention size of 10 ⁇ m to 20000 ⁇ m, and a diameter of the through hole of 10 ⁇ m to 20000 ⁇ m.
  • the blood filter has a size of at least 10 ⁇ m or more, at least 50 ⁇ m or more, at least 100 ⁇ m or more, at least 500 ⁇ m or more, at least 1000 ⁇ m or more, at least 2000 ⁇ m or more, at least 5000 ⁇ m or more, at least 8000 ⁇ m or more, at least 10000 ⁇ m or more.
  • Particles eg, blood clots
  • the fluidic device includes polydimethylsiloxane (PDMS), polyethersulfone (PES), poly(3,4-ethylenedioxythiophene), poly(styrenesulfonate) (poly(styrenesulfonate)), polyimide (polyimide), polyurethane (polyurethane), polyester, perfluoropolyether (PFPE), polycarbonate (polycarbonate), or a combination of the above polymers it could be
  • the thrombus removal structure in the fluidic device may be manufactured through lithography (eg, photolithography or soft lithography), hot embossing, or extrusion.
  • Another embodiment of the present invention includes an inlet through which blood is injected, an outlet spaced apart from the inlet, through which the blood is discharged, and a fluid channel connected between the inlet and the outlet, provided with at least one fluid channel, and a plurality of the A fluidic device is provided that includes a thrombus removal structure disposed on the path of the fluidic channel and in contact with moving blood.
  • the fluid channel may include a first region extending radially around the inlet, and a second region disposed at an edge of the first region and connected to the outlet.
  • the thrombus removal structure may be disposed on the first region or the second region.
  • the second region may extend from the first region at a predetermined interval, and may change in width toward the exit.
  • a plurality of channel plates each having the inlet, the outlet, the fluid channel and the thrombus removal structure are stacked, the inlet and the outlet extending in a stacking direction of the channel plates, the The fluid channel may extend in a direction different from the stacking direction.
  • Another embodiment of the present invention includes an inlet through which blood flows, an outlet spaced apart from the inlet in a height direction, and a plurality of channel plates disposed between the inlet and the outlet and having a fluid channel through which the blood moves;
  • a fluidic device comprising a thrombus removal structure disposed on a channel plate is provided.
  • the channel plate may include a central portion aligned with the inlet, a first region extending in a radial direction from the central portion, in which the thrombus removal structure is disposed, and a second region disposed outside the first region.
  • the channel plate may be disposed in at least one of the central portion and the second region, and may further include a communication opening for connecting the fluid channel in a height direction.
  • the inlet and the outlet are disposed on the same central axis, and the channel plate may move blood in a radial direction on the central axis.
  • the thrombus removal structure includes a material capable of generating a thrombus in contact with the blood, or by changing the flow rate of the blood to induce shear stress in the blood to generate a thrombus, or to fix the generated thrombus can
  • the material capable of forming the thrombus is glass particles, polymer particles, metal particles, calcium, Von Willebrand factor, platelets, blood clotting factors Xa, XIIIa, prothrombin, collagen, thrombin, fibronectin, fibrinogen, and fibrin. It may be one or more selected from.
  • a fluid device includes an inlet through which blood is introduced, an outlet through which the blood is discharged, a guide connecting the inlet and the outlet, and defining a fluid channel through which the blood flows, and the guide. and a thrombus removal structure disposed along the longitudinal direction of the thrombus and in contact with the blood flowing in the fluid channel to generate a thrombus.
  • the thrombus removal structure may include a plurality of first elements in which a rectangular plate-shaped member is twisted in a first direction with respect to a center thereof.
  • the thrombus removal structure further includes a plurality of second elements in which the rectangular plate-shaped member is twisted in a second direction with respect to the center, and the first element and the second element along the longitudinal direction of the guide may be alternately arranged.
  • the first element when viewed from the inlet direction, the first element is twisted 180 degrees counterclockwise, the second element is twisted 180 degrees clockwise, and the end of the first element and the second element The ends may be connected perpendicularly to each other.
  • the thrombus removal structure may include a plurality of first elements in which first and second blades having a semi-circle or semi-elliptical shape intersect each other at a predetermined angle.
  • the thrombus removal structure further includes a plurality of second elements in which a first blade and a second blade having a semi-circular or semi-elliptical shape intersect each other at a predetermined angle, and the first element and the second element are mutually It may further include a plurality of support bars disposed at different angles, extending in the longitudinal direction of the guide, disposed inside the guide, and connecting the first element and the second element.
  • it may further include a connector connected to the front end of the thrombus removal structure, having an internal space through which the blood flows, and having an insertion groove into which at least a portion of the guide is inserted.
  • the guide partitions the fluid channel, extends from one end of the body and the body to which the thrombus removal structure is disposed therein, partitions the inlet, and an inlet end having a reduced or increased diameter toward the body. can be provided.
  • a fluid device is a fluid device for generating a thrombus by generating a shear stress in the flow of blood, wherein an inlet through which the blood flows, an outlet through which the blood is discharged, the inlet and the outlet and a guide for partitioning a fluid channel through which the blood flows therein, and a thrombus removal structure disposed in the fluid channel along a longitudinal direction of the guide, wherein the introduced blood flows through the fluid channel
  • a thrombus is formed on at least one of an outer surface of the thrombus removal structure and between the thrombus removal structure.
  • the fluid device for removing an infectious substance or thrombus from the blood by using the thrombus according to the present invention is a non-specific or specific method of removing an infectious substance or thrombus by using the body's immune mechanism without introducing drugs or additional substances into the human body. has the effect of removing
  • a hemodialysis apparatus includes a dialysis fluid supply tank for storing dialysis fluid, a dialysis filter for discharging impurities in the blood to the dialysis fluid, a first pump for moving the blood to the dialysis filter, and a first pump for transferring the dialysis fluid to the dialysis fluid a second pump for moving to a filter and a fluid device disposed on a movement path of at least one of the blood and the dialysate, wherein the fluid device includes an inlet through which blood is introduced, an outlet through which the blood is discharged, the inlet and the A structure (eg, a fluid channel) that connects the outlet and creates and fixes a thrombus, or a guide defining a fluid channel through which the blood flows and is disposed along the longitudinal direction of the guide, inside the fluid channel and a thrombus removal structure that is in contact with the blood flowing in the thrombus to generate a thrombus.
  • the fluid device includes an inlet through which blood is introduced, an outlet
  • the hemodialysis filter, the blood pump, and the dialysis fluid pump are connected by a connecting tube, and the part where blood flows into the hemodialysis filter of the connector, the part where blood flows out of the hemodialysis filter, the part where the dialysate flows into the hemodialysis filter and the blood
  • a pressure gauge for measuring the pressure of blood or dialysis fluid may be coupled to a portion from which the dialysis fluid flows from the dialysis filter, respectively.
  • Such a hemodialysis apparatus may discharge impurities in the blood to the outside while the material moves between the blood and the dialysis solution inside the hemodialysis filter.
  • the fluid device for removing the infectious material or thrombus may be connected between any one component in the hemodialysis device, for example, between a blood pump and a blood filter, or between a blood filter and a dialysis pump.
  • the hemodialysis device may include a fluid device for removing at least one or two or more infectious substances or blood clots.
  • the hemodialysis device may be one in which the blood filter is replaced with a fluid device for removing an infectious substance or thrombus, or the dialysis solution is not used while the blood filter is replaced with a fluid device for removing the infectious substance or thrombus have.
  • a dialysis fluid supply tank for storing the dialysis fluid, a dialysis filter for discharging impurities in the blood to the dialysis fluid, a dialysis fluid recovery tank for storing the dialysis fluid that has passed through the dialysis filter, and a second pump for moving the dialysis fluid to the dialysis filter are excluded from the configuration
  • the hemodialysis device including a fluid device for removing infectious substances or thrombus from blood using a thrombus according to the present invention is non-specifically or non-specifically using the human immune mechanism without introducing any drugs or additional substances into the human body. There is an effect of removing an infectious material or thrombus, and returning clean blood from which the infectious material or thrombus has been removed back into the subject.
  • FIG. 1 is a diagram schematically showing a fluid device 1 according to an embodiment of the present invention.
  • a thrombus may be generated inside the fluid device 1 , and the generated thrombus may be fixed inside the fluid device 1 .
  • a shear stress may be generated, and a thrombus may be generated by the generated shear stress.
  • the fluid device 1 has an inlet through which the blood B flows and an outlet through which the blood B is discharged.
  • the fluid device 1 connects the inlet and the outlet, a guide defining a fluid channel through which the blood B flows, and a plurality of guides are disposed along the longitudinal direction of the guide, and the blood flowing in the fluid channel
  • a material capable of generating a thrombus, or a shear stress capable of generating a thrombus is induced, or it may include a structure configured to fix the thrombus.
  • the structure is in contact with the blood (B) and changes the shear stress to generate and fix a thrombus, and the generated thrombus may trap infectious substances present in the blood.
  • FIG. 2 is a diagram illustrating a plan view of a fluid device 100 according to an embodiment of the present invention.
  • the fluid device 100 includes an inlet 110 through which blood separated from the body is injected, a material capable of generating a thrombus by contacting the blood, or a thrombus.
  • a thrombus generating or fixing unit 140 including a structure configured to induce a shear stress capable of generating a thrombus or to fix a thrombus, and an outlet 130 for discharging blood from the thrombus generating or fixing unit 140 .
  • the inlet 110 may include a first channel
  • the outlet 130 may include a second channel. The first channel and the second channel may be respectively connected to the thrombus generating or fixing unit 140 .
  • the thrombus generating or fixing unit 140 is configured to induce shear stress capable of generating a thrombus or to fix a thrombus, and a thrombus protruding from the upper surface to induce shear stress or to fix the thrombus A removal structure 120 may be included.
  • the thrombus generating or fixing unit 140 may include a material capable of generating a thrombus or binding to the thrombus.
  • the material capable of generating the thrombus or binding to the thrombus is surface-treated (coated and coated) to at least a portion on the substrate or in the channel of the thrombus generation or fixing unit 140 or a structure configured to induce a shear stress capable of generating a thrombus. ), or may be coated on at least a portion of the plurality of thrombus removal structures 120 or particles.
  • a substance capable of forming a thrombus or a substance capable of binding to a thrombus is as described above.
  • the thrombus removal structure 120 (or pattern) in the fluidic device 100 may be manufactured by a lithographic method.
  • a lithographic method for example, polydimethylsiloxane (PDMS; Dow Chemical, USA) can be used and prepared by a conventional soft-lithography method (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 550-575).
  • the cross-section of the plurality of thrombus removal structures 120 may be n-gonal or amorphous, and n may be 3 to 12.
  • the cross-sections, heights, and intervals of the plurality of thrombus removal structures 120 may all be the same or different.
  • the plurality of thrombus removal structures 120 may have any form as long as they can generate a thrombus from flowing blood by changing the surface shear rate of flowing blood and immobilize the generated thrombus.
  • the cross section of the thrombus removal structure 120 is specifically a triangle, a rhombus, a square, a pentagon, a hexagon, a heptagon, an octagon, an alphabet H-shaped, an octagon, and at least any two sides of the ribbon are inserted in the inner direction of the cross section. It may contain similar forms. Also, the height of the thrombus removal structure may be the same as the height of the channel.
  • the cross-sectional area of the fluid channel of the thrombus generating or fixing unit 140 may be smaller than the cross-sectional area of the fluid channel of the inlet 110 . have.
  • the flow rate increases due to the cross-sectional area difference, and a substance involved in blood coagulation due to the increased shear stress are activated and can form blood clots.
  • the device may further include a thrombus generating or fixing unit 140 or a thrombus filter 150 capable of fixing the thrombus to the outlet 130 .
  • a thrombus filter capable of fixing the thrombus to the thrombus generating or fixing unit 140 or the outlet 130 when there is no structure or surface treatment for separate thrombus fixing in the thrombus generating or fixing unit 140 ( 150) it is possible to remove the thrombus or infectious material in the blood by fixing the thrombus without passing the generated thrombus or the thrombus originally existing in the blood, or separate the thrombus generation or fixation unit 140 in the Even if there is a structure or surface treatment for thrombus immobilization, it is possible to more effectively immobilize the residual thrombus to remove the thrombus or infectious material in the blood.
  • the thrombus generating or fixing unit 140 may be formed of a plurality of layers.
  • the thrombus generating or fixing unit 140 is configured to generate or prevent a thrombus It may include particles 160 that are not immobilized in the top 140 and can induce shear stress in the blood.
  • the particles 160 may be rod-shaped, bead-shaped or fiber-shaped.
  • the particle 160 is configured so that a gap can be formed in the thrombus generation or fixing unit 140, and can be used without limitation as long as it is a particle 160 that can induce shear stress in blood or can attach a thrombus.
  • the particles 160 may include polymer rods, polymer beads, glass rods, glass beads, metal rods, metal beads, or glass fibers. Without being limited to a specific theory, shear stress of blood flowing through the gap between the particles 160 is generated to generate a thrombus, and an infectious material or thrombus in the blood can be removed by the generated thrombus, or the particles ( 160) may be attached to the surface of a thrombus or a substance capable of generating a thrombus, or a thrombus may be attached to the particle itself, so that an infectious substance or thrombus in the blood can be removed.
  • FIG. 9 is a view showing a result of a bacteria removal experiment using the fluid device of FIG. 8 .
  • a bacterial removal experiment was conducted using a fluid device 100 including glass beads as particles 160 . More specifically, as shown in FIG. 9A , the fluid device 100 was filled with particles 160 , which are glass beads, and blood was flowed into the fluid device 100 using a pump.
  • the fluid device 100 is equipped with a filter having a pore size of 70 ⁇ m in one cross section of a silicone tube having an inner diameter of 4.8 mm and a length of 10 cm. The filter allows the particles 160 to stay without leaking from the fluid device 100 .
  • a human blood sample As an infection model, 1 ⁇ 10 4 to 2 ⁇ 10 4 CFU/mL of Staphylococcus aureus was mixed with 10 mL of human blood (Korean Red Cross, Ulsan Blood Center), and a CaCl 2 solution with a concentration of 5 mM was added. .
  • FIGS. 9(b) and 9(c) it was confirmed that the Staphylococcus aureus was reduced by almost 100% after 10 minutes compared to the initial concentration.
  • the fluid channel cross-sectional area of the thrombus generating or fixing unit 140 may be smaller than the fluid channel cross-sectional area of the inlet 110 . .
  • the principle of thrombus formation by this was described with reference to FIG. 6 .
  • the thrombus generating or fixing unit 140 may include a structure in which the cross-sectional area of the fluid channel is changed at least once. Through such a change in the cross-sectional area, the change in shear stress can be made more diverse.
  • the thrombus generating or fixing unit 140 may be formed of a plurality of layers or a plurality of tubes (channels).
  • the blood flows into the thrombus generating or fixing unit 140 configured to generate a thrombus, and the thrombus starts to form.
  • the cross-sectional area of the fluid channel of the thrombus generating or fixing unit 140 is smaller than the fluid channel cross-sectional area of the inlet 110, or by including the thrombus removal structure 120 or particles in the thrombus generating or fixing unit 140, A thrombus may be generated from the flowing blood by increasing the surface shear rate of the flowing blood or attaching the thrombus to the structure or the particles.
  • the formed thrombus is formed and immobilized on or around the thrombus removal structure 120 , and the blood continues to flow to the surface or the periphery of the thrombus removal structure 120 to which the thrombus is immobilized.
  • the blood cells, fibrinogen, fibronectin, Von Willebrand factor, collagen, fibrin, platelets, or neutrophil extracellular traps (NETs) present on the surface of the thrombus or within the thrombus can trap (remove or bind) infectious substances or thrombi in the blood. have.
  • the flowing blood when blood flows into the fluidic device 100 , the flowing blood generates a thrombus of the fluidic device 100 , or has a small cross-sectional area, a low height, or the plurality of fluid channels of the fixing unit 140 .
  • a change in the flow rate of blood occurs, which increases the shear rate of the blood.
  • a thrombus may be more easily formed.
  • the small cross-sectional area, or low height, and the plurality of thrombus removal structures 120 of the thrombus generating or fixing portion 140 of the fluidic device 100 causes a change in the flow rate of the injected blood, As the range of change increases, the surface shear rate of blood increases and a thrombus is formed.
  • the surface shear stress of the blood exhibits the greatest value on the surface of the channel around the inlet 110 of the fluid device 100, and shows a high value even among the plurality of thrombus removal structures 120, so that the thrombus removal structure ( 120), the thrombus can be immobilized on or near the surface.
  • Blood containing pathogens was prepared in order to analyze whether infectious substances can be removed or clots can be fixed by inducing shear stress in flowing blood.
  • any human blood Kerean Red Cross, Ulsan Blood Center
  • 10 mM calcium chloride, 1U/mL sodium heparin (Choongwae Pharmaceutical), and Staphylococcus aureus 36,800 CFU/mL were mixed with the blood.
  • 10 mL of the mixture was put into a 50 mL Eppendorf tube and shaken in a Thermomixer C (Eppendorf, USA) (300 rpm, 15 sec interval, 4 °C) to prepare pathogen-containing blood.
  • the prepared blood was circulated in a device capable of increasing the shear stress of the flowing blood.
  • mm Cold-Parmer, EW-95802-02
  • the blood infusion rate was 20 mL/h.
  • circulating blood samples were taken and the concentration of bacteria was measured by agar plating.
  • 10 ml of the prepared blood was put into a 50 ml tube, and the concentration of bacteria was measured by agar plating after 30 minutes and 60 minutes without any treatment, and the results are shown in Fig. 17 is shown.
  • the concentration of S. aureus decreased by more than 95% compared to the initial concentration after 30 minutes.
  • the concentration of S. aureus hardly decreased even after 60 minutes.
  • the above result means that the infectious material in the blood can be non-specifically removed by increasing the shear stress of the flowing blood to generate a thrombus.
  • the fluid simulation was analyzed in the fluid device 100 having the patterns of FIGS. 3 to 5 .
  • the fluid simulation of the fluid device 100 was analyzed using COMSOL Multiphysics 5.0 to analyze the surface shear rate and flow streamline, and the results and actual experimental photos are shown in FIGS. 18 to 20, respectively.
  • the flowing blood flows into a fluid device with a small cross-sectional area, such as a tube with a relatively large cross-sectional area, and the flow rate increases due to the cross-sectional area difference.
  • Substances involved in blood coagulation are activated to create a thrombus, and the formed thrombus passes through one or more thrombus removal structures provided in the fluid device and adheres to the surface of the thrombus removal structures, or between the thrombus removal structures and the thrombus removal structures
  • a thrombus can be immobilized by trapping by a minute gap. Since another thrombus may adhere to the surface of the fixed thrombus, the thrombus is fixed more and more widely around the fixed thrombus.
  • the surface shear rate increases as the change range of the fluid velocity increases. It was found that a high shear rate is advantageous for the formation of a thrombus, and exhibits the largest value between the patterns. In addition, it was found that the thrombus can be easily fixed in the case of a structure in which the fluid velocity is slow or the fluid is trapped. In addition, as a result of checking the flow lines, it was found that the fluid was trapped like a vortex in the direction below and above the pattern, so that the generated thrombus could be efficiently immobilized between the patterns.
  • thrombus is generated and fixed in the vicinity of the top and bottom of the pattern in the fluid direction in the case of a rhombus shape, and a ribbon-like shape It was found that thrombus was formed and fixed at the top and bottom of the pattern in the direction of the fluid.
  • the material of the fluid device 100 is PDMS, and a column structure (thrombus removal structure) of the form as shown in FIG. 21 is formed in a channel of about 5 cm in width, 2 cm in length, and 50 ⁇ m in height at intervals of 50 ⁇ m. are arranged.
  • a column structure (thrombus removal structure) of the form as shown in FIG. 21 is formed in a channel of about 5 cm in width, 2 cm in length, and 50 ⁇ m in height at intervals of 50 ⁇ m. are arranged.
  • circular column structures with a diameter of 100 ⁇ m are arranged at intervals of 300 ⁇ m.
  • Bacteria were mixed in the blood, and blood samples circulated before, 30 minutes, and 60 minutes after injection into the chip were collected, and the concentration of bacteria was measured by agar plating method. As a control, each bacteria was mixed in 10 mL of the same volume of rat blood and shaken in Thermomixer C (Eppendorf, USA) to compare with the chip results, and the results are shown in FIG. 22 .
  • 21 is a view showing the shape of a thrombus generation or thrombus removal structure of the fixing unit 140 of the fluid device 100 according to an embodiment of the present invention, and arrows schematically show the flow direction of blood.
  • FIG. 22 is a graph showing the removal efficiency of various types of bacteria of the fluid device 100 according to an embodiment of the present invention through reduction of a relative quantity of bacteria.
  • the concentrations of Staphylococcus aureus and methicillin-resistant Staphylococcus aureus decreased by more than 90% after 30 minutes compared to the initial concentration, and the concentration of Citrobacter pruundi was reduced by more than 90% after 60 minutes.
  • the concentration of bacteria hardly decreased even after 60 minutes.
  • the experiment was carried out in the same manner as in Experimental Example 3, except that the blood circulation time was increased from 1 hour to 3 hours to evaluate the bacterial removal efficiency and to measure hemolysis.
  • FIG. 23 is a graph showing the Staphylococcus aureus removal efficiency of the fluid device 100 according to an embodiment of the present invention through reduction of a relative quantity of bacteria.
  • 24 is a graph showing the measurement of hemolysis of rat blood in the fluid device 100 according to an embodiment of the present invention.
  • Staphylococcus aureus decreased by more than 90% after 1 hour compared to the initial concentration, and showed a relatively small decrease in blood shaking (Shaking) as a control. It was found that hemolysis occurred the least in the chip condition in which bacteria were reduced the most.
  • FIG. 25 is a perspective view illustrating the fluid device 200 according to another embodiment of the present invention
  • FIG. 26 is a plan view illustrating the fluid device 200 of FIG. 25
  • FIG. 27 is the fluid device 200 of FIG. 25 . is a cross section of
  • the fluid device 200 has an inlet 201 through which blood is injected and an outlet 202 through which blood is discharged, and may be formed by stacking a plurality of channel plates 210 . .
  • the inlet 201 is disposed on one side of the fluid device 200 , and blood flows therein.
  • the outlet 202 is spaced apart from the inlet, and the blood passing through the fluid channel CH is discharged.
  • the fluid channel CH connects between the inlet 201 and the outlet 202, and includes at least one fluid channel.
  • the fluid channel CH may be disposed on the channel plate 210 .
  • a plurality of thrombus removal structures 220 may be disposed on a path of the fluid channel CH and may be in contact with moving blood.
  • a plurality of channel plates 210 may be stacked in a height direction of the fluid device 200 .
  • the number of channel plates 210 is not limited to a specific number, and may be set in various ways.
  • the channel plate 210 may have an inlet 201 disposed on one side, an outlet 202 disposed on the other side, and a fluid channel CH between the inlet 201 and the outlet 202 . That is, the blood introduced through the inlet 201 may be discharged to the outlet 202 through the fluid channel CH.
  • the fluid channel CH may be formed as a stepped groove on one surface of the channel plate 210 . 26 , the sidewall 211 may be disposed on the outside, and the inside of the sidewall 211 may be defined as a fluid channel.
  • the fluid channel CH is formed inside the channel plate 210 and may have a closed top shape.
  • the fluid channel CH is formed of a plurality of lines, and may be disposed on or inside the channel plate 210 as a plurality of straight or curved lines.
  • the channel plate 210 may be divided into a first area 210 -A and a second area 210 -B according to the flow of blood.
  • the first region 210 -A may extend radially with respect to the inlet 201 .
  • a thrombus removal structure 220 may be disposed in the first region 210 -A.
  • the blood B that has passed through the inlet 201 passes through the first region 210 -A, it may spread radially around the inlet 201 . In this case, the blood may contact the thrombus removal structure 220 .
  • the second region 210 -B may be connected to the first region 210 -A, may be connected to the outlet 202 , and a thrombus removal structure 220 may be disposed. That is, the outlet 202 is disposed in the second region 210 -B, and may be connected to the first region 210 -A so that blood that has passed through the first region 210 -A moves to the outlet 202 . have.
  • the second region 210 -B includes an outlet region 210 -B1 that is radially connected at the outlet 202 , and a connector region 210 that connects the exhaust region 210 -B1 and the first region 210 -A. -B2) may be provided.
  • the radius of the discharge area 210 - B1 may be set smaller or larger than the radius of the first area 210 -A.
  • the connector area 210 - B2 has a width from the first area 210 -A to the outlet 202 . It can be arranged to decrease gradually.
  • the thrombus removal structure 220 may be disposed on a path of the fluid channel CH and may be in contact with blood.
  • the thrombus removal structure 220 may have various shapes and sizes, and may form a thrombus removal structure on the fluid channel CH.
  • the thrombus removal structure 220 may increase or induce shear stress of the moving blood, thereby generating a thrombus.
  • the thrombus removal structure 220 may fix the generated thrombus, and may have a columnar shape or a protruding shape.
  • the thrombus removal structure 220 may include a material capable of generating or combining with a thrombus.
  • the material capable of generating the thrombus or binding to the thrombus may be surface-treated or coated on the thrombus removal structure 220 .
  • the thrombus removal structure 220 may be manufactured by a lithography method.
  • a lithography method for example, polydimethylsiloxane (PDMS; Dow Chemical, USA) can be used and prepared by a conventional soft-lithography method (Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 550-575).
  • the thrombus removal structure 220 has a plurality of protrusions, and each protrusion has an n-gonal or amorphous cross-section, where n may be 3 to 12.
  • the cross-section, height, and spacing of the protrusions may all be the same or different.
  • the thrombus removal structure 220 can generate a thrombus from the flowing blood by increasing the surface shear rate of the flowing blood, and may have any shape as long as it can immobilize the generated thrombus.
  • the cross-section of the protrusion is specifically a triangle, a rhombus, a square, a pentagon, a hexagon, a heptagon, an octagon, an alphabet H-shape, and an octagon.
  • a cross section of a rhombus or a quadrangle will be mainly described.
  • the height or spacing of the protrusions is 0.1 to 10,000 ⁇ m, 0.1 to 400 ⁇ m, 0.1 to 200 ⁇ m, 0.1 to 180 ⁇ m, 0.2 to 180 ⁇ m, 0.5 to 150 ⁇ m, 1 to 150 ⁇ m, or 10 to 150 ⁇ m.
  • the protrusion may have a height of t2, which may be set to be smaller than t1, which is the height of the fluid channel CH.
  • t2 which is the height of the fluid channel CH.
  • the protrusion may be set equal to the height of the fluid channel.
  • the blood may pass through the first region 210 -A along the passage between the protrusions.
  • An interval of the thrombus removal structure 220 may be defined as a distance between one protrusion and another protrusion adjacent thereto. In one embodiment, the interval may be sufficient to allow one or two cells to pass therethrough.
  • the protrusion may have a length of at least 0.1 ⁇ m or more on either side, specifically 0.1 to 10,000 ⁇ m, 0.1 to 1000 ⁇ m, 0.1 to 800 ⁇ m, 0.1 to 600 ⁇ m, or 0.1 to 400 ⁇ m.
  • the thrombus removal structures 220 may be formed in which the thrombus removal structures 220 of the same shape are homogeneously (with the same or similar intervals or heights) in the fluid device 200 .
  • the thrombus removal structure 220 may have a shape that changes in size in the fluid channel CH.
  • the cross-sectional area of the protrusion is formed to be small in the portion adjacent to the inlet 201 , but the cross-sectional area of the protrusion may increase in the radial direction.
  • the distance between the protrusions is large, but the width between the protrusions may be reduced in the radial direction.
  • the thrombus removal structure 220 is disposed in the first region 210 -A having a radial shape, the space of the fluid channel CH is small at the inlet 201 , but the space of the fluid channel CH increases in the radial direction. .
  • the flow rate of blood can be controlled, and the flow amount can be controlled.
  • the thrombus removal structure 220 may generate a thrombus from flowing blood by increasing the surface shear rate of blood.
  • the flow rate increases due to the cross-sectional area difference, and the substances involved in blood coagulation are activated by the increased shear stress. may form blood clots. Accordingly, as the blood flows from the inlet 201 to the thrombus removal structure 220 , a shear stress of the blood is induced, so that a thrombus may be generated in a region between the inlet 201 and the protrusion.
  • a particle (not shown) may be disposed in the fluid channel CH, and a thrombus may be generated and fixed through the particle.
  • the particles may be rod-shaped, bead-shaped or fiber-shaped.
  • the particles are configured to form a gap in the fluid channel, and any particle capable of inducing shear stress in blood can be applied without limitation.
  • the particle may comprise a polymer rod, a polymer bead, a metal rod, a metal bead, a glass rod, a glass bead, or a glass fiber.
  • a shear stress of blood flowing through the gap between the beads is generated to generate a thrombus, and an infectious material in the blood can be removed by the generated thrombus, or a thrombus or thrombus on the surface of the beads Infectious substances or blood clots in the blood can be removed by the thrombus formed by the attachment of a substance that produces a blood clot.
  • the blood flowing into the inlet 201 of the fluid device 200 flows into the plurality of channel plates 210 . As the blood moves along the fluid channel CH, it meets the thrombus removal structure 220 .
  • the shear stress is increased, and secondly, the shear stress is also increased inside the fluid device 200 by the thrombus removal structure 220 .
  • a change in the blood flow rate occurs in the fluid channel CH of the first region 210 -A, and materials involved in blood coagulation are activated by the increased shear stress of the blood, thereby generating a thrombus.
  • the generated thrombus may be caught on the surface of the thrombus removal structure 220 .
  • the blood that has passed through the second region 210 -B is discharged again through the outlet 202 .
  • FIG. 28 is an exploded perspective view illustrating the fluid device 300 according to another embodiment of the present invention
  • FIGS. 29 and 30 are plan views illustrating the channel plate of FIG. 28
  • FIG. 31 is the fluid device 300 of FIG. 28 .
  • ) is a cross-sectional view.
  • the fluid device 300 may be formed by stacking a plurality of channel plates.
  • the blood moving along the fluid channel contacts the thrombus removal structure having a larger area, effectively forming a thrombus and fixing the thrombus.
  • the fluid device 300 includes a plurality of layers of fluid channels, and as blood passes through the fluid channels of each layer, a thrombus can be generated and the thrombus can be fixed. Thereafter, an infectious material or a blood clot may be fixed by the thrombus.
  • the number of channel plates is not limited to a specific number, and may be variously set depending on the amount of blood, the flow rate of blood, and the like.
  • an embodiment having two fluid channels will be mainly described.
  • the fluidic device 300 may include a plurality of plate units 310 , and the plate unit 310 may include a first channel plate 310A, a second channel plate 310B, and a third channel plate 310C. have.
  • the fluid device 300 has an inlet 301 and an outlet 302 disposed on the same axis Ax, the inlet and outlet may be positioned at different locations within the channel plate channel, if necessary.
  • the first channel plate 310A has an inlet and is disposed to cover an upper portion of the fluidic device 300 .
  • the second channel plate 310B has a first fluid channel CH1 disposed therein.
  • the first fluid channel CH1 may be formed to be stepped on the upper surface of the second channel plate 310B.
  • the second channel plate 310B includes a 1a region 310B-1 in which the thrombus removal structure 320 is disposed, and a 2a region 310B-2 disposed outside the 1a region 310B-1. can do.
  • a thrombus removal structure 320 may be disposed in the region 1a 310B - 1 , and a thrombus may be generated by changing the flow rate of the moving blood. Also, the generated thrombus may be fixed in the region 1a 310B-1.
  • the second a region 310B - 2 is a portion where blood moving through the first fluid channel CH1 is collected, and a plurality of communication openings 330 may be disposed. Blood may move to the second fluid channel CH2 below through the communication opening 330 .
  • the number of the communication openings 330 is not limited to a specific number and may be set variously according to the amount and speed of moving blood. However, for convenience of description, a case in which eight communication openings 330 are disposed will be mainly described.
  • the third channel plate 310C has a second fluid channel CH2 disposed therein.
  • the second fluid channel CH2 may be formed to be stepped on the upper surface of the third channel plate 310C.
  • the third channel plate 310C includes a 1b region 310C-1 in which the thrombus removal structure 320 is disposed, and a 2b region 310C-2 disposed outside the 1b region 310C-1. can do.
  • the 1b area 310C-1 is provided to correspond to the 1a area 310B-1
  • the 2b area 310C-2 is set to correspond to the 2a area 310B-2.
  • the thrombus removal structure 320 disposed in the region 1b 310C - 1 the flow rate of the moving blood and the shear stress of the blood change, thereby generating a thrombus.
  • the blood can then be drained through the outlet 302 .
  • the blood flowing into the inlet 301 of the fluid device 300 moves to the first fluid channel CH1 .
  • the flat surface 311 causes blood to move radially in the axis Ax.
  • the shear stress of the blood is changed by the thrombus removal structure 320 to generate a thrombus.
  • the thrombus is fixed to the thrombus removal structure 320 , and an infectious material is also trapped in the thrombus.
  • the blood that has moved to the second a region 310B - 2 moves to the second fluid channel CH2 through the communication opening 330 .
  • the blood flowing into the second b region 310C - 2 moves in a radial direction toward the axis Ax.
  • the shear stress of the blood is changed by the thrombus removal structure 320 to generate a thrombus.
  • the thrombus is fixed to the thrombus removal structure 320 , and an infectious material is also trapped in the thrombus.
  • the blood is then discharged through outlet 302 .
  • a thrombus may be generated and fixed in a fluid channel formed in the stacked channel plates, and an infectious material may be immobilized.
  • an infectious material may be immobilized.
  • a thrombus is formed and an infectious material is fixed, so that the efficiency can be increased, and the device can be configured compactly.
  • FIG. 32 is an exploded perspective view illustrating the fluid device 400 according to another embodiment of the present invention
  • FIG. 33 is a view showing the channel plate of FIG. 32
  • FIG. 34 is a cross-sectional view of the fluid device 400 of FIG. 32 . to be.
  • the fluid device 400 may be formed by stacking a plurality of channel plates.
  • the fluid device 400 includes a plurality of layers of fluid channels, and as blood passes through the fluid channels of each layer, a thrombus may be generated and the thrombus may be fixed. Thereafter, the infectious material may be immobilized by the thrombus.
  • the number of channel plates is not limited to a specific number, and may be variously set depending on the amount of blood, the flow rate of blood, and the like.
  • an embodiment having seven fluid channels will be mainly described.
  • the fluidic device 400 has a plurality of plate units 410 , wherein the plate units 410 include a first channel plate 410A, a second channel plate 410B, a third channel plate 410C, and a fourth channel plate. (410D) may be provided.
  • the fluidic device 400 also has an inlet 401 and an outlet 402 disposed on the same axis Ax.
  • the first channel plate 410A is substantially the same as the first channel plate 310A of the aforementioned embodiment
  • the second channel plate 410B is substantially the same as the second channel plate 310B of the aforementioned embodiment
  • the third channel plate 410C is substantially the same as the third channel plate 310C of the above-described embodiment, the overlapping description will be omitted or abbreviated.
  • a fluid channel CH is formed on the fourth channel plate 410D.
  • the fourth channel plate 410D has a communication opening 430 .
  • the first communication hole 431 is disposed in the center of the 1c region 410D-1. That is, the first communication hole 431 may be disposed along the axis Ax.
  • the second communication hole 432 is disposed in the second c region 410D - 2 . Blood may flow into the fluid channel CH through the first communication port 431 , and may move to a fluid channel of another layer through the second communication port 432 .
  • blood flows in through the inlet 401 , and the blood moves along the first communication hole 431 of the fourth channel plate 410D in the axis Ax direction.
  • a thrombus may be generated and fixed by the thrombus removal structure 420 while moving in the 1c region 410D-1, and then an infectious material may be fixed thereafter. Thereafter, the blood moves to the second c region 410D-2 and moves to the next fluid channel.
  • the blood moves to the second channel plate 410B.
  • the blood moving from the first communication hole 431 is blocked in the path at the flat portion 411 and moves in the radial direction.
  • the blood passes through the thrombus removal structure 420 , moves to the third channel plate 410C, moves to the radial center again, and is finally discharged to the outlet 402 .
  • a thrombus may be generated and fixed in the fluid channel CH formed in the stacked channel plate, and an infectious material may be immobilized.
  • an infectious material may be immobilized.
  • a thrombus is formed and an infectious material is fixed, so that the efficiency can be increased, and the device can be configured compactly.
  • FIG. 35 is a cross-sectional view showing a modified example of the fluid device 400 of FIG. 32 .
  • the fluid device 430-1 guides the movement of blood to the communication opening 430A, and the blood moves outward in the radial direction of the axis Ax, and then back to the axis Ax.
  • a moving flow path can be formed.
  • the fluid device 430-1 may cause blood to move along a meandering flow path, and in this case, the thrombus removal structure 420 may generate and fix a thrombus, and may fix an infectious material.
  • the fifth channel plate 410E has a 1a communication hole 431A disposed in the center thereof, and may move blood to the second channel plate 410B.
  • a second channel plate 410B is disposed above and below the fifth channel plate 410E.
  • the blood flowing into the fifth channel plate 410E through the 2a communication port 432A of the second channel plate 410B may move toward the 1a communication port 431A. Accordingly, the blood may continuously move in opposite directions while moving the second channel plate 410B and the fifth channel plate 410E.
  • a thrombus may be generated and fixed in the fluid channel CH formed in the stacked channel plate, and an infectious material may be immobilized.
  • an infectious material may be immobilized.
  • a thrombus is formed and an infectious material is fixed, so that the efficiency can be increased, and the device can be configured compactly.
  • the blood flows into the thrombus removal structure configured to generate a thrombus, and the formation of a thrombus starts.
  • the fluid channel cross-sectional area is smaller than the fluid channel cross-sectional area of the inlet, or the surface shear rate of the blood flowing by the thrombus removal structure or the bead particle is increased to generate a thrombus from flowing blood. .
  • the formed thrombus is formed and immobilized on the surface or periphery of the thrombus removal structure formed by the thrombus removal structure, and the blood continues to flow to the surface or the periphery of the thrombus removal structure to which the thrombus is immobilized.
  • blood cells Von Willebrand factor, fibrinogen, fibronectin, fibrin, collagen, platelets, or NETs (neutrophil extracellular traps) present on the surface of the thrombus or within the thrombus may trap (remove or bind) infectious substances in the blood.
  • thrombus removal structure of the fluidic device When blood flows into the fluidic device, as the flowing blood passes through a thrombus removal structure of the fluidic device, a low height (small cross-sectional area) of a channel, or the plurality of thrombus removal structures, a change in the flow rate of the blood occurs, which is the shear rate of the blood will increase In addition, as the shear rate of blood increases, thrombus formation may occur more easily.
  • the thrombus removal structure of the fluid device, or the plurality of thrombus removal structures due to the low height (small cross-sectional area) of the channel causes a change in the flow rate of the injected blood, and the greater the change, the greater the surface shear rate of the blood increases, and blood clots form.
  • the surface shear stress of the blood exhibits the greatest value in the channel around the inlet of the fluid device, and a high value appears even among the plurality of thrombus removal structures, so that the surface of the thrombus removal structure on which the thrombus removal structure is disposed, or near the surface.
  • the clot can be immobilized.
  • 36 to 38 are graphs showing the removal rate of an infectious material in the blood using the fluid device 200 according to an embodiment of the present invention through a decrease in the relative quantity of the infectious material.
  • a fluid device 200 having a channel plate of 10 layers, forming a circular first region 210-A with a diameter of about 3 cm, and protrusions 50 ⁇ m in height in a fluid channel CH of 50 They are arranged in ⁇ m intervals and 50 ⁇ m high.
  • the outlet 202 is disposed with the inlet 201 at the center of the first area 210 -A and the second area 210 -B on one side of the first area 210 -A.
  • the blood coming out of the inlet 201 spreads from the center to the outside, increasing the amount of thrombus generated and the contact surface between the generated thrombus and blood.
  • FIG. 36 is a graph comparing the Staphylococcus aureus removal ability of the fluid device 200 and the control when blood is shed for 1 hour
  • FIG. 37 is a comparison graph of the methicillin-resistant Staphylococcus aureus removal efficiency of the fluid device 200 and the control
  • FIG. 38 is a graph comparing the removal efficiency of Citrobacter pruundi of the fluid device 200 and the control group.
  • Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus, Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus, and Citrobacter freundii 1-2 ⁇ 10 4 CFU/mL each in 10 mL of human blood mixed.
  • a Tygon tube was used to connect the inlet 201 and the outlet 202 of the fluid device 200, respectively, and both sides of the silicone tube were connected to the Tygon tube connected to the chip inlet and outlet, respectively, and each bacterial infection was performed using a peristaltic pump. Human blood was circulated and injected into the chip (20 mL/h).
  • the concentrations of Staphylococcus aureus and methicillin-resistant Staphylococcus aureus decreased by about 90% after 10 minutes compared to the initial concentration, 60 After minutes, it decreased by more than 95%.
  • the concentration of Citrobacter pruundi decreased by more than 90% after 60 minutes.
  • the concentration of the three bacteria did not decrease even after 60 minutes.
  • FIG. 39 is a graph showing the removal rate of an infectious material in the blood using the fluid device 400 according to another embodiment of the present invention through a decrease in the relative quantity of the infectious material.
  • Staphylococcus aureus in blood was reduced by 98% or more after 10 minutes compared to the initial concentration.
  • shear stress of the blood is induced in the channel of the fluid device 400 to generate a thrombus, which shows that various types of infected bacteria in the blood can be effectively removed.
  • FIG. 40 shows a fluid device 500 according to another embodiment of the present invention
  • FIG. 41 shows a side view and a cross-section of the fluid device 500 of FIG. 40
  • FIG. 42 shows a side surface of the thrombus removal structure 550 disposed inside the guide 540 and a cross-section of the fluid device 500 , respectively.
  • the twist angle of the structure 550 may be inferred.
  • a fluid device 500 includes an inlet 510 through which blood B is introduced, an outlet 520 through which blood B is discharged; A plurality of guides 540 connecting the inlet 510 and the outlet 520 and partitioning a fluid channel 530 through which blood B flows therein, and a plurality of guides 540 are disposed along the longitudinal direction,
  • the fluid channel 530 may include a thrombus removal structure 550 for generating a thrombus in contact with the blood B flowing inside the fluid channel 530 .
  • the inlet 510 is disposed at the tip of the fluid device 500 , and blood B flows in from the outside.
  • the outlet 520 is spaced apart from the inlet 510 by a preset interval and disposed at the rear end of the fluid device 500 , and the blood B ′ passing through the fluid channel 530 is discharged.
  • the size and shape of the inlet 510 and the outlet 520 are not particularly limited, and may be appropriately selected depending on the size and shape of the thrombus removal structure 550 disposed therein, or the amount of the inflowing blood B. .
  • the guide 540 may connect the inlet 510 and the outlet 520 and may partition the fluid channel 530 through which the blood B flows.
  • the material of the guide 540 is not particularly limited, and may be made of a hard material or a flexible material. In one embodiment, the guide 540 may be a tube made of a silicone material.
  • the thrombus removal structure 550 is disposed along the longitudinal direction of the guide 540 on the fluid channel 530 .
  • the thrombus removal structure 550 may generate a thrombus by generating shear stress in contact with the blood B introduced from the inlet 510 .
  • the generated thrombus may be attached to the surface of the thrombus removal structure 550 or may be attached between the thrombus removal structures 550 to capture the infectious material inside the blood B.
  • the thrombus removal structure 550 may be an aggregate of a plurality of elements in which a rectangular plate-shaped member is twisted with respect to a center thereof. More specifically, the thrombus removal structure 550 is a plurality of rectangular plate-shaped members having a length L1 in the radial direction of the guide 540 and a length L2 in the longitudinal direction of the guide 540 are twisted in the first direction with respect to the center line CL2. The number of first elements 551 may be included.
  • the first element 551 has a first edge 551a disposed to face the inlet 510 , and a first edge 551a disposed to face the outlet 520 while facing the first edge 551a . It may include a second edge 551b, and a third edge 551c and a fourth edge 551d connecting the end of the first edge 551a and the end of the second edge 551b, respectively.
  • the first edge 551a is disposed at the front end of the inlet 510 side of the first element 551 , and comes into contact with the blood B flowing in from the inlet 510 .
  • the first edge 551a may have a length L1.
  • the blood B divided into two flows through the first edge 551a is again divided by the first edge 552a of the second element 552 .
  • the divided flow of blood B is repeatedly divided while passing through the third element 553 and the fourth element 554 in turn, and in this process, the shear stress applied to the blood B as the flow velocity and direction are changed. Substances involved in coagulation in the blood (B) may be activated due to various changes in
  • the second edge 551b is disposed at the rear end of the first element 551 on the outlet 520 side.
  • the second edge 551b may be disposed parallel to the first edge 551a and may have a length L1.
  • the third edge 551c and the fourth edge 551d may have curves according to the twist direction and angle of the first element 551 .
  • the third edge 551c and the fourth edge 551d may be arranged to intersect when viewed from the position in the lower figure of FIG. 41 with respect to the center line CL2 of the first element 551 .
  • the first element 551 may have a counterclockwise twist when viewed from the inlet 510 direction of the fluid device 500 .
  • the first angle that is the twist angle of the first element 551 is not particularly limited. In an embodiment, the first angle may be 180°.
  • the flow of blood B divided by the first edge 551a moves along the first surface 551e and the second surface 551f of the first element 551 .
  • the first surface 551e and the second surface 551f form a curved surface according to the torsion of the first element 551 .
  • the flow of blood B rotates in a predetermined direction while moving along the first surface 551e and the second surface 551f, and as turbulent flow is formed, shear stress due to turbulence in blood B This additionally occurs. Accordingly, the blood B generates a thrombus on the first surface 551e and the second surface 551f, and the generated thrombus is formed on the first surface 551e and the second surface 551f, or the second surface 551f.
  • infectious substances in the blood B are collected. can do.
  • the thrombus removal structure 550 includes a plurality of rectangular plate-shaped members having a length L1 in the radial direction of the guide 540 and L2 in the guide 540 direction twisted in the second direction with respect to the center.
  • a second element 552 may be further included.
  • the second element 552 may be connected to the first element 551 by welding, bonding, assembling, or the like.
  • the second element 552 may be alternately disposed with the first element 551 along the longitudinal direction of the guide 540 , and when viewed from the inlet 510 direction of the guide 540, it may be in a clockwise twisted state.
  • the second angle that is the twist angle of the second element 552 is not particularly limited. In an embodiment, the second angle may be 180°.
  • the second element 552 includes a first edge 552a , a second edge 552b , a third edge 552c , a fourth edge 552d , a first face 552e , a second face 552f . can do. These configurations may be the same as those of the first element 551 , and a detailed description thereof will be omitted.
  • first element 551 and the second element 552 may be disposed to intersect at a third angle. More specifically, one end (eg, second edge 551b) of the first element 551 and one end (eg, first edge 552a) of the second element 552 are guide 540 . When viewed from the entrance 510 of the direction, the third angle may be arranged to intersect to form 90°.
  • first element 551 and the second element 552 may be disposed such that a longitudinal center line CL1 overlaps a central axis of the guide 540 .
  • first element 551 and the second element 552 may be eccentrically disposed such that the longitudinal center line CL1 is spaced apart from the central axis of the guide 540 .
  • the thrombus removal structure 550 includes four first elements 551 and a second element 552 , but the present invention is not limited thereto.
  • the number and arrangement of the first element 551 and the second element 552 may be appropriately selected in consideration of the flow rate of the blood B and the like.
  • FIG 42 is a view showing a coupling state between the guide 540 and the thrombus removal structure 550 according to an embodiment of the present invention.
  • the fluidic device 500 may further include a connector 560 .
  • the connector 560 is a cylindrical member, and one side is connected to the tip of the thrombus removal structure 550 .
  • the connector 560 may include an internal space 561 penetrated in the longitudinal direction of the guide 540 to allow blood to flow.
  • the connector 560 may include an insertion groove 562 into which at least a portion of the guide 540 is inserted.
  • a tube (not shown) or the like may be inserted into the other side of the insertion groove 562 .
  • the thrombus removal structure 550 may be disposed to be spaced apart from the inner wall of the guide 540 . That is, the end of the thrombus removal structure 550 in the radial direction may form a clearance with the inner wall of the guide 540 .
  • the fluid device 500 can be easily connected to other medical devices.
  • the thrombus removal structure 550 can be easily replaced.
  • the guide 540 may be part of the tube.
  • the fluid device 500 may include a guide 540 ′ according to another embodiment of the present invention.
  • the guide 540 ′ may include an inlet end 541 and a body 542 .
  • the body 542 partitions the fluid channel 530 , and a thrombus removal structure 550 may be disposed therein.
  • the body 542 may have a cylindrical shape having a diameter D2.
  • the inlet end 541 partitions the inlet 510 , and the diameter of the leading end of the guide 540 ′ may be D1 .
  • the inlet end 541 may have a shape in which the diameter decreases or increases toward the outlet 520 , and the diameter of the body 542 and the connection portion may be D2 equal to the diameter of the body 542 .
  • the flow rate increases as the flow cross-sectional area decreases as the flowing blood passes through the inlet end 541 , the body 542 .
  • the shear stress generated while in contact with the thrombus removal structure 550 disposed on the inside of the thrombus becomes larger.
  • the thrombus removal structure 550 may have a diameter D2 equal to the diameter of the body 542 so as to be fitted to the inner wall of the guide 540 ′.
  • FIG. 43 schematically shows a thrombus formation experiment using the fluid device 500 according to an embodiment of the present invention
  • FIG. 44 is an experiment result of FIG. 43 , which is an example of an infectious material in the blood, Staphylococcus aureus (Staphylococcus aureus). ; S. aureus) was quantified by Agar plating at 10, 30, and 60 minutes after the experiment.
  • 45 is also an experimental result of FIG. 43, showing the results of Agar plating according to time of Staphylococcus aureus, an example of an infectious substance in the blood, on a log scale.
  • An experiment for thrombus formation and bacteria removal was performed using the fluid device 500 according to an embodiment of the present invention. More specifically, as shown in FIG. 43 , blood containing pathogens was prepared in order to analyze whether it was possible to generate a thrombus by generating a shear stress to the blood and to remove an infectious material from the blood. First, 5 mM of calcium chloride (CaCl 2 ) and 2 ⁇ 10 4 to 3 ⁇ 10 4 CFU/mL of Staphylococcus aureus were mixed in 10 mL of arbitrary human blood. And by shaking using a thermomixer (4 °C, 15 sec interval, 300 rpm) to prepare blood containing pathogens.
  • CaCl 2 calcium chloride
  • CFU/mL of Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus
  • the blood was circulated using a Peristaltic pump. More specifically, the blood was circulated through the fluid device 500 according to an embodiment of the present invention at a flow rate of 20 mL/h using the pump. At 10 minutes, 30 minutes and 60 minutes, each of the blood was collected and the concentration of bacteria was measured by an agar plating method.
  • the relative amount of Staphylococcus aureus decreased to about 90% compared to the initial stage, and it can be seen that after 30 minutes, it was reduced to close to 0% .
  • the concentration (log scale) of Staphylococcus aureus starts to decrease compared to the initial stage, and becomes less than 1 after 30 minutes, , it can be seen that 0 is reached after 60 minutes.
  • the infectious material in the blood can be specifically or non-specifically removed.
  • the fluid device 500 can generate a thrombus to remove an infectious material from the blood without a separate driving member or a rotating member other than a device for circulating blood.
  • a thrombus is formed on the surface of the fluid device 500 , more specifically, on the surface of the thrombus removal structure 550 .
  • the thrombus generated in this way gradually grows as blood is continuously supplied into the fluid device 500 , so that more infectious substances in the blood can be collected. Accordingly, as can be seen from the results of FIGS. 44 and 45 , as the time for the blood to circulate through the fluid device 500 increases, the amount of infectious substances in the blood can be reduced more.
  • FIG. 46 shows a fluidic device 600 according to another embodiment of the present invention.
  • the fluid device 600 may include an inlet 610 , an outlet 620 , a fluid channel 630 , a guide 640 , and a thrombus removal structure 650 .
  • Configurations other than the thrombus removal structure 650 may be the same as those of the aforementioned fluid device 500 , and a detailed description thereof will be omitted.
  • the thrombus removal structure 650 may include a plurality of first elements 651 to which blades having a semi-circular or semi-elliptical shape are coupled.
  • the first blade 651a and the second blade 651b may be disposed to cross each other at a predetermined angle.
  • the first blade 651a is a semi-elliptical member, and includes a first edge 651a1 having a curvature and a second edge 651a2 extending straight.
  • the flow of blood B introduced into the inlet 610 is divided while in contact with the front ends of the first edge 651a1 and the second edge 651a2, and in this process, the shear stress applied to the blood B changes while Substances involved in coagulation in the blood (B) may be activated. Accordingly, the blood B may generate a thrombus while flowing along the first surface 651a3 and be fixed on the first surface 651a3.
  • the opposite side of the first element 251 may also be included in the first surface 651a3 .
  • the second blade 651b may include a first edge 651b1 , a second edge 651b2 , and a first surface 651b3 . These configurations are the same as those of the first blade 651a, and a description thereof will be omitted.
  • first blade 651a and the second blade 651b may be connected to cross at a predetermined angle. More specifically, as shown in FIG. 46 , the second edge 651a2 of the first blade 651a and the second edge 652b2 of the second blade 651b may be disposed to intersect to form an angle ⁇ . In one embodiment, the angle ⁇ may be 90°.
  • a plurality of first elements 651 may be disposed in the longitudinal direction of the guide 640 , and each of the first elements 651 may be connected to each other. More specifically, as shown in FIG. 46 , the rear end of the first blade 651a of the first element 651 disposed at the front end of the guide 640 is the second of the first element 651 disposed immediately behind. It may be connected to the tip of the blade 651b by welding or the like. In addition, the rear end of the second blade 651b of the first element 651 disposed at the front end of the guide 640 is the front end of the first blade 651a of the first element 651 disposed immediately after welding, etc. can be connected by In this way, the plurality of first elements 651 are all integrally connected to increase rigidity, and prevent the thrombus removal structure 650 from being separated from the designated position in the guide 640 due to the flow of blood or inevitable vibration. can be prevented
  • a fluidic device 700 may include a second element 752 .
  • the fluid device 700 of FIG. 47 is also the fluid device 600 of FIG. It may include the same components (eg, inlet 610 , outlet 620 , fluid channel 630 , guide 640 , etc.).
  • the second element 752 may have the same configuration as the first element 751 . However, the second element 752 may have a different arrangement angle from the arrangement angle of the first element 751 . More specifically, as shown in FIG. 47 , the second element 752 may be disposed in a state in which the first element 751 is rotated clockwise by 90° when viewed from the inlet.
  • first element 751 and the second element 752 may be alternately disposed along the longitudinal direction of the fluid device 700 . Accordingly, the flow of divided blood meeting the first element 751 is again divided by the second element 752 , and in this process, the shear stress of the blood changes more rapidly and the thrombus on the thrombus removal structure 750 . can be created.
  • the fluid device 700 may further include a support bar 760 .
  • the plurality of support bars 760 may be disposed along the longitudinal direction of the fluid device 700 and may be connected to the first element 751 and the second element 752 . More specifically, the four support bars 760 are disposed parallel to each other along the longitudinal direction of the fluid device 700 , and each support bar 760 includes a first element 751 and a second element 752 and It can be connected through welding or the like. In addition, each of the first element 751 and the second element 752 may be disposed to be spaced apart from each other.
  • the plurality of first elements 751 and second elements 752 may be connected by a support bar 760 to form one thrombus removal structure 750 . Accordingly, the overall rigidity of the thrombus removal structure 750 may be increased, and the first element 751 and the second element 752 or the thrombus removal structure 750 may be connected to the fluid device 700 by the flow of the blood B. It is possible to prevent deviations or deviations from within.
  • the fluid devices 600 and 700 may include the configuration related to the guide 540 and the connector 560 shown in FIG. 42 like the fluid device 500 , and a detailed description thereof is omitted.
  • Fig. 48 shows an embodiment regarding the arrangement of the thrombus removal structure.
  • a fluidic device 500 , 600 , 700 may have various arrangements of elements.
  • the first element and the first element are alternately disposed (FIG. 48(a)), or the first element and the second element is disposed at the front end and the rear end, respectively, and the first element and the second element are disposed between them (FIG. 48 (b)), or the second element and the first element are alternately disposed (FIG. 48) of (c)), the first element, the first element, the second element, and the second element are arranged in order ((d) of FIG. 48), or the second element and the second element are alternately arranged (Fig. 48) of (e)), the second element and the first element may be alternately arranged ((f) of FIG. 48).
  • FIG. 49 schematically shows a hemodialysis device 1000 comprising a fluid device 100 of the present invention.
  • the hemodialysis apparatus 1000 may include the fluid apparatus 100 described above.
  • the hemodialysis apparatus 1000 has a structure through which blood and dialysis fluid can pass therethrough, a hemodialysis filter 1200 for discharging impurities in the blood to the dialysis solution, and a hemodialysis filter 1200 for pumping the patient's blood to the hemodialysis filter 1200 .
  • Dialysate is supplied to the blood pump 1100, the dialysate supply tank 1500 for storing clean dialysate, the dialysate recovery tank 1400 for storing the dialysate that has passed through the hemodialysis filter 1200, and/or the hemodialysis filter 1200. It may include a dialysate pump 1300 for supplying and recovering the dialysate from the hemodialysis filter 1200 .
  • the hemodialysis filter 1200, the blood pump 1100, and the dialysis fluid pump 1300 are connected by a connecting tube, and the blood flows into the hemodialysis filter 1200 of the connecting tube, and the blood flows through the hemodialysis filter 1200.
  • a pressure gauge (not shown) for measuring the pressure of blood or dialysis fluid may be coupled to the outflow part, the part where the dialysis fluid flows into the hemodialysis filter 1200, and the part where the dialysis fluid flows out of the hemodialysis filter 1200, respectively. have.
  • the hemodialysis apparatus 1000 may discharge impurities in the blood to the outside as substances move between the blood and the dialysis solution inside the hemodialysis filter 1200 .
  • the fluid device 100 for removing the infectious material or blood clot is disposed between any one component in the hemodialysis device 1000 , for example, between the blood pump 1100 and the hemodialysis filter 1200 , the hemodialysis filter It may be connected between the 1200 and the dialysate pump 1300 .
  • the hemodialysis apparatus 1000 may include a fluid apparatus 100 for removing at least one or two or more infectious substances or blood clots.
  • the hemodialysis device 1000 including the fluid device 100 of the present invention non-specifically removes an infectious substance or a thrombus using a human immune mechanism without the need to inject a separate drug into the body, and the infectious substance from the blood This has the effect of returning the removed clean blood back into the subject.
  • Fig. 50 schematically shows a hemodialysis device 1000' comprising a fluidic device 100 of the present invention.
  • the hemodialysis device 1000 ′ replaces the hemodialysis filter 1200 with the fluid device 100 for removing an infectious substance or thrombus, or replaces the hemodialysis filter 1200 with the hemodialysis filter 1200 to remove an infectious substance or thrombus. It may be that the dialysate is not used in the state replaced with the fluid device 100 for removal.
  • the hemodialysis apparatus 1000' includes a dialysis fluid supply tank 1500 for storing dialysis fluid, a dialysis filter 1200 for discharging impurities in the blood as dialysis fluid, and a dialysis fluid that has passed through the dialysis filter 1200 to store the dialysis fluid.
  • the dialysis fluid recovery tank 1400 and the dialysis fluid pump 1300 for moving the dialysis fluid to the dialysis filter 1200 are excluded from the configuration, and the pump moves the blood to the fluid device 100 for removing infectious substances or blood clots. 1100 , an inlet through which blood is introduced, an outlet through which the blood is discharged, and a fluid device 100 that connects the inlet and the outlet, the blood flows therein, and creates and captures a thrombus.
  • 51 to 53 schematically show a hemodialysis device 2000 comprising a fluid device 100 according to the present invention.
  • the hemodialysis device 2000 may include a fluid device 100 , a first channel 2100 , and a second channel 2300 .
  • the first channel 2100 is not connected to the fluid device 100 and may constitute a separate blood flow path. In an embodiment, the remaining blood from which a predetermined amount of plasma is excluded from the blood may flow through the first channel 2100 .
  • the second channel 2300 may constitute a blood flow passage connected to the fluid device 100 .
  • a predetermined amount of plasma separated from blood may flow through the second channel 2300 .
  • the hemodialysis apparatus 2000 is characterized in that plasma and blood from which a predetermined amount of plasma is separated are flowed through different channels, and the plasma is passed through the fluidic apparatus 100 . . Accordingly, an infectious material in the blood may be removed using the fluid device 100 .
  • the cross-sectional area of the fluid device 100 becomes excessively narrow due to the thrombus, thereby increasing fluid resistance, and thus The shear rate can be large enough to damage the blood cells, preventing hemolysis from occurring.
  • the first channel 2100 and the second channel 2300 may be branched from each other at a specific location while sharing one channel. Also, the first channel 2100 and the second channel 2300 that branch and extend from each other may share one channel again.
  • the hemodialysis apparatus 2000 may include one or more pumps.
  • the hemodialysis device 2000 is disposed on the second channel 2300 positioned at the inlet of the fluid device 100 , and the first pump P1 moves the separated plasma to the fluid device 100 .
  • a fourth pump (P4) disposed at the outlet of the first channel 2100 to move blood from which plasma is separated may include at least one.
  • the hemodialysis apparatus 2000 may include a blood separation apparatus 2500 that separates plasma from blood. More specifically, the blood separation device 2500 is disposed in a region where the first channel 2100 and the second channel 2300 share one channel, and separates plasma from the inflow blood (blood containing an infectious material). can be isolated from blood. In addition, the blood separation device 2500 is connected to the first channel 2100 and the second channel 2300, respectively, and the plasma separated by the blood separation device 2500 is the second channel 2300, and the remaining blood is the second channel 2300. It can move to one channel 2100 .
  • the blood separation device 2500 is disposed in a region where the first channel 2100 and the second channel 2300 share one channel, and separates plasma from the inflow blood (blood containing an infectious material). can be isolated from blood.
  • the blood separation device 2500 is connected to the first channel 2100 and the second channel 2300, respectively, and the plasma separated by the blood separation device 2500 is the second channel 2300, and the remaining blood is the second channel 2300. It can move
  • the blood separation device 2500 is not particularly limited, and various devices for separating plasma from blood may be used.
  • the blood separation device 2500 may be a channel or inertia-based blood separation device having a hydrodynamic structure for separating plasma from blood.
  • the hemodialysis apparatus 2000 may include a blood mixing apparatus 2700 for remixing plasma and blood.
  • the blood mixing device 2700 may be disposed at the ends of the first channel 2100 and the second channel 2300 .
  • the blood that has passed through the first channel 2100 and the plasma from which the infectious material has been removed while passing through the fluid device 100 may be mixed again.
  • the type of the blood mixing device 2700 is not particularly limited.
  • the hemodialysis apparatus 2000 can be used to remove a thrombus and an infectious material from an infected patient's blood and re-inject the purified blood.
  • one end of the hemodialysis device 2000 is connected to an infected patient.
  • one end of the hemodialysis apparatus 2000 may be an area in which the first channel 2100 and the second channel 2300 share the same channel.
  • Blood may be separated into plasma and blood while passing through the blood separation device 2500 .
  • the separated blood may move along the first channel 2100
  • the separated plasma may move along the second channel 2300 to generate a thrombus in the fluid device 100 .
  • the generated thrombus may be fixed to the fluid device 100 to fix the infectious material of the incoming plasma.
  • the separated plasma and blood are mixed again in a region where the first channel 2100 and the second channel 2300 are merged into one channel.
  • plasma and blood may be mixed through the blood mixing device 2700 .
  • the mixed blood is in a state in which at least a part of the infectious material has been removed compared to the original blood, and may be dialyzed again to the infected patient. In this way, by repeating dialysis using the hemodialysis apparatus 2000, an infectious material present in the blood of an infected patient can be removed.
  • the hemodialysis apparatus 2000 may further include a fifth pump P5 for moving the blood flowing into the body of the infected patient to the blood separation apparatus 2500 .
  • the hemodialysis apparatus 2000 may further include a sixth pump P6 for dialysis of the purified blood from the blood passing through the blood mixing apparatus 2700 into the body of an infected patient.
  • a plurality of hemodialysis apparatuses may be connected in parallel. More specifically, as shown in FIG. 53 , three hemodialysis devices 2000 , 3000 , and 4000 may be connected in parallel. Accordingly, the blood that has been first purified through the first hemodialysis device 2000 is separated into plasma and blood while passing through the second hemodialysis device 3000 again, and then a thrombus is generated in the fluid device 100 and As it is fixed, infectious substances are removed and secondary purification can be performed. The blood combined into one blood may be tertiarily purified while passing through the third hemodialysis device 4000 . In this way, blood from which the infectious material is repeatedly removed can be dialyzed into the body of the infected patient.
  • hemodialysis 53 shows three hemodialysis devices, but is not limited thereto.
  • the number of hemodialysis devices may be appropriately selected in consideration of the patient's condition and the degree of infection.
  • a thrombus may be formed in the fluid device 100 before blood and plasma are separated.
  • the fluid device 100 in which a thrombus has already been generated may be used as the hemodialysis device 2000 .
  • a blood clot is generated in the fluid device 100 by moving blood through the second channel 2300 in a state in which blood and plasma are not separated, and then when sufficient blood clot is generated in the fluid device 100 after a predetermined time elapses. Hemodialysis can be performed by separating the clot from the blood.
  • the hemodialysis device is illustrated as including the fluid device 100 , but is not limited thereto.
  • the hemodialysis device may include any one of the fluid devices according to the other embodiments described above.
  • the present invention provides a fluid device for removing an infectious substance or thrombus from the blood used in various industrial fields, a method for removing an infectious substance or thrombus from the blood using the same, and a hemodialysis device.

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Abstract

본 발명은 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 유체 장치와 이를 이용한 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 방법 및 혈액 투석 장치를 제공한다. 본 발명의 일 실시예는 분리된 혈액을 주입하는 단계 및 상기 주입된 혈액으로부터 혈전을 생성시키고, 혈전을 고정하여 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 단계로서, 상기 생성된 혈전 및 고정된 혈전은 계속해서 주입되는 혈액 내 감염성 물질을 포획하는 것인 단계를 포함하는 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법을 제공한다.

Description

혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 유체 장치와 이를 이용한 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 방법 및 혈액 투석 장치
본 발명의 실시예들은 혈액 내에 존재하는 박테리아, 바이러스 등의 병원체 또는 혈전을 제거하는 유체 장치와 이를 이용한 혈액 투석 장치 및 방법에 관한 것이다.
감염성 질환은 체외의 박테리아, 균류, 바이러스, 기생충, 기타 병원성 물질 등의 병원체가 인체에 유입되어 질병을 일으키는 것 말한다. 그 예로 패혈증, 메르스, 사스(SARS) 등의 치명적 질환들이 있다. 이와 같은 질환들은 세균 및 기타 바이러스 등이 혈액에 직접 유입되고, 혈액 또는 림프액을 포함하는 인체의 순환계에 침입하여 인체 전신에 감염을 발생시킬 수 있다. 이러한 감염은 주요 장기의 손상을 일으키기 때문에 환자의 생존률을 높이기 위해서는 신속한 치료가 필요하다.
감염성 질환 중 패혈증은 그 치료에 있어서, 올바른 치료 물질의 사용이 지연될 때마다 시간당 생존율이 7.6%씩 감소할 수 있다. 패혈증을 발생시킨 병원체를 식별하는 방법인 혈액 배양법과 같은 경우, 적어도 균의 배양에 24 시간 내지 48 시간 이상의 많은 시간이 소요된다. 또한 이러한 방법에 의한 배양이 완료된다 하더라도, 병원체의 검출이 되지 않는 경우도 있어 거짓음성 결과가 흔하게 발생한다. 이와 같은 한계를 극복하기 위해 패혈증 여부를 판별한 뒤 다양한 종류의 항생 물질을 다량 투여하는 치료를 하지만 이 또한 치료 예후가 좋지 못하고, 다량 투여로 인한 부작용을 발생시키는 한계가 있다. 또한, 메르스, 사스(SARS) 등의 질병은 치사율이 높으나, 치료약이 개발되지 않았거나 개발된 지 얼마 되지 않았고, 또한 그 부작용 등이 많이 보고되고 있다.
이에, 시급을 다투는 감염성 질환에 대한 치사율을 확연히 낮출 수 있으며 부작용이 없거나 적은 새로운 치료법의 개발이 필요한 실정이다.
전술한 배경 기술은 발명자가 본 발명의 도출을 위해 보유하고 있었거나, 본 발명의 도출 과정에서 습득한 기술 정보로서, 반드시 본 발명의 출원 전에 일반 공중에게 공개된 공지 기술이라 할 수는 없다.
본 발명은 혈액 응고 과정에서 나타나는 인체 면역 기작을 이용하여 혈액 내 물질 또는 혈전을 제거함으로써 부작용이 없거나 최소화된 새로운 치료법에 적용될 수 있는 유체 장치 및 이를 이용하여 혈액 내 물질을 제거하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명은 별도의 회전 부재 또는 구동 부재 없이도 혈전을 생성할 수 있는 유체 장치 및 이를 이용하여 혈액 내 물질을 제거하는 방법을 제공할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 방법은 분리된 혈액을 주입하는 단계 및 상기 주입된 혈액으로부터 혈전을 생성시켜 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 단계 또는, 상기 주입된 혈액으로부터 혈액 내 존재하는 혈전을 고정하여 혈액 내 혈전을 제거하는 단계를 포함하는 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법 또는 혈액 내 혈전을 제거하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에 따른 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 장치 및 방법은 인체에 약품 등의 다른 물질을 투입하지 않고도 혈전을 혈액으로부터 제거할 수 있을 뿐만 아니라, 인체 면역 기작을 이용하여 비특이적으로 감염성 물질 또는 혈전을 제거함으로써, 패혈증, 바이러스 혈증, 감염성 질환 등을 포함하는 다양한 질환에 사용될 수 있다.
특히, 본 발명의 일 실시예에 따른 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 장치 및 방법은 혈액에 전단응력을 발생시켜 혈전을 형성할 수 있다. 이에 따라, 혈액 응고 과정에서 나타나는 인체 면역 기작을 이용하여 혈액 내 물질 또는 혈전을 제거할 수 있기 때문에 혈액 투석 등 다양한 치료 방법 또는 의료 장치에 적용될 수 있다.
본 발명에 따른 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 장치 및 방법은 별도의 회전 부재 또는 구동 부재 없이 혈액 내 물질 또는 혈전을 제거할 수 있다. 이에 따라, 유체 장치 및 이를 이용하는 기타 의료 기기의 구성을 보다 간단히 할 수 있으며, 유체 장치 또는 의료 기기의 편의성과 경제성을 높일 수 있다. 또한, 다양한 형태의 의료 기기와 연계될 수 있는 유체 장치를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치의 평면도를 나타낸 도면이다.
도 3은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 4는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 5는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 6은 본 발명의 일 실시예에 따른 전단응력 유발을 통해 혈전을 생성할 수 있는 유체 장치를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 7은 본 발명의 일 실시예에 따른 복수의 층으로 이루어진 유체 장치를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 8은 본 발명의 일 실시예에 따른 혈전 생성 또는 고정부 내에 존재하는 입자를 포함하는 유체 장치를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 9는 도 8의 유체 장치를 이용한 박테리아 제거 실험 결과를 나타내는 도면이다.
도 10은 본 발명의 일 실시예에 따른 전단응력 유발을 통해 혈전을 생성할 수 있는 유체 장치를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 11은 본 발명의 일 실시예에 따른 혈전 생성 또는 고정부의 단면적 변화를 포함하는 유체 장치를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 12는 본 발명의 일 실시예에 따른 복수의 층으로 이루어진 유체 장치를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 13은 본 발명의 일 실시예에 따른 관다발 형태로 이루어진 유체 장치를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 14는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치에서 혈전이 생성되는 과정을 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 15는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치에서 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 과정을 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 16은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치를 이용한 혈액 순환 체외 예비 실험 모식도를 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 17은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치를 이용한 혈액 내 감염성 물질의 제거율을 나타낸 그래프이다.
도 18은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치의 입구에서의 전단응력 시뮬레이션 결과를 나타낸 도면이다.
도 19는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치의 유체 시뮬레이션 결과, 각 패턴에 따른 유체의 표면전단속도(surface shear rate) 또는 유동선(flow streamline)을 나타낸 도면이다.
도 20은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치의 혈액 실험 결과 및 유체 장치 내에 생성된 혈전을 확인한 사진이다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치의 혈전 생성 또는 고정부 의 패턴을 나타낸 도면이고, 화살표는 혈액의 흐르는 방향을 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치의 여러 종류의 박테리아 제거 효율을 박테리아의 상대량(relative quantity)의 감소를 통해 나타낸 그래프이다.
도 23은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치의 황색 포도상구균 제거 효율을 균의 상대량(relative quantity)의 감소를 통해 나타낸 그래프이다.
도 24는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치에서 랫트 혈액의 용혈을 측정한 그래프이다.
도 25는 본 발명의 다른 실시예에 따른 유체 장치를 도시하는 사시도이다.
도 26은 도 24의 유체 장치를 도시하는 평면도이다.
도 27은 도 24의 유체 장치의 단면도이다.
도 28은 본 발명의 다른 실시예에 따른 유체 장치를 도시하는 분해 사시도이다.
도 29 및 도 30은 도 28의 채널 플레이트를 도시하는 평면도이다.
도 31은 도 28의 유체 장치의 단면도이다.
도 32는 본 발명의 다른 실시예에 따른 유체 장치를 도시하는 분해 사시도이다.
도 33은 도 32의 채널 플레이트를 도시하는 도면이다.
도 34는 도 32의 유체 장치의 단면도이다.
도 35는 도 32의 유체 장치의 변형예를 도시하는 단면도이다.
도 36 내지 38은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치를 이용한 혈액 내 감염성 물질의 제거 효율을 감염성 물질의 상대량(relative quantity)의 감소를 통해 나타낸 그래프이다.
도 39는 본 발명의 다른 실시예에 따른 유체 장치를 이용한 혈액 내 감염성 물질의 제거 효율을 감염성 물질의 상대량(relative quantity)의 감소를 통해 나타낸 그래프이다.
도 40은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 유체 장치를 나타낸다.
도 41은 도 40의 유체 장치의 측면과 단면을 나타낸다.
도 42는 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 가이드와 혈전 제거 구조의 결합 상태를 나타내는 도면이다.
도 43은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 유체 장치를 이용한 혈전 생성 실험을 개략적으로 나타낸다.
도 44는 도 43의 실험 결과로서, 혈액 내 감염성 물질의 일 예인 황색 포도 상구균(Staphylococcus aureus; S. aureus)의 시간에 따른 상대량의 변화를 나타낸다.
도 45는 도 43의 실험 결과로서, 혈액 내 감염성 물질의 일 예인 황색 포도 상구균의 시간에 따른 농도의 변화를 나타낸다.
도 46은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 유체 장치를 나타낸다.
도 47은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 유체 장치를 나타낸다.
도 48은 혈전 제거 구조의 배치에 관한 실시예를 나타낸다.
도 49 및 도 50은 본 발명에 따른 유체 장치를 포함하는 혈액 투석 장치를 개략적으로 나타낸다.
도 51 내지 도 53은 본 발명에 따른 유체 장치를 포함하는 혈액 투석 장치를 개략적으로 나타낸다.
본 명세서에서 용어 "혈액(blood)"은 전혈, 인공 혈액, 전처리된 혈액(예를 들면, 항응고제로 전처리된 혈액), 혈액의 일부 구성 성분, 예를 들면, 혈장, 혈장 단백질, 혈구, 또는 혈액 세포 등, 혈액 또는 혈액의 일부 구성 성분을 포함할 수 있는 림프액, 뇌척수액, 또는 골수를 포함하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "분리된 혈액(isolated blood)"은 개체 내에서 혈액이 체외로 분리되거나, 체외로 분리되어 순환하는 혈액을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "감염성 물질을 제거하는 방법 또는 장치(method or apparatus for removing infectious substances)"는 혈액으로부터 감염성 물질을 제거하여 감염성 질환을 치료하기 위한 방법 또는 장치, 상기 감염성 물질을 제거한 후 그를 검출하는 방법 또는 장치, 병원체 등에 감염된 혈액으로부터 병원체를 제거하는 방법 또는 장치를 포함할 수 있고, 본 명세서의 또 다른 측면에서는 혈액 내 원래부터 존재하였던 혈전을 제거하는 방법 또는 장치도 포함할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "혈전(blood clot)"은 체외 또는 체내에서의 혈액 응고 과정을 통해 생성된 산물을 의미하고, 색전(embolus)을 포함하는 의미일 수 있다. 상기 혈전은 인위적으로 생성된 혈전과 원래부터 혈액 내 존재하였던 혈전을 포함할 수 있다. 상기 혈전은 혈액세포(적혈구, 백혈구 등), 혈소판, 피브린, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 트롬빈, 피비리노겐, 피브린, 피브로넥틴 또는 NETs(neutrophil extracellular traps)를 포함하는 것일 수 있다. 상기 혈전 내 포함되어 있는 성분 중 어느 하나는 흐르는 혈액 내의 감염성 물질을 포획(제거 또는 결합)하는 것일 수 있다. 따라서, 일 실시예에 있어서, 상기 혈전은 고정되어(예를 들면, 기판의 적어도 일부분, 또는 주입된 혈액의 전단응력을 유발하도록 구성된 구조의 표면의 적어도 일부분에 고정화된), 계속해서 주입되는 혈액 내 감염성 물질을 포획(제거, 또는 결합)하거나, 혈전을 제거하는 것일 수 있다.
본 명세서에서 용어 "감염성 물질(infectious substances)"은 병원체를 보유하는 것으로 추정되는 물질이나, 병원체를 보유하는 물질 또는 병원체, 또는 비병원체를 모두 포괄하는 의미일 수 있다. 감염성 물질의 구체적인 예는, 미생물, 또는 프리온, 더욱 구체적으로, 박테리아, 기생충, 바이러스, 진균, 리케치아, 조류 등을 포함할 수 있다. 상기 혈전의 표면 또는 혈전 내에 존재하는 혈액세포, Von Willebrand factor, 콜라겐, 피브리노겐, 피브로넥틴, 피브린, 혈소판, 또는 NETs(neutrophil extracellular traps)는 상기 감염성 물질과 특이적 혹은 비특이적으로 결합하거나 상기 감염성 물질을 포획할 수 있다.
특정 이론에 제한됨이 없이, 혈관에서 생성되는 혈전증(thrombosis)은 혈관 내 협착(stenosis) 된 부분의 혈관에서 혈액의 속도가 다른 곳보다 빨라지고, 벽 쪽의 전단응력(wall shear stress)이 비정상적으로 높아져 혈전이 생성되며 협착된 부분 혹은 그 주위에 혈전이 점차적으로 더 쌓이다 결국에는 막히게 되는 질병으로, 이때 피브린, 혈소판, Von Willebrand factor 등을 포함하는 혈액응고에 관여하는 물질들이 높은 전단응력에 의해 활성화되어 혈전이 생성되게 된다. 혈전에는 피브로넥틴 과 같은 단백질이 존재하는데, fibronectin은 각종 박테리아, 바이러스, 진균류 등을 부착한다고 알려져 있다 (Journal of Virological Methods, 8 (1984) 335-347; FEMS Microbiol Rev 35 (2011) 147-200; Infect Immun. 2001 Nov; 69(11): 6874-6880). 패혈증을 포함하는 감염질환에서 생성되는 혈전의 경우 Neutrophil Extracellular Traps (NETs) 을 포함하게 되는데, 이 NETs 또한 각종 박테리아, 기생충 등을 부착한다고 알려져 있어, 결국 감염질환에서 생성되는 혈전의 경우 각종 박테리아, 바이러스, 진균류, 기생충 등을 부착할 수 있다 (Front Immunol. 2012; 3: 382). 또한, 혈액세포 역시 다양한 병원체와 반응하여 부착하거나 대식하는 기능을 가지고 있어, 혈전 내의 혈액세포 역시 각종 병원체를 부착할 수 있다.
본 명세서에서 용어 "구조"는 유체가 흐를 수 있는 구조물을 의미할 수 있다. 상기 구조는 기판(또는 칩) 그 자체이거나, 기판 및 기판 상에 부착된 혈전 고정 물질을 포함할 수 있다. 상기 구조는 유체가 흐르는 관이나 채널의 단면적의 차이를 발생시켜 혈액에 전단 응력을 유발, 혈전을 생성 및 고정하는 구조물을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 용어 “혈전 제거 구조”는 "패턴(pattern)"과 상호 호환적으로 사용되고, 상기 구조 상에 배치, 연결 또는 결합되거나, 상기 구조와 별개로 존재하여, 혈액에 전단 응력을 유발하거나 혈전을 생성 및 고정함으로써 이를 제거하는 구조물을 의미할 수 있다.
본 명세서에서 “구조”는 그 자체가 혈전을 생성할 수 있는 물질, 또는 혈전을 생성할 수 있는 전단 응력이 유발되도록 구성되거나, 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 것일 수 있다. 예를 들어, “구조”는 기판 또는 칩의 형태를 가질 수 있으며, 그 자체가 혈액과 접촉하면서 혈전을 생성 및/또는 고정하거나, 별도의 필터 또는 혈전 생성 및/또는 고정 물질을 추가로 구비할 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 분리된 혈액을 주입하는 단계 및 상기 주입된 혈액으로부터 혈전을 생성시켜 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 단계 또는, 상기 주입된 혈액으로부터 혈액 내 존재하는 혈전을 고정하여 혈액 내 혈전을 제거하는 단계를 포함하는 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법 또는 혈액 내 혈전을 제거하는 방법을 제공한다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 혈전을 생성시켜 혈액 감염성 물질을 제거하는 단계는 주입된 혈액의 전단응력을 유발하거나, 또는 혈전을 생성할 수 있는 물질을 상기 주입된 혈액과 접촉하는 단계를 포함할 수 있다. 상세하게는 상기 혈전을 생성시키는 단계는 혈액의 전단응력을 유발하는 단계 또는 전단응력을 유발할 수 있도록 구성된 구조에 혈액을 주입하는 단계를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에서 상기 주입된 혈액으로부터 혈액 내 존재하는 혈전을 고정하는 단계는 주입된 혈액의 전단응력을 증가, 또는 유발시키는 단계 또는 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 구조 혹은 혈전 제거 구조를 주입된 혈액과 접촉시키는 단계를 포함하는 것일 수 있다. 상세하게는 상기 혈전을 생성할 수 있도록 구성된 구조 혹은 혈전 제거 구조는 상기 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 구조 혹은 혈전 제거 구조와 동일한 것일 수 있다.
상기 주입된 혈액과 혈전을 생성할 수 있는 물질을 접촉시키는 것은 생물학적/화학적 작용에 의해 혈전을 생성하는 것이고, 주입된 혈액과 혈전을 생성할 수 있도록 구성된 구조 혹은 혈전 제거 구조를 접촉시키는 것은 생물/물리적 작용에 의해 혈전을 생성하는 것일 수 있다. 상기 생물학적/화학적 작용과 생물/물리적 작용에 의한 혈전의 생성은 함께 수행되는 것일 수 있다. 예를 들면, 상기 구조에 혈전을 생성시킬 수 있는 물질이 상기 구조의 적어도 일부분 또는 표면, 또는 감염성 물질 제거부의 기판 상의 적어도 일부분에 표면처리된(코팅된) 것일 수 있다. 상기 구조에 혈전을 생성시킬 수 있는 물질이 혈전을 고정시킬 수 있는 물질과 함께 사용된 것일 수 있다. 상기 혈전을 생성시킬 수 있는 물질은 동시에 혈전을 고정할 수 있는 물질일 수 있다. 또한, 예를 들면, 상기 구조는 상기 혈전을 생성할 수 있는 물질이 혈액과 접촉하여 혈전을 형성한 후, 상기 형성된 혈전이 고정될 수 있도록 구성된 구조 혹은 혈전 제거 구조를 포함하는 것일 수 있다. 따라서, 상기 구조 혹은 혈전 제거 구조는 복수의 구조 혹은 혈전 제거 구조로 구성될 수 있으며, 생성된 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 것일 수 있다. 상기 주입된 혈액과 혈전을 생성할 수 있도록 구성된 구조에 대한 상세한 설명은 아래에서 후술된다.
상세하게는, 상기 주입된 혈액의 전단응력을 유발하도록 구성된 구조 혹은 혈전 제거 구조의 적어도 일부분 또는 표면에 혈전을 생성하거나 혈전과 결합할 수 있는 물질이 부착되거나 표면처리되어, 생성된 혈전이 상기 구조 혹은 혈전 제거 구조에 고정되는 것일 수 있다.
상기 주입된 혈액과 혈전을 생성할 수 있는 물질 또는 혈전을 고정할 수 있는 물질은 유리, 유리입자, 폴리머, 폴리머입자, 금속, 금속입자, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈소판, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 콜라겐, 트롬빈, 피브로넥틴, 피브리노겐, 및 피브린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상을 포함할 수 있다.
상기 금속입자는 금속 나노입자를 포함할 수 있고, 상기 금속의 종료는 금(Au), 은(Ag), 구리(Cu), 백금(Pt), 팔라듐(Pd), 니켈(Ni), 코발트(Co), 이리듐(Ir), 오스뮴(Os), 루테늄(Ru), 철(Fe), 로듐(Rh) 및 이들의 합금으로 이루어진 군에서 선택될 수 있다. 또한, 상기 폴리머 입자는 가교된 폴리머, 또는 폴리머 나노입자를 포함할 수 있고, 상기 폴리머의 예는 천연 고분자, 또는 합성 고분자를 포함할 수 있다. 상세하게는 상기 천연 고분자의 예는 녹말, 셀룰로스, 단백질, DNA, 또는 천연고무 등을 포함할 수 있다. 또한, 상기 합성 고분자의 예는 실리콘 유기 고분자, 예를 들면, 2 내지 7개의　실리콘　원자를 갖는 선형 또는 고리형　실리콘으로서, 이들　실리콘은 1 내지 10 개의 탄소 원자를 갖는 알킬 또는 알콕시를 임의로 포함하는 실리콘 유기 고분자일 수 있다. 상기 합성 고분자의 모노머는 에틸렌 글라이콜, 디에틸렌 글라이콜, 에틸렌, 스티렌, 염화비닐, 알킬 (메트)아크릴레이트, (메트)아크릴아미드, 비닐 아세테이트, 알케닐 (메트)아크릴레이트, 아릴 (메트)아크릴레이트, 알킬아릴 (메트)아크릴레이트, 아민 함유 (메트)아크릴레이트, 인 함유 (메트)아크릴레이트, 황 함유 (메트)아크릴레이트, 비닐 방향족, (메트)아크릴산, 치환된 에틸렌, 비닐 이미다졸, 노보넨, 치환된 노보넨, 올레핀, 펜타에리스리톨 테트라아크릴레이트, 트리메틸올프로판 트리아크릴레이트(TMPTA), 트리메틸올프로판 트리메타크릴레이트(TMPTMA), 디에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 디에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 디아크릴레이트, 트리에틸렌 글리콜 디메타크릴레이트, 실록세인, 디메틸실록세인 및 이들의 배합물 중에서 선택될 수 있다. 상기 유리입자, 폴리머입자 또는 금속입자는 구형 또는 무정형일 수 있고, 크기는 1 nm 내지 5 cm, 100 μm 내지 1 cm, 1 nm 내지 1 cm, 1 μm 내지 5 cm, 1 μm 내지 1 cm, 10 nm 내지 100 μm, 또는 100 nm 내지 100 μm 일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 주입된 혈액의 전단응력을 유발하도록 구성된 구조는 혈액이 하나 이상의 구조를 통과하며 혈액의 유속이 빨라지거나 느려지는 혈액의 유동 속도 변화에 따른 혈액의 전단응력 의존적으로 혈전을 생성할 수 있도록 구성된 것일 수 있다. 상세하게는 상기 구조는 흐르는 혈액의 표면 전단 속도를 증가시켜 흐르는 혈액으로부터 혈전이 생성되는 것일 수 있다.
또한, 본 발명은 혈전 제거 구조를 더 포함할 수 있다. 혈전 제거 구조는 혈액과 접촉하여 혈전을 생성할 수 있는 물질, 또는 혈전을 생성할 수 있는 전단 응력이 유발되도록 구성되거나, 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 구조의 구체적인 예일 수 있다. 본 발명의 일 실시예로, 혈액의 유동은 상기 혈전 제거 구조의 선단에 의해 분할될 수 있다. 분할된 혈액의 유동은 상기 혈전 제거 구조의 면을 따라 소정의 방향으로 회전하면서 난류(turbulent flow)를 형성하고, 이에 따라 혈액의 유동에 난류로 인한 전단응력이 추가로 발생할 수 있다. 또한, 분할된 혈액의 유동은 이어서 배치되는 상기 복수 개의 혈전 제거 구조와 차례대로 만나며 재차 분할될 수 있다. 이 과정에서 혈액은 상기 혈전 제거 구조의 접촉면 상에 혈전을 생성하고, 생성된 혈전은 상기 혈전 제거 구조의 접촉면, 혹은 혈전 제거 구조와 혈전 제거 구조 사이에 고정될 수 있다. 이후 지속적으로 유입되는 혈액에 의해 혈전이 성장하면서 혈액 내의 병원균 및 감염성 물질 등을 포집할 수 있다.
특정 이론에 제한됨이 없이, 흐르는 혈액이 비교적 넓은 단면적을 가진 관(예를 들면, 입구) 등에서 비교적 작은 단면적을 가진 유체 장치로 흘러 들어가며 단면적 차이에 의해 유속이 증가하고, 높아진 전단응력에 의해 혈액 응고에 관여하는 물질들이 활성화되며 혈전을 생성하거나, 형성된 혈전이 상기 유체 장치에 구비된 하나 이상의 구조나 혈전 제거 구조를 통과하다 구조 혹은 혈전 제거 구조의 표면에 붙거나, 또는 구조와 구조 사이, 혹은 혈전 제거 구조와 혈전 제거 구조 사이의 간격에 의해 잡히게(trapping) 되어 혈전이 고정될 수 있다. 또한, 고정된 혈전의 표면에는 또 다른 혈전이 붙을 수 있으므로, 고정된 혈전 주변으로 혈전이 점점 더 넓게 고정되게 된다. 또한, 복수의 혈전 제거 구조 사이의 틈을 통과하면서도 전단 속도가 증가하여 혈전생성이 촉진될 수 있다. 따라서, 입구 부근에서 생성된 혈전들이 혈전 제거 구조 사이에 걸리며 고정될 수 있고, 혹은 혈전 제거 구조 사이에 발생하는 높은 전단응력에 의해서도 혈전이 생성될 수 있다. 따라서 두 가지 작용 모두가 유체 장치 안에 혈전을 생성하고 고정시키는 역할을 할 수 있다.
또한, 특정 이론에 제한됨이 없이, 상기 하나 이상 또는 복수의 혈전 제거 구조는 주입된 혈액의 유동 속도의 변화를 일으키고, 변화폭이 클수록 혈액의 표면 전단 속도가 높아지게 되며, 혈전이 생성되게 된다. 이러한 혈액의 표면 전단 속도는 복수의 혈전 제거 구조 사이에서 가장 큰 값을 나타나게 되고, 상기 혈전 제거 구조의 표면, 또는 가까운 곳에 혈전이 고정화될 수 있게 된다.
일 실시예에 있어서, 상기 흐르는 혈액으로부터 혈전을 생성시킬 수 있는 혈액의 전단응력은 1 dyne/cm2 내지 10000 dyne/cm2, 1 dyne/cm2 내지 5000 dyne/cm2, 1 dyne/cm2 내지 2000 dyne/cm2, 2 dyne/cm2 내지 1500 dyne/cm2, 10 dyne/cm2 내지 1500 dyne/cm2, 50 dyne/cm2 내지 1000 dyne/cm2, 100 dyne/cm2 내지 1000 dyne/cm2, 또는 200 dyne/cm2 내지 1000 dyne/cm2 일 수 있다.
일 실시예에 있어서, 상기 주입되는 혈액의 유동 속도는 혈전을 생성할 수 있을 정도의 속도라면 어느 유동 속도도 가능하며, 구체적으로 0.1μm/sec 내지 2600000 μm/sec, 0.1 μm/sec 내지 1500000 μm/sec, 0.1 μm/sec 내지 1000000 μm/sec, 0.1 μm/sec 내지 500000 μm/sec, 0.1 μm/sec 내지 100000 μm/sec, 0.1 μm/sec 내지 60000 μm/sec, 1 μm/sec 내지 60000 μm/sec, 10 μm/sec 내지 40000 μm/sec, 100 μm/sec 내지 20000 μm/sec, 200 μm/sec 내지 20000 μm/sec 또는 400 μm/sec 내지 10000 μm/sec일 수 있다.
본 발명의 일 실시예는 분리된 혈액이 주입되는 입구, 상기 혈액과 접촉하여 혈전을 생성할 수 있는 물질, 또는 혈전을 생성할 수 있는 전단응력이 유발되도록 구성되거나, 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 혈전 생성 또는 고정부 및 상기 혈전 생성 또는 고정부로부터 혈액을 토출하는 출구를 포함하는 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치를 제공한다.
상기 입구는 제1 채널을 포함하고, 상기 출구는 제2 채널을 포함하는 것일 수 있다. 상기 제1 채널 및 제2 채널은 혈전 생성부(혈전 고정부)와 각각 연결된 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 혈전 생성부(혈전 고정부)는 혈전을 생성하거나 혈전과 결합할 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 상기 혈전을 생성하거나 혈전과 결합할 수 있는 물질은 상기 혈전 생성 또는 고정부의 기판 상 또는 채널 내의 적어도 일부분 또는 혈전을 생성할 수 있는 전단응력이 유발되도록 구성된 혈전 제거 구조에 표면처리되어(코팅되어) 있는 것이거나, 후술될 바와 같은 복수의 혈전 제거 구조 또는 입자의 적어도 일부분에 코팅되어 있는 것일 수 있다. 혈전을 생성할 수 있는 물질 또는 혈전과 결합할 수 있는 물질에 대해서는 상기한 바와 같다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 혈전 생성 또는 고정부는 기판의 상면에서부터 돌출된 혈전 제거 구조, 또는 혈전 생성 또는 고정부 내에 고정화되지 않고 혈액의 전단응력을 유발할 수 있는 입자를 포함하는 것일 수 있다.
상기 복수의 혈전 제거 구조의 단면은 n각형 또는 무정형이고, 상기 n은 3 내지 12일 수 있다. 상기 복수의 혈전 제거 구조의 단면, 높이, 간격은 모두 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 복수의 혈전 제거 구조는 흐르는 혈액의 표면 전단 속도를 증가시켜 흐르는 혈액으로부터 혈전을 생성할 수 있고, 생성된 혈전을 고정화할 수 있는 것이라면 어느 형태도 가능하다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 혈전 제거 구조의 단면은 구체적으로 삼각형, 마름모, 사각형, 오각형, 육각형, 칠각형, 팔각형, 알파벳 H 형, 팔각형으로서 적어도 어느 두 변이 단면의 안쪽 방향으로 들어가있는 리본 유사 형태를 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 혈전 제거 구조의 높이 또는 간격은 0.1 내지 10,000 ㎛, 0.1 내지 400 ㎛, 0.1 내지 200 ㎛, 0.1 내지 180 ㎛, 0.2 내지 180 ㎛, 0.5 내지 150 ㎛, 1 내지 150 ㎛, 또는 10 내지 150 ㎛일 수 있다. 상기 구조의 높이는 유체 장치의 채널의 높이와 동일한 것일 수 있다. 상기 복수의 혈전 제거 구조 간의 간격은 하나의 혈전 제거 구조의 어느 한 지점에서 다른 혈전 제거 구조의 동일한 지점 사이의 거리를 의미할 수 있다. 상기 혈전 제거 구조 간의 간격은 세포가 하나 또는 두 개 정도 통과할 수 있을 정도의 간격일 수 있다. 상기 혈전 제거 구조의 단면의 어느 한 변의 길이는 적어도 0.1 ㎛ 이상, 구체적으로 0.1 내지 10,000 ㎛, 0.1 내지 1,000 ㎛, 0.1 내지 800 ㎛, 0.1 내지 600 ㎛, 또는 0.1 내지 400 ㎛일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 혈전 제거 구조는 유체 장치 내에 동일한 형태의 혈전 제거 구조가 균일하게(예를 들어, 동일 또는 유사한 간격 또는 높이로) 형성된 것일 수 있다. 또한, 상기 혈전 제거 구조의 높이는 채널의 높이와 동일한 것일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 입자는 막대형, 비드형 또는 파이버일 수 있다. 상기 입자는 혈전 생성 또는 고정부 내에서 틈이 형성될 수 있도록 구성되고, 혈액의 전단응력을 유발하거나 혈전과 결합할 수 있는 입자라면 제한 없이 사용 가능하다. 상기 입자의 예는 폴리머 막대, 폴리머 비드, 금속 막대, 금속 비드, 유리 막대, 유리 비드, 또는 유리 섬유를 포함할 수 있다. 특정 이론에 제한됨이 없이, 상기 비드 사이의 틈으로 흐르는 혈액의 전단응력이 발생하여 혈전이 생성되고, 상기 생성된 혈전에 의해 혈액 내 감염성 물질이 제거될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 혈전 생성 또는 고정부의 유체 채널 단면적은 상기 입구의 유체 채널 단면적보다 작거나 혹은 클 수 있고, 또는 상기 혈전 생성 또는 고정부의 유체 채널의 단면적은 상기 입구의 유체 채널 단면적 보다 작거나 클 수 있다. 상기에서 언급된 바에서 혈전 생성 또는 고정부의 유체 채널 단면적이 상기 입구의 유체 채널 단면적보다 작을 경우, 흐르는 혈액이 비교적 넓은 단면적을 가진 관(예를 들면, 입구) 등에서 유체 장치로 흘러 들어가며 단면적 차이에 의해 유속이 증가하고, 높아진 전단응력에 의해 혈액 응고에 관여하는 물질들이 활성화되며 혈전을 생성할 수 있다. 따라서, 혈액이 상기 입구로부터 혈전 생성 또는 고정부로 흐르면서 혈액의 전단응력의 차이가 발생하여 상기 입구와 혈전 생성 또는 고정부가 연결되는 부위에 혈전이 생성될 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 혈전 생성 또는 고정부는 유체 채널의 단면적이 적어도 1회 이상 변화된 혈전 제거 구조를 포함하는 것일 수 있다. 또한, 상기 혈전 생성 또는 고정부는 복수의 층 또는 복수의 관으로 이루어진 것일 수 있다. 상기 복수의 층 또는 복수의 관은 적어도 2 개의 층 또는 2 개의 관이상, 5 개의 층 또는 5 개의 관이상, 8 개의 층 또는 8 개의 관이상, 10 개의 층 또는 10 개의 관이상, 15 개의 층 또는 15 개의 관이상, 20 개의 층 또는 20 개의 관 이상, 30 개의 층 또는 30 개의 관 이상일 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 있어서, 상기 혈전 생성 또는 고정부, 또는 출구에 혈전을 고정할 수 있는 혈전 필터를 더 포함할 수 있다. 상기 혈전 생성 또는 고정부 내에 별도의 혈전 고정을 위한 혈전 제거 구조가 존재하지 않거나 혈전 고정을 위한 표면처리가 없을 경우, 혈전 생성 또는 고정부, 또는 출구에 혈전을 고정할 수 있는 혈전 필터를 배치함으로써, 생성된 혈전 또는 혈액 내 원래 존재하였던 혈전이 필터를 통과하여 빠져나가지 않고, 혈전을 필터 내부에 고정화하여 혈액 내 혈전 또는 감염성 물질을 제거할 수 있다. 상기 혈액 필터의 공극률은 1 내지 99%, 입자 보유 크기는 10 μm 내지 20000 μm, 관통 구멍의 직경은 10 μm 내지 20000 μm일 수 있다.
상기 혈액 필터는 적어도 10 μm 이상, 적어도 50 μm 이상, 적어도 100 μm 이상, 적어도 500 μm 이상, 적어도 1000 μm 이상, 적어도 2000 μm 이상, 적어도 5000 μm 이상, 적어도 8000 μm 이상, 적어도 10000 μm 이상의 크기의 입자(예를 들면, 혈전)을 제거(또는 고정)할 수 있다.
상기 유체 장치는 폴리디메틸실록산(polydimethylsiloxane, PDMS), 폴리에테르설폰(polyethersulfone, PES), 폴리(3,4-에틸렌디옥시티오펜)(poly(3,4-ethylenedioxythiophene)), 폴리(스티렌설포네이트)(poly(styrenesulfonate)), 폴리이미드(polyimide), 폴리우레탄(polyurethane),　폴리에스테르(polyester), 퍼플루오로폴리에테르(Perfluoropolyether, PFPE), 폴리카보네이트(polycarbonate), 또는 상기 고분자의 조합으로부터 제조된 것일 수 있다.
상기 유체 장치 내의 혈전 제거 구조는 리소그래피(예를 들면, 포토리소그래피 또는 소프트리소그래피), 핫엠보싱(hot embossing), 사출(extrusion) 방법 등을 통해 제조될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 혈액이 주입되는 입구와, 상기 입구에서 이격되며, 상기 혈액이 배출되는 출구와, 상기 입구와 출구 사이를 연결하며, 적어도 하나 이상으로 구비된 유체 채널, 및 복수 개가 상기 유체 채널의 경로 상에 배치되며, 이동하는 혈액과 접촉하는 혈전 제거 구조를 포함하는 유체 장치를 제공한다.
또한, 상기 유체 채널은 상기 입구를 중심으로 방사형으로 연장되는 제1 영역, 및 상기 제1 영역의 가장 자리에 배치되며 상기 출구와 연결되는 제2 영역을 구비할 수 있다.
또한, 상기 혈전 제거 구조는 상기 제1 영역 혹은 제 2 영역의 위에 배치될 수 있다.
또한, 상기 제2 영역은 상기 제1 영역에서 기 설정된 간격으로 연장되되, 상기 출구를 향하여 폭이 변화할 수 있다.
또한, 상기 유체 장치는 각각 상기 입구, 상기 출구, 상기 유체 채널 및 상기 혈전 제거 구조를 가지는 복수 개의 채널 플레이트가 적층되어 구비되고, 상기 입구 및 상기 출구는 상기 채널 플레이트의 적층 방향으로 연장되되, 상기 유체 채널은 상기 적층 방향과 다른 방향으로 연장 될 수 있다.
본 발명의 다른 실시예는 혈액이 유입되는 입구와, 상기 입구에서 높이 방향으로 이격된 출구와, 상기 입구와 출구 사이에 배치되며, 상기 혈액이 이동하는 유체 채널을 가지는 복수 개의 채널 플레이트와, 상기 채널 플레이트 상에 배치되는 혈전 제거 구조를 포함하는 유체 장치를 제공한다.
또한, 상기 채널 플레이트는 상기 입구에 정렬되는 중심부와, 상기 중심부에서 반경방향으로 연장되며, 상기 혈전 제거 구조가 배치되는 제1 영역, 및 상기 제1 영역의 외측에 배치되는 제2 영역을 구비할 수 있다.
또한, 상기 채널 플레이트는 상기 중심부 및 상기 제2 영역 중 적어도 하나에 배치되며, 높이 방향으로 상기 유체 채널을 연결하는 연통 개구를 더 구비할 수 있다.
또한, 상기 입구와 상기 출구는 같은 중심축 상에 배치되며, 상기 채널 플레이트는 혈액을 중심축 상에서 반경방향으로 이동시킬 수 있다.
또한, 상기 혈전 제거 구조는 상기 혈액과 접촉하여 혈전을 생성할 수 있는 물질을 포함하거나, 상기 혈액의 유동 속도를 변경하여 상기 혈액에 전단응력을 유발하여 혈전을 생성하거나, 생성된 혈전을 고정할 수 있다.
또한, 상기 혈전을 생성할 수 있는 물질은 유리입자, 폴리머 입자, 금속입자, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈소판, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 콜라겐, 트롬빈, 피브로넥틴, 피브리노겐, 및 피브린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상일 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따른 유체 장치는 혈액이 유입되는 입구, 상기 혈액이 배출되는 출구, 상기 입구와 상기 출구를 연결하며, 내부에 상기 혈액이 유동하는 유체 채널을 구획하는 가이드 및 상기 가이드의 길이 방향을 따라 배치되며, 상기 유체 채널 내부에서 유동하는 상기 혈액과 접촉하여, 혈전을 생성하는 혈전 제거 구조를 포함한다.
또한, 상기 혈전 제거 구조는 직사각형의 판상 부재가 중심을 기준으로 제1 방향으로 비틀린(twisted) 복수 개의 제1 엘리먼트를 포함할 수 있다.
또한, 상기 혈전 제거 구조는 직사각형의 판상 부재가 중심을 기준으로 제2 방향으로 비틀린(twisted) 복수 개의 제2 엘리먼트를 더 포함하고, 상기 가이드의 길이 방향을 따라 상기 제1 엘리먼트와 상기 제2 엘리먼트가 교대로 배치될 수 있다.
또한, 상기 입구 방향에서 보았을 때, 상기 제1 엘리먼트는 반시계 방향으로 180도 비틀려 있고, 상기 제2 엘리먼트는 시계 방향으로 180도 비틀려 있고, 상기 제1 엘리먼트의 단부와 상기 제2 엘리먼트의 단부는 서로 수직으로 교차하여 연결될 수 있다.
또한, 상기 혈전 제거 구조는 반원 또는 반타원 형상의 제1 블레이드 및 제2 블레이드가 소정의 각도로 교차하여 배치되는 복수 개의 제1 엘리먼트를 포함할 수 있다.
또한, 상기 혈전 제거 구조는 반원 또는 반타원 형상의 제1 블레이드 및 제2 블레이드가 소정의 각도로 교차하여 배치되는 복수 개의 제2 엘리먼트를 더 포함하고, 상기 제1 엘리먼트와 상기 제2 엘리먼트는 서로 다른 각도로 배치되고, 상기 가이드의 길이 방향으로 연장되며, 상기 가이드의 내부에 배치되고, 상기 제1 엘리먼트와 상기 제2 엘리먼트를 연결하는 복수 개의 지지바를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 혈전 제거 구조의 선단과 연결되며, 상기 혈액이 유동하는 내부 공간을 구비하고, 상기 가이드의 적어도 일부가 삽입되는 삽입홈을 구비하는 커넥터를 더 포함할 수 있다.
또한, 상기 가이드는 상기 유체 채널을 구획하며, 내부에 상기 혈전 제거 구조가 배치되는 바디 및 상기 바디의 일단에서 연장되며, 상기 입구를 구획하고, 상기 바디를 향해 직경이 줄어들거나 커지는 형상의 유입단을 구비할 수 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따른 유체 장치는 혈액의 유동에 전단응력을 발생시켜 혈전을 생성하는 유체 장치로서, 상기 혈액이 유입되는 입구와, 상기 혈액이 배출되는 출구와, 상기 입구와 상기 출구를 연결하며, 내부에 상기 혈액이 유동하는 유체 채널을 구획하는 가이드와, 상기 가이드의 길이 방향을 따라 상기 유체 채널에 배치되는 혈전 제거 구조를 포함하고, 유입된 상기 혈액은 상기 유체 채널을 유동하면서 상기 혈전 제거 구조와 접촉하여, 상기 혈전 제거 구조의 외측면 및 상기 혈전 제거 구조 사이 중 적어도 하나에 혈전을 생성한다.
본 발명에에 따른 혈전을 이용하여 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 유체 장치는 인체에 약품 또는 부가물질의 외입이 전혀 없이, 인체면역기작을 이용하여 비특이적 혹은 특이적으로 감염성 물질을 제거하거나 혈전을 제거할 수 있는 효과가 있다.
본 발명의 또 다른 실시예에 따른 혈액 투석 장치는 투석액을 저장하는 투석액 공급 탱크, 혈액 내의 불순물을 투석액으로 배출시키는 투석 필터, 상기 혈액을 상기 투석 필터로 이동시키는 제1 펌프, 상기 투석액을 상기 투석 필터로 이동시키는 제2 펌프 및 상기 혈액 및 상기 투석액 중 적어도 하나의 이동 경로 상에 배치되는 유체 장치를 포함하고, 상기 유체 장치는 혈액이 유입되는 입구, 상기 혈액이 배출되는 출구, 상기 입구와 상기 출구를 연결하며, 혈전을 생성하고 고정하는 구조(예를 들어, 유체 채널) 또는, 내부에 상기 혈액이 유동하는 유체 채널을 구획하는 가이드 및 상기 가이드의 길이 방향을 따라 배치되며, 상기 유체 채널 내부에서 유동하는 상기 혈액과 접촉하여, 혈전을 생성하는 혈전 제거 구조를 포함한다.
혈액 투석 필터와 혈액 펌프 및 투석액 펌프는 연결관으로 연결되고, 연결관의 혈액 투석 필터로 혈액이 유입되는 부분, 혈액 투석 필터에서 혈액이 유출되는 부분, 혈액 투석 필터로 투석액이 유입되는 부분 및 혈액 투석 필터에서 투석액이 유출되는 부분에는 혈액 또는 투석액의 압력을 측정하기 위한 압력 게이지가 각각 결합 될 수 있다. 이러한 혈액 투석장치는 혈액 투석 필터 내부에서 혈액과 투석액 사이에 물질 이동이 일어나면서 혈액 내의 불순물을 외부로 배출시킬 수 있다.
상기 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치는 혈액 투석 장치 내의 어느 한 구성 성분의 사이, 예를 들면, 혈액 펌프와 혈액 필터 사이, 혈액 필터와 투석펌프의 사이에 연결된 것일 수 있다. 또한, 상기 혈액 투석 장치는 적어도 하나 또는 두 개 이상의 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치를 포함하는 것일 수 있다.
또한, 상기 혈액 투석 장치는 혈액 필터를 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치로 대체하거나, 혹은 혈액 필터를 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치로 대체한 상태에서 투석액을 사용하지 않는 것일 수 있다. 투석액을 저장하는 투석액 공급 탱크, 혈액 내의 불순물을 투석액으로 배출시키는 투석 필터, 상기 투석 필터를 통과한 투석액을 저장하기 위한 투석액 회수 탱크, 상기 투석액을 상기 투석 필터로 이동시키는 제2 펌프가 구성에서 제외된 형태로, 상기 혈액을 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체장치로 이동시키는 펌프, 혈액이 유입되는 입구, 상기 혈액이 배출되는 출구, 상기 입구와 상기 출구를 연결하며, 내부에 상기 혈액이 유동하며 혈전을 생성하고 포획하는 유체 장치만으로 구성될 수 있다.
본 발명에 따른 따른 혈전을 이용하여 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 유체 장치를 포함하는 혈액 투석 장치는 인체에 약품 또는 부가물질의 외입이 전혀 없이, 인체면역기작을 이용하여 특이적 혹은 비특이적으로 감염성 물질 또는 혈전을 제거하고, 혈액으로부터 감염성 물질 또는 혈전이 제거된 깨끗한 혈액을 다시 개체 내로 돌려보낼 수 있는 효과가 있다.
실시예들은 다양한 변환을 가할 수 있는 바, 특정 실시예들을 도면에 예시하고 상세한 설명에 상세하게 설명하고자 한다. 실시예들의 효과 및 특징, 그리고 그것들을 달성하는 방법은 도면과 함께 상세하게 후술되어 있는 내용들을 참조하면 명확해질 것이다. 그러나 본 실시예들은 이하에서 개시되는 실시예들에 한정되는 것이 아니라 다양한 형태로 구현될 수 있다.
이하, 첨부된 도면을 참조하여 실시예들을 상세히 설명하기로 하며, 도면을 참조하여 설명할 때 동일하거나 대응하는 구성 요소는 동일한 도면부호를 부여하고 이에 대한 중복되는 설명은 생략하기로 한다.
이하의 실시예에서 제1, 제2 등의 용어는 한정적인 의미가 아니라 하나의 구성 요소를 다른 구성 요소와 구별하는 목적으로 사용되었다.
이하의 실시예에서 포함하다 또는 가지다 등의 용어는 명세서상에 기재된 특징, 또는 구성요소가 존재함을 의미하는 것이고, 하나 이상의 다른 특징들 또는 구성요소가 부가될 가능성을 미리 배제하는 것은 아니다.
도면에서는 설명의 편의를 위하여 구성 요소들이 그 크기가 과장 또는 축소될 수 있다. 예컨대, 도면에서 나타난 각 구성의 크기 및 두께는 설명의 편의를 위해 임의로 나타내었으므로, 이하의 실시예는 반드시 도시된 바에 한정되지 않는다.
이하, 첨부된 도면들에 도시된 본 발명에 관한 실시예들을 참조하여 본 발명을 상세히 설명한다.
도 1은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(1)를 개략적으로 나타낸 도면이다.
도 1을 참조하면, 혈액(B)이 유체 장치(1)를 통과하면, 유체 장치(1)의 내부에 혈전이 생성되고, 생성된 혈전은 유체 장치(1)의 내부에 고정될 수 있다. 혈액(B)은 유체 장치(1)를 통과하면서 전단응력이 발생하고, 발생된 전단응력에 의해 혈전이 생성될 수 있다.
유체 장치(1)는 혈액(B)이 유입되는 입구와, 혈액(B)이 배출되는 출구를 구비한다. 또한, 유체 장치(1)는 입구와 출구를 연결하며, 내부에 혈액(B)이 유동하는 유체 채널을 구획하는 가이드와, 가이드의 길이 방향을 따라 복수 개 배치되며, 유체 채널 내부에서 유동하는 혈액(B)과 접촉하여, 혈전을 생성할 수 있는 물질, 또는 혈전을 생성할 수 있는 전단 응력이 유발되도록 구성되거나, 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 구조를 포함할 수 있다. 상기 구조는 혈액(B)과 접촉하여 전단응력을 변화시켜 혈전을 생성 및 고정하며, 생성된 혈전에는 혈액 내에 존재하는 감염성 물질이 포획될 수 있다.
도 2는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(100)의 평면도를 나타낸 도면이다.
도 2를 참조하여 설명하면, 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(100)는 체내로부터 분리된 혈액이 주입되는 입구(110), 상기 혈액과 접촉하여 혈전을 생성할 수 있는 물질, 또는 혈전을 생성할 수 있는 전단응력이 유발되도록 구성되거나, 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 구조를 포함하는 혈전 생성 또는 고정부(140) 및 상기 혈전 생성 또는 고정부(140)로부터 혈액을 토출하는 출구(130)를 포함하는 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치(100)를 제공한다. 입구(110)는 제1 채널을 포함하고, 출구(130)는 제2 채널을 포함하는 것일 수 있다. 상기 제1 채널 및 제2 채널은 혈전 생성 또는 고정부(140)와 각각 연결된 것일 수 있다.
또한, 혈전 생성 또는 고정부(140)는 혈전을 생성할 수 있는 전단응력이 유발되도록 구성되거나, 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 구조로서, 전단응력을 유발하거나 혈전을 고정하기 위해 상면에서부터 돌출된 혈전 제거 구조(120)을 포함할 수 있다.
또한, 혈전 생성 또는 고정부(140)는 혈전을 생성하거나 혈전과 결합할 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 상기 혈전을 생성하거나 혈전과 결합할 수 있는 물질은 혈전 생성 또는 고정부(140)의 기판 상 또는 채널 내의 적어도 일부분 또는 혈전을 생성할 수 있는 전단응력이 유발되도록 구성된 구조에 표면처리되어(코팅되어) 있는 것이거나, 복수의 혈전 제거 구조(120) 또는 입자의 적어도 일부분에 코팅되어 있는 것일 수 있다. 혈전을 생성할 수 있는 물질 또는 혈전과 결합할 수 있는 물질에 대해서는 상기한 바와 같다. 유체 장치(100) 내의 혈전 제거 구조(120)(또는 패턴)은 리소그래피 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 폴리디메틸실록산(PDMS; Dow Chemical, USA)를 사용하여 통상적인 소프트-리소그래피 방법(Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 550-575)으로 제조할 수 있다.
도 3 내지 도 5를 참조하여 설명하면, 복수의 혈전 제거 구조(120)의 단면은 n각형 또는 무정형이고, 상기 n은 3 내지 12일 수 있다. 상기 복수의 혈전 제거 구조(120)의 단면, 높이, 간격은 모두 동일하거나 상이할 수 있다. 상기 복수의 혈전 제거 구조(120)는 흐르는 혈액의 표면 전단 속도를 변화시켜 흐르는 혈액으로부터 혈전을 생성할 수 있고, 생성된 혈전을 고정화할 수 있는 것이라면 어느 형태도 가능하다. 일 실시예에 있어서, 상기 혈전 제거 구조(120)의 단면은 구체적으로 삼각형, 마름모, 사각형, 오각형, 육각형, 칠각형, 팔각형, 알파벳 H 형, 팔각형으로서 적어도 어느 두 변이 단면의 안쪽 방향으로 들어가있는 리본 유사 형태를 포함할 수 있다. 또한, 상기 혈전 제거 구조의 높이는 채널의 높이와 동일한 것일 수 있다.
도 6을 참조하여 설명하면, 혈전을 생성할 수 있는 전단응력이 유발되도록 구성된 구조로서, 상기 혈전 생성 또는 고정부(140)의 유체 채널의 단면적은 상기 입구(110)의 유체 채널 단면적보다 작을 수 있다. 전술한 바와 같이, 흐르는 혈액이 비교적 넓은 단면적을 가진 관(예를 들면, 입구) 등에서 유체 장치(100)로 흘러 들어가며 단면적 차이에 의해 유속이 증가하고, 높아진 전단응력에 의해 혈액 응고에 관여하는 물질들이 활성화되며 혈전을 생성할 수 있다. 따라서, 혈액이 상기 입구(110)로부터 혈전 생성 또는 고정부(140)로 흐르면서 혈액의 전단응력이 변화되어 상기 입구(110)와 혈전 생성 또는 고정부(140)가 연결되는 부위에 혈전이 생성될 수 있다. 이는 도 17을 참조하여 설명될 수 있다. 상기 장치는 혈전 생성 또는 고정부(140), 또는 출구(130)에 혈전을 고정할 수 있는 혈전 필터(150)를 더 포함할 수 있다. 상기 혈전 생성 또는 고정부(140) 내에 별도의 혈전 고정을 위한 구조나 표면처리가 존재하지 않는 경우, 혈전 생성 또는 고정부(140), 또는 출구(130)에 혈전을 고정할 수 있는 혈전 필터(150)를 배치함으로써, 생성된 혈전 또는 혈액 내 원래 존재하였던 혈전을 통과시키지 않고, 혈전을 고정화하여 혈액 내 혈전 또는 감염성 물질을 제거할 수 있으며, 또는 상기 혈전 생성 또는 고정부(140) 내에 별도의 혈전 고정을 위한 구조나 표면처리가 존재하더라도, 잔여 혈전을 더 효과적으로 고정화하여 혈액 내 혈전 또는 감염성 물질을 제거할 수 있다.
또한, 도 7을 참조하여 설명하면, 상기 혈전 생성 또는 고정부(140)는 복수의 층으로 이루어질 수 있다.
또한, 도 8을 참조하여 설명하면, 혈전을 생성할 수 있는 전단응력이 유발되도록 구성되거나, 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 재료나 구조로서, 상기 혈전 생성 또는 고정부(140)는 혈전 생성 또는 고정부(140) 내에 고정화되지 않고 혈액의 전단응력을 유발할 수 있는 입자(160)를 포함할 수 있다. 상기 입자(160)는 막대형, 비드형 또는 파이버일 수 있다. 상기 입자(160)는 혈전 생성 또는 고정부(140) 내에서 틈이 형성될 수 있도록 구성되고, 혈액의 전단응력을 유발할 수 있거나 혈전을 부착할 수 있는 입자(160)라면 제한 없이 사용 가능하다. 상기 입자(160)의 예는 폴리머 막대, 폴리머 비드, 유리 막대, 유리 비드, 금속 막대, 금속 비드, 또는 유리 섬유를 포함할 수 있다. 특정 이론에 제한됨이 없이, 상기 입자(160) 사이의 틈으로 흐르는 혈액의 전단응력이 발생하여 혈전이 생성되고, 상기 생성된 혈전에 의해 혈액 내 감염성 물질이나 혈전이 제거될 수 있거나, 상기 입자(160)의 표면에 혈전이나 혈전을 생성할 수 있는 물질이 부착되거나 혹은 입자 자체적으로 혈전을 부착할 수 있어 혈액 내 감염성 물질이나 혈전이 제거될 수 있다.
도 9는 도 8의 유체 장치를 이용한 박테리아 제거 실험 결과를 나타내는 도면이다.
도 8 및 도 9에 나타낸 바와 같이, 입자(160)로서 유리 비드를 포함하는 유체 장치(100)를 이용해 박테리아 제거 실험을 실시했다. 보다 구체적으로, 도 9(a)에 나타낸 바와 같이, 유체 장치(100)에 유리 비드인 입자(160)를 가득 채우고, 펌프를 이용해 혈액을 유체 장치(100)로 흘려보냈다. 유체 장치(100)는 내경 4.8 mm, 길이 10 cm의 실리콘 튜브의 한 단면에 70 μm의 구멍 크기를 가지는 필터를 갖추고 있다. 상기 필터로 인해 입자(160)가 유체 장치(100)로부터 새어나가지 않고 머무를 수 있게 된다.
감염 모델로서 인간 혈액 샘플을 준비하기 위해 황색 포도상구균 1×104~2×104 CFU/mL을 10 mL의 인간 혈액(대한적십자사, 울산혈액원)에 혼합하고 5mM의 농도 CaCl2 용액을 첨가하였다. 1.6 mm 내경의 실리콘 튜브를 사용하여 유체 장치(100)의 입구와 출구에 연결하고 peristaltic 펌프(REGLO Digital)를 이용해 박테리아에 감염된 혈액(Thermomixer C (Eppendorf, USA)에서 4 ℃ 온도로 진탕)을 순환시켰다(20 mL/h). 박테리아를 혈액에 혼합하여 장치 순환 전, 10분 간 순환시킨 후 혈액 샘플을 채취하여 아가 플레이팅(agar plating)으로 혈중 박테리아의 농도를 측정하였다.
도 9(b)는 0.3~0.4 mm의 입자(160)를 이용했을 때, 혈액 순환 10 분 후 황색 포도상구균의 제거 효율 그래프이다. 도 9(c)는 0.2~0.3 mm의 입자(160)를 이용했을 때 혈액 순환 10 분 후 황색 포도상구균의 제거 효율 그래프이다. 도 9(b) 및 도 9(c)에 나타낸 바와 같이, 황색 포도상구균이 최초 농도와 비교했을 때 10분 후에 거의 100% 감소한 것을 확인하였다.
도 10을 참조하여 설명하면, 혈전을 생성할 수 있는 전단응력이 유발되도록 구성된 구조로서, 상기 혈전 생성 또는 고정부(140)의 유체 채널 단면적은 상기 입구(110)의 유체 채널 단면적보다 작을 수 있다. 이에 의한 혈전 생성의 원리에 대해서는 도 6을 참조하여 언급하였다.
도 11을 참조하여 설명하면, 상기 혈전 생성 또는 고정부(140)는 유체 채널의 단면적이 적어도 1회 이상 변화된 구조를 포함할 수 있다. 이러한 단면적의 변화를 통해 전단응력의 변화를 더 다양하게 할 수 있다.
도 12 및 13을 참조하여 설명하면, 혈전 생성 또는 고정부(140)는 복수의 층 또는 복수의 관(채널)으로 이루어진 것일 수 있다.
도 14를 참조하여 설명하면, 유체 장치(100)로 혈액이 유입되면, 혈전을 생성할 수 있도록 구성된 혈전 생성 또는 고정부(140)에 혈액이 유입되면서 혈전의 형성이 시작된다. 상기 혈전 생성 또는 고정부(140)의 유체 채널 단면적이 상기 입구(110)의 유체 채널 단면적보다 작거나, 또는 상기 혈전 생성 또는 고정부(140)에 혈전 제거 구조(120) 또는 입자를 포함시킴으로써, 흐르는 혈액의 표면 전단 속도를 증가시키거나 혹은 상기 구조나 상기 입자에 혈전을 부착시켜 흐르는 혈액으로부터 혈전이 생성될 수 있다. 상기 형성된 혈전은 혈전 제거 구조(120)의 표면 또는 주변으로 형성되며 고정화되고, 상기 혈전이 고정화된 혈전 제거 구조(120)의 표면 또는 주변으로 상기 혈액이 계속해서 흐르게 된다. 이때, 상기 혈전 표면 또는 혈전 내에 존재하는 혈액세포, 피브리노겐, 피브로넥틴, Von Willebrand factor, 콜라겐, 피브린, 혈소판, 또는 NETs(neutrophil extracellular traps)는 혈액 내의 감염성 물질이나 혈전을 포획(제거 또는 결합)할 수 있다.
도 15를 참조하여 설명하면, 유체 장치(100)로 혈액이 유입되면, 흐르는 혈액이 유체 장치(100)의 혈전 생성 또는 고정부(140)의 유체 채널의 작은 단면적, 또는 낮은 높이 또는 상기 복수의 혈전 제거 구조(120)를 통과하면서 혈액의 유동 속도 변화가 발생하고 이는 혈액의 전단 속도를 증가시키게 된다. 또한, 혈액의 전단 속도가 증가할수록 혈전이 더욱 용이하게 생성될 수 있다. 특정 이론에 제한됨이 없이, 유체 장치(100)의 혈전 생성 또는 고정부(140)의 작은 단면적, 또는 낮은 높이와 상기 복수의 혈전 제거 구조(120)는 주입된 혈액의 유동 속도의 변화를 일으키고, 변화폭이 클수록 혈액의 표면 전단 속도가 높아지게 되며, 혈전이 생성되게 된다. 이러한 혈액의 표면 전단응력은 유체 장치(100)의 입구(110) 주변 채널의 표면에서 가장 큰 값을 나타나게 되고, 복수의 혈전 제거 구조(120)의 사이에서도 높은 값을 나타나게 되어 상기 혈전 제거 구조(120)의 표면, 또는 가까운 곳에 혈전이 고정화될 수 있게 된다.
실험예 1. 혈액의 전단응력 유발을 통한 감염성 물질 제거능 또는 혈전 고정능 분석
흐르는 혈액의 전단응력 유발을 통해 감염성 물질을 제거하거나 혈전을 고정할 수 있는지 분석하기 위해 병원체가 포함된 혈액을 준비하였다. 먼저, 임의의 인간 혈액 (대한적십자사, 울산혈액원)을 제공받고, 상기 혈액에 10 mM 염화칼슘, 1U/mL 헤파린 나트륨(중외제약), 및 황색 포도상구균 (Staphylococcus aureus) 36,800 CFU/mL를 혼합하였다. 50 mL 용량의 Eppendorf tube에 혼합액 10 mL를 넣고, Thermomixer C (Eppendorf, USA)에서 진탕하여(300 rpm, 15 sec 간격, 4 ℃), 병원체가 포함된 혈액을 제조하였다.
이후에 흐르는 혈액의 전단응력을 증가시킬 수 있는 장치에서 상기 제조한 혈액을 순환시켰다. 구체적으로, Peristaltic 펌프(REGLO Digital)로 상기 제조한 혈액을 도 2의 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(100)(채널 높이 = 50 μm)에, 도 16에 나타낸 바와 같이, inner diameter 1.52 mm (Cole-Parmer, EW-95802-02)의 실리콘 튜브로 50 mL 튜브 사이에 연결하여 순환시켰다. 상기 혈액의 주입속도는 20 mL/h이었다. 펌프 가동 30분 후, 및 60분 후 순환시킨 혈액 샘플을 채취하여 박테리아의 농도를 아가 플레이팅 (Agar plating)의 방식으로 측정하였다. 대조군으로는 상기 제조된 혈액 10ml를 50 ml tube에 넣고, 아무런 처리를 하지 않은 상태에서 30분 후 및 60분 후 박테리아의 농도를 아가 플레이팅 (Agar plating)의 방식으로 측정하였고, 그 결과를 도 17에 나타내었다.
도 17에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(100)에 주입된 혈액샘플의 경우, S. aureus 의 농도는 30분 후에 최초 농도에 비교했을 때 95 % 넘게 감소하였다. 이에 반하여, 대조군의 혈액샘플의 경우, S. aureus 의 농도는 60분이 지난 상태에서도 거의 감소하지 않았다.
상기의 결과는 흐르는 혈액의 전단응력을 증가시켜 혈전을 생성시킴으로써 혈액 내 감염성 물질을 비특이적으로 제거할 수 있음을 의미한다.
실험예 2. 혈액의 유체 시뮬레이션 분석 결과
유체 장치(100)의 혈액의 유동의 변화와 전단응력의 변화를 확인하기 위해, 도 3 내지 5의 패턴을 갖는 유체 장치(100)에서 유체 시뮬레이션을 분석하였다.
COMSOL Multiphysics 5.0을 사용하여 유체 장치(100)의 유체 시뮬레이션을 분석하여 표면 전단 속도와 유동선(flow streamline)을 분석하였고, 그 결과 및 실제 실험사진을 각각 도 18 내지 도 20에 나타내었다.
도 18에 나타낸 바와 같이, 흐르는 혈액이 비교적 넓은 단면적을 가진 관 등에서 작은 단면적을 가진 유체 장치로 흘러 들어가며 단면적 차이에 의해 유속이 증가하고, 높아진 전단응력에 의해 피브린, Von Willebrand factor, 혈소판을 포함하는 혈액응고에 관여하는 물질들이 활성화되며 혈전을 생성하고, 형성된 혈전이 상기 유체 장치에 구비된 하나 이상의 혈전 제거 구조를 지나가다 혈전 제거 구조의 표면에 붙거나, 혹은 혈전 제거 구조와 혈전 제거 구조 사이의 미세한 간격에 의해 잡히게(trapping) 되어 혈전이 고정될 수 있다. 고정된 혈전의 표면에는 또 다른 혈전이 붙을 수 있으므로, 고정된 혈전주변으로 혈전이 점점 더 넓게 고정되게 된다.
도 19에 나타낸 바와 같이 표면 전단 속도는 유체의 속도의 변화폭이 클수록 높아지는데, 혈전의 생성에는 높은 전단속도가 유리하며, 패턴과 패턴 사이에서 가장 큰 값을 나타내는 것을 알 수 있었다. 또한, 유체 속도가 느리거나 유체가 갇히게 되는 구조물일 경우, 혈전이 쉽게 고정될 수 있음을 알 수 있었다. 또한, 유동선을 확인한 결과, 유체가 패턴의 아래 및 위 방향에서 소용돌이와 같이 갇혀, 생성된 혈전이 효율적으로 패턴 사이에 고정화될 수 있음을 알 수 있었다.
또한, 도 20에 나타낸 바와 같이, 두 가지 패턴의 혈전 생성을 실제 실험을 통해 확인한 결과, 마름모꼴 형태의 경우 유체방향으로 패턴의 위 아래 부근에 혈전이 생성되어 고정되는 것을 알 수 있으며, 리본 유사 형태의 유체방향으로 패턴의 위 아래 쪽에 혈전이 생성되어 고정되는 것을 알 수 있었다.
실험예 3. 랫트 혈액에서의 박테리아 제거 효율 분석
본 실시예에서는 도 5의 구조를 갖는 유체 장치(100)에서 랫트 혈액에서의 박테리아 제거효율을 분석하였다.
구체적으로, 유체 장치(100)의 재질은 PDMS로, 약 가로 5 cm, 세로 2 cm, 그리고 높이 50 μm의 채널에 도 21에 나타낸 바와 같은 형태의 기둥 구조(혈전 제거 구조)가 50 μm 간격으로 배열되어 있다. 주입구와 배출구 주변은 지름 100 μm의 원형 기둥 구조가 300 μm 간격으로 배열되어 있다. 감염모델 혈액샘플을 준비하기 위해 랫트(Wistar, male, 8~10 weeks)에서 대략 10 mL의 혈액을 채취하고, 황색 포도상구균, 메티실린 내성 황색포도알균, 그리고 시트로박터 프룬디균(Citrobacter freundii) 1 x 104 CFU/mL 내지 2 x 104 CFU/mL을 각각 10 mL의 혈액에 혼합하였다. Tygon 튜브(outer diameter 약 1.52 mm, inner diameter 약 0.5 mm)를 사용하여 유체 장치의 입구와 출구를 연결하고, 연결된 각각의 Tygon tube를 다시 실리콘 튜브(outer diameter 약 3.1 mm, inner diameter 약 1.52 mm)의 양단에 연결하여, peristaltic 펌프(REGLO Digital)를 이용해 각각의 박테리아에 감염된 랫트 혈액을 순환시키며 칩으로 흘려주었다(도 16의 구성과 동일). 이때 유속은 각각 황색 포도상구균의 경우 20 mL/h, 메티실린 내성 황색포도알균의 경우 60 mL/h, 그리고 시트로박터 프룬디균의 경우에는 100 mL/h 이었다. 혈액에 박테리아를 혼합하고 칩에 주입 전, 30분 후, 그리고 60분 후 순환시킨 혈액 샘플을 채취하여 박테리아의 농도를 아가 플레이팅 (Agar plating) 방식으로 측정하였다. 대조군으로는 같은 용량 10 mL의 랫트 혈액에 각각의 박테리아를 혼합하고 Thermomixer C (Eppendorf, USA)에서 진탕(Shaking)하여 칩 결과와 비교하였고, 그 결과는 도 22에 나타내었다.
도 21은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(100)의 혈전 생성 또는 고정부(140)의 혈전 제거 구조의 형상을 나타낸 도면이고, 화살표는 혈액의 흐르는 방향을 도식화하여 나타낸 도면이다.
도 22는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(100)의 여러 종류의 박테리아 제거효율을 박테리아의 상대량(relative quantity)의 감소를 통해 나타낸 그래프이다.
도 22에 나타낸 바와 같이, 포도상구균과 메티실린 내성 황색포도알균의 농도는 최초 농도와 비교했을 때 30분 후에 90% 이상 감소하였고, 시트로박터 프룬디균의 농도는 60분 후에 90% 이상 감소하였다. 이에 반하여, 대조군의 혈액샘플의 경우, 박테리아의의 농도가 60분이 지난 상태에서도 거의 감소하지 않았다.
실험예 4. 랫트 혈액 내 감염성 물질 제거를 통한 용혈작용 감소 효과
혈액 순환 시간을 1시간에서 3시간으로 늘려 박테리아 제거효율을 평가하고 용혈을 측정한 것 이외에는 상기 실험예 3과 동일하게 실험을 진행하였다.
구체적으로, 혈액을 유체 장치(100)으로 주입 전, 주입 후 1시간, 2시간, 그리고 3시간 순환시킨 혈액 샘플을 채취하여 박테리아의 농도를 아가 플레이팅으로 측정하고, 적혈구 용혈의 정도는 흡광도 측정(Nanodrop One)을 통해 분석하였고, 그 결과를 도 23 및 도 24에 나타내었다.
도 23은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(100)의 황색 포도상구균 제거 효율을 균의 상대량(relative quantity)의 감소를 통해 나타낸 그래프이다.
도 24는 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(100)에서 랫트 혈액의 용혈을 측정한 그래프이다.
도 23 및 도 24에 나타낸 바와 같이, 황색 포도상구균이 최초 농도와 비교했을 때 1시간 후에 90% 이상 감소하였고, 대조군인 혈액진탕 (Shaking)에서는 비교적 적은 감소를 나타내었다. 용혈은 박테리아가 가장 많이 감소된 칩 조건에서 가작 적게 일어나는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과는 박테리아에 감염된 혈액을 유체 장치(100)로 흘리게 되면 박테리아가 제거되며 혈액의 용혈 또한 감소하는 효과도 보여준다.
도 25는 본 발명의 다른 실시예에 따른 유체 장치(200)를 도시하는 사시도이고, 도 26은 도 25의 유체 장치(200)를 도시하는 평면도이며, 도 27은 도 25의 유체 장치(200)의 단면도이다.
도 25 및 도 26을 참조하면, 유체 장치(200)는 혈액이 주입되는 입구(201)와, 혈액이 배출되는 출구(202)를 가지며, 복수 개의 채널 플레이트(210)가 적층되어 형성될 수 있다.
입구(201)는 유체 장치(200)의 일측에 배치되며, 혈액이 유입된다. 출구(202)는 입구에서 이격되며, 유체 채널(CH)을 통과한 혈액이 배출된다. 유체 채널(CH)은 입구(201)와 출구(202) 사이를 연결하며, 적어도 하나 이상으로 구비된다. 유체 채널(CH)은 채널 플레이트(210)에 배치될 수 있다. 혈전 제거 구조(220)는 복수 개가 유체 채널(CH)의 경로 상에 배치되며, 이동하는 혈액과 접촉할 수 있다.
채널 플레이트(210)는 유체 장치(200)의 높이 방향으로 복수 개가 적층될 수 있다. 채널 플레이트(210)의 개수는 특정 개수에 한정되지 않으며, 다양하게 설정될 수 있다.
채널 플레이트(210)는 일측에 입구(201)가 배치되고, 타측에 출구(202)가 배치되며, 입구(201)와 출구(202) 사이는 유체 채널(CH)로 정의될 수 있다. 즉, 입구(201)를 통해서 유입된 혈액은 유체 채널(CH)을 통해서 출구(202)로 배출될 수 있다.
유체 채널(CH)은 채널 플레이트(210)의 일면에 단차진 홈으로 형성될 수 있다. 도 26과 같이, 외측에 측벽(211)이 배치되고, 측벽(211)의 내부가 유체 채널로 정의될 수 있다.
다른 실시예로, 도면에서 도시되는 않았으나, 유체 채널(CH)은 채널 플레이트(210)의 내부에 형성되며, 상부가 막힌 형태를 가질 수 있다. 또한, 다른 실시예로, 유체 채널(CH)은 복수 개의 라인으로 형성되며, 채널 플레이트(210)의 상부 또는 내부에 복수 개의 직선 또는 곡선 라인으로 배치될 수 있다.
채널 플레이트(210)는 혈액의 흐름에 따라 제1 영역(210-A)과 제2 영역(210-B)으로 구분될 수 있다.
제1 영역(210-A)은 입구(201)를 중심으로 방사형으로 연장될 수 있다. 또한, 제1 영역(210-A)에는 혈전 제거 구조(220)가 배치될 수 있다. 입구(201)를 통과한 혈액(B)은 제1 영역(210-A)을 통과 시에, 입구(201)를 중심으로 방사형으로 펼쳐질 수 있다. 이때, 혈액은 혈전 제거 구조(220)와 접촉할 수 있다.
제2 영역(210-B)은 제1 영역(210-A)과 연결되며, 출구(202)와 연결될 수 있으며 혈전 제거 구조(220)가 배치될 수 있다. 즉, 제2 영역(210-B)에는 출구(202)가 배치되고, 제1 영역(210-A)을 통과한 혈액이 출구(202)로 이동하도록 제1 영역(210-A)과 연결될 수 있다.
제2 영역(210-B)은 출구(202)에서 방사형으로 연결되는 배출 영역(210-B1)과, 배출 영역(210-B1)과 제1 영역(210-A)을 연결하는 커넥터 영역(210-B2)을 구비할 수 있다. 배출 영역(210-B1)의 반경은 제1 영역(210-A)의 반경보다 적게 설정되거나 크게 설정될 수 있다. 배출 영역(210-B1)의 반경이 제1 영역(210-A)의 반경보다 적게 설정될 경우, 커넥터 영역(210-B2)은 폭이 제1 영역(210-A)에서 출구(202)로 갈수록 줄어 들게 배치될 수 있다.
혈전 제거 구조(220)는 유체 채널(CH)의 경로 상에 배치되어, 혈액과 접촉할 수 있다. 혈전 제거 구조(220)는 다양한 형상 및 크기를 가질 수 있으며, 유체 채널(CH) 상에 혈전 제거 구조를 형성할 수 있다.
혈전 제거 구조(220)는 이동하는 혈액의 전단응력을 증가 또는 유발시켜서, 혈전을 생성할 수 있다. 또한, 혈전 제거 구조(220)는 생성된 혈전을 고정시킬 수 있으며, 기둥의 형태 혹은 돌출된 형태를 가질 수 있다.
혈전 제거 구조(220)는 혈전을 생성하거나 혈전과 결합할 수 있는 물질을 포함할 수 있다. 상기 혈전을 생성하거나 혈전과 결합할 수 있는 물질은 혈전 제거 구조(220)에 표면 처리되거나 코팅될 수 있다.
혈전 제거 구조(220)는 리소그래피 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들면, 폴리디메틸실록산(PDMS; Dow Chemical, USA)를 사용하여 통상적인 소프트-리소그래피 방법(Angew. Chem. Int. Ed. 1998, 37, 550-575)으로 제조할 수 있다.
혈전 제거 구조(220)는 복수 개의 돌기를 구비하고, 각 돌기는 단면이 n각형 또는 무정형이고, 상기 n은 3 내지 12일 수 있다. 돌기의 단면, 높이, 간격은 모두 동일하거나 상이할 수 있다. 혈전 제거 구조(220)은 흐르는 혈액의 표면 전단 속도를 증가시켜 흐르는 혈액으로부터 혈전을 생성할 수 있고, 생성된 혈전을 고정화할 수 있는 것이라면 어느 형태도 가능하다.
일 실시예로, 돌기의 단면은 구체적으로 삼각형, 마름모, 사각형, 오각형, 육각형, 칠각형, 팔각형, 알파벳 H 형, 팔각형으로서 적어도 어느 두 변이 단면의 안쪽 방향으로 들어가있는 리본 유사 형태를 포함할 수 있다. 다만, 이하에서는 설명의 편의를 위해서 마름모 또는 사각형의 단면을 가지는 실시예를 중심으로 설명하기로 한다.
일 실시에로, 돌기의 높이 또는 간격은 0.1 내지 10,000 ㎛, 0.1 내지 400 ㎛, 0.1 내지 200 ㎛, 0.1 내지 180 ㎛, 0.2 내지 180 ㎛, 0.5 내지 150 ㎛, 1 내지 150 ㎛, 또는 10 내지 150 ㎛일 수 있다.
일 실시예로, 돌기는 t2의 높이를 가질 수 있으며, 이는 유체 채널(CH)의 높이인 t1보다 작게 설정될 수 있다. 그리하여, 혈액은 돌기들 사이를 따라 이동하는 것과 동시에 돌기의 상부면을 통과할 수 있다.
다른 실시예로, 돌기는 유체 채널의 높이와 동일하게 설정될 수 있다. 이때, 혈액은 돌기들 사이의 통로를 따라 제1 영역(210-A)을 통과할 수 있다.
혈전 제거 구조(220)의 간격은 어느 하나의 돌기와 이웃하는 다른 돌기 사이의 거리로 정의될 수 있다. 일 실시예로, 상기 간격은 세포가 하나 또는 두 개 정도 통과할 수 있을 정도의 간격일 수 있다.
돌기는 어느 한 변의 길이가 적어도 0.1 ㎛ 이상, 구체적으로 0.1 내지 10,000 ㎛, 0.1 내지 1000 ㎛, 0.1 내지 800 ㎛, 0.1 내지 600 ㎛, 또는 0.1 내지 400 ㎛일 수 있다.
일 실시예로, 혈전 제거 구조(220)는 유체 장치(200) 내에 동일한 형태의 혈전 제거 구조(220)가 균질하게(동일 또는 유사한 간격 또는 높이로) 형성된 것일 수 있다.
다른 실시예로, 혈전 제거 구조(220)는 유체 채널(CH)에서 크기가 변화하는 형태를 가질 수 있다. 예컨대, 입구(201)에 인접한 부분에서는 돌기의 단면적이 작게 형성되나, 반경 방향으로 돌기의 단면적이 증가할 수 있다. 또한, 입구(201)에 인접한 부분에서는 돌기 사이의 거리가 크나, 반경방향으로 돌기 사이의 폭이 줄어 들 수 있다.
혈전 제거 구조(220)가 방사형을 가지는 제1 영역(210-A)에 배치되므로, 입구(201)에서는 유체 채널(CH)의 공간이 작으나, 반경 방향으로 유체 채널(CH)의 공간이 증가한다. 돌기의 크기나 돌기 사이의 폭을 조절하여, 혈액의 유동 속도를 조절하고, 유동량을 조절할 수 있다. 특히, 이러한 배치로 혈전 제거 구조(220)는 혈액의 표면 전단 속도를 증가시켜 흐르는 혈액으로부터 혈전을 생성할 수 있다.
유체 채널(CH)을 흐르는 혈액이 비교적 넓은 단면적을 가진 입구에서 제1 영역(210-A)으로 흘러 들어가며 단면적 차이에 의해 유속이 증가하고, 높아진 전단응력에 의해 혈액 응고에 관여하는 물질들이 활성화되며 혈전을 생성할 수 있다. 따라서, 혈액이 입구(201)로부터 혈전 제거 구조(220) 사이로 흐르면서 혈액의 전단응력이 유발되어 입구(201)와 돌기 사이의 부위에 혈전이 생성될 수 있다.
다른 실시예로, 유체 채널(CH) 내에 입자(미도시)가 배치되고, 상기 입자를 통해서 혈전을 생성 및 고정할 수 있다. 상기 입자는 막대형, 비드형 또는 파이버일 수 있다. 상기 입자는 유체 채널 내에서 틈이 형성될 수 있도록 구성되고, 혈액의 전단응력을 유발할 수 있는 입자라면 제한 없이 적용 할 수 있다. 예컨대, 상기 입자는 폴리머 막대, 폴리머 비드, 금속 막대, 금속 비드, 유리 막대, 유리 비드, 또는 유리 섬유를 포함할 수 있다. 특정 이론에 제한됨이 없이, 상기 비드 사이의 틈으로 흐르는 혈액의 전단응력이 발생하여 혈전이 생성되고, 상기 생성된 혈전에 의해 혈액 내 감염성 물질이 제거될 수 있거나, 상기 비드의 표면에 혈전이나 혈전을 생성하는 물질이 부착되어 생성된 혈전에 의해 혈액 내 감염성 물질이나 혈전이 제거될 수 있다.
유체 장치(200)의 입구(201)로 유입된 혈액은 복수 개의 채널 플레이트(210)로 유입된다. 혈액은 유체 채널(CH)을 따라 이동하면서 혈전 제거 구조(220)와 만나게 된다.
1차적으로 혈액이 입구에서 높이가 낮은 채널 플레이트(210)로 유입되면서 전단응력이 높아지고, 2차적으로 유체 장치(200)의 내부에서도 혈전 제거 구조(220)에 의해 전단응력이 높아지게 된다.
이때, 제1 영역(210-A)의 유체 채널(CH)에서 혈액 유속의 변화가 일어나고, 높아진 혈액의 전단응력에 의해서 혈액 응고에 관여하는 물질들이 활성화 되면서 혈전이 생성될 수 있다. 생성된 혈전은 혈전 제거 구조(220)의 표면에 잡히게 될 수 있다. 이후, 제2 영역(210-B)을 통과한 혈액은 출구(202)를 통해서 다시 배출된다.
도 28은 본 발명의 다른 실시예에 따른 유체 장치(300)를 도시하는 분해 사시도이고, 도 29 및 도 30은 도 28의 채널 플레이트를 도시하는 평면도이며, 도 31은 도 28의 유체 장치(300)의 단면도이다.
도 28 내지 도 31을 참조하면, 유체 장치(300)는 복수 개의 채널 플레이트들이 적층되어 형성될 수 있다. 특히 혈액의 유동 방향이 각 층에 따라 반대 방향으로 이동하므로, 유체 채널을 따라 이동하는 혈액은 더 넓은 면적의 혈전 제거 구조를 접촉하며 효과적으로 혈전이 형성되고, 혈전이 고정될 수 있다.
유체 장치(300)는 복수 층의 유체 채널을 구비하고, 각 층의 유체 채널을 혈액이 통과하면서 혈전을 생성 및 혈전이 고정될 수 있다. 이후, 혈전에 의해서 감염성 물질이나 혈액 내 혈전이 고정될 수 있다.
채널 플레이트의 개수는 특정 개수에 한정되지 않으며, 혈액의 양, 혈액의 유동 속도 등에 의해서 다양하게 설정될 수 있다. 이하에서는 설명의 편의를 위해서 2개의 유체 채널을 가지는 실시예를 중심으로 설명하기로 한다.
유체 장치(300)는 복수 개의 플레이트 유닛(310)을 가지고, 플레이트 유닛(310)은 제1 채널 플레이트(310A), 제2 채널 플레이트(310B), 및 제3 채널 플레이트(310C)를 구비 할 수 있다. 또한, 유체 장치(300)는 동일한 축(Ax)상에 배치된 입구(301)와 출구(302)를 구비하지만, 필요에 따라 입구와 출구는 채널 플레이트 채널 내에 한하여 어디든 위치를 달리할 수 있다.
제1 채널 플레이트(310A)는 입구를 구비하고, 유체 장치(300)의 상부를 커버하도록 배치된다.
제2 채널 플레이트(310B)는 내부에 제1 유체 채널(CH1)이 배치된다. 제1 유체 채널(CH1)은 제2 채널 플레이트(310B)의 상면에서 단차지도록 형성될 수 있다. 제2 채널 플레이트(310B)는 혈전 제거 구조(320)가 배치되는 제1a 영역(310B-1)과, 제1a 영역(310B-1)의 외측에 배치되는 제2a 영역(310B-2)을 구비할 수 있다.
제1a 영역(310B-1)에는 혈전 제거 구조(320)가 배치되고, 이동하는 혈액의 유속을 변경하여, 혈전을 생성할 수 있다. 또한, 생성된 혈전이 제1a 영역(310B-1)에서 고정될 수 있다.
제2a 영역(310B-2)은 제1 유체 채널(CH1)을 이동하는 혈액이 모이는 부분이며, 복수 개의 연통 개구(330)가 배치될 수 있다. 연통 개구(330)를 통해서 혈액이 아래의 제2 유체 채널(CH2)로 이동할 수 있다.
연통 개구(330)의 개수는 특정 개수에 한정되지 않으며 이동하는 혈액의 양 및 속도에 따라 다양하게 설정될 수 있다. 다만 설명의 편의를 위해서 8개의 연통 개구(330)가 배치된 경우를 중심으로 설명하기로 한다.
제3 채널 플레이트(310C)는 내부에 제2 유체 채널(CH2)이 배치된다. 제2 유체 채널(CH2)은 제3 채널 플레이트(310C)의 상면에서 단차지도록 형성될 수 있다. 제3 채널 플레이트(310C)는 혈전 제거 구조(320)가 배치되는 제1b 영역(310C-1)과, 제1b 영역(310C-1)의 외측에 배치되는 제2b 영역(310C-2)을 구비할 수 있다.
제1b 영역(310C-1)은 제1a 영역(310B-1)에 대응하게 설치되고, 제2b 영역(310C-2)은 제2a 영역(310B-2)에 대응하도록 설정된다. 이러한 배치로, 연통 개구(330)를 통과한 혈액은 제2b 영역(310C-2)으로 유입되며, 제1b 영역(310C-1)으로 이동한다.
이때, 제1b 영역(310C-1)에 배치된 혈전 제거 구조(320)에 의해서, 이동하는 혈액의 유속 및 혈액의 전단응력이 변화하여, 혈전이 생성된다. 이후, 혈액은 출구(302)를 통해서 배출될 수 있다.
유체 장치(300)의 입구(301)로 유입된 혈액은 제1 유체 채널(CH1)로 이동한다. 평탄면(311)에 의해서 혈액은 축(Ax)에서 반경 방향으로 이동한다. 혈액이 입구에서 제1a 영역(310B-1)으로 유입될 때와 제1a 영역(310B-1)을 통과하면서 혈전 제거 구조(320)에 의해서 혈액의 전단응력이 변화하여 혈전이 생성된다. 또한, 혈전이 혈전 제거 구조(320)에 고정되며, 감염성 물질도 혈전에 트랩된다.
제2a 영역(310B-2)으로 이동한 혈액은 연통 개구(330)를 통해서 제2 유체 채널(CH2)로 이동한다. 제2b 영역(310C-2)으로 유입된 혈액은 축(Ax)을 향하여 반경방향으로 이동한다. 이때, 혈액이 제1b 영역(310C-1)을 통과하면서 혈전 제거 구조(320)에 의해서 혈액의 전단응력이 변화하여 혈전이 생성된다. 또한, 혈전이 혈전 제거 구조(320)에 고정되며, 감염성 물질도 혈전에 트랩된다. 이후, 혈액은 출구(302)를 통해서 배출된다.
유체 장치(300)는 적층된 채널 플레이트에 형성된 유체 채널에서 혈전이 생성 및 고정되고, 감염성 물질을 고정할 수 있다. 특히, 혈액은 적층된 유체 채널을 따라 연속적으로 이동하면서, 혈전을 생성 및 감염성 물질을 고정하여, 효율성을 높이며, 컴팩트하게 장치를 구성할 수 있다.
도 32는 본 발명의 다른 실시예에 따른 유체 장치(400)를 도시하는 분해 사시도이고, 도 33은 도 32의 채널 플레이트를 도시하는 도면이며, 도 34는 도 32의 유체 장치(400)의 단면도이다.
도 32 내지 도 34를 참조하면, 유체 장치(400)는 복수 개의 채널 플레이트들이 적층되어 형성될 수 있다.
유체 장치(400)는 복수 층의 유체 채널을 구비하고, 각 층의 유체 채널을 혈액이 통과하면서 혈전을 생성 및 혈전이 고정될 수 있다. 이후, 혈전에 의해서 감염성 물질이 고정될 수 있다.
채널 플레이트의 개수는 특정 개수에 한정되지 않으며, 혈액의 양, 혈액의 유동 속도 등에 의해서 다양하게 설정될 수 있다. 이하에서는 설명의 편의를 위해서 7개의 유체 채널을 가지는 실시예를 중심으로 설명하기로 한다.
유체 장치(400)는 복수 개의 플레이트 유닛(410)을 가지고, 플레이트 유닛(410)은 제1 채널 플레이트(410A), 제2 채널 플레이트(410B), 제3 채널 플레이트(410C) 및 제4 채널 플레이트(410D)를 구비 할 수 있다. 또한, 유체 장치(400)는 동일한 축(Ax)상에 배치된 입구(401)와 출구(402)를 구비한다.
제1 채널 플레이트(410A)은 전술한 실시예의 제1 채널 플레이트(310A)와 실질적으로 동일하고, 제2 채널 플레이트(410B)는 전술한 실시예의 제2 채널 플레이트(310B)와 실질적으로 동일하며, 제3 채널 플레이트(410C)는 전술한 실시예의 제3 채널 플레이트(310C)와 실질적으로 동일하므로, 중복된 설명은 생략 또는 약술하기로 한다.
도 33을 참조하면, 제4 채널 플레이트(410D) 상에 유체 채널(CH)이 형성된다. 제4 채널 플레이트(410D)에는 연통 개구(430)를 구비한다. 제1 연통구(431)는 제1c 영역(410D-1)의 중앙에 배치된다. 즉, 제1 연통구(431)는 축(Ax)을 따라 배치될 수 있다. 제2 연통구(432)는 제2c 영역(410D-2)에 배치된다. 혈액은 제1 연통구(431)를 통해서 유체 채널(CH)로 유입되고, 제2 연통구(432)를 통해서 다른 층의 유체 채널로 이동할 수 있다.
유체 장치(400)는 입구(401)를 통해서 혈액이 유입되고, 제4 채널 플레이트(410D)의 제1 연통구(431)를 따라 축(Ax) 방향으로 혈액이 이동된다.
제4 채널 플레이트(410D)의 각 유체 채널에서는 제1c 영역(410D-1)을 이동하면서 혈전 제거 구조(420)에 의해서 혈전이 생성 및 고정되고, 이후에 감염성 물질이 고정될 수 있다. 이후 혈액은 제2c 영역(410D-2)으로 이동하며 다음 유체 채널로 이동한다.
복수 개의 제4 채널 플레이트(410D)를 따라 혈액이 이동한 뒤에, 혈액은 제2 채널 플레이트(410B)로 이동한다. 제1 연통구(431)로부터 이동한 혈액은 평탄부(411)에서 경로가 막히며 반경 방향으로 이동하게 된다. 이후, 혈액은 혈전 제거 구조(420)를 통과하고, 제3 채널 플레이트(410C)로 이동하고, 다시 반경 방향의 중심으로 이동하고 최종적으로 출구(402)로 배출된다.
유체 장치(400)는 적층된 채널 플레이트에 형성된 유체 채널(CH)에서 혈전이 생성 및 고정되고, 감염성 물질을 고정할 수 있다. 특히, 혈액은 적층된 유체 채널(CH)을 따라 연속적으로 이동하면서, 혈전을 생성 및 감염성 물질을 고정하여, 효율성을 높이며, 컴팩트하게 장치를 구성할 수 있다.
도 35는 도 32의 유체 장치(400)의 변형예를 도시하는 단면도이다.
도 35를 참조하면, 유체 장치(430-1)는 연통 개구(430A)으로 혈액의 이동을 안내하며, 혈액이 축(Ax)의 반경 방향의 외측으로 이동하고, 이후에 다시 축(Ax)로 이동하는 유동 경로를 형성할 수 있다. 유체 장치(430-1)는 혈액이 사행 유로를 따라 이동하게 할 수 있으며, 이때 혈전 제거 구조(420)에 의해서 혈전을 생성 및 고정하고, 감염성 물질을 고정할 수 있다.
제5 채널 플레이트(410E)는 중앙에 제1a 연통구(431A)가 배치되고, 제2 채널 플레이트(410B)로 혈액을 이동시킬 수 있다. 제5 채널 플레이트(410E)의 상부 및 하부에는 제2 채널 플레이트(410B)가 배치된다. 제2 채널 플레이트(410B)의 제2a 연통구(432A)를 통해서 제5 채널 플레이트(410E)로 유입된 혈액은 제1a 연통구(431A)를 향하여 이동할 수 있다. 이로써, 혈액은 제2 채널 플레이트(410B)와 제5 채널 플레이트(410E)를 이동하면서, 서로 반대 방향으로 연속적으로 이동할 수 있다.
유체 장치(430-1)는 적층된 채널 플레이트에 형성된 유체 채널(CH)에서 혈전이 생성 및 고정되고, 감염성 물질을 고정할 수 있다. 특히, 혈액은 적층된 유체 채널(CH)을 따라 연속적으로 이동하면서, 혈전을 생성 및 감염성 물질을 고정하여, 효율성을 높이며, 컴팩트하게 장치를 구성할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치로 혈액이 유입되면, 혈전을 생성할 수 있도록 구성된 혈전 제거 구조에 혈액이 유입되면서 혈전의 형성이 시작된다. 상기 혈전 제거 구조가 배치된 영역에서는 유체 채널 단면적이 입구의 유체 채널 단면적보다 작거나, 또는 혈전 제거 구조나 상기 비드 입자에 의해서 흐르는 혈액의 표면 전단 속도를 증가시켜 흐르는 혈액으로부터 혈전이 생성될 수 있다. 상기 형성된 혈전은 혈전 제거 구조에 의해서 형성된 혈전 제거 구조의 표면 또는 주변으로 형성되고 고정화되고, 상기 혈전이 고정화된 상기 혈전 제거 구조의 표면 또는 주변으로 상기 혈액이 계속해서 흐르게 된다. 이때, 상기 혈전 표면 또는 혈전 내에 존재하는 혈액세포, Von Willebrand factor, 피브리노겐, 피브로넥틴, 피브린, 콜라겐, 혈소판, 또는 NETs(neutrophil extracellular traps)는 혈액 내의 감염성 물질을 포획(제거 또는 결합)할 수 있다.
유체 장치로 혈액이 유입되면, 흐르는 혈액이 유체 장치의 혈전 제거 구조, 또는 채널의 낮은 높이(작은 단면적) 또는 상기 복수의 혈전 제거 구조를 통과하면서 혈액의 유동 속도 변화가 발생하고 이는 혈액의 전단 속도를 증가시키게 된다. 또한, 혈액의 전단 속도가 증가할수록 혈전이 생성이 더욱 용이하게 일어날 수 있다. 특정 이론에 제한됨이 없이, 유체 장치의 혈전 제거 구조, 또는 채널의 낮은 높이(작은 단면적)에 의해서 복수의 혈전 제거 구조는 주입된 혈액의 유동 속도의 변화를 일으키고, 변화폭이 클수록 혈액의 표면 전단 속도가 높아지게 되며, 혈전이 생성되게 된다. 이러한 혈액의 표면 전단응력은 유체 장치의 입구 주변 채널에서 가장 큰 값을 나타나게 되고, 복수의 혈전 제거 구조의 사이에서도 높은 값을 나타나게 되어 혈전 제거 구조가 배치된 상기 혈전 제거 구조의 표면, 또는 가까운 곳에 혈전이 고정화될 수 있게 된다.
도 36 내지 도 38은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(200)를 이용한 혈액 내 감염성 물질의 제거율을 감염성 물질의 상대량(relative quantity)의 감소를 통해 나타낸 그래프이다.
10층의 채널 플레이트를 가지는 유체 장치(200)로 실험이 수행되었으며, 대략 3 cm 직경의 원형의 제1 영역(210-A)을 형성하고, 높이 50 μm 유체 채널(CH)에 돌기들이 서로 50 μm 간격으로, 50 μm 높이로 배열되어 있다. 제1 영역(210-A)의 중심에 입구(201)를 두고, 제1 영역(210-A)의 한쪽 면으로 제2 영역(210-B)을 두어 출구(202)를 배치하였다.
입구(201)로 나온 혈액이 중심에서 외측으로 퍼지며 생성되는 혈전의 양 및 생성되는 혈전과 혈액의 접촉면이 많아지게 하였다. 이와 같은 형태의 채널 플레이트(210)를 10개를 적층하여 채널과 혈액의 접촉면을 더 많아지도록 디자인 하였다.
도 36은 혈액을 1시간 동안 흘렸을 때 유체 장치(200)와 대조군의 황색 포도상구균 제거능 비교 그래프이고, 도 37은 유체 장치(200)와 대조군의 메티실린 내성 황색포도알균 제거효율 비교 그래프이며, 도 38은 유체 장치(200)와 대조군의 시트로박터 프룬디균 제거효율 비교 그래프이다.
황색 포도상구균 (Staphylococcus aureus), 메티실린 내성 황색포도알균 (Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus), 그리고 시트로박터 프룬디균 (Citrobacter freundii) 1~2 Х 104 CFU/mL을 각각 10 mL의 인간의 혈액에 혼합하였다. Tygon 튜브를 사용하여 유체 장치(200)의 입구(201)와 출구(202)를 각각 연결하고 실리콘 튜브 양쪽 각각을 칩 주입구와 배출구에 연결된 Tygon 튜브에 연결하여, peristaltic 펌프를 이용해 각각의 박테리아에 감염된 인간 혈액을 순환시키며 칩에 주입하였다 (20 mL/h).
박테리아를 혼합하여 칩에 주입 전, 10분 후, 30분 후, 그리고 60분 후 순환시킨 혈액 샘플을 채취하여 박테리아의 농도를 아가 플레이팅으로 측정하였고, 용혈 정도를 흡광도 측정(Nanodrop One)을 통해 분석하였다. 박테리아를 혼합한 10 mL의 인간 혈액을 Thermomixer C (Eppendorf, USA)에서 진탕 (Shaking, 4°C)하는 조건과, 칩을 연결하지 않고 상기 Tygon 튜브 및 실리콘 튜브로만 혈액을 순환(Tubing)시키는 조건을 각각 대조군으로 하여 유체 장치(100)에 혈액을 흘리는 실험(Chip)과 비교하여 박테리아 제거효율을 확인하였다.
도 36 내지 도 38의 결과와 같이 유체 장치(200)에 주입한 혈액의 경우, 황색 포도상구균과 메티실린 내성 황색포도알균의 농도는 최초 농도와 비교했을 때 10분 후에 90% 가량 감소하였고, 60분 후에는 95% 이상 감소하였다. 시트로박터 프룬디균의 농도는 60분 후에 90%이상 감소하였다. 이에 반하여, 대조군의 혈액샘플들의 경우(Shaking과 Tubing) 세 박테리아의 농도가 60분이 지난 상태에서도 거의 감소하지 않았다. 박테리아에 감염된 혈액을 흘리게 되면, 유체 장치(100)는 전단응력이 증가되어 혈전을 생성시킴으로써 혈액 내 감염된 다양한 종류의 박테리아를 제거할 수 있음을 보여준다.
도 39는 본 발명의 다른 실시예에 따른 유체 장치(400)를 이용한 혈액 내 감염성 물질의 제거율을 감염성 물질의 상대량(relative quantity)의 감소를 통해 나타낸 그래프이다.
도 39를 참조하면, 유체 장치(400)를 이용하였을 때 혈액 내 황색 포도상구균은 최초 농도와 비교했을 때 10분 후에 98 % 이상 감소하였다. 박테리아에 감염된 혈액을 흘리게 되면, 유체 장치(400)의 채널에서 혈액의 전단응력이 유발되어 혈전을 생성시킴으로써 혈액 내 감염된 다양한 종류의 박테리아를 효과적으로 제거할 수 있음을 보여준다.
도 40은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 유체 장치(500)를 나타내고, 도 41은 도 40의 유체 장치(500)의 측면과 단면을 나타낸다. 보다 구체적으로, 도 42는 가이드(540)의 내부에 배치되어 있는 혈전 제거 구조(550)의 측면과 유체 장치(500)의 단면을 각각 나타낸다. 유체 장치(500)의 단면을 통해, 구조(550)의 비틀림 각도를 유추할 수 있다.
도 40 및 도 41을 참조하면, 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 유체 장치(500)는 혈액(B)이 유입되는 입구(510)와, 혈액(B)이 배출되는 출구(520)와, 입구(510)와 출구(520)를 연결하며, 내부에 혈액(B)이 유동하는 유체 채널(530)을 구획하는 가이드(540)와, 가이드(540)의 길이 방향을 따라 복수 개 배치되며, 유체 채널(530)의 내부에서 유동하는 혈액(B)과 접촉하여, 혈전을 생성하는 혈전 제거 구조(550)를 포함할 수 있다.
입구(510)는 유체 장치(500)의 선단에 배치되며, 외부에서 혈액(B)이 유입된다. 출구(520)는 입구(510)로부터 기 설정된 간격만큼 이격되어 유체 장치(500)의 후단에 배치되고, 유체 채널(530)을 통과한 혈액(B')이 배출된다. 입구(510) 및 출구(520)의 크기와 형상은 특별히 한정하지 않으며, 내부에 배치되는 혈전 제거 구조(550)의 크기 및 형상이나, 유입되는 혈액(B)의 양에 따라 적절히 선택될 수 있다.
가이드(540)는 입구(510)와 출구(520)를 연결하며, 혈액(B)이 유동하는 유체 채널(530)을 구획할 수 있다. 가이드(540)의 재질은 특별히 한정하지 않으며, 경질의 재질 또는 가요성(flexible)의 재질로 이루어질 수 있다. 일 실시예로, 가이드(540)는 실리콘 재질의 튜브일 수 있다.
혈전 제거 구조(550)는 유체 채널(530) 상에 가이드(540)의 길이 방향을 따라 배치된다. 혈전 제거 구조(550)는 입구(510)에서 유입된 혈액(B)과 접촉하여 전단응력을 발생시킴으로써, 혈전을 생성할 수 있다. 생성된 혈전은 혈전 제거 구조(550)의 표면 상에 부착되거나, 혈전 제거 구조(550) 사이에 부착되어 혈액(B) 내부의 감염성 물질을 포획할 수 있다.
일 실시예로, 혈전 제거 구조(550)는 직사각형의 판상 부재가 중심을 기준으로 비틀린 복수 개의 엘리먼트의 집합체일 수 있다. 보다 구체적으로, 혈전 제거 구조(550)는 가이드(540)의 직경 방향으로 길이 L1과 가이드(540)의 길이 방향으로 길이 L2를 갖는 직사각형의 판상 부재가 중심선 CL2를 기준으로 제1 방향으로 비틀린 복수 개의 제1 엘리먼트(551)를 포함할 수 있다.
도 40에 나타낸 바와 같이, 제1 엘리먼트(551)는 입구(510)를 향하도록 배치되는 제1 에지(551a)와, 제1 에지(551a)와 대향하며 출구(520)를 향하도록 배치되는 제2 에지(551b)와, 제1 에지(551a)의 단부 및 제2 에지(551b)의 단부를 각각 연결하는 제3 에지(551c) 및 제4 에지(551d)를 포함할 수 있다.
제1 에지(551a)는 제1 엘리먼트(551)의 입구(510)측 선단에 배치되어, 입구(510)에서 유입되는 혈액(B)과 접촉한다. 일 실시예로, 제1 에지(551a)는 길이 L1을 가질 수 있다.
제1 에지(551a)를 통해 2개의 유동으로 분할된 혈액(B)은 제2 엘리먼트(552)의 제1 에지(552a)에 의해 재차 분할된다. 분할된 혈액(B)의 유동은 차례대로 제3 엘리먼트(553)와 제4 엘리먼트(554)를 통과하면서 거듭 분할되고, 이 과정에서 유속과 방향이 변화됨에 따라 혈액(B)에 가해지는 전단응력의 다양한 변화로 인해 혈액(B) 내의 응고에 관여하는 물질이 활성화될 수 있다.
제2 에지(551b)는 제1 엘리먼트(551)의 출구(520)측 후단에 배치된다. 일 실시예로, 제2 에지(551b)는 제1 에지(551a)와 평행하게 배치되며, 길이 L1을 가질 수 있다.
제3 에지(551c)와 제4 에지(551d)는 제1 엘리먼트(551)의 비틀림 방향 및 각도에 따른 곡선을 가질 수 있다. 일 실시예로, 도 42에 나타낸 바와 같이 제3 에지(551c)와 제4 에지(551d)는 제1 엘리먼트(551)의 중심선 CL2를 중심으로 도 41 아래쪽 그림의 위치에서 보았을 때 교차하도록 배치될 수 있다.
도 41에 나타낸 바와 같이, 일 실시예로, 제1 엘리먼트(551)는 유체 장치(500)의 입구(510) 방향에서 보았을 때, 반시계 방향으로 비틀린 형상을 가질 수 있다. 제1 엘리먼트(551)의 비틀림 각도인 제1 각도는 특별히 한정하지 않는다. 일 실시예로, 제1 각도는 180° 일 수 있다.
제1 에지(551a)에 의해 분할된 혈액(B)의 유동은 제1 엘리먼트(551)의 제1 면(551e)과 제2 면(551f)을 따라 이동한다. 제1 면(551e)과 제2 면(551f)은 제1 엘리먼트(551)의 비틀림에 따라 곡면을 형성한다. 혈액(B)의 유동은 제1 면(551e)과 제2 면(551f)을 따라 이동하면서 소정의 방향으로 회전하고, 난류(turbulent flow)가 형성됨에 따라 혈액(B)에 난류로 인한 전단응력이 추가로 발생하게 된다. 이에 따라, 혈액(B)은 제1 면(551e)과 제2 면(551f) 상에 혈전을 생성하고, 생성된 혈전은 제1 면(551e)과 제2 면(551f) 상에, 혹은 제2 에지(551b)와 제2 엘리먼트(552)의 제1 에지(552a)가 이어지는 부분에 고정된 상태에서, 지속적으로 유입되는 혈액(B)에 의해 성장하면서 혈액(B) 내의 감염성 물질 등을 포집할 수 있다.
일 실시예로, 혈전 제거 구조(550)는 가이드(540)의 직경 방향으로의 길이 L1과 가이드(540) 방향으로의 L2를 갖는 직사각형의 판상 부재가 중심을 기준으로 제2 방향으로 비틀린 복수 개의 제2 엘리먼트(552)를 더 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 제2 엘리먼트(552)는 제1 엘리먼트(551)와 용접, 접착, 조립 등에 의해 연결될 수 있다. 제2 엘리먼트(552)는 가이드(540)의 길이 방향을 따라 제1 엘리먼트(551)와 교대로 배치될 수 있으며, 가이드(540)의 입구(510) 방향에서 보았을 때, 시계 방향으로 비틀린 상태일 수 있다. 제2 엘리먼트(552)의 비틀림 각도인 제2 각도는 특별히 한정하지 않는다. 일 실시예로, 제2 각도는 180° 일 수 있다.
제2 엘리먼트(552)는 제1 에지(552a), 제2 에지(552b), 제3 에지(552c), 제4 에지(552d), 제1 면(552e), 제2 면(552f)을 포함할 수 있다. 이들 구성은 제1 엘리먼트(551)의 구성과 동일할 수 있으며, 이에 대한 상세한 설명은 생략한다.
일 실시예로, 제1 엘리먼트(551)와 제2 엘리먼트(552)는 제3 각도로 교차하도록 배치될 수 있다. 보다 구체적으로, 제1 엘리먼트(551)의 일단(예를 들어, 제2 에지(551b))과 제2 엘리먼트(552)의 일단(예를 들어, 제1 에지(552a))은 가이드(540)의 입구(510) 방향에서 보았을 때, 제3 각도가 90°를 이루도록 교차하도록 배치될 수 있다.
일 실시예로, 제1 엘리먼트(551)와 제2 엘리먼트(552)는 길이 방향의 중심선 CL1이 가이드(540)의 중심축과 겹치도록 배치될 수 있다. 다른 실시예로, 제1 엘리먼트(551)와 제2 엘리먼트(552)는 길이 방향의 중심선 CL1이 가이드(540)의 중심축으로부터 이격되도록 편심 배치될 수 있다.
도 40 및 도 41에는 혈전 제거 구조(550)가 4개의 제1 엘리먼트(551) 및 제2 엘리먼트(552)를 구비하는 것으로 나타냈으나, 이에 한정하지 않는다. 제1 엘리먼트(551) 및 제2 엘리먼트(552)의 개수 및 배치는 혈액(B)의 유량 등을 고려하여 적절히 선택될 수 있다.
도 42는 본 발명의 일 실시예에 따른 가이드(540)와 혈전 제거 구조(550)의 결합 상태를 나타내는 도면이다.
도 42의 (a)에 나타낸 바와 같이, 유체 장치(500)는 커넥터(560)를 더 포함할 수 있다. 커넥터(560)는 원통형의 부재로서 일측이 혈전 제거 구조(550)의 선단과 연결되어 있다. 또한, 커넥터(560)는 혈액이 유동하도록 가이드(540)의 길이 방향으로 관통된 내부 공간(561)을 구비할 수 있다. 그리고 커넥터(560)는 가이드(540)의 적어도 일부가 삽입되는 삽입홈(562)을 구비할 수 있다. 또한 삽입홈(562)의 타측에는 튜브(미도시) 등이 삽입될 수 있다. 이때, 혈전 제거 구조(550)는 가이드(540)의 내벽과 이격하도록 배치될 수 있다. 즉, 혈전 제거 구조(550)의 직경 방향으로의 단부는 가이드(540)의 내벽과 유격을 형성할 수 있다.
이에 따라, 커넥터(560) 상에 가이드(540)와 상기 튜브를 장착함으로써 유체 장치(500)를 다른 의료 기기 등과 용이하게 연결할 수 있다. 또한, 가이드(540)로부터 커넥터(560)를 이탈시켜, 혈전 제거 구조(550)를 용이하게 교체할 수 있다.
일 실시예로, 가이드(540)는 상기 튜브의 일부일 수 있다.
도 42의 (b)에 나타낸 바와 같이, 유체 장치(500)는 본 발명의 다른 실시예에 따른 가이드(540')를 포함할 수 있다. 가이드(540')는 유입단(541)과 바디(542)를 포함할 수 있다.
바디(542)는 유체 채널(530)을 구획하며, 내부에 혈전 제거 구조(550)가 배치될 수 있다. 일 실시예로, 바디(542)는 직경 D2를 갖는 원통 형상을 가질 수 있다.
유입단(541)은 입구(510)를 구획하며, 가이드(540')의 최선단의 직경이 D1일 수 있다. 유입단(541)은 직경이 출구(520)를 향해 감소하거나 증가하는 형상을 가질 수 있으며, 바디(542)와 연결 부위의 직경이 바디(542)의 직경과 동일한 D2일 수 있다.
일 실시예로, 유입단(541)의 직경이 출구(520)를 향해 감소하는 경우, 유입되는 혈액은 유입단(541)을 거치면서 유동 단면적이 감소함에 따라 유속이 증가하고, 바디(542)의 내측에 배치된 혈전 제거 구조(550)와 접촉하면서 발생하는 전단응력이 보다 커지게 된다. 이때, 혈전 제거 구조(550)는 가이드(540')의 내벽에 끼워 지지되도록 바디(542)의 직경과 동일한 직경 D2를 가질 수 있다.
도 43은 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(500)를 이용한 혈전 생성 실험을 개략적으로 나타내고, 도 44는 도 43의 실험 결과로서, 혈액 내 감염성 물질의 일 예인 황색 포도 상구균(Staphylococcus aureus; S. aureus)을 실험 전, 실험 후 10분, 30분, 60분에 Agar plating으로 정량하여 실험 전 황색 포도 상구균의 수를 100%로 두고 유체 장치에 의해 줄어든 황색 포도 상구균의 수를 상대적으로 나타낸 것이고, 도 45 역시 도 43의 실험 결과로서, 혈액 내 감염성 물질의 일 예인 황색 포도 상구균의 시간에 따른 Agar plating 결과를 log scale로 나타낸 결과이다.
<실험예>
본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(500)를 이용해 혈전 생성 및 박테리아 제거 실험을 실시했다. 보다 구체적으로, 도 43에 나타낸 바와 같이, 혈액에 대해 전단응력을 발생시켜 혈전을 생성하고 혈액 내의 감염성 물질 등을 제거할 수 있는지 분석하기 위해 병원체가 포함된 혈액을 준비하였다. 먼저, 임의의 인간 혈액 10 mL에 염화칼슘(CaCl2) 5 mM과 황색 포도상구균 2×104 ~ 3×104 CFU/mL를 혼합하였다. 그리고 Thermomixer를 이용해 진탕하여(4℃, 15 초 간격, 300 rpm) 병원체가 포함된 혈액을 제조했다.
그리고 Peristaltic 펌프를 이용해 상기 혈액을 순환시켰다. 보다 구체적으로, 상기 펌프를 이용해 상기 혈액이 유속 20 mL/h로 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(500)를 통과하도록 순환시켰다. 10 분, 30 분 그리고 60 분에 각각의 상기 혈액을 채취하여 박테리아의 농도를 아가 플레이팅(Agar plating) 방식으로 측정했다.
도 44에 나타낸 바와 같이, 유체 장치(500)로 혈액을 순환시킨지 10 분 후, 황색 포도상구균의 상대량은 초기 대비 약 90%로 줄어들었으며, 30 분이 지난 뒤에는 0% 가까이 줄어든 것을 확인할 수 있다.
마찬가지로, 도 45에 나타낸 바와 같이, 유체 장치(500)로 혈액을 순환시킨지 10 분 후, 황색 포도상구균의 농도(log 스케일)는 초기에 비해 줄어들기 시작하여, 30 분이 지난 뒤에는 1 미만이 되고, 60 분이 지난 뒤에는 0에 도달하는 것을 확인할 수 있다.
이와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(500)를 이용해 유체 장치(500) 내 혈액의 전단응력에 다양한 변화를 주어 혈전을 생성함으로써, 혈액 내 감염성 물질을 특이적 혹은 비특이적으로 제거할 수 있다.
또한, 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(500)는 혈액을 순환시키는 장치 외에 별도의 구동 부재 또는 회전 부재를 구비하기 않고도, 혈전을 생성하여 혈액 내 감염성 물질을 제거할 수 있다.
또한, 본 발명이 일 실시예에 따른 유체 장치(500)는 혈액이 유체 장치(500)로 유입됨에 따라 유체 장치(500)의 표면, 보다 구체적으로는 혈전 제거 구조(550)의 표면에 혈전을 생성 및 고정할 수 있다. 이와 같이 생성된 혈전은 유체 장치(500) 내로 혈액이 지속적으로 공급됨에 따라 점점 성장하게 되어, 혈액 내의 감염성 물질 등을 더 많이 포집할 수 있다. 이에 따라, 도 44 및 도 45의 결과에서 알 수 있는 바와 같이, 혈액이 유체 장치(500)를 순환하는 시간이 길어질수록 혈액 내 감염성 물질이 더 많이 줄어들 수 있다.
도 46은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 유체 장치(600)를 나타낸다.
도 46에 나타낸 바와 같이, 본 발명에 따른 유체 장치(600)는 입구(610), 출구(620), 유체 채널(630), 가이드(640) 및 혈전 제거 구조(650)를 포함할 수 있다. 혈전 제거 구조(650)를 제외한 나머지 구성은 전술한 유체 장치(500)의 구성과 동일할 수 있으며, 이에 대한 상세한 설명은 생략한다.
일 실시예로, 혈전 제거 구조(650)는 반원 또는 반타원 형상의 블레이드가 결합된 복수 개의 제1 엘리먼트(651)를 포함할 수 있다.
보다 구체적으로, 도 46에 나타낸 바와 같이, 제1 엘리먼트(651)는 제1 블레이드(651a) 및 제2 블레이드(651b)가 소정의 각도로 교차하여 배치될 수 있다.
제1 블레이드(651a)는 반타원 형상의 부재로서, 곡률을 갖는 제1 에지(651a1)와, 곧게 연장된 제2 에지(651a2)를 구비한다. 입구(610)로 유입된 혈액(B)의 유동은 제1 에지(651a1) 및 제2 에지(651a2)의 선단과 접촉하면서 분할되고, 이 과정에서 혈액(B)에 가해지는 전단응력이 변화하면서 혈액(B) 내의 응고에 관여하는 물질이 활성화될 수 있다. 이에 따라, 혈액(B)이 제1 면(651a3)을 타고 유동하면서 혈전을 생성하여, 제1 면(651a3) 상에 고정될 수 있다. 도 46에는 제1 면(651a3)의 일측만을 나타냈으나, 제1 엘리먼트(251)의 반대측 면도 제1 면(651a3)에 포함될 수 있다.
마찬가지로, 제2 블레이드(651b)는 제1 에지(651b1), 제2 에지(651b2) 그리고 제1 면(651b3)을 포함할 수 있다. 이들 구성은 제1 블레이드(651a)의 구성과 동일하며, 이에 대한 설명은 생략한다.
일 실시예로, 제1 블레이드(651a)와 제2 블레이드(651b)는 소정의 각도로 교차되어 연결될 수 있다. 보다 구체적으로, 도 46에 나타낸 바와 같이, 제1 블레이드(651a)의 제2 에지(651a2)와 제2 블레이드(651b)의 제2 에지(652b2)는 각도 θ를 이루도록 교차하여 배치될 수 있다. 일 실시예로, 각도 θ는 90°일 수 있다.
일 실시예로, 혈전 제거 구조(650)는 복수 개의 제1 엘리먼트(651)들이 가이드(640)의 길이 방향으로 배치되며, 각각의 제1 엘리먼트(651)가 서로 연결될 수 있다. 보다 구체적으로, 도 46에 나타낸 바와 같이, 가이드(640)의 최선단에 배치된 제1 엘리먼트(651)의 제1 블레이드(651a)의 후단은 바로 뒤에 배치된 제1 엘리먼트(651)의 제2 블레이드(651b)의 선단과 용접 등에 의해 연결될 수 있다. 또한, 가이드(640)의 최선단에 배치된 제1 엘리먼트(651)의 제2 블레이드(651b)의 후단은 바로 뒤에 배치된 제1 엘리먼트(651)의 제1 블레이드(651a)의 선단과 용접 등에 의해 연결될 수 있다. 이와 같은 방식으로, 복수 개의 제1 엘리먼트(651)들은 모두 일체로 연결됨으로써 강성을 높이고, 혈액의 유동이나 불가피한 진동 등에 의해 가이드(640) 내에서 혈전 제거 구조(650)가 지정된 위치에서 이탈하는 것을 방지할 수 있다.
도 47은 본 발명의 또 다른 실시예에 따른 유체 장치(700)를 나타낸다.
도 47을 참조하면, 본 발명에 따른 유체 장치(700)는 제2 엘리먼트(752)를 포함할 수 있다.
설명의 편의를 위해 도 47에는 제1 엘리먼트(751)와 제2 엘리먼트(752) 그리고 지지바(760)만을 나타냈으나, 도 47의 유체 장치(700)도 도 46의 유체 장치(600)와 동일한 구성(예를 들어, 입구(610), 출구(620), 유체 채널(630), 가이드(640) 등)을 포함할 수 있다.
도 47에 나타낸 바와 같이, 제2 엘리먼트(752)는 제1 엘리먼트(751)와 동일한 구성을 가질 수 있다. 다만, 제2 엘리먼트(752)는 제1 엘리먼트(751)의 배치 각도와 상이한 배치 각도를 가질 수 있다. 보다 구체적으로, 도 47에 나타낸 바와 같이, 제2 엘리먼트(752)는 입구에서 보았을 때, 제1 엘리먼트(751)를 시계 방향으로 90° 회전시킨 상태로 배치될 수 있다.
일 실시예로, 제1 엘리먼트(751)와 제2 엘리먼트(752)는 유체 장치(700)의 길이 방향을 따라 서로 교대로 배치될 수 있다. 이에 따라, 제1 엘리먼트(751)와 만나며 분할된 혈액의 유동은 다시 제2 엘리먼트(752)에 의해 분할되고, 이 과정에서 혈액의 전단응력이 더 급격히 변하면서 혈전 제거 구조(750) 상에 혈전이 생성될 수 있다.
유체 장치(700)는 지지바(760)를 더 포함할 수 있다.
도 47에 나타낸 바와 같이, 복수 개의 지지바(760)는 유체 장치(700)의 길이 방향을 따라 배치되며, 제1 엘리먼트(751) 및 제2 엘리먼트(752)와 연결될 수 있다. 보다 구체적으로, 4개의 지지바(760)는 유체 장치(700)의 길이 방향을 따라 서로 평행하게 배치되며, 각각의 지지바(760)는 제1 엘리먼트(751) 및 제2 엘리먼트(752)와 용접 등을 통해 연결될 수 있다. 또한, 각각의 제1 엘리먼트(751)와 제2 엘리먼트(752)는 서로 이격되도록 배치될 수 있다.
이와 같은 구성을 통해, 복수 개의 제1 엘리먼트(751) 및 제2 엘리먼트(752)는 지지바(760)에 의해 연결되어, 하나의 혈전 제거 구조(750)를 형성할 수 있다. 이에 따라, 혈전 제거 구조(750) 전체 강성이 높아질 수 있으며, 제1 엘리먼트(751) 및 제2 엘리먼트(752) 또는 혈전 제거 구조(750)가 혈액(B)의 유동에 의해 유체 장치(700) 내에서 어긋나거나 이탈되는 것을 방지할 수 있다.
도 46 및 도 47에는 나타내지 않았으나, 유체 장치(600, 700)도 유체 장치(500)와 마찬가지로 도 42에 나타낸 가이드(540)와 커넥터(560)에 관한 구성을 포함할 수 있으며, 이에 대한 상세한 설명은 생략한다.
도 48은 혈전 제거 구조의 배치에 관한 실시예를 나타낸다.
본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치(500, 600, 700)는 엘리먼트의 다양한 배치를 가질 수 있다.
보다 구체적으로, 도 48에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 유체 장치의 혈전 제거 구조는 제1 엘리먼트와 제1 엘리먼트가 교대로 배치되거나(도 48의 (a)), 제1 엘리먼트와 제2 엘리먼트가 선단과 후단에 각각 배치되고, 그 사이에 제1 엘리먼트와 제2 엘리먼트가 배치되거나(도 48의 (b)), 제2 엘리먼트와 제1 엘리먼트가 교대로 배치되거나(도 48의 (c)), 제1 엘리먼트, 제1 엘리먼트, 제2 엘리먼트, 제2 엘리먼트가 순서대로 배치되거나(도 48의 (d)), 제2 엘리먼트와 제2 엘리먼트가 교대로 배치되거나(도 48의 (e)), 제2 엘리먼트와 제1 엘리먼트가 교대로 배치되도록(도 48의 (f)) 구성될 수 있다.
도 49는 본 발명의 유체 장치(100)를 포함하는 혈액 투석 장치(1000)를 개략적으로 나타낸다.
도 49를 참조하면, 혈액 투석 장치(1000)는 전술한 유체 장치(100)를 포함할 수 있다.
혈액 투석 장치(1000)는 혈액과 투석액이 내부를 통과할 수 있는 구조로 이루어지고 혈액 내의 불순물을 투석액으로 배출시키는 혈액 투석 필터(1200), 환자의 혈액을 혈액 투석 필터(1200)로 펌핑하기 위한 혈액 펌프(1100), 깨끗한 투석액을 저장하는 투석액 공급 탱크(1500), 혈액 투석 필터(1200)를 통과한 투석액을 저장하기 위한 투석액 회수 탱크(1400) 및/또는 혈액 투석 필터(1200)에 투석액을 공급하고 혈액 투석 필터(1200)의 투석액을 회수하기 위한 투석액 펌프(1300)를 포함할 수 있다.
혈액 투석 필터(1200)와 혈액 펌프(1100) 및 투석액 펌프(1300)는 연결관으로 연결되고, 연결관의 혈액 투석 필터(1200)로 혈액이 유입되는 부분, 혈액 투석 필터(1200)에서 혈액이 유출되는 부분, 혈액 투석 필터(1200)로 투석액이 유입되는 부분 및 혈액 투석 필터(1200)에서 투석액이 유출되는 부분에는 혈액 또는 투석액의 압력을 측정하기 위한 압력 게이지(미도시)가 각각 결합될 수 있다.
이러한 혈액 투석 장치(1000)는 혈액 투석 필터(1200) 내부에서 혈액과 투석액 사이에 물질 이동이 일어나면서 혈액 내의 불순물을 외부로 배출시킬 수 있다. 상기 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치(100)는 혈액 투석 장치(1000) 내의 어느 한 구성 성분의 사이, 예를 들면, 혈액 펌프(1100)와 혈액 투석 필터(1200) 사이, 혈액 투석 필터(1200)와 투석액 펌프(1300)의 사이에 연결된 것일 수 있다. 또한, 상기 혈액 투석 장치(1000)는 적어도 하나 또는 두 개 이상의 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치(100)를 포함하는 것일 수 있다.
본 발명의 유체 장치(100)를 포함하는 혈액 투석 장치(1000)는 인체에 별도의 약물 등을 주입할 필요 없이, 인체 면역 기작을 이용하여 비특이적으로 감염성 물질 또는 혈전을 제거하고, 혈액으로부터 감염성 물질이 제거된 깨끗한 혈액을 다시 개체 내로 돌려보낼 수 있는 효과가 있다.
도 50은 본 발명의 유체 장치(100)를 포함하는 혈액 투석 장치(1000')를 개략적으로 나타낸다.
도 50을 참조하면, 혈액 투석 장치(1000')는 혈액 투석 필터(1200)를 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치(100)로 대체하거나, 혹은 혈액 필터(1200)를 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치(100)로 대체한 상태에서 투석액을 사용하지 않는 것일 수 있다.
보다 구체적으로, 혈액 투석 장치(1000')는 투석액을 저장하는 투석액 공급 탱크(1500), 혈액 내의 불순물을 투석액으로 배출시키는 투석 필터(1200), 투석 필터(1200)를 통과한 투석액을 저장하기 위한 투석액 회수 탱크(1400), 투석액을 투석 필터(1200)로 이동시키는 투석액 펌프(1300)가 구성에서 제외된 형태로, 상기 혈액을 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치(100)로 이동시키는 펌프(1100), 혈액이 유입되는 입구, 상기 혈액이 배출되는 출구, 상기 입구와 상기 출구를 연결하며, 내부에 상기 혈액이 유동하며 혈전을 생성하고 포획하는 유체 장치(100)만으로 구성될 수 있다.
도 51 내지 도 53은 본 발명에 따른 유체 장치(100)를 포함하는 혈액 투석 장치(2000)를 개략적으로 나타낸다.
도 51에 나타낸 바와 같이, 혈액 투석 장치(2000)는 유체 장치(100)와, 제1 채널(2100)과, 제2 채널(2300)을 포함할 수 있다.
제1 채널(2100)은 유체 장치(100)와 연결되지 않으며, 별개의 혈액 유동 통로를 구성할 수 있다. 일 실시예로, 제1 채널(2100)은 혈액으로부터 일정량의 혈장이 제외된 나머지 혈액이 유동할 수 있다.
제2 채널(2300)은 유체 장치(100)와 연결되는 혈액 유동 통로를 구성할 수 있다. 일 실시예로, 제2 채널(2300)은 혈액으로부터 분리된 일정량의 혈장이 유동할 수 있다.
즉, 본 발명의 일 실시예에 따른 혈액 투석 장치(2000)는 혈장과, 일정량의 혈장이 분리된 혈액을 서로 다른 채널로 유동시키고, 혈장을 유체 장치(100)로 통과시키는 것을 일 특징으로 한다. 이에 따라, 유체 장치(100)를 이용해 혈액 내의 감염 물질을 제거할 수 있다. 또한, 혈장과 혈액을 분리하여 유동시킴으로써, 유체 장치(100) 내에 혈전이 과도하게 생성되었을 때, 혈전으로 인해 유체 장치(100)의 단면적이 지나치게 좁아져 유체 저항이 커지게 되고, 이로 인해 혈액의 전단 속도가 혈액 세포에 손상을 가할만큼 커져, 용혈 현상(hemolysis)이 발생하는 것을 방지할 수 있다.
일 실시예로, 도 51에 나타낸 바와 같이, 제1 채널(2100)과 제2 채널(2300)은 하나의 채널을 공유하다가 특정 위치에서 서로 분기될 수 있다. 또한, 서로 분기되어 연장되는 제1 채널(2100)과 제2 채널(2300)은 다시 하나의 채널을 공유할 수 있다.
일 실시예로, 혈액 투석 장치(2000)는 하나 이상의 펌프를 포함할 수 있다. 예를 들어, 혈액 투석 장치(2000)는 유체 장치(100)의 입구에 위치하는 제2 채널(2300) 상에 배치되어, 분리된 혈장을 유체 장치(100)로 이동시키는 제1 펌프(P1), 제1 채널(2100)의 입구에 배치되어 일정량의 혈장이 분리된 혈액을 제2 채널로 이동시키는 제2 펌프(P2), 유체 장치(100)를 통과한 혈장을 이동시키는 제3 펌프(P3) 및 제1 채널(2100)의 출구에 배치되어 혈장이 분리된 혈액을 이동시키는 제4 펌프(P4) 중 적어도 어느 하나를 포함할 수 있다.
일 실시예로, 혈액 투석 장치(2000)는 혈액에서 혈장을 분리하는 혈액 분리 장치(2500)를 포함할 수 있다. 보다 구체적으로, 혈액 분리 장치(2500)는 제1 채널(2100)과 제2 채널(2300)이 하나의 채널을 공유하는 영역에 배치되며, 유입된 혈액(감염 물질이 포함된 혈액)으로부터 혈장을 혈액에서 분리할 수 있다. 또한, 혈액 분리 장치(2500)는 각각 제1 채널(2100) 및 제2 채널(2300)과 연결되며, 혈액 분리 장치(2500)에서 분리된 혈장은 제2 채널(2300)로, 나머지 혈액은 제1 채널(2100)로 이동할 수 있다.
혈액 분리 장치(2500)는 특별히 한정하지 않으며, 혈액으로부터 혈장을 분리하기 위한 다양한 장치가 이용될 수 있다. 예를 들어, 혈액 분리 장치(2500)는 혈액으로부터 혈장을 분리하기 유체역학적 구조를 갖는 채널 또는 관성 기반 혈액 분리 장치일 수 있다.
일 실시예로, 혈액 투석 장치(2000)는 혈장과 혈액을 다시 혼합하는 혈액 혼합 장치(2700)를 포함할 수 있다. 도 51에 나타낸 바와 같이, 혈액 혼합 장치(2700)는 제1 채널(2100)과 제2 채널(2300)의 단부에 배치될 수 있다. 그리고 제1 채널(2100)을 거친 혈액과, 유체 장치(100)를 거치면서 감염 물질이 제거된 혈장을 다시 혼합할 수 있다. 혈액 혼합 장치(2700)의 종류는 특별히 한정하지 않는다.
도 52 및 도 53에 나타낸 바와 같이, 본 발명의 일 실시예에 따른 혈액 투석 장치(2000)는 감염 환자의 혈액으로부터 혈전 및 감염성 물질을 제거하여, 정화된 혈액을 다시 투입하는데 이용될 수 있다.
보다 구체적으로, 혈액 투석 장치(2000)의 일단을 감염 환자에 연결한다. 이때, 혈액 투석 장치(2000)의 일단은 제1 채널(2100)과 제2 채널(2300)이 서로 동일한 채널을 공유하는 영역일 수 있다.
혈액은 혈액 분리 장치(2500)를 거치면서 혈장과 혈액으로 분리될 수 있다. 분리된 혈액은 제1 채널(2100)을 따라 이동하고, 분리된 혈장은 제2 채널(2300)을 따라 이동하면서 유체 장치(100)에서 혈전을 생성할 수 있다. 생성된 혈전은 유체 장치(100)에 고정되어, 유입되는 혈장의 감염 물질을 고정할 수 있다.
다음, 분리된 혈장과 혈액은 다시 제1 채널(2100)과 제2 채널(2300)이 하나의 채널로 합쳐지는 영역에서 혼합된다. 이때, 혈장과 혈액은 혈액 혼합 장치(2700)를 통해 혼합될 수 있다. 이와 같이 혼합된 혈액은 최초 혈액에 비해 감염 물질의 적어도 일부가 제거된 상태이며, 감염 환자에게 다시 투석될 수 있다. 이와 같이, 혈액 투석 장치(2000)를 이용해 투석을 반복하여 감염 환자의 혈액에 존재하는 감염 물질을 제거할 수 있다.
일 실시예로, 혈액 투석 장치(2000)는 감염 환자의 체내에서 유입된 혈액을 혈액 분리 장치(2500)로 이동시키기 위한 제5 펌프(P5)를 더 포함할 수 있다.
일 실시예로, 혈액 투석 장치(2000)는 혈액 혼합 장치(2700)를 거친 혈액을 정화된 혈액을 감염 환자의 체내로 투석하기 위한 제6 펌프(P6)를 더 포함할 수 있다.
본 발명의 일 실시예에 따른 혈액 투석 장치는 복수 개가 병렬 연결될 수 있다. 보다 구체적으로, 도 53에 나타낸 바와 같이, 3개의 혈액 투석 장치(2000, 3000, 4000)가 병렬 연결될 수 있다. 이에 따라, 제1 혈액 투석 장치(2000)를 거치면서 1차 정화된 혈액은 다시 제2 혈액 투석 장치(3000)를 거치면서 혈장과 혈액으로 분리된 후, 유체 장치(100)에서 혈전이 생성 및 고정되면서 감염 물질이 제거되어 2차 정화될 수 있다. 다시 하나의 혈액으로 합쳐진 혈액은 제3 혈액 투석 장치(4000)를 거치면서 3차 정화될 수 있다. 이와 같이, 감염 물질이 반복하여 제거된 혈액을 감염 환자의 체내로 투석할 수 있다.
도 53에는 3개의 혈액 투석 장치를 나타냈으나, 이에 한정하지 않는다. 혈액 투석 장치의 개수는 환자의 상태 및 감염 정도 등을 고려하여 적절히 선택될 수 있다.
일 실시예로, 혈액과 혈장을 분리하기 전에, 유체 장치(100)에 혈전을 생성할 수 있다. 예를 들어, 이미 혈전이 생성되어 있는 유체 장치(100)를 혈액 투석 장치(2000)에 이용할 수 있다. 또는 혈액과 혈장을 분리하지 않은 상태에서 제2 채널(2300)을 통해 혈액을 이동시켜 유체 장치(100)에 혈전을 생성한 다음, 소정의 시간이 지나 유체 장치(100)에 충분한 혈전이 생성되면 혈전과 혈액을 분리하여 혈액 투석을 실시할 수 있다.
도 49 내지 도 53에는 혈액 투석 장치가 유체 장치(100)를 포함하는 것으로 나타냈으나, 이에 한정하지 않는다. 예를 들어, 혈액 투석 장치는 전술한 다른 실시예에 따른 유체 장치 중 어느 하나를 포함할 수 있다.
본 명세서에서는 본 발명을 한정된 실시예를 중심으로 설명하였으나, 본 발명의 범위 내에서 다양한 실시예가 가능하다. 또한 본 명세서에서 명시적으로 설명하지는 않았으나, 실시예와 균등한 수단도 또한 본 발명에 그대로 결합되는 것이라 할 것이다. 따라서 본 발명의 진정한 보호범위는 아래의 청구범위에 의하여 정해져야 할 것이다.
본 발명은 다양한 산업 분야에서 사용되는 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 유체 장치와 이를 이용한 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하는 방법 및 혈액 투석 장치를 제공한다.

Claims (66)

  1. 분리된 혈액을 주입하는 단계; 및
    상기 주입된 혈액으로부터 혈전을 생성시키고, 혈전을 고정하여 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 단계로서, 상기 생성된 혈전 및 고정된 혈전은 계속해서 주입되는 혈액 내 감염성 물질을 포획하는 것인 단계를 포함하는 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  2. 제1 항에 있어서,
    상기 생성된 혈전 및 고정된 혈전은 계속해서 주입되는 혈액 내 혈전을 고정하여 혈액 내 혈전을 제거하는 단계를 더 포함하는 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  3. 제1 항에 있어서,
    상기 혈전을 생성시키는 단계는 주입된 혈액의 전단응력을 유발하거나, 또는 혈전을 생성할 수 있는 물질을 상기 주입된 혈액과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  4. 제3 항에 있어서,
    상기 주입된 혈액과 혈전을 생성할 수 있는 물질은 유리입자, 폴리머입자, 금속입자, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈소판, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 콜라겐, 트롬빈, 피브로넥틴, 피브리노겐, 및 피브린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  5. 제3 항에 있어서,
    상기 주입된 혈액의 전단응력을 유발하도록 구성된 구조는 혈액이 상기 하나 이상의 구조를 통과하며 혈액의 유속이 빨라지거나 느려지는 혈액의 유동 속도 변화에 따른 혈액의 전단 응력 의존적으로 혈전을 생성할 수 있도록 구성된 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  6. 제5 항에 있어서,
    상기 주입된 혈액의 전단응력을 유발하도록 구성된 구조의 적어도 일부분 또는 표면에는 혈전을 생성하거나 고정할 수 있는 물질이 부착되거나 표면처리되어, 생성된 혈전이 상기 구조에 고정되는 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  7. 제6 항에 있어서,
    상기 혈전을 생성하거나 혈전과 결합할 수 있는 물질은, 유리, 유리입자, 폴리머, 폴리머 입자, 금속, 금속입자, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈소판, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 콜라겐, 트롬빈, 피브로넥틴, 피브리노겐, 및 피브린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  8. 제3 항에 있어서,
    상기 흐르는 혈액으로부터 혈전을 생성시킬 수 있는 혈액의 전단응력은 1 dyne/cm2 내지 10000 dyne/cm2 인 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  9. 제1 항에 있어서,
    상기 혈전은 혈액세포, 혈소판, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 콜라겐, 트롬빈, 피브로넥틴, 피브리노겐, 피브린, 피브로넥틴 또는 NETs(neutrophil extracellular traps)를 포함하는 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  10. 제9 항에 있어서,
    상기 혈전 내 포함되어 있는 성분 중 혈액세포, Von Willebrand factor, 피브리노겐, 피브로넥틴, 피브린, 콜라겐, 혈소판, 또는 NETs는 흐르는 혈액 내의 감염성 물질을 포획하는 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  11. 제1 항에 있어서,
    상기 감염성 물질은 박테리아, 기생충, 진균, 바이러스, 및 조류로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하는 방법.
  12. 분리된 혈액을 주입하는 단계; 및
    상기 주입된 혈액의 전단응력을 유발할 수 있도록 구성된 구조와 접촉시켜 혈전을 고정하여 혈액 내 혈전을 제거하는 단계를 포함하는 혈액 내 혈전을 제거하는 방법.
  13. 분리된 혈액을 주입하는 단계;
    상기 주입된 혈액으로부터 혈전을 생성시키고, 혈전을 고정하여 혈액 내 감염성 물질을 제거하거나 혈액 내 혈전을 제거하는 단계로서, 상기 생성된 혈전 및 고정된 혈전은 계속해서 주입되는 혈액 내 감염성 물질을 포획하는 것인 단계; 및
    상기 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전이 제거된 혈액을 개체 내로 주입하는 단계를 포함하는 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 혈액 투석 방법.
  14. 제13 항에 있어서,
    상기 혈전을 생성시키는 단계는 주입된 혈액의 전단응력을 유발하거나, 또는 혈전을 생성할 수 있는 물질을 상기 주입된 혈액과 접촉시키는 단계를 포함하는 것인 혈액 투석 방법.
  15. 제14 항에 있어서,
    상기 주입된 혈액의 전단응력을 유발하도록 구성된 구조는 혈액이 상기 하나 이상의 구조를 통과하며 혈액의 유속이 빨라지거나 느려지는 혈액의 유동 속도 변화에 따른 혈액의 전단 응력 의존적으로 혈전을 생성할 수 있도록 구성된 것인 혈액 투석 방법.
  16. 제13 항에 있어서,
    상기 혈전은 혈액세포, 혈소판, 피브린, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 트롬빈, 피브리노겐, 피브린, 피브로넥틴 또는 NETs(neutrophil extracellular traps)를 포함하는 것인 혈액 투석 방법.
  17. 분리된 혈액이 주입되는 입구;
    상기 혈액과 접촉하여 혈전을 생성할 수 있는 물질을 포함하거나 또는 혈전을 생성할 수 있는 전단 응력이 유발되도록 구성되고, 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 혈전 생성 또는 고정부; 및
    상기 혈전 생성 또는 고정부로부터 혈액을 토출하는 출구를 포함하는 혈액 내 감염성 물질 또는 혈전을 제거하기 위한 유체 장치.
  18. 제17 항에 있어서,
    상기 혈전을 생성할 수 있는 물질은 유리입자, 폴리머입자, 금속입자, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈소판, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 콜라겐, 트롬빈, 피브로넥틴, 피브리노겐, 및 피브린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 유체 장치.
  19. 제17 항에 있어서,
    상기 혈전 생성 또는 고정부는 입구로부터 유입된 혈액의 유속이 빨라지거나 느려지는 혈액의 유동 속도 변화에 따른 혈액의 전단 응력 의존적으로 혈전을 생성할 수 있도록 구성된 것인 유체 장치.
  20. 제17 항에 있어서,
    상기 혈전 생성 또는 고정부는 기판의 상면에서부터 돌출된 혈전 제거 구조, 또는 혈전 생성 또는 고정부 내에 고정화되지 않고 혈액의 전단응력을 유발할 수 있는 입자를 포함하는 것인 유체 장치.
  21. 제20 항에 있어서,
    상기 혈전 제거 구조의 단면은 n각형 또는 무정형이고, 상기 n은 3 내지 12인 것인 유체 장치.
  22. 제20 항에 있어서,
    상기 혈전 제거 구조의 높이 또는 간격은 10 ㎛ 내지 10000 ㎛인 것인 유체 장치.
  23. 제20 항에 있어서,
    상기 혈전 제거 구조의 높이는 채널의 높이와 동일하거나 낮은 것인 유체 장치.
  24. 제20 항에 있어서,
    상기 입자는 막대형, 비드형, 또는 파이버인 것인 유체 장치.
  25. 제19 항에 있어서,
    상기 혈전 생성 또는 고정부의 유체 채널 단면적은 상기 입구의 유체 채널 단면적보다 작거나 커서, 이에 의해 혈액이 상기 입구로부터 혈전 생성 또는 고정부로 흐르면서 혈액의 전단 응력이 유발되어 혈전이 생성되는 것인 유체 장치.
  26. 제25 항에 있어서,
    상기 혈전 생성 또는 고정부는 유체 채널의 단면적이 적어도 1회 이상 변화된 구조를 포함하는 것인 유체 장치.
  27. 제25 항에 있어서,
    상기 혈전 생성 또는 고정부는 복수의 층 또는 복수의 관으로 이루어진 것인 유체 장치.
  28. 제25 항에 있어서,
    혈전 생성 또는 고정부, 또는 출구에 혈전을 고정할 수 있는 혈전 필터를 더 포함하는 것인 유체 장치.
  29. 제17 항에 있어서,
    상기 혈전 생성 또는 고정부의 혈전을 생성할 수 있는 전단응력을 유발하도록 구성된 구조의 적어도 일부분 또는 표면, 또는 상기 혈전 생성 또는 고정부의 채널 내의 적어도 일부분에 혈전을 생성하거나 혈전과 결합할 수 있는 물질이 부착되거나 표면처리되어, 생성된 혈전이 상기 구조에 고정되는 것인 유체 장치.
  30. 제29 항에 있어서,
    상기 혈전을 생성하거나 혈전과 결합할 수 있는 물질은, 유리, 유리입자, 폴리머, 폴리머 입자, 금속, 금속입자, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈소판, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 콜라겐, 트롬빈, 피브로넥틴, 피브리노겐, 및 피브린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인 것인 유체 장치.
  31. 제17 항에 있어서,
    상기 흐르는 혈액으로부터 혈전을 생성시킬 수 있는 혈액의 전단 응력은 1 dyne/cm2 내지 10000 dyne/cm2 인 것인 유체 장치.
  32. 제17 항에 있어서,
    상기 혈전은 혈액세포, 혈소판, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 트롬빈, 피브리노겐, 피브린, 피브로넥틴 또는 NETs(neutrophil extracellular traps)를 포함하는 것인 혈액 내 감염성 물질을 제거하기 위한 유체 장치.
  33. 제32 항에 있어서,
    상기 혈전 내 포함되어 있는 성분 중 혈액세포, Von Willebrand factor, 피브리노겐, 피브로넥틴, 피브린, 콜라겐, 혈소판, 또는 NETs는 흐르는 혈액 내의 감염성 물질을 포획하는 것인 유체 장치.
  34. 제17 항에 있어서,
    상기 감염성 물질은 박테리아, 기생충, 진균, 바이러스, 및 조류로 이루어진 군으로부터 선택된 적어도 하나를 포함하는 것인 유체 장치.
  35. 제17 항의 유체 장치를 포함하는 혈액 투석 장치.
  36. 혈액이 주입되는 입구;
    상기 입구에서 이격되며, 상기 혈액이 배출되는 출구;
    상기 입구와 출구 사이를 연결하며, 적어도 하나 이상으로 구비된 유체 채널; 및
    복수 개가 상기 유체 채널의 경로 상에 배치되며, 이동하는 혈액과 접촉하는 혈전 제거 구조;를 포함하는, 유체 장치.
  37. 제36 항에 있어서,
    상기 유체 채널은
    상기 입구를 중심으로 방사형으로 연장되는 제1 영역; 및
    상기 제1 영역의 가장 자리에 배치되며 상기 출구와 연결되는 제2 영역;을 구비하는, 유체 장치.
  38. 제37 항에 있어서,
    상기 혈전 제거 구조는
    상기 제1 영역 및 제2 영역 중 적어도 어느 하나의 위에 배치되는, 유체 장치.
  39. 제37 항에 있어서,
    상기 제2 영역은
    상기 제1 영역에서 기 설정된 간격으로 연장되되, 상기 출구를 향하여 폭이 변화하는, 유체 장치.
  40. 제36 항에 있어서,
    상기 유체 장치는
    각각 상기 입구, 상기 출구, 상기 유체 채널 및 상기 혈전 제거 구조를 가지는 복수 개의 채널 플레이트;가 적층되어 구비되고,
    상기 입구 및 상기 출구는 상기 채널 플레이트의 적층 방향으로 연장되되, 상기 유체 채널은 상기 적층 방향과 다른 방향으로 연장되는, 유체 장치.
  41. 혈액이 유입되는 입구;
    상기 입구에서 높이 방향으로 이격된 출구;
    상기 입구와 출구 사이에 배치되며, 상기 혈액이 이동하는 유체 채널을 가지는 복수 개의 채널 플레이트; 및
    상기 채널 플레이트 상에 배치되는 혈전 제거 구조;를 포함하는, 유체 장치.
  42. 제41 항에 있어서,
    상기 채널 플레이트는
    상기 입구에 정렬되는 중심부;
    상기 중심부에서 반경방향으로 연장되며, 상기 혈전 제거 구조가 배치되는 제1 영역; 및
    상기 제1 영역의 외측에 배치되는 제2 영역;을 구비하는, 유체 장치.
  43. 제42 항에 있어서,
    상기 채널 플레이트는
    상기 중심부 및 상기 제2 영역 중 적어도 하나에 배치되며, 높이 방향으로 상기 유체 채널을 연결하는 연통 개구;를 더 구비하는, 유체 장치.
  44. 제41 항에 있어서,
    상기 채널 플레이트는 혈액을 중심축 상에서 반경방향으로 이동시키는, 유체 장치.
  45. 제41 항에 있어서,
    상기 혈전 제거 구조는
    상기 혈액과 접촉하여 혈전을 생성할 수 있는 물질을 포함하거나, 상기혈액의 유동 속도를 변경하여 상기 혈액에 전단 응력을 유발하여 혈전을 생성하거나, 생성된 혈전을 고정할 수 있는, 유체 장치.
  46. 제45 항에 있어서,
    상기 혈전을 생성할 수 있는 물질은 유리입자, 폴리머 입자, 금속입자, 칼슘, Von Willebrand factor, 혈소판, 혈액응고 인자 Xa, XIIIa, 프로트롬빈, 콜라겐, 트롬빈, 피브로넥틴, 피브리노겐, 및 피브린으로 이루어진 군으로부터 선택된 하나 이상인, 유체 장치.
  47. 혈액이 유입되는 입구;
    상기 혈액이 배출되는 출구;
    상기 입구와 상기 출구를 연결하며, 내부에 상기 혈액이 유동하는 유체 채널을 구획하는 가이드; 및
    상기 가이드의 길이 방향을 따라 배치되며, 상기 유체 채널 내부에서 유동하는 상기 혈액과 접촉하여, 혈전을 생성하는 구조;를 포함하는, 유체 장치.
  48. 제47 항에 있어서,
    상기 구조는
    직사각형의 판상 부재가 중심을 기준으로 제1 방향으로 비틀린(twisted) 복수 개의 제1 엘리먼트를 포함하는, 유체 장치.
  49. 제48 항에 있어서,
    상기 구조는
    직사각형의 판상 부재가 중심을 기준으로 제2 방향으로 비틀린(twisted) 복수 개의 제2 엘리먼트를 더 포함하고,
    상기 가이드의 길이 방향을 따라 상기 제1 엘리먼트와 상기 제2 엘리먼트가 교대로 배치되는, 유체 장치.
  50. 제49 항에 있어서,
    상기 입구 방향에서 보았을 때,
    상기 제1 엘리먼트는 반시계 방향으로 제1 각도로 비틀려 있고,
    상기 제2 엘리먼트는 시계 방향으로 제2 각도로 비틀려 있고,
    상기 제1 엘리먼트의 단부와 상기 제2 엘리먼트의 단부는 서로 제3 각도로 교차하여 연결되는, 유체 장치.
  51. 제47 항에 있어서,
    상기 구조는
    반원 또는 반타원 형상의 제1 블레이드 및 제2 블레이드가 소정의 각도로 교차하여 배치되는 복수 개의 제1 엘리먼트를 포함하는, 유체 장치.
  52. 제51 항에 있어서,
    상기 구조는
    반원 또는 반타원 형상의 제1 블레이드 및 제2 블레이드가 소정의 각도로 교차하여 배치되는 복수 개의 제2 엘리먼트를 더 포함하고,
    상기 제1 엘리먼트와 상기 제2 엘리먼트는 서로 다른 각도로 배치되고,
    상기 가이드의 길이 방향으로 연장되며, 상기 가이드의 내부에 배치되고, 상기 제1 엘리먼트와 상기 제2 엘리먼트를 연결하는 복수 개의 지지바를 더 포함하는,
  53. 제47 항에 있어서,
    상기 구조의 선단과 연결되며, 상기 혈액이 유동하는 내부 공간을 구비하고, 상기 가이드의 적어도 일부가 삽입되는 삽입홈을 구비하는 커넥터를 더 포함하는, 유체 장치.
  54. 제47 항에 있어서,
    상기 가이드는
    상기 유체 채널을 구획하며, 내부에 상기 구조가 배치되는 바디; 및
    상기 바디의 일단에서 연장되며, 상기 입구를 구획하고, 상기 바디를 향해 직경이 커지거나 줄어드는 형상의 유입단;을 구비하는, 유체 장치.
  55. 혈액의 유동에 전단 응력을 발생시켜 혈전을 생성하는 유체 장치로서,
    상기 혈액이 유입되는 입구와, 상기 혈액이 배출되는 출구와, 상기 입구와 상기 출구를 연결하며, 내부에 상기 혈액이 유동하는 유체 채널을 구획하는 가이드와, 상기 가이드의 길이 방향을 따라 상기 유체 채널에 배치되는 구조를 포함하고,
    유입된 상기 혈액은 상기 유체 채널을 유동하면서 상기 구조와 접촉하여, 상기 구조의 외측면 및 상기 구조와 구조 사이 중 적어도 하나에 혈전을 생성하는, 유체 장치.
  56. 투석액을 저장하는 투석액 공급 탱크;
    혈액 내의 불순물을 투석액으로 배출시키는 투석 필터;
    상기 혈액을 상기 투석 필터로 이동시키는 제1 펌프;
    상기 투석액을 상기 투석 필터로 이동시키는 제2 펌프; 및
    상기 혈액 및 상기 투석액 중 적어도 하나의 이동 경로 상에 배치되는 유체 장치;를 포함하고,
    혈액이 유입되는 입구;
    상기 혈액이 배출되는 출구;
    상기 입구와 상기 출구를 연결하며, 내부에 상기 혈액이 유동하는 유체 채널을 구획하는 가이드; 및
    상기 가이드의 길이 방향을 따라 배치되며, 상기 유체 채널 내부에서 유동하는 상기 혈액과 접촉하여, 혈전을 생성하는 구조;를 포함하는, 혈액 투석 장치.
  57. 혈액을 이동시키는 펌프; 및
    상기 혈액의 이동 경로 상에 배치되는 유체 장치를 포함하고,
    상기 유체 장치는
    혈액이 주입되는 입구;
    상기 혈액과 접촉하여 혈전을 생성할 수 있는 물질을 포함하거나 또는 혈전을 생성할 수 있는 전단 응력이 유발되도록 구성되고, 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 혈전 생성 또는 고정부; 및
    상기 혈전 생성 또는 고정부로부터 혈액을 토출하는 출구;를 포함하는, 혈액 투석 장치.
  58. 일정량의 혈장이 분리된 혈액이 유동하는 제1 채널;
    상기 분리된 혈장이 유동하는 제2 채널; 및
    상기 제2 채널 상에 배치되는 유체 장치를 포함하고,
    상기 유체 장치는
    혈액이 주입되는 입구;
    상기 혈액과 접촉하여 혈전을 생성할 수 있는 물질을 포함하거나 또는 혈전을 생성할 수 있는 전단 응력이 유발되도록 구성되고, 혈전을 고정할 수 있도록 구성된 혈전 생성 또는 고정부; 및
    상기 혈전 생성 또는 고정부로부터 혈액을 토출하는 출구;를 포함하는, 혈액 투석 장치.
  59. 제58 항에 있어서,
    상기 제1 채널과 상기 제2 채널의 입구에 배치되며, 혈액으로부터 혈장을 분리하여, 상기 일정량의 혈장이 분리된 혈액을 상기 제1 채널로 유동시키고, 상기 분리된 혈장을 상기 제2 채널로 유동시키는 혈액 분리 장치를 더 포함하는, 혈액 투석 장치.
  60. 제58 항에 있어서,
    상기 제1 채널과 상기 제2 채널의 출구에 배치되며, 상기 분리된 혈장과 상기 혈액을 혼합하는 혈액 혼합 장치를 더 포함하는, 혈액 투석 장치.
  61. 제58 항에 있어서,
    상기 제1 채널의 입구 및 출구, 상기 유체 장치의 입구 및 출구 중 적어도 어느 하나에 배치되는 펌프를 더 포함하는, 혈액 투석 장치.
  62. 제58 항에 있어서,
    상기 혈액 투석 장치가 복수 개 병렬 연결되는, 혈액 투석 장치.
  63. 제1 채널과, 제2 채널과, 상기 제2 채널 상에 배치되는 유체 장치를 포함하는 혈액 투석 장치를 이용한 혈액 투석 방법으로서,
    상기 제1 채널 및 상기 제2 채널의 입구로 환자의 체내 혈액을 주입하는 단계;
    상기 혈액으로부터 일정량의 혈장을 분리하여, 상기 분리된 혈액을 상기 제1 채널로 유동시키고, 상기 분리된 혈장을 상기 제2 채널로 유동시키는 단계;
    상기 유체 장치에 혈전을 생성 및 고정하는 단계; 및
    상기 제1 채널을 통과한 상기 혈액과, 상기 제2 채널을 통과한 상기 혈장을 상기 환자의 체내로 투석하는 단계;를 포함하는, 혈액 투석 방법.
  64. 제63 항에 있어서,
    상기 유체 장치는
    상기 환자의 체내 혈액이 주입되기 전에, 혈전이 미리 생성 및 고정된, 혈액 투석 방법.
  65. 제63 항에 있어서,
    상기 분리된 혈장을 상기 제2 채널로 유동시키는 단계 전에,
    상기 분리되지 않은 혈액을 상기 제2 채널로 유동시켜, 상기 유체 장치에 혈전을 생성 및 고정하는 단계를 더 포함하는, 혈액 투석 방법.
  66. 제63 항에 있어서,
    상기 혈액 투석 장치는 복수 개 병렬 연결되고,
    상기 환자의 체내로 투석하는 단계는
    상기 복수 개의 혈액 투석 장치를 이용해 상기 유체 장치에 혈전을 생성 및 고정한 후의 혈액을 상기 환자의 체내로 투석하는, 혈액 투석 방법.
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